Новые пероральные антикоагулянты by Max Didenko

Что нам советуют рекомендации EHRA 2013 года в отношении применения новых пероральных антикоагулянтов у больных неклапанной формой фибрилляции предсердий в сочетании с ишемической болезнью сердца? Кафедра кардиологии им. М. С. Кушаковского СЗГМУ им. И. И. Мечникова Региональный сосудистый центр Городской антиаритмический центр при СПб ГБУЗ «Городская Покровская больница» Татьяна Николаевна Новикова 20.06.2013

Фибрилляция предсердий у больных с ИБС: данные регистра REACH (The Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) n=37724;

ФП выявлена у 12,5%

Больные (%)

P < 0.0001

P < 0.0001 P < 0.0001

Goto S et al, on behalf of the REACH Registry Investigators. Am Heart J 2008

Рекомендации по антитромботической терапии у больных неклапанной формой ФП при ИБС Рекомедации

Терапия

Продолжите льность

При ЧКВ избегать стентов с лекарственным покрытием Плановое ЧКВ -голометаллический стент - стент с лекарственным покрытием

Тройная антиагрегантная

1 месяц

Тройная антиагрегантная

3 (олимус)6 (паклитаксел) месяцев

Антагонист витамина К + клопидагрел (аспирин)

До года

Национальные рекомендации «Диагностика и лечение ФП, 2012

Класс

Уровень

IIa

Рекомендации по антитромботической терапии у больных неклапанной формой ФП при ОКС Рекомедации

Терапия

Продолжите льность

ЧКВ при ОКС

Тройная антиагрегантная

Как минимум 6 мес, при низком риске кровотечений -1 год

ОКС без ЧКВ

Варфарин (МНО 2,0 -3,0) (МНО 2,0-2,5) + аспирин 75-100 мг или Монотерапия Варфарином (МНО 2,5 – 3,5)

1 год

Класс IIa

Национальные рекомендации «Диагностика и лечение ФП, 2012

C IIa IIb

1 год

Уровень

Рекомендации по антитромботической терапии у больных неклапанной формой ФП при ИБС Рекомедации

Терапия

Продолжите льность

У больных с высоким риском ишемического инсульта во время ЧКВ не прекращать прием варфарина (МНО 2,0 -3,0), использовать лучевой доступ Коронарное шунтирование

Варфарин + аспирин 75-100 мг или Клопидогрел

1 год

Национальные рекомендации «Диагностика и лечение ФП, 2012

Класс

Уровень

IIa

IIb

Что это?

По сей день, так называемые «кумарины» (производные 4-гидроксикумарина) применяют в качестве родентицидов для уничтожения крыс и мышей

Характеристики новых пероральных антикоагулянтов 1

Предсказуемая фармакокинетика Не требует рутинного мониторинга

2 3

Мишень – один фактор каскада

Минимум взаимодействия с пищей и ЛС

5 6

Фиксированные дозы и режим использования Быстрое начало действия и обратимость Лучшее соотношение пользы-риск в сравнении с АВК

Bauer KA. 2010; Turpie AG. 2007; Weitz JI. 2010.

Cравнительная характеристика новых пероральных антикоагулянтов Показатель

Дабигатран

Апиксабан

Эдоксабан

Ривароксабан

Биодоступность

3-7%

50%

62%

66% без пищи и около 100% с пищей

Пролекарство

Да

Нет

Клиренс не почечный/ почечный

20%/80%

73%/27%

50%/50%

65%/35%

Печеночный метаболизм с участием СYP3A4

Нет

Да (минимально)

Да (<4%)

Да

Абсорбция с пищей

Не меняется

Увеличивается на 6-22%

Увеличивается на 39%

Прием с пищей рекомендован?

Нет

Официально не рекомендован

Обязателен

Europace (2013) 15, 625–651 doi:10.1093/europace/eut083

Cравнительная характеристика новых пероральных антикоагулянтов Показатель

Дабигатран

Апиксабан

Эдоксабан

Абсорбция при совместном приеме с блокаторами протоновых помп и Н2-рецепторов

Уменьшается на 12-30%

Не меняется

Не меняется Не меняется

Влияние на желудочнокишечный тракт

Диспепсия (5-10%)

Нет проблем

Нет проблем Нет проблем

12 часов

9-11 часов

Период 12-17 часов полувыведения

Europace (2013) 15, 625–651 doi:10.1093/europace/eut083

Ривароксабан

5-9 часов (молодые) 11-13 часов (пожилые)

Интерпретация коагуляционных тестов на фоне терапии новыми пероральными антикоагулянтами Показатель

Дабигатран

Апиксабан

Эдоксабан

Ривароксабан

Пик концентрации

ч/з 2 часа

ч/з 1-4 часа

ч/з 1-2 часа

ч/з 2-4 часа

Минимальная концентрация

ч/з 12-24 часа

Протромбиновое Не применимо время

Не применимо

Удлиняется, но нет корреляции с риском кровотечения

Удлиняется, может указывать на риск кровотечений

МНО

Не применимо

Не применимо Не применимо

аПТВ

>2 х верхних пределов нормы ассоциируется с повышением риска кровотечений

Не применимо

Удлиняется, но нет корреляции с риском кровотечения

Europace (2013) 15, 625–651 doi:10.1093/europace/eut083

Не применимо

Интерпретация коагуляционных тестов на фоне терапии новыми пероральными антикоагулянтами Показатель Дабигатран Апиксабан Эдоксабан Ривароксабан Тромбиновое время с разведением

>200 нг/мл или >65 с – ассоциируется с повышением риска кровотечений

Не применимо

Не применимо Не применимо

Анти фактор Ха хромогенный анализ

Не применимо

Нет данных

Количественная оценка, нет данных о референтных границах риска кровотечений и тромботических осложнений

Экариновое время

>3 х верхних пределов нормы ассоциируется с повышением риска кровотечений

Не применимо

Не применимо Не применимо

Europace (2013) 15, 625–651 doi:10.1093/europace/eut083

Количественная оценка, нет данных о референтных границах риска кровотечений и тромботических осложнений

Сегодня многие больные принимают новые пероральные антикоагулянты и у них может случиться ОКС Как быть?

Правила ведения больного фибрилляцией предсердий в случае ОКС со стойким подъемом сегмента ST 1

Временно отменить прием перорального антикоагулянта

ДАТ - Нагрузочная доза аспирина 150 – 300 мг и далее поддерживающая 75 – 100 мг + клопидогрел

У хрупких больных с высоким риском кровотечений рекомендован только аспирин до момента полного прекращения действия перорального антикоагулянта (12-24 часа)

Настоятельно рекомендовано ЧКВ радиальным доступом

Рекомендовано использовать парентеральные антикоагулянты независимо от времени приема последней дозы перорального антикоагулянта

Правила ведения больного фибрилляцией предсердий в случае ОКС со стойким подъемом сегмента ST 6

Предпочтение следует отдать внутривенному введению бивалирудина во время процедуры ЧКВ, прекратить его введение сразу по завершению процедуры

Следует избегать применения IIb/IIIa блокаторов

Если возможно, ограничиться баллонной ангиопластикой

В случае имплантации стента, следует отдать предпочтение голометаллическому стенту

10 В случае выраженного поражения коронарного русла следует

отдать предпочтение коронарному шунтированию, чтобы избежать необходимости длительной тройной антитромботической терапии

Как и когда вернуться к приему пероральных антикоагулянтов? 1

У стабильных больных по завершении введения парентеральных антикоагулянтов необходимо возобновить прием пероральных антикоагулянтов

НОАК следует назначить как только будет прекращено в/в введение гепарина, в случае применения НМГ – НОАК назначаются вместо очередной инъекции НМГ

Целесообразно вернуться к тому же антикоагулянту, на котором был больной до ОКС

При возврате к приему перорального антикоагулянта следует произвести коррекцию дозы в соответствии с риском кровотечения и атеротромбоза

Длительность тройной антитромботической терапии должна быть как можно более короткой (исследование WOEST)

Как долго применять тройную антитромботическую терапию? 1

У больных с низким и умеренным риском (GRACE ≤118), монотерапия пероральным антикоагулянтом после 1–3 месяцев (или 6 месяцев в случае использования стентов с лекарственным покрытием) тройной терапии, особенно, если высок риск кровотечений (HAS-BLED ≥3)

У больных высокого риска (GRACE >118), до года в дополнение к пероральному антикоагулянту следует дополнительно назначить антитромбоцитарный препарат (предпочтительнее клопидогрел), особенно, если риск кровотечение невысок (HAS-BLED <3)

Двойная антитромбоцитарная терапия без дополнительных коагулянтов может быть разумной альтернативой у больных с низкой оценкой по шкале CHA2DS2-VASc (т.е., ≤ 1), но высоким остаточным атеротромботическим риском (т.е., оценка риска по шкале GRACE ≥ 118 баллов)

Альтернативой варфарину могут быть НОАК, предпочтение следует отдать прямым ингибиторам Ха фактора

Что такое GRACE? •  The Global Registry of Acute Coronary Events - крупнейший мультинациональный регистр, включающий весь спектр больных острым коронарным синдромом •  30 стран •  247 клиник •  102 341 случай ОКС http://www.outcomes.org/grace

Мультинациональная сеть клиник Аргентина 6

Германия

Австралия 7

Италия

Австрия

Новая Зеландия

Бельгия

Польша

Бразилия 7

Испания

Канада

Британия

Франция

США

http://www.outcomes.org/grace

The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)

http://www.outcomes.org/grace ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2011;32:2999-3054

Применение ривароксабана ассоциировано со снижением числа инфарктов миокарда Данные из Мета-анализа и последовательного анализа РКИ – 5th Nov 2012 Saurav Chatterjee, Abhishek Sharma, Maimonides Medical Ctr, Brooklyn, NY; Ken Uchino, Cleveland Clinic Fndn, Cleveland, OH; Giuseppe BiondiZoccai, Sapienza Univ of Rome, Latina, Italy, Rome, Italy; Edgar Lichstein, Maimonides Medical Ctr, Brooklyn, NY; Debabrata Mukherjee, Texas Tech Univ Health Sciences Ctr, El Paso, TX

Saurav Cha)erjee -‐ Rivaroxaban Use is Associated with Reduced Risk of Myocardial Infarc@on -‐ AHA Nov 05, 2012

Применение ривароксабана ассоциировано со снижением числа инфарктов миокарда Данные из Мета-анализа и последовательного анализа РКИ (S Chatterjee) – 5th Nov [доклад]   Цель:

систематическая оценка риска инфаркта миокарда, ассоциированного с использованием ривароксабана   Метод: мета-анализ РКИ ривароксабана против плацебо или препарата сравнения (NB: РКИ проведены по разным показаниям, с различными дозами и периодами наблюдения)

 Результаты:

данные из 7 РКИ

•  Ривароксабан N=25,912 •  Плацебо или препарат сравнения N=19,654

Saurav Cha)erjee -‐ Rivaroxaban Use is Associated with Reduced Risk of Myocardial Infarc@on -‐ AHA Nov 05, 2012

Применение ривароксабана ассоциировано со снижением числа инфарктов миокарда Данные из Мета-анализа и последовательного анализа РКИ (S Chatterjee) – 5th Nov [доклад]   Результаты:

Частота ИМ в конце периода наблюдения (первичная конечная точка)

Исследование или подгруппа

Ривароксабан

Вес (%)

ОР M-H, fixed, 95% ДИ

Событи я

Пациенто в

Событи я

Пациенто в

ATLAS ACS 2 TIMI 51 (2012)

384

10,229

229

5113

59.9

0.83 (0.70–0.98)

ATLAS ACS TIMI 46

2331

1160

11.6

0.75 (0.51–1.11)

RECORD 1 (2008)

2209

2224

1.2

1.18 (0.39–3.50)

RECORD 2 (2008)

1228

1229

0.6

1.34 (0.30–5.98)

RECORD 3 (2008)

1220

1239

0.4

0.51 (0.05–5.60)

RECORD 4 (2009)

1584

1564

1.0

0.20 (0.02–1.69)

101

7111

126

7125

25.3

0.80 (0.61–1.04)

19,654

100.0

0.81 (0.71–0.93)

ROCKET AF

Всего (95% CI)

•

Препарат сравнения

Всего пациентов

25,912 565

415

Ривароксабан снижает риск ИМ на 19% по сравнению с плацебо или препаратом сравнения

Saurav Cha)erjee -‐ Rivaroxaban Use is Associated with Reduced Risk of Myocardial Infarc@on -‐ AHA Nov 05, 2012

ОР M-H, fixed, 95% ДИ

0.2

0.5

Ривароксабан лучше

Лучше контроль

Общий эффект лечения: p=0.002

Исследование или подгруппа

Ривароксабан

Препарат сравнения

Вес (%)

ОР M-H, fixed, 95% ДИ

Событи я

Пациенто в

Событи я

Пациенто в

226

10,229

143

5113

49.0

0.79 (0.64–0.97)

RECORD 1 (2008)

2209

2224

0.3

3.02 (0.31–29.09)

RECORD 2 (2008)

1228

1229

0.1

5.01 (0.24–104.51)

RECORD 3 (2008)

1220

1239

0.4

0.34 (0.01–8.31)

RECORD 4 (2009)

1584

1564

0.8

0.66 (0.11–3.94)

170

7111

193

7125

49.4

0.88 (0.71–1.08)

18,494

100.0

0.84 (0.73–0.97)

ATLAS ACS 2 TIMI 51 (2012)

ROCKET AF Всего (95% CI) Всего событий

•

Сердечно-сосудистая смерть

23,581 403

341

Ривароксабан снижает риск СС смерти на 16 % по сравнению с плацебо или препаратом сравнения

Saurav Cha)erjee -‐ Rivaroxaban Use is Associated with Reduced Risk of Myocardial Infarc@on -‐ AHA Nov 05, 2012

ОР M-H, fixed, 95% ДИ

0.01 0.1 Лучше ривароксабан

10 100 1 Лучше контроль

Общий эффект лечения: p=0.02

Новые пероральные антикоагулянты и ИБС 1

При наличии у пациента показаний к применению дабигатрана может быть более предпочтительным использование низких доз препарата (110 мг 2 раза в сутки) в сочетании с низкими дозами аспирина или с клопидогрелом

Терапия ривароксабаном в крайне низких дозах (2,5 или 5 мг 2 раза в сутки) в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией при фибрилляции предсердий не оценивалась, потому в настоящее время рекомендации по данной комбинации дать невозможно.

Поскольку преимущества новых пероральных антикоагулянтов в сравнении с антагонистами витамина K с высокой вероятностью сохранятся и у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне стабильного течения ишемической болезни сердца, данные препараты могут являться безопасной и эффективной альтернативой антагонистам витамина K.

Ишемические события в исследовании RE-LY

Stefan H. Hohnloser et al. Circulation 2012 http://circ.ahajournals.org/content/early/2012/01/03/CIRCULATIONAHA.111.055970

•  А что, если ЧКВ недоступно?

Правила ведения больного фибрилляцией предсердий в случае ОКС со стойким подъемом сегмента ST 11 В случае, когда невозможно выполнить ЧКВ, предпринимается ТЛТ 12 При ТЛТ следует воздержаться от введения нефракционированного гепарина и эноксапарина до момента полного прекращения действия перорального антикоагулянта (12-24 часа) 13 Выполнение ТЛТ допускается , если ПВ (для ингибиторов Xa фактора – ривароксабан, апиксабан) тромбиновое время с разведением, экариновое время, aПТВ (для дабигатрана) не превышают верхний предел нормы

•  А что, если у больного ОКС без стойкого подъема ST?

Правила ведения больного фибрилляцией предсердий в случае ОКС без стойкого подъема сегмента ST 1

В случае, если ситуация не ургентна, коронарографию следует отложить до момента полного прекращения действия нового орального антикоагулянта

Перипроцедурально используют те антикоагулянты, которые рутинно принято использовать в клинике (предпочтение следует отдать нефракционированному гепарину 70 IU/кг или бивалирудину)

А что, если бы у больного развилось

кровотечение?

Лабораторные тесты •  Рутинные тесты не требуются, но они могут быть полезны в случае кровотечения •  Общеупотребительные тесты (АЧТВ, TВ, ПВ) являются “качественными” –  Лекарство присутствует/отсутствует

•

Специальные тесты ( Hemoclot для дабигатрана,

хромогенный анализ активности Анти Ха фактора для ривароксабана) являются «количественными»

Лечение кровотечений на фоне терапии новыми антикоагулянтами Оценить гемодинамику, базовые коагуляционные тесты, для скрининга выраженности антикоагулянтного эффекта дабигатрана можно использовать АПТВ и протромбиновое время для ривароксабана, функцию почек Малое кровотечение

Умеренное-тяжелое

Пропустить очередную дозу или отменить

Симптоматическая терапия Механическая компрессия Восполнение потери жидкости Переливание крови Активированный уголь, если препарат был недавно принят (до 2-х часов)*

Очень тяжелое

Рекомбинантный активированный фактор VIIa (Новосевен) Концентрат протромбинового комплекса

*для дабигатран

Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253, Национальные клинические рекомендации 2012

Свежезамороженная плазма Гемофильтрация с использование угольных фильтров/ гемодиализ*

Благодарю за внимание

•  •  •  •

Кафедра кардиологии Северо-Западного Государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова Санкт-Петербург, Васильевский остров, Большой проспект, дом 85 Телефон 8 812 3221006 e-mail: sergey.sayganov@mail.ru