Alergia Ocular - Dr. Jorge Palmares | Prof. Dr. Luís Delgado by Medesign, Edições e Design de Comunicação, Lda.

Al er gi aOc ul ar 2ªe di ç ã o

J or g ePa l ma r e s Luí sDe l g a do

Alergia Ocular 2ª Edição

Jorge Palmares Assistente Hospitalar Graduado Consulta de Córnea e de Imunopatologia Ocular Serviço de Oftalmologia, Hospital de S. João, Porto

Luís Delgado Professor Associado de Imunologia Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Assistente Hospitalar Graduado Serviço de Imunologia e Unidade de Imunoalergologia Hospital de S. João, Porto

Colaboração:

Agradecimento:

À semelhança do que aconteceu na 1ª edição de «Alergia Ocular» (1996), a NOVARTIS Ophthalmics prontamente aceitou apoiar esta segunda edição, o que a Editora e os Autores agradecem.

Título: Alergia Ocular 2ª edição Autores: Jorge Palmares, Luís Delgado Edição: MEDISA, Lda Porto, Portugal Produção gráfica: Medisa Impressão: Inova, Porto ISBN: 972-8105-06-01 Depósito-legal: 100.361/96 Ano: 2002 Copyright: ©Medisa e Autores

Preâmbulo A conjuntivite é uma das afecções oculares mais frequentes na prática clínica e, quando de etiologia alérgica, coloca problemas particulares no diagnóstico diferencial e na abordagem terapêutica. Clinicamente, pode variar desde sintomas ligeiros, estacionais, até formas que persistem todo o ano, com prurido intenso e lacrimejo que causam muito desconforto, ou com perda de visão por envolvimento corneano. Nos últimos anos têm progredido os conhecimentos sobre os mecanismos celulares e moleculares da doença alérgica, a par do desenvolvimento de novos fármacos que intervêm nas múltiplas vias da reacção alérgica. O objectivo do livro «Alergia Ocular» foi o de sintetizar, numa monografia, os aspectos mais actuais da imunopatogenia, diagnóstico e estratégia terapêutica destas afecções. Procuramos, nesta segunda edição, melhorar a iconografia e manter o seu carácter prático, para uma fácil consulta por todos os clínicos envolvidos no seguimento destes doentes – o Médico de Família, o Oftalmologista e o Imunoalergologista – e transmitir a perspectiva de uma abordagem multidisciplinar, indispensável para um controlo eficaz das suas formas mais graves e crónicas. Os Autores

Dr. Jorge Palmares

Prof. Dr. Luís Delgado

Dos Prefácios da 1ª Edição (Edição para Portugal, 1996; Edição para o Brasil, 1997; Edição Internacional, 1997)

«Nesta monografia são abordados, de modo muito claro e com grande qualidade iconográfica, os mecanismos envolvidos na alergia ocular, a clínica, o diagnóstico e a terapêutica, que ilustram a complexidade destas situações e evidenciam que só uma interpretação etiopatogénica e uma avaliação clínica correctas poderão contribuir para a diminuição da morbilidade da doença». Drª. Marianela Vaz, Directora da Unidade de Imunoalergologia, Hospital de S. João, Porto.

«O diagnóstico precoce e o tratamento mais apropriado em cada caso, embora não curem a doença, podem seguramente contribuir para minimizar não só os seus efeitos directos, mas também os seus por vezes tão graves efeitos secundários. (...) Creio bem que este manual será um excelente auxílio para atingir esses objectivos». Prof. Doutor J. Castro-Correia, Professor Catedrático de Oftalmologia Jubilado, Faculdade de Medicina do Porto.

«O livro "Alergia Ocular" (…) é um livro prático e didático, com excelentes esquemas explicativos em relação à imunopatologia e documentação fotográfica ímpar, onde casos típicos, achados mais frequentes e mesmo aqueles mais raros são abundantemente exemplificados nas ilustrações. Os algorítimos de diagnóstico e tratamento, assim como os quadros de resumo, permitem a consulta rápida e a pronta resposta às dúvidas mais frequentes. (…) Este livro deve tornar-se um importante arsenal de consulta diária de oftalmologistas e residentes nas dúvidas envolvendo as conjuntivites alérgicas». Prof. Doutor Rubens Belfort Jr e Drª Denise de Freitas, Universidade Federal de São Paulo, Brasil

«This little book contains an enormous amount of information. It is designed for the practising clinician, with an interest in ocular allergy, and covers all types of allergic eye disease. Our understanding of disease mechanisms has increased enormously over the last few years and the scientific information given in this book is up-to-date and clearly explained (…). I think this book will be extremely useful to everyone interested in this field and the authors are to be commended on their achievement». Professor Susan Lightman, Department of Ophthalmology - Moorfields Eye Hospital, London, UK

«This monograph on "Ocular Allergy" is filling an existing void in this field. The authors are to be congratulated for succeeding to compile a concise and easily readable text. The clinical picture of the various conditions are most expressive and would be of help to the practising clinician». Professor David BenEzra, Department of Ophthalmology, Hadassah University Hospital, Jerusalem, Israel

Índice 1.

Imunopatologia ......................................................................... 11 Glossário ........................................................................................ 12 Mastócitos e basófilos ............................................................. 15 Eosinófilos ..................................................................................... 17 Células dendítricas e monócitos/macrófagos ........... 21 Linfócitos T ................................................................................... 23 Fibroblastos .................................................................................. 25 Citocinas ........................................................................................ 26

Clínica ............................................................................................. 29 Conjuntivite alérgica sazonal e perene .......................... 32 Queratoconjuntivite vernal .................................................. 34 Queratoconjuntivite atópica ............................................... 37 Conjuntivite giganto-papilar .............................................. 40 Alergia ocular de contacto e queratoconjuntivite tóxica ................................................... 42

Diagnóstico .................................................................................. 47 Diagnóstico clínico ................................................................... 49 Diagnóstico diferencial .......................................................... 52 Exames auxiliares de diagnóstico ..................................... 61

Tratamento ................................................................................... 69 Evicção alergénica .................................................................... 72 Tratamento farmacológico ................................................... 75 • Agonistas e antagonistas farmacológicos ................. 77 • Estabilizadores dos mastócitos ....................................... 78 • Anti-inflamatórios não-esteróides ............................... 80 • Corticosteróides ...................................................................... 80 Imunoterapia ............................................................................... 82 Anexos ............................................................................................. 84 Bibliografia .................................................................................... 87 Índice remissivo ......................................................................... 93

Imunopatologia

1 Imunopatologia Jorge palmares LuĂs Delgado

Glossário e legenda das ilustrações Alergia Ocular bFGF c-kit R ECP/EDN EPO FcεRI GM-CSF ICAM-1 IFN-γ IL- ... LFA-1 LTC4 MAC-1 MadCAM-1 MBP PECAM PDGF PGD2 PSGL-1 SCF TNF-α VCAM-1 VLA-4 VLA-6

basic fibroblast growth factor receptor para o SCF proteína catiónica do eosinófilo / neurotoxina derivada do eosinófilo peroxidase do eosinófilo receptor para o fragmento Fc da IgE, de alta afinidade granulocyte-macrophage colony stimulating factor intercellular adhesion molecule 1 interferão gama interleucina ... lymphocyte function antigen 1 leucotrieno C4 glicoproteína de adesão celular- CD11b/CD18 (CR3) mucosal addressin cell adhesion molecule - 1 proteína básica major platelet - endothelial cell adhesion molecule platelet derived growth factor prostaglandina D2 P-selectin glycoprotein ligand 1 stem cell factor tumor necrosis factor α vascular cell adhesion molecule 1 very late antigen 4 very late antigen 6

Imunopatologia

Imunopatologia A doença alérgica manifesta-se caracteristicamente nas superfícies de contacto com o meio externo (pele e mucosas) e traduz uma reacção de hipersensibilidade imunológica a antigénios do meio ambiente (alergénios) que, na maioria dos indivíduos, não desencadeiam qualquer tipo de lesão. O mecanismo de hipersensibilidade mais habitualmente identificado com a doença alérgica envolve a produção de anticorpos IgE, mas sabe-se actualmente que mecanismos de amplificação inflamatória dependentes de células imunocompetentes (linfócitos T) e das células estruturais dos tecidos envolvidos, contribuem significativamente para a imunopatologia das doenças alérgicas. A alergia afecta actualmente mais de 15% da população mundial e alguns estudos demonstram que até 30% da população dos USA têm alguma forma de alergia. As doenças alérgicas atingem qualquer grupo etário e habitualmente de uma forma crónica. Os anticorpos IgE, ligando-se por receptores de alta afinidade aos mastócitos tecidulares e basófilos circulantes levam, após contacto com o alergénio, a uma rápida desgranulação celular, com libertação de mediadores vasoactivos e pró-inflamatórios (hipersensibilidade imediata, anafiláctica ou de tipo I, na classificação de Gell e Coombs). No entanto, após esta reacção imediata ao alergénio, está hoje bem identificada a existência duma reacção mais tardia, dependente do recrutamento ao local da reacção imediata de células inflamatórias (eosinófilos, basófilos e monócitos/ macrófagos ) e imunocompetentes (linfócitos T), mobilizadas na sequência dos fenómenos de vasodilatação e da acção de mediadores com actividade quimiotáctica (por exemplo, quimiocinas). A activação local dessas células recrutadas leva 13

Alergia Ocular

à produção de citocinas – moléculas que influenciam a actividade biológica de células inflamatórias ou estruturais e dos próprios linfócitos – e que participam na amplificação local da reacção alérgica. Por outro lado, os eosinófilos, células dendríticas e monócitos exprimem também receptores para a IgE, podendo assim interactuar também com o alergénio e cooperar na sua apresentação aos linfócitos T. Dessa activação celular local resultará não só o prolongamento dos sintomas, como a evolução para um processo inflamatório crónico, particularmente no contexto de uma exposição contínua ao alergénio e na ausência de um controlo terapêutico adequado. Sendo a produção de anticorpos dependente da estimulação antigénica dos linfócitos B (imunidade humoral), a síntese de anticorpos IgE é timodependente, isto é, depende da cooperação de linfócitos T. Os linfócitos T auxiliares (Th, CD4+) que colaboram na síntese da IgE estão hoje identificados como linfócitos Th2, dado produzirem citocinas que favorecem a síntese de anticorpos dessa classe (IL-4 e IL-13), por oposição aos linfócitos Th1 que elaboram citocinas (IL2 e interferão γ) primordialmente envolvidas na activação de macrófagos e de linfócitos T, i.e., nas formas de hipersensibilidade mais retardada e que se acompanham de uma resposta inflamatória crónica. Mais recentemente demonstrou-se que os mastócitos, eosinófilos e os queratinócitos corneanos produzem também citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-8 e TNF-α), citocinas «Th2» (IL-4, IL-5 e IL-13) e quimiocinas (eotaxina, RANTES e MCP-1), que intervêm no desenvolvimento da reacção alérgica tardia conjuntival e, assim, na imunopatogenia da alergia ocular. Deste modo, a imunopatogenia da doença alérgica é mais complexa do que incialmente proposto na classificação de Gell e Coombs resultando, também no caso da alergia ocular, de múltiplas interacções celulares. Se a IgE e os mastócitos ocupam o palco principal das formas mais agudas e imediatas, os linfócitos T, os eosinófilos, as células dendríticas e os monócitos/ macrófagos são, possivelmente, os principais participantes nas formas de evolução mais lenta e prolongada. A compreensão do papel fisiopatológico de cada um destes tipos celulares e dos seus mediadores na doença alérgica, que iremos seguidamente desenvolver, fa14

Imunopatologia

cilitará o entendimento das características de cada uma das entidades clínicas da Alergia Ocular, assim como da estratégia de uma abordagem terapêutica multifactorial.

Mastócitos e basófilos Os mastócitos são células mononucleares localizadas nos tecidos e, muito particularmente, nas superfícies de contacto com o meio externo – mucosas, serosas e pele – onde, pelo seu conteúdo em potentes mediadores, desempenham um papel primordial nas reacções inflamatórias agudas. O exemplo mais característico é a sua participação na reacção alérgica onde, conjuntamente com o seu «equivalente» circulante – o basófilo –, poderão rapidamente responder ao contacto com o alergénio, dado exprimirem o receptor de alta afinidade para a IgE. Apesar de identificadas há mais de 100 anos, por Paul Ehrlich, que descreveu a característica modificação da coloração dos seus grânulos com determinados corantes – a metacromasia – só nos últimos anos se estabeleceu que, na realidade, são células com origem, diferenciação e mediadores distintos (Quadro 1.1).

Quadro 1.1 - Características dos basófilos e mastócitos Basófilos Origem e diferenciação

medula óssea local in situ citocinas IL-3, IL-5, GM-CSF

Mastócitos medula óssea extramedular SCF

Mediadores: • Histamina • Proteoglicanos • Proteases neutras

sulfato condroitina A sulfato condroitina E heparina –

triptase e/ou quimase

• Principal metabolito do ác. araquidónico

LTC4

PGD2>>LTC4

• Citocinas

IL-4

IL-4, IL-5, TNFα IL-6, IL-8, IL-13

Alergia Ocular

Por outro lado, em contraste com a generalidade dos mastócitos, os basófilos podem desgranular por acção de numerosos estímulos independentes da IgE: anafilatoxinas (C3a, C5a), peptídeos bacterianos (fMLP), citocinas (MCP1) e factores libertadores de histamina (HRFs). Os próprios mastócitos constituem uma população celular heterogénea, apresentando distintas características morfológicas, funcionais e farmacológicas (e.g., na resposta ao cromoglicato), em diferentes tecidos e diferentes espécies. No Homem, a heterogeneidade dos mastócitos tem sido definida pelo conteúdo em proteases neutras: no pulmão e mucosa intestinal apenas contêm triptase (MCT) – mastócitos «mucosos» – enquanto que na pele e submucosa intestinal contêm também quimase e carboxipeptidase (MCTC) – mastócitos «conjuntivos». Na conjuntiva normal os mastócitos estão presentes na submucosa, mas não na superfície epitelial, e são predominantemente MCTC. Na conjuntivite alérgica, sazonal ou perene, há um aumento do número de mastócitos MCT na conjuntiva, subtipo que, em contraste com os MCTC, responde bem ao cromoglicato in vitro. Na resposta à provocação alergénica estes doentes evidenciam, nas lágrimas ou no exsudado conjuntival, dois picos de histamina, o primeiro aos 20 minutos e o segundo pelas 6 horas. Sendo apenas o primeiro acompanhado de triptase, tem sido sugerida a participação de basófilos na reacção alérgica tardia conjuntival. Um aumento do número de mastócitos conjuntivais e a sua presença no epitélio tem sido também observado na conjuntivite vernal. O papel dos mastócitos na libertação de mediadores responsáveis por sintomas imediatos na reacção alérgica conjuntival, como a histamina, PAF e LTC4, está bem estabelecido (Fig. 1.1). Sabe-se hoje também que os mastócitos podem sintetizar e armazenar citocinas pro-inflamatórias como a IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 e TNF-α. De facto, estudos recentes, na conjuntivite alérgica estacional, têm revelado que a IL-5 e IL-6 predominam nos mastócitos tripatase+ (MCT), enquanto que a IL-4 e IL-13 nos MCTC, tendo a principal origem celular da IL-4 sido localizada aos mastócitos. 16

Imunopatologia

Mastócito

Fig. 1.1 – Mediadores dos mastócitos envolvidos na reacção alérgica conjuntival imediata e tardia.

Assim, é de admitir que estas citocinas de origem mastocitária sejam mediadores importantes no desenvolvimento da reacção alérgica tardia conjuntival, e em parte responsáveis pela infiltração e activação de eosinófilos e linfócitos T que caracteriza as formas mais graves e crónicas de alergia ocular.

Eosinófilos Os eosinófilos são células que completam a sua diferenciação na medula óssea e que, após uma breve passagem na circulação, se localizam nos tecidos (Fig. 1.2). 17

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Uma das características da doença alérgica ocular é a acumulação dum grande número de eosinófilos nos tecidos envolvidos, evidenciando sinais de activação celular. Na conjuntivite sazonal o seu número aumenta após provocação alergénica ou durante a estação polínica. Na formas crónicas de alergia ocular, que podem ter atingimento corneano – a queratoconjuntivite vernal e atópica –, a infiltração por eosinófilos é também característica, mas a sua gravidade está mais relacionada com a expressão de marcadores de activação, quer na superfície celular (IL-2R, HLADR) quer nas lágrimas (ECP). A migração dos eosinófilos para os tecidos envolverá quer um processo de adesão quer de locomoção direccionada, sob a influência de mediadores quimiotácticos locais. Se, por um lado, a diferenciação e libertação de eosinófilos da medula óssea parece depender de citocinas, preferencialmente (mas não exclusivamente) produzidas por linfócitos T – a IL-3, IL-5 e GM-CSF –, a grande maioria dos estímulos quimiotácticos para os eosinófilos (PAF, C5a, LTB4) são-no também para os neutrófilos e outros leucócitos. Uma acumulação de eosinófilos nos tecidos poderá depender de um aumento da sua sobrevida, e.g., sob a influência de IL-5, IL-3 e GM-CSF produzidos localmente, e/ou de uma migração selectiva sob influência de citocinas quimiotácticas (quimiocinas CC: RANTES, eotaxina...). A migração dos eosinófilos para os tecidos implicará uma fase de adesão ao endotélio vascular e uma outra de

Fig. 1.2 – Eosinófilos em localização extravascular. Imunocitoquímica: marcação com anticorpo monoclonal anti-ECP.

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Fig. 1.3 – Participação de diferentes moléculas e citocinas na migração transendotelial dos eosinófilos. A IL-1 ou TNF-α levam à transmigração de eosinófilos prioritariamente pela indução do ICAM-1, que se liga às integrinas leucocitárias LFA-1 e Mac-1, interacção esta também utilizada pelos neutrófilos. Quando a estimulação endotelial é feita pela IL-4 há indução do VCAM-1 cujo ligando, o VLA-4, não é expresso nos neutrófilos; a IL-4 parece também inibir os efeitos endoteliais do TNF-α na transmigração de neutrófilos. A IL-3, quando adicionada à IL-4, induz a migração de eosinófilos mesmo não activados, tem efeitos co-estimuladores com o TNF-α e IL-1 (por exemplo, expressão da E-selectina e IL-8) e tem o efeito particular de estimular a expressão crónica da P-selectina no endotélio (responsável pela primeira fase de imobilização vascular dos eosinófilos).

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interacção com a matriz extracelular e células residentes, envolvendo diferentes tipos de receptores e ligandos. Há hoje ampla evidência que certas citocinas (Th2) poderão influenciar preferencialmente a expressão de algumas destas moléculas nos eosinófilos e/ou endotélio, favorecendo a migração selectiva destas células (Fig. 1.3). De facto, a expressão vascular de ICAM-1, E-selectina, e VCAM-1 está aumentada nas conjuntivites alérgicas (o ICAM-1, também nas células epiteliais), particularmente nas formas crónicas, correlacionando-se as duas primeiras com o número de granulócitos e linfócitos e o VCAM-1 com a infiltração por eosinófilos. A activação dos eosinófilos poderá resultar da acção de mediadores solúveis (PAF, C5a), de citocinas (IL-3, IL-5, GMCSF), de imunoglobulinas de superfície (IgE, IgA e IgG) ou da interacção entre moléculas da superfície celular e os seus ligandos no endotélio ou na matriz extracelular. Dessa activação poderá resultar a libertação de mediadores lipídicos, de enzimas ou proteínas contidas nos seus grânulos e/ou de citocinas (Fig. 1.4). Os eosinófilos contêm e podem libertar uma série de proteínas básicas (ECP, EDN, EPO, MBP), todas elas potentes toxinas para helmintas, protozoários e células de mamíferos; estão contidas na matriz dos seus grânulos específicos, contêm um domínio básico e outro hidrofóbico e exercem uma actividade citotóxica sobre a membrana celular, nomeadamente no epitélio corneano. Em todas as formas clínicas de alergia ocular os eosinófilos estão presentes na conjuntiva e os seus mediadores podem ser encontrados no exsudado conjuntival e secreção lacrimal. Encontram-se na fase tardia da reacção alérgica ocular (pós-provocação alergénica conjuntival), com um pico máximo entre as 6 e as 24 h, na conjuntivite sazonal durante a estação polínica e nos nódulos de Trantas (ver Figs. 2.9 e 2.10) das formas mais graves da alergia ocular. A deposição de MBP na conjuntiva da queratoconjuntivite atópica e na base das úlceras da córnea vernais, bem como a relação dos níveis de ECP nas lágrimas com a 20

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Fig. 1.4 – Alguns dos diferentes receptores e mediadores próinflamatórios dos eosinófilos poderão participar na lesão tecidular que acompanha a sua activação no local da reacção alérgica. gravidade da queratoconjuntivite vernal, apontam para a participação destas células na imunopatologia da alergia ocular.

Células dendríticas e monócitos/macrófagos As células dendríticas constituem uma população celular habitualmente presente em pequeno número na maior parte dos tecidos, caracterizando-se pela sua morfologia dendrítica, pouco usual, expressão elevada de moléculas da classe II do MHC e uma potente função acessória na estimulação antigénica de linfócitos T. São identificáveis em três 21

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compartimentos – tecidular, circulante e linfóide – possivelmente interligados pelas vias de migração desta população celular. Apesar do seu pequeno número nos tecidos (<1% do total das células) dificultar a sua identificação, isolamento e caracterização funcional, sabe-se hoje que são células extremamente potentes na estimulação de linfócitos T, quer in vivo quer in vitro, podendo activar directamente linfócitos T CD8+ específicos, mesmo na ausência de linfócitos CD4+, e participam na indução da hipersensibilidade retardada. Tem sido demonstrado que as células de Langerhans, as células dendríticas da derme e os monócitos dos doentes atópicos exprimem o receptor de alta afinidade para a IgE (FcεRI), podendo assim participar na ampliação da reacção alérgica. De facto, a concentração do alergénio nessas células pela ligação de alta afinidade à IgE específica torna muito mais eficaz a apresentação do alergénio às células T, abrindo caminho para uma reacção tardia e para a cronicidade da inflamação alérgica. No olho, as células dendríticas estão presentes na região límbica do epitélio corneano e na pele das pálpebras, sendo raras na conjuntiva. No entanto, o seu número aumenta significativamente em situações de inflamação crónica, surgindo também no epitélio conjuntival em conjuntivites alérgicas ou em modelos experimentais de alergia ocular, a par de células de tipo macrofágico. Por outro lado, nas formas crónicas de alergia ocular, os monócitos/macrófagos parecem ser, para além das próprias células conjuntivais, a principais células inflamatórias que exprimem citocinas com actividade quimiotáctica para os eosinófilos e linfócitos T (quimiocinas CC). Apesar do papel das células dendríticas na mediação da alergia ocular não estar estabelecido, a sua localização permitirá a captação e processamento de alergénios na superfície ocular e, de modo semelhante às células de Langerhans da epiderme, após migração para as áreas timodependentes dos gânglios linfáticos regionais, a apresentação do antigénio a linfócitos T e a estimulação da síntese local de IgE específica. Esta hipótese é reforçada pelas semelhanças clínicas e histopatológicas da alergia ocular de contacto e da queratoconjuntivite atópica com, respectivamente, a derma22

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tite de contacto e a dermatite atópica, patologias cutâneas onde é hoje amplamente reconhecido um papel preponderante das células dendríticas na activação de linfócitos T (hipersensibilidade retardada) e na ampliação de «tipo retardado» da reacção alérgica dependente de linfócitos Th2.

Linfócitos T Está hoje bem estabelecido que os linfócitos T são participantes activos da reacção tardia ao alergénio e da inflamação crónica que acompanha as formas mais graves da doença alérgica, quer na pele quer no aparelho respiratório. Estudos recentes têm demonstrado também a sua presença na reacção alérgica tardia ocular (10-12 h após aprovocação alergénica) e, em biópsias conjuntivais, a presença de linfócitos T CD4+ activados nas formas mais graves de alergia ocular – as queratoconjuntivites vernal e atópica. Sabe-se, actualmente, que o tipo de resposta imunitária desencadeada pelos linfócitos T auxiliares (Th), CD4+, é em parte dependente da selecção ou activação preferencial de linfócitos com um determinado padrão de síntese de citocinas – as subpopulações de linfócitos Th1 e Th2 (Fig. 1.5). Assim, os linfócitos Th1 ao produzirem IL-2, interferão gama (IFN-γ) e linfotoxina (TNF-β) desencadeiam um mecanismo efector dependente da proliferação T e activação macrofágica, isto é, de hipersensibilidade retardada. Os linfócitos Th2, produzindo preferencialmente IL-4 e IL-13 favorecem a síntese de IgE e, através da IL-5, o recrutamento, activação e aumento da sobrevida tecidular dos eosinófilos, i.e., a hipersensibilidade de tipo I; por outro lado, produzindo IL-10 e IL-4 inibem várias funções macrofágicas (os principais indutores, via IL-12, dos linfócitos Th1). Os linfócitos Th0, de que derivam estas duas subpopulações funcionais produzem IL-2, após estimulação antigénica, juntamente com algumas citocinas caraterísticas de ambas as classes – IL-4 e IFN-γ. As características do antigénio, o local de contacto com o sistema imunológico, bem como o micro-ambiente celular de apresentação do antigénio, durante a resposta imunológica secundária, são determinantes para a diferenciação dos linfócitos Th0 no sentido Th1 ou Th2. 23

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Fig. 1.5 – Polarização da resposta imunitária numa forma do tipo retardada ou imediata. Esta parece depender de linfócitos T CD4+ com um perfil peculiar de produção de citocinas – os linfócitos auxiliares de tipo 1 (Th1), produtores de IL-2 e IFN-γ, e os de tipo 2 (Th2), produtores de IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. O IFN-γ, inibindo a diferenciação Th2, e a IL-10 e IL-4 a diferenciação Th1 contribuem para essa polarização.

No homem, a presença de linfócitos T e citocinas de tipo Th2 tem sido amplamente reconhecida nos tecidos que são palco da reacção alérgica, tal como a pele, mucosa brônquica e nasal. Mais recentemente, a presença de citocinas de tipo Th2 – IL-4 e IL-5 – tem sido descrita em biópsias conjuntivais da queratoconjuntivite vernal e atópica, em áreas onde predominam os linfócitos T, assim como nas lágrimas destes doentes. 24

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Na queratoconjuntivite atópica, parece também haver um aumento do ARNm para a IL-2 e IFN-γ, compatível com a co-existência de mecanismos de hipersensibilidade retardada, à semelhança da patogenia proposta para a dermatite atópica, com a qual tem grande afinidade clínica e histopatológica.

Fibroblastos Uma das características das formas crónicas da alergia ocular (queratoconjuntivites vernal e atópica) é a deposição de colagénio na conjuntiva, com a formação de papilas e fibrose tarsal. Actualmente, parece ser inequívoca a existência de relações bidireccionais entre os mastócitos e os fibroblastos, seguramente um dos elos da complexa rede de interacções moleculares e celulares que ligam os fibroblastos à reacção imunológica e inflamatória. Vários mediadores dos mastócitos podem participar nos mecanismos de fibrose. A triptase, a principal proteinase nos mastócitos, promove a proliferação de fibroblastos, potencia a sua resposta a outros factores de crescimento e, indirectamente, activa colagenases. A histamina estimula também o crescimento de fibroblastos conjuntivais, numa acção mediada por receptores H1 e H2, tal como o LTC4, o principal leucotrieno produzido pelos mastócitos. A demonstração de que os mastócitos humanos produzem armazenam e sintetizam algumas citocinas pro-inflamatórias, como o TNF-α, e que este está presente nas lágrimas após provocação alergénica conjuntival, levanta a hipótese desta citocina participar também na activação e proliferação dos fibroblastos (Fig. 1.6). Na queratoconjuntivite vernal, a presença de papilas gigantes características foi associada à presença de factores de crescimento para os fibroblastos quer nos eosinófilos e macrófagos (PDGF) e nos mastócitos (bFGF) conjuntivais. Por outro lado, está hoje bem estabelecido que, na espécie humana, os fibroblastos influenciam a diferenciação tecidular dos mastócitos, a partir de precursores hematopoiéticos circulantes. O factor responsável por essa diferen25

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ciação – o stem-cell factor (SCF), steel factor ou kit ligand – é produzido numa forma solúvel e de membrana por células endoteliais, fibroblastos e pelos próprios mastócitos conjuntivais, tendo também uma acção de potenciação da desgranulação dos mastócitos pela IgE. Os fibroblastos humanos, através da produção de GMCSF, aumentam também a sobrevida tecidular dos eosinófilos e estes parecem estimular igualmente a proliferação de fibroblastos in vitro (Fig. 1.6).

Citocinas Está hoje bem estabelecido que, para além dos linfócitos Th, os mastócitos, eosinófilos e os queratinócitos corneanos produzem também citocinas que intervêm na mediação inflamatória da alergia ocular. Assim, os mastócitos, presentes localmente em todas as formas de alergia ocular, muitas vezes com sinais de desgranulação, sintetizam e armazenam citocinas como a IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 e TNF−α, mediadores importantes no desenvolvimento da reacção alérgica tardia conjuntival, pela sua acção no recrutamento e activação de eosinófilos, basófilos e linfócitos Th2, bem como na síntese de IgE. De facto, nas conjuntivites alérgicas, os mastócitos são a principal origem celular da IL-4 (>90%) localizando-se sobretudo nos mastócitos MCTC que, como vimos, caracterizam particularmente as formas crónicas. Muitas destas citocinas localizam-se igualmente nos eosinófilos conjuntivais (assim como o GMCSF e o TGF-β), sobretudo nas formas com atingimento corneano (queratoconjuntivite atópica e vernal). Nestas formas tem sido também demonstrada a presença, nas células epiteliais da córnea, de citocinas envolvidas na activação e aumento de sobrevida dos eosinófilos (e.g., IL-3 e GM-CSF) e de quimiocinas que atraem as células da reacção alérgica tardia (eotaxina e RANTES). Os mastócitos conjuntivais sintetizam adicionalmente SCF (stem-cell factor), que poderá ter um papel autócrino sobre essas mesmas células, pois não só é um dos principais reguladores do seu crescimento e maturação como potencia a libertação de mediadores mastocitários. 26

Imunopatologia

Fig. 1.6 – Células e mediadores que participam na reacção tardia ao alergénio e na inflamação crónica e fibrose que acompanha as formas mais graves de doença alérgica ocular. Nestas situações surgem no epitélio conjuntival células dendríticas, a par de outras células de tipo macrofágico. A concentração do alergénio nessas células (e.g., via receptores FcεRI) tornará mais eficaz a sua apresentação às células T, abrindo caminho à cronicidade da inflamação alérgica. Por outro lado, citocinas Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13) localizam-se igualmente nos mastócitos e eosinófilos conjuntivais (assim como GM-CSF e o TGF-β). Nas formas crónicas tem sido também demonstrada a presença, nas células epiteliais da córnea, de citocinas envolvidas na activação e aumento de sobrevida dos eosinófilos (e.g., GM-CSF e IL-3) e de quimiocinas que atraem as células da reacção alérgica tardia (eotaxina, MCP-1 e RANTES).

Clínica

2 Clínica Jorge palmares Luís Delgado

Alergia Ocular

Clínica

Clínica A doença alérgica ocular é frequente na prática clínica. A familiaridade com os sintomas, os sinais e a fisiopatologia desta doença, é fundamental para o seu diagnóstico e tratamento. As características clínicas de todos os tipos de alergia ocular são o prurido, a hiperemia e a quemose (edema) conjuntivais.

Córnea Limbo Conjuntiva bulbar

Fig. 2.1 – Quemose: edema conjuntival agudo de aspecto gelatinoso.

A hiperemia resulta da dilatação vascular, o edema ocorre devido à permeabilidade alterada das vénulas pós-capilares e o prurido resulta da estimulação nervosa sensorial. A alergia ocular é, geralmente, classificada em cinco entidades: • Conjuntivite alérgica sazonal e perene; • Queratoconjuntivite vernal; • Queratoconjuntivite atópica; • Conjuntivite giganto-papilar; • Alergia ocular de contacto.

Alergia Ocular

1 - Conjuntivite alérgica sazonal e perene Sintomas

Sinais

Prurido Lacrimejo Queimor

Hiperemia Quemose Edema palpebral Reacção papilar

A conjuntivite alérgica sazonal (febre dos fenos) é a mais frequente forma de alergia ocular (50% dos casos). O prurido bilateral é o primeiro sintoma ocular, seguido pelo lacrimejo e queimor, sendo muitas vezes acompanhados por sintomas nasais de rinite (rinoconjuntivite alérgica).

Fig. 2.2 – Quemose: hiperemia por vasodilatação e edema conjuntivais. A hiperemia e a quemose conjuntivais, com edema palpebral (edema periorbital) são características, assim como as “olheiras” alérgicas – aumento transitório da pigmentação periorbital, devido ao diminuído retorno venoso na pele e tecido subcutâneo.

Fig. 2.3 – Conjuntivite alérgica sazonal com edema palpebral. 32

Clínica

Fig. 2.4 – A e B - Conjuntivite alérgica sazonal: fundo-de-saco conjuntival inferior com papilas (arteríola central dilatada, rodeado por conjuntiva edemaciada). C - Conjuntiva tarsal superior com hipertrofia papilar.

As papilas (Fig. 2.4) podem estar presentes no fundo-desaco conjuntival inferior e conjuntiva tarsal superior. Os alergénios mais implicados nas formas sazonais da Primavera são os pólens, habitualmente de gramíneas ou de ervas daninhas, enquanto que os ácaros do pó da casa e as faneras de animais, presentes todo o ano, são os principais responsáveis das formas perenes.

Fig. 2.5 – Conjuntivite alérgica perene: fase de agudização com reacção palpebral intensa.

Alergia Ocular

2 - Queratoconjuntivite vernal Sintomas

Sinais

Prurido intenso Lacrimejo Fotofobia Queimor Sensação de corpo estranho

Papilas gigantes Ptose Hiperemia Secreção mucosa Nódulos de Trantas Queratopatia punctiforme Úlcera corneana

É uma forma rara, mais prevalente e grave nas regiões áridas do globo (Médio Oriente - bacia mediterrânea, África). É tipicamente sazonal (Primavera até ao fim do Verão) e ocorre nas crianças e adolescentes (mais no sexo masculino), 75% dos quais têm também asma, eczema atópico ou rinite alérgica. Muitas vezes não é possível definir um alergénio predominante, embora os pólens possam exacerbar a doença.

Fig. 2.6 – Queratoconjuntivite vernal: típicas papilas gigantes (em calçada, "cobblestone") não uniformes que, roçando a córnea, provocam queratites.

Clínica

Fig. 2.7 – Ptose bilateral: devida a doença inflamatória crónica da conjuntiva superior, com intensa fotofobia e lacrimejo.

O primeiro sintoma é o intenso prurido, seguido de extrema fotofobia, queimor e sensação de corpo estranho e, muitas vezes, visão turva. Observa-se hiperemia conjuntival, ptose (ou pálpebra pendida), secreção mucosa e cremosa e blefaroespasmo. Na conjuntiva tarsal superior aparecem as típicas papilas gigantes (>1mm), semelhando pedras de calçada (“cobblestones”), infiltradas por fibrina e muco (pseudomembrana). As papilas límbicas com excrescências brancas nos ápices, ricas em eosinófilos, fibroblastos e epitélio necrosado têm um aspecto gelatinoso”– nódulos de Horner-Trantas.

Fig. 2.8 – A - Fase aguda: edema, células inflamatórias e muco anormal; B - Papilas coradas com fluoresceína. C a F - Fase crónica: pós-tratamento.

Alergia Ocular

Fig. 2.9 – A e B - Nódulos de Trantas: vegetações (infiltrados de células inflamatórias) de aspecto gelatinoso. C - Fase inactiva: pós-tratamento.

Fig. 2.10 – Nódulos de Trantas: aspecto límbico.

Fig. 2.11 – Ptose e elevação límbica gelatinosa.

Surge envolvimento corneano (queratopatia), sob a forma de uma epiteliopatia superficial, punctiforme, ou uma úlcera redonda “em escudo”, com defeitos epitelial e estromal persistentes, não cicatrizantes, podendo infectar com o uso imprudente de corticóides tópicos, resultando num leucoma vascularizado, simbléfaro (adesão das conjuntivas tarsal e bulbar) e catarata. Há uma alta incidência de queratocone (ver Fig. 2.19) nestes doentes. 36

Clínica

Fig. 2.12 – Leucomas corneanos superiores numa fase crónica (pseudogerontoxon).

Fig. 2.13 – Úlceras corneanas: base com muco anormal e fibrina, rodeada por epitélio esbranquiçado.

3 - Queratoconjuntivite atópica Sintomas

Sinais

Prurido Lacrimejo Fotofobia Queimor

Eczema palpebral Hiperemia Queratopatia punctiforme Úlcera corneana Neovascularização corneana Queratocone Catarata

É a entidade com maior risco de cegueira. Ocorre em adultos (18-50 anos), que apresentam manifestações sisté37

Alergia Ocular

Fig. 2.14 – Blefarite associada a eczema atópico.

Fig. 2.15 – Blefarite: A - canto interno palpebral macerado, com espessamento das pálpebras, com distorção da arquitectura e triquíase. B - Hipertrofia papilar no tarso superior.

micas de atopia (predisposição hereditária para hipersensibilidade a alergénios ambienciais comuns), tal como asma, rinite, dermatite atópica e alergia alimentar. Geralmente, há níveis elevados de IgE sérica e história familiar de outras doenças atópicas. Ao contrário da conjuntivite vernal, que raramente ultrapassa os 5-10 anos de evolução, a queratoconjuntivite atópica pode durar décadas. É uma conjuntivite crónica, clinicamente semelhante à vernal, com formação de papilas (menores) no tarso superior. A cicatrização conjuntival é frequente originando simbléfaro e distorção da arquitectura palpebral (ectrópio, entrópio e triquíase). As pálpebras estão frequentemente inflamadas, maceradas, com crostas – blefarite crónica. O desenvolvimento de queratopatia, com neovascularização, é particularmente grave, comprometendo o suces38

Clínica

Fig. 2.16 – Edema palpebral associado a eczema do punho.

Fig. 2.17 – Queratoconjuntivite atópica. A - Forma mais grave, com atingimento corneano bilateral. B - Aspecto da neovascularização corneana.

Fig. 2.18 – Queratoconjuntivite atópica: neovascularização circum-corneana com edema, muco e ulceração. 39

Alergia Ocular

Fig. 2.19 – A - Queratocone. B - Catarata subcapsular anterior (biomicroscopia). so dos transplantes de córnea nestes doentes. Surgem, com relativa frequência, cataratas [subcapsular anterior (Fig. 2.19B) e posterior], herpes simples e queratocone (Fig. 2.19A), descolamento de retina e blefarite eczematóide.

4 - Conjuntivite giganto-papilar Sintomas

Sinais

Lacrimejo Fotofobia Queimor Sensação de corpo estranho Visão turva

Papilas hipertrofiadas Hiperemia Queratopatia punctiforme Secreção mucosa Lentes de contacto com depósitos

Surge no contexto de alergia/intolerância às lentes de contacto, aos seus produtos de limpeza e conservantes ou aos colírios. Há uma reacção papilar na pálpebra superior (com ou sem queratopatia) e o doente refere desconforto a seguir à colocação da lente de contacto. A alergia aos conservantes dos produtos de limpeza das lentes de contacto é menos dramática do que a alergia aos colírios, embora uma resposta secundária possa ser rápida e grave.

Clínica

Fig. 2.20 – Conjuntivite giganto-papilar: reacção papilar na conjuntiva tarsal superior.

Fig. 2.21 – Conjuntivite giganto-papilar: reacção papilar na conjuntiva tarsal superior.

Fig. 2.22 – Lente de contacto "apertada": reacção conjuntival hiperémica. A aderência de alergénios ambienciais à superfície das lentes de contacto, sobretudo das hidrófilas, ou em próteses e suturas corneanas, poderá também conduzir à sensibilização da conjuntiva tarsal por contacto, durante o pestanejo (milhares de vezes por dia) sobre a lente de contacto “contaminada”. No princípio, o doente desenvolve algum prurido e menor tolerância à lente de contacto. Geralmente, há uma reacção papilar na pálpebra superior com ou

Alergia Ocular

sem queratopatia. Mais tarde, a situação clínica pode agravar-se, aparecendo alguma turvação da visão e ulceração corneana. De qualquer modo, esta forma é menos grave do que a conjuntivite vernal.

5 - Alergia ocular de contacto Queratoconjuntivite tóxica A blefaroconjuntivite de contacto devida a fármacos (anestésicos, atropina, gentamicina, neomicina, tobramicina, antivíricos, epinefrina, pilocarpina, timolol), a conservantes (cloreto de benzalcónio, clorobutanol, clorhexidina, edetato dissódico, timerosal...), ou cosméticos, provoca eritema e edema palpebrais, folículos conjuntivais e, frequentemente, queratopatia punctiforme. Na fase crónica, pode surgir oclusão dos canalículos lacrimais, cicatrização conjuntival, neovascularização corneana e queratinização.

Fig. 2.23 – Blefaroconjuntivite de contacto: por pomada de neomicina.

Fig. 2.24 – Blefaroconjuntivite de contacto: complicada por infecção estafilocócica recorrente.

Clínica

Fig. 2.25 – Blefaroconjuntivite de contacto: por timerosal e níquel. As pálpebras são particularmente predipostas a dermatite de contacto alérgica ou irritativa, incluindo a transferência acidental “mãos-pálpebras” de produtos químicos (conservantes, cosméticos oculares, produtos de cabeleireiro, vernizes das unhas, shampoos, sprays, tintas, níquel...).

Fig. 2.26 – Reacção adversa a anestésico tópico (oxibuprocaína) usado cronicamente.

Fig. 2.27 – Reacção adversa aos conservantes de colírios usados cronicamente. 43

Alergia Ocular

Os testes cutâneos «patch» podem ajudar no seu diagnóstico diferencial, mas a interpretação dos seus resultados exige muita experiência. A diferença entre uma verdadeira reacção alérgica ou tóxica é difícil, porque alguns fármacos e químicos podem induzir ambas as reacções, por mecanismos dependentes da concentração (Figs. 2.26 e 2.27). A conjuntivite ocupacional (irritação ocular) é provocada por múltiplos factores ambienciais irritativos (ar condicionado, poluição, químicos, vapores, corpos estranhos …), que em alguns casos poderão induzir sensibilização alérgica.

Fig. 2.28 – Corpo estranho corneano: edema palpebral com hiperemia conjuntival.

Fig. 2.29 – Conjuntivite química: engorgitamento dos vasos conjuntivais superficiais.

Linfócitos Th2, eosinófilos, IgE

IgE, mastócitos, basófilos, linfócitos T (Th2 + Th1); antigénios bacterianos?

Linfócitos T (Th0?), leucotrienos, inflamação mecânica?

Células dendríticas, linfócitos Th1

Queratoconjuntivite atópica

Conjuntivite giganto-papilar

Alergia de contacto

Conjuntiva tarsal

Queratoconjuntivite vernal

Conjuntivite alérgica sazonal e perene IgE, mastócitos, eosinófilos

Imunopatologia

+++

Córnea

Quadro 2.I - Resumo das características imunológicas e clínicas das conjuntivites alérgicas

–

Pálpebra

Clínica

Diagn贸stico

3 Diagn贸stico Jorge palmares Lu铆s Delgado

Alergia Ocular

Diagnóstico

Diagnóstico 1 - Diagnóstico clínico O diagnóstico da alergia ocular baseia-se na história clínica, ambiencial e ocupacional, associada ao exame físico e, eventualmente, complementado por estudos laboratoriais. Muitas situações clínicas podem mimetizar a alergia ocular, apresentando-se como «olho vermelho», pelo que um exame oftalmológico cuidadoso é fundamental para o diagnóstico da alergia ocular. O exame oftalmológico consiste na observação das superfícies oculares externas, nomeadamente as pálpebras e as suas margens, onde se implantam os cílios e existem os orifícios excretores glandulares, bem como das superfícies conjuntivais tarsais, que podem ser observadas pela eversão da cartilagem tarsal permitindo uma melhor visualização dos fundos-de-saco (fórnix) conjuntivais (Fig. 3.1). A conjuntiva bulbar é examinada observando directamente o globo ocular; o limbo, zona circum-corneana, é invisível a olho nu, mas visível quando inflamado (Fig. 3.2). A córnea é lisa e transparente e, com uma pequena lanterna poderá ser notada alguma úlcera ou opacidade – leucoma.

Fig. 3.1 – Eversão da pálpebra superior. 49

Alergia Ocular

Fig. 3.2 – Limbo com neovascularização circum-corneana.

Fig. 3.3 – Leucoma vascularizado. A observação da conjuntiva tarsal pode fornecer alguns elementos semiológicos orientadores do diagnóstico diferencial. Assim, o aparecimento de folículos (agregados linfóides), caracteristicamente de tonalidade pálida e arredondados (Fig 3.4), sugere doença não alérgica, por exemplo conjuntivite vírica, clamídica ou tóxica. Por outro lado, as papilas, de coloração cor-de-rosa e com vaso centrado (Fig. 3.5), quando > 0,3 mm (macropapilas) ou > 1 mm (papilas gigantes) são características da alergia ocular. É de notar que 80% da popu-

Fig. 3.4 – Folículos no fundo-de-saco (fórnix) conjuntival inferior. 50

Diagnóstico

Fig. 3.5 – Papilas gigantes na conjuntiva tarsal superior. lação normal pode apresentar micropapilas (< 0,3 mm de diâmetro). Perante uma conjuntivite, a caracterização da secreção conjuntival, serosa, aquosa ou muco-purulenta, pode auxiliar a orientação diagnóstica. Secreção

Serosa

ALERGIA

Purulenta

Aquosa

Olho seco

BACTÉRIA

VIRAL

Conjuntivite seca

Cultura - esfregaço

Avaliação clínica

Doença sistémica

Avaliação oftalmológica

Rinite

SAZONAL

Dermatite Rinite/Asma

ATÓPICA

Papilas gigantes Lentes de contacto

Fotofobia intensa Queratopatia

GIGANTOPAPILAR

VERNAL

Exposição aos irritantes

OCUPACIONAL

Avaliação alergológica

Remoção do alergénio e Tratamento farmacológico

Adaptado de BenEzra et al. (1994)

Alergia Ocular

2 - Diagnóstico diferencial Dada as múltiplas causas de «olho vermelho», é fundamental ter conhecimento de algumas entidades nosológicas que mais frequentemente podem mimetizar a alergia ocular, e que necessitam de orientação especializada. A conjuntivite clamídica (inclusão do adulto) tem folículos, sem prurido, e é confirmada com um esfregaço conjuntival. As conjuntivites bacterianas ou víricas incluem sinais de infecção – adenopatias, sintomas respiratórios superiores, secreção purulenta (Figs. 3.6 e 3.7), folículos conjuntivais e infiltrados corneanos.

Fig. 3.6 – Conjuntivite bacteriana: secreção mucopurulenta com formação de pseudomembrana.

Fig. 3.7 – Blefaroconjuntivite bacteriana estafilocócica.

Diagnóstico

B Fig. 3.8 – Conjuntivite por adenovírus: A - Conjuntivite aguda folicular, com secreção aquosa e pequenas hemorragias subconjuntivais; B - Queratite superficial punctiforme (fluoresceína); C - Infiltrados subepiteliais corneanos.

Fig. 3.9 – Herpes simplex: A - Blefaroconjuntivite herpética; B - Queratite com múltiplas úlceras dendríticas; C - Coloração vital com fluoresceína; D - Leucoma vascularizado por uso inadvertido de corticóides.

Alergia Ocular

A queratoconjuntivite límbica superior está restrita à córnea superior e conjuntiva bulbar superior com alterações do muco conjuntival e associada a disfunção tiroideia.

Fig. 3.10 – Queratoconjuntivite límbica superior: infiltração neovascular da córnea e conjuntiva bulbar superiores.

A conjuntivite flictenular (micro-abcessos na região límbica) surge por reactividade a antigénios do estafilococo ou do Mycobacterium tuberculosis e está muitas vezes associada à blefarite crónica eczematosa, semelhando o eczema atópico.

Fig. 3.11 – Flicténula: Formação nodular junto ao limbo, com hiperemia localizada.

A blefarite de causa estafilocócica ou por inflamação das glândulas tem aspectos característicos nas margens palpebrais. Outras formas de blefarite podem acompanharse de alguma inflamação conjuntival.

Diagnóstico

Fig. 3.12 – Blefaroconjuntivite estafilocócica.

Fig. 3.13 – Hordéolo: fase aguda de uma infecção bacteriana nas glândulas de Meibomius.

Fig. 3.14 – Blefaroconjuntivite: forma escamosa com perda de pestanas.

Alergia Ocular

Na conjuntivite da rosácea com eritema (cor vermelhopúrpura), telangiectasias, pápulas, pústulas e hipertrofia das glândulas sebáceas na pele da face, tipicamente num indivíduo dos 40 aos 60 anos, o diagnóstico não oferece dificuldades.

Fig. 3.15 – Rosácea.

Fig. 3.16 – Rosácea. Blefaroconjuntivite grave com atingimento corneano – leucoma vascularizado. O olho seco (queratoconjuntivite “sicca” idiopática e o síndrome de Sjögren primário ou secundário a conectivites) apresenta mais queimor e sensação de corpo estranho do que prurido. Pode ser exacerbado pelo uso de antihistamínicos, sedativos e β-bloqueantes.

Fig. 3.17 – Dermatomiosite: Edema palpebral e olho seco (xeroftalmia). 56

Diagnóstico

Fig. 3.18 – Queratoconjuntivite seca (S. Sjögren). A - Epitélio despolido; B e C - Córnea corada com fluoresceína; D - Coloração vital pelo Rosa-Bengala. O eritema multiforme, nas suas variantes mais graves – síndromes de Stevens-Jonhson e Lyell – é uma reacção de hipersensibilidade aguda após infecções víricas (herpes…) ou bacterianas e/ou uso de fármacos (sulfonamidas...), induzindo processos inflamatórios corneoconjuntivais graves.

Fig. 3.19 – Eritema multiforme major (Sínd. de StevensJohnson): após o uso de sulfonamidas, com envolvimento da mucosa oral e das pálpebras. 57

Alergia Ocular

Fig. 3.20 – Necrólise epidérmica tóxica (S. de Lyell). A - Simbléfaro: adesão entre a conjuntiva tarsal e bulbar; B Cicatrização da conjuntiva tarsal com obliteração das células secretoras normais. A episclerite/esclerite é frequentemente mais localizada, mais dolorosa e com forte associação a conectivites.

Fig. 3.21 – Esclerite: dilatação dos vasos episclerais superficiais, mas também do plexo episcleral profundo com edema da esclera.

A uveíte aguda acompanha-se de hiperemia conjuntival e reacção fibrinóide da câmara anterior.

Fig. 3.22 – Uveíte anterior aguda com precipitados corneanos endoteliais (biomicroscopia). 58

Diagnóstico

No penfigóide ocular cicatricial a córnea vascularizada e o simbléfaro não estão associados ao prurido nem à atopia e a biópsia conjuntival é diagnóstica.

Fig. 3.23 – Penfigóide ocular cicatricial: cicatrização conjuntival progressiva originando simbléfaro, entrópio e queratinização corneana com pior prognóstico visual.

O contacto da superfície ocular externa com insectos, acarídeos, parasitas. etc., pode desencadear reacção inflamatória muito pruriginosa.

Fig. 3.24 – Picadas de mosquito: edemas periorbital e cutâneo.

Alergia Ocular

Fig. 3.25 – Infestação pelo Phthirus pubis: com as patognomónicas lêndeas aderentes às pestanas provocando prurido intenso.

Fig. 3.26 – Conjuntivite aguda após contacto com carraça.

No idoso, a senescência dos tecidos palpebrais pode induzir a formação de ectrópio e conjuntivite crónica.

Fig. 3.27 – Ectrópio senil.

Diagnóstico

3 - Exames auxiliares de diagnóstico Diagnóstico alergológico e laboratorial Na avaliação complementar de diagnóstico do doente com alergia ocular, a comprovação da existência de sensibilização alérgica assume um aspecto fundamental, pela possibilidade de estabelecer a sua etiologia e pelo impacto na orientação terapêutica do doente, i.e., a evicção o mais completa possível do agente causal. O diagnóstico alergológico tem dois objectivos: 1) Demonstração da produção de anticorpos IgE para alergénios do meio ambiente ou de linfócitos T sensibilizados a alergénios de contacto. 2) Definir a sua relação com o desencadear dos sintomas.

Baseia-se em provas imunológicas in vivo e in vitro dado que outros exames complementares de rotina não ajudam ao diagnóstico diferencial das diferentes formas de alergia ocular. Provas in vivo Os testes cutâneos «prick» para o diagnóstico da hipersensibilidade imediata baseiam-se na introdução de uma pequena quantidade do antigénio na pele do doente, por uma picada modificada, onde, se existir IgE específica, se forma uma pápula e eritema dada a ligação desta imunoglobulina aos mastócitos cutâneos. Realizam-se habitualmente por via epicutânea (epidérmica) através de picada modificada – «prick» – com uma lanceta padronizada, ou por via intradérmica, sendo a sua leitura feita aos 20 minutos e comparada com a resposta à histamina e ao diluente dos extractos dos alergénios. Apesar de serem o método mais sensível, rápido e económico de comprovar a sensibilização

Alergia Ocular Quadro 3.1 - Série para testes patch de conservantes em soluções oftálmicas (Zug KA et al, 1996) • Acetato fenilmercúrico 0.05% pet • Ácido sórbico 5% pet • Bacitracina 20% pet • Canamicina 10% pet • Cloreto de benzalcónio 0,01% pet • Cloreto de pilocarpina 0,1% aq • Cloranfenicol 5% pet • Clorhexidina digluconato 0,5% aq • Clorobutanol 1% aq • Cromoglicato de sódio 2% aq • Epinefrina HCl 1% aq • Fenilefrina HCl 10% aq • Hidrobromidrato de escopolamina 0.25% aq • Homatropina 1% • Iodoxuridina 1% pet • Levobunolol HCl 1% aq • Maleato de timolol 0,5% aq • Mistura de parabenos 15% pet • Nitrato fenilmercúrico 0,05% pet • Procaína 5% aq • Quaternium 15 2% pet • Sulfato de atropina 0,1% aq • Sulfato de gentamicina 20% pet • Sulfato de neomicina 20% pet • Sulfato de polimixina B 20% pet • Timerosal (mertiolato) 0,1% pet • Tropicamida 1% aq pet = white pretolatum; aq = aquoso

alérgica, não são isentos de um pequeno mas importante risco de anafilaxia sistémica (particularmente os intradérmicos e nos doentes com antecedentes de anafilaxia), exigem experiência na execução e leitura e o uso de extractos bem padronizados. Por isso, não é indicada a sua utilização fora de centros especializados. Não é de esquecer que o dermografismo, o eczema extenso, a idade inferior a 3 anos e a toma de antihistamínicos (alguns dos quais com longo efeito de acção) inviabilizam a sua realização.

Diagnóstico

Os testes cutâneos «patch» para o diagnóstico da sensibilização a alergénios de contacto estarão indicados nas conjuntivites de contacto. Apesar da sua realização ser muito simples, a interpretação dos resultados exige muita experiência. Habitualmente utiliza-se inicialmente a bateria europeia padronizada, que inclui diversos alergénios em concentrações e diluentes apropriados, aplicados na pele em discos de metal inerte. Após 48 h são removidos, é feita uma primeira leitura do eritema, vesiculação e induração, repetida 48 h depois (96 h após a aplicação). O eritema e/ou edema do local de aplicação pode resultar de uma reacção irritativa; uma reacção vesicular eczematosa será diagnóstica de hipersensibilidade retardada. A utilização dos produtos suspeitos pela história clínica, ou seus componentes, ou de baterias especiais (Quadro 3.1), poderá ser mais rentável em termos diagnósticos. Os testes de provocação são os únicos que permitem definir a relação do alergénio com o desencadear dos sintomas. Apesar disso, estão reservados para situações em que não é possível tirar uma conclusão definitiva face aos resultados discrepantes de outros métodos de diagnóstico, ou face a múltiplas sensibilizações. Poderá ser necessário excluir o envolvimento de um determinado alergénio na génese dos sintomas oculares, e.g., fazer uma provocação conjuntival com alergénio do gato num doente com conjuntivite perene, múltiplas sensibilizações e um gato no seu ambiente doméstico. Estes testes devem ser realizados por pessoal experiente, com concentrações crescentes de alergénio aplicadas a intervalos regulares (geralmente 10 minutos), medindo a resposta num score de sinais e sintomas: eritema, hiperemia, quemose, lacrimação e prurido (Abelson MB et al, 1990). Tal como noutros órgãos, é possível registar uma reacção imediata e uma tardia (6-10h) ao contacto com o alergénio. Provas in vitro A determinação da IgE sérica total pode apoiar o diagnóstico de alergia, sobretudo quando superior a 200-300 kU/L. Dado a baixa concentração da IgE no soro (cerca de 40 µg/L em comparação com os 1200 mg/L de IgG), o seu 63

Alergia Ocular

Fig. 3.28 – IgE lacrimal: recolha de fluido lacrimal para doseamento de IgE.

doseamento necessita de técnicas muito sensíveis, como o radio-imunoensaio ou métodos imuno-enzimáticos, que permitem também a sua aplicação a medições no fluido lacrimal (Fig. 3.28). No entanto, a grande amplitude dos valores normais de IgE na população e, particularmente, nas crianças torna a sua valorização clínica por vezes difícil. Na doença alérgica a elevação da IgE sérica está geralmente relacionada com a extensão do tecido de choque envolvido (pele e/ou mucosas), pelo que o envolvimento ocular isolado raramente se acompanha de elevação da IgE. Em contraste, é na queratoconjuntivite atópica que se acompanha de dermatite atópica que se encontram os valores mais elevados de IgE total. A determinação da IgE específica será muito mais útil no estabelecimento do diagnóstico etiológico da alergia ocular. A pesquisa de IgE específica no soro é teóricamente muito atractiva: uma simples colheita de sangue substitui múltiplos testes cutâneos, não havendo riscos de anafilaxia e podendo ser realizada mesmo nas situações referidas que contra-indicam os testes cutâneos.

Fig. 3.29 – RAST: a detecção da ligação da IgE específica ao alergénio imobilizado num disco de papel é feita por um anticorpo anti-IgE marcado radioactivamente. 64

Diagnóstico

O princípio do Radioallergosorbent test – RAST (Fig. 3.29) – consiste na incubação do soro do doente com uma fase sólida – disco de papel (na técnica de RAST original), polímero de celulose, esfera de polestireno ou magnética – à qual foi ligada o alergénio em causa; após a incubação, a fase sólida é lavada eliminando a IgE não-específica. A fase sólida é incubada seguidamente com um anticorpo anti-IgE (policlonal ou monoclonal) marcado com um isótopo (no RAST original) ou uma enzima e, após nova incubação, o antiIgE que não se ligou é removido por lavagem, medindo-se a quantidade de IgE ligada. Os resultados podem ser expressos em classes, que indicam a ausência (classe 0) ou presença significativa e em quantidades crescentes (classes 2 a 6) de IgE específica para o alergénio em causa. Métodos mais recentes utilizam uma fase sólida com maior capacidade de ligação do antigénio ou alergénios em fase líquida, sendo os resultados expressos por referência a curvas de calibração com uma amostra-padrão de IgE. Habitualmente, resultados superiores à classe 2 (> 3,5 kU/L) são considerados como significativos de sensibilização alérgica. Apesar da sua boa especificidade, na prática os doseamentos de IgE específica têm-se revelado ligeiramente menos sensíveis que os testes cutâneos e, sobretudo, mais dispendiosos, particularmente para diagnosticar múltiplas sensibilizações. As suas principais indicações são as que contra-indicam os testes cutâneos e as discrepâncias entre estes e a história clínica. Para obviar à pouca sensibilidade e especificidade da IgE total, à menor disponibilidade prática dos testes cutâneos e ao custo da realização de múltiplas determinações de IgE específica, foram, mais recentemente, desenvolvidos métodos in vitro de rastreio de alergia respiratória, para uso na prática clínica fora de centros especializados. O seu princípio é semelhante ao do RAST utilizando múltiplos alergénios ligados à mesma fase sólida – misturas de alergénios (Quadro 3.2). Estes mostram, pela sua positividade ou negatividade, se o doente está sensibilizado a um determinado grupo de alergénios. Na prática estes testes têm revelado uma excelente especificidade e uma sensibilidade suficiente para 65

Alergia Ocular Quadro 3.2 – Algumas combinações de alergénios particularmente úteis na pesquisa in vitro de sensibilização alérgica

AlaTOP®, Phadiatop® (mistura de 13 a 23 alergénios)

Dermatophagoides pteronyssinus, epitélios de gato, cão e cavalo, misturas de pólens de gramíneas, ervas e árvores, mistura de fungos

Mistura de alimentos (pediátrica)

Leite, ovo, peixe (bacalhau), trigo, amendoím, soja

Mistura de gramíneas

Dactylis glomerata, Festuca eliator, Lolium perenne, Phleum pratense, Poa pratensis

Mistura de fungos

Aspergillus fumigatus, Cladosporium herbarum, Penicillium notatum, Alternaria alternata

ser o método inicial de despiste na suspeita da sensibilização alérgica (uma sugestão para a utilização destas provas numa árvore de decisão diagnóstica é apresentada na Fig. 3.30). Mais recentemente, tem surgido algum interesse no doseamento sérico e, sobretudo, lacrimal, de marcadores de células inflamatórias envolvidas na imunopatogenia da alergia ocular. São habitualmente proteínas dos grânulos dos eosinófilos – e.g., a ECP e EDN – mediadores de mastócitos – e.g., histamina, triptase e leucotrienos – ou citocinas – TNFα, IL-4, IL-5. Apesar de alguns estudos sugerirem uma relação dos níveis de ECP e triptase lacrimais com a gravidade da conjuntivite vernal e com a sua resposta à terapêutica, o seu valor na prática diagnóstica está comprometido pela elevação de alguns destes marcadores no fluido lacrimal de conjuntivites bacterianas (e.g., ECP, EDN e sIL2R). Os leucotrienos lacrimais (LTB4 e LTC4) estão aumentados na conjuntivite giganto-papilar e vernal diminuindo após tratamento. Quanto às citocinas, níveis elevados de IL-4 e IL-5 66

Diagnóstico

têm caracterizado essencialmente as conjuntivites crónicas com papilas gigantes e queratopatia – a queratoconjuntivite atópica e vernal. História Exame físico

Sugestivo de Alergia

NEGATIVA

DUVIDOSA

Consulta ESPECIALIDADE (Testes “Prick”, RAST)

Despiste de atopia (e.g. "Phadiatop")

POSITIVO (+)

NEGATIVO (–)

POSITIVO (+)

NEGATIVO (–)

Consulta ESPECIALIDADE (Testes “Prick”, RAST)

Atopia Negativa

Consulta ESPECIALIDADE (Testes “Prick”, RAST)

IgE Total

Elevada

Normal

Consulta ESPECIALIDADE (Testes “Prick”, RAST)

Atopia Negativa

Fig.3.30 – Orientação diagnóstica da atopia em Cuidados Primários.

Tratamento

4 Tratamento Jorge palmares LuĂs Delgado

Alergia Ocular

Tratamento

Tratamento A complexidade dos mecanismos imunopatológicos da doença alérgica, onde o sistema imunitário reage a antigénios presentes no ambiente com mecanismos efectores que são, em si, fisiológicos, levanta problemas terapêuticos particulares. Assim, raramente é possível controlar a doença apenas com um determinado grupo farmacológico, sendo necessária uma estratégia terapêutica multifacetada e, muitas vezes, multidisciplinar.

Evicção alergénica

Imunoterapia

Tratamento farmacológico

Fig. 4.1 – Estratégia terapêutica da doença alérgica: a sua optimização depende da interacção de diferentes atitudes terapêuticas.

Alergia Ocular

1 - Evicção alergénica Nas situações em que é possível identificar um determinado alergénio como principal desencadeante dos sintomas da doença, a primeira atitude terapêutica será o início de medidas adequadas para a evicção desse alergénio. Será o caso da conjuntivite alérgica perene ou estacional, associada a alergia a ácaros ou gramíneas, respectivamente, ou a conjuntivite de contacto por fármacos ou químicos. O diagnóstico etiológico deve basear-se na história clínica, no resultado dos testes cutâneos «prick» ou «patch» e, no caso da conjuntivite alérgica, na comprovação da intensidade da sensibilização pelos níveis de IgE específica e/ou testes de provocação. No caso da sensibilização a ácaros domésticos (Quadro 4.1) ou gramíneas (Quadro 4.2) a evicção pode ser bastante eficaz e contribuir para uma diminuição significativa dos sintomas.

Quadro 4. 1 — Conselhos aos doentes alérgicos aos ácaros do pó da casa O pó da casa é um grande reservatório dos mais variados alergénios, sendo os mais importantes os Ácaros (vivos ou mortos!) e as suas fezes. Os Ácaros alimentam-se das escamas que continuamente se libertam da pele humana e de certos bolores. O seu crescimento é facilitado pelo calor e, sobretudo, humidade. Daí que, é na roupa da cama, nas almofadas e cobertores, no chão e nos cantos e, sobretudo, nos colchões, que eles existem e, particularmente, a partir de Outubro e durante todo o Inverno (meses húmidos!). Dentro da casa, o compartimento onde passamos o maior número de horas e onde os ácaros mais se reproduzem e acumulam é, sem dúvida, o quarto de dormir.

Tratamento

A estratégia do combate aos Ácaros do Pó da Casa é fazêlo incidir primariamente no quarto de dormir e depois, tanto quanto possível, no resto da casa. Para um quarto de dormir livre de Ácaros: • Chão - sem alcatifas, sem tapetes grossos! Preferir soalho de tacos ou vinilo. Aspirá-lo diariamente. • Paredes - lisas e facilmente laváveis. Sem papel, sem bolores! • Cortinas - não usar reposteiros pesados! Preferir cortinados ou estores em materiais sintéticos, lisos e facilmente laváveis. • Móveis - preferir móveis de superfícies lisas, pouco trabalhadas, fáceis de limpar! Evitar aparelhagens de música ou TV no quarto. Não fazer do quarto biblioteca, sala de estudo e arrumo de brinquedos! Não guardar no quarto livros, discos, bibelots ou brinquedos que acumulem pó (peluches!). A haver objectos, tê-los bem acondicionados, dentro de armários ou gavetas. • Roupa da Cama - por regra optar por material de cama sintético (ex.: poliéster). — pr eferir almofada lavável na máquina; substituí-la cada 2 anos. —não utilizar cober tores felpudos ou lençóis de flanela! Evite edredons de penas; a usar, escolha-os sintéticos e laváveis. —mudar pelo menos uma v ez por semana lençóis e fronhas, lavando-os em água bem quente (+60 ºC). —aspir ar o colchão e a sua capa pelo menos duas vezes por semana e, semanalmente, o estrado em que este assenta. No resto da casa... Aspire muito bem toda a casa (pavimentos, sofás, almofadas, etc.), de preferência diariamente. Conserve o mobiliário o mais limpo possível.

Alergia Ocular Quadro 4. 2 — Conselhos aos doentes alérgicos aos pólens

Os pólens são pequenos grãos, como poeiras, em regra não visíveis a olho nú. Apesar da grande variedade de vegetais, apenas 10% das espécies existentes são incriminadas como fonte de Alergia. Ao contrário do que se possa pensar, os pólens das espécies com flores e folhas vistosas, como as rosas, por exemplo, são os que causam menos problemas alérgicos. As espécies mais responsáveis por Alergias são as Gramíneas, Ervas daninhas e algumas Árvores. Entre nós, as espécies quase sempre incriminadas são as Gramíneas, o Centeio e, em menor número de casos, a Parietária e a Oliveira. Qual a época polínica entre nós? • na estação da Primavera • início: em fins de Fevereiro/Março •pico máximo: Maio/Junho •fim: J ulho, por vezes um pouco mais tarde. Como evitar os pólens? Na época polínica: • Não deve: —caminhar em gr andes espaços relvados ou cortar relva. —andar na r ua nos dias de vento forte, em dias quentes e secos e nas primeiras horas da manhã (5-10h), altura em que há maior polinização. —andar de moto ou bicicleta. —dor mir com as janelas do quarto abertas. —pr aticar campismo, caça ou pesca nesta época. • Deve: —manter as janelas de casa fechadas , pelo menos nas alturas piores. —viajar com as janelas do carr o, autocarro ou combóio, fechadas. —usar óculos escur os quando anda na rua (c/ 100% de filtração ultravioleta!)

Tratamento

2 - Tratamento farmacológico Para além da evicção, algumas medidas complementares para atenuação dos sintomas agudos podem ser úteis, tal como a aplicação de compressas frias (soro fisiológico, por exemplo) que aliviam o prurido ocular. O uso de lágrimas artificiais (álcool polivinílico, hidroxipropilmetilcelulose, povidona), várias vezes por dia, de preferência nas formas de unidoses (sem conservantes), promovem a remoção directa e a diluição dos alergénios. Durante a noite é preferível utilizar lubrificantes na forma de gel que por serem mais espessos (ácido poliacrílico, carbomero, carmelose), exercem uma acção mais duradora nas situações de secura ocular. A higiene palpebral é importante com compressas embebidas em champô de bébé, para permitir a limpeza de secreções lipídicas na disfunção das glândulas sebáceas palpebrais. Na blefarite da queratoconjuntivite atópica, a frequente colonização bacteriana (Staphylococcus aureus) obriga por vezes a um controlo com antibióticos locais e sistémicos, e corticosteróide tópico. A limpeza dos fundos-de-saco

Agonistas e antagonistas farmacológicos

Estabilizadores dos mastócitos

Anti-inflamatórios esteróides e não esteróides

Fig. 4.2 – Estratégia do tratamento farmacológico da alergia ocular: a combinação de distintos grupos farmacológicos é muitas vezes necessária para melhores resultados terapêuticos.

Alergia Ocular

Quadro 4. 3 — Principais medidas terapêuticas da Alergia Ocular. Evicção alergénica Compressas frias Lágrimas artificiais

Antihistamínico Antihistamínico + vasoconstritor Estabilizadores de mastócitos

Estabilizadores de mastócitos / / antihistamínicos Anti-inflamatórios não-esteróides Mucolítico Antihistamínicos orais

Corticosteróides tópicos

Vacinação alergénica Terapêuticas em desenvolvimento

(*) Não disponível no mercado português

ácido poliacrílico álcool polivinílico carbomero carmelose hidroxipropilmeticelulose povidona emedastina levocabastina (*) antazolina-nafazolina pirilamina + fenilefrina ácido espaglúmico cromoglicato de sódio lodoxamida nedocromil sódico pemirolast (*) azelastina cetotifeno olopatadina (*) cetorolac diclofenac flurbiprofeno N-acetilcisteína cetirizina cetotifeno desloratadina ebastina fenoxifenadina hidroxizina loratadina mizolastina oxatomida dexametasona fluorometolona loteprednol (*) prednisolona rimexolona ciclosporina tópica anticorpos monoclonais (anti-IgE e anti-moléculas de adesão) sequências de ADN imunoestimuladoras (ISS-ODN)

Tratamento

conjuntivais e dos bordos livres palpebrais com povidona iodada é fundamental na cirurgia ocular destes doentes, nomeadamente na cirurgia de catarata, de transplante corneano ou transplante de membrana amniótica, para tratamento das úlceras corneanas vernais. Dada a multiplicidade de mediadores e células envolvidas na patogenia da alergia ocular, a principal estratégia da sua terapêutica farmacológica é a combinação de distintos grupos terapêuticos, com actividade sobre os diferentes mediadores envolvidos (Quadro 4.3).

A - Agonistas e antagonistas farmacológicos: Sendo a histamina um dos principais mediadores inflamatórios dos mastócitos, o uso de antagonistas dos seus efeitos farmacológicos nos órgãos-alvo da doença alérgica é uma das atitudes terapêuticas iniciais mais frequentes. Dois tipos de antagonistas H1 da histamina estão disponíveis: 1) fármacos da primeira geração: por exemplo, a clorfeniramina e a hidroxizina; penetram facilmente a barreira hematoencefálica, induzindo frequentemente sedação; para além deste efeito lateral têm também actividade anticolinérgica pela qual podem provocar problemas de acomodação e aumento da pressão intraocular no glaucoma de ângulo estreito; 2) fármacos de segunda geração: por exemplo, a cetirizina, a desloratadina e a fenoxifenadina; são praticamente livres de efeitos sedativos e têm escassa acção anticolinérgica. Alguns destes fármacos têm efeitos não dependentes do antagonismo H1, tal como a estabilização dos mastócitos (cetotifeno, fenoxifenadina e loratadina), antagonismo do PAF (cetotifeno), inibição da migração dos eosinófilos (cetirizina, desloratadina e fenoxifenadina) e inibição da expressão das moléculas de adesão em células epiteliais (desloratadina) que são vantagens terapêuticas adicionais. Podendo aliviar rapidamente os sintomas alérgicos, o uso prolongado dos antagonistas H1 acompanha-se frequentemente de secura das mucosas ocular, nasal e oral.

Alergia Ocular

A utilização de anti-histamínicos tópicos, evitando os efeitos sedativos, não está livre dos efeitos anticolinérgicos oculares. Além disso, os antihistamínicos tópicos disponíveis entre nós têm o inconveniente da associação a agonistas αadrenérgicos vasoconstritores (antazolina-nafazolina). Se esta associação pode ser útil em casos ligeiros e de forma temporária, provoca um efeito rebound com resposta vasodilatadora e toxicidade pelos conservantes, quando usada cronicamente. A levocabastina é um anti-H1 de segunda geração, não disponível entre nós, para uso tópico e com acção rápida e boa tolerância local, não afectando a acomodação ou o aumento da pressão intraocular. A emedastina é outro anti-histamínico H1 recente para uso tópico. Apresenta acção rápida e pode ser usado em crianças. A semi-vida da cetirizina é prolongada em doentes com insuficiência renal. Não há informação disponível que permita considerar a maioria destes fármacos seguros na gravidez. Contudo, o uso da clorfeniramina tópica ou oral é considerado seguro na gravidez. Os antagonistas do receptor dos leucotrienos (montelukast, zafirlukast) constituem uma nova classe de antagonistas farmacológicos com actividade anti-inflamatória, que têm revelado eficácia clínica no tratamento da asma, da rinite alérgica e, mais recentemente, em ensaios piloto da dermatite atópica. Dado o envolvimento destes mediadores na imunopatogenia da doença alérgica ocular e ao seu aumento no fluido lacrimal nas formas mais crónicas (conjuntivite giganto-papilar, queratoconjuntivite vernal e atópica), aguardam-se ensaios controlados destes novos fármacos nestas formas clínicas.

B - Estabilizadores dos mastócitos O cromoglicato de sódio e o nedocromil de sódio são habitualmente considerados fármacos “anti-alérgicos” pois não tendo efeitos antagonistas inibem a reacção imediata ao 78

Tratamento

alergénio e a inflamação alérgica crónica. Sendo drogas acídicas que permanecem na forma ionizada no compartimento extracelular, são praticamente não absorvidas nas mucosas, conferindo-lhes uma grande segurança. De facto, o cromoglicato tópico é considerado um fámaco seguro para tratamento da alergia na gravidez. O mecanismo pelo qual estas drogas inibem a libertação de mediadores dos mastócitos não está ainda esclarecido, mas acções inibitórias noutras células inflamatórias e nos reflexos neuronais poderão contribuir para os seus efeitos terapêuticos. Estes agentes farmacológicos actuam de modo profilático, mas as moléculas mais recentes têm múltiplos mecanismos de acção, por exemplo provocando alívio imediato do prurido por efeito anti-histamínico. O nedocromil, tem-se revelado em duas tomas diárias tão eficaz como quatro tomas diárias do cromoglicato na conjuntivite sazonal e mais eficaz do que este na queratoconjuntivite vernal, possivelmente pela sua acção sobre os dois tipos de mastócitos (MCT e MCTC). A lodoxamida é também um estabilizador dos mastócitos recentemente desenvolvido com uma potente acção inibitória na libertação de histamina e de leucotrienos, inibindo também a quimiotaxia dos eosinófilos, de um modo mais activo do que o cromoglicato, podendo ser usado de modo mais prolongado. O ácido espaglúmico, para além da inibição da produção de LTB4 pelos leucócitos, é estabilizador dos mastócitos e inibe in vitro a activação do sistema do complemento. Recentemente surgiram três novos estabilizadores de mastócitos também com acção anti-histamínica H1: o cetotifeno, já disponível no mercado português, a azelastina e a olopatadina, ainda não disponível, que podem ser utilizados de uma forma mais cómoda (duas tomas diárias) e eficaz na alergia ocular.

Alergia Ocular

C - Anti-inflamatórios não-esteróides: O uso de anti-inflamatórios não-esteróides tópicos de desenvolvimento recente poderá ser particularmente atractivo pela maior segurança em relação aos potentes antiinflamatórios esteróides, que classicamente se associam a efeitos adversos, como infecção local, glaucoma e formação de catarata. Entre os anti-inflamatórios não-esteróides, dois – cetorolac e diclofenac – têm sido mais utilizados na alergia ocular, embora ocasionalmente possam causar toxicidade corneana (queimor e sensação de corpo estranho), pelo que são úteis as unidoses sem conservantes. O cetorolac reduz o prurido local e os níveis de prostaglandinas locais. O diclofenac tem-se revelado eficaz no alívio sintomático da conjuntivite alérgica sazonal.

D - Corticosteróides: Tal como noutras formas de alergia, os corticosteróides tópicos são muito eficazes na alergia ocular dado suprimirem múltiplos passos da reacção inflamatória. Contudo, devido a associarem-se a atraso na cicatrização do epitélio corneano, aumento da tensão intraocular (glaucoma), formação de catarata e imunossupressão local, com consequente sobreinfecção da córnea e da conjuntiva, a sua utilização deve ser cuidadosa, por períodos curtos e monitorizada por oftalmologistas. Poderão ser úteis no tratamento do envolvimento corneano da queratoconjuntivite vernal e atópica ou das suas agudizações mais graves . Os corticosteróides mais potentes e eficazes, como a dexametasona e prednisolona, têm também maior risco de efeitos laterais do que os menos potentes, por exemplo a fluorometolona, a rimexolona e o loteprednol (ainda não disponível). Os corticosteróides orais e a ciclosporina sistémica raramente estão indicados na alergia ocular, embora a forma tópica da ciclosporina tem demonstrado eficácia terapêutica nas formas mais graves de alergia ocular (vernal e atópica).

Tratamento

Seguidamente, propõe-se uma estratégia de abordagem terapêutica nas diferentes formas clínicas da alergia ocular: A conjuntivite alérgica sazonal e perene requer o uso de compressas frias e lágrimas artificiais para alívio imediato da sintomatologia, associado a uma terapêutica de curta duração com antihistamínicos tópicos, com ou sem descongestionantes, e estabilizadores dos mastócitos. Nas formas mais prolongadas, o uso dos antihistamínicos orais com efeitos estabilizadores de mastócitos poderão ter interesse, particularmente nas fases de maior exposição alergénica, assim como os anti-inflamatórios não-esteróides tópicos. Na conjuntivite vernal deve evitar-se o vento e o ar condicionado sem filtração, dada a possibilidade de múltiplas sensibilizações a pólens e a alergénios do pó da casa, e limitar a manipulação digital dos olhos, que provoca uma desgranulação mecânica dos mediadores mastocitários. Podem ser usadas lágrimas artificiais bem como estabilizadores mastocitários (o cetotifeno, a lodoxamida e o nedocromil poderão ter indicação nesta forma). Nas agudizações deverão ser utilizados antihistamínicos e/ou anti-inflamatórios não-esteróides e, nas formas mais graves, os corticóides tópicos podem ser usados em “pulsos”, por exemplo, prednisolona 1% (6 a 8 vezes por dia, durante uma semana, e imediata diminuição progressiva), sob controle oftalmológico. O uso de lentes de contacto terapêuticas deve ser evitado, pelo risco de manter os possíveis alergénios no filme lacrimal pré-corneano. As papilas gigantes podem demorar meses a desaparecer, mas muitas vezes não criam problemas clínicos. A queratoconjuntivite atópica é a entidade de mais difícil abordagem. Requer já um tratamento complexo, multidisciplinar, com controlo ambiencial rigoroso e associação de múltiplos fármacos: antihistamínicos orais/ tópicos, estabilizadores dos mastócitos e, quando necessário, o uso de corticosteróides tópicos e/ou sistémicos. Os esteróides tópicos podem diminuir a queratoconjuntivite, mas têm sempre riscos a longo prazo pelo que devem ser 81

Alergia Ocular

monitorizados. Se surgir uma queratite herpética deve instituir-se rapidamente aciclovir tópico. A blefarite deve ser tratada com a limpeza das pestanas e uma pomada de antibiótico e corticóide. A cirurgia da catarata nesta patologia é sempre complicada. O uso de imunomoduladores (ciclosporina) é ainda controverso. A conjuntivite giganto-papilar é uma forma reversível e a melhoria da sintomatologia resulta da limpeza e do uso descontinuado das lentes de contacto. Deve procurar-se a lente de contacto com o material melhor tolerado. Não há consenso universal na melhor forma terapêutica a usar nesta doença. Por vezes, nas fases de agudização, é útil a associação de estabilizadores dos mastócitos, idealmente sem conservantes, assim como de esteróides tópicos. Na alergia de contacto, o mais importante é retirar o agente alergénico, se conhecido. Muitas vezes, é necessário modificar a prescrição dos tópicos para uma formulação sem conservantes ou, pelo menos, com um conservante diferente. As fases agudas requerem o uso de compressas frias e corticosteróides tópicos (gotas e pomada). Os corticosteróides orais só são usados nas agudizações mais graves. De realçar, que alguns conservantes (e.g., cloreto de benzalcónio) podem deteriorar o material da lente de contacto.

3 - Imunoterapia A terapêutica de dessensibilização alergénica, as chamadas vacinas de alergénios, poderá estar indicada em casos seleccionados, desde que seja preponderante um mecanismo mediado pela produção de IgE. Apesar de não existirem ensaios controlados em situações de envolvimento exclusivo da mucosa ocular, a sua eficácia está claramente comprovada nos quadros com um componente de envolvimento do aparelho respiratório su82

Tratamento

perior ou inferior. Por exemplo, na rinoconjuntivite alérgica, peranual ou estacional, em ensaios controlados com placebo, a melhoria da sensibilidade conjuntival ao alergénio tem sido uma observação constante, correlacionando-se com a melhoria clínica dos doentes, tendo sido inclusivamente relatada na primeira comunicação científica sobre a eficácia da imunoterapia (Noon e Cantar, em 1911, na revista Lancet). Desde essa data, vários estudos de referência revelam também eficácica na redução de sintomas oculares após provocação, designadamente em vacinas com pólenes, ácaros ou epitélio do gato. Na série de 45 doentes com queratoconjuntivite atópica de Foster e Calonge (1990), 10 doentes utilizaram vacina alergénica, apesar dos autores não apresentarem resultados da sua eficácia nesta entidade. Assim, as vacinas alergénicas poderão estar indicadas nas formas de alergia ocular que se associam a manifestações respiratórias, particularmente se as medidas de evicção e farmacológicas não forem suficientes para controlar os sintomas. Dado os riscos de anafilaxia e outras reacções adversas à imunoterapia, esta deve ser apenas ministrada por pessoal especializado com experiência neste tipo de terapêutica (imunoalergologistas). Apesar da eficácia clínica das vacinas de alergénios por via oral não estar ainda completamente estabelecida, estas têm revelado eficácia sobre os sintomas oculares quer em modelos experimentais, quer em ensaios terapêuticos na rinoconjuntivite estacional. A comodidade e menor risco de reacções adversas, associada a esta forma de imunoterapia, poderão torná-la uma via terapêutica interessante na alergia ocular IgE mediada. Nos últimos cinco anos novas formas de imunoterapia, nomeadamente anticorpos monoclonais – anti-IgE (omalizumab) e anti-moléculas de adesão intercelular – e sequências de ADN imunoestimuladoras dos linfócitos Th1 (ISS-ODN), têm revelado eficácia em modelos clínicos e experimentais de alergia ocular, abrindo interessantes perspectivas na aplicação da medicina molecular à terapêutica da doença alérgica ocular. 83

Alergia Ocular Anexo 1 — Principais especialidades farmacêuticas para o tratamento da Alergia Ocular • Via tópico: Lágrimas artificiais ácido poliacrílico (Vidisic, Lepori) adsorbobase (Adapettes, Alcon) álcool polivinílico (Liquifilm, Allergan) carbomero (Lacryvisc + UD, Alcon) carmelose (Celluvisc UD, Allergan) dextrano (Dialens, Chauvin) estearato polioxil 40 + polietilenoglicol (Lens-Fresh, Allergan) hialuronato de sódio (Hyal-drop UD, Chauvin) hialuronato de sódio (Hylo-comod UD, OM) hialuronato de sódio (Vismed UD, Davi) hidroxipropilmetilcelulose (Artelac UD, Lepori) hidroxipropilmetilcelulose (GenTeal, Novartis Ophthalmics) hidroxipropilmetilcelulose (Hidrocil, Edol) hidroxipropilmetilcelulose (Opti Free, Alcon) hidroxipropilmetilcelulose (Tears Naturale II, Alcon) metilcelulose (Davilose, Dávi) poloxâmero+ hidroxietilcelulose (Clerz, Novartis Ophthalmics) povidona (Oculotect + UD, Novartis Ophthalmics) Antihistamínico emedastina (Emadine, Alcon) Antihistamínico + vasoconstritor antazolina+nafazolina (Albalon-A, Allergan; Alergiftalmina, Davi) pirilamina+fenilefrina (Profrin-A, Allergan) Estabilizadores dos mastócitos ácido espaglúmico (Naaxia, Novartis Ophthalmics) cromoglicato de sódio (Croglina, Edol; Cromex, Davi; Cusicrom, Alcon; Fenolip, Lepori; Opticrom, Aventis; (+clorfeniramina) Rinoglin, Seber) lodoxamida (Alomide, Alcon) nedocromil de sódio (Tilavist, Aventis) Estabilizador dos mastócitos + anti-histamínico cetotifeno (Zaditen + UD, Novartis Ophthalmics) Mucolítico N-acetilcisteína (Tirocular, Lepori) UD = unidose

Tratamento Vasoconstritores fenilefrina (Visadron, Boehringer Ingelheim) nafazolina (Murine, Abbot) oximetazolina (Alerjon, Edol; Oxylin, Allergan) sinefrina+hidrastinina (Dacrine, Chibret) tetrahidrozolina (Visine, Pfizer) tetrizolina (Edolzine, Edol) Anti-inflamatórios não esteróides cetorolac (Acular, Allergan) diclofenac (Voltaren + UD, Novartis Ophthalmics) flurbiprofeno (Edolfene, Edol; Ocuflur, Allergan) pranoprofeno (Oftalar, Cusi) Corticosteróides dexametasona (Decadron, MSD; Dexaval-O, Tecnifar; Dexamytrex, Lepori; Gentadexa, Alcon; Ronic, Edol) fluorometolona (Flurop, Davi; FML, Allergan) prednisolona (Blifamol, Allergan; Conjunctilone S, Allergan; Flogiftalmina, Davi; Frisolona Forte, Allergan; Meocil, Edol; Neo-Davisolona, Davi; Predniftalmina, Davi; Predniocil, Edol) rimexolona (Vexol, Alcon) •U so oral: Antihistamínicos azatadina (Congestan, Schering-Plough) buclizina (Buclina, Bios-Alfamede; Postafeno, UCB) cetirizina (Virlix, Vedim Pharma; Zyrtec, UCB) cetotifeno (Cipanfeno, Cipan; Quefeno, Helfarma; Zaditen, Novartis) clemastina (Tavégyl, Novartis) clorfeniramina (Rinogan, Produfarma; Ornade (+fenilpropanolamina), GSK) desloratadina (Aerius, Schering-Plough) dimetindeno (Neostil, Novartis) ebastina (Kestine) feniramina (Avil retard, Aventis) fenoxifenadina (Telfast, Aventis) hidroxizina (Atarax, UCB) loratadina (Alertrin, Helsinn; Claritine, Schering-Plough) meclizina (Navicalm, Confar) mequitazina (Primalan, Pierre Fabre) mizolastina (Mistamine, Galderma; Zolistam, Lepori) oxatomida (Tinset, Janssen-Cilag) prometazina (Fenergan, Vitória) triprolidina (Actifed, Warner-Lambert; Dinaxil, Tecnifar) Imunomodelador ciclosporina A (Sandimmun, Novartis)

Alergia Ocular Anexo 2 — Conservantes dos principais produtos usados no tratamento tópico da alergia ocular Nome comercial

Conservante

Adapettes (Alcon) Clerz (Novartis Ophthalmics) Davilose (Davi) Dialens (Chauvin) GenTeal (Novartis Ophthalmics) Hidrocil (Edol) Lacryvisc (Alcon) Liquifilm lágrimas (Allergan) Oculotect (Ciba Vision) Opti-Free (Alcon) Tears Naturale II (Alcon) Vidisic (Lepori)

EDTA + timerosal EDTA + ácido sórbico cloreto de benzalcónio clorohexidina sem conservante timerosal timerosal clorobutanol cloreto de benzalcónio polyquad polyquad cetrimida

Tirocular (Lepori)

cloreto de benzalcónio

Emadine (Alcon) Alergiftalmina (Davi) Albalon-A (Allergan) Profrin-A (Allergan)

cloreto de benzalcónio cloreto de benzalcónio cloreto de benzalcónio cloreto de benzalcónio

Alomide (Alcon) Croglina (Edol) Cromex (Davi) Cusicrom (Alcon) Fenolip (Lepori) Naaxia (Novartis) Opticrom (Aventis) Rinoglin oftálmico (Seber) Zaditen colírio (Novartis)

cloreto de benzalcónio timerosal + plasdone timerosal cloreto de benzalcónio cloreto de benzalcónio cloreto de benzalcónio cloreto de benzalcónio timerosal cloreto de benzalcónio

Acular (Allergan) Edolfene (Edol) Ocuflur (Allergan) Oftalar (Cusi) Voltaren colírio (Novartis)

cloreto de benzalcónio timerosal timerosal cloreto de benzalcónio timerosal

Alerjon (Edol) Dacrine (Chibret) Edolzine (Edol) Oxylin (Allergan)

cloreto de benzalcónio clorohexidina timerosal cloreto de benzalcónio

Decadron (MSD) Dexamytrex (Lepori) Dexaval (Tecnifar) Flurop (Davi) FML (Allergan) Flogiftalmina (Davi) Frisolona forte (Allergan) Predniocil (Edol) Ronic (Edol) Vexol (Alcon)

cloreto de benzalcónio cetrimida cloreto de benzalcónio cloreto de benzalcónio cloreto de benzalcónio NO3 fenilmercúrio + ác. benzílico cloreto de benzalcónio cloreto de benzalcónio cloreto de benzalcónio cloreto de benzalcónio

Bibliografia

Bibliografia Jorge palmares LuĂs Delgado

Alergia Ocular

Bibliografia

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Bibliografia

Índice remissivo ácaros, 33, 72 aciclovir, 82 ácido espaglúmico, 76, 79, 84 alergénio, 11, 33, 72 alergia aos conservantes, 42, 43 alergia ocular clínica, 31 de contacto, 31, 42, 45, 81 diagnóstico, 49 diagnóstico diferencial, 52 tratamento, 71 anafilotoxinas (C3a, C5a), 14 anticorpos IgE, 11, 12, 14 anticorpos monoclonais, 83 antihistamínico, 76, 84, 85 basófilos, 12-14 blefarite, 38, 54, 82 blefaroconjuntivite, 55 de contacto, 42-44 estafilocócica, 52, 55 herpética, 53 C3a, 14 C5a, 14 carboxipeptidase, 14 catarata subcapsular anterior, 40 CD4+ (linfócito Th), 21 células de Langerhans, 21, 22 células dendríticas, 12, 21 cetorolac, 76, 80, 85 cetotifeno, 77, 84, 85 ciclosporina, citocinas, 12, 14, 26 cloreto de benzalcónio, 42, 82, 84, 86 conjuntivite alérgica, 14, 26 alérgica sazonal, 31, 32 alérgica perene, 31, 32 bacteriana, 52 clamídica, 52 flictenular, 54 giganto-papilar, 31, 40 herpética, 53 por adenovírus, 53 vernal, 14 vírica, 52 corticosteróides, 76, 80, 85, 86 conservantes, 40, 42, 82, 86

Alergia Ocular cromoglicato, 76, 78, 84 dermatomiosite, 56 determinação da IgE lacrimal, 64 da IgE sérica total, 63 da IgE específica, 64 dexametasona, 76, 80, 85 diagnóstico alergológico e laboratorial, 60 clínico, 49 diferencial, 52 exames auxiliares, 60 provas in vivo, 63 testes cutâneos “patch”, 41 testes cutâneos “prick”, 72 diclofenac, 76, 80, 85 doença alérgica, 12, 16 eczema palpebral, 39 eosinófilos, 12, 16, 20 activação, 18, 19 infiltração local, 20 migração transendotelial, 17 recrutamento, 19 episclerite, 58 eritema multiforme, 57 esclerite, 58 estabilizadores dos mastócitos, 78, 81, 84 estratégia terapêutica, 81 alergia de contacto, 82 conjuntivite alérgica, 79, 81 conjuntivite vernal, 79, 81 queratoconjuntivite atópica, 80, 81 conjuntivite giganto-papilar, 82 evicção alergénica, 71, 72, 76 exame oftalmológico, 49 factores libertadores de histamina (HRFs), 14 fibroblastos, 19, 24 folículos conjuntivais, 60 flicténula, 54 flurbiprofeno, 76 fluorometolona, 76 GM-CSF, 16 herpes simplex, 53 hipersensibilidade imediata, 15 retardada, 21, 22, 24 histamina, 14, 24 hordéolo, 55 IgE, 12, 13, 18, 21, 60 IgE lacrimal, 64 imunoglobulina E, 12, 13, 18, 21, 60 imunomodulador, 21 imunopatologia, 11

Bibliografia imunoterapia, 71, 82 infestação pelo Phthirus pubis, 59 interferão gama, 12, 13 interleucinas, 12-19, 22-26 LTB4, 16, 66, 79 LTC4, 14, 66 lágrimas artificiais, 76, 84 lentes de contacto, 41 leucoma corneano, 37 leucoma vascularizado, 49, 50 limbo, 50 linfócitos B, 12 linfócitos T, 12, 15, 22 T auxiliares (Th, CD4+), 12, 22 Th1, 22, 23 Th2, 12, 22, 23, 24 lodoxamida, 76, 79, 84 macrófagos, 12, 21 marcadores de células inflamatórias, 66 mastócitos, 13, 14 mediadores dos, 15 monócitos, 12, 21 necrólise epidérmica tóxica, 58 nedocromil, 76, 78 nódulos de Trantas, 20, 36 olho seco, 56 PAF, 14, 15, 16 Phadiotop®, 66 papilas gigantes, 51 «patch» (testes), 44, 62, 72 penfigóide ocular cicatricial, 59 peptídeos bacterianos (FMLP), 14 phthirus pubis, 59 picadas de mosquito, 59 pólens, 74 prednisolona, 76, 80, 85 «prick» (testes), 72 proteases neutras, 14 proteoglicanos, 13 provocação alergénica, 14 ptose palpebral, 34, 35 quemose, 31 queratocone, 36, 40 queratoconjuntivite atópica, 16, 22, 24, 31, 37, 39 límbica superior, 54 sicca, 56 tóxica, 42 vernal, 16, 20, 21, 24, 34 quimase, 14 RAST, 64 reacção alérgica imediata, 14, 20

Alergia Ocular tardia, 14, 20, 22 receptor de alta afinidade para a IgE (FcεRI), 13 rosácea, 56 síndrome de Lyell, 57 secreção conjuntival, 51 simbléfaro, 58, 59 síndrome de Sjögren, 56 síndrome de Stevens-Johnson, 57 steel factor, 25 kit ligand, 25 stem-cell factor (SCF), 25, 26 TNF, 14, 23 testes de provocação, 62 timerosal, 42, 86 tratamento farmacológico, 71 ácido espaglúmico, 76 agonistas e antagonistas farmacológicos, 77 antihistamínicos, 76 anti-inflamatórios não-esteróides, 76, 80, 85 cetirizina, 76, 77, 78 cetorolac, 76, 80, 85 clorfeniramina, 77, 78, 85 corticosteróides, 76, 80, 85 cromoglicato de sódio, 76, 78, 84 diclofenac, 76, 80, 85 estabilizadores dos mastócitos, 76, 78, 84 evicção alergénica, 68, 71, 72 hidroxizina, 77, 85 imunoterapia, 71 levocabastina, 76, 78 lodoxamida, 76, 79, 84 loratadina, 76, 77, 85 nedocromil de sódio, 76, 78, 79, 84 vasoconstritores, 76, 78, 84 Trantas (nódulos), 20, 36 triptase, 14, 24 úlcera corneana, 37 uveíte aguda, 58 xeroftalmia, 56