Ny forskning om det goda kolesterolet kan ha hittat en bättre markör för hjärtkärlsjukdom

Ny forskning om det goda kolesterolet kan ha hittat en bättre markör för hjärt-kärlsjukdom

Uwe Tietge, professor vid institutionen för laboratoriemedicin. Foto: Ulf Sirborn.

Det goda kolesterolet, som transporteras i HDL-lipoproteiner, har en viktig roll för att förebygga åderförkalkning och därmed risken för hjärt-kärlsjukdom. Men enligt ny forskning från bland annat Karolinska Institutet skulle HDL:s antiinflammatoriska egenskaper kunna vara en ännu bättre biomarkör för framtida kardiovaskulära händelser. Studien har nyligen publicerats i tidskriften Circulation.

Åderförkalkning (ateroskleros) är en kronisk inflammation som bildar plack i blodkärlen och över tid kan leda till hjärt-kärlsjukdom, som är den vanligaste dödsorsaken i världen. Inflammationen känns inte men kan orsaka stor skada på kärlen och det är viktigt att så tidigt som möjligt identifiera individer i riskzonen för att vända utvecklingen.

Protein med flera funktioner

HDL-lipoproteiner för bort överskott av kolesterol från kroppens vävnader till levern. Idag används HDL-värdet för kolesterol i blodet för att förutsäga en individs risk att drabbas av hjärt-kärlsjukdom. HDL brukar kallas det goda kolesterolet men HDL-partiklarna har flera viktiga funktioner, bland dem antiinflammatoriska egenskaper som kan förebygga åderförkalkning.

Nu har forskare vid Karolinska Institutet och University of Groningen i Nederländerna för första gången studerat om HDL-partiklarnas antiinflammatoriska aktivitet kan förutsäga framtida risk för hjärtinfarkt och andra kardiovaskulära händelser. Som underlag har forskarna använt blodprover från deltagare i Prevend-studien i Groningen, Prevention of REnal and Vascular End stage Disease.

Av de totalt 8 592 deltagarna gjordes ett urval med 369 personer som var friska när studien började, men som vid en uppföljning efter 10,5 år hade drabbats av hjärtkärlsjukdom. Dessa matchades enligt ålder, kön, rökvanor och nivåer av HDL-kolesterol med fullt friska individer från samma underlag.

Mer exakt Framingham-modell

Trots identiska kolesterolnivåer hade deltagarna som drabbats av olika kardiovaskulära händelser en betydligt lägre antiinflammatorisk aktivitet i sina HDL-partiklar. När det här värdet lades till övriga parametrar förbättrades resultaten för den vedertagna Framingham-modellen för prediktion av kardiovaskulär risk.

Analysen enligt Framingham-modellen blev ännu mer exakt när HDL-värdet för kolesterol helt ersattes av det antiinflammatoriska HDL-värdet. – Våra resultat pekar på nya möjligheter för förbättrad kardiovaskulär riskbedömning genom att ersätta biomarkören för kolesterol med en annan biologiskt viktig funktion. I dagsläget är dock metoden för att analysera HDL:s antiinflammatoriska aktivitet ganska komplex och omständlig. Vårt nästa mål är därför att göra metoden enklare och mer kliniskt tillgänglig, säger Uwe Tietge, professor vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet, och studiens sisteförfattare.

Källa: Karolinska Institutet

Publikation:

“HDL anti-inflammatory capacity and incident cardiovascular events”, Congzhuo Jia, Josephine L.C. Anderson, Eke G. Gruppen, Yu Lei, Stephan J.L. Bakker, Robin P. F. Dullaart, och Uwe J.F. Tietge. Circulation, online 12 april 2021.

Våra resultat pekar på nya möjligheter för förbättrad kardiovaskulär riskbedömning genom att ersätta biomarkören för kolesterol med en annan biologiskt viktig funktion. I dagsläget är dock metoden för att analysera HDL:s antiinflammatoriska aktivitet ganska komplex och omständlig. Foto: Canstock.

LÄKEMEDEL OCH VITAMINER

– BETYDELSE VID COVID-19-INFEKTION

SARS-CoV-2, som orsakar Covid-19, är ett nytt virus. Visserligen liknar den en del vanliga förkylningsvirus, men smittsamhet, sätt att tränga in i människan och hög förmåga till mutation gör att pandemin kräver, att kunskap om läkemedel, kostfaktorer såsom vitaminer eller andra livsvillkor som kan påverka sjukdomsförloppet behöver samlas in. Vad finns idag att rapportera på den fronten?

”Vad gäller oralt tillfört nitrat eller nitrit har Yamasaki anfört att den, jämfört med Europa/USA, påtagligt lägre mortaliteten i Covid-19 skulle kunna tillskrivas den rikliga förekomsten av grönsaker med riklig förekomst av nitrit och nitrat (17). Med C-vitamins hjälp underlättas den omvandlingen ytterligare”. Foto: Canstock, arkiv.

ACE-hämmare, ARB, Aspirin, Statiner

Tidigt fastslogs att viruset tog sig in i celler via angiotensin2-receptorer. Då blodtrycksmedel av typen ACE-hämmare eller angiotensin-1-receptorblockerare (ARB) åstadkommer en ökning av Ang-2-receptorerna, befarade man till en början att patienterna skulle kunna bli sjukare om de stod under sådan behandling. Detta har emellertid inte visats vara fallet.1 Tidigt uppmärksammades också att Covidpatienter hade en ökad tendens till blodproppsbildning, och speciellt svårt sjuka patienter behövde behandlas med blodproppslösande medel.

Aspirin (acetylsalicylsyra) som är en vanlig primärpreventiv medicinering för att förhindra kardiovaskulär sjukdom (CVD) har föreslagits vara av värde,² och som ett led i att förbättra endotelfunktion, som kan bli nedsatt genom att virus tränger in endotelcellerna.³ En första retrospektiv studie av 412 patienter undersöktes med avseende på behandling med aspirin.4 24 procent av dessa patienter var behandlade med aspirin. Jämfört med dem som ej hade aspirin var det färre som behövde mekanisk ventilation (36 mot 48 procent, p = 0,03) eller inläggning på intensivvårdsavdelning (39 mot 51 procent, p = 0,04) men ingen signifikant skillnad i dödlighet.

Efter justering för s.k. confounders stärktes signifikansen, och även dödligheten fick en statistiskt säkerställd sänkning av riskkvoten (HR): den blev 0,53, konfidensintervall 0,31- 0,90, p = 0,02. Detta resultat ger starka skäl för en prospektiv studie av aspirin vid Covid-19.

Beta-blockerare

Några färska studier tyder på att beta-blockerare skulle kunna vara av nytta i akut skede.5,6 Vasanthakumar5 framhöll att beta-blockad via reninhämning nedreglerar ACE-2-receptorer, vilket skulle medföra mindre möjlighet för

SARS-CoV-2-virus att tränga in i celler. Barbieri et al6 har poängterat beta-2-receptorernas betydelse för det immunologiska svaret och att en blockad av dessa kan hämma

IL-6 TH-17-svaret, och alltså skulle hejda överaktivitet av immunförsvaret, s.k. cytokinstorm. Akut mental stress ökar sympatikusaktiviteten, och har visats öka antalet mördarceller, vilket visats kunna hämmas med propranolol.7 Då ökad sympatikusaktivitet också visats driva blodtrycket hos feta8 skulle det kunna förklara varför fetma är förenat med ökad risk för svår Covid-19. Vidare har andra studier visat att beta-blockad har minskat mortaliteten hos patienter med septisk shock, och att den har givit gynnsamma effekter både i ARDS och vid andningsinsufficiens.9,10

Mycket av symptomen vid s.k. långtids-Covid är sannolikt av samma natur som länge observerats kunna förekomma efter svårare infektioner, och som genom tiderna har haft många namn: soldier’s syndrome, effort syndrome, nuerocirkulatorisk eller vasoregulatorisk asteni och nervösa hjärtbesvär; alla namn syftar i någon grad på den höga vilopulsen med åtföljande ängslan och oro, nedsatt arbetsförmåga, och fysisk och mental trötthet. Vid slutet av 1950-talet intresserade sig kända svenska kliniska fysiologer, såsom Alf Holmgren, Gunnar Ström och Maj Levander-Lindgren för detta tillstånd, och kunde visa att fysisk träning kunde förbättra patienterna.11,12 Tillståndet har sitt fysiologiska korrelat i ökad sympatikusaktivitet redan i vila och därför dålig balans med parasympatikus.

”Det är dock inte lätt att träna upp sig därför att hjärtfrekvensen i arbete ökar onormalt högt. När betablockerarna gjorde sitt inträde var det därför naturligt att pröva om inte träningen kunde underlättas om patienterna gavs betablockad. Detta kunde bekräftas på åtskilliga håll i världen”. Foto: Canstock, arkiv.

Hässle var tidigt ute med en originalsubstans (alprenolol)

Det är dock inte lätt att träna upp sig därför att hjärtfrekvensen i arbete ökar onormalt högt. När beta-blockerarna gjorde sitt inträde var det därför naturligt att pröva om inte träningen kunde underlättas om patienterna gavs beta-blockad. Detta kunde bekräftas på åtskilliga håll i världen. I Sverige, där AB Hässle var tidigt ute med en originalsubstans (alprenolol) låg också indikationen nervösa hjärtbesvär i den tidiga kliniska dokumentationen, och alprenolol befanns kunna minska hjärtklappningsbesvär och ängslan.13

Även propranolol dokumenterades i Sverige vid denna tidpunkt.14 Bägge dessa betablockerare är oselektiva och lipofila och kan lätt penetrera till hjärnan; propranolol har t.o.m. senare visats vara selektivt beta-2-blockerande, vilket sannolikt är en fördel vid denna indikation, då påverkan på de vaskulära beta-2-receptorerna, som förmedlar vasodilatation, bl.a. motverkar alltför stort blodtrycksfall vid behandling. Det kan alltså vara värt att vid ”långtids-Covid” snabba upp rehabiliteringen genom behandling med propranolol (Inderal). Man bör börja med minsta möjliga dos, 10 mg x 3, för att sedan öka om nödvändigt.

Nitrater, C-vitamin och Erythproietin

Organiska nitrater sönderdelas till bl.a. NO, den viktiga kroppsegna kärlvidgande substans som bildas i endotelet. Inhalation av NO som möjlig behandling vid kraftiga lungförändringar har jag behandlat tidigare,15 och alldeles nyligen publicerades en serie patienter från England där inhalation av NO hos patienter med ventilatorbehandling förbättrade kvoten syrgastryck i artär/syrgastryck i inandningsluft.16 Vad gäller oralt tillfört nitrat eller nitrit har Yamasaki anfört att den, jämfört med Europa/ USA, påtagligt lägre mortaliteten i Japan av Covid-19 skulle kunna tillskrivas den rikliga förekomsten i kosten av grönsaker med hög halt av nitrit och nitrat.17 Med Cvitamins hjälp underlättas den omvandlingen ytterligare påpekar Yamasaki. Däremot har jag inte hittat studier med nitratläkemedel av den typ som används vid angina pectoris.

Erythropoietin (EPO) har jag tidigare nämnt som tänkbar förbättring vid svårt angripna lungor genom att ökad mängd hemoglobin ökar tillgången till syre.15 En mycket liten explorativ studie med kontrollgrupp indikerade inte någon säker effekt, men en tysk-dansk grupp har påpekat, att förutom förbättring av syretillförsel till många utsatta områden, inte minst i centrala nervsystemet, kan EPO även verka hejdande på cytokinstormen och vara direkt neuroprotektivt både i centrala och perifera nervsystemet.18 Denna grupp planerar en större kontrollerad studie av EPO.

Övriga vitaminer och substanser

I en explorativ studie från Korea19 mättes Vitaminerna B1, B6, B12, D och folat, samt metallerna selen och zink hos 50 sjukhusvårdade patienter med Covid-19. 29 män och 21 kvinnor, medelålder 57,5 år. En matchad kontrollgrupp fanns också. 76 procent hade mindre än 20 ng/ ml (50 nmol/L) av 25-OH-vitamin D, därav 24 procent under 10 ng/ml. För B-vitaminerna samt folat och zink förelåg endast enstaka patienter med brist. Däremot hade 42 procent brist på selen. Denna metall kan påverka cellimmunitet, och låga selenhalter har associerats med låga nivåer av mördarceller. Det har också rapporterats från Kina att en stad där man har exceptionellt hög selenhalt i vattnet var förekomsten av Covid-19 påfallande låg. Att låg selenhalt i födan är associerat med högre förekomst av hjärt-kärlsjukdom är känt sedan gammalt. Selen som tilläggsbehandling vid Covid-19 för att minska sjukdomsgrad syns därför berättigat att pröva.

Vad gäller vitamin D är läget mer osäkert. Visserligen finns evidens för att D-supplementering kan skydda mot över luftvägsinfektioner,20 men Pizzini et al har i en prospektiv studie på 109 patienter inte funnit att vitaminD-status påverkade sjukdomens förlopp21. I studien, som primärt skulle studera graden av kvarvarande lungskada 8 veckor efter debut av Covid-19, togs även prover på calcium, parathormon, 25-OH-D-vitamin, och andra prover; hos 37 patienter även de första dagarna av infektionen. Figur 1 visar fördelning av halten D-vitamin i plasma före och efter 8 veckors vård. Figur 2 visar genomsnittliga koncentrationer av D-vitamin och parathormon fördelade på olika svårighetsgrad av sjukdomen.

Att färre patienter hade mindre D-vitaminbrist efter 8 veckor berodde delvis på att 10 patienter fick extra D-vitamin. Trenden till lägre halt D-vitamin vid svårare

Figur 1. Fördelning i procentandelar av halten 25OHDvitamin vid början och efter 8 veckor av Covid19infektion. Orange = brist; grå = underskott; blå = adekvat plasmakoncentration.  Andelen med brist steg under 8 veckor från 38 till 12 procentandelar. Orsaken kan inte helt förklaras med att 10 patienter fick Dvitamintillskott. Förändringen är ej signifikant.21

Figur 2. Genomsnittliga koncentrationer av 25OHDvitamin (A) och parathormon (B), fördelat på sjukdomens svårighetsgrad. Mild = ej sjukhusvård; moderate = sjukhusvård utan särskild intervention; severe = sjukhusvård med syrgasbehandling eller intensivvård med ventilator. Trenden i A är ej statistiskt signifikant, däremot för B är p = 0,001.21

sjukdomsbild är inte signifikant, medan den motsatta trenden för parathormon (figur 2) var starkt signifikant. Övriga substanser som visade signifikant trend till ökande värden vid svårare sjukdom var kreatinin, IL-6 och ferritin, övriga substanser var ej olika. Sammanfattningsvis kunde man ej säkert säga att låg D-vitaminhalt kunde relateras till Covid-19 svårighetsgrad. Det är alltså ej visat att extra Dvitamin skulle påverka sjukdomsförloppet vid Covid-19.

Coenzym Q10 och Glutathion

I en översiktsartikel diskuterar Alexander et al22 betydelsen av fr.a. zink och selen, och selen med co-faktorer, i synnerhet coenzym Q10 och glutathion. Man citerar en placebokontrollerad studie av selen plus Q10, där detta befanns minska inflammationsmarkörer och även kardiovaskulär mortalitet! Q10 har också i studien Q-SYMBIO visats signifikant minska svårare kardiovaskulär sjukdom (MACE = major adverse cardiovascular events).23 Vad avser glutathion, så finns redan N-acetylcystein godkänt för kronisk bronkit, och bör vara till nytta för att fylla på glutathiondepåerna. Slutsatsen av deras genomgång blir att man hos högriskpatienter bör säkerställa adekvata nivåer av de nämnda faktorerna, t.ex. genom att mäta plasmakoncentrationer och anpassa substitutionsbehandling efter resultaten.

Det finns också mycken teoretisk möjlighet att statiner skulle kunna påverka COVID-19. Statinernas kraftigt sänkande effekt på HMG-CoA-reduktas påverkar också metabolismen av t.ex. vitaminerna A, D, E, K, och karotenoider, gallsyror och steroidhormoner. Minetti24 diskuterar statiners möjliga negativa inverkan på selenoproteiners antioxidativa förmåga, coenzym Q10 och naturlig immunitet, och drar slutsatsen, med referens till en färsk studie av selen vid statininducerad muskelvärk25, att en prospektiv placebokontrollerad studie av tillskott av selen skulle vara av värde hos Covid-19-patienter. En retrospektiv studie av hur pågående statinterapi påverkar sjukdomsförloppet hos Covid-patienter bör ge viktiga upplysningar om det i praktiken är av betydelse.

GUNNAR NYBERG

Docent em. Specialist invärtes medicin Mölndal kgfnyberg@gmail.com

1. Mancia G, Rea F, Ludergnani M et al. Renin-amgiotensin-aldosterone system blockers and the risk of Covid-19.

New Engl J Med May 1, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2006923 2. Haque S, Jawed A, Akhter N et al. Acetylsalicylic acid (Aspirin): a potent medicine for preventing COVID-19 deaths caused by thrombosis and pulmonary embolism. 3. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet 2020;395:1417-18. 4. Chow J, Khanna A, Kethireddy S et al. Aspirijn use is associated with decreased mechanical ventilation, intensive care unit admission, and in-hospital mortality in hospitalized patients with coronavirus disease 2019. Anaesthessia & Analgesia 2021;132:930-941. 5. Vasanthakumar N. Can beta-adrenergic blockers be used in the treatment of COVID-19?. Medical Hypotheses 2020. DOI.

ORG/10.1016/j.mehy.2020.109809 6. Barbieri A, Robinson N, Palma G et al. Can beta-2-adrenergic pathway be a new target to combat SARS-CoV-2 hyperinflammatory syndrome? – Lessons learned from cancer. Frontiers in Immunology 2020. DOI: 10.3389/fimmu.2020.588724 7. Benschop RJ, Niewenhuis EE, Tromp EA et al. Effects of beta-adrenergic blockade on immunologic and cardiovascular changes induced by mental stress. Circulation 1994;89:762-9. DOI: 10.1161/01.cir.89.2.762 8. Wofford MR, Anderson Jr DC, Brown CA et al. Antihypertensive effect of alpha- and beta-adrenergic blockade in obese and lean hypertensive subjects. Am J Hypertens 2001;14:694-8. DOI: 10.1016/s0895-7061(01)01293-6 9. Al-Quadi MO, Kashyap R. A42 ARDS: risk, treatment, and outcomes: effect of chronic beta-blockers use on sepsis-related acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2015;191:1 10. Noveaunu M, Breidthardt T, Reichlin T et al. Effect of oral beta-blocker on short and long-term mortality in patients with acute respiratory failure: results from the BASEL-II-ICU study. Crit Care 2010;14:R198. 11. Holmgren A, Jonsson B, Levander-Lindgren M et al. Fysisk träning av patienter med vasoregulatory asthenia. Nord Med 1957;58:1710-14. 12. Holmgren A, Jonsson B, Levander-Lindgren M et al Subjektiva besvär och låg fysisk arbetsförmåga vid neurocirkulatorisk asteni. Nord Med 1957;58:1705-10. 13. Nordenfelt I, Persson S, Redfors A. Effect of a new adrenergic beta-blocking agent, (H56/28 (alprenolol), on nervous heart complaints. Acta Med Scand 1968;184:465-71. 14. Furberg C & Morsing C. Adrenergic beta-blockade in neurocirculatory asthenia. A clinical trial of a new beta-blocking agent with special reference to prognosis of therapeutic effect. Pharmacologia Clinica ( = Eur J Clin Pharmacol) 1969;1:168-71. 15. Nyberg G. Medicinsk Access Nr 8-9 2020, sid 36-39 och Nr 1 2021, sid 18-23. 16. Garfield B, McFayden C, Briar C et al. Potential for personalised application of inhaled nitric oxide in COVID-19 pneumonia.

Br J Anaesth 2021;126:e72-e75. 17. Yamasaki H. Blood nitrate and nitrite modulating nitric oxide bioavailability: Potential therapeutic functions in COVID-19. J

Nitric Oxide 202;103:29-30. DOI 10.1016/jniox.2020.07.005 18. Ehrenreich H, Weissenborn K, Bergemann M et al. Erythropoeitin as candiadate för supportive treatment of severe COVID-19.

Mol Med 2020;26(1):58. DOI: 10.1186/s10020-020-00186-y 19. Im JH, Je YS, Baek J et al. Nutritional status of patients with COVID-19. Int J Inf Dis 2020;100:390-3. DOI: org/10.1016/j. ijid.2020.08.018 20. MartineauAR, Joliffe DA, Hooper RI et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. Br Med J 2017;356:i6583 21. Pizzini A, Aichner M, Sahanic S et al. Impact of vitamin D deficiency on COVID-19 – a prospective analysis from the CovILD registry. Nutrients 2020;12:2775-83. DOI: 10.3390/nu12092775 22. Alexander J, Tinkov A, Sstrand TA et al. Early nutritional intervensions with zinc, selenium and vitamin D for raising anti-viral resistance against progressive COVID-19. Nutrients 2020;12:2358-80. DOI: 10.3390/nu12082358 23. Mortensen A-L, Rosenfeldt F, Filipiak KJ. Effect of coenzyme Q10 in Europeans with chronic heart heailure: A sub-group analysis of the Q-SYMBIO randomized double-blind trial. Cardiol J 2019;26:147-56. DOI: 10.5603/CJ.a2019.0022 24. Minetti G. Mevalonate pathway, selenoproteins, redox balance, immune system, Covid-19: Reasoning about connections.

Medical Hypotheses 2020;144:110128 DOI.org/10.1016/j.mehy.2020.110128 25. Watanabe ML, Fernandez de Lima L, Ferraz-Bannitz R et al. Association between creatine kinase activity, oxidative stress and selenoproteinsmRNA expression changes after Brazil nut consumption of patients using statins. Clin Nutr 2020. doi. org/10.1016/j.clnu.2020.02.012