En av fem har mutation som ger ökad tolerans mot kyla

”Personer som saknar α-aktinin-3 är sällan riktigt bra på idrotter som kräver styrka och explosivitet medan man sett en tendens till ökad kapacitet hos dessa personer i uthållighetsidrotter”. Foto: Canstock.

Närmare en av fem personer saknar proteinet α-aktinin-3 i sina muskelfibrer. Nu visar forskare vid Karolinska Institutet att dessa personers skelettmuskler består av en större andel långsamma muskelfibrer, som är mer uthålliga och energieffektiva och ger bättre tolerans mot kyla än snabba muskelfibrer. Resultaten har publicerats i den vetenskapliga tidskriften American Journal of Human Genetics.

Skelettmuskler består av snabba (vita) muskelfibrer som är snabbt uttröttbara och långsamma (röda) muskelfibrer som är mer uthålliga. Proteinet αaktinin3 som bara finns i snabba muskelfibrer saknas helt hos nästan var femte människa, totalt 1.5 miljarder individer, på grund av en mutation i genen som kodar för proteinet. Evolutionärt ökade förekomsten av den muterade genen när människor flyttade ut från Afrika till kallare klimat i Central och Nordeuropa.

Bättre på att hålla värmen

– Det här tyder på att personer som saknar αaktinin3 är bättre på att hålla värmen och energimässigt klara sig i ett tuffare klimat, men det har inte funnits några direkta experimentella bevis för det tidigare. Nu kan vi visa att förlusten av det här proteinet ger ökad tolerans mot

nedkylning och vi har även funnit en möjlig mekanism för detta, säger Håkan Westerblad, professor i cellulär muskelfysiologi vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet.

I studien fick 42 friska män i åldern 18–40 år sitta i kallt vatten (14°C) tills deras kroppstemperatur sjunkit till 35.5 °C och försöket avslutades. Musklernas elektriska aktivitet under nedkylningen studerades med elektromyografi (EMG) och muskelbiopsier togs för att studera proteininnehåll och fibertypsammansättning.

Huttrar inte lika mycket

Resultaten visade att skelettmusklerna hos personer som saknar αaktinin3 innehåller en större andel långsamma muskelfibrer. Vid nedkylning hade dessa personer också ett energimässigt mer fördelaktigt sätt att bevara kroppstemperaturen. I stället för aktivering av snabba fibrer, som gör att man börjar huttra, hade de en större benägenhet att producera värme genom ökad grundaktivitet (tonus) i de långsamma fibrerna. – Mutationen har sannolikt medfört en evolutionär fördel under migrationen till ett kallare klimat, men i dagens moderna samhälle skulle den energisparande förmågan i stället kunna innebära en ökad risk för vällevnadssjukdomar. Det är något som vi nu vill studera vidare, säger Håkan Westerblad.

Skulle kunna påverka idrottsprestation

En annan intressant frågeställning är hur avsaknad av αaktinin3 påverkar svaret på fysisk träning. – Personer som saknar αaktinin3 är sällan riktigt bra på idrotter som kräver styrka och explosivitet medan man sett en tendens till ökad kapacitet hos dessa personer i uthållighetsidrotter, säger Håkan Westerblad.

En begränsning med studien är att det i försök på människa är svårare att studera mekanismer på samma detaljnivå som i djur och cellförsök. Den fysiologiska mekanism som presenteras har inte verifierats med experiment på till exempel molekylär nivå.

Håkan Westerblad, professor i cellulär muskelfysiologi. Foto: Mats Rundgren.

Källa: Karolinska Institutet

Publikation: ”Loss of α-actinin-3 during human evolution provides superior cold resilience and muscle heat generation”. Victoria L. Wyckelsma, Tomas Venckunas, Peter J. Houweling, Maja Schlittler, Volker M Lauschke, Chrystal F. Tiong, Harrison D. Wood, Niklas Ivarsson, Henrikas Paulauskas, Nerijus Eimantas, Daniel C. Andersson, Kathryn N. North, Marius Brazaitis, Håkan Westerblad. American Journal of Human Genetics, online 17 februari 2021, doi: 10.1016/j.ajhg.2021.01.013. Studien utfördes i samarbete med forskargrupper vid Lithuanian Sports University i Kaunas, Litauen, och University of Melbourne i Australien. Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet i Sverige, Centrum för idrottsforskning, Vetenskapsrådet i Litauen, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning, Jeanssons Stiftelser, Hjärt-Lungfonden och National Health and Medical Research Council i Australien. Medförfattaren Volker Lauschke är grundare, vd och aktieägare i HepaPredict AB och har varit konsult åt EnginZyme AB.

Som tillägg till kost och motion för vuxna med typ 2-diabetes

DPP-4 hämmare

JANUVIA, när metformin inte längre räcker till

SGLT-2 hämmare

STEGLATRO, när det krävs ett tredje tillägg

STEGLATRO® (ertugliflozin) SGLT2 hämmare, Rx, (F), tabletter 5 mg och 15 mg, SPC 10/2019. q Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning INDIKATIONER: för vuxna från 18 års ålder med diabetes mellitus typ 2, som ett tillägg till kost och motion för att förbättra den glykemiska kontrollen: 1) som monoterapi när metformin är olämpligt på grund av intolerans eller kontraindikationer. 2) Som tillägg till andra läkemedel för behandling av diabetes. Subventioneras endast som tillägg till behandling med metformin. KONTRAINDIKATIONER: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. JANUVIA® (sitagliptin) DPP-4-hämmare (Rx; (F) SPC 02/2020) filmdragerade tabletter 25 mg; 50 mg; 100 mg.INDIKATIONER: För vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2, som ett tillägg till kost och motion: 1) I monoterapi när metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans. 2) I kombination med: metformin, sulfonureid, sulfonureid och metformin, PPARγ-agonist, PPARγ-agonist och metformin när, max tolererbar dos av ovanstående alternativ inte givit tillfredsställande glykemisk kontroll. 3) Som tilläggsbehandling till insulin (med eller utan metformin) när en stabil insulindosering ej givit tillfredsställande glykemisk kontroll. KONTRAINDIKATIONER: överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. GRAVIDITET OCH AMNING: (B:3) I avsaknad av humandata bör JANUVIA inte användas under graviditet. JANUVIA bör inte användas under amning. JANUVIA ingår i läkemedelsförmånerna endast för patienter som först har provat metformin, SU eller insulin, eller där dessa inte är lämpliga. För fullständig information, priser och förpackningar, se www.fass.se Copyright © 2020 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station NJ, USA. All rights reserved SE-DIA-00039 05/2020 msd.se 08-5781 35 00

”Vi vill se om det kan minska risken för sjukhusinläggning orsakad av hjärtsvikt eller kardiovaskulär död. Studien är randomiserad och blind för både läkare och patienter vilket betyder att patienterna slumpmässigt tilldelas läkemedlet eller placebo dagligen som tillägg till standardbehandling”. Foto: Canstock, arkiv.

Diabetesläkemedel prövas mot hjärtsvikt efter hjärtinfarkt

Akademiska sjukhuset har en ledande roll i en europeisk studie där man utvärderar om ett relativt nytt läkemedel, som normalt ges till diabetiker för att sänka blodsockret, kan minska risken för hjärtsvikt och död efter hjärtinfarkt.

Akademiska sjukhuset medverkar i en europeisk studie där man utvärderar om ett relativt nytt läkemedel, som normalt ges till diabetiker för att sänka blodsockret, kan minska risken för hjärtsvikt och död efter hjärtinfarkt.

Det är första gången i världen en så stor läkemedelsstudie genomförs på detta sätt. Data samlas in vid rutinbesök på hjärtkliniker och integreras i det nationella kvalitetsregistret SWEDEHEART. Härmed slipper läkare och forskningssköterskor mata in data i specifika forskningsdatabaser (CRF) och patienterna slipper göra extra besök för själva studien vilket underlättar medverkan, säger Stefan James, överläkare vid Akademiska sjukhusets hjärtklinik och professor i kardiologi vid Uppsala universitet.

I den aktuella läkemedelsstudien kommer totalt 6 400 patienter att inkluderas från cirka 50 hjärtkliniker i Sverige och cirka 50 kliniker i Storbritannien. Målgrupp är patienter som nyligen haft akut hjärtinfarkt och har tecken på nedsatt funktion i vänster kammare, men inte har någon känd diabetessjukdom.

Patienterna tilldelas läkemedlet slumpmässigt

Läkemedlet som prövas, dapagliflozin, verkar genom att man kissar ut socker och därmed vatten och salt. Det minskar belastningen på både hjärta och njurar oavsett om man har diabetes eller inte.

Studien är ett samarbetsprojekt mellan AstraZeneca och Uppsala kliniska forskningscentrum (UCR) vid Region Uppsala och Uppsala universitet samt professor David Erlinge vid Lunds Universitet. I Storbritannien genomförs studien i samarbete med Nicor och deras kvalitetsregister MINAP. Stefan James är internationell koordinerande prövare och Jonas Oldgren styrgruppsordförande. – Vi är stolta över förtroendet från ett av världens största läkemedelsföretag att genomföra studien med den metodik vi utvecklat de senaste tio åren, säger Jonas Oldgren.

Enligt Stefan James är främsta syftet att utvärdera effekten av diabetesläkemedlet jämfört med placebo. – Vi vill se om det kan minska risken för sjukhusinläggning orsakad av hjärtsvikt eller kardiovaskulär död. Studien är randomiserad och blind för både läkare och patienter vilket betyder att patienterna slumpmässigt tilldelas läkemedlet eller placebo dagligen som tillägg till standardbehandling, säger Stefan James.

Patienterna medverkar i studien under 13 år. Under första året sker ett uppföljningsbesök. Därefter besöker de kliniken var tionde månad tills studien avslutas vilket uppnås när 722 patienter rapporterat sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt eller kardiovaskulär död.

Studiens upplägg innehåller flera innovativa delar. Läkemedlet som studeras ges i en burk med ett speciellt lock som ger en digital signal varje gång det öppnas av patienten. Detta för att studieledningen ska kunna följa intaget. Patienterna erbjuds också tillgång till en app som skickar påminnelser när det är dags att besöka kliniken och om att ta studieläkemedlet. Dessutom kommer de kontinuerligt att tillfrågas om de varit inlagda på sjukhus på grund av hjärtsvikt. De kan också läsa mer om hjärtkärlsjukdom och mediciner.

Källa: Akademiska sjukhuset

FAKTA: Europeiska DAPA-MI-studien

• Prospektiv registerbaserad, randomiserad studie som genomförs på cirka 50 hjärtkliniker i Sverige och cirka 50 i Storbritannien. Svensk nationell koordinator är professor David Erlinge, hjärtkliniken, Skånes universitetssjukhus, Lund. • Målgrupp är patienter som genomgått hjärtinfarkt och har tecken på nedsatt funktion i vänster kammare, men inte har någon känd diabetessjukdom • Totalt kommer 6 400 patienter att inkluderas. De följs upp under 1-3 år. • Patienterna tilldelas slumpmässigt läkemedlet eller placebo dagligen som tillägg till standardbehandling. • Baslinjedata kommer att hämtas från SWEDEHEART och i Storbritannien från motsvarande register, MINAP, som bygger på samma teknik som utvecklats av UCR tillsammans med registercentrat NICOR i London. Stefan James, överläkare och professor i kardiologi. Foto: Arkivbild.

Jonas Oldgren. Chef vid Uppsala kliniska forskningscentrum (UCR) Foto: Mikael Wallerstedt.

David Erlinge, professor Skånes universitetssjukhus, Lund. Foto: Privat.

”Cystisk fibros (CF) är ett exempel på vad NETs kan ställa till med. CF är en ärftlig dysfunktion av kloridtransporten över cellmembranet, vilket i lungorna resulterar i att man inte får en normal bildning av tunt slem, utan istället tjockt slem som gynnar bakterieväxt, och därmed ansamling av leukocyter och bildning av NETs. Som en följd av det kommer så småningom epitelceller i lungblåsorna och i lungkapillärerna att förstöras, vilket ger försämrad syresättning”. Foto: Canstock.

NETs

- en unik faktor för koronatrombos och hjärtinfarkt vid Covid-19?

Vita blodkroppar, eller neutrofila leukocyter som de kallas i sjukvården, utgör den första försvarslinjen mot ämnen som är främmande för kroppen och kan göra skada: bakterier, virus, svampar, andra främmande kroppar. De arbetar genom fagocytos (virus äts upp), de bildar reaktiva syre-radikaler (ROS) som förstör virus etc., och de avger ämnen lagrade i cellen i korn (granuler), vilket kallas degranulering. De kan också spotta ur sig DNA-rester i form av gitter, en nätliknande struktur som i blodbanan och extracellullär-rummet kan fånga större strukturer. De kallas på engelska neutrophil extracellular traps (NETs).

Skannad elektron på en döende cell med SARSCOV2 virus(blå) isolerad från ett patientfall. Foto: National Institutes of Health (NIH). ”Detta kan leda till disseminerad intravaskulär koagulering, endotelskada, ökad systemisk vaskulär permeabilitet och abnorm koagulationsbildning, ledande till trombos. Detta förklarar till stor del patologin vid svår Covid19: hjärt och lungsvikt, ARDS (acute respiratory distress syndrome), vaskulit, njursvikt, inflammatorisk tarmsjukdom, och akut hjärtskada”. Foto: Canstock, arkiv.

NETs består av kromatinrester (fragment av DNA), neutrofilelastas (NE), myeloperoxidas (MPO) och alfadefensiner. En initial bildning av NETs kan ske redan efter 530 minuter, men senare påbyggnad kräver att ROS deltar i processen. Dess primära funktion är att förhindra mikrober att sprida sig genom att fånga dem i nätet och döda dem med höga koncentrationer av toxiner i nätstrukturen. Beroende på var detta sker kan det vara både till nytta och till skada för kroppen. Detta gäller särskilt för bl.a. lungorna.1

NETs vid lungsjukdomar

Cystisk fibros (CF) är ett exempel på vad NETs kan ställa till med. CF är en ärftlig dysfunktion av kloridtransporten över cellmembranet, vilket i lungorna resulterar i att man inte får en normal bildning av tunt slem, utan istället tjockt slem som gynnar bakterieväxt, och därmed ansamling av leukocyter och bildning av NETs. Som en följd av det kommer så småningom epitelceller i lungblåsorna och i lungkapillärerna att förstöras, vilket ger försämrad syresättning. Den enda verksamma behandlingen av CF är med rekombinant dornasalfa, som inhaleras och förstör NETs och dess byggstenar.

NETs spelar större eller mindre roll även för många andra lungsjukdomar, både gynnsamma och ogynnsamma. Om de främmande partiklarna hejdas är det förstås gynnsamt. NETs kan även ha en direkt antiviral effekt genom de ingående proteinerna. Men bildningen av NETs kan också spåra ur, t.ex. vid systemisk lupus erythematosus (SLE) som är en autoimmun sjukdom. Genom olika vägar bildas där självförstärkande ond cirkel av ökande inducerbart interferon, vilket förvärrar sjukdomen.

En detaljerad översikt2 sammanfattar otaliga cellullära mekanismer för NETsbildning och föreslår olika strategier när man kan misstänka att NETs har skadliga effekter. DNase1 kan sönderdela DNArester och används kliniskt vid CF och virusbronkiolit. NE påverkar direkt SARSCoV2 inträngande i celler och kan ge trombos, koagulopati, hypertoni och endotelskada3. En behandling som sänker NE är azithromycin + hydroxiklorokin. Aspirin kan vara av nytta: det hämmar NETsbildning och trombocytaggregation, särskilt viktigt i lungkapillärerna. Thierry & Roch2 sammanfattar, att mycket av Covid19 patologin beror på för kraftig NETsbildning med kraftig ökning av neutrofiler, interferon, CRP, laktatdehydrogenas, proinflammatoriska cytokiner, fibrinogen och antifosfolipidantikroppar. Detta kan leda till disseminerad intravaskulär koagulering, endotelskada, ökad systemisk vaskulär permeabilitet och abnorm koagulationsbildning, ledande till trombos. Detta förklarar till stor del patologin vid svår Covid19: hjärt och lungsvikt, ARDS (acute respiratory distress syndrome), vaskulit, njursvikt, inflammatorisk tarmsjukdom, och akut hjärtskada.

Hjärtinfarkt vid Covid-19 – NETs i koronartrombos

Efter denna ytterst kortfattade översikt av NETs betydelse för olika sjukdomstillstånd är det kanske inte så märkligt att kliniska observationer börjar komma vad gäller hjärtinfarkt vid Covid19. Från Spanien kommer en artikel som handlar om kompositionen av proppar i hjärtats kranskärl hos patienter med säker Covid19.4 Från fem patienter med STEMI, vilket betyder hjärtinfarkt med höjning av STsegmentet på EKG, kunde man aspirera trombosmaterial som bäddades in i paraffin och undersöktes med immunkemiska metoder.5 En historisk kontroll av 50 likartade patienter undersökta på samma sätt gjordes.

Mer än 80 procent av patienterna var män i bägge grupperna. Medelålder 62 resp. 58 år. Det förelåg inga påtagliga skillnader i bakgrundsvariabler, förutom att kontrollgruppen hade fler rökare och dyslipidemiker, och nästan alla hade en kranskärlsstent. Under infarkten förelåg kraftigare leukocytos och trombocytos i Covidgruppen. Hypertoni förelåg i bägge grupperna (40 – 80 procent, ej signifikant skillnad).

Den stora skillnaden låg i tromboserna. Covidgruppen hade NETstjocklek på median 61 procent (5675) medan

kontrollgruppen hade median 19 (1227), starkt signifikant. Å andra sidan hade 65 procent av kontrollgruppen plackfragment i sina proppar, medan sådant inte alls fanns i Covidgruppens. Givetvis är det ett litet patientmaterial som måste verifieras med en större grupp, men de artiklar jag läser övertygar mig om att behandlingsstrategier som riktar sig mot överdriven NETsbildning vid Covid19 kommer att utvecklas.

Vilka andra faktorer kan tänkas påverka allvarlig Covid-19?

En fråga som uppkom tidigt var huruvida ACEhämmare och angiotensinreceptorblockerare, vanliga vid hypertonibehandling, skulle kunna påverka smittsamheten och patologin vid infektion med SARSCoV2 virus. Viruset tar sig in i celler via alfa2receptorer, som uppregleras hos patienter som erhåller dessa läkemedel, som slår på alfa1receptorerna. Flera större undersökningar har inte kunnat påvisa att samtidig behandling med dessa läkemedel under Covid19infektion skulle påverka symptom eller sjukdomsförlopp.6,7 Ett annat vanligt läkemedel, statiner mot högt kolesterol, har däremot blivit föremål för teorier om ev. skadlig inverkan på Covid19infektion. Det hänger ihop med den grundläggande mekanismen att hämma HMGCoAreductase, som är ett nyckelenzym vad gäller ”mevalonatcykeln”. I denna cykel bildas olika substanser som är av avgörande betydelse för bildning av t.ex. vitamin A, D, E och K, gallsyror, carotenoider och steroidhormoner, och teoretiskt kan brist på dessa ämnen uppkomma under statinbehandling.8 Statiner har också betydelse för coenzym Q10, som också syntetiseras i mevalonatcykeln. Jag ska återkomma om betydelsen av coenzym Q10, vitaminer och statiner för Covid19 i en senare artikel.

Sammanfattning

Kroppens första försvarslinje mot infektioner utgörs av vita blodkroppar, neutrofiler. De senaste årens forskning har visat att de ”neutrophil extracellular traps” (NETs) som bildas har långt större betydelse för både bekämpande av främmande agens och uppkomsten av symptom och förändringar i många sjukdomars förlopp, än vad man tidigare förstått. Initiala fynd tyder på att hjärtinfarkt vid svår Covid19 kan vara en följd av kraftig NETsbildning i koronarartärerna.

GUNNAR NYBERG

Docent em. Specialist invärtes medicin Mölndal kgfnyberg@gmail.com

REFERENSER

1. Porto BN & Stein RT. Neutrophil extracellular traps in pulmonary disease: too much of a good thing? Front Immunol 2016;7:311.

Doi: 10.3389/fimmu.2016.00311 2. Thierry AR & Roch B. Neutrophil extracellular traps and by-products play a key role in COVID-19: pathogenesis, risk factors, and therapy. J Clin Med 2020;9:2942-63. Doi: 10.3390/jcm9092942 3. Thierry, A.R. Anti-protease Treatments Targeting Plasmin(ogen) and Neutrophil Elastase May Be Beneficial in Fighting

COVID-19. Physiol. Rev. 2020, 100, 1597–1598. 4. Blasco A, Coronado M-J, Hernández-Terciado F et al. Assessment of neutrophil extracellular traps in coronary thrombus of a case series of patients with COVID-19 and myocardial infarction. JAMA Cardiol doi:10.1001/jamacardio.2020.7308 5. Santos A, Mart.n P, Blasco A, et al. NETs detection and quantification in paraffin embedded samples using confocal microscopy. Micron. 2018;114:1-7. doi:10.1016/j.micron.2018.07.002 6. Nilsson P. Ingen anledning ifrågasätta hypertonibehandling vid covid-19. Läkartidningen 2020-03-17. https://lakartidningen. se/opinion/debatt/2020/03 7. Mancia G, Rea F, Ludergnani M et al.Renin-angiotensin-aldosterone system blockers and the risk of Covid-19. NEJM2020,

May 1. doi:10.1056/NEJMoa2006923 8. Minetti G. Mevalonate pathway, selenoproteins, redox balance, immune system, Covid-19: Reasoning about connections.

Medical Hypothesis 2020;144. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.110128.

” Under lång tid har kliniskt forskning, av helt naturliga skäl, varit inriktad på att upptäcka, beskriva och kvantifiera riskfaktorer och riskmekanismer för t.ex. hjärtkärlsjukdom och diabeteskomplikationer, samt den behandling som mest effektivt kan förebygga eller behandla dessa tillstånd. Med nya förfinade metoder i form av biomarkörer, avbildning av inre organ (”imaging”), omik och genetik (polygenetiska risk-score, exomsekvensering) kan sjukdomsmekanismer förstås i större detalj och sjukdomsklassifikation förnyas och förbättras - olika varianter av precisionsmedicin med applikation inom kardiovaskulär medicin”. Foto: Canstock arkiv.

Vad kan vi lära av individer med riskfaktorbelastning men som ändå undgår att drabbas av kardiovaskulära händelser?

Det finns idag en rad evidensbaserade behandlingar för att minska kardiovaskulär risk hos riskindivider med hypertoni, lipidrubbning, diabetes eller andra riskansamlingar. Trots terapieffekt så kan dagens behandlingar endast minska, inte eliminera dessa överrisker. Därför behövs vidare forskning för att finna nya behandlingsalternativ.

En väg kan vara att studera kliniska exempel på hur individer trots långvarig sjukdom och riskfaktorbörda ändå verkar klara sig undan, eller uppskjuta, hjärtkärlsjukdom.

På basen av en noggrann kartläggning av sådana kliniska modeller är förhoppningen att pågående forskning skall kunna identifiera och kartlägga skyddsmekanismer för att identifiera framtida läkemedelsmål - en variant av precisionsmedicin som kan benämnas precisionsprevention.

Den nuvarande behandlingen av kardiovaskulära riskfaktorer på individnivå är tyvärr inte optimal även om en effektiv blodtrycksbehandling eller statinbehandling kan minska risken för kliniska händelser. Detta kan i sin tur bero på bristande följsamhet till ordinerad behandling, besvärande biverkningar med behandlingsavbrott eller att indikationen varit för svag (för låg risk) i förhållande till de studiedata som gett evidens för en viss form av behandling. Det finns därför anledning att inte bara leta efter bättre kardiovaskulärrisk predikterande algoritmer för en mer optimal och riktad behandling, utan även helt nya former av förebyggande behandlingar. Detta kan innebära en mer individualiserad rådgivning för livsstilsåtgärder eller skräddarsydd farmakologisk behandling inom ramen för s.k. precisionsmedicin, ett begrepp som bl.a. lyfts fram av Vetenskapsrådet i årets utlysningar för forskningsstöd.

Varför kan vissa skyddas trots riskfaktorbörda?

En ny tanke är om man skulle kunna lära sig något från de individer som trots en omfattande riskfaktorbörda eller lång sjukdomsduration inte utvecklar de kliniska kardiovaskulära eller renala komplikationer som är förväntade s.k. ”escapers” en form av kliniskt extrem fenotyp.1 Inom all biologi finns det statistisk variation, så också vad gäller tiden för sjukdomsyttringar och progress av sjukdom. Det är t.ex. välkänt att vissa sjukdomar kan ha ett mycket varierande förlopp, från svåra och snabbt förlöpande former till mycket långsamt progredierande, t.ex. vid vissa neurologiska sjukdomar som MS, ALS, eller demens. Det kan även vara så att en riskfaktorbörda motbalanseras av andra protektiva faktorer att söka inom genetik, livsstil, personlighetsfaktorer eller sociala nätverk, s.k. salutogenes. Slutligen kan det finnas inslag av slumpvariation eller utslag av ren ”tur/otur” som t.ex. när det finns en aterosklerotisk stenos på ett viss kritiskt ställe i ett koronarkärl, men om denna stenos satt bara en kort bit därifrån så skulle den inte vara lika kritisk för cirkulationen.

Bland dessa kliniska exempel på hur individer med riskfaktorbörda eller samsjuklighet ändå tycks klara sig från allvarliga kardiovaskulära komplikationer (eller uppskjuta dessa tidsmässigt, vilket är vanligare) så finns det några som f.n. är föremål för forskning inom ett team av kardiovaskulära, metabola och genetikinriktade forskare i Malmö. Bland dessa kliniska exempel kan nämnas:

1. Typ 1 diabetes med lång duration (upp till 50 år och längre) med avsaknad av större makrovaskulära komplikationer trots daglig insulinbehandling. Sådana patienter har studerats inom ramen för det Nationella Diabetesregistret (NDR)2 samt i ett särskilt skandinaviskt samarbetsprojekt, den s.k. PROLONG (”PROtective genetic and nongenetic factors in diabetic complications and LONGevity”) studien. I denna har man kunnat påvisa vissa gynnsamma metabola och genetiska kännetecken för dessa patienter, bl.a. avseende leverfunktion.3,4 En närmare kardiovaskulär fenotypning planeras.

2. Metabolt frisk fetma (MFF) som definieras som feta (>30 kg/m2) individer som inte sjukhusvårdats för somatisk sjukdom under flera decennier i medelåldern. Detta är en definition som utvecklats på basen av data i Malmö kohorterna.5 MFF individer har lägre risk att utveckla typ 2 diabetes samt en kardiovaskulär långtidsrisk

” En ny tanke är om man skulle kunna lära sig något från de individer som trots en omfattande riskfaktorbörda eller lång sjukdomsduration inte utvecklar de kliniska kardiovaskulära eller renala komplikationer som är förväntade s.k. ”escapers” en form av kliniskt extrem fenotyp.1 Inom all biologi finns det statistisk variation, så också vad gäller tiden för sjukdomsyttringar och progress av sjukdom”. Foto: Canstock arkiv.

”Inom akademisk forskning kan dock perspektivet bli det omvända ett studera skyddsmekanismer för att individer/patienter skall kunna klara sig ifrån eller senarelägga komplikationer trots långvarig grundsjukdom eller riskfaktorbörda.1 Detta kan man kalla för salutogen forskning, med en term hämtad från psykologi och socialvetenskaper, eller precisionsprevention med anknytning till det mer etablerade begreppet precisionsmedicin”. Foto: Canstock, arkiv

som påminner om den man ser hos ickefeta personer.6 Vi anser att vår definition är mer robust än att definiera MFF på mer konventionellt sätt genom avsaknad av förhöjda variabler inom det Metabola syndromet, eftersom dessa kan skifta påtagligt över tid mellan mätningar.

3. Njursjuka individer utan artärförändringar.

Det finns studier som anger att svårt njursjuka patienter som genomgår njurtransplantation till en inte obetydlig andel har haft normala artärer vid artärbiopsi, ungefär var sjunde enligt en studie vid Karolinska sjukhuset i Huddinge.7 För vissa av dessa kan det dock ha förelegat njursjukdomar som inte är associerade med ateroskleros, t.ex. polycystisk njursjukdom. Avancerad njursjukdom är annars en känd modell för omfattande ateroskleros, såväl i intiman som i kärlmedian (Mönckeberg skleros).

4. Familjär hyperkolesterolemi (FH) ger hos många individer kraftigt förhöjda värden på LDL kolesterol (ofta mellan 510 mmol/L eller högre) och därmed en ökad risk för tidig hjärtkärlsjukdom vilket leder till lipidsänkande behandling och släktutredningar. Dock är det inte så att alla med FH drabbas på samma sätt. Befolkningsstudier i Holland har t.ex. kunnat visa att det även finns individer med FHassocierade genetiska markörer som trots detta kan klara sig bra under lång tid, ända upp till 80årsåldern utan manifest hjärtkärlsjukdom.8 Sannolikt måste det därför finnas andra skyddsmekanismer.

5. Normal artärstyvhet trots riskfaktorbelastning.

Nyligen har vi tillsammans med en forskargrupp i Paris kunnat publicera data som beskriver en s.k. ”SUPERNOrmal Vascular Ageing” (SUPERNOVA) fenotyp hos individer med normal pulsvågshastighet i aorta (ett mått på artärstyvhet) trots riskfaktorbörda.9 Dessa individer blir nu föremål för vidare karakteristik inklusive genetisk kartläggning.

Målet med forskning kring skyddsmekanismer Vad är då meningen med denna forskning? Jo, om man kan kartlägga sanna (kausala) protektiva mekanismer för hjärtkärlsjukdom trots andra sjukdomar eller riskfaktorbörda mer i detalj så är förhoppningen att genom detta kunna identifiera möjliga måltavlor för nya läkemedel

med tänkt protektiv effekt. Dessa skulle i så fall kunna tänkas kombineras med mer traditionella förebyggande läkemedel för en ökad och mer riktad prevention av hjärtkärlsjukdomar. Fortfarande är det dock en spekulation om sådana protektiva mekanismer kan identifieras eller inte. Det kanske inte finns några ”skyddsgener” utan helt enkelt en avsaknad eller avstängning (s.k. ”lossoffunction”, LoF) av farliga gener.

På basen av en sådan LoFmodell kunde man bl.a. utveckla PCSK9 hämmarna10 som ingriper i lipidmetabolismen och mycket kraftigt kan sänka LDL kolesterol med upp till 60 procent hos redan statinbehandlade högriskpatienter.

Det bör dock betonas att vi ännu inte vet vilken roll som personlighet, livsstil och sociala nätverk kan spela för dessa protektiva effekter, inte heller vet vi så mycket om epigenetiska effekter av hur genetiken modifieras av miljöfaktorer. För t.ex. kontroll av hyperglykemi vid diabetes, och därmed förebyggande av komplikationer, så behövs det inte bara förskrivna läkemedel utan även en noggrannhet med behandlingen och en hälsosam livsstil men även stödjande nätverk av anhöriga, patientföreningskontakter samt vårdinsatser för att öka chanserna till en lyckad långtidsbehandling.

Traditionell klinisk preventionsforskning utmanas av ny modell

Under lång tid har kliniskt forskning, av helt naturliga skäl, varit inriktad på att upptäcka, beskriva och kvantifiera riskfaktorer och riskmekanismer för t.ex. hjärtkärlsjukdom och diabeteskomplikationer, samt den behandling som mest effektivt kan förebygga eller behandla dessa tillstånd. Med nya förfinade metoder i form av biomarkörer, avbildning av inre organ (”imaging”), omik och genetik (polygenetiska riskscore, exomsekvensering) kan sjukdomsmekanismer förstås i större detalj11 och sjukdomsklassifikation förnyas och förbättras olika varianter av precisionsmedicin med applikation inom kardiovaskulär medicin.12

Inom akademisk forskning kan dock perspektivet bli det omvända ett studera skyddsmekanismer för att individer/patienter skall kunna klara sig ifrån eller senarelägga komplikationer trots långvarig grundsjukdom eller riskfaktorbörda.1 Detta kan man kalla för salutogen forskning, med en term hämtad från psykologi och socialvetenskaper, eller precisionsprevention med anknytning till det mer etablerade begreppet precisionsmedicin. Forskning pågår som förhoppningsvis inom några år kan ge preliminära resultat om möjliga skyddsmekanismer vilka sedan får testas vidare i translationell forskning med hjälp av djurmodeller samt försök att identifiera möjliga nya ”drug targets” för utveckling av nya preventiva läkemedel mot hjärtkärlsjukdom. På detta sätt kan naturens biologiska och medicinska variation i känslighet för sjukdom och komplikationer bli till nytta för att finna helt nya behandlingsmodeller.

PETER M NILSSON,

Professor/överläkare Internmedicinsk forskargrupp Klinisk Forskningsenhet, SUS Malmö.

Referenser

1. Laurent S, Boutouyrie P, Cunha PG, Lacolley P, Nilsson PM. Concept of Extremes in Vascular Aging. Hypertension. 2019; 74(2):218-228. 2. Adamsson Eryd S, Svensson AM, Franzén S, Eliasson B, Nilsson PM, Gudbjörnsdottir S. Risk of future microvascular and macrovascular disease in people with Type 1 diabetes of very long duration: a national study with 10-year follow-up. Diabet Med. 2017; 34:411-418. 3. Keindl M, Fedotkina O, du Plessis E, Jain R, Bergum B, Mygind Jensen T, Laustrup Møller C, Falhammar H, Nyström T, Catrina

SB, Jörneskog G, Groop L, Eliasson M, Eliasson B, Brismar K, Nilsson PM, Berg TJ, Appel S, Lyssenko V. Increased Plasma Soluble Interleukin-2 Receptor Alpha Levels in Patients With Long-Term Type 1 Diabetes With Vascular Complications Associated With IL2RA and PTPN2 Gene Polymorphisms. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11:575469. 4. Jain R, Özgümüş T, Jensen TM, du Plessis E, Keindl M, Møller CL, Falhammar H, Nyström T, Catrina SB, Jörneskog G, Jessen LE, Forsblom C, Haukka JK, Groop PH, Rossing P, Groop L, Eliasson M, Eliasson B, Brismar K, Al-Majdoub M, Nilsson PM,

Taskinen MR, Ferrannini E, Spégel P, Berg TJ, Lyssenko V. Liver nucleotide biosynthesis is linked to protection from vascular complications in individuals with long-term type 1 diabetes. Sci Rep. 2020; 10(1):11561. 5. Nilsson PM, Korduner J, Magnusson M. Metabolically Healthy Obesity (MHO)-New Research Directions for Personalised Medicine in Cardiovascular Prevention. Curr Hypertens Rep. 2020; 22(2):18. 6. Korduner J, Bachus E, Jujic A, Magnusson M, Nilsson PM. Metabolically healthy obesity (MHO) in the Malmö diet cancer study - Epidemiology and prospective risks. Obes Res Clin Pract. 2019; 13(6):548-554. 7. Dai L, Debowska M, Lukaszuk T, Bobrowski L, Barany P, Söderberg M, Thiagarajan D, Frostegård J, Wennberg L, Lindholm B,

Qureshi AR, Waniewski J, Stenvinkel P. Phenotypic features of vascular calcification in chronic kidney disease. J Intern Med. 2020; 287(4):422-434. 8. Sijbrands EJ, Westendorp RG, Defesche JC, de Meier PH, Smelt AH, Kastelein JJ. Mortality over two centuries in large pedigree with familial hypercholesterolaemia: family tree mortality study. BMJ. 2001; 322(7293):1019-23. 9. Bruno RM, Nilsson PM, Engström G, Wadström BN, Empana JP, Boutouyrie P, Laurent S. Early and Supernormal Vascular

Aging: Clinical Characteristics and Association with Incident Cardiovascular Events. Hypertension. 2020; 76(5):1616-1624. 10. Sabatine MS. PCSK9 inhibitors: clinical evidence and implementation. Nat Rev Cardiol. 2019; 16(3):155-165. 11. Folkersen L, …. Magnusson M, Melander O, Michaelsson K, Morris AP, Mägi R, Nagle MW, Nilsson PM, Nilsson J, Orho-Melander

M, Polasek O, Prins B, Pålsson E, Qi T, Sjögren M, Sundström J, Surendran P, Võsa U, Werge T, Wernersson R, Westra HJ, Yang

J, Zhernakova A, Ärnlöv J, Fu J, Smith JG, Esko T, Hayward C, Gyllensten U, Landen M, Siegbahn A, Wilson JF, Wallentin L,

Butterworth AS, Holmes MV, Ingelsson E, Mälarstig A. Genomic and drug target evaluation of 90 cardiovascular proteins in 30,931 individuals. Nat Metab. 2020; 2(10):1135-1148. 12. Currie G, Delles C. Precision Medicine and Personalized Medicine in Cardiovascular Disease. Adv Exp Med Biol. 2018; 1065:589-605.