Nya genetiska ledtrådar om risk för multipel skleros

”Tidigare genetiska studier har hittat regioner i det mänskliga genomet som innehåller mutationer i arvsmassan förknippade med ökad risk för MS. Många av dessa regioner är lokaliserade nära gener som är aktiva i immunceller”. Illustration av oligodendroglia vid vägskäl. Illustration Amagoia Agirre.

Ett internationellt forskarlag lett av Karolinska Institutet har upptäckt att en celltyp i det centrala nervsystemet, oligodendrocyter, kan spela en annorlunda roll i utvecklingen av multipel skleros (MS) än tidigare trott. Fynden som publicerats i tidskriften Neuron kan öppna för nya terapeutiska metoder för MS.

MS drivs av immunceller som attackerar oligodendrocyter och myelinet de producerar, vilket är ett skyddande lager som omsluter nervcellerna. Dessa attacker stör informationsflödet i hjärnan och ryggmärgen och orsakar nervskador som utlöser symtom förknippade med MS som skakningar och svårigheter att gå.

Att förstå vilka mekanismer som påverkar risken för MS är centralt för att hitta effektiva terapier. Tidigare genetiska studier har hittat regioner i det mänskliga genomet som innehåller mutationer i arvsmassan förknippade med ökad risk för MS. Många av dessa regioner är lokaliserade nära gener som är aktiva i immunceller.

Öppen konfiguration av arvsmassan

I den här studien visar forskarna i möss och mänskliga hjärnprover att oligodendrocyter och deras föregångsceller har en öppen konfiguration av arvsmassan nära immungener och i MS-riskassocierade regioner. Detta indikerar att MS-riskmutationer kan ha en roll i aktiveringen av närliggande gener i oligodendrocyter och deras föregångare, vilket innebär att dessa celler kan spela en viktigare roll än tidigare trott i utvecklingen av MS. – Våra fynd tyder på att risken för multipel skleros kan visa sig inte bara genom felande immunceller utan även hos oligodendrocyter och deras föregångsceller. Dessa resultat öppnar för möjligheten att rikta terapeutiska metoder för MS mot dessa celler för att därigenom förhindra skador som kan uppstå av dessa mutationer, säger Gonçalo Castelo-Branco, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på Karolinska Institutet, som genomförde studien tillsammans med de delade försteförfattarna Mandy Meijer, doktorand, och Eneritz Agirre, forskare.

Gonçalo CasteloBranco, Eneritz Agirre och Mandy Meijer. Foto: Leslie Kirby.

Källa: Karolinska Institutet

Publikation:

“Epigenomic priming of immune genes implicates oligodendroglia in multiple sclerosis susceptibility.” Mandy Meijer*, Eneritz Agirre*, Mukund Kabbe, Cassandra A. van Tuijn, Abeer Heskol, Chao Zheng, Ana Mendanha Falcão, Marek Bartosovic, Leslie Kirby, Daniela Calini, Michael R. Johnson, M. Ryan Corces, Thomas J. Montine, Xingqi Chen, Howard Y. Chang, Dheeraj Malhotra, and Gonçalo Castelo-Branco, Neuron, online 28 januari, 2022, doi: 10.1016/j.neuron.2021.12.034

Studien har finansierats av Europeiska unionen Horizon 2020, European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, Vetenskapsrådet, Hjärnfonden, Cancerfonden, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning, Ming Wai Lau Centre for Reparative Medicine, “La Caixa” Foundation, NIH, the National Institute on Aging, Olav Thon Stiftelsen och Karolinska Institutet.

”Det finns kliniska observationer där läkemedel haft positiv effekt på symptom och där sambandet i efterhand kan misstänkas vara en antiviral effekt. Amantadin som Parkinsonläkemedel upptäcktes av en slump i samband med behandling av en influensainfektion hos en patient med Parkinsons sjukdom. Senare har man också visat att Amantadin inte bara har effekt på influensa virus utan också har antiviral effekt på picornavirus ”. Foto: Canstock, arkiv.

Picornavirus hittat i hjärnan hos patienter med neurodegenerativ sjukdom

– behandling med antivirala läkemedel diskuteras

Vi har nyligen rapporterat om fynd av picornavirusantigen i hjärnvävnad hos patienter med Parkinsons och Alzheimers sjukdom. Sambandet mellan virus och sjukdom stärks då fyndet gjordes på platsen för vävnadsskada i substatia nigra och hippocampus hos respektive patienter.  En klinisk studie på Karolinska institutet har utvärderat kombinationen av Pleconaril och Ribavirin vid Alzheimers sjukdom och resultatet ger anledning till försiktig optimism. Det finns en handfull godkända läkemedel (olika indikationer) som visat sig ha antiviral effekt mot picornavirus. Dessa läkemedels eventuella effekt på neurodegenerativa sjukdomar bör undersökas i de fall en picornavirusinfektion kan misstänkas.

Picornavirus vid Parkinsons sjukdom

I ett nyligen publicerat arbete (mars 2022) beskrivs fyndet av picornavirus i Parkinson-sjuka patienters nervceller. Viruset påvisades i dopamininnehållande nervceller i substantia nigra som är just de celler och den del av hjärnan där de Parkinsons-typiska skadorna återfinns. Vi använde en immunhistokemisk teknik där det specifika picornavirus- antigenet identifieras med hjälp av en antikropp.

Picornavirus påvisades hos 7 av 9 patienter med Parkinsons sjukdom men bara i 1 av 11 matchade kontroller (p=0,005).1 I figur 1 ses en dopamininnehållande nervcell också innehålla picornavirusantigen (rött). Denna hjärnvävnad (formalinfixerad paraffininbäddad) kom från den holländska hjärnbanken (Netherlands Institute for Neuroscience, Meibergdreef 47, 1105 BA Amsterdam, the Netherlands https://www.brainbank.nl/).

Picornavirus vid Alzheimers sjukdom

I Läkartidningen nr 23-24 2020 refererade vi till en liknande observation när Alzheimersjuka patienter, också från den holländska hjärnbanken, jämfördes med åldersmatchade friska kontroller. Den gången studerades hjärnvävnad från hippocampus där de Alzheimertypiska skador finns. Picornavirus hittades i neuron, astrocyter och i amyloida plack hos samtliga 18 Alzheimersjuka individer, medan samtliga friska 11 kontroller saknade påvisbart virusantigen (p<0.0001).2

Att hitta tecken på virusinfektion hos sjuka oftare än hos friska väcker alltid viss misstanke om en koppling mellan viruset och sjukdomen i fråga. Att påvisa en virusinfektion i det organ och de celler som spelar en central roll i sjukdomsprocessen höjer ”misstankegraden” påtagligt. Virusinfektioner har länge kopplats till flera olika neurodegenerativa sjukdomar, men sambandet mellan smittämne och sjukdom har aldrig helt kunnat säkerställas för någon av dessa.3 De mest uppmärksammade rapporterna har handlat om fynd av picornavirus hos patienter med amyotrofisk lateral skleros (ALS), men inte heller här har virusfynden kunnat bekräftas.4

Behandling med antivirala läkemedel

Trots att sambandet mellan picornavirus och neurodegenerativ sjukdom inte kunnat säkerställas har patienter vid flera tillfällen behandlats med antivirala läkemedel riktade mot picornavirus. Det antivirala läkemedlet Pleconaril, framtaget mot förkylningsvirus (rhinovirus), rapporterades ha en positiv men övergående klinisk effekt när läkemedlet gavs under en kort period till en ALSpatient i USA.5

Helt nyligen rapporterades resultaten från en placebokontrollerad och dubbelblind studie där antivirala läkemedel prövades på patienter med Alzheimers sjukdom. I studien, som genomfördes på Karolinska Institutet med bolaget Apodemus AB som sponsor, provades en kombination av Pleconaril och Ribavirin.6 Patienter erhöll den antivirala kombinationen resp. placebo under nio månader, med 12 månaders uppföljning. Den kognitiva funktionen undersöktes med ett instrument kallat Alzheimers Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS Cog) där ett högre värde betyder sämre kognitiv funktion. ADAS Cog mättes vid 3 tillfällen under pågående behandling samt vid tre tillfällen efter avslutad behandling (se figur 2). ADAS Cog värdet ökade över tiden hos gruppen utan behandling (placebo) som förväntat (2 röd linje i figur 2). Medelvärdet hos patienter som fick

Figur 1. På bilden syns flera nervceller innehållande brunfärgat neuromelanin. En sådan cell som också innehåller picornavirusantigen, som färgas rött, är markerad med en pil. Den analyserade vävnaden är substantia nigra från en patient med Parkinsons sjukdom. Bo Niklasson f.d. adjungerad professor, överläkare, Jordbro vårdcentral, Region Stockholm.

Lars Lindquist professor, institutionen för medicin, Karolinska institutet, Stockholm.

Sten Fredrikson professor, Institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska institutet, Stockholm.

Roland Morgell Medicinsk ansvarig läkare, allmänläkare, Jordbro vårdcentral, Region Stockholm.

Reza Mohammadi, verksamhetschef, allmänläkare, Jordbro vårdcentral, Region Stockholm.

Elisabet Englund, adjungerad professor, överläkare, klinisk genetik och patologi, Region Skåne.

antiviral behandling (blå linje i figur 2) gick i motsatt riktning så länge behandlingen fortgick. En månad efter avslutad behandling ändrar kurvan riktning och visar på stigande ADAS Cog-värden liknande den som ses hos placebobehandlade patienter. En statistiskt säkerställd skillnad mellan behandlade och obehandlade patienter sågs 1 resp. 12 månader efter avslutad behandling.

Det finns kliniska observationer där läkemedel haft positiv effekt på symptom och där sambandet i efterhand kan misstänkas vara en antiviral effekt. Amantadin som Parkinsonläkemedel upptäcktes av en slump i samband med behandling av en influensainfektion hos en patient med Parkinsons sjukdom.7 Senare har man också visat att Amantadin inte bara har effekt på influensa virus utan också har antiviral effekt på picornavirus.8

Sammanfattning och slutsats

Det är viktigt att följa upp rapporterade observationer om förekomst av virusantigen på platsen för skadan vid flera neurodegenerativa sjukdomar och samtidigt i detalj karakterisera de virus som påvisats. Resultaten från den kliniska studien där Alzheimer-patienter behandlades med Pleconaril och Ribavirin ska också tolkas med försiktighet.

Studien rapporterades som ”icke konklusiv”, vilket bedömdes bero på att patienter lämnade studien i förtid (drop out) något som i sin tur tolkades som en effekt av de biverkningar Ribavirin kan ge i en äldre patientpopulation.

De immunhistokemiska fynden med virusantigen funna just på den plats i hjärnan där sjukdomsprocessen har sitt centrum, samt den trend man ser i den kliniska studien där patienter som behandlas visar förbättring, leder till följande hypotes:

Vissa neurodegenerativa sjukdomar kan orsakas av en kronisk persisterande infektion av en grupp picornavirus. De kliniska konsekvenserna av infektionen går att påverka med antivirala läkemedel.

Några konstateranden med bäring på hur nyssnämnda hypotes bör värderas: – Kliniska studier förenklas av att effekten kommer snabbt (månader) efter behandlingsstart och att det finns en handfull redan färdiga läkemedel som har effekt mot picornavirus. – Vi behöver värdera potentiell risk/nytta av att kombinera väl kända läkemedel där vi saknar erfarenhet från sådan användning, Detsamma gäller när vi saknar erfarenhet av att ge läkemedlen under längre tid. – Valet av rätt kombination av läkemedel innehåller en stor portion osäkerhet men gjorda försök i cellkulturer och försök i djurmodeller ger vägledning. – I den positiva vågskålen ligger uppenbart att det handlar om flera stora folksjukdomar utan specifik terapi, som orsakar stort lidande. Detsamma gäller det faktum att kostnaderna för uppföljande studier är i sammanhanget små, eftersom det handlar om befintliga läkemedel.

Figur 2 Figuren visar ASASCog värdet (Yaxeln) där ett högre värde betyder tilltagande kognitiv svikt. Varje patient är jämförd med kognitiv nivå före behandling. Medelvärde av behandlade (PleconarilRibavirin) eller placebo presenteras över tiden. Skillnaden mellan antiviralbehandlade och placebokontroller var signifikant vid uppföljningen 1 månad resp. 12 månader efter avslutad behandling. BO NIKLASSON f.d. adjungerad professor, överläkare, Jordbro vårdcentral, Region Stockholm. LARS LINDQUIST professor, institutionen för medicin, Karolinska institutet, Stockholm. STEN FREDRIKSON professor, Institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska institutet, Stockholm. ROLAND MORGELL Medicinsk ansvarig läkare, allmänläkare, Jordbro vårdcentral, Region Stockholm. REZA MOHAMMADI verksamhetschef, allmänläkare, Jordbro vårdcentral, Region Stockholm. ELISABET ENGLUND adjungerad professor, överläkare, klinisk genetik och patologi, Region Skåne.

Referenser

1. Niklasson Bo LL, Klitz W, Fredrikson S, Morgell R, Mohammadi R, Karapetyan Y and Englund E (2022) Picornavirus may be linked to Parkinson´s disease through viral antigen in dopamine-containing neurons of substantia nigra. Microorganisms 2. Niklasson B, Lindquist L, Klitz W, Netherlands Brain B, Englund E (2020) Picornavirus Identified in Alzheimer’s Disease Brains:

A Pathogenic Path? J Alzheimers Dis Rep 4, 141-146. 3. Zhou L, Miranda-Saksena M, Saksena NK (2013) Viruses and neurodegeneration. Virol J 10, 172. 4. Berger MM, Kopp N, Vital C, Redl B, Aymard M, Lina B (2000) Detection and cellular localization of enterovirus RNA sequences in spinal cord of patients with ALS. Neurology 54, 20-25. 5. Ansevin CF (2001) Treatment of ALS with pleconaril. Neurology 56, 691-692. 6. Lindblom N, Lindquist L, Westman J, Astrom M, Bullock R, Hendrix S, Wahlund LO (2021) Potential Virus Involvement in Alzheimer’s

Disease: Results from a Phase IIa Trial Evaluating Apovir, an Antiviral Drug Combination. J Alzheimers Dis Rep 5, 413-431. 7. Schwab RS, England AC, Jr., Poskanzer DC, Young RR (1969) Amantadine in the treatment of Parkinson’s disease. JAMA 208, 1168-1170. 8. Benschop KS, van der Avoort HG, Duizer E, Koopmans MP (2015) Antivirals against enteroviruses: a critical review from a public-health perspective. Antivir Ther 20, 121-130.

Jävsförhållanden:

Bo Niklasson var verkställande direktör och forskningschef vid Apodemus AB under den period den kliniska studien som refereras till i figur 2 (referens 6) genomfördes på Karolinska institutet med Apodemus AB som sponsor. Bo Niklasson äger aktier i Apodemus AB. Bo Niklasson har också sökt patent som rör infektionssjukdomar och antivirala läkemedel. Lars Lindquist var medicinsk rådgivare till Apodemus AB under planeringen och genomförandet av nämnda kliniska studie. Övriga författare saknar jäv.

ERBJUDANDE FRÅN BOKKLUBBEN! 5 BÖCKER INKL FRAKT.

DU BETALAR ENDAST 212 KR INKL. MOMS. (VÄRDE 362 KR. INKL. PORTO)

Fyll i nedan svarstalong. Kryssa för dom 5 böckerna du väljer.

Fyll i och skicka in till oss:

T&M Media AB Fiskvik 100 829 53 Bergsjö

Du kan även beställa via E-post:

info@medicinskaccess.se (ange fullständig adress och telefonnummer)

Kundtjänst

0652-15110

Ja tack, jag beställer bokpaket enligt erbjudande!

Jag beställer Bokpaket 2022 för 212 kr inkl. moms och frakt.

Kryssa för dom 5 böckerna du väljer:

Pottholzt funderingar Pottholzt andra funderingar Sömnens betydelse för hälsa Friterad orm i Guangzhou Om Bakterier Magens Språk Vill ha barn TBC – Dödsängelns budbärare

Plats för frimärke

NAMN

FÖRETAG/INSTITUTION

BEFATTNING ADRESS POSTNUMMER & ORT

TELEFON

E-POST EV. KUND NR

T&M Media AB Fiskvik 100 829 53 Bergsjö