Biomarkör i blod förutspår typ 2-diabetes flera år före diagnos

”I kliniska och cellbiologiska studier fann forskarna att follistatin främjar nedbrytningen av fett i fettväven vilket leder till insulinresistens i levern. Detta ökar i sin tur risken för fettlever och typ 2-diabetes.” Foto: Canstock, arkiv.

Biomarkör i blod förutspår typ 2-diabetes

flera år före diagnos

En stor studie ledd från Lunds universitet har identifierat ett protein i blodet som kan förutse typ 2-diabetes upp till nitton år innan symtom visar sig. Studien är publicerad i Nature Communications.

Typ 2-diabetes är en ökande global epidemi, sex procent av världens befolkning lider av sjukdomen. Patienter med typ 2-diabetes diagnostiseras i dag bara utifrån förhöjda blodglukosnivåer,”högt blodsocker”. Risken att utveckla typ 2-diabetes kan ofta minskas genom att gå ned i vikt, äta hälsosamt och motionera. Tidigt upptäckt kan även bidra till att minska följdsjukdomar relaterade till diabetes. – Vi fann att högre nivåer av proteinet follistatin i blodcirkulationen är förknippade med om en person kommer att utveckla typ 2-diabetes eller inte, oberoende av andra kända riskfaktorer såsom ålder, BMI (body mass index), kost eller fysisk aktivitet. Fynden baseras på vår studie då vi följt 5 400 personer upp till 19 år före diagnos på två olika platser i Sverige och Finland, säger Yang De Marinis, forskare vid Lunds universitet och ansvarig för studien.

Follistatin främjar nedbrytningen av fett i fettväven

Studien beskriver även vad som händer i kroppen när nivån av follistatin i blodcirkulationen blir för hög. Follistatin är ett protein som huvudsakligen utsöndras från levern och är involverad i ämnesomsättningen. I kliniska och cellbiologiska studier fann forskarna att follistatin främjar nedbrytningen av fett i fettväven vilket leder till insulinresistens i levern. Detta ökar i sin tur risken för fettlever och typ 2-diabetes.

För att undersöka vad som reglerar follistatinnivån i blodet utförde forskarna en så kallad genomvid associationsstudie (GWAS), en kartläggning av samtliga gener, på omkring 5 000 individer från Sverige, Storbritannien och Italien. De fann att nivån av follistatin regleras av proteinet GCKR (glucokinase regulatory protein) som associeras med flera metabola egenskaper.

Möjlighet förhindra utvecklingen av typ 2-diabetes

Studien visar att follistatin har potential att bli den första biomarkören som kan förutse framtida typ 2-diabetes, och

”Risken att utveckla typ 2diabetes kan ofta minskas genom att gå ned i vikt, äta hälsosamt och motionera. Tidigt upptäckt kan även bidra till att minska följdsjukdomar relaterade till diabetes”. Foto: Canstock, arkiv.

den ger oss en viktig pusselbit i förståelsen för mekanismerna som leder till sjukdomen, säger Yang De Marinis.

Nästa steg är att omsätta resultaten i klinisk användning. Ett diagnosverktyg baserat på artificiell intelligens (AI) håller på att utvecklas av Lund och Diagnostics, ett nystartat bioteknikföretag som ägs av Yang De Marinis. Företaget har ansökt om patent för att få ensamrätt till uppfinningen och kunna ta verktyget till den globala marknaden. Förhoppningen är att verktyget ska avläsa biomarkörer med hjälp av AI-algoritmer i ett enkelt blodprov, och resultera i en risk score som kan användas för att bedöma en patients framtida risk att utveckla typ 2-diabetes.

Upptäckten ger oss en möjlighet att vidta åtgärder för att förhindra utvecklingen av typ 2-diabetes. Vår forskning kommer att fortsätta mot detta mål, avslutar Yang De Marinis.

Yang De Marinis, forskare. Foto: Lunds universitet.

Källa: Lunds universitet

Publikation:

Elevated circulating follistatin associates with an increased risk of type 2 diabetes, Nature Communications November 10, 2021: https://doi.org/10.1038/s41467-021-26536-w

Om studien:

Ämne: Endokrinologi Forskningsområde: Grundforskning, klinisk forskning, epidemiologisk forskning Studiedesign: Forskarinitierad studie, orsak-verkan-samband, statistiska samband Experiementell undersökning: In vitro, in vivo Observationsstudie: Longitudinell, kohortstudieAntal grupper i studien: Fyra befolkningsgrupper (MDC-CC, n=4239; IMI-DIRECT-METSIM, n=1079; TDFS, n=210; SUMMIT-VIP, n=885)

Deklaration av bindningar:

Lundoch Diagnostics Ltd (www.lundoch.com) har ansökt om patent för att använda follistatin för att förutse typ 2-diabetes. Ansökan är i nationell fas i Europa, USA, Kina, Kanada, Japan, Australien, Brasilien, Indonesien, Mexico och Sydkorea. Yang De Marinis är vd för företaget.

Finansiering:

Forskningen har möjliggjorts med medel från Vetenskapsrådet, Exodiab, Stiftelsen för strategisk forskning, European foundation for the study of diabetes, Hjelt foundation, Hjärt-Lungfonden, Novo Nordiskfonden och Diabetes Wellness Sverige. Studien har även finansierats av Innovative Medicines Initiative (BEAT-DKD och RHAPSODY) som får stöd från EU:s Horizon 2020.

”Alla patienter behandlades med beta-blockerare och ACE-hämmare eller angiotensionreceptor-antagonister. Denna medicinering minskades gradvis över i genomsnitt 3 år. Endast i ett fall sågs en förvärring av hjärtsvikten”. Foto: Canstock, arkiv.

HJÄRTFUNKTIONEN HOS KVINNOR MED PERIPARTUMKARDIOMYOPATI

Peripartum-kardiomyopati (PPCM) avhandlades översiktligt i nr 6/2021 av Medicinsk Access. Då en avhandling med titeln Peripartum Cardiomyopathy and Heart Failure in the Young (Peripartumkardiomyopati och hjärtsvikt hos unga) ventilerades i Göteborg 2014, med Anders Barasa som respondent, vill jag gärna delge tidskriftens läsare de rön som framkom i denna avhandling, som alltså gäller svenska förhållanden.

Det övergripande syftet med avhandlingen var att undersöka samsjuklighet, incidens och mortalitet hos unga med hjärtsvikt, med särskild hänsyn till svikt vid PPCM. Specifikt för den gruppen ville man också undersöka sambandet med pre-eklampsi och prognostiska faktorer för tillfrisknande och återställande av hjärtfunktionen.

Avhandlingen grundar sig på 4 studier. I den första studien1 länkades data från det orsaksspecifika dödsregistret med utskrivningsdiagnoser från register över sjukhusvårdade patienter. Av utskrivna patienter från 1987 till 2006 med diagnos hjärtsvikt, 443 995 st, var 1 procent 18-44 år och 2 procent 45-54 år, varav 32 procent var kvinnor. Under perioden ökade incidensen med nästan 50 procent i gruppen 18-44 år jämfört med åldersgrupper över 45 år. där incidensen hade sin topp i mitten av 1990-talet. Dödstalen föll i alla grupper fram till 2001, men inte därefter. Huvudsakligen var det kardiomyopati som orsakade ökningen i hjärtsvikt.

I den andra studien² undersöktes 272 kvinnor, som erhölls genom ytterligare länkning till födelseregistret i riket, med diagnosen PPCM och eller hjärtsvikt. Varje fall jämfördes med 5 kontroller, sammanlagt 1341 st. Incidensen var 1 på 9191 fall. PPCM-fallen hade högre BMI, var i högre grad från länder utanför OECD, hade oftare flerfödslar och, med störst odds ratio (OR 13,02) i högre grad pre-eklampsi. Mellan 1987 och 2006 dog 8,1 procent av PPCM-fallen och 0,4 procent av kontrollerna. Pre-eklampsi var omvänt relaterat till mortaliteten.

I den tredje studien³ kontaktades kardiologkliniker från 5 större sjukhus i väst-Sverige. Under perioden 2004-2013 kunde på så sätt 24 fall av PPCM identifieras. Data från undersökningar vid dessa kliniker analyserades, med tonvikt på trans-thorakal ekokardiografi och farmakologisk behandling. Vid diagnos var genomsnittlig ejektionsfraktion (LVEF) 35 procent. Alla patienter behandlades med beta-blockerare och ACE-hämmare eller angiotensionreceptor-antagonister. Denna medicinering minskades gradvis över i genomsnitt 3 år. Endast i ett fall sågs en förvärring av hjärtsvikten. I genomsnitt följdes behandlingen under nästan 8 år. Patienterna klassades i tidig och sen återhämtning, definierade som hjärtsvikt NYHA grad I resp. II-IV vid ettårskontrollen. Sen återhämtning karakteriserades av större slutdiastolisk diameter (LVEDD), i genomsnitt 62,4 mm, jämfört med tidig återhämtning, 56,8 mm. Slutsatsen blir att i stort sett var prognosen god. Samtidig pre-eklampsi innebar bättre prognos. Tre fjärdedelar av patienterna kunde sluta med medicineringen.

Återställd vänsterkammarfunktion

Den fjärde studien omfattade en mer detaljerad undersökning av hjärtfunktionen hos PPCM-patienter4. Utan behandling är detta tillstånd livshotande, men med behandling blir flertalet kvinnor återställda inom ett år5 , och behandlingen bör fortsätta åtminstone ett år efter det att symptomen försvunnit.6 Återställd vänsterkammarfunktion har av andra vanligtvis undersökts med ejektionsfraktion (LVEF); andra kvarstående rubbningar, såsom minskad longitudinell muskelfunktion i vänster kammare, försämrad vänster förmaksfunktion, samt nedsatt endotelfunktion har också rapporterats.7,8 Då även hypertension, och därmed ökad artärstyvhet, också ofta förekommer vid PPCM, beslöts att närmare undersöka patienterna med ultraljud av hjärtat och bestämning av artärstyvhet före och efter fysiskt arbete, med syfte att fastställa om rubbningar kvarstår även efter det medicinering avslutats hos patienter som ansetts återställda, i jämförelse med patienter som kvarstår på medicinering, och friska kontroller.

Tjugutvå kvinnor som fått diagnosen PPCM enligt fastlagda kriterier9 mer än 2 år tidigare inkluderades. Femton åldersmatchade friska kvinnor med minst en genomgången graviditet rekryterades som kontroller.

”Femton åldersmatchade friska kvinnor med minst en genomgången graviditet rekryterades som kontroller. Ultraljud av hjärtat gjordes före, under och efter cykelarbete med ökande belastning”. Foto: Canstock, arkiv.

Ultraljud av hjärtat gjordes före, under och efter cykelarbete med ökande belastning. Artärstyvhet bestämdes före och efter arbete med hjälp av Arteriograph. Utifrån en analys av tryckförändringar i en blodtryckskuff, applicerad på vanligt sätt på överarmen, kan förstärkningsfaktor (augmentation index, AIx, procent), pulsvågshastighet (PWV, m/s) och centralt systoliskt blodtryck i aorta (AoBP) bestämmas. Jag har tidigare skrivit om metoden i Medicinsk Access, senast i nr 3 2016,10 och tillämpad på en undersökning av effekten av kosttillskott på artärstyvhet i nr 2/2019.11 Metoden är den enda som kan användas i föreliggande test-situation genom att mätningen går snabbt. PPCM har tidigare inte undersökts med avseende på artärstyvhet, så denna studie är den första i sitt slag.

Ultraljudsundersökningen cirka 5 år efter diagnos gav vid handen att patienter utan sviktbehandling, som alltså ansågs återställda, fortfarande hade signifikanta rubbningar av hjärtfunktionen i form av nedsatt longitudinell vänsterkammarfunktion och minskad kontraktionshastighet både i systole och diastole, såsom ofta ses vid hypertensiv hjärtsjukdom. Förändringarna var tydligt skilda från kontrollerna, även hos dem som fortfarande var under behandling, där tiden efter diagnos var omkring 2 år. De båda grupperna med PPCM skilde sig inte åt signifikant. Eftersom denna studie är den första med bestämning av artärstyvhet (PWV) och endotelfunktion (Aix är ett mått på detta) presenterar jag de genomsnittliga resultaten för de tre grupperna i figur 1 och 2. Figur 1 avser vila före arbete, figur 2 visar resultaten omedelbart efter arbete, samtidigt med ultraljudsundersökningen. Som framgår av figur 1 skiljer sig bägge PPCM-grupperna från kontrollerna på likartat sätt, och alla skillnader är statistiskt signifikanta (p<0,05 – p<0,001). Mönstret är väldigt likartat efter arbete, med litet högre värden för SBP och lägre värden för Aix (Notera att Aix-värdena har multiplicerats med minus 1, och PWV med 10, för att diagrammen ska bli lättlästa).

I figur 3 har jag lagt in medelåldern för grupperna i ett diagram som visar hur PWV normalt varierar med åldern.12 Den tjocka linjen betecknar medianvärdet för motsvarande ålder, och övriga linjer visar gränserna för angivna percentiler. Kontrollgruppen ligger precis på medianvärdet, medan de två andra grupperna ligger klart över. Se vidare figurtexten.

Kommentar

En sak som sticker ut är att de PPCM-patienter som fortfarande stod under behandling hade samma genomsnitt av PWV efter arbete som före. Sannolikt beror detta på att deras behandling också har en direkt läkemedelseffekt på PWV som endast syns i kombination med den kärldilatation som framkallats av cykelarbetet.

Barasas avhandling tillför ny viktig kunskap om hur det går för kvinnor med PPCM, och innebär att stor uppmärksamhet bör ges åt uppföljning omedelbart efter födseln, så att inte diagnosen missas, och vidare att patienter med diagnosen följs med ultraljudsundersökning av hjärtat under flera år. Adekvat hjärtsviktsbehandling under lång tid kan bli nödvändig, kanske t.o.m. livslångt som föreslagits av vissa författare.5 Förr i världen ansågs kvinnor behöva ta det lugnt efter att ha fött barn, och det har säkert varit gynnsamt för att förhindra ev. utveckling av hjärtsvikt. I dag underkastar sig unga kvinnor ofta ganska hård fysisk träning i helt annan utsträckning. Man kan förmoda att sådan träning inte bör återupptas

Figur 1. Resultat i vila av artärstyvhetsmätning. SBP = systoliskt blodtryck, mmHg; DBP = diastoliskt blodtryck mmHg; AoAP = systoliskt aortablodtryck, mmHg; PWV = pulsvågshastighet, m/s x 10; Aix_br = augmentationsindex i armartären, procent x (1). Lägre staplar är = mer normalt resultat utom för Aix_br, där högre stapel är bättre.

Figur 2. Resultat av artärstyvhetsmätning omedelbart efter cykelarbete. Beteckningar som i figur 1. Figur 3. Genomsnittsåldern för de tre undersökta grupperna inplacerade i ett diagram av PWV i relation till ålder, byggt på c:a 10000 mätningar av hjärtfriska individer.12 Den tjocka linjen är medianvärdet för resp. ålder. Grön prick = kontrollerna, ligger på medianen. Röd prick 1 = de obehandlade, och röd prick 2 = de behandlade patienterna. De ligger på värden som motsvarar medianvärden för PWV för ålder över 60 år.

alltför tidigt, och i synnerhet inte om PPCM har diagnosticerats.

Detta gäller även diagnosen preeklampsi, d.v.s. förhöjt blodtryck och tecken på organpåverkan t.ex. av njuren (äggvita i urinen), levern (ökning av transaminaser), svår huvudvärk, minskning av blodplättarna och tillväxthämning av moderkakan. Både preeklampsi och PPCM har nedsatt endotelfunktion och en minskning av proteinet VEGF (vaskulär endotelial tillväxtfaktor) gemensamt. Bland de 22 PPCM-patienterna i ref. 4 hade 14 haft preeklampsi, så det finns stor anledning att uppmärksamma ev. PPCM efter födseln.

GUNNAR NYBERG

Docent em. Specialist invärtes medicin Mölndal kgfnyberg@gmail.com

REFERENSER

1. Barasa A, Schaufelberger M, Lappas G, Swedberg K, Dellborg M, Rosengren A. Heart failure in young adults: 20-year trends in hospitalization, aetiology, and case fatality in Sweden. Eur Heart J 21014;35:25-32. 2. Barasa A, Rosengren A, Sandström TZ, Ladfors L, Schaufelberger M. Heart fauilure in late pregnancy and postpartum: incidence and long-term mortality in Sweden from 1907 to 2010. J Card Fail. 2017;23:370-8. 3. Barasa A, Goloskokova V, Ladfors L, Patel H, Schaufelberger M. Symptomatic recovery and pharmaceutical management in a clinical cohort with peripartum cardiomyopathy. J Matern Fetal Neonatal Med 2018;31:1342-9. 4. Johansson MC, Barasa A, Basic C, Nyberg G, Schaufelberger M. Increased arterial stiffness and reduced ventricular long-axis funktion in patients recovered from peripartum cardiomyopathy. Clin Physiol Funct Imaging 2021;41:95-102. 5. Sliwa K, Petrie MC, Hilfiger-Kleiner D et al. Long-term prognosis, subsequent pregnancy, contraception and overall management of peripartum cardiomyopathy. Eur J Heart Failure 2018;20:952-61. 6. Hilfiger-Kleiner D, Haghikia A, Nonhoff J & Bauersachs J. Peripartum cardiomyopathy: current management and future perspectives. Eur Heart J 2015;36:1090-97. 7. Ersböll AS, Bojer AS, Hauge MG, Johansen et al. Long-term cardiac function after peripartum cardiomyopathy and pre-eclampsia: a Danish nationwide, clinical follow-up study using maximal exercise testing and cadiac magnetic resonance imaging.

J Am Heart Ass 2018;7,e008991. 8. Goland S, Weinstein JM, Zalik A, et al. Angiogenic imbalance and residual myocardial injury in recovered peripartum cardiomyopathy patients. Circulation, Heart Failure 2016;9:e003349. 9. Sliwa K, Hilfiker-Kleiner D, Petrie MC et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of peripartum cardiomyopathy: A position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology

Working Group on peripartum cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2010;12:767-78. 10. Nyberg G. Modern pulsvågsanalys, stark oberoende riskfaktor för kardiovaskulär analys. Medicinsk Access 2016;3:16-19. 11. Einarsson A, Nilebrink-Styffe C & Nyberg G. Kan kosttillskott förbättra kärlfunktion genom minskad kärlstyvhet och förbättrad endotelfunktion? Medicinsk Access 2019;2:29-32. 12. Kahan T, Boutouyrie P, Czirakí A, Illyés M et al. Aortic stiffness measured by a novel oscillometric method independently predicts cardiovascular morbidity and mortality: a study of 4146 subjects. Presentation vid European Society of Hypertension

Annual Meeting i Milano 2013.

VÄLFÄRDENS OHÄLSA

För första gången presenteras det evolutionsmedicinska synsättet för en bred publik. Författaren visar med exempel från modern och äldre forskning hur den moderna livsstilen med fokus på kosten, leder till att vi idag i förtid drabbas av kroniska ålders och livsstilsrelaterade sjukdomar.

Fyll i och skicka in eller hör av er till: E-post: info@medicinskaccess.se Tel: 0652-151 10

ENDAST 40 KR

Tillkommer 62 kr för porto inkl. moms.

TOTALT 102 kr/ex (ordinarie pris 240 kr exkl. porto)

Ja tack! Jag beställer ”Välfärdens Ohälsa”

Av Lars Wilsson.

Antal ex Pris 102 kr styck, inklusive moms och porto.

Plats för frimärke

NAMN INSTITUTION/FÖRETAG AVDELNING ADRESS POSTADRESS

TELEFON

E-POST FAKTURAADRESS

T&M Media AB Fiskvik 100 829 53 Bergsjö