Genética Médica News. Newsletter 1

Genética Médica News MedigenePress S.L.

Volumen 1 Número 1

1 Julio 2014

En este número: •

Longitud de los telómeros: nuevas implicaciones para la salud humana

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Identificado un factor de riesgo para la diabetes en poblaciones latinoamericanas

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Una inyección para reducir los niveles de colesterol en sangre

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Un código de barras genético para detectar el origen geográfico de la malaria

7

•

PAX5: un interruptor para el desarrollo de leucemia linfoblástica aguda

8

•

Un fármaco utilizado para la enfermedad del sueño revierte síntomas del autismo en ratones

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•

El analisis de ADN libre en sangre permite diagnosticar el rechazo tras un trasplante de corazón

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•

Mutaciones en el gen APOC3 reducen el riesgo de enfermedad coronaria

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•

Clec19a, gen de susceptibilidad a la diabetes tipo 1, regula la autodestrucción de las mitocondrias

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Nueva vía por la que las células cancerosas sobreviven a su dependencia del gen KRAS

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Diferencias poblacionales en la respuesta a un fármaco recetado tras un ataque al corazón

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El transportador iónico neuronal KCC2 implicado en epilepsia

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Un microARN para el tratamiento de la osteoporosis o metástasis óseas

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Confianza y competencia en genética y genómica clínicas

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Imagen cortesía de www.bcd3d.com Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 2014 revistageneticamedica.com

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El equipo de Genética Médica News se complace en iniciar una nueva etapa de comunicación científica en el campo de la Biomedicina con la publicación de su primera newsletter.

Genética Médica News nace con el objetivo de comunicar los últimos avances en el área de la Genética Médica y Medicina Genómica: novedades en el desarrollo de técnicas genéticas de diagnóstico, estudios de los procesos moleculares que intervienen en las enfermedades humanas, métodos de información y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente hereditario, cursos y congresos.

Con esta iniciativa confiamos en promover la comprensión y el interés por la genética médica entre los profesionales de la salud, así como entre los investigadores del área de la Biomedicina. Del mismo modo, invitamos a los investigadores y centros de investigación a difundir sus resultados y compartir información sobre cursos y congresos del área, utilizando este canal de comunicación.

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Longitud de los telómeros: nuevas implicaciones para la salud humana La longitud de los telómeros y su relación con la salud humana han sido objeto de intenso estudio durante los últimos años. En general, la presencia de telómeros más largos se ha asociado a una mayor longevidad, además de proteger frente a enfermedades cardiovasculares. Desafortunadamente, las células cancerosas también promueven su longevidad manteniendo la longitud de sus telómeros.

Referencia: Walsh KM, et al. Variants near TERT and TERC influencing telomere length are associated with high-grade glioma risk. Nat Genet. 2014 Jun 8. doi: 10.1038/ng.3004.

Un estudio de la Universidad de California San Francisco, dirigido por Margaret Wrensch y publicado en Nature ha encontrado que variantes genéticas cerca de dos genes relacionados con la longitud de los telómeros están asociadas con el riesgo a padecer glioma, el cáncer más común del sistema nervioso, replanteando nuevamente la relación de los telómeros con el desarrollo de enfermedades.

Los dos genes son TERT (telomerase reverse transcriptase) y TERC (telomerase RNA component) y ambas variantes genéticas, que no sólo están asociadas al riesgo a desarrollar gliomas, sino también a una mayor longitud de los telómeros, se encuentran en una elevada proporción de la población, más del 50%.

Esto plantea una paradoja molecular en la que un mismo factor genético puede resultar beneficioso y perjudicial al mismo tiempo.

Estructura de la telomerasa. Imagen :Jiansen Jiang, Edward J. Miracco, Z. Hong Zhou and Juli Feigon, University of California, Los Angeles; Kathleen Collins, University of California, Berkeley

Los autores sugieren la existencia de fuerzas selectivas opuestas que derivan en un equilibrio entre los beneficios y desventajas de tener los telómeros largos. De este modo, tanto una reducción como un aumento en la longitud de los telómeros pueden derivar en procesos patológicos en función de la enfermedad considerada. En este sentido, es posible que la implicación de TERT, TERC y su relación con la longitud de los telómeros vaya más allá del riesgo a desarrollar un glioma, puesto que variantes de ambos genes también han sido asociadas con otros tipos de cáncer, así como a la fibrosis pulmonar idiopática.

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Identificado un factor de riesgo para la diabetes en poblaciones latinoamericanas La diabetes tipo 2, forma más común de diabetes, afecta a millones de personas en todo el mundo. En algunas poblaciones, como la latinoamericana, la prevalencia de la enfermedad es mayor, llegando a alcanzar el doble de la que existe en las poblaciones europeas. Sin embargo, la mayor parte de los estudios de asociación realizados hasta la fecha únicamente incluyen pacientes europeos o americanos de ascendencia europea, lo que dificulta establecer las causas de la mayor frecuencia de la enfermedad en la población latinoamericana.

Un estudio colaborativo del Consorcio SIGMA (Iniciativa Slim en Medicina Genómica para las Américas, por sus siglas en inglés) de la Diabetes Tipo 2 en el que han participado equipos del Instituto de Investigaciones Biomédicas de la Universidad Autónoma de México y el Instituto Nacional de Medicina Genómica de México, ha permitido esclarecer en parte las causas de la diferente frecuencia de la enfermedad, al identificar una variante genética que aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 en poblaciones latinoamericanas.

tipo 3, por sus siglas en inglés). En el caso de la variante identificada en el estudio, pE508K, ésta no pierde completamente su funcionalidad, como en el caso de MODY3, sino que su actividad disminuye.

Los resultados del trabajo explican la prevalencia de la enfermedad en las poblaciones latinoamericanas, dada la menor frecuencia de la variante en otras poblaciones, y plantean la posibilidad de terapias específicas para los pacientes con diabetes de tipo 2 que contienen la versión menos activa de HNF1A. Para estos pacientes, los tratamientos aplicados a los pacientes con MODY3 podrían resultar más adecuados que los tratamientos convencionales para la diabetes tipo 2.

Referencia: The SIGMA Type 2 Diabetes Consortium.

Association of a low-frequency variant in HNF1A with type 2 diabetes in a Latino population. JAMA. 2014 Jun 11;311(22):2305-14. doi: 10.1001/jama.2014.6511.

Los investigadores llevaron a cabo la secuenciación del exoma completo de aproximadamente 1800 pacientes con diabetes tipo 2 y 2000 controles, todos ellos de origen latino, y encontraron una variante en el gen HNF1A (HNF1 homeobox A) asociada a la presencia de la enfermedad. Esta variante, un cambio de nucleótido que da lugar a una sustitución aminoacídica, de mayor frecuencia en población latinoamericana y poblaciones con ascendencia americana nativa, se presentaba casi 5 veces más en los pacientes que en los controles latinoamericanos. Ningún estudio previo había indicado una asociación con la diabetes tipo 2, en otros tipos de poblaciones.

El gen HNF1A no es desconocido para las enfermedades del metabolismo de la glucosa. Su carencia causa una forma hereditaria de diabetes denominada MODY3 (Diabetes de comportamiento adulto en jóvenes

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Una inyección para reducir los niveles de colesterol en sangre La elevada concentración de colesterol en sangre es uno de los principales factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares, por lo que existe un elevado interés en el desarrollo de tratamientos que reduzcan sus niveles. El gen PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), de expresión específica en el hígado, codifica para una proteína activa en la corriente sanguínea, que previene la eliminación del colesterol de la sangre. Ciertas mutaciones de ganancia de función en PCSK9 son responsables de casos familiares de hipercolesterolemia. De forma opuesta, individuos con mutaciones de pérdida de función del gen, presentan no sólo una reducción importante de los niveles de colesterol, sino también en el riesgo a tener enfermedades cardiovasculares, sin consecuencias para la salud. Por esta razón, se considera a PCSK9 como una diana importante para reducir la concentración de colesterol en sangre.

Siguiendo esta vía de investigación y aprovechando las últimas tecnologías de edición del genoma, inves-

tigadores de la Universidad de Harvard y la Universidad de Pennsylvania han desarrollado una técnica que permite mediante una única inyección, reducir permanentemente los niveles de colesterol en sangre en ratón.

El equipo, dirigido por Kiran Musunuru y Daniel R. Rader, utilizó adenovirus diseñados para expresar en el hígado los componentes del sistema CRISPR-Cas9 (Clustered, Regularly Interspaced, Short Palindromic Repeat-Cas9) necesarios para inducir la mutagénesis del gen Pcsk9 de ratón: un ARN guía específico que reconoce y se une al gen Pcsk9 y el gen que codifica para la proteína Cas9, enzima que corta el ADN donde le indica el ARN guía. La rotura del ADN por parte de Cas9 es reparada por la célula, no obstante comete errores, dando lugar a una copia no funcional del gen, es decir, generando células hijas hepáticas “knockout” para el gen. Cuatro días después de una única inyección de los virus, los investigadores analizaron los niveles de Pcsk9 en plasma y observaron

Cristales de colesterol. Imagen: Ed Uthman, MD, pathologist, Houston, Texas, USA

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que eran 10 veces menores a los obtenidos en controles. Respecto a los niveles de colesterol, éstos se habían reducido aproximadamente en 2 tercios.

Este trabajo demuestra el potencial de la edición del gen PCSK9 para reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares asociadas al aumento de la concentración del colesterol en sangre. Algo que la naturaleza ya había realizado en los individuos que presentan mutaciones que reducen la funcionalidad del gen.

De momento, el estudio presentado constituye una prueba de concepto, que demuestra que se puede modificar el genoma de una población celular de un organismo adulto, en este caso las células hepáticas, y disminuir la concentración de una proteína en sangre. La técnica tiene limitaciones, como la posible respuesta inmune creada por los adenovirus, o la necesidad de mejorar la precisión de la mutagénesis a niveles clínicos, sin embargo, podría resultar ventajosa frente a otras aproximaciones como la utilización de anticuerpos para PCSK9 que tienen el inconveniente de distribuirse por todo el organismo y ser temporales. También es necesario comprobar hasta qué punto resulta permanente, puesto que en el estudio se midieron los niveles de colesterol hasta 4 días después del experimento. Posiblemente, todavía queden décadas para la aplicación de esta tecnología en humanos, sin embargo, los científicos ya hablan de la posibilidad de modificar múltiples genes con una sola inyección.

Referencia: Ding Q, et al. Alteration of PCSK9 With In Vivo CRISPR-Cas9 Genome Editing. Circ Res. 2014 Jun 10. pii: CIRCRESAHA.114.304351.

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Un código de barras genético para detectar el origen geográfico de la malaria Cada año se producen casi 400 millones de casos de malaria o paludismo en el mundo. La enfermedad, causada por algunas especies del género Plasmodium, utiliza como vehículo el mosquito Anopheles facilitando la transmisión entre personas cercanas. A pesar de los esfuerzos para controlar esta enfermedad, el reciente aumento de la movilidad humana, ha propiciado su propagación a nuevas regiones, así como su regreso a zonas donde había sido erradicada.

Referencia: Preston MD, et al. A barcode of organellar genome polymorphisms identifies the geographic origin of Plasmodium falciparum strains. Nat Commun. 2014 Jun 13;5:4052. doi: 10.1038/ncomms5052.

Un equipo de la London School of Hygiene and Tropical Medicine, dirigido por Taane Clark, ha identificado una firma genética para la especie Plasmodium falciparum, la más agresiva del género en cuanto a la mortalidad causada por la malaria, que permite determinar el origen geográfico y monitorizar la propagación de la enfermedad.

Para ello, los investigadores analizaron los genomas mitocondrial y del apicoplasto (orgánulo necesario para la supervivencia del parásito, que contiene material genético relacionado con su metabolismo y biosíntesis), de 700 especies de Plasmodium falciparum de 14 países diferentes. Ambos orgánulos, mitocondrias y apicoplastos, se transmiten por vía materna, lo que hace que el ADN se mantenga más estable y contenga pocos polimorfismos. Esto permitió seleccionar una firma o código de identificación genética de 23 SNPs (polimorfismos de un solo nucleótido) que predice con confianza (>90% de valor predictivo) el origen geográfico del parásito a partir de muestras de sangre de personas infectadas.

Glóbulo rojo infectado con parásitos de la malaria (en azul).

Imagen: National Institutes of Health, NIH, EEUU.

Esta nueva herramienta de caracterizar cepas de Plasmodium falciparum permitirá detectar focos de infección de malaria, monitorizar el avance geográfico de la enfermedad y mejorar los programas de eliminación o contención de cepas resistentes al tratamiento.

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PAX5: un interruptor para el desarrollo de leucemia linfoblástica aguda Alrededor de un tercio de los casos de leucemia linfoblástica aguda de precursores B (leucemia que afecta a los linfocitos B) muestran mutaciones en el gen PAX5 (paired box 5), la mayor parte de ellas no heredadas de los padres, que bien alteran su capacidad de unión al ADN o su función de regulador transcripcional durante la diferenciación de las células B. Diferentes estudios han definido a PAX5 como un gen supresor de tumores, sin embargo, los mecanismos de cómo su pérdida contribuye a la leucemia se desconocen.

Un estudio del Walter and Eliza Hall Institute y la Universidad de Melbourne, Australia, dirigido por Ross Dickings y Grace Liu y publicado en Genes and Development da un paso hacia adelante en la caracterización del papel de PAX5, al mostrar, no sólo que su eliminación produce cáncer, sino que al recuperar su actividad las células regresan a un desarrollo normal.

desarrollar fármacos que restauren la función de genes que se pierden en el desarrollo del cáncer, sin embargo, al comprender los mecanismos por los que la pérdida de PAX5 causa leucemia, se puede empezar la búsqueda de formas de obtener compuestos que tenga el mismo efecto”.

Referencia: Liu GJ, et al. Pax5 loss imposes a reversible differentiation block in B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Genes Dev. 2014 Jun 15;28(12):133750. doi: 10.1101/gad.240416.114.

Los investigadores utilizaron un modelo de ratón en el que eliminaron la actividad del gen Pax5 en el compartimento hematopoyético del que derivan las células B. Esta eliminación causó una alteración en el desarrollo de estas células, que quedaron atrapadas en un estado inmaduro, equivalente al producido en la leucemia. La restauración de la expresión del gen, provocó la regresión del cáncer, así como cambios en la expresión génica similares a los producidos durante la diferenciación normal de las células B. Además, la recuperación de la actividad de Pax5 redujo la capacidad leucemiogénica de las células.

Los resultados obtenidos indican que PAX5 no sólo está relacionado con el inicio de la leucemia sino que también es crítico para que las células cancerígenas mantengan su estado indiferenciado. Además, plantean la posibilidad de desarrollar terapias que promuevan que las células que quedan atrapadas en un estado inmaduro recuperen su desarrollo normal. Sin embargo, debido a su carácter de gen supresor de tumores, la activación de Pax5 como tratamiento es complicada. En palabras del Dr. Dickins “Es difícil

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Un fármaco utilizado para la enfermedad del sueño revierte síntomas del autismo en ratones Investigadores de la Universidad de California San Diego han conseguido revertir algunos de los síntomas del autismo en un modelo de ratón mediante una única inyección de suramina, un fármaco utilizado desde hace cien años para tratar la enfermedad del sueño.

El trabajo, dirigido por Robert K Naviaux, estaba destinado a contrastar la hipótesis de que los síntomas observados en su modelo de autismo en ratón se producen debido a una alteración en el metabolismo y la señalización mediada por purinas, que da lugar a la activación metabólica alterada de las células, impidiendo que se comuniquen entre sí de forma normal. En el caso de las células nerviosas, esto puede traducirse a cambios en las conexiones neuronales.

Las enfermedades complejas como el autismo, presentan múltiples factores de riesgo, tanto genéticos como ambientales que interaccionan entre sí. El trabajo dirigido por Robert K. Naviaux encaja con esta idea de interconexión. En sus propias palabras: “Es un error pensar en genes y ambiente como factores separados e independientes. Los genes y el ambiente interaccionan. El resultado de la interacción es el metabolismo”.

Referencia: Naviaux JC, et al. Reversal of autism-like behaviors and metabolism in adult mice with singledose antipurinergic therapy. Transl Psychiatry. 2014 Jun 17;4:e400. doi:10.1038/tp.2014.33.

La suramina es un potente inhibidor de la señalización mediada por compuestos purinérgicos, que, al ser inyectado en los ratones modelo, bloqueó la respuesta celular de activación metabólica, permitiendo a las células recuperar su comportamiento normal. Esto derivó en la corrección de los síntomas y la restauración del metabolismo en los animales analizados.

Además de demostrar el papel del metabolismo de las purinas y la importancia de su señalización para la correcta comunicación y función celular, los resultados del estudio muestran cómo compuestos que no pueden atravesar la barrera hematoencefalica que da acceso al cerebro, pueden tener efectos en el sistema nervioso central. A pesar de los resultados prometedores, el tratamiento con suramina no es adecuado para un uso permanente debido a su elevada toxicidad a largo plazo. Sin embargo, y a pesar de que se trata de un modelo de animal que replica únicamente algunos de los síntomas presentes en humanos, el estudio apunta a investigar el desarrollo de compuestos antipurinérgicos que puedan restaurar el metabolismo y la función neuronal en determinadas patologías.

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El analisis de ADN libre en sangre permite diagnosticar el rechazo tras un trasplante de corazón Un equipo de la Universidad de Stanford dirigido por Stephen R. Quake y Kiran K. Khush ha desarrollado un método no invasivo, basado en el análisis de ADN, para detectar el rechazo a un trasplante de corazón mucho antes que los métodos utilizados en la actualidad.

El test, que analiza el ADN libre presente en la circulación sanguínea, se basa en el hecho de que durante el rechazo, las células del corazón son atacadas y destruidas por el sistema inmune del huésped, liberando su material genético al torrente sanguíneo. En pacientes que no experimentan rechazo, la proporción de ADN libre del donante del corazón en la sangre es de un 1%. Sin embargo, en el caso de haber rechazo, la proporción aumenta a un 3-4%.

Para poder diferenciar el ADN del corazón trasplantado del ADN del paciente, los investigadores recurrieron a los SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms), posiciones polimórficas de un único nucleótido en el ADN, cuya combinación caracteriza a cada individuo.

El equipo analizó el ADN del paciente receptor del corazón antes del trasplante para determinar su firma genética o combinación de los estados de los SNPs. Tras el trasplante, la proporción de nucleóti-

dos diferentes en estas posiciones del ADN indicaba la proporción de ADN del donante respecto al receptor. De momento, el test está todavía lejos de su aplicación clínica, aunque la Universidad de Stanford ha solicitado la patente.

La técnica, de metodología idéntica al analisis de ADN fetal en la sangre materna, permitiría reducir el número de biopsias a las que tienen que someterse las personas con trasplante de corazón, además de poder plantear y programar el protocolo clínico ante el rechazo al trasplante mucho antes. Además, el principio básico es compatible para ser utilizado en otros tipos de trasplantes de órganos sólidos.

Referencia: De Vlaminck I, et al. Circulating cell-free DNA enables noninvasive diagnosis of heart transplant rejection. Sci Transl Med. 2014 Jun 8;6(241):241ra77. doi: 10.1126/scitranslmed.3007803.

Imagen: Andrew Eick (CC BY 2.0)

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Mutaciones en el gen APOC3 reducen el riesgo de enfermedad coronaria La enfermedad coronaria constituye una de las principales causas de muerte en el mundo, la primera en muchos países. Cada año más de 6 millones de personas mueren en todo el mundo debido a esta patología, causada por la disminución de la sangre rica en oxígeno que llega al músculo cardíaco, que con el tiempo puede desencadenar una angina o ataque al corazón.

Los niveles de triglicéridos en sangre están asociados a la presencia de la enfermedad coronaria. Sin embargo, aunque se sabe que un 50% de la variabilidad en los niveles de triglicéridos se debe a causas genéticas, se desconoce hasta qué punto una variante genética puede afectar a la concentración de triglicéridos o contribuir al riesgo de enfermedad coronaria.

Planteando esta cuestión, un estudio colaborativo entre laboratorios de todo el mundo dirigido por el National Heart, Lung and Blood Institute del Instituto

Nacional de Salud de EEUU ha descubierto que mutaciones que alteran la función del gen APOC3 (apolipoprotein C-III) están implicadas en la reducción de los niveles de triglicéridos y el riesgo de enfermedad coronaria.

En la primera fase del trabajo, los investigadores buscaron mutaciones que estuvieran relacionadas con la concentración de triglicéridos en plasma, para lo que secuenciaron el exoma completo (parte del genoma que contiene la información que se traduce en proteínas) de cerca de 4000 personas y testaron la asociación de las mutaciones que encontraron con los niveles de triglicéridos. De este modo, identificaron 4 mutaciones de pérdida de función en el gen APOC3 asociadas a una reducción en los niveles de triglicéridos. La implicación de estas mutaciones fue confirmada en otra muestra de mayor tamaño, con 40000 participantes, en la que se observó que los individuos con cualquiera de las 4 mutaciones pre-

Imagen: Patrick J. Lynch, ilustrador médico (CC BY 2.5)

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sentaban una concentración de triglicéridos en plasma casi 40% menor que aquellos participantes que no tenían ninguna de las mutaciones.

En la última fase del estudio, destinada a determinar si los polimorfismos relacionados con los menores niveles de triglicéridos estaban también asociados con un menor riesgo a padecer enfermedad coronaria, se analizó una muestra de más de 100.000 individuos, procedentes de diferentes trabajos y se observó que el riesgo de enfermedad coronaria disminuía en un 40% en los portadores de cualquiera de las mutaciones de perdida de función del gen APOC3, respecto de los individuos que no tenían ninguna. De este modo, los autores concluyen que las cuatro mutaciones de pérdida de función en el gen APOC3 reducen la concentración de triglicéridos en sangre y además disminuyen el riesgo a desarrollar enfermedades coronarias.

vertido en una diana muy prometedora para rebajar los niveles de triglicéridos y disminuir el riesgo de enfermedades coronarias, minimizando el riesgo residual.

Por último, además de las implicaciones para el tratamiento de las enfermedades coronarias, los resultados del estudio resaltan la importancia de identificar mutaciones presentes en la naturaleza que dirijan a los investigadores hacia dianas moleculares que tengan aplicaciones terapéuticas para el tratamiento y la prevención de enfermedades humanas.

Referencia: The TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood Institute. Loss-of-Function Mutations in APOC3, Tri-

glycerides, and Coronary Disease. N Engl J Med. 2014 Jun 18.

El gen APOC3 codifica para la apolipoproteína C-III, producida principalmente en el hígado y liberada en el torrente sanguíneo, donde se piensa que retrasa el metabolismo de las partículas de la sangre ricas en triglicéridos. Basándose en esta información, los investigadores plantean la hipótesis de que la falta de función de APOC3 a largo plazo, producida por la presencia de las mutaciones identificadas, hace que el metabolismo de los triglicéridos sea más rápido, impidiendo su acceso a las arterias coronarias. No obstante, todavía serán necesarios más estudios para caracterizar completamente el mecanismo por el que la pérdida de APOC3 es protectora.

Otro aspecto a tener en cuenta es que, aunque la presencia de lipoproteínas ricas en triglicéridos está asociada al riesgo de enfermedades coronarias, sigue sin determinarse si es esa la causa de la enfermedad coronaria, o si es un efecto secundario de otro proceso. En este sentido, los tratamientos para rebajar los niveles de triglicéridos no han demostrado ser eficientes en reducir el riesgo a enfermedades coronarias en ensayos clínicos y algunos pacientes continúan desarrollando ataques al corazón, lo que se conoce como riesgo residual. La reducción de triglicéridos que se observa en las personas con mutaciones en el gen APOC3 es mayor que la obtenida con los tratamientos actuales, por lo que APOC3 se ha con-

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Clec19a, gen de susceptibilidad a la diabetes tipo 1, regula la autodestrucción de las mitocondrias En 2007, un estudio dirigido por el Centro de Genómica Aplicada y The Children’s Hospital of Philadelphia en EEUU identificaba, por primera vez en un estudio de asociación del genoma completo, al gen Clec16a (C-Type lectin domain family 16, member A) como implicado en el desarrollo de la diabetes de tipo 1.

Siete años después, los mismos centros de investigación, en colaboración con la Universidad de Pensilvania, EEUU, y la Universidad de Lund, Suecia, publican en la prestigiosa revista Cell la caracterización funcional de Clec16a y su importancia para el correcto funcionamiento de las células productoras de insulina.

glucosa en sangre.

Con estos resultados, los autores concluyen que Clec16a mantiene la homeostasis de glucosa y previene la aparición de la diabetes mediante la regulación de la mitofagia de las células productoras de insulina. Finalmente, siete años después de su identificación como gen implicado en el desarrollo de la diabetes tipo 1, la función del gen Clec16a ha sido caracterizada.

Referencia: Soleimanpour SA, et al. The diabetes susceptibility gene clec16a regulates mitophagy. Cell.

2014 Jun 19;157(7):1577-90. doi: 10.1016/ j.cell.2014.05.016.

Las células beta pancreáticas contienen un elevado número de mitocondrias, orgánulos celulares productores de energía, lo que refleja la gran cantidad de energía que necesitan para mantener la producción y liberación de insulina en respuesta a los niveles de glucosa. Los investigadores han descubierto que Clec16a participa en la regulación de la mitofagia, un proceso de destrucción y reciclado de las mitocondrias que no funcionan adecuadamente para sintetizar otras nuevas. Clec16a ejerce dicha función a través de su interacción con Nrdp1 (Neuregulin receptor degradation protein 1), proteína que controla la degradación de Parkin, regulador maestro de la mitofagia.

Además de observar el efecto de la eliminación del gen Clec16a en el tejido pancreático de ratón, donde observaron una acumulación de mitocondrias enfermas que daba lugar a la secreción de menor cantidad de insulina por las células beta, los investigadores analizaron el impacto de rs12708716, el polimorfismo identificado en el trabajo publicado en 2007, en la función de las células beta y la homeostasis de la glucosa, en células humanas. En estas, la variante genética asociada a la diabetes de tipo 1 daba lugar a una menor expresión del gen Clec16a en células pancreáticas y una ligera mayor concentración de

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Nueva vía por la que las células cancerosas sobreviven a su dependencia del gen KRAS Las mutaciones en el interruptor molecular KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogen homolog) están asociadas a diferentes tipos de cáncer, como el adenocarcinoma de pulmón, el cáncer pancreático o el carcinoma colorectal, en los que la expresión continuada de las formas mutantes del gen se convierte en una necesidad para la supervivencia de las células cancerosas.

Esta semana, dos artículos, publicados en la revista Cell identifican un nuevo mecanismo que permite a las células cancerosas sobrevivir a su dependencia en ausencia del gen KRAS. Uno de los trabajos, realizado en el Dana-Farber Cancer Institute y el Instituto Tecnológico de Massachusetts, EEUU, describe la búsqueda a gran escala y en un contexto celular, de genes que promuevan la supervivencia de las células cancerosas dependientes de KRAS, tras la eliminación del gen. Entre los 147 genes identificados para este proceso, los investigadores, dirigidos por William C. Hahn y Tyler Jacks, encontraron que la actividad del coactivador transcripcional Yap1 (Yes associated protein 1) no sólo era capaz de rescatar a las células cancerosas, sino que también era necesaria para la transformación inicial de las células normales a un estado patogénico.

es una ayuda anticipar qué moléculas deben considerarse como dianas además de KRAS”.

Referencias: Shao DD, et al. KRAS and YAP1 Converge to Regulate EMT and Tumor Survival. Cell. 2014 Jun 17. pii: S00928674(14)00725-9. doi: 10.1016/j.cell.2014.06.004.

Kapoor A, et al. Yap1 Activation Enables Bypass of Oncogenic Kras Addiction in Pancreatic Cancer. Cell.

2014 Jun 17. pii: S0092-8674(14)00724-7. doi: 10.1016/j.cell.2014.06.003.

Un resultado similar es obtenido en el trabajo de la Universidad de Texas, dirigido por Ronald A. DePinho, que analiza un modelo en ratón para el adenocarcinoma ductal de páncreas. En éste,tras la eliminación de la actividad de KRAS, la expresión de Yap1 permite la reactivación del tumor, al promover junto con otros factores la activación del ciclo celular.

Ambos estudios muestran la compleja regulación de los tumores dependientes de KRAS y la importancia de tener en cuenta, no solo a KRAS sino a todos los componentes de la red de interacciones a la hora de plantear posibles terapias. En palabras de William Hahn, director de uno de los trabajos: “Esto nos dice que si podemos desactivar KRAS, los tumores encontrarán una vía de activar el programa de resistencia;

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Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 14, 2014 revistageneticamedica.com

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Diferencias poblacionales en la respuesta a un fármaco recetado tras un ataque al corazón El clopidogrel es un fármaco inhibidor de la agregación de las plaquetas que se receta a los pacientes tras un ataque al corazón, con el fin de prevenir que éste se repita. Para ejercer su función, el clopidogrel es metabolizado en el hígado, donde enzimas del grupo citocromo P-450 lo transforman en un metabolito activo. Los genes que codifican estas enzimas presentan variantes de frecuencia común en la población, algunas de las cuales dan lugar a una función reducida. Por tanto, en pacientes portadores de estas variantes, la efectividad del clopidogrel se ve alterada, pudiendo aumentar el riesgo de mortalidad.

Un equipo de la Universidad de Washington, en St. Louis, EEUU, ha estudiado la diferente respuesta al clopidogrel en función de la variabilidad genética de los citocromo P450 introduciendo un nuevo factor: la estructura genética de la población. Según el trabajo, las variantes genéticas que alteran la respuesta al fármaco, lo hacen de forma diferente en la población afroamericana respecto a la caucásica.

del paciente y llevar a cabo su caracterización genética antes de establecer el tratamiento más adecuado. La mayor parte de los analisis realizados sobre la variabilidad genética de los citocromo P450 en respuesta al tratamiento de fármacos son realizados en población caucásica de ascendencia europea. Sin embargo, cada es más obvia la necesidad de ampliar los analisis y ensayos clínicos a grupos poblacionales cuyo entramado genético sea diferente. El objetivo final, una vez obtenidas las evidencias genéticas y clínicas, es la terapia individualizada basada en la composición genética de cada individuo.

Referencia: Cresci S et al. Cytochrome p450 gene variants, race, and mortality among clopidogrel-treated patients after acute myocardial infarction. Circ Cardiovasc Genet.

2014 Jun;7(3):277-86. doi: CIRCGENETICS.113.000303.

Tras analizar las variantes genéticas de los citocromo P-450 en cerca de 2000 pacientes caucásicos y 700 afroamericanos, los investigadores observaron que un año después del ataque al corazón y del inicio del tratamiento con clopidogrel, la tasa de mortalidad era el doble en los pacientes afroamericanos que en los caucásicos.

Además, en las distintas poblaciones, las variantes de los citocromo P-450 que disminuían la respuesta al fármaco eran diferentes. En el caso de los pacientes caucásicos, la variante CYPC19*2 confería un mayor riesgo de muerte o un nuevo ataque al corazón. En cambio, en los pacientes afroamericanos, el riesgo permanecía intacto en los portadores de CYPC19*2 y la menor efectividad del clopidogrel venía determinada por la presencia de otras variantes: CYP1A2*1C o CYP2C19*17.

Los resultados obtenidos en este estudio indican la necesidad de tener en cuenta la población de origen

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El transportador iónico neuronal KCC2 implicado en epilepsia La epilepsia generalizada idiopática se considera fundamentalmente de origen genético, incluyendo casos de herencia monogénica mendeliana (un 2-8% del total) y casos de herencia compleja. La mayor parte de los casos monogénicos se deben a mutaciones en genes de canales iónicos que controlan el gradiente electroquímico de las células y median la excitabilidad de las neuronas, de forma que su alteración da lugar a la generación y propagación de potenciales anormales.

En esta línea, un estudio internacional dirigido por Guy A Rouleau, director del Hospital e Instituto Neurológico de Montreal, de la Universidad McGill, en Canadá, ha encontrado que mutaciones en el gen KCC2 aumentan el riesgo a padecer epilepsia.

KCC2, también conocido como SLC12A5 (solute carrier family 12, potassium/chloride transporter, member 5) codifica para un cotransportador de Cl- y K+ que mantiene los niveles de iones cloruro en las neuronas, regulando su excitación e inhibición. En los últimos años, esta proteína ha ganado interés debido a su papel en la señalización neuronal y posible implicación en enfermedades neurológicas, pero no se había relacionado con la epilepsia en humanos.

Los investigadores buscaron variaciones genéticas en una región reguladora específica del gen en cerca de 400 pacientes y 1200 controles, y observaron que 2 variantes funcionales del gen estaban asociadas a la enfermedad. Aunque las dos variantes comprometían la función normal de la proteína por mecanismos diferentes, coinciden en presentar una disminución en la fosforilación de un mismo residuo aminoacídico, lo que sugiere un papel de esa posición concreta en la patología de la epilepsia generalizada idiopática. Los resultados del trabajo son compatibles con un estudio previo en el que una mutación en el gen KCC2 cosegregaba con un cuadro clínico de convulsiones febriles en una familia australiana.

lepsia generalizada idiopática. No obstante, la presencia de las variantes genéticas en una reducida proporción de controles indica que, aunque las variantes de KCC2 estén involucradas en la epilepsia, el riesgo es pequeño y debe de haber otros factores involucrados. En cualquier caso, el estudio de KCC2 y los mecanismos que regulan su función suponen un avance en la investigación de la patogénesis de la epilepsia generalizada idiopática, además de plantear la modulación de la actividad del canal iónico como posible tratamiento para la aparición de convulsiones u otras patologías.

La mayor parte de los genes involucrados en epilepsia están todavía por identificar, y los genes de susceptibilidad conocidos son escasos, por lo que su utilización diagnóstica no está extendida. Cada nuevo gen identificado proporciona un poco más de información de los procesos que originan la enfermedad y las aproximaciones que pueden utilizarse para su diagnóstico y tratamiento.

Referencias: Kahle KT, et al. Genetically encoded impairment of neuronal KCC2 cotransporter function in human idiopathic generalized epilepsy. EMBO Rep. 2014 Jun 13. pii: e201438840.

Hübner CA. The KCl-cotransporter KCC2 linked to epilepsy. EMBO Rep. 2014 Jun 13. pii: e201439039.

El estudio genético y funcional de las variantes apunta hacia un papel de KCC2 en el desarrollo de la epi-

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Un microARN para el tratamiento de la osteoporosis o metástasis óseas Los microARNs son moléculas de ARN no codificante que participan en la regulación de la expresión de los genes en múltiples procesos biológicos. Un estudio, publicado en la revista Nature señala a una de estas moléculas de ARN, denominada miR-34a, como un nuevo supresor de la formación de osteoclastos y absorción ósea, lo que conlleva importantes implicaciones para el tratamiento de la osteoporosis o metástasis óseas.

El trabajo, dirigido por la Dra. Yihong Wan, miembro del UT Southwestern Harold C. Simmons Cancer Center, muestra que ratones con niveles aumentados de miR-34a tienen una mayor densidad ósea y menor tasa de rotura de huesos. Además, la inyección de nanopartículas que contienen el microARN, reduce tanto la pérdida de masa ósea en ratones con osteoporosis post-menopaúsica, como la metástasis ósea en modelos de ratón de cáncer de pecho o piel.

Los osteoclastos son células encargadas de reabsorber el tejido óseo y que, junto a los osteoblastos, que lo sintetizan, mantienen en equilibrio la masa ósea. Cuando hay un exceso de osteoclastos, aumentan los niveles de reabsorción ósea, y los huesos se vuelven más frágiles. En el caso de las metástasis

óseas, las células cancerosas procedentes de otros tumores viajan al hueso donde establecen un nuevo nicho, en un proceso mediado por los osteoclastos.

El microARN miR-34a ejerce su función bloqueando el desarrollo de los osteoclastos y reduciendo ambos efectos, la reabsorción del hueso y la supresión de la metástasis ósea.

Los resultados obtenidos en ratón tienen el potencial de ser trasladados a humanos, ya que la secuencia de miR-34a está conservada entre ambas especies y además se ha observado que miR-34a inhibe la diferenciación a osteoclastos en células mononucleadas humanas de sangre periférica. Los investigadores confían en que este descubrimiento conduzca al desarrollo de moléculas que mimeticen a miR34a para el tratamiento de la osteoporosis y de cánceres que cursen metástasis del hueso.

Referencia: Krzeszinski JY, et al. miR-34a blocks osteoporosis and bone metastasis by inhibiting osteoclastogenesis and Tgif2. Nature 2014 doi:10.1038/ nature13375

Osteoclasto. Imagen: Robert M. Hunt

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Confianza y competencia en genética y genómica clínicas El avance de las nuevas tecnologías de secuenciación y la identificación de múltiples genes que presentan alteraciones en el cáncer han propiciado la creación de circunstancias únicas para la aplicación de técnicas genómicas en el ámbito clínico de la oncología: precisión en el diagnóstico y pronóstico de diferentes tipos de tumores y reducción en los costes económicos.

Una vez se dispone de los medios, sólo cabe preguntarse la opinión, actitud y, por qué no, también la aptitud de los oncólogos clínicos ante la utilización de información genómica en clínica. Con esta idea en mente, un estudio publicado en el Journal of Clinical Oncology evalúa la percepción de los oncólogos del Dana-Farber Cancer Institute, instituto estadounidense especializado en la investigación y tratamiento del cáncer, ante la incorporación para uso clínico de OncoMap, un test genético que detecta 471 alteraciones en 41 genes relacionados con el cáncer.

El estudio evalúa la confianza de los profesionales sanitarios en las herramientas genómicas como una medida de la seguridad de los participantes en sus conocimientos en genómica, la capacidad de explicar los conceptos a los pacientes y la habilidad de hacer recomendaciones basadas en información genómica.

Los resultados del análisis mostraron que a pesar de una actitud general positiva, muchos de los encuestados reconocieron poca seguridad en sus conocimientos en genómica, así como dudas a la hora de establecer tratamientos basados en información proporcionada por test genómicos. A mayores conocimientos, mayor era la probabilidad de decidir utilizar estos test para el diagnóstico o pronóstico de los pacientes. Parte de estos resultados pueden deberse a lo heterogéneo de la muestra utilizada, en la que se incluían oncólogos médicos, radiólogos o cirujanos, algunos de los cuales habían tenido poco contacto con el uso de test genéticos en el momento del estudio.

Imagen: National Cancer Institute, EEUU.

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Genética Médica News, Vol. 1, Núm. 1, 18-19, 2014 revistageneticamedica.com

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Las conclusiones finales del estudio indican la presencia de una elevada variabilidad en la intención y modo de incorporar los test genómicos en la práctica clínica por parte de la comunidad médica encuestada, así como en la cantidad de información ofrecida al paciente.

La integración de la genómica en el ámbito clínico constituye un paso clave en el camino hacia la medicina personalizada, tanto en el campo de la oncología como en otras ramas de la medicina. Es por tanto crítico evitar tanto la omisión de test genómicos que podrían contribuir a un mejor diagnóstico, tratamiento o pronóstico de un paciente, por falta de conocimiento, como la sobreutilización de herramientas genómicas, con el consiguiente gasto para el paciente o la institución, por un exceso de confianza sin evidencias científicas que permitan hacer recomendaciones para el manejo de la enfermedad en el paciente.

Universidad Miguel Hernández de Elche, entre otros.

Además, algunas universidades, van más allá y comienzan a incorporar cursos de especialización disponibles, no solo de forma presencial sino también online, con el objetivo de que el proceso de formación esté adaptado a los horarios y necesidades de los alumnos. Es el caso de la Universitat de València, que imparte de forma presencial los cursos Certificado en Técnicas de Diagnóstico Genético y Certificado en Genética Médica, y que desde hace un año ha incorporado la versión online de este último.

Ahora que las herramientas de conocimiento en genética y genómica médica están disponibles, sólo queda esperar un rápido avance en su desarrollo e incorporación a la práctica clínica.

Referencias:

Dada la falta de conocimiento en genómica de algunos de los profesionales encuestados, los autores del estudio señalan la necesidad de dedicar esfuerzos tanto a la elaboración de protocolos de uso basados en evidencias, como a la formación en genómica de los profesionales involucrados.

Las conclusiones obtenidas en el estudio no resultan del todo sorprendentes. A pesar de la rápida evolución de la genética y genómica médicas y el potencial de su aplicación en el manejo de las enfermedades humanas, la genética médica sigue siendo la materia pendiente de un número de profesionales de la salud. Afortunadamente, los centros superiores de educación han comenzado a ofrecer formación específica, con la incorporación de asignaturas relacionadas con la utilización de la genética en la medicina en los grados específicos de ciencias biomédicas o genética, y especialmente, con la creación de másteres y cursos de postgrado destinados a complementar la formación de manera más especializada. En España, por ejemplo, existen el Máster en Aproximaciones Moleculares a las Ciencias de la Salud de la Universitat de Valéncia, el Máster en Genética y Genómica o el Postgrado en Farmacogenética, Farmacogenómica y Medicina Personalizada, de la Universitat de Barcelona, el Máster en Asesoramiento Genético de la Universitat Pompeu Fabra de Barcelona, y el Máster en Medicina y Genética Reproductivas de la

Gray SW, et al. Physicians'attitudes about multiplex tumor genomic testing. J Clin Oncol. 2014 May 1;32 (13):1317-23. doi: 10.1200/JCO.2013.52.4298. Epub 2014 Mar 24.

Hall MJ. Conflicted confidence: academic oncologists' views on multiplexpharmacogenomic testing. J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1290-2. doi:10.1200/ JCO.2013.54.8016. Epub 2014 Mar 24. http://www.ub.edu/web/ub/ca/ http://postgrado.adeit-uv.es/es/cursos/salud-7/genetica -medica/datos_generales.htm#.U7FG1pR_tA0 http://www.upf.edu/es/ http://umh.es/

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