Genética Médica News Newsletter 2

Genética Médica News MedigenePress S.L.

Volumen 1 Número 2

15 Julio 2014

Imagen cortesía de www.bcd3d.com

Investigadores españoles descubren el papel de RAB7 en la formación del melanoma

La rapamicina revela su potencial para la terapia génica de enfermedades hematológicas

Una mutación en el gen VPS35 asociada al Párkinson altera el reciclaje de proteínas en la célula

Reconstrucción de la historia genética de una célula

2014 | Núm.2 | Vol. 1 | Genética Médica News | 1 revistageneticamedica.com

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Equipo de Genética Médica News: Dirección: Dr. Manuel Pérez Alonso Redacción y edición: Dr. Amparo Tolosa Gestión: Loreto Crespo Marketing y presencia en Internet: Vicent Ferrer Comité Editorial

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Dra. Mª José Calasanz Abinzano

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Catedrática de Universidad Departamento de Bioquímica y Genética Directora del Servicio de Análisis Genéticos Universidad de Navarra

Jefe Clínico del Laboratorio de Biología Mole‐ cular Fundación del Instituto Valenciano de Oncolo‐ gía (IVO)

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Dr. José María Millán

Jefe de grupo de Citogenética Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncológi‐ cas

Facultativo de la Unidad de Genética del Insti‐ tuto de Investigación Sanitaria IIS‐La Fe. Director Adjunto del CIBERER‐Biobank.

Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Dra. Roser González Catedrática de Genética Departamento de Genética Universitat de Barcelona

Dr. Adolfo López de Munain Arregui Jefe de sección del Servicio de Neurología Hospital Universitario Donostia Director de Investigación del Área de Neuro‐ ciencias del Instituto Biodonostia

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Dra. Mª Dolores Moltó Profesora titular de Universidad.

Departamento de Genética de la Universitat de València Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Genética Médica News nace con el objetivo de comunicar los últimos avances en el área de la Ge‐ nética Médica y Medicina Genómica: novedades en el desarrollo de técnicas genéticas de diagnós‐ tico, estudios de los procesos moleculares que intervienen en las enfermedades humanas, métodos de información y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente heredi‐ tario, cursos y congresos.

Con esta iniciativa confiamos en promover la comprensión y el interés por la genética médica entre los profesionales de la salud, así como entre los investigadores del área de la Biomedicina. Del mis‐ mo modo, invitamos a los investigadores y centros de investigación a difundir sus resultados y compartir información sobre cursos y congresos del área, utilizando este canal de comunicación.

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Genética Médica News

En este número: •

Investigadores españoles descubren el papel de RAB7 en la formación del melanoma

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La rapamicina revela su potencial para la terapia génica de enfermedades hematológicas

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Una mutación en el gen VPS35 asociada al Párkinson altera el reciclaje de proteínas en la célula

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Reconstrucción de la historia genética de una célula

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La inactivación de un gen hace que células gastrointestinales produzcan insulina

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Eritrocitos de diseño con funciones terapéuticas

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El gen SOX10: clave para la formación de mielina

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Un paso hacia adelante para la secuenciación mediante nanoporos

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Gen CYFIP1, esquizofrenia y desarrollo del cerebro

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El genoma humano es reducido a 19.000 genes codificantes

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Genética y ambiente en el riesgo a desarrollar enfermedad celíaca

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Mutaciones en el gen CHD8 definen un subtipo de autismo

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Microbioma: el otro genoma del ser humano

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Medicina genómica, un reto para la formación médica

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Noticias Breves

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Título Propio de la Universidad de Valencia Dirigido a: Titulados o graduados en Medicina, Farmacia, Biología, Química, Bioquímica, Biotecnología, Enfermería o cualquier título en Ciencias de la Salud. Estudiantes de último curso de las carreras previamente indicadas.

Nº de créditos: 4.5 créditos Preinscripción: Hasta septiembre de 2014 Duración: 12 semanas Inicio y lugar Curso Presencial: 25 de Septiembre de 2014 en fundación Universidad-Empresa de Valencia, ADEIT

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Investigadores españoles descubren el papel de RAB7 en la formación del melanoma Investigadores del Centro Nacional de Investigacio‐ nes Oncológicas, en colaboración con el Memorial Sloan Ketterin Cancer Center de Nueva York y el Hos‐ pital 12 de Octubre en Madrid, han identificado más de 40 genes que definen el grado de agresividad del melanoma y lo distinguen de otros cánceres de mal pronóstico.

Estos resultados tienen gran relevancia, tanto a nivel básico, para determinar los procesos moleculares que intervienen en la formación y evolución del mela‐ noma e identificar sus puntos débiles, como a nivel clínico, dónde la cantidad de RAB7 presente en el tumor cutáneo puede informar sobre el riesgo a desarrollar metástasis.

El trabajo, dirigido por María Soengas, combina dife‐ rentes vías para encontrar las moléculas clave que definen este tipo de cáncer: aproximación genética, análisis bioinformáticos y caracterización funcional de las rutas implicadas en la formación del melano‐ ma. Los investigadores compararon 900 líneas celu‐ lares de hasta 35 tipos tumorales y encontraron que muchos de los genes cuya expresión aumenta en el melanoma están implicados en la formación de en‐ dosomas, vesículas mediante las cuales las células tumorales incorporan componentes del entorno y obtienen energía a partir su degradación.

Por último, la participación de RAB7 y su importancia en el control de los endosomas permiten entender el mecanismo de acción de BO‐110, agente basado en nanopartículas de ARN y desarrollado en el mismo grupo de investigación de María Soengas, que resulta letal para las células del melanoma y otros tumores.

“Sabíamos cómo nuestros nanocomplejos actúan dentro de las células tumorales, pero no cómo se in‐ corporan selectivamente en ellas,” indica Soengas.

El tamaño del compuesto hace necesario que las cé‐ lulas formen endosomas para incorporarlo. Como la formación de endosomas es muy activa en las células tumorales, las nanopartículas sólo serán incorpora‐ das por este tipo de células y no por las células nor‐ males adyacentes que evitarán, por tanto, sus efec‐ tos tóxicos.

Entre estos genes relacionados con la formación de endosomas, los investigadores descubrieron el papel crítico que realiza la proteína RAB7 (RAB7A member RAS oncogene family) en las células del melanoma.

RAB7 es una proteína implicada en la formación y degradación de lisosomas (vesículas de digestión celulares), cuyo gen codificante se localiza en una región cromosómica frecuentemente alterada en melanoma. Sin embargo, no existían evidencias pre‐ vias de un papel importante de la proteína en la for‐ mación de tumores. Con este estudio, el equipo de María Soengas ha determinado que en presencia de altas concentraciones de RAB7, la autodigestión ce‐ lular se muestra muy activa, lo que permite a las célu‐ las tumorales obtener energía, dividirse y proliferar.

Sin embargo, cuando los niveles de RAB7 se reducen, se produce un cambio fenotípico en las células que favorece su diseminación por el organismo iniciando el proceso de metástasis.

Referencia: Alonso‐Curbelo D, et al. RAB7 Controls Melanoma Progression by Exploiting a Lineage‐ Specific Wiring of the Endo‐ lysosomal Path‐ way. Cancer Cell 26, 1‐16, July 14, 2014. http:// dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2014.04.030 Fuente: cnio.es

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La rapamicina revela su potencial para la terapia génica de enfermedades hematológicas El trasplante de células madre hematopoyéticas mo‐ dificadas genéticamente supone una terapia muy prometedora para el tratamiento de las enfermeda‐ des genéticas de la sangre, el VIH o la leucemia. La modificación de las células madre hematopoyéticas se lleva a cabo utilizando lentivirus inactivados, que introducen los genes de interés en las células en un proceso similar a la infección llevada a cabo por la forma activa de este tipo de virus, con la diferencia de que, en lugar de integrar genes relacionados con la patogenicidad del virus, lo que se integra en el ge‐ noma de la célula huésped son genes destinados a expresarse con fines terapéuticos. Todo ello sin pro‐ vocar una respuesta inmune.

El éxito de la terapia génica mediante el uso de célu‐ las madre hematopoyéticas modificadas radica en dos puntos clave: la eficiencia en la transferencia e incorporación de los genes en las células, proceso que involucra a los mencionados virus inactivados y que se realiza fuera del organismo, y el manteni‐ miento de las propiedades biológicas de las células madre utilizadas, para que al ser introducidas en el paciente se dividan y den lugar a nuevas células que expresen el gen de interés.

Investigadores del The Scripps Research Institute han descubierto que el fármaco rapamicina, utilizado normalmente para retrasar el crecimiento del cáncer o prevenir el rechazo de trasplantes, aumenta la in‐ corporación del ADN en las células madre hematopo‐ yéticas, sin alterar sus características o comportamiento.

El equipo del The Scripps Research Institute, dirigido por Bruce Torbett, demostró que la rapamicina au‐ menta la eficiencia de la terapia génica con lentivirus en células del cordón umbilical humano y en células madre hematopoyéticas de ratón, y que lo hace me‐ diante la inhibición de la ruta molecular mTOR. Ade‐ más, la rapamicina previene la diferenciación de las

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células madre hematopoyéticas, lo que resulta críti‐ co, no sólo para poder amplificar las células modifica‐ das y obtener la cantidad necesaria para el trata‐ miento, sino que también facilita el trabajo de los científicos, reduciendo la limitación de tiempo que tenían, desde la extracción de las células madre hasta que, tras su modificación, las células estaban prepa‐ radas para introducirse en el organismo receptor.

“Queríamos estar seguros de que las condiciones que usábamos preservaban las células madre, por lo que si las trasplantábamos de nuevo a nuestros animales modelo se comportarían como las células madre ori‐ ginales” indica Torbett.

A falta de iniciar los estudios preclínicos con otros modelos animales para confirmar la seguridad y efec‐ tividad del método antes de ser utilizado en huma‐ nos, los resultados obtenidos resultan muy positivos y los autores del trabajo confían en que la utilización de la rapamicina durante la modificación genética de las células madre hematopoyéticas pueda llegar a ser utilizada a nivel clínico. “Nuestros métodos podrían reducir los costes y la cantidad de preparación que supone la modificación de las células madre sanguí‐ neas para la terapia génica utilizando vectores vira‐ les. Esto haría la terapia génica accesible a más pa‐ cientes”, indica Cathy Wang, coautora del trabajo.

Una ventaja es que el fármaco rapamicina ya se utili‐ za en la práctica clínica por lo que su uso en humanos ya está aprobado.

Referencia: Wang CX, et al. Rapamycin relieves lenti‐ viral vector transduction resistance in human and mouse hematopoietic stem cells. Blood. 2014 Jun 9. pii: blood‐2013‐12‐546218.

Fuente:http://www.scripps.edu/newsandviews/ e_20140630/torbett.html

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Una mutación en el gen VPS35 asociada al Párkinson altera el reciclaje de proteínas en la célula Un estudio colaborativo de la Universidad de Bristol, el Centro Médico de la Universidad de Texas South‐ western y la Clínica Mayo revela que una mutación en el gen VPS35 asociada a la enfermedad de Parkin‐ son altera una ruta de transporte de proteínas en la célula.

leculares asociados a la mutación en VPS35 ofrece un camino muy interesante para la investigación de las causas del Párkinson y apunta al retrómero como una potencial diana terapéutica para el diseño de fármacos destinados a combatir ésta y otras enfer‐ medades neurodegenerativas.

El gen VPS35 (vacuolar protein sorting 35 homolog) codifica para un componente del retrómero, comple‐ jo proteico responsable del reciclaje de los receptores de la membrana de los endosomas (vesículas mem‐ branosas de la célula que proporcionan un espacio donde distribuir diferentes compuestos antes de su degradación por los lisosomas) hacia la membrana celular o del aparato de Golgi. Estudios previos ha‐ bían identificado mutaciones en el gen asociadas a formas esporádicas de Párkinson con herencia de tipo autosómica dominante. Sin embargo, los efec‐ tos de estas mutaciones no habían sido totalmente caracterizados.

Referencia: McGough IJ, et al. Retromer Binding to FAM21 and the WASH Complex Is Perturbed by the Parkinson Disease‐Linked VPS35(D620N) Mutation.

Curr Biol. 2014 Jun 25. pii: S0960‐9822(14)00740‐4. doi: 10.1016/j.cub.2014.06.024.

El equipo de investigadores observó que la presencia de la forma mutante de VPS35, D620N, que presenta un cambio de aminoácido en su estructura primaria, daba lugar a una alteración en el reciclaje de los en‐ dosomas destinados al aparato de Golgi, mantenién‐ dose intacto el de aquellos dirigidos a la membrana plasmática. Además, la comparación de las proteínas de la célula que interaccionan con la forma mutante y las que interaccionan con la forma natural de VPS35, reveló que el efecto principal de la mutación es una disminución en la afinidad de VPS35 con FAM21 (family with sequence similarity 21) componente del complejo WASH (Wiskott‐Aldrich síndrome and SCAR homolog) que regula el reciclaje de los endosomas hacia el aparato de Golgi y que como consecuencia de la menor interacción entre sus componentes, este complejo no funcionaba de modo correcto.

Fuente:http://www.bristol.ac.uk/news/2014/june/ parkinsons‐research.html

Tráfico vesicular en el interior de la célula.

Imagen: Judith Stoffer (Image and Video Galery NIH)

El profesor Peter Cullen, director del trabajo, ha ma‐ nifestado que el descubrimiento de los defectos mo‐

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Reconstrucción de la historia genética de una célula Todas las células de un ser humano provienen de una única célula original, que a través de sucesivas divi‐ siones va dando lugar a los diferentes linajes celula‐ res y tejidos. A lo largo de la vida de un individuo sus células acumulan mutaciones en el material genéti‐ co, denominadas mutaciones somáticas debido a que no proceden de sus padres. Estas mutaciones constituyen un registro molecular de los antepasados de cada célula y pueden ser utilizadas para recons‐ truir su historia.

Un equipo de investigadores del Wellcome Trust San‐ ger Institute, en el Reino Unido, en colaboración con otros centros internacionales acaba de publicar en la revista Nature la reconstrucción de las divisiones y mutaciones ocurridas en un conjunto de linajes celu‐ lares de ratón, desde el estadío embrionario hasta la edad adulta.

Los investigadores tomaron células individuales del estómago, intestino delgado e intestino grueso de dos ratones adultos y las crecieron hasta obtener lí‐ neas clonales que proporcionaran suficiente ADN para su análisis. Entonces, secuenciaron el genoma completo de las 25 lineas clonales obtenidas, así co‐ mo el ADN extraído de la cola de los ratones. La comparación del genoma de cada línea clonal con el genoma de ratón de referencia permitió identificar las mutaciones somáticas que se habían acumulado en cada linaje y la comparación entre los genomas de las líneas clonales permitió, tras diferen‐ tes aproximaciones computacionales obtener un ár‐ bol filogenético que reflejara los cambios genéticos producidos desde los estadíos embrionarios hasta las células del tejido adulto.

El análisis de la reconstrucción proporciona diferen‐ tes conclusiones. La primera de ellas es que las célu‐ las hijas obtenidas en las divisiones celulares del em‐ brión temprano no contribuyen siempre de la misma manera en los tejidos adultos. Otra conclusión es que

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los diferentes tejidos adquieren diferente frecuencia de mutaciones somáticas, algo que puede ser expli‐ cado por una diferente tasa de mutación en los teji‐ dos o por diferencias en la tasa de división de los lina‐ jes desde la fertilización del óvulo. Por último, en es‐ te estudio, los investigadores obtienen líneas clona‐ les a partir de células individuales, pero es de esperar que en el futuro las tecnologías de secuenciación per‐ mitan secuenciar el genoma de una única célula de forma que se puedan obtener filogenias celulares precisas.

Las implicaciones del estudio son importantes. El registro de mutaciones somáticas puede reflejar la evolución de las células normales a células cancero‐ sas, así como proporcionar información sobre el desarrollo de diferentes tejidos. Sam Behjati, primer autor del trabajo lo expresa de la siguiente manera: “Si podemos entender cómo mutan las células nor‐ males, sanas, conforme se van dividiendo a lo largo de la vida de una persona, ganaremos un conoci‐ miento fundamental de como difieren de las células del cáncer”.

Referencia: Behjati S, et al. Genome sequencing of normal cells reveals developmental lineages and muta‐ tional processes. Nature 2014 DOI:10.1038/ nature13448 Fuente:https://www.sanger.ac.uk/about/ press/2014/140629.html

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La inactivación de un gen hace que células gastrointestinales produzcan insulina Una de las aproximaciones terapéuticas más atractivas para el tratamiento de la diabetes es la obtención de célu‐ las productoras de insulina que puedan ser trasplantadas a los pacientes para compensar la falta de función de sus propias células. La mayor parte de los esfuerzos para pro‐ ducir estas factorías celulares de insulina se ha concentra‐ do en la utilización de células madre, bien embrionarias, bien de pluripotencia inducida para diferenciarlas en célu‐ las beta‐pancreáticas, con resultados, que si bien son pro‐ metedores, no terminan de reunir todas las característi‐ cas funcionales necesarias.

Esta semana, investigadores del Naomi Berrie Diabetes Center, de la Universidad de Columbia, EEUU, han publi‐ cado un trabajo con un planteamiento diferente: han con‐ seguido, mediante la inactivación de un único gen, el gen FOXO1 (forkhead box O1) que células gastrointestinales humanas produzcan insulina.

La idea no es nueva, ya que el mismo equipo de investiga‐ dores consiguió hace dos años que células del intestino de ratón liberaran insulina en respuesta a los niveles de glu‐ cosa, y que además normalizaran la concentración de glucosa en sangre en ratones modelo para la diabetes. Sin embargo, faltaba llevar a cabo la prueba de concepto que demostrara la efectividad del método en humanos. “Al mostrar que las células humanas pueden responder del mismo modo que las células de ratón, hemos despejado un obstáculo y podemos seguir adelante para intentar convertir este tratamiento en una realidad” ha comenta‐ do Domenico Accili, director del trabajo.

inactivación del gen FOXO1 en estos organoides derivó en la transformación de las células en células productoras de insulina, y lo que es más importante, la liberación de insu‐ lina se producía en las condiciones fisiológicas adecuadas, es decir, en respuesta a los niveles de glucosa.

Los resultados obtenidos en el estudio ofrecen una vía interesante para generar grandes cantidades de células productoras de insulina que podrían ser trasplantadas en pacientes diabéticos. No obstante, el objetivo principal de los autores es conseguir la inhibición de FOXO1 in vivo, en el propio paciente, para transformar directa y específica‐ mente las células endocrinas del intestino en células pro‐ ductoras de insulina. De momento, ya están buscando un fármaco capaz de inhibir FOXO1 en las células gastroin‐ testinales.

Referencia: Bouchi R, et al. FOXO1 inhibition yields fun‐ ctional insulin‐producing cells in human gut organoid cultu‐ res. Nature Communications 5, 2014. DOI:10.1038/ ncomms5242 Fuente: http://newsroom.cumc.columbia.edu

La utilización de células gastrointestinales y no de otro tipo no fue una decisión tomada al azar. Evidencias pre‐ vias indicaban que las células endocrinas pancreáticas y entéricas pueden convertirse en diferentes tipos celula‐ res, posiblemente mediante su desdiferenciación. Antes de iniciar el experimento de inactivación del gen, el equi‐ po de Accili identificó su presencia en el intestino hu‐ mano, y observó que de forma similar al ratón, el gen es específico de los progenitores de las células endocrinas y células positivas para serotonina. Para ver el efecto de la inhibición de FOXO1 en humanos, el equipo generó orga‐ noides intestinales, pequeñas réplicas del intestino que reproducen sus características funcionales, a partir de células madre pluripotenciales inducidas humanas. La

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Eritrocitos de diseño con funciones terapéuticas Investigadores del Whitehead Institute en Massachu‐ setts, EEUU, han llevado a cabo modificaciones ge‐ néticas y enzimáticas de los eritrocitos de la sangre que hacen posible el transporte de compuestos de interés a localizaciones específicas del organismo.

El método se aprovecha de algunas de las caracterís‐ ticas de los eritrocitos, que los convierten en un exce‐ lente medio para desarrollar aplicaciones terapéuti‐ cas. En primer lugar, los eritrocitos son un tipo celular muy abundante que se distribuye y circula por gran parte del organismo. Además, su vida media es ex‐ tensa, alcanzando hasta 120 días en humanos y 50 en ratón. Por último, los eritrocitos maduros carecen de núcleo, por lo que si se modifican genéticamente las células precursoras de los eritrocitos, tras su diferen‐ ciación y pérdida del núcleo (con su correspondiente material hereditario) no quedan rastros de las altera‐ ciones genéticas introducidas.

Teniendo en cuenta estas características, los investi‐ gadores introdujeron en células precursoras de eri‐ trocitos genes que expresaran proteínas de la super‐ ficie modificadas. Al madurar los eritrocitos, estas proteínas permanecían en la membrana, donde eran sometidas a otra modificación enzimática, consisten‐ te en el establecimiento de un enlace covalente entre la proteína de superficie y una sustancia de elección, que podría ser un anticuerpo, un fármaco, una antito‐ xina o una sonda para utilizarse en diagnóstico, entre otras posibilidades. Los eritrocitos diseñados con anticuerpos específicos tienen el potencial de poder quedar retenidos en determinadas localizaciones del cuerpo, lo que permitiría tener como diana a pobla‐ ciones de células concretas.

El método, probado en ratones y células humanas, permite diseñar eritrocitos modificados con cualquier componente, en condiciones nativas y con un riesgo mínimo de dañar su estructura en el proceso.

Las aplicaciones resultan sorprendentes. Eritrocitos

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fabricados con moléculas terapéuticas en su interior y módulos de especificidad celular en su membrana podrían distribuir su contenido a tejidos o localizacio‐ nes específicas. O en el caso de incluir por ejemplo sondas de imagen, permitir llevar a cabo diagnósti‐ cos. O con anticuerpos en su superficie, podrían utili‐ zarse para neutralizar toxinas en el organismo.

El método ha llamado la atención de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada en Defensa (DARPA en sus siglas en inglés) del Gobierno Militar de los EEUU, la cual está apoyando la investigación con el objetivo de desarrollar tratamientos o vacunas frente a armas biológicas.

“Queríamos crear eritrocitos de elevado valor, que no transportaran simplemente oxígeno”, ha manifesta‐ do Harvey Lodish, director del trabajo junto a Hidde Ploegh. “Hemos establecido la tecnología para crear eritrocitos de ratón y humanos en cultivo que pueden expresar lo que queramos y potencialmente ser utili‐ zados con fines terapéuticos o de diagnóstico”.

Referencia: Shi J, et al.Engineered red blood cells as carriers for systemic delivery of a wide array of functio‐ nal probes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jun 30. pii: 201409861.

Fuente:http://wi.mit.edu/news/archive/2014/ engineered‐red‐blood‐cells‐could‐carry‐precious‐ therapeutic‐cargo

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El gen SOX10: clave para la formación de mielina Los oligodendrocitos constituyen el tipo celular del sistema nervioso central encargado de producir la mielina, sustancia que recubre los axones neurona‐ les y permite la transmisión de los impulsos nervio‐ sos. Cuando el recubrimiento de mielina se altera, la transmisión de señales entre las neuronas es defec‐ tuosa, lo que puede dar lugar a enfermedades, como la esclerosis múltiple. Una de las terapias potencia‐ les para este tipo de enfermedades es el trasplante de células productoras de mielina. Sin embargo, los métodos de diferenciación de células madre actua‐ les tienen muchas limitaciones y obtener suficientes células para ser trasplantadas es una tarea laboriosa y poco eficiente.

repararse de forma efectiva”, explica Fraser Sim, director del trabajo. “Si pudiéramos acelerar la eta‐ pa de regeneración facilitando la formación de oli‐ godendrocitos, quizás podríamos mantener a los pacientes en un estadío de regresión de la esclerosis múltiple, menos devastador que los estadíos poste‐ riores de progresión de la enfermedad.”

Referencia: Wang J, et al. Transcription factor induc‐ tion of human oligodendrocyte progenitor fate and differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jun 30. pii: 201408295.

Fuente:http://www.buffalo.edu/news/ releases/2014/06/038.html

Investigadores de la Universidad de Buffalo, EEUU, han identificado un gen cuya actividad induce la di‐ ferenciación de progenitores neurales en precurso‐ res de oligodendrocitos, resultado que tiene implica‐ ciones importantes en el desarrollo de terapias para las enfermedades humanas que cursan con desmieli‐ nización.

Mediante análisis de microarrays y comparación de los perfiles de expresión de células progenitoras neurales y células progenitoras de oligodendrocitos, los investigadores identificaron 10 factores de trans‐ cripción expresados exclusivamente en las células precursoras de los oligodendrocitos. A continuación, introdujeron los genes correspondientes a esos fac‐ tores de transcripción en progenitores neurales, pa‐ ra determinar cuáles de ellos convertían las células progenitoras neurales en progenitores de oligoden‐ drocitos. De los 10, únicamente el gen SOX10 (SRY, sex determining región y‐box 10) indujo la transfor‐ mación. Además, SOX10 también es capaz de acele‐ rar la diferenciación de los precursores en oligoden‐ drocitos lo cual es relevante, ya que uno de los pro‐ blemas de la esclerosis múltiple es que las células quedan paralizadas en el proceso de diferenciación.

“En la esclerosis múltiple, en primer lugar, el sistema inmune ataca el cerebro, pero el éste es incapaz de

Imagen: National Institute on Aging [Public domain], via Wikimedia Commons

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Un paso hacia adelante para la secuenciación mediante nanoporos Las tecnologías de secuenciación de última genera‐ ción han revolucionado el campo de la genética, al permitir la obtención de genomas en tiempo y a pre‐ cios cada vez más reducidos. No obstante, estas téc‐ nicas mantienen todavía ciertas limitaciones como la compleja y cara instrumentación o el hecho de gene‐ rar lecturas muy cortas de las secuencias, que requie‐ ren elevados tiempos de análisis.

La secuenciación mediante nanoporos se presentó como una alternativa hace algunos años, pero debido a diversos problemas técnicos, las promesas de una secuenciación barata, rápida, con lecturas extensas y aparataje simple, no se han hecho realidad. Aun así, todo parece indicar que cada vez están más cerca.

Un equipo de la Universidad de Washington, EEUU, ha conseguido, mediante esta técnica, secuenciar de forma robusta el genoma del bacteriófago Phi‐X174, obteniendo secuencias de una longitud de hasta 4500 nucleótidos (frente a los 50‐150 de las técnicas de secuenciación de última generación).

La técnica de secuenciación mediante nanoporos se basa en la utilización de poros de diámetro de 1 na‐ nómetro, tamaño suficiente para el paso de una he‐ bra de ADN. Los poros se insertan en una membrana que separa dos soluciones, creando canales que co‐ munican ambas soluciones. Cuando se aplica un pe‐ queño voltaje a través de la membrana, los iones de la solución fluyen a través del poro y el ADN, cargado negativamente, es atraído hacia el poro. Al entrar en éste, las cadenas sencillas de ADN bloquean parte del flujo de iones en una fracción que depende de la identidad de los nucleótidos.

Debido a la dificultad de identificar cada uno de los nucleótidos por separado, los investigadores caracte‐ rizaron la señal obtenida por todas las combinacio‐ nes posibles de los 4 nucleótidos que conforman el ADN (256 combinaciones en total) y crearon algorit‐

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mos que asignaban los cambios de corriente genera‐ dos por un segmento de ADN, a los cambios de co‐ rriente esperados según las secuencias de las bases de datos.

Aunque el método únicamente permite secuenciar fragmentos conocidos de ADN y no da información sobre la secuenciación de novo, el hecho de imple‐ mentarse en un laboratorio de pequeño tamaño y con instrumentos de bajo coste experimental, apunta a que mejorando algunas de sus características la secuenciación mediante nanoporos todavía tiene mucho que aportar.

“Esta es la primera vez que alguien muestra que los nanoporos pueden ser utilizados para generar firmas interpretables de secuencias de ADN muy largas, desde genomas reales. Es un gran paso hacia adelan‐ te”, ha manifestado Jay Shendure, coautor del traba‐ jo, publicado en Nature Biotechnology.

Diferentes empresas se han interesado en los últimos años en el desarrollo de la secuenciación mediante nanoporos y mantienen licencias para su utilización, como Oxford Nanopore Technologies, Agilent Labora‐ tories, Noblegen o Genia. Queda por ver si estos re‐ cientes resultados contribuyen al lanzamiento de nuevos avances en esta tecnología.

Referencia: Laszlo AH, et al. Decoding long nanopore sequencing reads of natural DNA. Nat Biotechnol.

2014 Jun 25. doi:10.1038/nbt.2950.

Fuente:http://www.washington.edu/ news/2014/06/26/nanopore‐technique‐rapidly‐ decodes‐long‐dna‐strands/

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Gen CYFIP1, esquizofrenia y desarrollo del cerebro Los cambios en el número de copias de la región cromosómica 15q11.2 son un factor de riesgo para la esquizofrenia y el autismo. Con el objetivo de deter‐ minar las causas por las que esta región es importan‐ te en enfermedades de tipo psiquiátrico, un equipo de la Universidad de John Hopkins, en EEUU, ha analizado los efectos de tener una única copia de 15q11.2 en células pluripotenciales inducidas huma‐ nas e identificado el papel del gen CYFIP1 (cytoplasmic FMR1 interacting protein) en el desarro‐ llo del cerebro.

Para determinar el efecto de la deleción de 15q11.2 en células nerviosas humanas, los investigadores tomaron células de la piel de individuos que presen‐ taban una única copia de la región cromosómica 15q11.2, en lugar de las dos habituales, y las repro‐ gramaron en células progenitoras neurales. Normal‐ mente, este tipo celular crece formando rosetas or‐

denadas, sin embargo, en las células con la deleción en 15q11.2 lo que se observó fue la presencia de de‐ fectos en las uniones adherens entre las células y alteraciones en la polaridad celular.

Esto indicaba que uno o más genes localizados en la región 15q11.2 participan en los procesos que con‐ trolan la polaridad y mantienen las uniones de tipo adherens entre las células. Entre los genes de la re‐ gión, se encuentra CYFIP1, que codifica para un re‐ gulador del complejo WAVE, implicado en la forma‐ ción de filamentos de actina. Los investigadores ob‐ servaron que las células con una única copia de 15q11.2 presentaban, no sólo niveles reducidos de CYFIP1 sino también de WAVE2 (WAS protein fa‐ mily, member 2), otro componente del complejo WAVE y además, la recuperación de los niveles nor‐ males de expresión de CYFIP1 rescataba el fenotipo, lo que en conjunto indicaba que los defectos obser‐

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vados en las células se debían a la desestabilización del complejo WAVE. Para validar la hipótesis en un contexto fisiológico más complejo, el equipo analizó la función de CYFIP1 en un modelo de ratón. En primer lugar, se observó que en la corteza cerebral en desarrollo, CYFIP1 se expresa en el extremo apical de las células gliales ra‐ diales, células del sistema nervioso bipolares que diri‐ gen la migración de los precursores neuronales du‐ rante la formación de la corteza cerebral. La inactiva‐ ción de CYFIP1 en este tipo celular provocó que tanto las células gliales radiales como su descendencia mostraran una distribución desorganizada, provo‐ cando la alteración de las capas corticales del cere‐ bro, algo crítico para el correcto funcionamiento del cerebro. Así, los investigadores concluyeron que los defectos observados en la localización de las células y la alteración de las uniones entre ellas se debían a defectos de la ruta de señalización mediada por CY‐ FIP1 y WAVE en las células gliales radiales. En estas, la correcta formación del citoesqueleto se ve altera‐ da en ausencia de CYFIP1, lo que hace que las unio‐ nes adherens o puntos de contacto del citoesqueleto entre dos células sea defectuosa.

Por último, el equipo de investigadores analizó datos procedentes de estudios de asociación del genoma completo para determinar si había asociación entre polimorfismos de la ruta CYFIP1‐WAVE con la esqui‐ zofrenia. A pesar de no encontrar dicha asociación, sí se detectó una interacción importante entre polimor‐ fismos del gen CYFIP1 y del gen ACTR2/Apr2 (ARP2 actin related protein 2 homolog) , también mediador de la señalización WAVE, que combina‐ dos incrementan el riesgo a desarrollar esquizofre‐ nia.

Además del aporte a la investigación de las bases biólogicas de la esquizofrenia, los resultados y con‐ clusiones reflejados en el trabajo, publicado en Cell Stem Cell, muestran la viabilidad de utilizar células madre pluripotenciales inducidas humanas en el es‐ tudio de enfermedades psiquiátricas, como punto de partida para identificar mecanismos o rutas molecu‐

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lares implicados en las mismas, antes de validar los resultados en animales modelo. Los autores comien‐ zan analizando una modificación genética en un sis‐ tema humano simple (cultivo celular de células ma‐ dre pluripotenciales), lo validan en un modelo de ra‐ tón y contrastan los resultados obtenidos en un siste‐ ma humano complejo (análisis del genoma de pa‐ cientes para una determinada enfermedad psiquiátri‐ ca).

Referencia: Yoon KJ, et al. Modeling a Genetic Risk for Schizophrenia in iPSCs and Mice Reveals Neural Stem Cell Deficits Associated with Adherens Junctions and Polarity. Cell Stem Cell. 2014 Jul 3;15(1):79‐91. doi: 10.1016/j.stem.2014.05.003.

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El genoma humano es reducido a 19.000 genes codificantes Desde la publicación del primer borrador del geno‐ ma humano, el número de genes que se traducen en proteínas, o genes codificantes, ha sido objeto de intenso estudio. Las primeras estimas redujeron de 100.000 a 30.000 genes, cantidad que ha ido siendo revisada y disminuyendo cada vez más.

La última reducción es fruto de un trabajo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas liderado por Alfonso Valencia y Michael Tress, que estima en 19.000 el número de genes que codifican proteínas.

El estudio, publicado en Human Molecular Genetics, también concluye que el origen de prácticamente todos estos genes es anterior a la aparición de los primates, esto es, hace más de 50 millones de años.

Los investigadores recopilaron a partir de diferentes trabajos y bases de datos proteómicas la informa‐ ción relativa a los péptidos aislados de los distintos tejidos y tipos celulares del cuerpo humano, y los contrastaron con los genes anotados del genoma humano. De este modo pudieron estimar que cerca de 1.900 genes anotados en el genoma humano de referencia GENCODE 19, son genes no codificantes o pseudogenes (copias no funcionales de genes) y encontraron 58 genes que, sin estar anotados, codi‐ ficaban para proteínas.

A nivel de anotación del genoma, la nueva reducción en el número de genes deberá ser incorporada en las bases de datos, por lo que será necesario redefinir toda la cartografía del genoma humano. Teniendo en cuenta que éste es una referencia para los geno‐ mas de otras especies, el genoma humano permitirá la revisión y anotación más precisa de otros geno‐ mas.

Por último, puesto que la anotación del genoma hu‐ mano y las bases de datos asociadas se utilizan en numerosos proyectos de investigación, los cambios introducidos con cada nueva anotación pueden te‐ ner un impacto importante en el desarrollo de los mismos.

Referencia: Ezkurdia I, et al. Multiple evidence strands suggest that there may be as few as 19 000 human protein‐coding genes. Hum Mol Genet. 2014 Jun 16. pii: ddu309.

Fuente: cnio.es

Los resultados obtenidos tienen implicaciones im‐ portantes. En primer lugar, a nivel evolutivo, los da‐ tos indican que más de un 95% de los genes se re‐ montan a los metazoos, organismos pluricelulares de hace cientos de miles de años. La cantidad as‐ ciende a más del 99% para genes con un origen an‐ terior a la aparición de los primates, hace 50 millo‐ nes de años. No obstante, conviene tener en cuenta que gran parte de la complejidad de los organismos superiores no está determinada por el número de genes que codifican proteínas, sino por los mecanis‐ mos de regulación y control de la expresión o activi‐ dad proteica.

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Genética y ambiente en el riesgo a desarrollar enfermedad celíaca Determinados haplotipos en los genes que codifican para los antígenos leucocitarios (HLA en sus siglas en inglés) se presentan con elevada frecuencia en pa‐ cientes con enfermedad celíaca. Sin embargo, debi‐ do a que estos haplotipos se encuentran también en la población general, su presencia no es suficiente para el diagnóstico.

tan a la duración de la lactancia materna o la edad de exposición al gluten como factores a tener en cuenta.

Referencia: Liu E, et al. Risk of pediatric celiac disease according to HLA haplotype and country. N Engl J Med. 2014 Jul 3;371(1):42‐9. doi: 10.1056/ NEJMoa1313977.

Un estudio multinacional ha analizado la incidencia de la enfermedad celíaca y la autoinmunidad asocia‐ da en más de 6.000 niños identificados como porta‐ dores de los haplotipos de riesgo DR3‐DQ2 o DR4‐ DQ8 en los genes HLA. Los resultados se publican en el New England Journal of Medicine.

Los investigadores encontraron que los niños con una copia del haplotipo DR3‐DQ2, y especialmente, los homocigotos con dos copias, tienen un riesgo elevado de desarrollar enfermedad celíaca y autoin‐ munidad asociada de forma temprana en la niñez.

Aproximadamente, un 26% de los homocigotos desarrollaron autoinmunidad de la enfermedad celía‐ ca antes de los 5 años.

El estudio confirma resultados previos y apunta a identificar de forma temprana a los niños con eleva‐ do riesgo a desarrollar la enfermedad celiaca con el objetivo de poder llevar a cabo un seguimiento estre‐ cho de los mismos y controlar la aparición de la en‐ fermedad.

El trabajo también muestra diferencias en el riesgo a desarrollar la enfermedad celíaca en función del ori‐ gen geográfico de los individuos. Al comparar entre individuos de los diferentes países analizados, Esta‐ dos Unidos, Finlandia, Alemania y Suecia, el riesgo a ser celíaco se duplicaba en éste último. Los investiga‐ dores destacan por tanto, la importancia de entender la enfermedad celíaca como una enfermedad multi‐ factorial, en la que interaccionan factores genéticos y ambientales. Por ejemplo, diferentes estudios apun‐

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Imagen: Jonathan Bailey (National Human Genome Research Institute)

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Mutaciones en el gen CHD8 definen un subtipo de autismo Los trastornos del espectro del autismo (TEA) englo‐ ban un conjunto de síndromes del neurodesarrollo caracterizado por las dificultades en la comunica‐ ción, los déficits en habilidades sociales, comporta‐ mientos repetitivos o estereotipados, e incluso pro‐ blemas cognitivos en algunos casos. La heterogenei‐ dad del fenotipo, unido a la complejidad genética dificulta el estudio de las bases biológicas de la en‐ fermedad. Los esfuerzos para definir subtipos que permitan estudiar los mecanismos biológicos aso‐ ciados no han sido todo lo satisfactorios que se es‐ peraba en cuanto a la caracterización genética de la enfermedad y hasta la fecha más de 800 genes han sido considerados como candidatos para su desarro‐ llo.

Un trabajo colaborativo entre diferentes grupos de investigación, publicado en Cell, aborda el problema de la identificación de subtipos en el TEA de una ma‐ nera diferente: planteando que una definición gené‐ tica de subtipos de TEA proporcione una mayor in‐ formación sobre las bases moleculares de la enfer‐ medad y que además dicha información pueda tener utilidad clínica.

Para ello, los investigadores seleccionaron un gen previamente asociado al TEA, el gen CHD8 (cadherin 8, type 2), que codifica para una proteína de mem‐ brana de la familia de las cadherinas y media la ad‐ hesión celular, como candidato a definir un subtipo específico. En una muestra de más de 6.000 pacien‐ tes con TEA se identificaron 15 mutaciones indepen‐ dientes en el gen, ninguna de las cuales se encontra‐ ba en los 8.000 controles analizados. Entonces, se llevó a cabo un análisis clínico detallado de los 15 pacientes portadores de las mutaciones, para deter‐ minar si la alteración del gen CHD8 definía un fenoti‐ po específico dentro del espectro autista. En efecto, los pacientes compartían ciertas características es‐ pecíficas como rasgos faciales determinados, ma‐ crocefalia o constipación.

El análisis de mutaciones en el gen chd8 en un mo‐ delo de pez zebra mostró características similares a las observadas en humanos, como el aumento en el tamaño de la cabeza o alteraciones en la motilidad gastrointestinal debidas a la reducción en el número de neuronas entéricas, confirmando la implicación del gen en dichos procesos.

Los resultados del estudio confirman la utilidad del planteamiento. Mutaciones en el gen CHD8, previa‐ mente asociado a TEA, definen un subtipo que no hubiera podido ser delimitado en base a los sínto‐ mas. Además, aportan información importante para el seguimiento de los pacientes. Los dos pacientes mayores de 40 años con mutaciones en el gen CHD8 desarrollaron tumores. Este gen se ha asociado al riesgo a padecer cáncer colorrectal, por lo que los autores apuntan a la importancia de mantener el seguimiento de los pacientes de TEA con mutacio‐ nes en el gen CHD8, para detectar posibles signos de este cáncer de forma temprana.

De poder estratificarse de forma genética los tras‐ tornos del espectro autista, se podría llevar a cabo un control más adecuado para los pacientes, así co‐ mo un mejor diseño de los ensayos clínicos o posi‐ bles tratamientos para cada caso.

Referencia: Bernier R, et al. Disruptive CHD8 Muta‐ tions Define a Subtype of Autism Early in Develop‐ ment. Cell. 2014 Jul 3. pii: S0092‐8674(14)00749‐1. doi: 10.1016/j.cell.2014.06.017.

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Microbioma: el otro genoma del ser humano En nuestros intestinos residen billones de células mi‐ crobianas, con las que estamos en permanente inter‐ acción. A esta comunidad, constituida por distintos tipos de bacterias, eucariotas y virus se le denomina microbioma y participa en diversas funciones como la obtención de energía, absorción de carbohidratos no digeridos por el sistema digestivo humano o el desarrollo de la inmunidad, teniendo un papel clave en la salud y la enfermedad de los seres humanos.

Por lo tanto, conocer y caracterizar la composición del microbioma es una herramienta de vital impor‐ tancia para entender parte del funcionamiento de nuestro organismo. Su estudio y caracterización no es sencillo, ya que muchos de los microorganismos del intestino no pueden ser cultivados fuera de él. Sin embargo, lo que sí se puede analizar a partir de muestras fecales, es su material hereditario. Así, di‐ ferentes aproximaciones metagenómicas, basadas en el análisis del genoma de los organismos residen‐ tes en el sistema digestivo, estudian las relaciones entre los integrantes del microbioma y su respuesta ante determinados factores.

Para este tipo de análisis, los catálogos de genes de referencia del microbioma intestinal humano son cruciales. Mediante estas bibliotecas, los investiga‐ dores pueden comparar las lecturas del ADN obteni‐ das en las muestras e identificar y cuantificar las es‐ pecies presentes. Los dos principales catálogos, Me‐ taHIT y HMP están basados en muestras de indivi‐ duos europeos y americanos, pero su contenido es limitado.

En el último número de Nature Biotechnology, y gra‐ cias al esfuerzo combinado de más de 25 centros de investigación, se ha publicado un trabajo sobre la elaboración del catálogo de genes de referencia del microbioma humano del intestino más completo hasta la fecha. En él, los investigadores completaron el catálogo MetaHIT, añadiendo 250 muestras euro‐ peas más, casi 400 muestras chinas y más de un cen‐ tenar de muestras americanas. El catálogo incluye

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casi 10 millones de genes no redundantes y está muy próximo a alcanzar la saturación, es decir, a incluir toda la información sobre la función de los genes del microbioma.

Los análisis muestran diferencias en la microbiota de las diferentes poblaciones en aspectos como el meta‐ bolismo de los nutrientes y la detoxificación xenobió‐ tica, que pueden haberse ido modelando con la dieta y el ambiente de dichas poblaciones. No obstante, la diferente arquitectura genética de las poblaciones no se descarta completamente.

La información contenida en el catálogo puede visua‐ lizarse en el sitio web http://meta.genomics.cn. Y para la diversidad microbiana no recogida en este catálogo, así como la identificación de nuevos micro‐ organismos, en el mismo número de Nature Biotech‐ nology, un equipo de la Universidad Técnica de Dina‐ marca describe un método para identificar y ensam‐ blar el material genético sin recurrir a los genomas de referencia.

Al igual que el genoma contenido en las células hu‐ manas, la información obtenida del microbioma acerca a los investigadores a entender la variabilidad entre poblaciones y su influencia en la salud y la en‐ fermedad.

Referencias:

Li J, et al. An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome. Nat Biotechnol. 2014 Jul 6. doi: 10.1038/nbt.2942.

Nielsen HB, et al. Identification and assembly of ge‐ nomes and genetic elements in complex metagenomic samples without using reference genomes. Nat Bio‐ technol. 2014 Jul 6. doi: 10.1038/nbt.2939.

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Medicina genómica, un reto para la formación médica Michael F Murray, director de Genómica Clínica en el Instituto de Medicina Genómica de Geisinger, Pennsylvania, EEUU, ha hablado en una entrevista publicada en Genome Medicine sobre la necesidad de educar a los profesionales de la salud en el área de la genómica.

Ante la pregunta de si la educación genómica de los médicos es adecuada en la actualidad, Murray co‐ menta cómo a pesar de los recientes esfuerzos en favorecer la educación e interés en la medicina ge‐ nómica por parte de los profesionales médicos, no existe un protocolo estandarizado de educación en la materia. Los programas formativos llegan única‐ mente a un pequeño porcentaje de personas y toda‐ vía queda una masa importante de la comunidad que no conoce suficientemente la materia. Además, este tipo de conocimientos no son requeridos, por lo que en muchos casos los médicos no sienten la ne‐ cesidad de profundizar o entrenarse en el área de la genómica. Esto se refleja en el hecho de que los co‐ nocimientos en genómica varían ostensiblemente según la especialidad médica. Oncólogos, pediatras, obstetricias y patólogos son el grupo profesional que mayores aplicaciones pueden obtener a partir de la genética y la genómica, por lo que es de espe‐ rar que constituyan el grupo profesional mejor edu‐ cado en genómica con excepción de los especialistas en genética clínica.

a los pacientes afectados por cáncer o ciertas enfer‐ medades infecciosas. Además, dada la rápida y con‐ tinua evolución de la genómica, junto con las demás ómicas, el proceso de educación en genómica para los profesionales de la salud debe de ser continuo.

Por último, Murray recuerda que el conocimiento e interpretación de la información genómica en medi‐ cina, debe ir siempre acompañado de una base sóli‐ da de las implicaciones éticas, legales y sociales aso‐ ciadas.

Referencia: Murray MF. Education physicians in the era of genomic medicine. Genome Medicine 2014, 6:45 doi:10.1186/gm564

Murray propone diferentes formas en las que se po‐ dría potenciar o integrar la formación en genómica en la práctica diaria de los profesionales de la salud, como por ejemplo proporcionar créditos de forma‐ ción continuada o incorporar preguntas sobre genó‐ mica en los exámenes de certificación médica.

Para responder a cómo podrán los médicos afrontar la adquisición de tanta información nueva, Murray se apoya en la gran capacidad de aprendizaje y adaptabilidad de los médicos, que en los últimos tiempos se han tenido que adaptar, entre otros avances, a nuevas formas de proporcionar cuidados

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Noticias breves La historia familiar es un factor de riesgo mucho mayor que el estilo de vida para el desarrollo de cáncer de mama, de próstata o cáncer colorrectal.

Zöller B et al. Familial transmission of prostate, breast and colorectal cancer in adoptees is related to cancer in biological but not in adoptive parents: A nationwide family study. Eur J Cancer. 2014 Jun 18. pii: S0959‐ 8049(14)00717‐5. doi: 10.1016/j.ejca.2014.05.018.

Un estudio de la Universidad de California Santa Barbara revela el papel del gen Pttg1 en la organi‐ zación y localización de un tipo de neurona en el sistema nervioso Keeley PW et al. Pituitary tumor‐transforming gene 1 regulates the patterning of retinal mosaics. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jun 24;111(25):9295‐300. doi: 10.1073/pnas.1323543111.

Un estudio genético indica que el aumento en el índice de masa corporal aumenta el riesgo de asma en la infancia

Un análisis genómico de la Clínica Mayo, en EEUU, revela 31 genes clave para el crecimiento y expan‐ sión del cáncer de riñón

Granell R et al. Effects of BMI, Fat Mass, and Lean Mass on Asthma in Childhood: A Mendelian Randomi‐ zation Study. PLoS Med. 2014 Jul 1;11(7):e1001669. doi: 10.1371/journal.pmed.1001669. eCollection 2014 Jul.

Von Roemeling CA et al. Functional genomics identi‐ fies novel genes essential for clear cell renal cell carci‐ noma tumor cell proliferation and migration. Oncotar‐ get. 2014 Jun 12.

Un equipo del Instituto Max Planck de Bioquímica en Martinsried, Alemania, identifica una proteína, Wss1, que defiende al ADN y permite la duplica‐ ción del genoma

Investigadores del Departamento de Genética de la Universitat de Barcelona y del Instituto de Bio‐ medicina de la Universidad de Barcelona describen la función clave de la proteína JNK en la regenera‐ ción de tejidos Almuedo‐Castillo M et al. JNK Controls the Onset of Mitosis in Planarian Stem Cells and Triggers Apoptotic Cell Death Required for Regeneration and Remodeling.

PLoS Genet. 2014 Jun 12;10(6):e1004400. doi: 10.1371/journal.pgen.1004400.

La secuenciación de exomas ha mejorado la capa‐ cidad de identificar mutaciones genéticas en pa‐ cientes con defectos bioquímicos que afectan a los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial Taylor RW et al. Use of Whole‐Exome Sequencing to Determine the Genetic Basis of Multiple Mitochondrial Respiratory Chain Complex Deficiencies. JAMA. 2014;312(1):68‐77. doi:10.1001/jama.2014.7184

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Stingele J et al. A DNA‐Dependent Protease Involved in DNA‐Protein Crosslink Repair. Cell. 2014 Jul 3. pii: S0092‐8674(14)00746‐6. doi: 10.1016/ j.cell.2014.04.053.

Investigadores de la Universidad de Bonn, Alema‐ nia, en colaboración con otros centros de investi‐ gación, encuentran que variaciones comunes en la región genómica del receptor de las células presen‐ tadoras de antígenos leucocitarios, HLA‐DQ, están fuertemente asociadas al riesgo de acalasia, tras‐ torno que altera la motilidad del esófago Gockel I et al. Common variants in the HLA‐DQ region confer susceptibility to idiopathic achalasia. Nat Genet. 2014 Jul 6. doi: 10.1038/ng.3029.

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Un estudio en el que participa el equipo de investi‐ gación de José Manuel García Verdugo, de la Uni‐ versitat de València, identifica mutaciones en el gen C2CD3 en dos familias con síndrome oral‐ facial‐digital y muestra que C2CD3 se localiza en el extremo distal de los centriolos y regula su elon‐ gación.

Thauvin‐Robinet C et al. The oral‐facial‐digital syn‐ drome gene C2CD3 encodes a positive regulator of centriole elongation. Nat Genet. 2014 Jul 6. doi: 10.1038/ng.3031.

Investigadores de la Universidad de Northwes‐ tern, en EEUU, muestran que en planarias, el gen zic‐1 permite a las células madre regenerar cabeza tras la decapitación.

Vásquez‐Doorman C, Petersen CP. zic‐1 Expression in Planarian Neoblasts after Injury Controls Anterior Pole Regeneration. PLoS Genet. 2014 Jul 3;10 (7):e1004452. doi: 10.1371/journal.pgen.1004452.

Investigadores de la Universidad de Copenhagen describen el primer caso donde mutaciones en el gen que codifica para el transportador de la dopa‐ mina son responsables de la aparición de parkin‐ sonismo temprano en adultos.

Hansen FH et al. Missense dopamine transporter mu‐ tations associate with adult parkinsonism and ADHD. J Clin Invest. 2014 Jul 1;124(7):3107‐20. doi: 10.1172/ JCI73778.

Un equipo de la Universidad de California San Die‐ go, EEUU, identifica un nuevo biomarcador que predice si el tipo de cáncer cerebral más frecuente, el glioblastoma, responderá a la quimioterapia.

Kushwaha D et al. A genome‐wide miRNA screen re‐ vealed miR‐603 as a MGMT‐regulating miRNA in glio‐ blastomas. Oncotarget. 2014 May 14.

El gen ABCB5 es necesario para el desarrollo y re‐ paración de la córnea Ksander BR et al. ABCB5 is a limbal stem cell gene required for corneal development and repair. Nature 2014. doi:10.1038/nature13426

Una plataforma de rastreo de compuestos tera‐ péuticos para la esclerosis múltiple, publicada en Nature Medicine Mei F et al. Micropillar arrays as a high‐throughput screening platform for therapeutics in multiple sclero‐ sis. Nat Med. 2014 Jul 6. doi: 10.1038/nm.3618.

La pérdida de la proteína p62 en las células y teji‐ do que rodea un tumor puede aumentar su creci‐ miento y progresión Valencia T et al. Metabolic Reprogramming of Stro‐ mal Fibroblasts through p62‐mTORC1 Signaling Pro‐ motes Inflammation and Tumorigenesis. Cancer Cell 2014. DOI: 10.1016/j.ccr.2014.05.004

Un trabajo de la Universidad de California San Diego, EEUU, demuestra que la proteína ciclina D, reguladora de la progresión del ciclo celular y con‐ siderada promotora del cáncer durante mucho tiempo, activa supresores de tumores en lugar de inactivarlos, como se pensaba.

Un equipo de la Universidad de Stanford analiza los perfiles de lípidos asociados a los linfomas con sobreexpresión del encogen MYC.

Narasimha AM et al. Cyclin D activates the Rb tumor suppressor by mono‐phosphorylation. Elife. 2014 May 29:e02872. doi: 10.7554/eLife.02872.

Eberlin LS et al. Alteration of the lipid profile in lym‐ phomas induced by MYC overexpression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 3. pii: 201409778.

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Metabolismo y regulación del ADN. La misma ma‐ quinaria celular que obtiene energía a partir de los carbohidratos de la dieta puede ser utilizada para la regulación génica. El complejo piruvato deshi‐ drogenada es crítico para la regulación de histonas a través de la producción de acetil‐CoA en el nú‐ cleo.

Sutendra G et al. A Nuclear Pyruvate Dehydrogenase Complex Is Important for the Generation of Acetyl‐CoA and Histone Acetylation. Cell. 2014 Jul 3;158(1):84‐97. doi: 10.1016/j.cell.2014.04.046.

Mutaciones en el gen EXOSC8 alteran el procesado del ARNm y provocan la mielinización anormal del sistema nervioso, causando atrofia muscular espi‐ nal e hipoplasia cerebelar.

Boczonadi V et al. EXOSC8 mutaƟons alter mRNA metabolism and cause hypomyelinaƟon with spinal muscular atrophy and cerebellar hypoplasia. Nat Com‐ mun. 2014 Jul 3;5:4287.

Un estudio descifra el mecanismo mediante el cual las proteínas MAT alfa 2 y MAT beta, interaccionan y favorecen la reproducción de las células tumora‐ les en los cánceres de hígado y colon.

Murray B et al. Structure and function study of the complex that synthesiszes S‐adenosylmethionine. IU‐ CrJ 2014 1, 240‐249 doi:10.1107/S2052252514012585

Investigadores de The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network han identificado nuevas mutaciones en la ruta de señalización RTK/RAS/ RAF en el adenocarcinoma de pulmón.

Baylin SB et al. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature. July 9, 2014. DOI: 10.1038/nature13385

Las células madre hematopoyéticas acumulan da‐ ños el ADN con la edad que son reparados al entrar en el ciclo celular Beerman I et al. Quiescent Hematopoietic Stem Cells Accumulate DNA Damage during Aging that Is Re‐

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paired upon Entry into Cell Cycle. Cell Stem Cell. 2014 Jul 3;15(1):37‐50. doi: 10.1016/j.stem.2014.04.016.

El grupo de Cristalografía de Macromoléculas del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas ha conseguido reprogramar la unión al ADN de una proteína para reconducirla hacia regiones específi‐ cas del genoma.

Stella S et al. BuD, a helix‐loop‐helix DNA‐binding do‐ main for genome modification. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2014 Jul 1;70(Pt 7):2042‐52. doi: 10.1107/ S1399004714011183.

Un estudio revela que el VIH‐1 infecta de forma más eficaz si contiene una secuencia concreta en su material genético.

Carlson JM et al. Selection bias at the heterosexual HIV‐1 transmission bottleneck. Science 11 July 2014 Vol 345 DOI: 10.1126/science.1254031

Un estudio publicado en el Journal of Clinical Inves‐ tigation muestra que pacientes con la enfermedad de Crohn tienen la expresión de los genes DUOX2 y APOA1 alterada y una comunidad intestinal micro‐ biana diferente.

Haberman Y et al. Pediatric Crohn disease patients exhibit specific ileal transcriptome and microbiome sig‐ nature. J Clin Invest. 2014 Jul 8. pii: 75436. doi: 10.1172/JCI75436.

Investigadores de la Universidad de Liverpool identifican mutaciones en el gen ZNF46 en pacien‐ tes con queratoconos, una enfermedad degenera‐ tiva de la córnea.

Lechner J et al. Enrichment of pathogenic alleles in the brittle cornea gene, ZNF469, in keratoconus. Hum Mol Genet. 2014 Jun 3. pii: ddu253.

Un estudio del Icahn School of Medicine at Mount Sinai y la Universidad de Harvard en el que partici‐ pan investigadores del IDIBAPS sugiere que una mutación en la enzima isocitrato deshidrogenasa ne las células progenitoras del hígado promueve la progresión del colangiocarcinoma, segunda neo‐ plasia hepática más frecuente. Los resultados ofre‐

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cen una nueva diana terapéutica para el trata‐ miento de este cáncer.

Saha SK et al. Mutant IDH inhibits HNF‐4α to block hepatocyte differentiation and promote biliary cáncer.

Nature 2014. doi:10.1038/nature13441

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