Genética Médica News Newsletter 3

Genética Médica News MedigenePress S.L.

Volumen 1 Número 3

29 Julio 2014

Taq polimerasa (Imagen cortesía de www.bcd3d.com)

En este número: •

Seguridad de las técnicas de edición del genoma

•

Mutaciones en el ADN mitocondrial

•

Células tumorales circulantes y terapia personalizada para el cáncer

•

Terapia génica para la retinosis pigmentaria

•

Diagnóstico preimplantatorio de alteraciones cromosómicas

Y mucho más...

2014 | Núm.3 | Vol. 1 | Genética Médica News | 1 revistageneticamedica.com

Genética Médica News

Equipo de Genética Médica News: Dirección: Dr. Manuel Pérez Alonso Redacción y edición: Dra. Amparo Tolosa Marketing y presencia en Internet: Vicent Ferrer

Contacto:

Genética Médica News Universitat de Valencia

Comité Editorial

Facultad de Biología Departamento de Genética

Dra. Mª José Calasanz Abinzano

Dr. José Antonio López Guerrero

Catedrática de Universidad Departamento de Bioquímica y Genética Directora del Servicio de Análisis Genéticos Universidad de Navarra

Jefe Clínico del Laboratorio de Biología Mole‐ cular Fundación del Instituto Valenciano de Oncolo‐ gía (IVO)

Dr. Juan Cruz Cigudosa

Dr. José María Millán

ESPAÑA

Jefe de grupo de Citogenética Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncológi‐ cas

Facultativo de la Unidad de Genética del Insti‐ tuto de Investigación Sanitaria IIS‐La Fe. Director Adjunto del CIBERER‐Biobank.

Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

info@medigene.es redaccion@medigene.es

Dra. Roser González Catedrática de Genética Departamento de Genética Universitat de Barcelona

Dr. Adolfo López de Munain Arregui Jefe de sección del Servicio de Neurología Hospital Universitario Donostia Director de Investigación del Área de Neuro‐ ciencias del Instituto Biodonostia

Dra. Mª Dolores Moltó Profesora titular de Universidad.

Departamento de Genética de la Universitat de València Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

c/Dr.Moliner 50 Burjassot (Valencia)

Visita nuestra web: www.revistageneticamedica.com

Genética Médica News nace con el objetivo de comunicar los últimos avances en el área de la Ge‐ nética Médica y Medicina Genómica: novedades en el desarrollo de técnicas genéticas de diagnós‐ tico, estudios de los procesos moleculares que intervienen en las enfermedades humanas, métodos de información y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente heredi‐ tario, cursos y congresos.

Con esta iniciativa confiamos en promover la comprensión y el interés por la genética médica entre los profesionales de la salud, así como entre los investigadores del área de la Biomedicina. Del mis‐ mo modo, invitamos a los investigadores y centros de investigación a difundir sus resultados y compartir información sobre cursos y congresos del área, utilizando este canal de comunicación.

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Genética Médica News

En este número:

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Las técnicas de edición del genoma no aumentan la cantidad de muta‐ ciones en las células modificadas

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Las mutaciones patogénicas del ADN mitocondrial son comunes en las personas sanas

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La terapia personalizada para el cáncer, más cerca gracias a las células tumorales circulantes

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Un simple test genético discrimina entre psoriasis y eczema

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Hacia la terapia personalizada de la retinosis pigmentaria

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Un perfil genético podría definir la resistencia al tratamiento en el cáncer

de mama

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Diagnóstico preimplantatorio con técnicas de secuenciación de última generación

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La terapia génica crea marcapasos biológicos en cerdo

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Algunas mutaciones del gen CFTR definen un nuevo subtipo de fibrosis quística que no afecta a los pulmones

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El mapa epigenético de una célula al alcance

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Nuevas piezas en el puzle genético de la esquizofrenia

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Un modelo en gusano identifica un potencial tratamiento para una en‐ fermedad letal

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Caracterizada una nueva enfermedad autoinmune de base genética

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Noticias Breves

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Las técnicas de edición del genoma no aumentan la cantidad de mutaciones en las células modificadas Las últimas tecnologías de edición del genoma han revolucionado el estudio de las enfermedades huma‐ nas, así como el desarrollo de terapias celulares para combatirlas. La teoría es simple: modificar el geno‐ ma de las células del paciente para corregir directa‐ mente un error, o hacerlo con fines terapéuticos, co‐ mo por ejemplo, para sintetizar una proteína ausente o defectuosa en el paciente.

Los principales métodos para introducir cambios en el genoma son dos: la utilización de virus modifica‐ dos que liberan el ADN en la célula o tejido diana, donde es incorporado y expresado; o bien sistemas basados en enzimas programadas para cortar el ADN en sitios específicos, que se combinan con fragmen‐ tos de ADN utilizados como parche e integrados en el genoma por los mecanismos celulares de repara‐ ción del ADN. Ambos métodos han demostrado ser altamente es‐ pecíficos, tanto en células madre pluripotenciales inducidas, como en modelos animales. Sin embargo,

existe cierta preocupación sobre la estabilidad de las células tras la edición de su genoma y la posibilidad de que como consecuencia del proceso se genere un número elevado de mutaciones que pueda dar lugar a cáncer u otras patologías.

Dos estudios publicados en Cell Stem Cell han abor‐ dado este tema y concluido mediante diferentes aproximaciones que las técnicas de edición del geno‐ ma son específicas y que la cantidad de mutaciones que presentan las células sometidas a ellas no es ma‐ yor que las de células control.

En el estudio dirigido por Juan Carlos Izpisúa Bel‐ monte, del Salk Institute for Biological Studies los investigadores editaron el genoma de células madre obtenidas de un paciente con anemia falciforme con los diferentes métodos posibles: mediante virus, un sistema basado en nucleasas programadas o una combinación de ambas. A continuación, secuencia‐ ron el genoma completo de las células modificadas y lo compararon con el genoma original de antes de la

Imagen: National Human Genome Research Institute

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edición genética. Por último, compararon los resulta‐ dos obtenidos con los derivados de la secuenciación de una porción de células madre del paciente que no habían sido modificadas pero sí habían sido manteni‐ das en cultivo. Tras el análisis, el equipo de Izpisúa encontró que las células con el material genético co‐ rregido habían adquirido pocas mutaciones al azar durante el experimento y que además el número to‐ tal no superaba al de las células mantenidas en culti‐ vo. “Concluimos que el riesgo de mutación no está conectado de forma inherente a la edición de genes”, indica Mo Li, uno de los autores del trabajo. “Estas células presentan los mismos riesgos que otras célu‐ las manipuladas para terapia celular o genética”.

En el estudio dirigido por Kiran Musunuru, de la Uni‐ versidad de Harvard, los investigadores llegan a una conclusión similar. En este trabajo, el equipo editó el genoma de células pluripotenciales humanas me‐ diante dos métodos basados en nucleasas, el sistema CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) y el sistema TALENs (Transcription Activator‐Like Effector Nucleases), se‐ cuenciaron el genoma completo de las células resul‐ tantes y observaron que el número de mutaciones atribuibles a la edición genética era muy pequeño.

Los resultados obtenidos en ambos trabajos tienen importantes implicaciones para la aplicación clínica de células madre modificadas mediante técnicas de edición del genoma. Como ha manifestado Juan Car‐ los Izpisúa Belmonte: “La habilidad de modificar de forma precisa el ADN de las células madre ha acele‐ rado de forma grandiosa la investigación en enfer‐ medades humanas y terapia celular. Para trasladar esta tecnología a su uso clínico con éxito, primero necesitamos escrutinizar la seguridad de las células madre modificadas, la estabilidad genómica y la car‐ ga mutacional.” Sin duda, los primeros pasos ya es‐ tán siendo dados.

Referencias:

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Suzuki K, et al. Targeted gene correction minimally impacts whole‐genome mutational load in human‐ disease‐specific induced pluripotent stem cell clones.

Cell Stem Cell. 2014 Jul 3;15(1):31‐6. doi:http:// dx.doi.org/10.1016/j.stem.2014.06.016 Veres A, et al. Low Incidence of Off‐Target Mutations in IndividualCRISPR‐Cas9 and TALEN Targeted Hu‐ man Stem Cell Clones Detected by Whole‐Genome Sequencing. Cell Stem Cell. 2014 Jul 3;15(1):27‐30. doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2014.04.020

Fuente: h p://www.salk.edu/news/ pressrelease_details.php?press_id=2036

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Las mutaciones patogénicas del ADN mitocondrial son comunes en las personas sanas Cada célula de nuestro organismo contiene una po‐ blación de mitocondrias, con sus correspondientes moléculas de ADN mitocondrial. Como consecuen‐ cia, es posible que una misma célula tenga mitocon‐ drias cuyo material hereditario incluya una o más mutaciones y mitocondrias que mantengan su geno‐ ma intacto. A este fenómeno de heterogeneidad en la composición del ADN mitocondrial se le denomina heteroplasmia y está implicado en un amplio abanico de enfermedades humanas. En éstas, para que se manifieste el fenotipo en cuestión, las mitocondrias portadoras de mutaciones patogénicas deben alcan‐ zar un número determinado. Así, se han encontrado mutaciones en el ADN mitocondrial con elevada fre‐ cuencia, no sólo en pacientes con enfermedades mi‐ tocondriales, sino también en cáncer, en enfermeda‐ des neurodegenerativas o durante el envejecimiento.

La presencia de heteroplasmia en la población sana es también un hecho contrastado, sin embargo, su potencial patogénico no ha sido totalmente caracte‐ rizado.

Con esta perspectiva un estudio de la Universidad de Cornell en EEUU, dirigido por Zhenglong Gu, ha cuantificado la heteroplasmia en individuos sanos y encontrado la presencia, a baja frecuencia, de muta‐ ciones mitocondriales altamente patogénicas.

que puede tener importantes implicaciones clínicas, ya que eleva el potencial patogénico de la hetero‐ plasmia. Los modelos computacionales establecen que la vida de un individuo es más que suficiente para que a través de las divisiones celulares, con la consi‐ guiente multiplicación de mitocondrias y su corres‐ pondiente ADN, las mutaciones heteroplásmicas a baja frecuencia puedan alcanzar el límite crítico para la manifestación de una enfermedad.

Los planes de futuro para el grupo de investigado‐ res están encaminados al estudio del fenómeno de la heteroplasmia en células individuales y en muestras de diferentes tejidos. “Entender cómo cambia la fre‐ cuencia de los cambios heteroplásmicos a lo largo de la vida de una persona podría ayudar a controlar la progresión de la enfermedad o del envejecimiento”, indica Gu. Referencia: Ye K, et al. Extensive pathogenicity of mi‐ tochondrial heteroplasmy in healthy human indivi‐ duals. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 7. pii: 201403521.doi:http://dx.doi.org/10.1073/ pnas.1403521111

Los investigadores analizaron el genoma mitocon‐ drial de más de 1000 individuos, obtenido del proyec‐ to 1000 Genomas, y encontraron que un 90% de la población es portadora de al menos un cambio en heteroplasmia y, lo que es más importante, al menos un 20% de los individuos son portadores de cambios heteroplásmicos implicados en enfermedades.

Además, el equipo generó un modelo con todas las variaciones posibles del genoma mitocondrial y eva‐ luó computacionalmente su posible efecto patogéni‐ co. Encontraron que la selección purificadora (aquella encargada de eliminar los cambios deletéreos) que actúa sobre los cambios en heteroplasmia es débil, lo

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La terapia personalizada para el cáncer, más cerca gracias a las células tumorales circulantes Desde su desarrollo en el organismo, el cáncer está en continua evolución, lo que provoca que los trata‐ mientos para los pacientes tengan que ser revisados y adaptados de forma constante. Las células tumora‐ les circulantes son células procedentes de tumores sólidos, que se desprenden de estos y terminan en la circulación sanguínea. Aunque se presentan en muy pequeña cantidad, estas células proporcionan una imagen en tiempo real del estado del tumor, que puede ser utilizada para identificar las mutaciones que han tenido lugar desde el inicio del cáncer o para determinar qué tratamiento farmacológico es el más adecuado.

Un reciente estudio, dirigido por el Massachussets General Hospital Cancer Center de la Universidad de Harvard, EEUU, demuestra que las células tumorales circulantes en sangre pueden ser capturadas y culti‐ vadas para establecer líneas celulares con las que llevar a cabo test genéticos y rastreos farmacológi‐ cos.

El trabajo constituye la prueba de concepto del CTC‐ iChip (CTC, de célula tumoral circulante) desarrollado por el mismo equipo, que consiste en una plataforma basada en microfluidos que retiene, según las molé‐ culas de reconocimiento especificadas, a las células tumorales circulantes y deja pasar al resto de células de la sangre. Los investigadores optimizaron el pro‐ tocolo hasta poder no sólo aislar sino también culti‐ var las células tumorales circulantes de pacientes con cáncer de pecho del tipo positivo para el receptor de estrógenos. Las células cultivadas, compartían ras‐ gos con las células circulantes purificadas, por lo que podían ser utilizadas para realizar diferentes análisis, con la ventaja de tener mucha más cantidad disponi‐ ble que la purificada directamente de la sangre. Te‐ niendo material suficiente para llevar a cabo múlti‐ ples análisis, en primer lugar los investigadores ras‐ trearon la presencia de mutaciones en un panel de 1000 genes relacionados con el cáncer, y detectaron tanto mutaciones ya existentes en el gen PIK3CA (phosphatidylinositol‐4,5‐bisphosphate 3‐kinase, ca‐ 8 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 3 | 2014 revistageneticamedica.com

talytic subunit alpha), como mutaciones recientes en PIK3CA, el gen del receptor de estrógenos (ESR1), y el gen codificante del receptor del factor de creci‐ miento de fibroblastos (FGFR2), entre otros genes.

Para comprobar que las mutaciones no habían sido adquiridas durante el establecimiento del cultivo, se usaron controles consistentes en líneas celulares ob‐ tenidas de células tumorales circulantes extraídas en tres momentos diferentes de un mismo paciente.

Por último, el equipo testó la sensibilidad a diferen‐ tes combinaciones de fármacos en las líneas celula‐ res obtenidas de células tumorales circulantes e iden‐ tificaron combinaciones que inhibían el tanto el creci‐ miento de las líneas celulares como el de los tumores inducidos por su inoculación en modelos de ratón.

Como reconoce Shyamala Maheswaran, uno de los autores del artículo, la capacidad de cultivar células tumorales circulantes, llevar a cabo un análisis ex‐ haustivo de las nuevas mutaciones, determinar cuá‐ les pueden ser utilizadas como diana e identificar las combinaciones de fármacos más efectivas, tiene un elevado potencial para desarrollar estrategias tera‐ péuticas verdaderamente individualizadas. De ese modo, los tratamientos derivados dependerían de la evolución del tumor en cada paciente. En la actuali‐ dad, el método se encuentra todavía fase de investi‐ gación, sin embargo los autores confían que con tras su optimización pueda estar disponible en la práctica clínica en unos años.

Referencia: Yu M et al. Cancer therapy. Ex vivo cultu‐ re of circulating breast tumor cells for individualized testing of drug susceptibility. Science. 2014 Jul 11;345 (6193):216‐20. doi: http://dx.doi.org/10.1126/ science.1253533 Fuente:http://www.massgeneral.org/about/ pressrelease.aspx?id=1721

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Un simple test genético discrimina entre psoriasis y eczema La psoriasis y el eczema son enfermedades inflama‐ torias de la piel cuya respuesta a un mismo trata‐ miento puede tener consecuencias muy dispares. En la actualidad, el diagnóstico se lleva a cabo en base a la examinación de muestras de tejido, lo que sin ex‐ periencia suficiente puede resultar complicado debi‐ do a su similar apariencia.

En un intento de encontrar vías más sencillas para discriminar entre ambas enfermedades, diferentes estudios han abordado su caracterización molecular.

Sin embargo, en estos estudios las diferencias entre individuos enmascaraban los rasgos moleculares específicos de las dos enfermedades, imposibilitan‐ do obtener información fiable.

Un equipo de la Universidad Técnica de Munich, Ale‐ mania, ha utilizado una aproximación diferente e identificado una firma genética que discrimina entre las dos enfermedades y permitiría llevar a cabo el diagnóstico mediante un análisis sencillo.

En este caso, los investigadores analizaron muestras de psoriasis y eczemas procedentes de pacientes afectados por ambas condiciones, evitando así la influencia de la variación interindividual. De este modo, la comparación de los perfiles moleculares de expresión en psoriasis y eczema dentro del mismo individuo reveló genes y rutas regulados de forma común y específica en cada enfermedad. Los genes específicos de la psoriasis incluían mediadores inmu‐ nes y reguladores del metabolismo, mientras que los genes relacionados con el eczema incluyen compo‐ nentes relacionados con la barrera epidérmica y ac‐ tivación del inflamasoma.

probada con éxito en una muestra adicional de 25 pacientes.

Los resultados del estudio confirman que la psoriasis y el eczema son enfermedades dirigidas por res‐ puestas inmunes diferentes y también presentan a la psoriasis como una enfermedad metabólica aso‐ ciada a múltiples procesos relacionados con el meta‐ bolismo de la glucosa, aminoácidos y lípidos. Ade‐ más, la obtención de una firma molecular que per‐ mite diferenciar de forma sencilla y precisa entre ambas condiciones, proporciona una herramienta de gran utilidad diagnóstica. Un diagnóstico preciso es el primer paso hacia el tratamiento óptimo de una enfermedad. Dada la dificultad para diferenciar en‐ tre psoriasis y eczema en algunos casos, y el peligro que puede suponer un tratamiento erróneo, el test basado en los genes NOS2 y CCL27 podría resultar de gran utilidad para su aplicación en la práctica clí‐ nica.

Referencia: Quaranta M et al. Intraindividual genome expression analysis reveals a specific molecular signa‐ ture of psoriasis and eczema.Sci Transl Med. 2014 Jul 9;6(244):244ra90. doi: http://dx.doi.org/10.1126/ scitranslmed.3008946

Con la información obtenida, los investigadores se‐ leccionaron una firma molecular constituida por los genes NOS2 (nitric oxide synthase 2) y CCL27 (chemokine, C‐C motif, ligand 27), la cual, hipotetiza‐ ron, permitiría el diagnóstico diferencial de las dos enfermedades estudiadas. En efecto, la combina‐ ción del análisis de expresión de ambos genes fue

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Hacia la terapia personalizada de la retinosis pigmentaria La retinosis pigmentaria engloba un conjunto de de‐ fectos hereditarios de la retina y constituye la princi‐ pal causa hereditaria de pérdida de visión en huma‐ nos, afectando a alrededor de millón y medio de per‐ sonas en todo el mundo. En la actualidad, más de 60 genes se han asociado a la aparición de la enferme‐ dad, que debido a su heterogeneidad genética se presenta con diferentes patrones de transmisión: dominante, recesivo, ligado al X o incluso asociada a herencia mitocondrial. Esta misma heterogeneidad dificulta tanto el estudio de la enfermedad, como el desarrollo de tratamientos terapéuticos. Las células madre pluripotenciales inducidas pueden ofrecer al‐ gunas ventajas en este contexto, ya que se pueden obtener de los propios pacientes, y tras la diferencia‐ ción en el tipo celular afectado, permiten no sólo el análisis de la patología, sino también la búsqueda de soluciones de una manera más específica.

Un equipo de la Universidad de Columbia, EEUU, dirigido por Stephen H. Tsang, ha diseñado un méto‐ do que podría permitir el desarrollo de terapias per‐ sonalizadas en pacientes con retinosis pigmentaria, mediante la utilización de células madre humanas pluripotenciales inducidas.

En concreto, el equipo de Tsang concentró su trabajo en el gen MFRP (membrane frizzled related protein), que codifica para un receptor de membrana específi‐ co del epitelio de la retina y para el que se ha obser‐ vado que mutaciones deletéreas provocan retinosis pigmentaria. Los investigadores generaron células madre pluripotenciales inducidas a partir de fibro‐ blastos de la piel de pacientes con mutaciones en el gen MFRP y las transformaron en células retinianas.

En ellas observaron que la falta de MFRP resultaba crítica para la regulación de la actina, componente

Capas de células nerviosas en la retina.

Imagen: Wei Li, National Eye Institute, National Institutes of Health, EEUU

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principal del citoesqueleto. En las células retinianas inducidas de los pacientes el citoesqueleto aparecía desorganizado, alterando la función normal de la célula. La terapia génética mediante adenovirus mo‐ dificados que contenían el gen MFRP intacto rescató el fenotipo, recuperando la estructura interna de las células. Utilizando las mismas células, los investiga‐ dores lograron demostrar la relación antagonista de la proteína MFRP con CTRP5 (C1q tumour necrosis factor‐related protein‐5) con la que colocaliza en el epitelio pigmentario retiniano, así como determinar que los niveles de ambas moléculas son críticos para la correcta polimerización de la actina.

ción puede utilizarse también en otras enfermeda‐ des, aunque en el caso de enfermedades con eleva‐ da heterogeneidad genética como la retinosis pig‐ mentaria, es donde podría resultar especialmente relevante.

Referencia: Li Y et al. Gene Therapy in Patient‐ specific Stem Cell Lines and a Preclinical Model of Re‐ tinitis Pigmentosa With Membrane Frizzled‐related Protein Defects. Mol Ther. 2014 Jun 4. doi: http:// dx.doi.org/10.1038/mt.2014.100

Tras llevar a cabo la terapia génica en células deriva‐ das de pacientes, los investigadores trasladaron el resultado a un modelo preclínico de retinosis pig‐ mentaria en ratón, consistente en una línea de rato‐ nes que carecen de copias funcionales del gen mfrp y desarrollan la pérdida de fotorreceptores con la edad. Al igual que en las células, la infección con adenovirus portadores del gen mfrp de ratón rescató el fenotipo mutante, mejorando la función y supervi‐ vencia de los fotorreceptores.

De forma tradicional muchas enfermedades utilizan modelos animales para revelar las bases molecula‐ res subyacentes o rastrear posibles tratamientos.

Frente a estos, la utilización de células humanas ofrece una imagen más real al no estar limitada por las diferencias propias de cada especie, además de otras ventajas como la posibilidad de monitorizar su morfología y función de forma precisa, minimizando la variabilidad entre experimentos. Los resultados del estudio demuestran la viabilidad de utilizar célu‐ las madre pluripotenciales para estudiar la retinosis pigmentaria. Como indican los autores del trabajo, la creación de modelos celulares de la enfermedad específicos para cada paciente permite estudiar las propiedades moleculares de la enfermedad de for‐ ma personalizada, así como el desarrollo de posibles tratamientos potenciales. Posteriormente, al igual que en este estudio, los resultados se pueden trasla‐ dar a otros modelos más complejos, donde analizar la respuesta fisiológica. De esta forma se optimizan los recursos y se obtiene la máxima información so‐ bre la enfermedad en cada individuo. Esta aproxima‐

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Un perfil genético podría definir la resistencia al tratamiento en el cáncer de mama La mayor parte de los cánceres de mama son positi‐ vos para el receptor de estrógenos α y dependen del mismo para su proliferación. En este tipo de cáncer es muy común la utilización del fármaco tamoxifeno como adyuvante, para disminuir el riesgo tras el tra‐ tamiento primario de que el cáncer vuelva. Sin em‐ bargo, a pesar de la efectividad de este compuesto en la mayoría de los pacientes, aproximadamente un tercio desarrolla resistencia, con la consiguiente reaparición de la enfermedad.

Con el objetivo de determinar las bases genéticas responsables de la resistencia al tamoxifeno un equi‐ po del Instituto Holandés del Cáncer ha descubierto que la pérdida del gen USP9X (ubiquitin specific pepti‐ dase 9, X‐linked) en las células del cáncer de ma‐ ma confiere resistencia al tamoxifeno e identificado un perfil genético con valor pronóstico para el trata‐ miento de la enfermedad con éste fármaco.

El primer paso de los investigadores fue determinar si la resistencia al tamoxifeno estaba asociada a la pérdida de ciertos genes. Para ello utilizaron una lí‐ nea de células de cáncer de mama positivas para el receptor de estrógenos y llevaron a cabo un rastreo de pérdida de función mediante RNA de interferen‐ cia, en el que infectaron las células con fragmentos de ARN diseñados para silenciar genes específicos.

Las células en las que se silenció el gen USP9X proli‐ feraron tras el tratamiento con tamoxifeno (que in‐ duce el arresto celular) indicando la función del gen USP9X como necesaria para evitar resistencia al tra‐ tamiento.

A continuación, el equipo analizó el efecto de ate‐ nuar la función de USP9X en presencia de tamoxi‐ feno y observó que la disminución de la función del gen aumenta la interacción del receptor de estróge‐ nos α con la cromatina modificando la expresión de un grupo particular de genes. El análisis de expresión de los genes tras la disminución de la actividad de USP9X permitió diseñar un perfil genético de expre‐ sión diferencial en las células de cáncer de ma‐

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ma positivas para el receptor de estrógenos respecto a su resistencia al tamoxifeno.

Finalmente, probaron el perfil genético obtenido en muestras de una base de datos pública con informa‐ ción sobre 250 pacientes con cáncer de pecho positi‐ vo para el receptor de estrógenos y evolución conoci‐ da de la enfermedad. La clasificación en base a la firma genética separó los pacientes en dos grupos, identificando uno de ellos como aquellos pacientes con una respuesta pobre ante el tratamiento con ta‐ moxifeno.

Los resultados del estudio desvelan un nuevo papel para USP9X como mediador de la respuesta al ta‐ moxifeno en el cáncer de mama positivo para el re‐ ceptor de estrógenos y proporcionan una herramien‐ ta para identificar pacientes que vayan a desarrollar una respuesta no adecuada al tratamiento con este fármaco. Una limitación es que la firma genética ob‐ tenida no permite predecir la respuesta al tratamien‐ to en pacientes que no han recibido terapia con dicho fármaco, lo que hace pensar que el perfil es específi‐ co una vez iniciado el tratamiento. No obstante de probarse su eficacia, podría permitir el planteamien‐ to de tratamientos alternativos antes de un desarro‐ llo de la resistencia avanzado.

En la actualidad el equipo está validando los resulta‐ dos, con datos de un ensayo clínico prospectivo y confían en completar la validación a finales de año. Si resulta positiva, el siguiente paso podría ser su imple‐ mentación clínica.

Referencia: Oosterkamp HM, et al. USP9X Downre‐ gulation Renders Breast Cancer Cells Resistant to Ta‐ moxifen. Cancer Res. 2014 Jul 15;74(14):3810‐20. doi: http://dx.doi.org/10.1158/0008‐5472.CAN‐13‐1960 Fuente: http://www.aacr.org/Newsroom/Pages/ News‐Release‐Detail.aspx?

ItemID=567#.U8vbIrHUXjh

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Diagnóstico preimplantatorio con técnicas de secuenciación de última generación Aproximadamente un cuarto de los ovocitos de las mujeres de poco más de 30 años contienen aneu‐ ploidías, anormalidades en el número de cromoso‐ mas. Esta cifra que se eleva más del doble a partir de los 40 años. La presencia de estas alteraciones cro‐ mosómicas tiene consecuencias importantes en la viabilidad de los embriones que se obtienen con di‐ chos ovocitos, acabando la mayor parte en embara‐ zos interrumpidos. En los tratamientos de reproduc‐ ción asistida, como la fecundación in vitro, la calidad de los embriones supone un paso crítico, debido a que el número de embriones que se pueden transfe‐ rir está limitado con el objetivo de evitar embarazos múltiples u otras complicaciones. Por lo tanto, para aumentar las probabilidades de que el tratamiento tenga éxito, es importante llevar a cabo una selec‐ ción adecuada de los embriones.

En la fecundación in vitro, la selección de embriones se basa principalmente en su apariencia, lo que im‐ plica no tener en cuenta su composición cromosómi‐ ca, a pesar del mayor impacto de este factor en el desarrollo embrionario y embarazo.

Bajo la perspectiva de que la detección de aneu‐ ploidías podría proporcionar una forma útil de iden‐ tificar los embriones viables en las técnicas de repro‐ ducción asistida, un estudio de la Universidad de Oxford, publicado en el Journal of Medical Genetics ha adaptado las técnicas de secuenciación de última generación para el diagnóstico de aneuploidías en embriones humanos antes de su implantación.

Las limitaciones a las que se tuvieron que enfrentar los investigadores para llevar a cabo la caracteriza‐ ción cromosómica de embriones incluyen la escasa cantidad de material disponible para el análisis, el tiempo necesario para realizar un diagnóstico y los costes de analizar múltiples embriones en cada ciclo de fertilización.

para obtener la máxima información a partir de célu‐ las individuales y observaron que se podían detectar aneuploidías en células de conocida composición cromosómica. Entonces, modificaron el método pa‐ ra que fuera lo suficientemente rápido para poderlo utilizar en biopsias de embriones o protocolos de transferencia y además introdujeron la posibilidad de analizar múltiples muestras a la vez, minimizando así los costes a dos tercios de los actuales.

Tras la validación mediante un análisis doble ciego de 54 muestras, los investigadores llevaron a cabo la aplicación clínica del método en dos ciclos de fecun‐ dación in vitro, que dieron lugar a niños sanos.

El trabajo demuestra la posibilidad de utilizar técni‐ cas de secuenciación de última generación para de‐ tectar aneuploidías en el diagnóstico preimplantato‐ rio de embriones humanos, de forma precisa y redu‐ ciendo los costes actuales, además de evitar la criopreservación.

Por último, aunque para la detección de aneu‐ ploidías únicamente fue necesario secuenciar un 0.1% del genoma de cada embrión, los autores indi‐ can la compatibilidad del protocolo utilizado para llevar a cabo un análisis del genoma completo. En caso de aplicarse esta opción, no sólo aumentaría considerablemente el coste del análisis, sino que habría que tener en cuenta otras consideraciones, como la existencia de hallazgos inesperados o las consideraciones éticas y legales de obtener toda la información genética detallada de los embriones.

Referencia: Wells D, et al. Clinical utilisation of a ra‐ pid low‐pass whole genome sequencing technique for the diagnosis of aneuploidy in human embryos prior to implantation. J Med Genet. 2014 Aug;51(8):553‐62. doi: http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet‐2014‐ 102497

En un primer paso, los investigadores optimizaron un protocolo de secuenciación de última generación

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La terapia génica crea marcapasos biológicos en cerdo Los marcapasos electrónicos se han utilizado con éxito durante las últimas décadas. No obstante, algu‐ nas complicaciones como las infecciones de las cone‐ xiones del dispositivo, han llevado a plantear el desa‐ rrollo de marcadores biológicos como alternativa.

Un equipo del Cedars Sinai Heart Institute, en EEUU, ha diseñado un procedimiento de terapia genética, mínimamente invasivo, que convierte a las células cardíacas ordinarias en células marcapasos que man‐ tienen el ritmo de los latidos del corazón. Aunque la prueba de concepto ha sido llevada a cabo en cerdo, todo parece indicar su adaptabilidad a humanos.

El grupo de investigadores, dirigido por Eduardo Marbán, ya había demostrado que la expresión del gen TBX18 (T‐box 18) convertía cardiomiocitos hu‐ manos en células marcapasos y que esta aproxima‐ ción podría utilizarse en animales pequeños in vivo.

El objetivo del nuevo trabajo era utilizar esa misma aproximación para proporcionar una solución tempo‐ ral para pacientes con infecciones asociadas a marca‐ pasos y que necesitaran con urgencia regular el ritmo de los latidos del corazón. Debido a la imposibilidad de trasladar directamente el modelo de ratón a hu‐ manos, los investigadores utilizaron el cerdo, más similar en tamaño y fisiología a la especie humana que el modelo de ratón, como modelo representati‐ vo.

La administración de la terapia génica se llevó a cabo mediante inyección percutánea para conseguir obte‐ ner la reprogramación in vivo, en el mismo organis‐ mo. De ese modo, al trasladar el método a humanos, la técnica sería lo menos invasiva posible.

Tras la inyección y expresión del gen TBX18, los car‐ diomiocitos del ventrículo del corazón de los cerdos tratados se convirtieron en células del nodo sinoatrial inducidas, constituyendo un marcapasos biológico que proporcionaba el suficiente apoyo para la activi‐

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dad diaria, sin efectos secundarios como la aparición de arritmias o toxicidad.

“Con este trabajo, se inicia una nueva etapa para la terapia génica en la que los genes no sólo corrigen un desorden, sino que transforman un tipo celular en otro”, afirma Shlomo Melmed, decano de la Facultad de Cedars‐Sinai.

Dado el éxito del experimento los investigadores plantean convertir lo que se sugería como una solu‐ ción temporal como un tratamiento a largo plazo para curar enfermedades.

Eugenio Cingolani, coautor del trabajo ha planteado también que en el futuro el procedimiento pueda ser utilizado en niños con enfermedades congénitas del corazón: “Esperamos trabajar con especialistas en medicina fetal para crear un tratamiento para niños con bloqueo cardíaco congénito basado en catéteres.

Es posible que un día seamos capaces de salvar vidas reemplazando las herramientas con una inyección de genes.”

Eduardo Marbán indica que si la investigación prosi‐ gue de forma satisfactoria, el procedimiento podría estar preparado para iniciar estudios clínicos en hu‐ manos en alrededor de tres años.

Referencia: Hu YF, et al. Biological pacemaker created by minimally invasive somatic reprogramming in pigs with complete heart block.Sci Transl Med. 2014 Jul 16;6(245):245ra94. doi: http://dx.doi.org/10.1126/ scitranslmed.3008681 Fuente: http://cedars‐sinai.edu/About‐Us/News/ News‐Releases‐2014/Transplanting‐Gene‐into‐ Injured‐Hearts‐Creates‐Biological‐Pacemakers.aspx

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Algunas mutaciones del gen CFTR definen un nuevo subtipo de fibrosis quística que no afecta a los pulmones La fibrosis quística, desorden hereditario que afecta a los pulmones, glándulas sudoríparas, hígado, in‐ testino y sistema reproductor masculino, está causa‐ da por la presencia de mutaciones agresivas en el gen CTFR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulador), el cual codifica para un canal iónico en‐ cargado de regular el flujo de iones cloruro y bicar‐ bonato a través de la membrana celular. Cuando la función de CFTR está comprometida se produce un desequilibrio en la concentración de sales de la célu‐ la que puede desembocar en una alteración en la absorción y secreción de fluidos en los tejidos afec‐ tados. En la actualidad, existen más de 1.500 muta‐ ciones descritas en el gen CFTR, las cuales pueden utilizarse para predecir la severidad de la enferme‐ dad en función de su localización en la proteína.

Un reciente estudio de la Universidad de Pittsburg, EEUU, sugiere que la fibrosis quística podría ser con‐ siderada como dos enfermedades, una en la que

múltiples órganos, incluyendo los pulmones, están afectados, y otra en la que éste órgano no está afec‐ tado en absoluto.

El equipo, dirigido por David Whitcomb y Min Goo Lee, había descrito previamente una mutación en el gen, que a pesar de ser considerada benigna apare‐ cía implicada en un caso de pancreatitis crónica es‐ porádica familiar. La variante en cuestión estaba asociada a una alteración en el flujo de bicarbonato, mientras que los niveles en el flujo de cloruro se mantenían estables. Esto les llevó a plantear la hipó‐ tesis de que otras variantes relacionadas con el transporte de bicarbonato compartieran el fenotipo de pancreatitis sin afectar a la función pulmonar.

Para probar su hipótesis, en primer lugar, el equipo llevó a cabo una búsqueda bibliográfica de todas las variantes del gen asociadas a pancreatitis y creó un panel de mutaciones en CFTR que incluía estas va‐

Modelo de CFTR obtenido en el trabajo, en el que se muestran algunas de las mutaciones identificadas.

Imagen: http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.1004376

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riantes junto con las más comunes asociadas a la fi‐ brosis quística. A continuación, aplicaron este panel para genotipar a los participantes de un estudio na‐ cional de pancreatitis. De este modo, identificaron 9 variantes de del gen CFTR asociadas a pancreatitis. El análisis funcional de dichas variantes en modelos celulares indicó que la ruta molecular WNK1‐SPAK está alterada en ellas. Está ruta actúa como un inte‐ rruptor molecular que hace que los canales CFTR se‐ creten bicarbonato en lugar de cloruro, reforzando la hipótesis de que la desregulación del flujo de bicar‐ bonato por mutaciones específicas en CFTR causa una enfermedad diferente de la fibrosis quística típi‐ ca.

Además, la elaboración de modelos informáticos de la estructura de la proteína y sus posibles alteracio‐ nes debido a las 9 mutaciones indicaron que aunque las mutaciones se distribuyen a lo largo del gen, to‐ das se localizan en posiciones que pueden interferir en el paso de iones a través del canal.

Por último, los investigadores observaron que las mutaciones que afectaban la función del canal de bicarbonato aumentaban el riesgo de sinusitis y es‐ terilidad masculina.

Los resultados del trabajo apuntan a una nueva clase de variantes funcionales de CFTR que afectan a la activación de la permeabilidad al bicarbonato media‐ da por la ruta WNK1‐SPAK. Estas variantes aumenta‐ rían el riesgo a pancreatitis y a patologías en otros órganos donde esta función de CFTR es necesaria.

Además, la identificación de estas variantes podría ser de gran utilidad para determinar las mejores op‐ ciones de tratamiento o diseñar terapias adecuadas a la etiología molecular de la enfermedad. Según Da‐ vid Whitcomb, uno de los directores del trabajo, la identificación de los mecanismos que causan las dife‐ rentes manifestaciones de las mutaciones en el gen CFTR podrían hacer posible el desarrollo de trata‐ mientos o el diseño de ensayos que determinen si la medicación utilizada por pacientes con fibrosis quís‐ tica tenga beneficios en aquellos que no tienen enfer‐ medad pulmonar pero tienen otras mutaciones que afectan la función del gen.

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Referencia: LaRusch J, et al. Mechanisms of CFTR Functional Variants That Impair Regulated Bicar‐ bonate Permeation and Increase Risk for Pancreatitis but Not for Cystic Fibrosis. PLoS Genet. 2014 Jul 17;10 (7):e1004376. doi: http://dx.doi.org/10.1371/ journal.pgen.1004376 Fuente: http://www.upmc.com/media/ NewsReleases/2014/Pages/pitt‐led‐study‐suggests‐ cystic‐fibrosis‐two‐diseases‐one‐doesnt‐affect‐ lungs.aspx

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El mapa epigenético de una célula al alcance Las marcas epigenéticas son etiquetas químicas o proteicas en el ADN que se van añadiendo a lo largo de la vida de una célula y que, sin modificar la se‐ cuencia de ADN, proporcionan un registro histórico de las experiencias de la célula, y la influencia del ambiente en ellas, confiriendo en cierta medida, una memoria celular. Estas marcas informan a la célula de qué genes expresar o qué genes deben mante‐ nerse “apagados”. La distribución de estas señales sobre el ADN difiere entre poblaciones celulares o en momentos del desarrollo. De todo ello se deduce que su estudio tiene el potencial de aportar nueva información sobre qué procesos ambientales afec‐ tan al desarrollo o a la expresión de genes así como determinar su impacto en las enfermedades o pro‐ porcionar claves para el diseño de terapias.

crítico para entender de forma absoluta el desarrollo embrionario temprano, la progresión del cáncer y ayudar en el desarrollo de terapias con células ma‐ dre. “La investigación en epigenética se ha basado principalmente en la utilización de ratón como orga‐ nismo modelo para estudiar el desarrollo temprano.

Nuestro nuevo método de células individuales nos da la capacidad sin precedentes de estudiar proce‐ sos epigenéticos en el desarrollo humano temprano, lo que estaba restringido por la limitada cantidad de tejido disponible para su análisis” comenta el inves‐ tigador.

Con la herramienta presentada en el trabajo, publi‐ cado en Nature Methods, se espera ampliar la infor‐

Investigadores del Babraham Institute en colabora‐ ción con el Wellcome Trust Sanger Institute Single Cell Genomics Center, en Reino Unido, han desarro‐ llado una técnica para mapear las huellas epigenéti‐ cas en el ADN de una célula individual.

El método desarrollado por los investigadores de‐ tecta la metilación del ADN, una de las estas marcas epigenéticas, en el genoma de una única célula, ba‐ sándose en la conocida técnica del bisulfito. Este compuesto transforma los nucleótidos de citosina del ADN no metilados en otros nucleótidos que pue‐ den ser detectados al comparar la secuencia obteni‐ da con la secuencia original. Tras el tratamiento con bisulfito, el ADN se marca y amplifica para su poste‐ rior secuenciación mediante técnicas de última ge‐ neración.

El método está todavía limitado por no poder obte‐ ner la total cobertura de metilación del genoma, no obstante los experimentos con ovocitos y células madre embrionarias indican que es preciso y repro‐ ducible.

Galvin Kelsey, uno de los directores del trabajo afir‐ ma que la capacidad de capturar el mapa completo de marcas epigenéticas de células individuales será

Código epigenético.

Imagen: National Institute of General Medical Sciences

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mación sobre cómo los cambios epigenéticos contro‐ lan el desarrollo. Las aplicaciones, a largo plazo, pa‐ san por el diseño de tratamientos individualizados para el cáncer o mejoras en las técnicas de reproduc‐ ción asistida, entre otros.

En paralelo a la publicación del método, dos estu‐ dios, publicados en Nature analizan la metilación en embriones humanos durante las primeras fases em‐ brionarias. Ambos estudios, del Broad Institute of MIT and Harvard y la Universidad de Pekín, revelan una pronunciada pérdida de metilación tras la fecunda‐ ción similar a la observada en otras especies, lo que indica que la reprogramación epigenética tras la fe‐ cundación es un proceso conservado.

Es de esperar que la posibilidad de obtener el patrón de metilación de las células individuales aporte nue‐ va información sobre la reprogramación durante el desarrollo y otros procesos.

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Referencias: Smallwood SA, et al. Single‐cell genome‐wide bisulfite sequencing for assessing epigenetic heterogeneity. Nat Methods. 2014 Jul 20. doi: 10.1038/nmeth.3035. http://www.nature.com/nmeth/journal/vaop/ncurrent/ full/nmeth.3035.html Guo H, et al. The DNA methylation landscape of hu‐ man early embryos. Nature 2014. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature13544 Smith ZD, et al. DNA methylation dynamics of the human preimplantation embryo. Nature 2014. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature13581

Fuente: http://www.babraham.ac.uk/ researchers‐develop‐new‐powerful‐single‐cell‐ technique‐to‐study‐environmental‐effects‐on‐ dna/

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Nuevas piezas en el puzle genético de la esquizofrenia La esquizofrenia es un desorden neuropsiquiátrico complejo, con un elevado componente hereditario.

El riesgo genético a padecer esquizofrenia es la su‐ ma del efecto de diferentes alelos o formas génicas, un 33‐50% de los cuales son variantes comunes en la población de forma que aunque por sí solos tienen un efecto pequeño, al acumularse sobrepasan un umbral invisible que aumenta las probabilidades de desarrollar el desorden.

Los estudios de asociación del genoma completo (GWAs en sus siglas en inglés) representan una he‐ rramienta ampliamente utilizada para la identifica‐ ción de estas variantes comunes. Mediante este mé‐ todo, hasta la fecha, se habían detectado 30 loci aso‐ ciados a la esquizofrenia. Sin embargo, una de las limitaciones de los GWAs es la gran cantidad de muestras necesarias para alcanzar el nivel de poder estadístico necesario para detectar las variantes im‐ plicadas en una enfermedad determinada. Por esta razón, muchos grupos de investigación establecen colaboraciones bajo la forma de consorcios.

identificadas se observó un enriquecimiento en ge‐ nes relacionados con la función neuronal y sináptica, así como con procesos de inmunidad adquirida, lo que apoya algunas teorías que relacionaban la esqui‐ zofrenia con el sistema inmune.

Los resultados del trabajo demuestran la efectividad de los GWAs para identificar un elevado número de loci de riesgo y proporcionan nuevas vías de investi‐ gación para esclarecer las bases moleculares de la esquizofrenia y desarrollar nuevos tratamientos.

Referencia: Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia‐associated genetic loci. Natu‐ re 2014. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature13595

Un reciente estudio, publicado en Nature, muestra los resultados obtenidos por el Grupo de Trabajo en Esquizofrenia del Consorcio de Genómica Psiquiátri‐ ca en el mayor estudio de asociación de genoma completo de una enfermedad psiquiátrica hasta la fecha, donde se han identificado 108 loci asociados a la esquizofrenia.

Para el trabajo, los investigadores utilizaron más de 36.000 casos y 113.000 controles. En contra de lo esperado, el aumento en el número de muestras no aumentaba la estratificación de la muestra y los re‐ sultados eran consistentes con una arquitectura po‐ ligénica para la enfermedad.

De las 108 localizaciones detectadas, 83 de ellas no habían sido implicadas previamente con el desorden neuropsiquiátrico por lo que el trabajo aumenta sig‐ nificativamente los loci a considerar en futuras inves‐ tigaciones. Dentro de las posiciones genómicas

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Un modelo en gusano identifica un potencial tratamiento para una enfermedad letal La lipofuscinosis neuronal ceroide del adulto (también conocida como Enfermedad de Kufs o Pa‐ rry) es un desorden neurodegenerativo que afecta a una de cada 100.000 personas y que se caracteriza por la progresiva pérdida de función neuronal y muerte prematura. En la actualidad esta enfermedad es incurable. No obstante, su causa hereditaria ha sido recientemente identificada por distintos grupos de investigación, que señalan al gen DNAJC5 (DnaJ‐ Hsp40‐ homolog, subfamily C, member 5) como res‐ ponsable, abriendo nuevas vías para el desarrollo de tratamientos. Pacientes con lipofuscinosis neuronal contienen mutaciones en el gen DNAJC5 que alteran un motivo proteico importante para su función de chaperona molecular sináptica.

El nematodo Caernohabditis elegans constituye un modelo ampliamente utilizado en el estudio de en‐ fermedades neurodegenerativas. Con el objetivo de identificar compuestos con actividad neuroprotecto‐ ra que prevengan o retrasen la neurodegeneración observada en la lipofuscinosis, un equipo del Instituto de Medicina Traslacional de la Universidad de Liver‐ pool ha desarrollado un modelo de la enfermedad en C. elegans y encontrado un efecto neuroprotector en la molécula de resveratrol.

C. elegans con mutaciones en el gen dnj‐14, homólo‐ go al gen DNAJC5 en humanos, presentaban un feno‐ tipo similar al de los pacientes, con una vida media más corta, defectos menores dependientes de la edad en la locomoción y neurotransmisión y altera‐ ciones en las neuronas sensoriales. Estos síntomas, además, podían ser rescatados mediante la recupe‐ ración de la expresión del gen.

Una vez establecido el modelo, los investigadores llevaron a cabo un rastreo para identificar compues‐ tos con potencial terapéutico para la enfermedad.

Probaron un conjunto de moléculas que habían sido identificadas por sus efectos beneficiosos en otras enfermedades degenerativas, o para las que se había

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descrito un aumento en la longevidad de C. elegans.

De los compuestos analizados, únicamente el resve‐ ratrol aumentó significativamente y de modo repro‐ ducible la longevidad de los gusanos mutantes.

Alan Morgan, director del estudio se muestra muy optimista con los resultados obtenidos: “Afortunadamente, la lipofuscinosis neuronal ceroide es rara. Sin embargo es intratable en la actualidad.

Esta investigación nos permite probar compuestos de forma rápida que podrían ser utilizados para su tratamiento. En el primer grupo de compuestos que utilizamos para probar el modelo, uno ya ha mostra‐ do efectos alentadores”.

Aunque todavía queda tiempo hasta poder trasladar los resultados a la práctica clínica, el trabajo del equi‐ po de Morgan muestra, una vez más, la utilidad de los modelos animales para el estudio de enfermeda‐ des humanas y el rastreo de compuestos terapéuti‐ cos así como la importancia de seleccionar el modelo más adecuado a la enfermedad de estudio.

Referencia: Kashyap SS, et al. Caenorhabditis elegans dnj‐14, the orthologue of the DNAJC5 gene mutated in adult onset neuronal ceroid lipofuscinosis, provides a new platform for neuroprotective drug screening and identifies a SIR‐2.1‐independent action of resveratrol.

Hum Mol Genet. 2014 Jun 19. pii: ddu316. doi: http:// dx.doi.org/10.1093/hmg/ddu316 Fuente:http://news.liv.ac.uk/2014/07/17/worm‐study‐ provides‐hope‐for‐deadly‐disease‐of‐the‐brain/

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Caracterizada una nueva enfermedad autoinmune de base genética En las enfermedades autoinmunes el sistema inmu‐ ne se activa sin motivo aparente y desencadena un proceso de inflamación que en condiciones norma‐ les estaría destinado a sofocar una infección, pero cuyo efecto prolongado puede derivar en daños para el organismo.

Un equipo del NIAMS (Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades de la Piel y Musculoesqueléticas por sus siglas en inglés) ha identificado la causa genética de una nueva enfermedad autoinmune a la que ha denominado SAVI (vasculopatía asociada a la proteí‐ na STING de aparición en la infancia).

El síndrome clínico se caracteriza por la inflamación sistémica de aparición neonatal, con una elevada tasa de sedimentación de eritrocitos, elevados nive‐ les de proteína C‐reactiva, y vasculopatía cutánea severa, que lleva a la pérdida de abundante tejido.

La elevada expresión de genes estimulados por in‐ terferón, así como la presencia de altos niveles de citoquinas inducidas por esta molécula en sangre apuntó a los investigadores a considerar la proteína STING (Stimulator of interferon genes) como involu‐ crada en la enfermedad. La comparación de la se‐ cuencia del gen TMEM173, que codifica para STING entre los pacientes y sus padres reveló la presencia de mutaciones de novo (no transmitidas por los pa‐ dres) en heterocigosis en los individuos con SAVI, confirmando el papel del gen en la enfermedad.

bar el efecto de estos fármacos en células de los pa‐ cientes se observó una reducción en la activación de la ruta, abriendo una vía de tratamiento.

“Cuando mutaciones que causan condiciones auto‐ inflamatorias alteran una ruta biológica importante, el resultado puede ser funesto”, indica Goldbach‐ Mansky. “Sin embargo, debido a que SAVI está cau‐ sada por el defecto en un único gen y el interferón tiene un papel tan importante, soy optimista de que seremos capaces de usar la ruta como diana y mar‐ car una diferencia en las vidas de estos niños.”

Los investigadores están reclutando pacientes para un programa destinado a proporcionar medicinas en investigación a pacientes con enfermedades series o condiciones que carecen de terapias alternativas satisfactorias.

Por último, los investigadores indican que el bloqueo de STING podría resultar efectivo, no sólo en el tra‐ tamiento de la nueva enfermedad, sino también en otras enfermedades mediadas por el interferón de tipo 1, como el lupus eritematoso.

Referencia: Liu Y, et al. Activated STING in a Vascu‐ lar and Pulmonary Syndrome. N Engl J Med. 2014 Jul 16. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1312625 Fuente: http://www.nih.gov/news/health/jul2014/ niams‐17.htm

Los análisis funcionales con células de pacientes y los diferentes datos de expresión indican que las mutaciones en TMEM173 observadas en la enferme‐ dad confieren ganancia de función de la proteína STING, llevando a la inducción crónica de la señali‐ zación mediada por interferón de tipo 1.

Entonces el equipo, dirigido por Raphaela Goldbach‐ Mansky, planteó que fármacos de conocido efecto bloqueante de la ruta de señalización del interferón podrían ser efectivas en pacientes con SAVI. Al pro‐

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Noticias Breves Un trabajo del Cincinnati Children’s Hospital Medi‐ cal Center identifica una ruta molecular en el esó‐ fago responsable de la esofaguitis eosinofílica, un desorden inflamatorio desencadenado por hiper‐ sensibilidad alérgica a ciertas comidas.

Kottyan LC, et al. Genome‐wide association analysis of eosinophilic esophagitis provides insight into the tissue specificity of this allergic disease. Nat Genet.

2014 Jul 13. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ng.3033 Manuel Serrano, investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, propone una nue‐ va visión sobre la senescencia, considerándola un mecanismo para eliminar células no deseadas que culmina con la remodelación de los tejidos.

Muñoz‐Espín D y Serrano M. Cellular senescence: from physiology to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol.

2014. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nrm3823 Investigadores de la Universidad de Stanford, EEUU, publican en Nature Medicine un nuevo siste‐ ma para el diagnóstico de la diabetes tipo 1, basa‐ do en la detección de anticuerpos.

Zhang B, et al. A plasmonic chip for biomarker discov‐ ery and diagnosis of type 1 diabetes. Nat Med. 2014 Jul 13. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nm.3619 Mutaciones en el gen ZBTB20 son responsables del Síndrome Primrose, caracterizado por un mayor crecimiento del cerebro, altura incrementada, hi‐ potonía, autismo y otros rasgos del comporta‐ miento.

Cordeddu V, et al. Mutations in ZBTB20 cause Prim‐ rose syndrome. Nat Genet. 2014 Jul 13. doi: http:// dx.doi.org/10.1038/ng.3035 Investigadores de la Universidad de Barcelona han realizado la primera síntesis total de la madanga‐ mina D, una molécula policíclica de estructura

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compleja aislada de esponjas marinas, que ha pre‐ sentado actividad frente a líneas celulares de cán‐ cer de colon humano y páncreas.

Ballette R, Pérez M, Proto S, Amat M, Bosch J. Total synthesis of (+)‐madangamine D. Angew Chem Int Ed Engl. 2014 Jun 10;53(24):6202‐5. doi: http:// dx.doi.org/10.1002/anie.201402263 Investigadores del Roswell Park Cancer Institute identifican al gen FOXO4 como gen supresor de metástasis. El trabajo, publicado en Plos One muestra que el gen FOXO4 desactiva normalmente genes que controlran el comportamiento metastá‐ tico en las células tumorales malignas.

Su B, et al. A Genome‐Wide RNAi Screen Identifies FOXO4 as a Metastasis‐Suppressor through Counter‐ acting PI3K/AKT Signal Pathway in Prostate Cancer.

PLoS One. 2014 Jul 1;9(7):e101411. doi: http:// dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0101411 Investigadores de la Universidad de Oxford desa‐ rrollan un software para la aplicación clínica de di‐ versas herramientas genómicas.

Rimmer A, et al. Integrating mapping‐, assembly‐ and haplotype‐based approaches for calling variants in clinical sequencing applications. Nat Genet. 2014 Jul 13. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ng.3036 Un estudio de la Universidad de Yale, en colabora‐ ción con la Universidad de California San Diego, EEUU, concluye los amigos tienen similitudes ge‐ néticas. Las personas prefieren que sus amigos sean genéticamente similares en los genes relacio‐ nados con el olfato y diferentes en los que afectan al sistema inmunológico.

Christakis NA, Fowler JH. Friendship and natural se‐ lection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 22;111 Suppl 3:10796‐801. doi: http://dx.doi.org/10.1073/ pnas.1400825111

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Una molécula diseñada por los investigadores del grupo de Biomedicina Molecular y Celular de la Universitat de les Illes Balears permite recuperar en ratones los niveles de fosfatidiletanolamina y ácidos poliinsaturados alterados por el Alzheimer humano.

Torres M, et al. Membrane lipid modifications and therapeutic effects mediated by hydroxydocosahex‐ aenoic acid on Alzheimer's disease. Biochim Biophys Acta. 2014 Jun;1838(6):1680‐92. doi: http:// dx.doi.org/10.1016/j.bbamem.2013.12.016 Un estudio del Instituto de Biomedicina de Sevilla desvela que la alteración de la neurexina en neu‐ ronas adultas de ratón provocan síntomas simila‐ res al autismo y demuestra que los síntomas pue‐ den revertirse en adultos mediante la eliminación de la proteína mutante.

Rabaneda LG, et al. Neurexin Dysfunction in Adult Neurons Results in Autistic‐like Behavior in Mice. Cell Rep. 2014 Jul 9. pii: S2211‐1247(14)00491‐4. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.06.022

La receta para producir sangre en el laboratorio, más cerca. Investigadores de la Universidad de Wisconsin Madison descubren 2 programas gené‐ ticos responsables de la transformación de células madre en eritrocitos y linfocitos de la sangre Elcheva I, et al. Direct induction of haematoendotheli‐ al programs in human pluripotent stem cells by tran‐ scriptional regulators. Nat Commun. 2014 Jul 14;5:4372. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ ncomms5372 ¿Es la parálisis cerebral hereditaria? Un estudio de la Universidad de Bergen, Noruega, indica que el riesgo de parálisis cerebral aumenta con el grado de parentesco. El patrón de riesgo indica herencia multifactorial en la que múltiples genes interac‐ cionan entre sí y con el ambiente.

Tollånes MC, et al. Familial risk of cerebral palsy: pop‐ ulation based cohort study. BMJ. 2014 Jul 15;349:g4294. doi: http://dx.doi.org/10.1136/ bmj.g4294

Investigadores de la Universidad de Illinois en Chicago descubren que el colesterol regula una ruta molecular que promueve el cáncer.

Sheng R, et al. Cholesterol selectively activates ca‐ nonical Wnt signalling over non‐canonical Wnt signal‐ ling. Nat Commun. 2014 Jul 15;5:4393. doi: http:// dx.doi.org/10.1038/ncomms5393

Investigadores de la Universidad de Melbourne, Australia secuencian el genoma de Opisthorchis viverrini parásito del pescado que en humanos causa enfermedades del hígado y cáncer.

Young ND,et al. The Opisthorchis viverrini genome provides insights into life in the bile duct. Nat Com‐ mun. 2014 Jul 9;5:4378. doi: http:// dx.doi.org/10.1038/ncomms5378

Neuronas y células del cáncer comparten mecanis‐ mos de supervivencia a largo plazo: la proteína PARC/CUL9 les permite sobrepasar los mecanis‐ mos que llevan a la muerte celular en otros tipos celulares.

Gama V, et al. The E3 ligase PARC mediates the deg‐ radation of cytosolic cytochrome c to promote survival in neurons and cancer cells. Sci Signal. 2014 Jul 15;7 (334):ra67. doi: http://dx.doi.org/10.1126/ scisignal.2005309

Un estudio de Instituto RIKEN, Japón, publicado en Human Molecular Genetics indica que defectos en las Proteínas de Unión a Ácidos Grasos, com‐ ponentes del metabolismo de los lípidos, están relacionados con la esquizofrenia y los trastornos del espectro autista en humanos y comportamien‐ to disfuncional en ratón.

Shimamoto C, et al. Functional characterization of FABP3, 5 and 7 gene variants identified in schizophre‐ nia and autism spectrum disorder and mouse behav‐

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ioral studies. Hum Mol Genet. 2014 Jul 15. doi: http:// dx.doi.org/10.1093/hmg/ddu369 Los genes Msx activan la formación de depósitos de calcio en las arterias en condiciones inflamato‐ rias como las presentes en la Diabetes de Tipo 2.

Cheng SL, et al. Targeted Reduction of Vascular Msx1 And Msx2 Mitigates Arteriosclerotic Calcification And Aortic Stiffness In LDLR‐Deficient Mice Fed Diabeto‐ genic Diets. Diabetes. 2014 Jul 23. doi: http:// dx.doi.org/10.2337/db14‐0326 Un trabajo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas sobre la respuesta del cuerpo al tu‐ mor, descubre que la extrema delgadez y debilidad que afecta a enfermos en fases avanzadas de nu‐ merosas enfermedades, acaba siendo la auténtica causa de la muerte de un tercio de los enfermos de cáncer.

Petruzzelli M, et al. A Switch from White to Brown Fat Increases Energy Expenditure in Cancer‐Associated Cachexia. Cel Metabolism. 2014. doi: http:// dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2014.06.011 Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐ ciones Oncológicas descubren que el gen Sox4 vin‐ cula células madre, envejecimiento y cáncer.

Foronda M, et al. Sox4 Links Tumor Suppression to Accelerated Aging in Mice by Modulating Stem Cell Activation. Cell Reports. 2014. doi: http:// dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.06.031 Investigadores del The Scripps Research Institute y la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hong Kong descubren que las aminoacil tRNA sinteta‐ sas, enzimas implicadas en la traducción del ADN a proteínas han desarrollado nuevas funciones en organismos complejos, no relacionados con la tra‐ ducción.

Lo WS, et al. Human tRNA synthetase catalytic nulls with diverse functions. Science. 2014 Jul 18;345(6194):328‐32. doi: http://dx.doi.org/10.1126/ science.1252943

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Descubierto un nuevo gen implicado en el enveje‐ cimiento. Mutaciones en el gen Spns1 alteran el desarrollo normal de la senescencia y afectan al proceso de envejecimiento en el pez cebra.

Sasaki T, et al. Aberrant autolysosomal regulation is linked to the induction of embryonic senescence: differ‐ ential roles of Beclin 1 and p53 in vertebrate Spns1 de‐ ficiency. PLoS Genet. 2014 Jun 26;10(6):e1004409. doi: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1004409 Investigadores del Cold Spring Harbor Laboratory identifican el gen LIN‐42 como clave para la organi‐ zación temporal del desarrollo embrionario.

Perales R, et al. LIN‐42, the Caenorhabditis elegans PERIOD homolog, Negatively Regulates MicroRNA Transcription. PLoS Genet. 2014 Jul 17;10 (7):e1004486. doi: http://dx.doi.org/10.1371/ journal.pgen.1004486 El mal funcionamiento de los genes Dishevelled provoca hidrocefalia en modelos de ratón, acer‐ cando la posibildad de determinar sus causas en humanos.

Ohata S, et al. Loss of Dishevelleds Disrupts Planar Polarity in Ependymal Motile Cilia and Results in Hy‐ drocephalus. Neuron. 2014. doi: 10.1016/ j.neuron.2014.06.022 Un 59% de los adenomas de pecho contienen mu‐ taciones somáticas en el exón 2 del gen MED12, que codifica para una subunidad de Mediator, complejo multiproteico implicado en la regulación de la transcripción.

Lim WK, et al. Exome sequencing identifies highly re‐ current MED12 somatic mutations in breast fibroade‐ noma. Nat Genet. 2014 Jul 20. doi: http:// dx.doi.org/10.1038/ng.3037 Un estudio de la Carnegie Mellon University, EEUU, analiza la arquitectura genética del autismo y con‐ cluye que la mayor parte del riesgo genético a te‐ ner este trastorno se debe a la presencia de varian‐ tes comunes en la población

Genética Médica News

Gaugler T, et al. Most genetic risk for autism resides with common variation. Nat Genet. 2014 Jul 20. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ng.3039

Un estudio de la Universidad de Kentucky, EEUU, muestra que alteraciones en el gen MC1R que co‐ difica para un receptor presente en los melanoci‐ tos de la piel, aumenta la susceptibilidad a desa‐ rrollar melanoma, la forma más agresiva de cán‐ cer de piel.

Jarrett SG, et al. PKA‐Mediated Phosphorylation of ATR Promotes Recruitment of XPA to UV‐Induced DNA Damage. Mol Cell. 2014 Jun 19;54(6):999‐1011. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2014.05.030

La secuenciación del genoma del tití, primate na‐ tivo del continente americano, aporta informa‐ ción sobre su reproducción y fisiología.

The Marmoset Genome Sequencing and Analysis Consortium. The common marmoset genome pro‐ vides insight into primate biology and evolution. Nat Genet. 2014 Jul 20. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ ng.3042

Investigadores del Howard Hughes Medical Institu‐ te desarrollan un método que permite observar célula a célula el desarrollo en directo y en 3D del embrión de la mosca de la fruta Drosophila mela‐ nogaster.

Amat F, et al. Fast, accurate reconstruction of cell lineages from large‐scale fluorescence microscopy data. Nat Methods. 2014 Jul 20. doi: http:// dx.doi.org/10.1038/nmeth.3036

Un estudio muestra el impacto de las modificacio‐ nes de la estructura tridimensional de la cromati‐ na en la función neuronal y comportamiento ani‐ mal.

Ito S, et al. Loss of neuronal 3D chromatin organiza‐ tion causes transcriptional and behavioural deficits related to serotonergic dysfunction. Nat Commun.

2014 Jul 18;5:4450. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ ncomms5450

La alteración de la señalización mediada por do‐ pamina provoca cambios de expresión en aproxi‐ madamente 2000 genes y conduce a la reprogra‐ mación epigenética de las neuronas corticales, en un proceso potencialmente relacionado con la aparición de desórdenes neuropsiquiátricos.

Brami‐Cherrier K, et al. Epigenetic reprogramming of cortical neurons through alteration of dopaminergic circuits. Mol Psychiatry. 2014 Jul 15. doi: http:// dx.doi.org/10.1038/mp.2014.67

Un estudio de la Universidad de Brown, EEUU, analiza en detalle el Síndrome Christianson y pro‐ porciona los primeros criterios diagnósticos (incluyendo información genética) para ayudar a médicos y familias a entender y detectar la condi‐ ción.

Pescosolido MF, et al. Genetic and phenotypic diver‐ sity of NHE6 mutations in Christianson syndrome.

Ann Neurol. 2014 Jul 14. doi: http:// dx.doi.org/10.1002/ana.24225

Investigadores del Instituto de Investigación Bio‐ médica de Bellvitge (IDIBELL) y la Universidad de Barcelona descubren la interacción entre la proteí‐ na HERC2 y la proteína p53 que se encuentra inac‐ tiva en más de la mitad de los tumores en huma‐ nos.

Cubillos‐Rojas M, et al. The E3 Ubiquitin Protein Lig‐ ase HERC2 Modulates the Activity of Tumor Protein p53 by Regulating Its Oligomerization. J Biol Chem.

2014 May 23;289(21):14782‐14795. doi: http:// dx.doi.org/10.1074/jbc.M113.527978

Investigadores del Salk Institute for Biological Stu‐ dies, EEUU, identifican al gen DIXDC1 como gen responsable de detener la metástasis del cáncer de pulmón a otros tejidos Goodwin JM, et al. An AMPK‐Independent Signaling Pathway Downstream of the LKB1 Tumor Suppres‐ sor Controls Snail1 and Metastatic Potential. Mol Cell. 2014 Jul 16. pii: S1097‐2765(14)00529‐2. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2014.06.021

2014 | Núm.3 | Vol. 1 | Genética Médica News | 25 revistageneticamedica.com

Genética Médica News

En ratones con diabetes inducida (equivalente a diabetes de tipo 2 en humanos), una única inyec‐ ción de la proteína FGF1 es suficiente para restau‐ rar los niveles de azúcar a un rango normal durante más de dos días.

Suh JM, et al. Endocrinization of FGF1 produces a neo‐ morphic and potent insulin sensitizer. Nature. 2014 Jul 16. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature13540

Investigadores del University College London, Reino Unido, han identificado una variante genéti‐ ca rara en el gen GRM3 que podría aumentar el riesgo a desarrollar dependencia del alcohol y es‐ quizofrenia.

O'Brien NL, et al. The functional GRM3 Kozak se‐ quence variant rs148754219 affects the risk of schizo‐ phrenia and alcohol dependence as well as bipolar dis‐ order. Psychiatr Genet. 2014 Jul 18. doi: http:// dx.doi.org/10.1097/YPG.0000000000000050

Investigadores del Temple University School of Me‐ dicine, EEUU, consiguen erradicar por primera vez el VIH en cultivo celular.

Hu W, et al. RNA‐directed gene editing specifically eradicates latent and prevents new HIV‐1 infection.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 21. doi: http:// dx.doi.org/10.1073/pnas.1405186111

Un trabajo de la Universidad de Iowa que utiliza la mosca de la fruta como modelo de epilepsia, muestra evidencias de que las convulsiones se pro‐ ducen a través de la alteración en el transporte ce‐ lular de vesículas. La misma ruta molecular afecta‐ da está relacionada con enfermedades neurodege‐ nerativas.

Ehaideb SN, et al. prickle modulates microtubule po‐ larity and axonal transport to ameliorate seizures in flies. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 14. doi: http:// dx.doi.org/10.1073/pnas.1403357111

El tratamiento con la enzima asfotasa‐α mejora el crecimiento óseo, la mineralización y la fuerza en modelos de ratón para la neurofibromatosis de 26 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 3 | 2014 revistageneticamedica.com

tipo 1. de la Croix Ndong J, et al. Asfotase‐α improves bone growth, mineralization and strength in mouse models of neurofibromatosis type‐1. Nat Med. 2014 Jul 6. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nm.3583

Fallos en la degradación del microARN miR‐21 con‐ tribuyen a su aumento en enfermedades como el cáncer o la psoriasis.

Boele J, et al.PAPD5‐mediated 3' adenylation and sub‐ sequent degradation of miR‐21 is disrupted in prolifera‐ tive disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 21. doi: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1317751111

La incorporación de la herramienta OMIM (http:// www.omim.org/) en los estudios de medicina au‐ menta la confianza en los conceptos de genética clínica.

Diehl AC, et al. Horizontal integration of OMIM across the medical school preclinical curriculum for early rein‐ forcement of clinical genetics principles. Genet Med. 2014 Jul 17. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ gim.2014.84

El genoma de Streptococcus mutans, una de las bacterias responsables de la caries ha cambiado durante los años, probablemente siguiendo cam‐ bios e la dieta del ser humano asociados a la ex‐ pansión de éste, según un estudio de la Universi‐ dad de Barcelona y del Laboratorio Nacional de Genómica para la Biodiversidad de México.

Simón M, et al. Molecular analysis of ancient caries.

Proc Biol Sci. 2014 Sep 7;281(1790). pii: 20140586. doi: http://dx.doi.org/10.1098/rspb.2014.0586

Un estudio liderado por la Universidad de Exeter, Reino Unido, identifica una nueva causa monogé‐ nica de autoinmunidad: mutaciones activadores del gen STAT3 son responsables de un cuadro clíni‐ co con enfermedad autoinmune temprana que in‐ cluye diabetes de tipo 1.

Flanagan SE, et al. Activating germline mutations in

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STAT3 cause early‐onset multi‐organ autoimmune disease. Nat Genet. 2014 Jul 20. doi: http:// dx.doi.org/10.1038/ng.3040

La eliminación genética de la metaloproteinasa MMP‐9 rescata síntomas del Síndrome del X Frágil en un modelo de ratón.

Sidhu H, et al. Genetic removal of matrix metallopro‐ teinase 9 rescues the symptoms of fragile x syndrome in a mouse model. J Neurosci. 2014 Jul 23;34 (30):9867‐79. doi: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1162‐14.2014

El gen CTSH regula la función y supervivencia de las células beta pancreáticas durante la progresión de la Diabetes de Tipo 1 Fløyel T, et al. CTSH regulates β‐cell function and dis‐ ease progression in newly diagnosed type 1 diabetes patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 15;111 (28):10305‐10. doi: http://dx.doi.org/10.1073/ pnas.1402571111

Dos ensayos clínicos validan un test epigenético como herramienta en el diagnóstico del cáncer de próstata.

Partin AW, et al. Clinical Validation of an Epigenetic Assay to Predict Negative Histopathological Results in Repeat Prostate Biopsies. J Urol. 2014 Apr 18. pii: S0022‐5347(14)03341‐2. doi: http://dx.doi.org/ 10.1016/j.juro.2014.04.013

Un estudio identifica más de 100 loci asociados a la edad de la primera menstruación.

Australian Ovarian Cancer Study, The GENICA Net‐ work, kConFab, The LifeLines Cohort Study, The InterAct Consortium & Early Growth Genetics (EGG) Consortium. Parent‐of‐origin‐specific allelic associa‐ tions among 106 genomic loci for age at menarche.

Nature 2014. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ nature13545

El análisis del microbioma del intestino en pacien‐

tes con cirrosis de hígado permite obtener 15 bio‐ marcadores para la enfermedad.

Qin N, et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrosis. Nature 2014. doi: http:// dx.doi.org/10.1038/nature13568

Investigadores del The Jackson Laboratory identi‐ fican un nuevo mecanismo de neurodegeneración.

La pérdida del ARNt que reconoce el aminoácido arginina y de la proteína GTPBP2 que libera a los ribosomas de los ARNm producen degeneración neuronal en un modelo de ratón.

Ishimura R, et al. Ribosome stalling induced by muta‐ tion of a CNS‐specific tRNA causes neurodegenera‐ tion. Science 25 July 2014: Vol. 345 no. 6195 pp. 455‐ 459 DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.1249749

El análisis de ADN de muestras fecales revela la presencia de un nuevo virus que habita en el intes‐ tino de la mitad de la población.

Dutilh BE, et al. A highly abundant bacteriophage discovered in the unknown sequences of human faecal metagenomes. Nat Commun. 2014 Jul 24;5:4498. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ncomms5498

Investigadores de la Duke University School of Me‐ dicine descubren el mecanismo inmunológico que lleva a la inducción de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro en personas infectadas con VIH‐1.

Gao F, et al. Cooperation of B Cell Lineages in Induc‐ tion of HIV‐1‐Broadly Neutralizing Antibodies. Cell 2014. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/ j.cell.2014.06.022

Mutaciones en el gen CC2D1A que limitan su ex‐ presión dan lugar a discapacidad intelectual, au‐ tismo y convulsiones.

Manzini MC, et al. CC2D1A Regulates Human Intel‐ lectual and Social Function as well as NF‐κB Signaling Homeostasis. Cell Reports 2014. DOI: http:// dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.06.039

2014 | Núm.3 | Vol. 1 | Genética Médica News | 27 revistageneticamedica.com

Genética Médica News

Únicamente un 8.2% de nuestro ADN es funcional, según un estudio de la Universidad de Oxford.

Rands CM, et al. 8.2% of the Human Genome Is Con‐ strained: Variation in Rates of Turnover across Func‐ tional Element Classes in the Human Lineage. PLoS Genet. 2014 Jul 24;10(7):e1004525. doi: http:// dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1004525

Una variante genética en el gen GPER aumenta la presión sanguínea y el riesgo asociado a tener pro‐ blemas cardíacos en mujeres post‐menopáusicas.

Feldman RD, et al. A common hypofunctional genetic variant of GPER is associated with increased blood pressure in women. Br J Clin Pharmacol. 2014 Jul 21. doi: http://dx.doi.org/10.1111/bcp.12471

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