Genética Médica News Newsletter 4

Genética Médica News MedigenePress S.L.

Volumen 1 Número 4

12 Agosto 2014

En este número:

•

Avances en la clasificación y diagnóstico genético del cáncer

•

Desbalance de isoformas tau en la enfermedad de Huntington

•

Gen PLXN4 y Alzhéimer

•

Terapia génica y fibrina para la regeneración de la médula espinal

•

Nueva función para la proteína p53

2014 | Núm.4 | Vol. 1 | Genética Médica News | 1 revistageneticamedica.com

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Equipo de Genética Médica News: Dirección: Dr. Manuel Pérez Alonso Redacción y edición: Dra. Amparo Tolosa Publicidad: Loreto Crespo Marketing y presencia en Internet: Vicent Ferrer Comité Editorial Dra. Mª José Calasanz Abinzano

Dr. José Antonio López Guerrero

Catedrática de Universidad Departamento de Bioquímica y Genética Directora del Servicio de Análisis Genéticos Universidad de Navarra

Jefe Clínico del Laboratorio de Biología Mole‐ cular Fundación del Instituto Valenciano de Oncolo‐ gía (IVO)

Dr. Juan Cruz Cigudosa

Dr. José María Millán

Jefe de grupo de Citogenética Molecular Centro Nacional de Investigaciones Oncológi‐ cas

Facultativo de la Unidad de Genética del Insti‐ tuto de Investigación Sanitaria IIS‐La Fe. Director Adjunto del CIBERER‐Biobank.

Investigador CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Dra. Roser González Catedrática de Genética Departamento de Genética Universitat de Barcelona

Dr. Adolfo López de Munain Arregui Jefe de sección del Servicio de Neurología Hospital Universitario Donostia Director de Investigación del Área de Neuro‐ ciencias del Instituto Biodonostia

Dra. Mª Dolores Moltó Profesora titular de Universidad.

Departamento de Genética de la Universitat de València Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

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Genética Médica News Universitat de València Departamento de Genética c/Doctor Moliner 50 Burjassot (Valencia) ESPAÑA

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Genética Médica News nace con el objetivo de comunicar los últimos avances en el área de la Ge‐ nética Médica y Medicina Genómica: novedades en el desarrollo de técnicas genéticas de diagnós‐ tico, estudios de los procesos moleculares que intervienen en las enfermedades humanas, métodos de información y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente heredi‐ tario, cursos y congresos.

Con esta iniciativa confiamos en promover la comprensión y el interés por la genética médica entre los profesionales de la salud, así como entre los investigadores del área de la Biomedicina. Del mis‐ mo modo, invitamos a los investigadores y centros de investigación a difundir sus resultados y compartir información sobre cursos y congresos del área, utilizando este canal de comunicación.

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Genética Médica News

En este número:

•

Nuevos datos para el desarrollo de vacunas eficientes contra

la tuberculosis

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•

La complejidad de las bases moleculares del cáncer en aumento

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•

Fibrina y terapia génica para la regeneración de la médula espinal

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•

6 nuevos loci para el Párkinson

| 8

•

Un test de sangre para el diagnóstico del cáncer

| 9

•

En la enfermedad de Huntington hay un desbalance de las isoformas de tau con acúmulo en bastones nucleares

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•

Perfiles moleculares y genéticos dividen el cáncer gástrico en 4 subtipos

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•

Un test genético podría ayudar a predecir qué niños con en‐ fermedad renal responderán al tratamiento

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Primera prueba experimental de que las alteraciones epigenéticas causan cáncer

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El gen PLXN4, implicado en Alzhéimer

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Una nueva función para el Guardián del Genoma

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Noticias Breves

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En portada: Depósitos de proteína tau con forma de bastón ocupando los núcleos de determinadas neuronas en pacientes con enfermedad de Huntington. Imagen: Marta Fernández Nogales (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, CSIC) Artículo en pág. 11

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Nuevos datos para el desarrollo de vacunas eficientes contra la tuberculosis A pesar de la importante reducción en la tasa de mortalidad por tuberculosis de los últimos años, esta enfermedad sigue siendo la segunda causa de muer‐ te por un agente infeccioso del mundo y más de un millón de personas sigue muriendo cada año debido a ella.

En la especie humana, la tuberculosis está causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis, que tam‐ bién puede afectar al ganado, con las consiguientes repercusiones económicas o de transmisión a huma‐ nos a través de la leche sin pasteurizar. Una especie bacteriana cercana, Mycobacterium bovis, es respon‐ sable de la tuberculosis bovina. Sin embargo, aun en el caso de que ésta se transmita al hombre, es rara su transmisión a otras personas, a diferencia de M. tu‐ berculosis, mucho más virulenta.

Un equipo de la Universidad de Zaragoza, en colabo‐ ración con el Instituto Pasteur de Paris, ha identifica‐ do las mutaciones específicas responsables de la re‐ ducida eficacia y virulencia de M. bovis en humanos, abriendo un nuevo camino hacia el diseño de nuevas vacunas para la tuberculosis humana.

Además de proporcionar información importante sobre la evolución de los linajes bacterianos del gé‐ nero Mycobacterium, los resultados obtenidos ofre‐ cen una vía para el desarrollo de vacunas más efica‐ ces para la tuberculosis. La vacuna actual contra la tuberculosis está basada en una versión atenuada de M. bovis, cuyo objetivo es inducir la producción de anticuerpos neutralizantes en el ser humano. Sin em‐ bargo, la eficacia de estos anticuerpos es limitada, debido a que no se han generado específicamente contra la especie más virulenta en humanos. Los re‐ sultados del estudio de la Universidad de Zaragoza plantean la posibilidad de atenuar la virulencia de la bacteria que afecta a humanos, M. tuberculosis, intro‐ duciendo las mutaciones observadas en M. bovis y desarrollar vacunas frente a ella.

Referencia: Gonzalo‐Asensio J, et al. Evolutionary history of tuberculosis shaped by conserved mutations in the PhoPR virulence regulator. ProcNatl Acad Sci U S A. 2014 Jul 21. pii: 201406693.

Mediante la utilización de genómica comparativa, genética molecular y ensayos de virulencia, los inves‐ tigadores encontraron y evaluaron el impacto de 3 polimorfismos de un único nucleótido (SNPs en sus siglas en inglés) en la rama evolutiva de la bacteria M. bovis. Los cambios se localizan en los genes phoPR, de conocido efecto en la virulencia e inmunogenici‐ dad de M. tuberculosis.

Los resultados del equipo indican que los SNPs alte‐ ran la producción y secreción de factores de patoge‐ nicidad y proporcionan un mecanismo para explicar por qué M. bovis no es eficiente en la trasmisión de la enfermedad entre humanos. Además, la introduc‐ ción de esos cambios específicos en M. tuberculosis, el agente infeccioso de la tuberculosis en humanos, redujo su virulencia, confirmando los resultados.

Mycobacterium tuberculosis. Imagen Janice Carr Content Providers(s): CDC/ Dr. Ray Butler; Janice CarrTimVickers at en.wikipedia [Public domain], from Wikimedia Commons

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La complejidad de las bases moleculares del cáncer en aumento Dos recientes trabajos sobre las bases moleculares del cáncer colorrectal, publicados en Nature, realizan importantes aportaciones para el estudio de los me‐ canismos moleculares y genéticos del cáncer, au‐ mentando considerablemente su complejidad y posi‐ bilidades terapéuticas.

El trabajo dirigido por Daniel C. Liebler, de la Vander‐ bilt University School of Medicine, EEUU, lleva a cabo una caracterización proteogenómica del cáncer colo‐ rrectal en la que integra datos de ADN, ARN y proteí‐ nas.

En el estudio, los investigadores analizaron los pro‐ teomas de tumores de colon y recto procedentes del Proyecto Atlas del Genoma del Cáncer y correlacio‐ naron la información obtenida con datos de expre‐ sión (estimada como niveles de RNA mensajero) y datos de variación en el número de copias de frag‐ mentos o regiones del ADN. Al igual que estudios previos, los investigadores pudieron constatar que la cantidad de una proteína determinada no puede ser predicha de forma absoluta a partir de medidas de ADN o ARN y que anormalidades en los genes o su expresión no necesariamente desembocan en altera‐ ciones a nivel proteico. Mediante esta aproximación metagenómica se identificaron subtipos de cáncer colorrectal similares a los obtenidos al utilizar única‐ mente datos de expresión, con la ventaja de capturar algunos rasgos no detectados por estos últimos. Por otra parte, el análisis proteómico, permitió priorizar entre genes candidatos. Por ejemplo, la región cro‐ mosómica 20q se asoció con los mayores cambios en expresión y proteína y los datos proteómicos resalta‐ ron algunos genes potenciales en esa zona, entre los que se encuentran HNF4A (hepatocyte nuclear factor 4, alpha) o TOMM34 (translocase of outer mitochon‐ drial membrana 34).

El trabajo de la Universidad de Ginebra, Suiza, dirigi‐ do por Emmanouil T. Dermitzakis, en el que participa Manel Esteller del Instituto de Investigaciones Bio‐ médicas de Bellvitge, muestra que en el desarrollo 6 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 4 | 2014 revistageneticamedica.com

del cáncer no sólo son relevantes las mutaciones que se producen en los genes, sino que las regiones regu‐ ladoras también se ven alteradas. En el estudio, los investigadores llevaron a cabo un análisis global de expresión específica de alelos y encontraron una desviación, específica para el cáncer, en la expresión de sitios heterocigotos, lo que indicaba la presencia de diferencias en la transcripción de los genes debi‐ das a la variación en su región reguladora. El análisis permitió la identificación de más de 350 genes con variantes específicas de tumores localizadas en re‐ giones reguladoras.

Ambos trabajos abren nuevas posibilidades para la identificación de genes candidatos a ser considera‐ dos como desencadenantes o conductores de los tumores (en inglés driver genes), no sólo en el cáncer colorrectal sino en otros tipos de cáncer. La incorpo‐ ración de datos proteómicos en los análisis de expre‐ sión o del número de copias de fragmentos cromosó‐ micos, así como la consideración de las regiones re‐ guladoras supone la adición de dos niveles de com‐ plejidad más al estudio de los mecanismos biológicos que desencadenan un proceso cancerígeno. Sin em‐ bargo, al mismo tiempo, acercan más a los investiga‐ dores a entender qué es lo que sucede a nivel mole‐ cular, algo necesario para poder diseñar acciones destinadas a frenar o hacer desaparecer la enferme‐ dad.

Referencias: Zhang B, et al. Proteogenomic characterization of hu‐ man colon and rectal cancer. Nature. 2014 Jul 20. doi: 10.1038/nature13438.

Ongen, H, et al. Putative cis‐regulatory drivers in colo‐ rectal cancer. Nature. 2014. Jul 23. doi: 10.1038/ nature13602

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Fibrina y terapia génica para la regeneración de la mé‐ dula espinal Investigadores del Reeve‐Irvine Research Center, EEUU, han desarrollado una terapia basada en la in‐ yección de fibrina de salmón y de ARN inhibidor de la acción del gen PTEN (phosphatase and tensin homo‐ log) que permite la regeneración de axones tras una lesión en la médula espinal.

zar el protocolo y llevar a cabo más experimentos. De momento, el siguiente objetivo del equipo es deter‐ minar la ventana temporal en la que el tratamiento es efectivo, esto es, cuánto tiempo después de la le‐ sión puede administrarse el tratamiento y obtener resultados positivos.

El gen PTEN controla una ruta molecular relacionada con el crecimiento celular. Durante el desarrollo tem‐ prano su actividad es baja, sin embargo, posterior‐ mente aumenta, inhibiendo la proliferación y redu‐ ciendo la capacidad de regeneración de las células.

Trabajos previos habían determinado que la inhibi‐ ción del gen PTEN provocaba el crecimiento axonal y que la inyección de fibrina de salmón en ratas con lesiones en la médula espinal proporcionaba a los axones una superficie en la que reconectar, facilitan‐ do la recuperación. Sin embargo, hasta la fecha no se había planteado la utilización combinada de ambas terapias.

Referencia: Lewandowski G y Steward O. AAVshRNA ‐Mediated Suppression of PTEN in Adult Rats in Com‐ bination with Salmon Fibrin Administration Enables Regenerative Growth of Corticospinal Axons and En‐ hances Recovery of Voluntary Motor Function after Cervical Spinal Cord Injury. The Journal of Neuros‐ cience, 23 July 2014, 34(30): 9951‐9962; doi: 10.1523/ JNEUROSCI.1996‐14.2014 Fuente: http://news.uci.edu/press‐releases/gene‐ inhibitor‐salmon‐fibrin‐restore‐function‐lost‐in‐ spinal‐cord‐injury/

Utilizando un modelo en rata, con lesión medular, los investigadores compararon el resultado del trata‐ miento con inyecciones de adenovirus portadores del ARN específico para silenciar el gen PTEN en el lugar de la lesión medular, de forma individual o combina‐ do con fibrina de salmón. Únicamente la acción com‐ binada de la inhibición del gen y la fibrina derivó en una mejora de las habilidades motoras, permitiendo el crecimiento regenerativo de los axones corticoes‐ pinales.

“Este es un paso muy importante en nuestros esfuer‐ zos por identificar tratamientos que restauren la per‐ dida funcional sufrida por aquellos con lesiones en la médula espinal,” indica Oswald Steward, uno de los coautores del trabajo. “La parálisis y la pérdida de función en las lesiones de medula espinal se han con‐ siderado irreversibles, sin embargo nuestro descubri‐ miento apunta hacia una terapia potencial para indu‐ cir regeneración de las conexiones nerviosas.”

Antes de poder llevar a cabo ensayos clínicos en hu‐ manos, los investigadores todavía tienen que optimi‐

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6 nuevos loci para el Párkinson Hasta la fecha los estudios de asociación del genoma completo, también conocidos como GWAs, por sus siglas en inglés, han permitido la identificación de algunos de los genes implicados en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, estos genes suponen única‐ mente una pequeña parte del complejo entramado genético involucrado en el desarrollo y avance de la enfermedad.

Bajo la perspectiva de que la variación genética co‐ mún (aquella presente en elevada frecuencia en la población), tiene un importante papel en enfermeda‐ des complejas como el Párkinson, y que un aumento en el tamaño muestral permitiría un mayor poder estadístico, un trabajo, liderado por los laboratorios del Instituto Nacional de Salud de EEUU, ha realiza‐ do un meta‐análisis de estudios de asociación del genoma completo e identificado 6 nuevos loci para el Párkinson.

Los investigadores analizaron cerca de 8 millones de SNPs (polimorfismos en un solo nucleótido) en muestras de ADN de más de 13.000 pacientes y 95.000 controles. En una primera fase identificaron 26 loci cromosómicos asociados a la enfermedad. A continuación, testaron los SNPs, junto con otros 6 previamente relacionados con el Párkinson, en una muestra independiente, con la que pudieron replicar 24 de ellos. Entre ellos se encuentran 6 nuevos loci no asociados previamente con la enfermedad: SIPA1L2 (signal‐induced proliferation‐associated 1 like 2),

INPP5F (inositol polyphosphate‐5‐phosphatase F), MIR4697 (microRNA 4697), GCH1 (GTP cyclohydrola‐ se 1), VPS13C (vacuolar protein sorting 13 homolog C) y DDRGK1 (DDRGK domain containing 1). El efecto de cada locus por sí solo es pequeño, sin embargo la ela‐ boración de perfiles de riesgo apunta hacia un efecto acumulativo.

Por último, los investigadores llevaron a cabo análisis de expresión y metilación de los genes identificados y encontraron 30 asociaciones entre SNPs de interés y la metilación o niveles de expresión a través de 6 de los loci identificados, lo que sugiere la participación de mecanismos epigenéticos sobre ellos.

El estudio ha permitido la identificación de nuevos candidatos para participar en el desarrollo y evolu‐ ción de la enfermedad de Parkinson. Nuevas investi‐ gaciones centradas en estos factores confirmarán y determinarán en qué medida y cómo contribuyen en la enfermedad.

Referencia: Nalls MA, et a. Large‐scale meta‐analysis of genome‐wide association data identifies six new risk loci for Parkinson’s disease. Nat Genet. doi: http:// dx.doi.org/10.1038/ng.3043 Fuente: http://www.ninds.nih.gov/news_and_events/ news_articles/ pressrelease_PD_gene_chips_07272014.htm

Imagen: Jane Ades (National Human Genome Research Institute, www.genome.org)

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Un test de sangre para el diagnóstico del cáncer Los linfocitos de la sangre, parte de las defensas na‐ turales del cuerpo, circulan por la gran mayoría del cuerpo y su funcionalidad está asociada con el cán‐ cer. En un futuro, es posible que estas células pue‐ dan ser utilizadas para diagnosticar, no sólo la pre‐ sencia del cáncer o su evolución, sino también para pronosticar su aparición. Esto es debido a que un equipo de la Universidad de Bradford, en Reino Uni‐ do, ha diseñado un test a partir de sangre, con el que estimar la presencia de cáncer o de condiciones pre‐ cancerosas, basándose en la sensibilidad del ADN de los linfocitos a la radiación con luz ultravioleta.

El método se aprovecha de dos características. En primer lugar, recoge las múltiples evidencias del da‐ ño producido en las células sanguíneas durante la progresión del cáncer. Los linfocitos tienen una vida media larga, por los que los agentes genotóxicos o las alteraciones en los mecanismos de reparación del ADN, responsables de causar cáncer, dejan hue‐ lla en su genoma. Por tanto, medir la sensibilidad genómica se planteaba como una potencial medida de la presencia o avance de un cáncer.

En segundo lugar, para medir el daño sobre el geno‐ ma, los investigadores utilizaron un agente mutagé‐ nico ampliamente conocido, como es la radiación por luz ultravioleta.

La prueba diagnóstica, denominada Ensayo de Sen‐ sibilidad del Genoma de los Linfocitos, o ensayo LGS (Lymphocyte Genome Sensibility) determina la sus‐ ceptibilidad del genoma al daño genético como me‐ dida indirecta de la acción del cáncer. El método consiste en analizar la movilidad del ADN, extraído de las células sanguíneas tras ser sometido a dife‐ rentes intensidades de radiación UV, al ser expuesto a un campo eléctrico. En estas condiciones, el ADN, cargado negativamente, se desplaza hacia el polo positivo, generando un patrón denominado de tipo “cometa”, por su similitud a la imagen de un cometa

Imagen: National Institute of Health, EEUU, http://www.genome.org

con su estela. El ADN de un genoma estable estará menos fragmentado tras la exposición al UV y dejará un patrón de cometa en el que la cola es pequeña.

Sin embargo, el ADN dañado, más sensible a la ra‐ diación, se fragmenta más y deja una cola más in‐ tensa.

Los investigadores analizaron muestras obtenidas de más de 200 individuos, la mitad de ellas de con‐ troles y la otra mitad de pacientes que habían sido enviados a la consulta de oncología, pero que toda‐ vía no habían sido diagnosticados. A pesar del tama‐ ño reducido de la muestra y de la necesidad de con‐ firmar los resultados en una muestra más amplia, los primeros resultados son altamente prometedores ya que las medidas correlacionan de forma robusta con los diferentes grupos: control, pacientes que final‐ mente fueron diagnosticados con cáncer y pacientes

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que presentaban condiciones previas al cáncer.

“Hemos encontrado que las personas con cáncer tie‐ nen un ADN que se daña de forma más fácil al ser expuesto a luz ultravioleta que el de otras personas, por lo que el test muestra la sensibilidad al daño de todo el ADN, el genoma, en una célula,” indica la pro‐ fesora Diana Anderson, directora del trabajo.

Si la prueba de Sensibilidad del Genoma de los Linfo‐ citos demuestra ser un test diagnóstico eficaz, resul‐ tará un complemento de gran potencial para los mé‐ todos tradicionales actuales. Conviene precisar tam‐ bién que la prueba indica la presencia de cáncer, pero no especifica de qué tipo, ya que analiza el resultado de múltiples mecanismos de forma simultánea. Así, los autores del trabajo indican que el ensayo puede identificar potencialmente a los pacientes con cual‐ quier tipo de cáncer, pero no con un tipo específico.

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En la actualidad, un ensayo clínico en la Universidad Bradford investiga la efectividad del test para prede‐ cir de forma correcta qué pacientes con sospecha de padecer cáncer colorrectal se beneficiarían o no de una colonoscopia. Además, esta universidad ha ini‐ ciado los trámites para patentar la tecnología, que comercializará la empresa spin‐out Oncascan.

Referencia: Anderson D, et al. Sensitivity and specifi‐ city of the empirical lymphocyte genome sensitivity (LGS) assay: implications for improving cancer diag‐ nostics. FASEB J. 2014 Jul 25. pii: fj.14‐254748.

Fuente: http://www.bradford.ac.uk/mediacentre/ news‐releases/blood‐test‐for‐cancer.php?bnrI

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En la enfermedad de Huntington hay un desbalance de las isoformas de tau con acúmulo en bastones nucleares Marta Fernández‐Nogales, Jorge R. Cabrera, María Santos‐Galindo, Jeroen J.M. Hoozemans, Isidro Ferrer, Annemieke J.M. Rozemuller, Félix Hernández, Jesús Avila y José J. Lucas La Enfermedad de Huntington (EH), es una enfer‐ medad neurodegenerativa hereditaria, caracteriza‐ da por trastornos motores como la corea, alteracio‐ nes psiquiátricas y pérdida de las funciones cogniti‐ vas que progresan hasta la muerte del paciente típi‐ camente entre quince y veinte años después de la aparición de los primeros síntomas. Esta causada por una mutación en el gen IT‐15 que codifica para la proteína huntingtina (htt), consistente en una ex‐ pansión desmesurada de tripletes CAG que codifica un tracto expandido de poliglutamina en la proteína htt.

Las Tauopatías son un grupo de enfermedades neu‐ rodegenerativas, en las que se incluyen la enferme‐ dad de Alzheimer y la demencia frontotemporal con parkinsonismo asociada al cromosoma 17 (FTDP‐17), caracterizadas por una alteración del metabolismo y la deposición de la proteína asociada a microtúbulos tau. El splicing alternativo del exón 10 del gen MAPT que codifica para la proteína tau, da lugar a isofor‐ mas de tau con tres o cuatro repeticiones del domi‐ nio de unión a microtúbulos (3R‐ y 4R‐tau). Está des‐ crito que mutaciones intrónicas en familias con FTDP‐17 provocan un incremento del ratio 4R/3R y esto, por sí mismo, es suficiente para causar esta enfermedad neurodegenerativa que cursa con cam‐ bios de personalidad, demencia y disfunción moto‐ ra.

ARNm como de proteína además de un incremento de tau total en las regiones del cerebro más afecta‐ das por la enfermedad, el estriado y la corteza. Com‐ probamos que esta alteración correlaciona con el secuestro del factor de splicing SRSF6 en los cuerpos de inclusión característicos de la EH. Este secuestro junto con la probable alteración de su actividad a la vista del incremento de su fosforilación en los cere‐ bros de EH, favorecería la inclusión del exón 10 de tau y, por tanto, un incremento del 4R. Seguidamente, a nivel histopatológico, observamos la existencia de una nueva marca consistente en unos depósitos de tau con forma de bastón que abarca total o parcialmente los núcleos de determi‐ nadas neuronas estriatales y corticales de los pa‐ cientes de EH mientras que en controles aparecen de forma esporádica. Por microscopía electrónica

En este reciente estudio, nos propusimos comprobar si en la EH se produce un incremento del ratio 4R/3R de las isoformas de tau que explicara en parte la neurodegeneración asociada a la enfermedad.

En primer lugar, observamos que en pacientes de EH se produce un incremento de las isoformas 4R y una disminución de las isoformas 3R tanto a nivel de

Depósitos de proteína tau con forma de bastón que ocupan los núcleos de determinadas neuronas en pacientes con enfermedad de Huntington. Imagen: Marta Fernández Nogales (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, CSIC)

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pudimos comprobar que los bastones se encuentran rellenando invaginaciones de la envuelta nuclear que cruzan el núcleo parcial o totalmente. Además, esta marca también la hemos podido observar en cere‐ bros de pacientes de Alzheimer, la tauopatía clásica por excelencia. Todos estos resultados fuimos capa‐ ces de reproducirlos en ratones transgénicos para la EH. Finalmente, para explorar si el incremento del ratio 4R/3R y del tau total proporciona una ganancia de función tóxica, decidimos llevar a los ratones trans‐ génicos para la EH, a un fondo heterocigoto y homo‐ cigoto knockout de tau. Comprobamos que estos ra‐ tones con reducción parcial o total de tau, presentan una mejoría significativa en diferentes test de com‐ portamiento de coordinación motora. Esto indica, por tanto, que tau contribuye de forma significativa al fenotipo motor observado en los ratones transgé‐ nicos de EH y que está jugando un papel en la pato‐ génesis de la enfermedad.

Los resultados de este trabajo apuntan que la EH es una tauopatía ya que cursa con un incremento del ratio 4R/3R capaz de provocar neurodegeneración y con la aparición de una nueva marca histopatológica consistente en depósitos de tau en forma de basto‐ nes nucleares. Este descubrimiento además de am‐ pliar el campo de conocimiento acerca de lo que ocu‐ rre en la EH, abre la posibilidad del uso de todos los conocimientos que se tienen sobre la proteína tau y el uso de herramientas farmacológicas en desarrollo para otras tauopatías debido a que hemos demostra‐ do que la EH está más próxima a la enfermedad de Alzheimer de lo que se pensaba.

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Referencia: Fernandez‐Nogales M, et al. Hunting‐ ton’s disease is a four‐repeat tauopathy with tau nu‐ clear rods. Nature medicine, 2014. doi: 10.1038/ nm.3617.

Fuente: http://www.ciberned.es/es/noticias/blog/623 ‐descubren‐el‐papel‐de‐la‐proteina‐tau‐en‐la‐ enfermedad‐de‐huntington.html Afiliaciones: Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CBMSO) Consejo Superior de Investigaciones Científicas y Universidad Autónoma de Madrid (CSIC/ UAM): Marta Fernández‐Nogales, Jorge R Cabrera, María Santos‐Galindo, Félix Hernández, Jesús Avila y José J Lucas Centro de Investigación en Red en Enfermedades Neu‐ rodegenerativas (CIBERNED), Instituto de Salud Carlos III: Marta Fernández‐Nogales, Jorge R Cabrera, María Santos‐Galindo, Isidro Ferrer, Félix Hernández, Jesús Avila y José J Lucas Departamento de Neurociencias, Neuroscience Cam‐ pus Amsterdam, VU University Medical Center: Jeroen J M Hoozemans y Annemieke J M Rozemuller Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL)‐ Hospital Universitario de Bellvitge, Universi‐ dad de Barcelona: Isidro Ferrer

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Perfiles moleculares y genéticos dividen el cáncer gástrico en 4 subtipos El cáncer gástrico es responsable de la muerte de más de 700.000 personas al año en todo el mundo.

En la actualidad existen diferentes clasificaciones que consideran los subtipos de cáncer gástrico se‐ gún parámetros de localización o histopatología. Sin embargo, estas clasificaciones resultan poco útiles para su aplicación clínica.

Un trabajo de la Red de Investigación del Atlas del Genoma del Cáncer ha realizado un profundo análi‐ sis destinado a clasificar de forma molecular el cán‐ cer gástrico en el que ha identificado 4 subtipos prin‐ cipales.

Los investigadores evaluaron muestras de 295 ade‐ nocarcinomas gástricos primarios de pacientes no tratados con quimioterapia o radioterapia, mediante un amplio repertorio de herramientas moleculares: análisis del número de copias de fragmentos del ge‐ noma, secuenciación de exomas completos, secuen‐ ciación de ARN mensajero, secuenciación de micro‐ ARN, análisis de proteínas y análisis de metilación.

La integración de la información obtenida, unida a la evaluación histopatológica y clínica permitió la clasi‐ ficación en los siguientes 4 subtipos de cáncer gás‐ trico:

•

Tumores positivos para el agente infeccioso Vi‐ rus del Epstein‐Barr, con mutaciones en el gen PIK3CA (phosphatidylinositol‐4,5‐bisphosphate 3‐ kinase, catalytic subunit alpha), hipermetilación del ADN y amplificación de los genes PD‐L1 (CD274 molecule) y PD‐L2 (programmed cell death 1 ligand 2).

•

Tumores con elevada inestabilidad en secuen‐ cias repetitivas del ADN conocidas como micro‐ satélites y elevada tasa de mutaciones debido a la alteración de los mecanismos de reparación del ADN.

•

Tumores con genoma estable y mutaciones en

el gen RHOA (ras homolog family member A) o fusiones implicando proteínas activadoras de miembros de la familia RHO e histopatología difusa.

•

Tumores con inestabilidad cromosómica con frecuentes cambios en el número de cromoso‐ mas y amplificación de determinadas enzimas quinasas. Este tipo que supone el 50% de los cánceres gástricos se localiza frecuentemente entre el estómago y el esófago.

Hasta la fecha, la elevada heterogeneidad del cáncer gástrico dificultaba el diseño de ensayos clínicos de‐ bido a la imposibilidad de establecer grupos que compartieran mecanismos moleculares y respondie‐ ran de forma homogénea a un mismo tratamiento.

Con esta nueva división, se espera poder aumentar la comprensión sobre la biología de este tipo de cán‐ cer, con el fin de mejorar su diagnóstico, pronóstico, tratamiento y prevención.

Referencia: The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma . Nature 2014. July 23. doi: 10.1038/nature13480 Fuente: http://www.dana‐farber.org/Newsroom/ News‐Releases/New‐view‐of‐stomach‐cancer‐could ‐hasten‐better‐therapies.aspx

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Un test genético podría ayudar a predecir qué niños con enfermedad renal responderán al tratamiento El síndrome nefrótico (SN) es una de las patologías más comunes en nefrología pediátrica. El tratamien‐ to con corticoesteroides resulta efectivo en la mayo‐ ría de los casos, sin embargo, aproximadamente un 20% de los pacientes no responden. Como conse‐ cuencia, el SN se divide en SN sensible a esteroides y SN resistente a esteroides, que con el tiempo suele derivar en enfermedad renal crónica.

Hasta el momento, se ha identificado una veintena de genes implicados en el SN resistente a esteroides y diversos estudios indican la presencia de heteroge‐ neidad genética, esto es, la participación de diferen‐ tes genes en el desarrollo de esta patología.

Un estudio de la Universidad de Florencia ha analiza‐ do la prevalencia de defectos genéticos en niños con síndrome nefrótico no familiar y plantea que las alte‐ raciones en los genes relacionados con los podocitos, células que envuelven los capilares glomerulares y participan en la filtración de la sangre, se asocian con la resistencia a los esteroides u otros tratamientos inmunosupresores.

En una muestra compuesta por 31 niños con SN resis‐ tente a esteroides esporádico y 38 pacientes con fe‐ notipo similar pero que habían respondido al trata‐ miento con esteroides, los investigadores analizaron un conjunto de genes, compuesto por aquellos con evidencias demostradas de su implicación en el sín‐ drome y genes candidatos que se expresaban en la barrera glomerular, encargada de la filtración de sus‐ tancias tóxicas en los riñones.

Las mutaciones identificadas fueron filtradas y con‐ trastadas con otras bases de datos para determinar aquellas con potencial patogénico. Esta aproxima‐ ción les permitió identificar variantes con elevada probabilidad de resultar patogénicas en un 32% de los niños con SN resistente, frente a los pacientes con SN no resistente, que no mostraron ninguna mu‐ tación en estos genes. Las mutaciones encontradas son diversas, incluyendo variantes recesivas, varian‐ 14 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 4 | 2014 revistageneticamedica.com

tes dominantes de baja penetrancia o mutaciones de novo, no heredadas de los padres.

Ante semejante espectro, y pese al pequeño tamaño de la muestra utilizada, los resultados indican la utili‐ dad de hacer rastreos genéticos, en primer lugar para detectar que pacientes pueden desarrollar resisten‐ cia al tratamiento con esteroides y en segundo lugar para proporcionar un mejor consejo genético y segui‐ miento de la enfermedad en pacientes que desarro‐ llan resistencia a los esteroides. Además, la realiza‐ ción de rastreos dirigidos a genes con elevado poten‐ cial a estar implicados en la enfermedad, bien por estudios previos o bien por su función en procesos implicados, ofrece amplias ventajas frente a la se‐ cuenciación de exomas o genomas completos, tanto en tiempo de procesado como en costes económi‐ cos.

Referencia: Giglio S, et al. Heterogeneous Genetic Alterations in Sporadic Nephrotic Syndrome Associate with Resistance to Immunosuppression. J Am Soc Nephrol. 2014 Jul 24. doi: http://dx.doi.org/10.1681/ ASN.2013111155

Podocitos del riñón en un paciente con enfermedad renal crónica. Imagen : Matthias Kretzler, University of Michigan (Image and Video Gallery, Instituto Nacional de Salud EEUU)

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Primera prueba experimental de que las alteraciones epigenéticas causan cáncer Durante mucho tiempo se ha asociado la alteración del patrón epigenético (cambios sobre el ADN que no modifican su secuencia) como por ejemplo, el patrón de metilación de las regiones reguladoras de los genes, con el desarrollo de tumores y cáncer. Sin embargo, hasta el momento no se habían obtenido evidencias directas de que una metilación aberrante pudiera causar la tumorigénesis.

Investigadores del Baylor College of Medicine y del Texas Children’s Hospital han creado un modelo en ratón con el que han obtenido la primera demostra‐ ción in vivo de que las alteraciones epigenéticas pue‐ den causar cáncer por sí mismas.

Mediante este modelo, los investigadores consiguie‐ ron inducir, de forma selectiva, la metilación del pro‐ motor del gen p16, un gen supresor de tumores que regula la acción de la proteína retinoblastoma en el ciclo celular. La inactivación de p16 debido a la meti‐ lación de su región reguladora es frecuente en cán‐ cer, además de uno de los primeros eventos epige‐ néticos, por lo que inducir dicha modificación consti‐ tuía una buena estrategia para determinar si podía ser responsable del cáncer.

mente. Nuestros resultados proporcionan por tanto esperanza para nuevas terapias epigenéticas y vali‐ dan una nueva aproximación para su testeo.”

Robert Waterland, coautor del trabajo, apunta tam‐ bién a la creación de un nuevo paradigma sobre có‐ mo entender la tumorigénesis, al añadir que si se pueden identificar cambios epigenéticos que predis‐ ponen a las personas al cáncer, que puedan ser tra‐ tados o prevenidos, se habrá encontrado una nueva forma de enfrentarse a la enfermedad.

Referencia: Yu DH, et al. Targeted p16Ink4a epimuta‐ tion causes tumorigenesis and reduces survival in mi‐ ce. J Clin Invest. 2014 Jul 25. pii: 76507. doi: 10.1172/ JCI76507 Fuente: https://www.bcm.edu/news/cancer/study‐ epigenetic‐changes‐can‐drive‐cancer

Los investigadores observaron que la hipermetila‐ ción progresiva de la región promotora de p16 con la edad, provocaba la supresión de la expresión del gen en los tejidos somáticos, así como un aumento en la incidencia del cáncer espontáneo en estos ratones.

Teniendo en cuenta que las modificaciones epigené‐ ticas tienen un carácter dinámico y no son irreversi‐ bles, los resultados tienen también una gran rele‐ vancia en el terreno del diseño de tratamientos o de rastreo de fármacos. “Esta no es sólo la primera evi‐ dencia in vivo de que alteraciones epigenéticas pue‐ den causar cáncer por sí mismas”, indica Lanlan Shen, autora senior del estudio. “También tiene pro‐ fundas implicaciones para estudios futuros, porque los cambios epigenéticos son reversibles potencial‐

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El gen PLXN4, implicado en Alzhéimer Investigadores de la Universidad de Boston, EEUU, han identificado variantes del gen PLXN4 que au‐ mentan el riesgo a desarrollar Alzhéimer y encontra‐ do un mecanismo de acción del gen en la enferme‐ dad.

Los investigadores utilizaron información del conoci‐ do Framingham Heart Study, estudio epidemiológico longitudinal y multigeneracional sobre el riesgo car‐ diovascular, y en un estudio de asociación explorato‐ rio identificaron diferentes polimorfismos de un úni‐ co nucleótido (SNPs) asociados al Alzhéimer. De és‐ tos, los 16 SNPs localizados en el gen PLXN4 fueron replicados y confirmados en dos amplias muestras con más de 20.000 controles y 10.000 pacientes del Instituto Nacional de la Enfermedad de Alzhéimer y del Consorcio de Genética de la Enfermedad de Alz‐ héimer.

Las regiones de mayor asociación en el gen PLXN4 flanqueaban un exón que únicamente se encuentra en uno de los transcritos o variantes de expresión del gen, denominado TS3, por lo que el siguiente paso de los investigadores fue llevar a cabo el análisis funcio‐ nal de las diferentes isoformas. Este análisis indicó que la sobreexpresión de cualquiera de los transcritos no afecta al procesamiento de la proteína precursora beta amiloide. No obstante, la sobreexpresión de TS1, isoforma que cubre la total longitud del gen, promueve la formación de agregados de neurofibri‐ llas de proteína tau, otro de los principales rasgos del Alzhéimer, a través de la fosforilación de tau. Ade‐ más, la cuantificación de los transcritos en muestras de pacientes y controles reveló diferencias en la ex‐ presión de las isoformas, indicando un aumento de TS1 y de TS3 en los pacientes con Alzhéimer.

El gen PLXNA4 codifica para un miembro de la fami‐ lia de receptores de semaforinas, proteínas que guían el crecimiento del cono axonal de las neuronas, en concreto de SEMA3 y SEMA6. La acumulación de SEMA3 había sido detectada en determinadas áreas 16 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 4 | 2014 revistageneticamedica.com

cerebrales durante la progresión del Alzheimer, co‐ localizándose con la proteína tau fosforilada. De este modo, los resultados obtenidos por el equipo no sólo asocian el gen PLXNA4 con la enfermedad, sino que también ofrecen un mecanismo para su participación en la formación de depósitos de tau. Este descubri‐ miento es especialmente relevante, puesto que la mayor parte de los fármacos desarrollados o en desa‐ rrollo para el tratamiento del Alzhéimer están dirigi‐ dos a reducir las formas tóxicas de proteína beta ami‐ loide, sin que se haya obtenido una elevada eficacia de los mismos. Así, la implicación de PLXNA4 en la formación de agregados de tau abre una nueva vía de estudio y desarrollo de terapias para la enferme‐ dad.

Referencia: Jun G, et al. PLXNA4 is Associated with Alzheimer Disease and Modulates Tau Phosphoryla‐ tion. Ann Neurol. 2014 Jul 8. doi: 10.1002/ana.24219.

Fuente: http://www.bu.edu/news/2014/07/28/ researchers‐identify‐potential‐biomarker‐for‐ad/

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Una nueva función para el Guardián del Genoma La proteína p53 es considerada como el “Guardián del Genoma”, debido a su función de promover la muerte celular programada de las células en las que el genoma ha sido dañado de forma severa, bien por sustancias tóxicas o por la radiación ultravioleta.

Otras funciones de la proteína están relacionadas con la regulación del desarrollo, la reproducción o el metabolismo. Cuando la actividad de p53 se ve com‐ prometida, como es el caso de ciertas formas mu‐ tantes, las células escapan a su control, favoreciendo la aparición de cáncer.

Un reciente estudio del Cold Spring Harbor Labora‐ tory desvela una nueva función para p53, que ade‐ más podría estar relacionada con la actividad de las variantes mutantes.

que activaba la producción de p53Ψ durante la sana‐ ción de heridas, para adaptarlas al proceso tumoral y permitir a las células cancerosas propagarse fuera de control.

En la actualidad, el equipo de Raffaella Sordella in‐ vestiga el papel de p53Ψ en el proceso de curación de heridas para confirmar esta teoría.

Referencia: Senturk S, et al. p53Ψ is a transcriptiona‐ lly inactive p53 isoform able to reprogram cells toward a metastatic‐like state. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 29. pii: 201321640.

Fuente: http://www.cshl.org/1208‐research‐may‐ explain‐how‐the‐body‐s‐foremost‐anti‐cancer‐ guardian‐protein‐learned‐to‐switch‐sides.html

Los investigadores, liderados por Raffaella Sordella, describen una nueva variante de la proteína, deno‐ minada p53Ψ, generada de forma natural a partir del mismo gen TP53, mediante la utilización de un sitio de procesado alternativo de su ARN mensajero.

A diferencia de la forma principal de la proteína, esta variante carece de actividad transcripcional, así co‐ mo de función de supresor de tumores, y se expresa en heridas y en tejido tumoral con elevada capaci‐ dad metastásica o pronóstico pobre. Además la ex‐ presión de p53Ψ atenúa la producción de la Cadheri‐ na E (proteína que actúa de forma similar al pega‐ mento y mantiene a las células en contacto con el tejido epitelial), induce marcadores específicos de la transición epitelio‐mesénquima y aumenta tanto la movilidad como la capacidad invasiva de las células mediante la regulación de la actividad de la proteína ciclofilina D en la membrana mitocondrial.

Las similitudes entre esta nueva variante de p53Ψ ly as variantes mutantes de la proteína implicadas en el cáncer lleva a plantear a los investigadores la posi‐ bilidad de que las variantes mutantes hayan “secuestrado” un programa molecular conservado

2014 | Núm.4 | Vol. 1 | Genética Médica News | 17 revistageneticamedica.com

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Noticias Breves La deficiencia en la proteína PINK, implicada en la enfermedad de Parkinson, provoca la reprograma‐ ción del metabolismo energético celular, afectan‐ do a la supervivencia de las neuronas.

Requejo‐Aguilar R, et al. PINK1 deficiency sustains cell proliferation by reprogramming glucose metabo‐ lism through HIF1. Nat Commun. 2014 Jul 24;5:4514. doi: 10.1038/ncomms5514

Investigadores de la Universidad Carnegie Mellon desarrollan un método computacional para deter‐ minar cómo se modifican las redes génicas durante la aparición del cáncer de mama y cómo responden a tratamientos potenciales.

Parikh AP, et al. Network analysis of breast cancer progression and reversal using a tree‐evolving network algorithm. PLoS Comput Biol. 2014 Jul 24;10 (7):e1003713. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003713

Daños en el ADN inducen la diferenciación de célu‐ las leucémicas como un mecanismo anticáncer.

Santos MA, et al. DNA‐damage‐induced differentia‐ tion of leukaemic cells as an anti‐cancer barrier. Na‐ ture. 2014 Jul 27. doi: 10.1038/nature13483.

Un estudio publicado en Nature Communications analiza la persistencia de los problemas de fertili‐ dad masculina de base genética y sugiere un im‐ portante papel de la transmisión a través de linajes femeninos, que no se ven afectados, de mutacio‐ nes que causan esterilidad en el hombre.

Gershoni M, Pietrokovski S. Reduced selection and accumulation of deleterious mutations in genes exclu‐ sively expressed in men. Nat Commun. 2014 Jul 11;5:4438. doi: 10.1038/ncomms5438.

Un trabajo de la Universidad de California San Francisco identifica de forma sistemática los com‐ ponentes que actúan como barrera para la repro‐ gramación celular, abriendo el camino hacia la ge‐ neración eficiente de células madre pluripotencia‐ les inducidas.

Qin H, et al. Systematic Identification of Barriers to Human iPSC Generation. Cell. 2014 Jul 17;158(2):449‐ 61. doi: 10.1016/j.cell.2014.05.040.

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Una proteína quimera, resultado de una trasloca‐ ción cromosómica interacciona con MYC para pro‐ mover el crecimiento y expansión del cáncer de glándulas salivales.

Amelio AL, et al. CRTC1/MAML2 gain‐of‐function in‐ teractions with MYC create a gene signature predictive of cancers with CREB‐MYC involvement. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 28. pii: 201319176.

Investigadores del University of Texas Southwes‐ tern Medical Center identifican una molécula que interfiere con la actividad de la proteína KRAS mu‐ tante, presente en un 30% de los tumores en hu‐ manos.

Hunter JC, et al. In situ selectivity profiling and crystal structure of SML‐8‐73‐1, an active site inhibitor of on‐ cogenic K‐Ras G12C. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jun 17;111(24):8895‐900. doi: 10.1073/ pnas.1404639111.

Un estudio del Instituto Nacional de Salud de EEUU analiza los efectos del tabaco sobre la meti‐ lación del genoma, confirmando 9 localizaciones cuya metilación se ve afectada en fumadoras pre‐ viamente descritas e identificando 2 nuevas.

Harlid S, et al. CpG sites associated with cigarette smoking: analysis of epigenome‐wide data from the sister study. Environ Health Perspect. 2014 Jul;122 (7):673‐8. doi: 10.1289/ehp.1307480.

Un equipo de investigadores de EE UU ha descrito una mutación en un solo gen humano, que podría detectarse con un simple análisis de sangre, y que está relacionado con las reacciones ante el estrés.

Estudios más amplios tendrán que confirmar si se trata de una prueba válida para prevenir intentos de suicidio.

Guintivano J, et al. Identification and Replication of a Combined Epigenetic and Genetic Biomarker Predict‐ ing Suicide and Suicidal Behaviors. Am J Psychiatry.

2014 Jul 30. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.14010008.

Investigadores de la Universidad de Iowa describen un mecanismo por el cual se originan mutaciones múltiples durante el desarrollo del cáncer.

Genética Médica News

Sakofsky CJ, et al. Break‐induced replication is a source of mutation clusters underlying kataegis. Cell Rep. 2014 Jun 12;7(5):1640‐8. doi: 10.1016/ j.celrep.2014.04.053.

No hay dos células tumorales de cáncer de mama con el mismo genoma. Un estudio revela la gran diversidad genómica en las células tumorales de cáncer de mama.

Wang Y, et al. Clonal evolution in breast cáncer re‐ vealed by single nucleus genome sequencing. Nature.

2014. July 30. doi: 10.1038/nature13600

Un estudio longitudinal de secuenciación de exo‐ mas y análisis de expresión de biopsias seriales en un paciente con linfoma que había desarrollado resistencia al ibrutinib demuestra el papel de una mutación en el gen BTK como responsable de la resistencia al tratamiento del cáncer.

Chiron D, et al. Cell‐Cycle Reprogramming for PI3K Inhibition Overrides a Relapse‐Specific C481S BTK Mutation Revealed by Longitudinal Functional Ge‐ nomics in Mantle Cell Lymphoma. Cancer Discov.

2014 Jul 31.

Las técnicas de secuenciación de última genera‐ ción permiten identificar patógenos de forma rápi‐ da, así como evaluar la evolución y presencia de cambios en sus genomas con el objetivo de actua‐ lizar las vacunas.

Anbalagan S, et al. First identification and characteri‐ zation of porcine enterovirus G in the United States.

PLoS One. 2014 May 13;9(5):e97517. doi: 10.1371/ journal.pone.0097517.

La búsqueda de variantes genéticas raras en po‐ blaciones aisladas permite la identificación de mu‐ taciones funcionales de importancia para la salud humana. Un estudio de la Universidad de Helsinki identifica dos mutaciones en el gen que codifica para la lipoproteína A que disminuyen potencial‐ mente el riesgo de enfermedad cardíaca.

Lim ET,et al. Distribution and Medical Impact of Loss‐ of‐Function Variants in the Finnish Founder Popula‐ tion. PLoS Genet. 2014 Jul 31;10(7):e1004494. doi: 10.1371/journal.pgen.1004494

Un trabajo dirigido por investigadores españoles identifica variantes patogénicas raras en nuevos genes de predisposición al cáncer colorrectal fami‐ liar mediante la secuenciación de exomas comple‐ tos.

Esteban‐Jurado C, et al. Whole‐exome sequencing identifies rare pathogenic variants in new predisposi‐ tion genes for familial

Un estudio de la Montana State University describe cómo responde el ADN a la exposición de luz UV. Zhang Y, et al. Efficient UV‐induced charge separa‐ tion and recombination in an 8‐oxoguanine‐ containing dinucleotide. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 28. pii:201404411

Mutaciones en el gen MC4R implicado en la obesi‐ dad están asociadas a cambios en la respuesta cerebral ante la presentación de alimentos. van der Klaauw AA, et al. Obesity‐Associated Mela‐ nocortin‐4 ReceptorMutations Are Associated With Changes in the Brain Response to Food Cues. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jul 25:jc20141651.

Dos proteínas asociadas a los ritmos circadianos, SIRT1 y SIRT6, controlan procesos del hígado co‐ nectando el reloj biológico con funciones metabó‐ licas.

Masri S, Rigor P, Cervantes M, Ceglia N, Sebastian C, Xiao C, Roqueta‐Rivera M, Deng C, et al. Partition‐ ing Circadian Transcription by SIRT6 Leads to Segre‐ gated Control of Cellular Metabolism. Cell. 2014 Jul 31;158(3):659‐72. doi: 10.1016/j.cell.2014.06.050.

Dos variantes del gen MYB que promueven la pre‐ sencia de hemoglobina fetal en adultos, actividad beneficiosa, se diseminaron desde África a prácti‐ camente todas las poblaciones humanas, según un estudio dirigido por el King's College of London.

Menzel S, et al. Global Genetic Architecture of an Erythroid Quantitative Trait Locus, HMIP‐2. Ann Hum Genet. 2014 Jul 29. doi: 10.1111/ahg.12077.

Rbfox2 regula el procesado alternativo de dos ge‐ nes críticos para la fusión de mioblastos durante el desarrollo del músculo.

Singh RK, et al. Rbfox2‐Coordinated Alternative Splicing of Mef2d and Rock2 Controls Myoblast Fusion during Myogenesis. Mol Cell. 2014 Jul 30. pii: S1097‐ 2765(14)00569‐3. doi: 10.1016/j.molcel.2014.06.035.

2014 | Núm.4 | Vol. 1 | Genética Médica News | 19 revistageneticamedica.com

Genética Médica News

Un nuevo método permite marcar sitios específi‐ cos de proteínas con ADN, sin modificar la proteí‐ na genéticamente.

Rosen CB, et al. Template‐directed covalent conjuga‐ tion of DNA to native antibodies, transferrin and other metal‐binding proteins. Nat. Chem. 2014. July 20. doi: 10.1038/nchem.2003

Un estudio identifica el ARN no codificante LUNAR1 como clave para el desarrollo de nuevas terapias para la leucemia linfoblástica aguda de células T. Trimarchi T, et al. Genome‐wide Mapping and Charac‐ terization of Notch‐Regulated Long Noncoding RNAs in Acute Leukemia. Cell. 2014 Jul 31;158(3):593‐606. doi: 10.1016/j.cell.2014.05.049.

Investigadores de la Universidad de Sao Paulo identifican un ARN no codificantes que modula la acción de un importante gen en la apoptosis o muerte celular.

DeOcesano‐Pereira C, et al. Long non‐coding RNA INXS is a critical mediator of BCL‐XS induced apopto‐ sis. Nucleic Acids Res. 2014 Jul 3.pii: gku561.

Un estudio encuentra en la sangre células tumora‐ les procedentes de un tumor cerebral, rebatiendo la idea de que este tipo de cáncer no se dispersa más allá del cerebro.

Müller C, et al. Hematogenous dissemination of glio‐ blastoma multiforme. Sci Transl Med. 2014 Jul 30;6 (247):247ra101.

El bloqueo del gen TRAP‐1, regulador del metabo‐ lismo, protege a ratones frente al envejecimiento Lisanti S, et al. Deletion of the Mitochondrial Chaper‐ one TRAP‐1 Uncovers Global Reprogramming of Meta‐ bolic Networks. Cell Rep. 2014 Jul 30. pii: S2211‐1247 (14)00563‐4. doi: 10.1016/j.celrep.2014.06.061.

Mutaciones en el gen PIK3CA, presentes en un 40% de los carcinomas de mama de tipo luminal no pre‐ dicen el progreso del cáncer en pacientes que reci‐ ben terapia endocrina.

Sabine VS et al. Mutational Analysis of PI3K/AKT Sig‐ naling Pathway in Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational Pathology Study. J Clin Oncol. 2014 Jul 28. pii: JCO.2013.53.8272.

Un estudio del Dana‐Farber Cancer Institute EEUU, identifica nuevas regiones génicas implicadas en el riesgo a desarrollar cáncer pancreático.

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Wolpin BM, et al. Genome‐wide association study identifies multiple susceptibility loci for pancreatic can‐ cer. Nat Genet. 2014 Aug 3. doi: 10.1038/ng.3052.

Cambios en la metilación del gen del transportador de la serotonina modifican la función cerebral hu‐ mana.

Nikolova YS, et al. Beyond genotype: serotonine transporter epigenetic modification predicts human brain function. Nat Neuroscience. 2014. Aug 03. doi: 10.1038/nn.3778

La elevada tasa de mortalidad en los pacientes con cáncer de cuello suelen producirse cuando muta‐ ciones en el gen supresor de tumores TP53 coinci‐ den con la pérdida de material genético en el cro‐ mosoma 3, concretamente con una deleción en el brazo pequeño del cromosoma.

Gross AM, et al. Multi‐tiered genomic analysis of head and neck cancer ties TP53 mutation to 3p loss. Nat Genet. 2014 Aug 3. doi: 10.1038/ng.3051.

Un estudio analiza los efectos de la inanición en C. elegans, detectando la presencia de herencia tras‐ ngeneracional de ARNs de pequeño tamaño rela‐ cionados con genes implicados en nutrición.

Rechavi O, et al. Starvation‐Induced Transgeneration‐ al Inheritance of Small RNAs in C. elegans. Cell. 2014 Jul 17;158(2):277‐87. doi: 10.1016/j.cell.2014.06.020.

Una revisión sobre el potencial y las limitaciones de analizar el ADN circulante en oncología clínica.

Yong E. Cancer biomarkers: Written in blood. Nature.

2014 Jul 30;511(7511):524‐6. doi: 10.1038/511524a.

Un estudio francés confirma la elevada frecuencia de la mutación MYD88 L265P en casos de Linfoma primario cutáneo difuso de células B tipo pierna, así como las pocas esperanzas de supervivencia a la enfermedad en pacientes con la mutación.

Pham‐Ledard A, et al. High Frequency and Clinical Prognostic Value of MYD88 L265P Mutation in Primary Cutaneous Diffuse Large B‐Cell Lymphoma, Leg‐Type.

JAMA Dermatol. 2014 Jul 23. doi:10.1001/ jamadermatol.2014.821.

Un estudio con gemelos identifica una mutación en el gen BHLHE41 asociada a una menor duración del sueño en su portador y a resistencia a la priva‐ ción de sueño.

Pellegrino R, et al. A Novel BHLHE41 Variant is Asso‐ ciated with Short Sleep and Resistance to Sleep Depri‐

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vation in Humans. Sleep. 2014 Aug 1;37(8):1327‐36. doi: 10.5665/sleep.3924.

Investigadores de la Universidad de Maryland desarrollan una nueva herramienta que permite a los investigadores visualizar y comparar de forma rápida y sencilla grandes cantidades de informa‐ ción procedente de secuenciación a gran escala.

Chelaru F, et al. Epiviz: interactive visual analytics for functional genomics data. Nat Methods. 2014 Aug 3. doi: 10.1038/nmeth.3038.

Investigadores del Instituto del Genoma de Singa‐ pur desarrollan Phen‐Gen, una nueva herramienta que combina información sobre los síntomas de un paciente y datos de secuenciación para identifi‐ car genes causales de enfermedades raras.

Javed A, et al. Phen‐Gen: combining phenotype and genotype to analyze rare disorders. Nat Methods.

2014 Aug 3. doi: 10.1038/nmeth.3046.

Una pauta para la interpretación de mutaciones de novo en enfermedades humanas, creada por investigadores del Instituto Broad del MIT y Har‐ vard.

Samocha KE, et al. A framework for the interpreta‐ tion of de novo mutation in human disease. Nat Genet. 2014 Aug 3. doi: 10.1038/ng.3050.

El análisis de 149 genomas de la bacteria Salmo‐ nella revela que no se ha hecho más virulenta por selección darwiniana y sus epidemias pueden ser causadas por factores ambientales.

Zhou Z, et al. Transient Darwinian selection in Salmo‐ nella enterica serovar Paratyphi A during 450 years of global spread of enteric fever. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 4. pii: 201411012.

Investigadores de la Universidad de Colorado, EEUU, desarrollan una base de datos, multiMIR donde se recoge información sobre los microARNs y sus dianas.

Ru Y, et al. The multiMiR R package and database: integration of microRNA‐target interactions along with their disease and drugassociations. Nucleic Acids Res. 2014 Jul 24. pii: gku631.

Un estudio identifica el gen SIK3 como implicado en la capacidad de audición a elevadas frecuen‐ cias.

Wolber LE, et al. Salt‐inducible kinase 3, SIK3, is a new gene associated with hearing. Hum Mol Genet.

2014 Jul 24. pii: ddu346

Un estudio de asociación del genoma completo identifica variantes genéticas en los genes CYP2C asociadas con la reacción adversa al fármaco anti‐ epiléptico fenitoína.

Chung WH, et al. Genetic variants associated with phenytoin‐related severe cutaneous adverse reac‐ tions. JAMA. 2014 Aug 6;312(5):525‐34. doi: 10.1001/ jama.2014.7859.

Científicos de la Universidad de Helsinki y de la Universitat Autònoma de Barcelona han consegui‐ do reproducir en el laboratorio, modificando el desarrollo embrionario en ratones, cambios en la forma de los dientes de los mamíferos que se han dado a lo largo de millones de años de evolución.

Harjunmaa E, et al. Replaying evolutionary transi‐ tions from the dental fossil record. Nature. 2014 Jul 30. doi: 10.1038/nature13613.

Un estudio del Salk Institute for Biological Studies sugiere que tratamientos para inactivar los díme‐ ros de proteína p75 podrían ser utilizados como terapia para las lesiones de médula espinal.

Vilar M, et al. Heterodimerization of p45‐p75 Modu‐ lates p75 Signaling: Structural Basis and Mechanism of Action. PLoS Biol. 2014 Aug 5;12(8):e1001918. doi: 10.1371/journal.pbio.1001918.

Mujeres con mutaciones en el gen PALB2 tienen un 35% de probabilidad media de desarrollar cán‐ cer antes de los 70 años, según un estudio de la Universidad de Cambridge.

Antoniou AC, et al. Breast‐Cancer Risk in Families with Mutations in PALB2. NEJM. 2014. 7 Aug. doi: 10.1056/NEJMoa1400382

Investigadores del Instituto de Tecnología de Massachussets desarrollan un método para mode‐ lar el cáncer en ratones, basado en la tecnología CRISPR. La técnica permite inducir tumores de forma dirigida para estudiar su evolución a nivel genético y celular.

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Xue W, et al. CRISPR‐mediated direct mutation of cáncer genes in the mouse liver. Nature. 2014. Aug 06. doi:10.1038/nature13589

Una mutación en el gen PICALM causa uno de los defectos congénitos del corazón más comunes en la raza canina Terranova. El descubrimiento contri‐ buye al estudio de los mecanismos biológicos de la patología en perro y otras especies, además de su relevancia para la crianza de perros.

Stern JA, et al. A single codon insertion in PICALM is associated with development of familial subvalvular aortic stenosis in Newfoundland dogs. Hum Genet.

2014 Jun 5.

Investigadores de la Universidad de Harvard redu‐ cen síntomas de la esclerosis lateral amiotrófica en un modelo de ratón mediante la eliminación del gen DP1, apuntando a DP1 como diana para el desarrollo de estrategias terapéuticas para la en‐ fermedad.

De Boer S, et al. Genetic validation of a therapeutic target in a mouse model of ALS. Sci Transl Med. 2014.

Aug 6. doi: 10.1126/scitranslmed.3009351

Interacción entre el microbioma y las células intes‐ tinales. Los genes de las células del intestino res‐ ponden a la presencia de las poblaciones microbia‐ nas y ésta envía señales a las células para determi‐ nar qué genes responden, según un estudio de la Universidad Duke.

Camp JG, et al. Microbiota modulate transcription in the intestinal epithelium without remodeling the ac‐ cessible chromatin landscape. Genome Res. 2014 Jun 24. pii: gr.165845.113.

Un modelo en mosca para la diabetes. Investiga‐ dores de la Universidad de Stanford han desarro‐ llado un método que permite medir los niveles de insulina en la mosca de la fruta, proporcionando una herramienta para el estudio de la diabetes.

Park S, et al. A Genetic Strategy to Measure Circulat‐ ing Drosophila Insulin Reveals Genes Regulating Insu‐ lin Production and Secretion. PLoS Genet. 2014 Aug 7;10(8):e1004555. doi: 10.1371/ournal.pgen.1004555.

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Microbioma y cáncer. Un estudio de la Universidad de Michigan indica que el análisis del microbioma del sistema digestivo distingue entre individuos sanos e individuos con cáncer o condiciones pre‐ cancerossas de cáncer colorrectal.

Zackular JP, et al. The human gut microbiome as a screening tool for colorectal cancer. Cancer Prevention Research. 2014. Aug 7. doi: 10.1158/1940‐6207.CAPR ‐14‐0129

Mutaciones en el gen CTR9 son responsables de algunos casos de Tumor de Wilms, el cáncer de riñón más común en niños.

Hanks S, et al. Germline mutations in the PAF1 com‐ plex gene CTR9 predispose to Wilms tumour. Nat Commun. 2014 Aug 7;5:4398. doi:10.1038/ ncomms5398.

Desarrollo de un método para identificar cambios genéticos asociados a la resistencia a antibióticos en bacterias responsables de causar enfermeda‐ des. Investigadores del Wellcome Trust Sanger Ins‐ titute adaptan los estudios de asociación del geno‐ ma completo a la búsqueda de genes de resistencia a antibióticos en Streptococcus pneumoniae.

Chewapreecha C, et al. Comprehensive Identification of Single Nucleotide Polymorphisms Associated with Beta‐lactam Resistance within Pneumococcal Mosaic Genes. PLoS Genet. 2014 Aug 7;10(8):e1004547. doi: 10.1371/journal.pgen.1004547.

Descubierto un nuevo mecanismo que reestructu‐ ración del genoma del cáncer que introduce cien‐ tos de mutaciones, basado en fragmentos de ADN repetidos móviles denominados LINE‐1.

Tubio JM, et al. Mobile DNA in cancer. Extensive transduction of nonrepetitive DNA mediated by L1 re‐ trotransposition in cancer genomes. Science. 2014 Aug 1;345(6196):1251343. doi: 10.1126/ science.1251343.

Un estudio identifica a la enzima Ligasa 3 como clave para que las células cancerosas escapen de los programas de muerte celular a pesar de presen‐ tar inestabilidad cromosómica asociada al acorta‐ miento de los telómeros.

Genética Médica News

Jones RE, et al. Escape from telomere‐driven crisis is DNA Ligase III dependent. Cell Reports. 2014. doi:10.1016/j.celrep.2014.07.007

El mayor análisis genético del cáncer revela nue‐ vas formas de clasificación, al encontrar que algu‐ nos cánceres son más parecidos genéticamente en función del tipo de célula en la que se origina, frente al tipo de tejido.

Hoadley KA, et al. Multiplatform analysis of 12 cancer types reveals molecular classification within and across tissues of origin. Cell. 2014. doi: 10.1016/ j.cell.2014.06.049

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