Genética médica news Newsletter 7

Genética Médica News MedigenePress S.L.

Volumen 1 Número 7

23 Septiembre 2014

En este número: •

Organoides para el tratamiento personalizado del cáncer

•

MicroARNs como biomarcadores

•

Secuenciación de ARN

•

Ratones con una versión humanizada del gen Foxp2 aprenden más rápido

ISSN 2386‐5113

Y mucho más...

2014 | Núm.7 | Vol. 1 | Genética Médica News | 1 revistageneticamedica.com

Genética Médica News

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Genética Médica News ISSN 2386‐5113

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Departamento de Genética de la Universitat de València Investigadora CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

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Genética Médica News nace con el objetivo de comunicar los últimos avances en el área de la Genética Médica y Medicina Genómi‐ ca: novedades en el desarrollo de técnicas genéticas de diagnóstico, estudios de los procesos moleculares que intervienen en las enfermedades humanas, métodos de información y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente heredi‐ tario, cursos y congresos.

Con esta iniciativa confiamos en promover la comprensión y el interés por la genética médica entre los profesionales de la salud, así como entre los investigadores del área de la Biomedicina. Del mismo modo, invitamos a los investigadores y centros de investiga‐ ción a difundir sus resultados y compartir información sobre cursos y congresos del área, utilizando este canal de comunicación.

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En este número: •

Organoides para el tratamiento personalizado del cáncer de próstata

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•

KNSTRN, un nuevo oncogen que promueve el cáncer de piel en

respuesta a la exposición solar

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Composición genómica del carcinoma renal de células cromófobas

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•

Mutaciones en el gen SYT2 causan un nuevo desorden neuromuscular

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•

No hay un “gen de la inteligencia”, sino que miles de genes contribuyen

con un pequeño efecto

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•

La capacidad de reparar los daños en el ADN disminuye con la edad

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MicroARNs: potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional

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•

Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo

de leucemia linfoblastoide

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•

Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia

muscular Emery‐Dreifuss

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Modificación del riesgo a generar expansiones CGG responsables del

síndrome del X frágil

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La secuenciación de ARN demuestra ser sólida y fiable para su utilización

en clínica

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El gen Foxp2 continúa acercando al ser humano hacia el origen del

lenguaje

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Leon E. Rosenberg: Una vida dedicada a la Genética Humana

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Noticias cortas

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En portada: Componentes básicos del ADN. Emparejamientos de los nucleótidos de timina con adenina y citosina con guanina.

Imagen cortesía de BCD3D (bcd3d.com)

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Organoides para el tratamiento personalizado del cáncer de próstata El cáncer de próstata es el segundo tipo de cáncer más común en la población masculina. En la actuali‐ dad, existen más de 1000 líneas celulares de cáncer disponibles para su utilización en investigación. Sin embargo, en el caso del cáncer de próstata única‐ mente existen siete líneas, debido a que sus células son difíciles de propagar y además muchas mutacio‐ nes se presentan en un pequeño porcentaje de pa‐ cientes y no están representadas en las líneas celula‐ res disponibles.

Tras el éxito de trabajos anteriores en los que se ha‐ bía conseguido obtener organoides de intestino, páncreas e hígado, a partir de células madre epitelia‐ les individuales, un equipo del Memorial Sloan Ket‐ tering Cancer Center ha conseguido generar organoi‐ des de cáncer de próstata a partir de células tumora‐ les circulantes y procedentes de biopsias. Estos orga‐ noides son estructuras tridimensionales de alrededor de un milímetro de tamaño, formadas por células que se distribuyen como lo estarían en un órgano o tejido.

Los investigadores, dirigidos por el Dr. Yu Chen, del servicio de oncología genitourinaria del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, caracterizaron siete líneas de organoides y observaron que éstas presen‐ tan la variabilidad molecular de los diferentes subti‐ pos de cáncer de próstata, como mutaciones en el gen SPOP (speckle‐type POZ protein), sobreexpresión de SPINK1 (serine peptidase inhibitor Kazal type 1) o pérdida de los genes CHD1 (chromodomain helicase DNA binding protein 1) o PTEN (phosphatase and ten‐ sin homolog) y recapitulan la diversidad fenotípica del cáncer de próstata resistente a la castración. Ade‐ más, la secuenciación del exoma (parte codificante del genoma) de las células tumorales de los organoi‐ des indica un perfil mutacional similar al del cáncer de próstata, con mutaciones en los genes FOXA1 (forkhead box 1a) y PIK3R1 (phosphoinositide‐3‐ kinase, regulatory subunit 1), además de cambios en rutas asociadas a la reparación del ADN y estructura de la cromatina en estudios anteriores. Los organoi‐ des derivados de los pacientes, retienen también los

rasgos microscópicos de la muestra original. Por últi‐ mo, las líneas de organoides, no sólo pueden ser utili‐ zadas in vitro sino que también pueden injertarse en modelos animales para su estudio en entornos más complejos Los resultados obtenidos abren el camino a poder realizar terapias personalizadas basadas en la gene‐ ración de organoides específicos de pacientes y el rastreo en ellos, de fármacos o combinaciones de fármacos eficaces para el tratamiento del cáncer. Del mismo modo, la aproximación servirá para tratar de esclarecer porqué un paciente en concreto no reac‐ ciona a un tratamiento.

“Identificar los biomarcadores que indican si un fár‐ maco funcionará o por qué un fármaco deja de fun‐ cionar es primordial para el tratamiento preciso del cáncer,” indica Yu Chen. “Desarrollando estos orga‐ noides a partir de muestras de pacientes de próstata, somos capaces de estudiar los tumores en mayor detalle y correlacionar las mutaciones genéticas con la respuesta a varios fármacos.”

De momento, aunque la eficiencia en la obtención de organoides a partir de muestras de pacientes es to‐ davía baja, del 15 al 20%, los investigadores confían en poder optimizar el método, que ya ha permitido duplicado el número de líneas de estudio del cáncer de próstata disponibles.

Referencia: Gao D, et al. Organoid cultures derived from patients with advanced prostate cáncer. Cell.

2014. Sept 04. doi: 10.1016/j.cell.2014.08.016 Fuente:http://www.mskcc.org/blog/prostate‐ organoids‐provide‐new‐tool‐evaluating‐therapies

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KNSTRN, un nuevo oncogen que promueve el cáncer de piel en respuesta a la exposición solar El carcinoma de células escamosas, uno de los cánce‐ res de piel más comunes, representa un 5% de todos los nuevos casos de cáncer registrados en las pobla‐ ciones de tipo caucásico. El riesgo a presentar cáncer de piel se ve fuertemente influenciado por diferentes factores ambientales, principalmente la exposición a los rayos UV procedentes de la luz solar.

Un estudio de la Stanford University School of Medici‐ ne ha identificado un nuevo oncogen, el gen KNSTRN (kinetochore‐localized Astrid/SPAG5 binding protein), que promueve el cáncer de piel en respuesta a la ex‐ posición a la luz solar.

En una primera fase del trabajo, el equipo comparó los exomas de un subconjunto de muestras control y muestras de carcinoma cutáneo de células escamo‐ sas y basándose en los resultados obtenidos, selec‐

cionaron más de 300 genes como candidatos a parti‐ cipar en el desarrollo de este tipo de cáncer. A conti‐ nuación, secuenciaron los genes candidatos en 100 parejas de muestras (control frente a cáncer) y en‐ contraron que los genes con mayor número de muta‐ ciones somáticas, esto es, no heredadas, eran TP53 (tumor protein p53) y CDKN2A (cyclin‐dependent kina‐ se inhibitor 2a), genes ya conocidos por su participa‐ ción en el desarrollo de cáncer. El tercer gen de la lista era el gen KNSTRN, un gen no reconocido como oncogen hasta el momento, que codifica para una proteína que interviene en la formación del cinetoco‐ ro, estructura implicada en la correcta separación de los cromosomas durante la división celular.

Los investigadores observaron que entre un 17 y un 19% de las muestras de pacientes analizadas presen‐ taban mutaciones somáticas en KNSTRN, con un pa‐

La exposición al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar cáncer de piel. Un reciente estudio apunta a que la luz solar podría activar un nuevo oncogen y promover el desarrollo de un tipo específico de cáncer de piel. Imagen: Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention, EEUU)

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trón propio de las mutaciones dominantes de los on‐

cogenes. Más de la mitad de estas mutaciones esta‐ ban localizadas en un “punto caliente” que da lugar a una sustitución aminoacídica de serina por fenilalani‐ na (pSer24Phe). Este cambio implica una transición del nucleótido citosina por timina, característico de los procesos de mutagénesis inducida por UV.

Los investigadores rastrearon la presencia de muta‐ ciones en el gen KNSTRN en otros tipos de cáncer y observaron que, además de aparecer en el carcinoma cutáneo de células escamosas, un 5% de los melano‐ mas contienen mutaciones en el gen. Curiosamente, estas mutaciones nunca se presentan en muestras de piel normal y su aparición es un evento extremada‐ mente raro en otros tipos de cáncer, en los que en ningún caso se observó la mutación pSer24Phe.

ma independiente a los otros cánceres y que una mu‐ tación simple puede causar una catástrofe genómi‐ ca.”

Referencia: Lee CS, et al. Recurrent point mutations in the kinetochore gene KNSTRN in cutaneous squamous cell carcinoma. Nat Genetics. 2014. Sept 07.

Doi:10.1038/ng.3091 Fuente:https://med.stanford.edu/news/all‐ news/2014/09/uv‐light‐can‐turn‐gene‐into‐source‐of ‐skin‐cancers–researchers‐.html

El análisis funcional de células con mutaciones en el gen KNSTRN reveló que la segregación de los cromo‐ somas es deficiente durante la división celular, indi‐ cando la importancia de la proteína en el control de la estabilidad de los cromosomas durante este proce‐ so. Además, las células con la mutación pSer24Phe eran las que presentaban un mayor número de ga‐ nancia o pérdida de cromosomas.

Por último, lo investigadores observaron que, in vivo, esta mutación era capaz de aumentar el crecimiento tumoral hasta 3 veces más que otras proteínas onco‐ génicas como Ras o Cdk4.

Los autores indican que los resultados apuntan a considerar a KNSTRN como un nuevo oncogen en el que la presencia de mutaciones, y en especial la mu‐ tación pSer24Phe, probablemente inducida por la acción de la luz UV, lleva a la alteración de la cohe‐ sión entre cromátidas hermanas durante la replica‐ ción de la célula y con ello, a la pérdida o ganancia de cromosomas, lo que en última instancia, promueve la aparición de cáncer.

“Este oncogen previamente desconocido es activado con la luz solar y promueve el desarrollo de carcino‐ ma cutáneo de células escamosas,” indica Paul Kha‐ vari, director del trabajo. “Nuestra investigación muestra que los cánceres de piel se originan de for‐

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Composición genómica del carcinoma renal de células cromófobas El carcinoma renal de células cromófobas, que repre‐ senta un 5% de los casos de cáncer de riñón, se ca‐ racteriza por un crecimiento persistente y una eleva‐ da resistencia a las terapias más comunes contra el cáncer. El estudio de este tipo de tumores, menos frecuentes, pero de características concretas, puede proporcionar nuevas vías o hipótesis de trabajo para otros tipos de cánceres más heterogéneos. Bajo esta idea, un estudio colaborativo, parte de la Iniciativa The Cancer Genome Atlas, ha secuenciado 66 mues‐ tras de cáncer renal de células cromófobas y estable‐ cido la estructura y composición genómica de este cáncer concreto.

Los investigadores utilizaron una amplia batería de aproximaciones moleculares para caracterizar de forma precisa el genoma analizado: estimación de la variación en el número de copias de fragmentos cro‐ mosómicos, secuenciación de exomas y genomas completos, análisis de metilación, expresión génica, secuenciación del ADN mitocondrial y reorganizacio‐ nes de material hereditario.

El equipo observó que la mayoría de las muestras de carcinoma renal de células cromófobas utilizadas carecían de los cromosomas 1, 2, 6, 10, 13 o 17, o de su mayor parte. En cuanto a las mutaciones identifi‐ cadas, el gen TP53 (tumor protein p53) se encontraba mutado en más del 30% de las muestras, seguido por el gen PTEN (phosphatase and tensin homolog), en el 9%, y en menor medida otros genes que no llegaban al 5% de los caso. Los análisis del genoma mitocon‐ drial y el análisis de expresión, realizados con la in‐ tención de determinar qué rutas moleculares se en‐ contraban alteradas en una proporción considerable de las muestras, desvelaron mutaciones de falta de función en subunidades del enzima NADH deshidro‐ genasa, indicando un papel importante de la función mitocondrial en el desarrollo de este tipo de cáncer.

Otro dato interesante fue la existencia de reordena‐ mientos genómicos recurrentes relacionados con la región promotora del gen TERT (telomerase reverse 8 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 7 | 2014 revistageneticamedica.com

transcriptase) y el aumento de su expresión. TERT codifica para un componente de la telomerasa, en‐ cargada del mantenimiento de los telómeros, estruc‐ turas terminales de los cromosomas vitales para su función.

Las principales conclusiones del estudio apuntan a que el carcinoma renal de células cromófobas se ori‐ gina a partir de células localizadas en la parte distal del túbulo contorneado distal de la nefrona, a dife‐ rencia de otros cánceres de riñón, que lo hacen de partes más proximales. Esto lo convierte en una enti‐ dad clínica diferente a tener en cuenta a la hora de establecer el tratamiento, ya que hasta la fecha gran parte de los planes terapéuticos estaban basados en la idea de que el carcinoma renal de células cromófo‐ bas era un “pariente cercano” del cáncer de riñón común, según indica Kimryn Rathmell, uno de los directores del trabajo. Además, los datos referentes a la frecuente reordenación del gen TERT y la impli‐ cación de la función mitocondrial aportan nuevas vías de investigación, no sólo para este tipo de cáncer sino para el cáncer a nivel más global.

Referencia: Davis CF, et al. The Somatic Genomic Landscape of Chromophobe RenalCell Carcinoma.

Cancer Cell. 2014 Aug 20. pii: S1535‐6108(14)00304‐ 3. doi: 10.1016/j.ccr.2014.07.014.

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Mutaciones en el gen SYT2 causan un nuevo desorden neuromuscular Un estudio internacional revela un nuevo desorden neuromuscular causado por mutaciones en el gen SYT2, que codifica para la sinaptotagmina 2, proteí‐ na que actúa como sensor de iones calcio y es esen‐ cial para para la liberación de neurotransmisores en la unión neuromuscular, punto en el que las fibras axonales procedentes de las células nerviosas locali‐ zadas en los nervios periféricos, interaccionan con las células musculares.

La identificación del gen fue posible gracias al análi‐ sis genético de dos familias multigeneracionales, procedentes de Reino Unido y Estados Unidos, que presentaban una forma autosómica dominante del síndrome miasténico de Lambert‐Eaton y neuropa‐ tía motora no progresiva, respectivamente.

lar,” indica David Hermann uno de los autores.

“Confiamos en que estos resultados nos ayudarán a identificar nuevas dianas para terapias que puedan ser utilizadas para el tratamiento de estas enferme‐ dades.”

Referencia: Herrmann DN, et al. Synaptotagmin 2 mutations cause an autosomal‐dominant form of lam‐ bert‐eaton myasthenic syndrome and nonprogressive motor neuropathy. Am J Hum Genet. 2014 Sep 4;95 (3):332‐9. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.08.007.

Fuente: http://www.urmc.rochester.edu/news/story/ index.cfm?id=4149

En concreto, los investigadores llevaron a cabo la secuenciación de los exomas (parte codificante del genoma) en ambas familias y observaron la presen‐ cia de dos mutaciones, específicas de cada una de ellas, en los miembros afectados, mientras que los individuos sanos carecían de ellas. Las mutaciones se localizaban en el dominio de unión al calcio de la sinaptotagmina 2, necesario para la función de sen‐ sor de calcio de la proteína. Los estudios funciona‐ les, en un modelo de mosca, destinados a determi‐ nar la patogenicidad de las mutaciones, mostraron que cambios en dicho dominio alteran la liberación de neurotransmisores en la unión neuromuscular.

Así, los autores indican que las mutaciones identifi‐ cadas en el dominio de unión al calcio de la sinapto‐ tagmina 2 representan una causa importante de desórdenes en los terminales nerviosos motores pe‐ riféricos, en los que las principales características son las deformidades en los pies y los fenotipos que varían desde el síndrome de la unión neuromuscular a manifestaciones de neuropatía motora hereditaria con disfunción neuromuscular presináptica.

“Este descubrimiento nos da nuevas perspectivas en los mecanismos de las enfermedades causadas por una caída en la transmisión de la señal neuromuscu‐

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No hay un “gen de la inteligencia”, sino que miles de genes contribuyen con un pequeño efecto En la actualidad existe un gran interés en identificar los genes responsables de todo rasgo humano con cierto componente hereditario. Los objetivos, una vez caracterizada la base genética de la altura, el co‐ lor de pelo, la personalidad, o las habilidades cogniti‐ vas, pasan desde conocer la evolución de la especie o cómo ha llegado a ser lo que es, hasta determinar cómo la alteración de esos factores genéticos puede influir en la salud del ser humano o su relación con el medio.

Una limitación para el estudio de los rasgos comple‐ jos es que suelen estar gobernados por procesos mo‐ leculares más complejos todavía, que además inter‐ accionan entre sí, dando lugar a nuevos niveles de

complejidad, que no pueden ser analizados con las aproximaciones actuales. Aumentar el tamaño de la muestra, puede contribuir a aumentar el poder esta‐ dístico de los trabajos de investigación, pero no siempre es la única solución.

Un claro ejemplo es la inteligencia. Diferentes estu‐ dios genéticos indican que una parte de la variabili‐ dad en las habilidades cognitivas (evaluadas median‐ te la resolución de test cognitivos) se debe a factores hereditarios. Sin embargo, hasta el momento, la ma‐ yoría de los estudios destinados a determinar dichos factores han sido poco concluyentes. En un intento de crear un marco de análisis común, en 2011 se creó el Consorcio de la Asociación de Genética y Ciencias

Imagen: Arthur Toga, University of California, Los Angeles

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Sociales, el cual pretendía unir esfuerzos en térmi‐ nos de protocolos y obtención de muestras. En un primer trabajo, publicado en 2013, en el que se utili‐ zaron muestras de 126.000 personas, el grupo iden‐ tificó tres variantes asociadas al tiempo de escolari‐ dad, aunque dichas variantes correlacionaban con un apenas un mes más de estudios en las personas que las presentaban.

Esta semana ha sido publicado un trabajo que conti‐ núa el proyecto. En él, los investigadores llevan a cabo un estudio de asociación en dos fases diferen‐ tes. En la primera, los investigadores realizaron un estudio de asociación de genoma completo con muestras de ADN más de 106.000 participantes para identificar un conjunto de genes relacionados con los logros educativos evaluados como años de esco‐ larización. Después, llevaron a cabo un segundo es‐ tudio utilizando esos genes, potencialmente relacio‐ nados con un fenotipo cognitivo y buscaron su impli‐ cación en habilidades cognitivas evaluadas median‐ te un test en una muestra de más de 24.000 indivi‐ duos. De este modo, el equipo identificó tres nuevas variantes genéticas comunes asociadas a la habili‐ dad cognitiva. La contribución de estas variantes es muy pequeña y no permite realizar ninguna predic‐ ción para la consecución de una tarea cognitiva, no obstante, los autores apuntan a su utilidad para fu‐ turas investigaciones, destinadas a desentrañar las bases biológicas de la variabilidad de las habilidades cognitivas y en última instancia, a poder detectar aquellas personas con mayor riesgo a desarrollar problemas cognitivos a edades avanzadas.

sultados, pero afirma que no han salido con las ma‐ nos vacías, ya que el descubrimiento de que rasgos como la inteligencia están influidos por muchos ge‐ nes, cada uno con un efecto pequeño, guiará estu‐ dios futuros y también moderará las expectaciones.

Referencias: Rietveld CA, et al. Common genetic variants associa‐ ted with cognitive performance identified using the proxy‐phenotype method. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Sep 8. pii: 201404623.

Callaway, E. ‘Smart genes’ prove elusive. Nature.

2014. 8 Sept. doi:10.1038/nature.2014.15858 Fuente: http://theconversation.com/intelligence‐ inheritance‐three‐genes‐that‐add‐to‐your‐iq‐score‐ 31397

“Este estudio sobre la variación normal en la ejecu‐ ción de tareas cognitivas confirma que no hay genes con un gran efecto sobre el rasgo,” indican Beben Benyamin y Peter Visscher, dos de los autores del trabajo. “No hay un ‘gen de la inteligencia’, sino que la habilidad cognitiva se ve influida por miles de ge‐ nes, cada uno con un pequeño efecto.”

Daniel Benjamin, investigador de la Universidad Cornell en Ithaca, New York, y codirector del trabajo ha manifestado que todo el equipo de investigado‐ res conocía la posibilidad de no obtener grandes re‐

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La capacidad de reparar los daños en el ADN disminuye con la edad A lo largo de la vida, el material hereditario va su‐ friendo ataques por parte de agentes endógenos o medioambientales. Como resultado, el ADN va acumulando daños de mayor o menor relevancia.

Uno de los peores daños posibles son las roturas de la doble cadena de ADN, ya que pueden derivar en la pérdida de información genética vital producida por las potenciales reorganizaciones cromosómicas re‐ sultantes y con ello influir en múltiples procesos celu‐ lares. De hecho, se ha observado una acumulación de reorganizaciones cromosómicas con la edad, tanto en humanos como en otras especies. Diferentes es‐ tudios indican que esto puede ser debido a que la capacidad de reparar los daños en el ADN disminuye con la edad. Sin embargo, esta hipótesis no había sido contrastada in vivo, durante el envejecimiento normal de un organismo.

Un estudio de la Universidad de Roschester, EEUU, ha abordado esta idea y revelado, en un modelo de ratón, que con la edad no sólo disminuye la eficiencia de los mecanismos de reparación del ADN, sino que además las células utilizan mecanismos menos efi‐ cientes.

Los investigadores utilizaron una línea de ratones en la que podían detectar de forma visual en qué células se producía un tipo específico de reparación de las roturas de doble cadena, la denominada recombina‐ ción no homóloga. En este tipo de reparación, la más frecuente en vertebrados, los extremos de la doble hélice rotos son unidos de forma directa.

“Los científicos teníamos herramientas limitadas pa‐ ra el estudio de cómo cambia la reparación del ADN con la edad,” indica Vera Gorbunova, investigadora del equipo. “Ahora somos capaces de medir la efi‐ ciencia con que las células de los ratones de diferente edad repararan las roturas de ADN en el mismo cro‐ mosoma.”

Los investigadores observaron que la eficiencia de la recombinación homóloga variaba según el tejido 12 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 7 | 2014 revistageneticamedica.com

analizado, siendo mayor en la piel pulmón y fibro‐ blastos y menor en astrocitos o células cardíacas.

Además esta eficiencia disminuía con la edad, espe‐ cialmente en el caso de la piel, dando paso a otro me‐ canismo de reparación menos eficiente, la recombi‐ nación mediada por microhomología, en la que los extremos rotos son unidos por el solapamiento de secuencias similares localizadas en los extremos del ADN rotos.

Los autores del trabajo indican que los resultados proporcionan un mecanismo para explicar la inesta‐ bilidad genómica asociada a la edad, así como el au‐ mento en la incidencia de cáncer. Además, el modelo de ratón modificado genéticamente que utilizan pue‐ de utilizarse para investigar cómo la dieta, fármacos u otros factores ambientales o genéticos afectan a los mecanismos de reparación del ADN en ratón.

“Estos ratones podrían ayudarnos a encontrar nuevas formas para prevenir algunas de las enfermedades asociadas con la edad,” afirma Vera Gorbunova.

Referencia: Vaidya A, et al. Knock‐in reporter mice demonstrate that DNA repair by non‐homologous end joining declines with age. PLoS Genet. 2014 Jul 17;10 (7):e1004511. doi: 10.1371/journal.pgen.1004511.

Fuente: http://www.rochester.edu/newscenter/less‐ effective‐dna‐repair‐process‐takes‐over‐as‐mice‐age ‐biologists‐find‐68022/

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MicroARNs: potenciales biomarcadores con variabilidad poblacional Los microARNs son pequeños fragmentos de ARN cuya principal función es la inhibición de la expresión de proteínas mediante la unión, por complementa‐ riedad, a sus correspondientes ARN mensajeros (ARNm). Un único microARN tiene la capacidad de reprimir la síntesis del producto proteico de más de 6.000 dianas de ARNm y diferentes estimas apuntan a que los microARNs regulan la expresión de entre un 30 y un 60% de los genes humanos que codifican para proteínas.

Los cambios en los niveles de los microARNs consti‐ tuyen una herramienta con gran potencial para su utilización como biomarcadores, con un valor, tanto diagnóstico como pronóstico, ya que presentan gran estabilidad en la sangre o el plasma y son suscepti‐ bles de ser modificados en enfermedades concretas.

Esto ha llevado a diversos estudios a evaluar su ca‐ pacidad para ser considerados como biomarcadores de diversas patologías como el asma, la sepsis, la diabetes o ciertos tipos de cáncer.

Una limitación de estos estudios es que suelen reali‐ zarse en poblaciones concretas, principalmente eu‐ ropeas o asiáticas y por tanto, pueden no recoger una parte de variabilidad genética debida a la es‐ tructura genómica propia de una población. Con el objetivo de evaluar esta cuestión, un estudio de la Universidad de Pennsylvania ha evaluado la variabi‐ lidad genética de los microARNs en diferentes po‐ blaciones y encontrado que, efectivamente, existen diferencias susceptibles de influir en la utilidad de los microARNs como biomarcadores.

datos potenciales para estudiar el riesgo a enferme‐ dades asociadas a poblaciones específicas.

Por último, siete de las variantes en los microARNs asociados a poblaciones étnicas concretas habían sido implicadas en diversos tipos de cáncer. “Fue realmente interesante ver que entre las enfermeda‐ des que destacaron se encontraban el cáncer de pe‐ cho, de ovario y de próstata,” indica Renata Ra‐ wlings‐Goss, primera autora del trabajo. “Estos tres cánceres muestran diferencias sistemáticas y bien documentadas entre personas de origen africano y personas con ancestros europeos o asiáticos.”

Así, a pesar del pequeño tamaños de la muestra, los resultados obtenidos apuntan a que, a la hora de evaluar la utilidad de los microARN como biomarca‐ dores, habrá que considerar las variaciones genéti‐ cas poblacionales y su efecto sobre los niveles de expresión de genes.

Referencia: Rawlings‐Goss RA, et al. Global popula‐ tion‐specific variation in miRNA associated with can‐ cer risk and clinical biomarkers. BMC Med Genomics.

2014 Aug 28;7(1):53.

Fuente: http://www.upenn.edu/pennnews/news/ penn‐study‐finds‐genetic‐mutations‐linked‐ethnic‐ disparities‐cancer

Los investigadores analizaron la variación genética en más de 1.500 microARNs mediante la secuencia‐ ción del genoma completo de 69 participantes pro‐ cedentes de 14 poblaciones distintas, y encontraron que, en general, las secuencias de los microARNs son similares entre poblaciones, lo que refleja su im‐ portancia en la función celular. El equipo identificó 33 nuevos polimorfismos localizados en microARNs, 31 con diferencias importantes entre poblaciones africanas y no africanas, y 24 que representan candi‐

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Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide La leucemia linfoblástica aguda positiva para la tras‐ locación Philadelphia, constituye un subtipo de leu‐ cemia linfoblástica de pronóstico pobre, con una ele‐ vada tasa de baja respuesta al tratamiento. Este sub‐ tipo de leucemia está causado por una traslocación que afecta a los cromosomas 9 y 22. Como conse‐ cuencia de la reorganización cromosómica, se produ‐ ce una fusión entre los genes BCR (breakpoint cluster region) y ABL (Abl proto‐oncogen, non receptor) que da lugar a una proteína de fusión activa, que al igual que ABL tiene actividad enzimática de tirosina quina‐ sa. Esta proteína aberrante interacciona con diversas proteínas celulares desencadenando un aumento en las divisiones celulares, y alterando los mecanismos de reparación del ADN, lo que en último término de‐ riva en una fuerte inestabilidad genómica y cáncer.

Un estudio del St. Jude Children’s Research Hospital, EEUU, publicado en el New England Journal of Medi‐ cine, ha analizado la estructura genómica de los pa‐ cientes con leucemia linfoblástica aguda de células B positiva para la traslocación Philadelphia y evaluado su respuesta al tratamiento con inhibidores de activi‐ dad tirosina quinasa, con resultados altamente pro‐ metedores.

Los investigadores analizaron el genoma de más de 1.700 pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células precursoras B, así como el de 154 pacientes con subtipo de traslocación Philadelphia.

La primera observación fue que un 10% de los niños y un 27% de los jóvenes adultos con leucemia linfoblas‐ toide aguda resultaron positivos para la traslocación Philadelphia. Un 91% de estos pacientes con traslo‐ cación mostraban alteraciones genómicas activado‐ ras de la señalización mediante quinasas o recepto‐ res de citoquinas. Además, el análisis genómico des‐ tinado a identificar qué genes o rutas se encontraban alterados en estos pacientes reveló la existencia de diferentes subtipos. Los datos sugieren que varios de los subtipos identificados son sensibles a terapias 14 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 7 | 2014 revistageneticamedica.com

basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa: un 12% de los pacientes presentaban reorganizacio‐ nes genómicas que afectaban a los genes ABL1, ABL2, CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB (platelet‐derived growth factor receptor beta polypep‐ tide), que pueden tratarse con el fármaco dasatnib e inhibidores relacionados; otros pacientes que tienen reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2), EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes, podrían ser potencialmente tratados con ruxolitinib.

Estos resultados abren la vía al desarrollo de ensayos clínicos en los que se pueda valorar el tratamiento con los inhibidores de actividad quinasa más adecua‐ dos para cada subtipo de este cáncer y de este modo mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes que en la actualidad presentan un pronóstico más negativo. De momento, los autores indican que los pacientes tratados con inhibidores de actividad qui‐ nasa para los que había datos de respuesta clínica mostraron una rápida y duradera respuesta positiva.

“Mostramos que la leucemia linfoblástica aguda con traslocación Philadelphia es una enfermedad común que cubre un amplio espectro de edades e identifica‐ mos nuevas alteraciones genómicas que convergen en un puñado de rutas moleculares vulnerables al tratamiento con inhibidores de actividad tirosina qui‐ nasa,” indica Charles Mullighan, uno de los autores.

“Los resultados marcan el camino para ensayos clíni‐ cos que podrían ayudar a transformar el pronóstico de los pacientes independientemente de su edad.”

Referencia: Roberts KG, et al. Targetable Kinase‐ Activating Lesions in Ph‐like Acute Lymphoblastic Leu‐ kemia. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):1005‐1015.

Fuente: http://www.stjude.org/mullighan‐all‐rh? sc_icid=spot‐mullighan‐all

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Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery‐Dreifuss La distrofia muscular de Emery‐Dreifuss es un desor‐ den genético caracterizado por la presencia de debi‐ lidad muscular y problemas cardíacos para el que, en estos momentos, no hay cura ni tratamiento efecti‐ vo. Hasta la fecha, se habían identificado mutacio‐ nes responsables de la enfermedad en seis genes, en su mayoría relacionados con proteínas de la mem‐ brana que rodea al núcleo de las células musculares.

Sin embargo, dichas mutaciones únicamente expli‐ can el 50% de los casos de distrofia muscular de Emery‐Dreifuss. Además, la severidad de la enfer‐ medad muestra variabilidad entre los pacientes que comparten una misma mutación, incluso entre los miembros de una misma familia, lo que apunta a la existencia de otros genes modificadores.

Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai‐ ning 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing 2) codifican para componentes de la membrana nu‐ clear que interaccionan con algunos de los produc‐ tos de los genes responsables de causar distrofia muscular de Emery‐Dreifuss, lo que plantea la posi‐ bilidad de que mutaciones en su secuencia sean también responsables de la enfermedad.

Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes con la misma mutación responsable, los investiga‐ dores también evaluaron el efecto modificador de mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes para los que se habían encontrado mutaciones cau‐ sales en otros genes. Así, pudieron observar que al‐ gunos de estos pacientes presentaban, en efecto, mutaciones en SUN1 y SUN2.

Por último, el equipo analizó el efecto de las muta‐ ciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a un nivel celular, in vitro. En primer lugar, observaron que las mutaciones alteran el movimiento del núcleo en fibroblastos, así como la reorientación del centro‐ soma implicado en la polaridad y motilidad. Ade‐ más, en células de pacientes se producía una reduc‐ ción de la interacción de SUN1 con otras proteínas de la cubierta nuclear. En segundo lugar, el equipo confirmó que las mutaciones en SUN1 son capaces de aumentar la severidad de los defectos producidos por mutaciones en otros de los genes responsables de la enfermedad.

Esta hipótesis es la planteada y confirmada por un equipo de la Universidad de Leicester, Reino Unido, que ha publicado recientemente su trabajo en la re‐ vista PLOS Genetics. Los investigadores, en colabo‐ ración con otros grupos de Alemania, Italia y EEUU analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2 en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery‐ Dreifuss y miopatías relacionadas en los que no se habían encontrado mutaciones en los seis genes res‐ ponsables de la enfermedad ya identificados.

De este modo, encontraron 34 polimorfismos sim‐ ples en la región codificante de los genes, de los que 18 daban lugar a cambios no sinónimos, es decir a aminoácidos diferentes, en la proteína resultante. A partir de datos genéticos, fenotípicos y/o funciona‐ les, los investigadores encontraron evidencias del efecto patogénico de 10 de estas mutaciones.

Tres fibras musculares, de las cuales la central carece de una proteína asociada a desórdenes musculares. Imagen: Christopher Pappas and Carol Gregorio, Univer‐ sity of Arizona

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Los resultados obtenidos, convierten a los genes SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis‐ trofia muscular de Emery‐Dreifuss. Determinadas mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y además modifican su severidad cuando está causada por mutaciones en otros genes. El trabajo muestra que las proteínas mutantes resultantes interfieren con las conexiones entre el núcleo y el resto de la cé‐ lula, lo que hace que el núcleo no esté correctamente posicionado. Esto daña más al núcleo y altera el pro‐ ceso de contracción muscular, lo que produce los sín‐ tomas observados.

“Creemos que la correcta posición del núcleo en la célula muscular puede contribuir a causar los sínto‐ mas de la distrofia muscular de Emery‐Dreifuss,“ in‐ dica Sue Shackleton, directora del estudio. “Aunque es necesario investigar este mecanismo potencial para la enfermedad, para aumentar nuestro conoci‐ miento de cómo se posicionan los núcleos de las cé‐ lulas musculares normales, nuestros resultados ofre‐ cen la posibilidad de una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad en el futuro.”

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Referencia: Meinke P,et al. Muscular Dystrophy‐ Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear‐ Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati‐ on. PLoS Genet. 2014 Sep 11;10(9):e1004605. doi: 10.1371/journal.pgen.1004605 Fuente:http://www.eurekalert.org/ pub_releases/2014‐09/uol‐ngt090914.php

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Modificación del riesgo a generar expansiones CGG responsables del síndrome del X frágil El síndrome del X frágil, está causado principalmen‐ te por la expansión de repeticiones del trinucleótido CGG en la región reguladora del gen FMR1 (fragile X mental retardation 1). Los pacientes con esta enfer‐ medad presentan más de 200 repeticiones CGG, frente a las personas sanas, que suelen tener entre 6 y 54. Un caso adicional es el de las personas porta‐ doras de premutaciones, que contienen un número de repeticiones mayor de lo normal, entre 55 y 200, pero sin alcanzar un límite patológico. La ines‐ tabilidad genómica creada por estas repeticiones puede llevar a la expansión del fragmento durante la formación de las células germinales y dar lugar a descendencia con la enfermedad. El riesgo de ex‐ pansión a una mutación completa, esto es, más de 200 CGG, aumenta con la longitud de las repeticio‐ nes presentes en la madre, alcanzando un 100% en aquellas que presentan más de 90 CGG. Estudios preliminares indican que la inestabilidad de la premutación y el riesgo a presentar expansiones patogénicas disminuyen cuando la repetición de tri‐ nucleótidos CGG se ve interrumpida por la presencia de trinucleótidos AGG. Un estudio del New York Sta‐ te Institute for Basic Research in Developmental Disa‐ bilities y Asuragen Inc., EEUU, profundiza en esta idea y analiza más de 1.000 transmisiones del gen FMR1 y su región reguladora, a partir de más de 700 madres.

ra AGG en la repetición de la región reguladora del gen FMR1 identifica alelos de elevado riesgo para la expansión hacia la mutación completa. Esta infor‐ mación podría tener implicaciones importantes den‐ tro del consejo genético: en primer lugar permitirían a los consejeros genéticos informar de forma más precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan‐ siones patológicas en función de la estructura alélica materna, y en segundo lugar, ofrece la oportunidad de que aquellas mujeres portadoras de premutacio‐ nes sin AGGs decidan si desean diagnóstico prenatal para el síndrome de X frágil, o de que las mujeres que contienen AGGs decidan no hacerlo. En cual‐ quier caso, los autores también reconocen que aun‐ que la longitud de las repeticiones CGG y la ausencia de AGG son los principales factores para que se pro‐ duzca una expansión, existen también otros factores que podrían tener un papel en el riesgo de expan‐ sión, como la variación alélica en los componentes del sistema de replicación y reparación del ADN. Referencia: Nolin SL, et a. Fragile X full mutation ex‐ pansions are inhibited by one or more AGG interrup‐ tions in premutation carriers. Genet Med. 2014 Sep 11. doi: 10.1038/gim.2014.106.

Los investigadores analizaron el número de AGGs en los alelos maternos, así como su impacto en la ines‐ tabilidad genómica de la región tras la transmisión a la descendencia, y observaron que la presencia de un único AGG reduce el riesgo de las expansiones hacia mutación completa para mutaciones con me‐ nos de 80 repeticiones. Además, una vez se superan las 90 repeticiones CGG, el efecto de las interrupcio‐ nes AGG es nulo.

Los autores concluyen que el análisis de la estructu‐

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La secuenciación de ARN demuestra ser sólida y fiable para su utilización en clínica Las técnicas de análisis del ARN han evolucionado considerablemente en los últimos años. Desde los inicios de la cuantificación de la expresión génica lle‐ vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa, hasta los chips de expresión y, por último, la reciente tecnología de secuenciación de ARN. La secuenciación de ARN utiliza la capacidad de los instrumentos de secuenciación masiva, no sólo para cuantificar expresión génica, sino también para de‐ tectar variantes en el procesado alternativo del ARN, polimorfismos o nuevos transcritos. Dado el poten‐ cial de está aproximación para su utilización en la práctica clínica, y debido a la cantidad de informa‐ ción relativa que se presenta en las solicitudes de nuevas pruebas diagnósticas, aplicaciones o fárma‐ cos, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU (FDA por sus siglas en inglés) ha impulsado y participado en la financiación de un amplio proyec‐ to destinado a evaluar la precisión y fiabilidad de la secuenciación genómica del ARN. Los resultados del proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar‐ tículos en Nature Biotechnology y concluyen en la existencia de solidez y concordancia entre las dife‐ rentes técnicas analizadas y los laboratorios partici‐ pantes.

En el proyecto, diferentes grupos de investigación de tres instituciones: la Clínica Mayo, la Facultad de Me‐ dicina Weill Cornell y el Instituto de Genómica de Beijing, secuenciaron las mismas muestras de ARN múltiples veces, en un intento de identificar fuentes de variación en los datos de secuenciación del ARN. Los estudios apuntan a la secuenciación de ARN co‐ mo una herramienta de elección para llevar a cabo transcriptómica a gran escala, debido a su potencial para descubrir información “de novo”, además de su utilidad para analizar para genes con expresión baja, para lo que la secuenciación de ARN resulta más efi‐ ciente que los actuales microarrays.

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“Estos resultados deberían proporcionar a los pacien‐ tes, los especialistas clínicos y la comunidad científi‐ ca, la seguridad de que la secuenciación genómica es precisa,” indica E. Aubrey Thompson, profesor de biología del cáncer en la Clínica Mayo y uno de los directores del trabajo. “Parece muy probable que las decisiones sobre la atención hacia los pacientes sean influidas por datos genómicos obtenidos de secuen‐ cias de ADN y ARN, de muestras de pacientes, y que‐ remos saber hasta qué punto los análisis basados en secuencias pueden depender de un laboratorio”.

Referencias: Anton Kratz y Piero Carninci. The devil in the details of RNA‐seq. Nature Biotechnology, 2014; 32 (9): 882 doi: 10.1038/nbt.3015 Leming Shi et al. A comprehensive assessment of RNA ‐seq accuracy, reproducibility and information content by the Sequencing Quality Control Consortium. Nature Biotechnology, 2014; 32 (9): 903 doi: 10.1038/ nbt.2957 Christopher E Mason et al. Multi‐platform assessment of transcriptome profiling using RNA‐seq in the ABRF next‐generation sequencing study.Nature Biotechno‐ logy, 2014; 32 (9): 915 doi: 10.1038/nbt.2972 Weida Tong et al. The concordance between RNA‐seq and microarray data depends on chemical treatment and transcript abundance. Nature Biotechnology, 2014; 32 (9): 926 DOI: 10.1038/nbt.3001 Fuente: http://newsnetwork.mayoclinic.org/ discussion/worldwide‐study‐demonstrates‐accuracy‐ of‐genetic‐analyses/

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El gen Foxp2 continúa acercando al ser humano hacia el origen del lenguaje Desde su identificación en 2001, el gen FOXP2 ha sido el gen más estudiado en relación a la capacidad humana del lenguaje. Las personas que contienen una única copia funcional del factor de transcripción codificado por este gen presentan diferentes proble‐ mas asociados al lenguaje, tanto en el aspecto del aprendizaje y control de los complejos movimientos orofaciales necesarios para el habla, como en el campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es‐ crito.

La evolución del gen FOXP2 resulta especialmente interesante al analizarla en paralelo a la evolución humana. Tras la separación del linaje humano del linaje del chimpancé se produjeron dos sustituciones de aminoácido en la proteína codificada por el gen FOXP2 en la especie humana. Esto significa que en seis millones de años, no sólo aparecieron, sino que se fijaron en las poblaciones humanas dos mutacio‐ nes en la región codificante, una tasa de evolución más acelerada de lo normal, teniendo en cuenta la

Hombre de Vitruvio, prototipo de la perfección humana, con parte de la secuencia de ADN del gen FOXP2, incluyendo los cambios específicos del linaje humano, en color rojo. Imagen: A. Tolosa, (Medigene Press SL)

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conservación del resto de la proteína, lo que además, apunta a la existencia de selección positiva para los cambios. Todo ello dentro del contexto histórico en el que apareció el lenguaje oral como forma de co‐ municación de la especie humana.

Los primeros estudios con ratones en los que se ha‐ bía introducido los dos cambios específicos de huma‐ nos del gen FOXP2, indicaban que la presencia del alelo humanizado afectaba principalmente a las re‐ giones cerebrales conectadas por circuitos cortico‐ basales, circuitos esenciales, entre otros aspectos para la capacidad de hablar y el lenguaje humano.

Además, los ratones con la forma humana del gen presentaban un mayor número de dendritas reflejan‐ do una mayor capacidad de forma nuevas conexio‐ nes neuronales.

Un estudio, dirigido por Wolfgang Enard y Ann M. Graybiel, publicado esta semana en la revista Proce‐ edings of the National Academy of Sciences (PNAS) analiza en profundidad el comportamiento de los ratones con la versión humanizada de Foxp2 y revela que estos ratones aprenden más rápido que los rato‐ nes control.

En el trabajo se analizó cómo ratones con la versión humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue‐ bas de comportamiento diseñadas para evaluar la influencia del gen en dos sistemas de aprendizaje, el procedimental, basado en la memoria necesaria para llevar tareas rutinarias automatizadas, y el declarati‐ vo, que requiere memorizar lugares o eventos. Am‐ bos sistemas interaccionan para optimizar el com‐ portamiento pero pueden también competir. En un contexto nuevo para un individuo, el aprendizaje de‐ clarativo predomina, conforme el ambiente es explo‐ rado. Después, con el entrenamiento, el sistema pro‐ cedimental se convierte en el predominante.

Los investigadores observaron que cuándo era nece‐ sario un único tipo de aprendizaje, como por ejem‐ plo, durante actividades donde únicamente se reque‐ rían habilidades motoras, los ratones con la copia humanizada se comportaban igual que los ratones control. Sin embargo, cuando la tarea requería con‐

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vertir memorias declarativas en rutinas habituales, en los ratones con la versión humanizada del gen se favorecía de forma más rápida la transición de decla‐ rativa a la procedimental. En otras palabras, la copia humanizada del gen hacía que fuera más fácil con‐ vertir una actividad en rutina.

Foxp2 codifica para un factor de transcripción que regula la expresión de otros genes, por lo que la in‐ troducción de cambios en la proteína puede afectar potencialmente a los niveles de muchas otras proteí‐ nas, con el consecuente efecto en la función y fisiolo‐ gía de la célula. Los investigadores analizaron la ex‐ presión génica en dos compartimentos de la región cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor‐ solateral) que contribuyen de forma diferente a los dos tipos de aprendizaje, declarativo y procedimen‐ tal, y observaron diferencias en la expresión de genes implicados en regulación sináptica, entre ambos compartimentos del estriado, lo que apuntaba a im‐ portantes alteraciones fisiológicas. Dichas alteracio‐ nes fueron confirmadas al encontrar también en los ratones con la copia humanizada del gen, diferentes niveles de dopamina en ambos regiones del estriado, así como cambios en la actividad neuronal entre am‐ bos compartimentos, necesarios para la formación de memorias y aprendizaje de nuevas tareas.

En conjunto, aunque todavía quedan por explicar algunas cuestiones, como la contribución de las me‐ morias declarativa y procedimental en el aprendizaje del lenguaje humano, los resultados obtenidos en el trabajo indican que los dos cambios de aminoácido en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con‐ tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la adquisición del lenguaje. Con estos resultados, el gen FOXP2 continua revelando, no sólo sus secretos sino los de la evolución de la especie humana.

Referencia: Schreiweis C, et al. Humanized Foxp2 ac‐ celerates learning by enhancing transitions from decla‐ rative to procedural performance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Sep 15. pii: 201414542.

Fuente: http://newsoffice.mit.edu/2014/language‐ gene‐0915

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Leon E. Rosenberg: Una vida dedicada a la Genética Humana Leon E. Rosenberg, profesor de Genética en la Uni‐ versidad de Princeton y reconocido especialista en Genética Humana relata en la revista Annual Review of Genomics and Human Genetics, cómo pasó de ser un estudiante de medicina, en una época en la que no existía, o mejor dicho, no se reconocía la Genéti‐ ca Médica como disciplina, a convertirse en una de las personas más influyentes en el campo de la Ge‐ nética Médica y Humana.

Rosenberg inicia su relato en 1959, cuando en víspe‐ ras de terminar su primer año de residencia médica en el Hospital Presbiterano de Columbia, Nueva York, decidió presentarse como candidato para un puesto de clínico asociado en el Instituto Nacional de Salud, en Bethesda, Maryland. Allí, Rosenberg trabajó en el Servicio de Metabolismo del Instituto Nacional del Cáncer donde, un caso clínico específi‐ co cambió para siempre el curso de su carrera. El caso en concreto era el de un niño cuyo desarrollo había sido normal hasta los tres años, pero que a partir de ese momento y al igual que tres de sus her‐ manos (dos niños y una niña), había experimentado una atrofia muscular junto con otros síntomas gra‐ ves que acabaron con su vida. Pensando que podía tratarse de una enfermedad genética, Rosenberg analizó la orina y detectó alteraciones en la compo‐ sición de los aminoácidos de la orina del niño y sus hermanos fallecidos. Del mismo modo, al encontrar que el patrón de aminoácidos de la niña era diferen‐ te del de los hermanos, Rosenberg obtuvo la confe‐ sión de la madre de que el padre de su hija no había sido su marido. Con este caso Rosenberg reconoce que descubrió que plantear cuestiones clínicas tras observar a los pacientes era similar al trabajo reali‐ zado por un detective, algo que impulsó su interés en los desórdenes hereditarios y le llevó a trabajar en el laboratorio de Stanton Segal, donde formando equipo realizaron importantes contribuciones sobre el transporte de aminoácidos en el riñón.

Tras este periodo, Rosenberg decidió acabar su resi‐ dencia como médico y obtuvo una plaza en el hospi‐

tal Yale‐New Haven. Durante esta época Rosenberg confiesa que su etapa como investigador había cam‐ biado por completo su aproximación a los pacientes.

Además de hacer preguntas sobre el diagnóstico o cómo tratar a los pacientes, Rosenberg preguntaba cómo había ocurrido y qué genes estaban implica‐ dos. Por aquel entonces la genética en la medicina se basaba principalmente en los desórdenes mono‐ genéticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina Genética Clínica era asociada a desórdenes mende‐ lianos o alteraciones cromosómicas. Además, Ro‐ senberg actúo como consejero genético en un par de casos, pese a la oposición generalizada de otros médicos que consideraban que la responsabilidad como médico era ocuparse únicamente del pacien‐ te, y que el consejo genético era “jugar a ser Dios”.

Durante su ausencia del Instituto Nacional de Salud, su laboratorio siguió investigando y profundizando en los errores congénitos del metabolismo, en con‐ creto, en determinadas condiciones derivadas de los defectos en el transporte de aminoácidos. El equipo pudo confirmar así, que pacientes con cistinuria te‐ nían un defecto específico en el transporte de ami‐ noácidos dibásicos en el riñón e intestino y que el aminoácido cistina tiene su propio sistema de trans‐ porte.

Ante la falta de una especialidad dedicada a la gené‐ tica clínica, Rosenberg decidido a aumentar su for‐ mación en esa dirección, asistió a algunas clases del programa de genética del Departamento de Medici‐ na del Johns Hopkins, dirigidas por Victor McKusick, quien era, en palabras de Rosenberg “una enciclope‐ dia andante de desórdenes hereditarios” y quien más tarde iniciaría el conocido Catálogo Online de Genes Humanos y Desórdenes Genéticos, OMIM. Acabada su residencia, la intención de Rosenberg era continuar investigando, esta vez en su propio laboratorio, por lo que aceptó una oferta de la Uni‐ versidad de Yale donde se acababa de inaugurar una pequeña sección de Genética Médica. En esta eta‐ pa, el equipo de Rosenberg descubrió que la cistinu‐ 2014 | Núm.7 | Vol. 1 | Genética Médica News | 21 revistageneticamedica.com

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ria es una enfermedad con heterogeneidad genética, además de contribuir con diferentes trabajos en el estudio de la homocistinuria.

Preocupado por no contribuir a la educación de los estudiantes de medicina Rosenberg comenzó a ejer‐ cer también de médico adjunto en pediatría, lo que favoreció la aparición de una sección interdeparta‐ mental de medicina genética para la cual fue nom‐ brado director. Gracias a esta colaboración, Rosen‐ berg hizo historia, junto con otros miembros de la Unidad de Pediatría al identificar un síndrome causa‐ do por la deficiencia en la enzima ornitina transcar‐ bamilasa (OTC) y su asociación al cromosoma X. El hallazgo tuvo consecuencias directas en la práctica clínica ya que marcó el protocolo clínico de acción ante determinados casos de coma en niños de muy corta edad, que a partir de entonces serían someti‐ dos a la realización de pruebas de intoxicación por amonio. Del mismo modo, su equipo llevó el primer caso en el que un paciente con un desorden heredita‐ rio relacionado con el metabolismo de la vitamina B12 respondía de forma favorable a la suplementa‐ ción con dicho cofactor y contribuyó al estableci‐ miento de que más de 20 desórdenes hereditarios diferentes tienen formas que responden al trata‐ miento con vitaminas. Dichas investigaciones facili‐ tarían el diagnóstico prenatal y postnatal de diversas condiciones.

Al rememorar la etapa de 1960 a 1980 como su etapa más prolífica a nivel científico, Rosenberg indica que hizo las preguntas correctas y encontró la forma de responderlas. Dichas respuestas llevarían a otras pre‐ guntas que tanto él como su equipo se concentraron en resolver. Su trabajo llevó a la fundación de la cáte‐ dra del Departamento de Genética Humana en Yale, primer departamento en Estados Unidos integrado tanto por investigadores clínicos como investigado‐ res de ciencia básica, siendo un modelo a seguir por otros departamentos.

Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad Americana de Genética Humana en 1980. En su dis‐ curso del congreso anual de la sociedad de ese año se incluían las siguientes palabras: “Recordad que el campo de la genética humana promete ser tanto o más excitante en los años 80 y 90 como en los 60 y

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70, y sería una pena para cualquiera de vosotros per‐ derse la diversión”. Rosenberg afirma que dichas pa‐ labras se mantienen vivas y reflejan la situación que se vive actualmente en la disciplina.

En lo que constituiría otro momento crítico para la gran revolución de la genética, en 1986, Rosenberg fue consultado por el comité de la Academia Nacio‐ nal de la Ciencia sobre la participación de Estados Unidos en una nueva empresa denominada “Proyecto Genoma Humano”. En aquel momento, la idea era controvertida, no obstante, la respuesta unánime de los expertos consultados fue positiva, iniciándose así un proyecto de gran envergadura que haría historia y contribuiría en gran manera a la cien‐ cia y a la sociedad.

Rosenberg, que en la actualidad continúa siendo pro‐ fesor del curso de genética humana “Genes, Salud y Sociedad” en la Universidad de Princeton, reconoce su carrera clínica, académica y sobre todo, científica, como una odisea que le ha permitido obtener una amplia visión sobre la genética médica, en la que ha podido llevar a cabo importantes contribuciones gra‐ cias al trabajo en colaboración con múltiples colegas de profesión. Concluye el relato de su vida profesio‐ nal señalando lo afortunado que se siente de poderse llamar “genético humano” y afirmando que esa es una medalla que llevará feliz y orgullosamente en tanto continúe su odisea.

Referencia: Rosenberg LE. DNA and other strands: the making of a human geneticist. Annu Rev Geno‐ mics Hum Genet. 2014 Aug 31;15:1‐26. doi: 10.1146/annurev‐genom‐090413‐025505.

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Noticias Breves Optofarmacología Un estudio, en el que participa el Consejo Superior de Investigaciones Científicas, ha desarrollado un medicamento regulado por la luz que controla el receptor de glutamato mGlu‐ 5El, implicado en la neurotransmisión y fuente de interés para el desarrollo de fármacos contra el párkinson, el dolor y la epilepsia.

Pittolo S, et al. An allosteric modulator to control en‐ dogenous G protein‐coupled receptors with light. Nat Chem Biol. 2014 Aug 31.doi: 10.1038/ nchembio.1612.

Última hora de la vacuna para el virus del Ébola.

Un nuevo estudio, en monos, muestra que una inyección con la vacuna experimental para el Ébo‐ la activa la protección, aunque el efecto necesita una dosis de recuerdo.

Stanley DA, et al. Chimpanzee adenovirus vaccine generates acute and durable protective immunity against ebolavirus challenge. Nat Med. 2014 Sep 7. doi:10.1038/nm.3702.

Una nueva técnica promueve la reparación del te‐ jido en músculos dañados, además de proporcio‐ nar una reserva de células madre musculares co‐ mo apoyo para diferentes rondas de tejido muscu‐ lar.

Tierney MT, et al. STAT3 signaling controls satellite cell expansion and skeletal muscle repair. Nat Med. 2014 Sep 7. doi: 10.1038/nm.3656.

Investigadores del UT Southwestern Medical Cen‐ ter identifican nuevas mutaciones responsables del Tumor de Wilms, tipo de cáncer de riñón pre‐ sente en niños.

Rakheja D, et al. Somatic mutations in DROSHA and DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct mechanisms in Wilms tumours. Nat Commun. 2014 Sep 5;2:4802. doi: 10.1038/ncomms5802

Investigadores del Centro de Regulación Genómi‐ ca analizan el papel de la proteína Nanog en el mantenimiento del la pluripotencia de las células madre.

Marucci L, et al. β‐Catenin Fluctuates in Mouse ESCs and Is Essential for Nanog‐Mediated Reprogramming of Somatic Cells to Pluripotency. Cell Rep. 2014 Sep 3. pii: S2211‐1247(14)00674‐3. doi: 10.1016/ j.celrep.2014.08.011.

Investigadores de la Universidad de California Los Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar el envejecimiento a través del organismo comple‐ to al ser activado en determinados órganos, en un modelo en mosca.

Ulgherait M, et al. AMPK Modulates Tissue and Orga‐ nismal Aging in a Non‐Cell‐Autonomous Manner. Cell Rep. 2014 Sep 3. pii:S2211‐1247(14)00669‐X. doi: 10.1016/j.celrep.2014.08.006.

Los niveles de proteína RBM4, implicada en el pro‐ cesado del ARN mensajero, disminuyen drástica‐ mente en diferentes tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de pulmón y de pecho, según un estudio de la Universidad de Carolina del Norte, EEUU. Wang Y, et al. The Splicing Factor RBM4 Controls Apoptosis, Proliferation, and Migration to Suppress Tumor Progression. Cancer Cell. 2014 Sep 8;26 (3):374‐89. doi: 10.1016/j.ccr.2014.07.010.

Cómo los nuevos métodos de edición del genoma permiten obtener mejores modelos de enferme‐ dades a partir de células madre pluripotenciales inducidas derivadas de pacientes.

Kim HS, et al. Genomic editing tools to model human diseases with isogenic pluripotent stem cells. Stem Cells Dev. 2014 Jul 30.

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Aplicación de células madre pluripotenciales indu‐ cidas en un modelo animal para la enfermedad de Huntington.

Carter RL, et al. Reversal of Cellular Phenotypes in Neural Cells Derived from Huntington’s Disease Mon‐ key‐Induced Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Re‐ ports. 2014. Doi: http://dx.doi.org/10.1016/ j.stemcr.2014.07.011

Un equipo de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) revela el po‐ tencial del pez cebra como organismo modelo pa‐ ra investigar patógenos y enfermedades.

Varela M, et al. Cellular Visualization of Macrophage Pyroptosis and IL1β Release in a Viral Hemorrhagic Infection in Zebrafish Larvae. J Virol. 2014 Aug 6. pii: JVI.02056‐14.

Un estudio desarrollado por expertos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas revela que la combinación de dos fármacos, nintedanib y paclitaxel, provoca una remisión total de los tumo‐ res en un 50% de las pacientes con cáncer de ma‐ ma temprano tipo HER‐2‐negativo.

Quintela‐Fandino M, et al. Phase I clinical trial of nin‐ tedanib plus paclitaxel in early HER‐2‐negative breast cancer (CNIO‐BR‐01‐2010/GEICAM‐2010‐10 study). Br J Cancer. 2014 Sep 9;111(6):1060‐1064.doi: 10.1038/ bjc.2014.397.

Quintela‐Fandino M, et al. Selective activity over a constitutively active RET‐variant of the oral multi‐ kinase inhibitor dovitinib: Results of the CNIO‐BR002 phase I‐trial. Mol Oncol. 2014 Jul 17. pii: S1574‐7891 (14)00160‐4. doi: 10.1016/j.molonc.2014.07.005.

Un comentario sobre los costes de la terapia géni‐ ca y la necesidad de inversores que vean las posibi‐ lidades de invertir en una técnica que a pesar de ser cara, sólo es necesaria su aplicación una vez y evita múltiples gastos de tratamiento y cuidado en enfermos.

Brennan TA, Wilson JM. The special case of gene the‐

24 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 7 | 2014 revistageneticamedica.com

rapy pricing. Nat Biotechnol. 2014 Sep 9;32(9):874‐ 876. doi: 10.1038/nbt.3003.

La especie humana no sufre malaria causada por los parásitos responsables de la enfermedad en chimpancés debido, en parte, a diferencias en la región del genoma responsable de la invasión de los eritrocitos entre los parásitos responsables en chimpancés y Plasmodium falciparum que causa malaria en humanos.

Otto TD, et al. Genome sequencing of chimpanzee malaria parasites reveals possible pathways of adapta‐ tion to human hosts. Nat Commun. 2014 Sep 9;5:4754. doi: 10.1038/ncomms5754.

Genómica social: cómo las circunstancias del día a día modifican la expresión de los genes.

Cole SW. Human Social Genomics. PLoS Genet. 2014 Aug 8;10(8):e1004601. doi: 10.1371/ journal.pgen.1004601.

Una revisión sobre las variantes genéticas de baja frecuencia y su relación con enfermedades comu‐ nes humanas.

Lettre G. Rare and low‐frequency variants in human common diseases and other complex traits. J Med Ge‐ net. 2014 Sep 3. pii: jmedgenet‐2014‐102437. doi:10.1136/jmedgenet‐2014‐102437.

Una revisión sobre los fenotipos asociados a muta‐ ciones en los genes de la familia de los canales de sodio.

Brunklaus A, et al. Genotype phenotype associations across the voltage‐gated sodium channel family. J Med Genet. 2014 Oct;51(10):650‐658. doi: 10.1136/ jmedgenet‐2014‐102608.

La secuenciación del genoma del gibón contribuirá a entender la evolución del ser humano y a profun‐ dizar en los mecanismos relacionados con sus en‐ fermedades.

Genética Médica News

Carbone L, et al. Gibbon genome and the fast kar‐ yotype evolution of small apes. Nature. 2014 Sep 11;513(7517):195‐201. doi: 10.1038/nature13679.

El debate sobre las patentes de genes y productos naturales continúa. La decisión de Australia de apoyar una patente de material biológico reabre la polémica sobre las patentes biológicas y su efecto en el desarrollo de tests diagnósticos.

Genetic rights and wrongs. Nature. 2014 Sep 11;513 (7517):143. doi:10.1038/513143a.

La activación del receptor TLR5 provoca la infla‐ mación y degradación del hueso de la artritis reumatoide, según muestra un estudio de la Uni‐ versidad de Illinois de Chicago, EEUU. Kim SJ, et al. Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell Infiltration and Differentiation into Mature Osteo‐ clasts in Rheumatoid Arthritis and Experimental Arth‐ ritis. J Immunol. 2014 Sep 8. pii: 1302998.

Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi‐ ción de la actividad de los proteasomas, lo que podría contribuir al desarrollo de nuevos fármacos para la quimioterapia.

Trivella DB, et al. Enzyme inhibition by hydroamina‐ tion: design and mechanism of a hybrid carmaphycin‐ syringolin enone proteasome inhibitor. Chem Biol.

2014 Jun 19;21(6):782‐91. doi: 10.1016/ j.chembiol.2014.04.010.

Una revisión de las aproximaciones terapéuticas para el cáncer basadas en la utilización de rutas de reparación de ADN como diana.

Dietlein F, et al. Cancer‐specific defects in DNA repair pathways as targets for personalized therapeutic ap‐ proaches. Trends Genet. 2014 Aug;30(8):326‐39. doi: 10.1016/j.tig.2014.06.003.

Un estudio combina anticuerpos, nanopartículas de hierro e imanes para distribuir células madre

hacia el corazón y regenerar el músculo cardíaco dañado tras un infarto.

Cheng K, et al. Magnetic antibody‐linked nanomatch‐ makers for therapeutic cell targeting. Nat Commun.

2014 Sep 10;5:4880. doi: 10.1038/ncomms5880.

Una revisión sobre la genética y etiología de los desórdenes del espectro oculo‐auriculo‐vertebral.

Beleza‐Meireles A, et al. Oculo‐auriculo‐vertebral spectrum: a review of the literature and genetic upda‐ te. J Med Genet. 2014 Oct;51(10):635‐645. doi: 10.1136/jmedgenet‐2014‐102476

Un estudio evalúa la utilidad clínica del análisis de la variación en el número de copias en desórdenes del neurodesarrollo.

Asadollahi R, et al. The clinical significance of small copy number variants in neurodevelopmental disor‐ ders. J Med Genet. 2014 Aug 8. pii: jmedgenet‐2014‐ 102588. doi: 10.1136/jmedgenet‐2014‐102588.

Un estudio indica que a pesar de que los profesio‐ nales de la salud perciben la genética como impor‐ tante, existen importantes barreras en la integra‐ ción de la genética en la rutina del trato a los pa‐ cientes.

Mikat‐Stevens NA, et al. Primary‐care providers' per‐ ceived barriers to integration of genetics services: a systematic review of the literature. Genet Med. 2014 Sep 11. doi: 10.1038/gim.2014.101

El estudio del genoma, proteoma, metaboloma y fenoma de una gran familia de ratones, investiga‐ dores de la Universidad de Lausanne identifican un gen implicado en la diabetes de tipo 2 tanto en ratón como en humanos.

Wu Y, et al. Multilayered genetic and omics dissection of mitochondrial activity in a mouse reference popula‐ tion. Cell. 2014 Sep 11;158(6):1415‐30. doi: 10.1016/ j.cell.2014.07.039.

2014 | Núm.7 | Vol. 1 | Genética Médica News | 25 revistageneticamedica.com

Genética Médica News

Caracterizan el gen JPH1 como modificador de la expresión clínica de CMT causada por mutaciones en el gen GDAP1.

Pla‐Martín D, et al. Junctophilin‐1 is a modifier gene of GDAP1‐related Charcot‐Marie‐Tooth disease. Hum Mol Genet. 2014 Aug 28. pii: ddu440.

Un estudio de la Universidad de Colorado identifi‐ ca nuevos compuestos que inactivAn las proteínas Ral, importantes promotoras del crecimiento tu‐ moral y de la metástasis en diversos cánceres hu‐ manos.

Yan C, et al. Discovery and characterization of small molecules that target the GTPase Ral. Nature. 2014 Sep 14. doi: 10.1038/nature13713.

Un estudio internacional permite la identificación de 23 nuevas variantes genéticas asociadas al ries‐ go de cáncer de próstata, permitiendo conocer un tercio del componente hereditario que lleva a pa‐ decer la enfermedad.

Al Olama AA, et al. A meta‐analysis of 87,040 indivi‐ duals identifies 23 new susceptibility loci for prostate cancer. Nat Genet. 2014 Sep 14. doi: 10.1038/ ng.3094.

Una nueva aproximación para el tratamiento de la distrofia muscular plantea reparar el músculo di‐ rectamente en lugar del defecto genética que lleva a la enfermedad.

Cheng X, et al. The intracellular Ca(2+) channel MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent muscular dystrophy. Nat Med. 2014 Sep 14. doi: 10.1038/nm.3611.

Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce‐ lular. Un estudio revela que la proteína Fat, cuyas mutaciones pueden derivar en cáncer, se procesa y es liberada en la mitocondria donde influye en los procesos energéticos.

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Anson Sing, et al. The Atypical Cadherin Fat Directly Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta‐ te. Cell, 2014; 158 (6): 1293 DOI: 10.1016/ j.cell.2014.07.036

La esquizofrenia no es un síndrome causado por un único gen, sino un grupo de ocho desórdenes ge‐ néticos diferentes cada uno con su propio grupo de síntomas, según un estudio de la Universidad Wa‐ shington en St. Louis, EEUU. Arnedo J, et al. Uncovering the Hidden Risk Architec‐ ture of the Schizophrenias: Confirmation in Three Inde‐ pendent Genome‐Wide Association Studies. Am J Psy‐ chiatry.

2014 Sep 15. doi: 10.1176/ appi.ajp.2014.14040435.

In estudio de la Universidad de Carolina del Norte, EEUU identifica como los genes Period y Chrypto‐ chrome mantienen los relojes circadianos en las células humanas.

Ye R, et al. Dual modes of CLOCK:BMAL1 inhibition mediated by Cryptochrome and Period proteins in the mammalian circadian clock. Genes Dev. 2014 Sep 15;28(18):1989‐98. doi: 10.1101/gad.249417.114.

El reciente descubrimiento de que mutaciones en el gen PALB2 aumentan el riesgo del cáncer de pe‐ cho, ofrece oportunidades para explicar los límites de las pruebas genéticas.

Bath C. News of Mutations in PALB2 Gene Raising Risk of Breast Cancer Offers Opportunity to Explain Limits of Genetic Testing. The ASCO Post. 2014

Se identifican nuevos genes asociados con el retra‐ so en el neurodesarrollo mediante el análisis en el la variación del número de copias de fragmentos cromosómicos.

Coe BP, et al. Refining analyses of copy number varia‐ tion identifies specific genes associated with develop‐ mental delay. Nat Genet. 2014 Sep 14. doi: 10.1038/

Genética Médica News

ng.3092.

Un estudio de la Universidad de Kentucky, EEUU, identifica una nueva molécula, Arilquina 1, que induce la secreción de la proteína supresora de tumores Par‐4, que mata a las células cancerosas y es inocua para las sanas.

Burikhanov R, et al. Arylquins target vimentin to trig‐ ger Par‐4 secretion for tumor cell apoptosis. Nat Chem Biol. 2014 Sep 14. doi: 10.1038/ nchembio.1631.

Los ácidos siálicos en la superficie de las células cancerosas son capaces de interaccionar con célu‐ las del sistema inmune y modificar la respuesta hacia el tumor, favorable o desfavorablemente.

Läubli H, et al. Engagement of myelomonocytic Siglecs by tumor‐associated ligands modulates the innate immune response to cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Sep 15. pii: 201409580.

Investigadores de la Universidad de California San Diego, EEUU, asocian el síndrome de Jacobsen, causado por una deleción en el extremo del brazo largo del cromosoma 11, con el autismo.

Akshoomoff N, et al. Evidence for autism spectrum disorder in Jacobsen syndrome: identification of a can‐ didate gene in distal 11q. Genet Med. 2014 Jul 24. doi: 10.1038/gim.2014.86.

Avances hacia el desarrollo de tratamientos para la atrofia muscular espinal. La Universidad de Mis‐ souri desarrolla un tratamiento que permite el co‐ rrecto procesado del gen SMN2, para compensar la falta de SMN1 en un modelo de ratón para la atrofia.

Osman EY, et al. Morpholino antisense oligonucleo‐ tides targeting intronic repressor Element1 improve phenotype in SMA mouse models. Hum Mol Genet.

2014 Sep 15;23(18):4832‐45. doi: 10.1093/hmg/ ddu198

Mutaciones en el gen RASSF1A podrían activar un amplio rango de cánceres y provocar resistencia al tratamiento con radioterapia y quimioterapia, según un estudio de la Universidad de Oxford, en Reino Unido.

Pefani DE, et al. RASSF1A‐LATS1 signalling stabilizes replication forks by restricting CDK2‐mediated phos‐ phorylation of BRCA2. Nat Cell Biol. 2014 Sep 14. doi: 10.1038/ncb3035.

Un análisis de sangre podría predecir la respuesta al tratamiento del cáncer de próstata.

Antonarakis ES, et al. AR‐V7 and resistance to en‐ zalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):1028‐38. doi: 10.1056/ NEJMoa1315815.

Los rostros de las personas son muy diferentes entre sí como resultado de la presión evolutiva para que los individuos sean fácilmente reconoci‐ bles dentro de los grupos complejos.

Sheehan MJ y Nachman MW. Morphological and po‐ pulation genomic evidence that human faces have evolved to signal individual identity. Nat Commun.

2014 Sep 16;5:4800. doi: 10.1038/ncomms5800.

Las proteínas Hey1 y Hey2 regulan el momento y la localización donde deben producirse las células del oído que procesan el sonido, críticas para la audición.

Benito‐Gonzalez y Doetzlhofer A. Hey1 and hey2 control the spatial and temporal pattern of Mamma‐ lian auditory hair cell differentiation downstream of hedgehog signaling. J Neurosci. 2014 Sep 17;34 (38):12865‐76. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1494‐ 14.2014

Investigadores de Harvard identifican 9 variantes raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de padecer diabetes de tipo 2.

Majithia AR, et al. Rare variants in PPARG with de‐ 2014 | Núm.7 | Vol. 1 | Genética Médica News | 27 revistageneticamedica.com

Genética Médica News

creased activity in adipocyte differentiation are asso‐ ciated with increased risk of type 2 diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Sep 9;111(36):13127‐32. doi: 10.1073/pnas.1410428111.

Un estudio de la Universidad de Zurich revela que la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre infectados, que parte de esta variabilidad se here‐ da y que los genes que implicados en los procesos de resistencia al virus son diferentes de los que participan en la tolerancia al mismo.

Regoes RR, et al. Disentangling Human Tolerance and Resistance Against HIV. PLoS Biol. 2014 Sep 16;12 (9):e1001951. doi: 10.1371/journal.pbio.1001951.

Investigadores de la Universidad de Berlín y el Ins‐ tituto Max Planck de Genética Molecular han desa‐ rrollado un procedimiento de diagnóstico que au‐ menta las posibilidades de diagnóstico para pa‐ cientes con enfermedades genéticas raras. El pro‐ tocolo, ya disponible en instituciones médicas, combina el análisis del genoma del paciente con su presentación clínica. http://www.mpg.de/8413263/PhenIX‐diagnostic‐ method

Una revisión sobre cómo definir y manejar los ha‐ llazgos inesperados en la genética clínica y genó‐ mica.

Zemojtel T, et al. Effective diagnosis of genetic disease by computational phenotype analysis of the disease‐ associated genome. Sci Transl Med. 2014 Sep 3;6 (252):252ra123. doi: 10.1126/scitranslmed.3009262.

El análisis genómico revela que las poblaciones europeas actuales proceden de tres grupos ances‐ trales, y no dos, como se pensaba anteriormente.

Lazaridis I, et al. Ancient human genomes suggest three ancestral populations for present‐day Europeans.

Nature. 2014 Sep 18;513(7518):409‐13. doi: 10.1038/ nature13673

28 | Genética Médica News | Vol. 1 | Núm. 7 | 2014 revistageneticamedica.com

Investigadores del Instituto Catalán de Oncología‐ Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, dirigidos por David Garcia‐Molleví han identificado 5 genes que se expresan de forma diferente en las células normales que acompañan a los tumores colorrectales. Los investigadores confían que estos genes puedan utilizarse para identificar subtipos de tumores colorrectales y predecir la evolución de los pacientes.

Berdiel‐Acer M, et al. A 5‐gene classifier from the car‐ cinoma‐associated fibroblast transcriptomic profile and clinical outcome in colorectal cancer. Oncotarget.

2014 Aug 30;5(15):6437‐52.

Nuevas herramientas para identificar mutaciones de nueva aparición, no heredadas, que dan lugar a desórdenes genéticos de difícil diagnóstico.

Marx V. When disease strikes from nowhere. Nature.

2014 Sep 18;513(7518):445‐8. doi: 10.1038/513445a.

Un estudio revela que una mutación concreta, fre‐ cuente en el melanoma metastático promueve la secreción de una proteína que impulsa el creci‐ miento de las células tumorales y modifica el am‐ biente alrededor de las células normales que ro‐ dean el tumor para promover la progresión del cáncer.

Whipple CA y Brinckerhoff CE. BRAF(V600E) melano‐ ma cells secrete factors that activate stromal fibro‐ blasts and enhance tumourigenicity. Br J Cancer. 2014 Aug 12. doi: 10.1038/bjc.2014.452.

Mutaciones espontáneas (no heredadas) en el gen TBR1, relacionadas con el autismo.

Deriziotis P, et al. De novo TBR1 mutations in sporadic autism disrupt protein functions. Nat Commun. 2014 Sep 18;5:4954. doi:10.1038/ncomms5954

Un estudio en C. elegans describe cómo la memo‐ ria epigenética puede ser transmitida de célula a célula durante el desarrollo y a través de genera‐ ciones.

Genética Médica News

L. J. Gaydos, et al. H3K27me and PRC2 transmit a memory of repression across generations and during development. Science, 2014; 345 (6203): 1515 DOI: 10.1126/science.1255023

Investigadores del Centro de Regulación Genómi‐ ca de Barcelona describen un nuevo sistema de control de calidad de la célula, en concreto, de las proteínas de la membrana nuclear. Dicho sistema elimina las proteínas que se pliegan de forma erró‐ nea y protegen al núcleo de su acumulación.

Foresti O, et al.Quality control of inner nuclear mem‐ brane proteins by the Asi complex. Science, 2014 DOI: 10.1126/science.1255638

Primeras evidencias de que genes relacionados con la longitud del los telómeros aumenta el ries‐ go de melanoma, según un estudio del Consorcio de Genética de Melanoma.

Iles MM, et al. The effect on melanoma risk of genes previously associated with telomere length. J Natl Cancer Inst. 2014 Sep 17;106(10). pii: dju267. doi: 10.1093/jnci/dju267.

Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador maestro, no sólo en funciones endocrinas, como se pensaba, sino también de rutas involucradas en enfermedades cardiovasculares, neuropsiquiátri‐ cas y relacionadas con el cáncer.

Johnson ME, et al. Genome‐Wide Analyses of ChIP‐ Seq Derived FOXA2 DNA Occupancy in Liver Points to Genetic Networks Underpinning Multiple Complex Traits. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Aug;99 (8):E1580‐5. doi: 10.1210/jc.2013‐4503.

2014 | Núm.7 | Vol. 1 | Genética Médica News | 29 revistageneticamedica.com