Nové klinické výsledky podávání růstového hormonu u pacientů malého vzrůstu se syndromem Noonanové
Novo Nordisk s.r.o.
Karolinská 706/3, Karlín, 186 00 Praha 8
Tel.: +420 233 089 611, www.novonordisk.cz
CZ24NORD00003
Článek je souběžně publikován on-line na webu: www.prolekare.cz/tema/poruchy-rustu
Odpovědný redaktor: Mgr. Martin Čermák
Projektová manažerka: Tatiana Michelíková
Vydavatel: MeDitorial, s. r. o., Lékařský dům, Sokolská 31/490, 120 26 Praha 2
Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na mechanických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.
Aktuální poznatky z klinického výzkumu syndromu Noonanové prezentovala na 24. dnech dětské endokrinologie v Brně v lednu 2024 dr. Reiko Horikawa z Japonského národního centra pro zdraví a vývoj dětí v Tokiu. Rozebrala výsledky studií, které dokládají účinnost a dobrou snášenlivost podávání růstového hormonu (GH) u dětí s nedostatečným vzrůstem v důsledku tohoto syndromu, včetně dlouhodobého sledování v reálné praxi.
Malý vzrůst v důsledku syndromu Noonanové
Syndrom Noonanové (NS) je klinicky variabilní a geneticky heterogenní vývojová porucha. Je charakterizovaná typickým vzhledem obličeje, malým vzrůstem, deformitami hrudníku a vrozenými srdečními vadami, respektive kardiomyopatií. Vyskytuje se s frekvencí
1 : 1000–2500 a zhruba 80 % případů souvisí se známými genetickými polymorfismy. Tyto genové mutace vedou k postižení signální dráhy pro růstový faktor, přičemž v 65 % případů se jedná o gen PTPN11.
Odchylky této dráhy se uplatňují také u dalších syndromů, jako je neurofibromatóza
1. typu, Costellův syndrom nebo syndrom CFC. NS je provázen orgánovými dysfunkcemi, jako jsou poruchy sluchu, ischemická choroba srdeční (ICHS), abnormální pigmentace vlasů a kůže, opožděná puberta, kryptorchismus, krvácivé poruchy, poruchy lymfatického systému nebo skeletální deformity páteře (skolióza), hrudníku a končetin.
Zhruba 50–80 % pacientů s NS je malého vzrůstu. Etiologie není známá, uvažuje se o deficitu růstového hormonu, neurosekreční dysfunkci GH nebo rezistenci na GH.
Odchylku od standardní tělesné výšky může u pacientů malého vzrůstu v důsledku NS snížit substituce GH.
Předchozí studie s GH u pacientů s malým vzrůstem z důvodu NS
Růstový hormon byl v indikaci malého vzrůstu v důsledku NS hodnocen ve studii GHNOO-1658, jejíž výsledky byl publikovány v roce 2005. V této studii bylo randomizováno 25 pacientů malého vzrůstu v důsledku NS (průměrného věku 8,7 roku a s průměrným skóre směrodatné odchylky /SDS/ výšky -2,9) k podávání GH v dávce 0,033 mg/kg/den nebo 0,066 mg/kg den do dosažení dospělé výšky. Léčba GH vedla k průměrnému zvýšení dospělé tělesné výšky o 1,7 SDS, což znamená 10,4 cm, a výslednému SDS -1,2 ve srovnání s národním standardem. Nebyly pozorovány významné rozdíly mezi účinností vyšší a nižší dávky GH. Střední výšku rodičů (±1 směrodatná odchylka /SD/) dosáhlo 60 % léčených. Léčba GH byla obecně dobře tolerována. U některých pacientů bylo pozorováno dočasné zvýšení inzulinémie nalačno a u 1 dítěte se po 3 letech léčby objevil lymfom. Vzhledem k tomu, že lymfatická tkáň exprimuje receptory pro GH, nelze vyloučit souvislost s podáváním GH. Publikované studie s pacienty léčenými GH pro NS ukazují významné snížení SDS dospělé tělesné výšky, s dosaženým nárůstem výšky průměrně o 10,9 cm u mužů a o 9,2 cm u žen. Snášenlivost této terapie je dobrá, studie nepřinesly důkazy o zhoršení srdečních onemocnění souvisejících s NS ani o zjevném zvýšení rizika maligních onemocnění.
Somatotropin je indikovaný v léčbě malého vzrůstu u dětí s NS v řadě zemích světa včetně Česka. V EU je schválen v dávce 0,066 mg/kg/den, v některých případech může být dávka poloviční.
Japonská studie GHLIQUID-4020
V Japonsku byl GH v léčbě malého vzrůstu dětí s NS hodnocen ve studii GHLIQUID-4020.
Celkem 51 dětí bylo randomizováno k jeho podávání v dávkách 0,033 nebo 0,066 mg/ kg/den a sledováno po dobu 4 let. Průměrný věk při zahájení léčby činil 6 let, průměrné SDS výšky -3,25 oproti národnímu standardu a -0,75 oproti standardu u jedinců s NS.
Průměrná doba expozice GH byla 4,25 roku.
Po 4 letech bylo zjištěno snížení SDS výšky, které bylo větší u pacientů s vyšší dávkou GH a také u jedinců s časnějším zahájením léčby. Změna SDS tělesné výšky korelovala
s SDS změny hladiny inzulinu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1). U pacientů
s vyšší dávkou dosáhla tělesná výška zhruba po 2 letech léčby normálních hodnot (SDS v rozmezí -1 až -2). Průměrné SDS IGF-1 zůstalo u obou dávek GH v normálním rozmezí.
Po vzestupu v prvních 3 měsících se stabilizovalo na průměrné hodnotě cca 1 při dávce 0,066 mg/kg/den a cca –1 při dávce 0,033 mg/kg/den.
Snášenlivost léčby byla obecně dobrá. Nebyly zaznamenány žádné důkazy o dopadu podávání GH na srdeční funkce ani žádné malignity. U 1 účastníka léčeného vyšší dávkou
GH byla hlášena polymyozitida, která podle investigátora pravděpodobně souvisela
s léčbou, a GH byl proto u tohoto pacienta vysazen.
Postmarketingové prodloužení japonské studie
Po schválení somatotropinu v léčbě malého vzrůstu u pacientů s NS pacientů v Japonsku pokračovalo 35 účastníků ze studie GHLIQUID-4020 v postmarketingovém sledování
GHLIQUID-4358, do něhož bylo zařazeno dalších 35 nových pacientů. O podávané dávce
GH rozhodoval ošetřující lékař. Průměrná dávka byla u nových i pokračujících účastníků střední a nikdy nepřesáhla vyšší dávku z původní studie (0,066 mg/kg/den).
Průměrné SDS IGF-1 se pohybovalo v normálním rozmezí kolem 0. Dosažená dospělá výška byla v obou skupinách pacientů těsně pod SDS –2 oproti národnímu standardu, což znamená zlepšení SDS výšky o 1–1,5 oproti vstupu do studie.
Léčba GH byl dobře tolerována. 1 pacient zemřel v důsledku arytmie, podle ošetřujícího lékaře však tato letální komplikace souvisela s preexistující hypertrofickou kardiomyopatií a souvislost s léčbou GH byla hodnocena jako nepravděpodobná.
Lze shrnout, že japonské hodnocení léčby GH u pacientů s malým vzrůstem z důvodu NS prokázalo jeho dlouhodobou účinnost v této indikaci a nepřineslo žádné nové bezpečnostní signály.
Kardiologická bezpečnost podávání GH
Růstový hormon může ovlivnit srdeční funkce. U pacientů s akromegalií a chronickým nadbytkem GH a IGF-1 je zjišťována biventrikulární hypotrofie srdce.
V loňském roce byla publikována kazuistika japonského pacienta s NS a těžkou hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM), u kterého došlo během 6 měsíců léčby nízkou dávkou GH k progresi stenózy výtokového traktu pravé komory.
Přehledová práce z roku 2022 analyzovala výsledky 11 studií publikovaných v letech
1995–2019, které hodnotily výskyt kardiovaskulárních (KV) příhod při léčbě GH. Z 1288 pacientů s NS v těchto studiích bylo zaznamenáno pouze 16 KV nežádoucích příhod. V 5 případech se jednalo o postižení pulmonální chlopně, 6 příhod souviselo s hypertrofií, 2 s arytmií a u 3 pacientů šlo o případy stenózy aorty nebo zákrok na výtokovém traktu pravé komory.
Další přehledová práce, která zahrnovala data o srdečních poruchách u 894 pacientů s NS během podávání GH, ukázala progresi hypertrofické kardiomyopatie nebo jiných srdečních onemocnění pouze u 11 z nich, což odpovídá epidemiologickým údajům u osob s NS bez léčby GH.
Při podávání GH u pacientů s NS je ovšem důležité srdeční funkce monitorovat.
V některých případech těžkého progredujícího postižení srdce je lepší terapii GH nezahajovat, i když není kontraindikovaná, nebo podávat preventivní léčbu. V případě těžké preexistující HOCM se doporučuje ultrasonografické (UZ) monitorování při léčbě GH 1× měsíčně nejméně po dobu 1 roku. Jinak rozhodnutí o frekvenci UZ monitorování (3/6/12 měsíců) závisí na ošetřujícím lékaři. Častější by mělo být u pacientů s geneticky vyšším rizikem (RIT1, RAF1).
Bezpečnost GH z hlediska vzniku neoplazií
U dětí s NS byly hlášeny hematologické malignity (juvenilní myelomonocytová leukémie, akutní myeloidní leukémie, akutní lymfoblastová leukémie), dále embryonální rhabdomyosarkom, pilocytový astrocytom, nádory glie, neuroblastom aj.).
GH a IGF-1 mají mitogenní a antiapoptotické účinky a receptory pro tyto látky se nacházejí i v uvedených tumorech. Je také známo, že pokles hladiny IGF-1 při kalorické restrikci je provázen apoptózou a zastavením či zpomalením růstu nádoru. Přestože neexistují důkazy o vlivu podávání GH na vznik malignit, doporučuje Japonská společnost dětské endokrinologie uvedené nádory při podávání GH pacientům s NS monitorovat. Dále doporučuje vyhnout se nadměrné diagnostice malého vzrůstu při NS, zahájit léčbu GH až po dosažení 3 let věku (protože malignity se vyskytují spíše v mladším věku), podávat GH v nižší dávce a dávku snížit, pokud IGF-1 přesáhne +2 SD pro daný věk nebo stadium puberty.
Závěr
Většina dětí s NS je nízkého vzrůstu a může pro ně být přínosem podávání růstového hormonu. Terapie GH prokázala zlepšení vzrůstu v klinických hodnoceních i ve velkých observačních studiích. Lepší odpovědi na léčbu lze dosáhnout při jejím časném zahájení, podávání vyšší dávky a delší době prepubertální terapie. Tolerance této léčby je obecně dobrá.
Zdroje:
Horikawa R. A summary on somapacitan studies. 24. dny dětské endokrinologie, Brno, 26. 1. 2024.
Zkrácená informace o léčivém přípravku Norditropin NordiFlex® 5 mg/1,5 ml, 10 mg/1,5 ml, 15 mg/1,5 ml, injekční roztok v předplněném peru
Složení: somatropinum 5 mg (1 ml roztoku obsahuje somatropinum 3,3 mg), 10 mg (1 ml roztoku obsahuje somatropinum 6,7 mg), 15 mg (1 ml roztoku obsahuje somatropinum 10 mg) v 1,5 ml injekčního roztoku. 1 mg somatropinu odpovídá 3 m.j. somatropinu. Indikace: děti: poruchy růstu způsobené nedostatkem růstového hormonu, Turnerův syndrom, zpomalení růstu u prepubertálních dětí způsobené chronickým onemocněním ledvin, poruchy růstu u dětí malého vzrůstu narozených jako malé vzhledem ke gestačnímu věku, poruchy růstu způsobené syndromem Noonanové. Dospělí: nedostatečnost růstového hormonu vzniklá v dětství, nedostatečnost růstového hormonu vzniklá v dospělosti. Dávkování: je individuální a musí být vždy upraveno v souladu s individuální klinickou a biochemickou reakcí na terapii. Více viz SPC. Způsob podání: je doporučována subkutánní aplikace vždy večer. Místo vpichu by mělo být měněno, aby se předešlo lipoatrofii. Kontraindikace: hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Somatropin se nesmí používat v případě prokázání nádorové aktivity. Intrakraniální nádory musí být inaktivní a před zahájením léčby růstovým hormonem musí být protinádorová léčba dokončena. Léčba musí být přerušena v případě průkazného růstu nádoru. Somatropin nemá být užíván pro podporu růstu do výšky u dětí s uzavřenými epifyzárními štěrbinami. Pacienti s akutním kritickým onemocněním, trpící následnými komplikacemi po otevřené operaci v krajině srdeční nebo břišní, vícečetným traumatem po nehodě, akutním respiračním selháním nebo podobnými stavy nemají být somatropinem léčeni. U dětí s chronickým onemocněním ledvin má být léčba přípravkem Norditropin NordiFlex® přerušena při transplantaci ledvin. Zvláštní upozornění a opatření: děti léčené somatropinem mají být pravidelně vyšetřeny specialistou na dětský růst. Léčba somatropinem má být používána pouze lékaři se speciální znalostí nedostatku růstového hormonu a jeho léčby. Maximální doporučená denní dávka nesmí být překročena. Stimulaci růstu do výšky lze u dětí předpokládat pouze do uzavření epifyzárních štěrbin. Skolióza: Je známo, že skolióza se u některých skupin pacientů léčených somatropinem vyskytuje častěji, např. Turnerův syndrom. Rychlý růst u jakéhokoliv dítěte může navíc způsobit rozvoj skoliózy. Somatropin nevykazuje zvýšenou pravděpodobnost vzniku nebo zhoršení skoliózy. Příznaky skoliózy musí být během léčby sledovány. U dětí s Turnerovým syndromem a u dětí narozených jako malé vzhledem ke gestačnímu věku je doporučeno před zahájením léčby a poté každoročně změřit nalačno hladinu inzulinu a glukózy a měření hladiny IGF-1 před zahájením léčby a poté vždy dvakrát do roka. Dále se upozornění týká dospělých s nedostatkem růstového hormonu v dospělosti a obecně těchto stavů: nádory a malignity, leukémie, benigní intrakraniální hypertense, citlivost na inzulin, tvorba protilátek. Pankreatitida u dospělých a dětí: ačkoli je vzácná, má být pankreatitida zvažována u pacientů léčených somatropinem, u nichž se objevila bolest břicha, a to zvláště u dětí. U všech pacientů má být prováděn monitoring funkce štítné žlázy. U pacientů s hypopituitarismem musí být standardní substituční terapie pečlivě monitorována, pokud je podáván somatropin. Akutní adrenalinová nedostatečnost: nasazení léčby somatropinem může mít za následek inhibici 11βHSD-1 a snížení sérové koncentrace kortisolu. U pacientů léčených somatropinem může být odhalen dříve nediagnostikovaný centrální (sekundární) hypoadrenalismus vyžadující substituční léčbu glukokortikoidy. Navíc pacienti léčení substituční léčbou glukokortikoidy pro dříve diagnostikovaný hypoadrenalismus mohou vyžadovat po zahájení léčby somatropinem zvýšení jejich udržovacích nebo stresových dávek. Současné použití s perorální léčbou estrogenem: pokud žena používající somatropin zahájí perorální estrogenovou léčbu, může být nutné zvýšit dávku somatropinu, aby se udržela hladina sérového IGF-1 v rozmezí normálních hodnot odpovídajících věku. Naopak, pokud žena léčená somatropinem přestane užívat perorální estrogenovou léčbu, může být nutné snížit dávku somatropinu, aby se předešlo přebytku růstového hormonu a/nebo nežádoucím účinkům. Skluz proximální femorální epifýzy: U pacientů s endokrinními poruchami, včetně nedostatku růstového hormonu, se může častěji než v běžné populaci objevit skluz epifýzy kyčle. Pacient léčený somatropinem, u kterého se objeví kulhání nebo si stěžuje na bolest kyčle nebo kolena, má být vyšetřen lékařem. Norditropin NordiFlex® je předplněné pero, které je určeno k použití s jednorázovými jehlami NovoFine® nebo NovoTwist® o délce až 8 mm. Pomocné látky: Norditropin® obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1,5 ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Interakce: současná terapie glukokortikoidy inhibuje podpůrný růstový efekt přípravků obsahujících somatropin. Účinek somatropinu na konečnou výšku může být také ovlivněn současnou léčbou jinými hormony, např. gonadotropinem, anabolickými steroidy, estrogenem a thyreoidním hormonem. Po zahájení léčby somatropinem může být třeba upravit u pacientů léčených inzulinem dávku inzulinu. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. Současná léčba glukokortikoidy snižuje růst podporující účinek přípravku Norditropin®. Pacientům s deficitem ACTH má být náhradní léčba glukokortikoidy pečlivě upravena, aby se předešlo inhibičnímu účinku na růst. Růstový hormon snižuje přeměnu kortisonu na kortisol a může odhalit dříve nediagnostikovaný centrální hypoadrenalismus nebo způsobit neúčinnost nízkých dávek substitučních glukokortikoidů. U žen užívajících perorální estrogenovou substituci může být k dosažení cíle léčby nutná vyšší dávka růstového hormonu. Těhotenství a kojení: podávání se nedoporučuje v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci. Není známo, zda se somatropin vylučuje do lidského mateřského mléka. Z tohoto důvodu je nutno dbát opatrnosti, pokud jsou přípravky obsahující somatropin podávány kojícím ženám. Nežádoucí účinky: může se objevit retence tekutin s periferním edémem, zvláště u dospělých pacientů. Syndrom karpálního tunelu je méně častý, ale u dospělých může být pozorován. Mírná bolest kloubů, svalů a parestezie se mohou rovněž objevit, ale obvykle samy odezní. Gynekomastie u dospělých a dětí. Nežádoucí reakce u dětí jsou méně časté nebo vzácné. Více viz SPC. Předávkování: akutní předávkování může vést na počátku k nízkým hladinám glukózy a následné hyperglykemii. Snížená hladina glukózy byla zjištěna biochemicky, ale bez klinických projevů hypoglykemie. Dlouhotrvající předávkování se může projevit symptomy shodnými se známými účinky nadbytku lidského růstového hormonu. Použitelnost: 2 roky, po prvním otevření uchovávat nejdéle 4 týdny v chladničce 2 °C – 8 °C nebo nejdéle 3 týdny při teplotě do 25 °C. Uchovávání: uchovávejte v chladničce 2 °C – 8 °C v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Neuchovávejte v blízkosti chladicích zařízení. Po prvním otevření uchovávat nejdéle 4 týdny při teplotě 2 °C – 8 °C nebo nejdéle 3 týdny při teplotě do 25 °C. Balení: 1 jednorázové předplněné pero pro vícedávkové použití. Datum první registrace: 21. 8. 2019. Datum revize textu: 24.11.2022. Způsob výdeje a hrazení: přípravek je vázán na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Držitel rozhodnutí o registraci: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, 2880-Bagsvaerd, Dánsko. Registrační číslo: 56/457/18-C (5 mg), 56/458/18-C (10 mg), 56/459/18-C (15 mg). Další informaci získáte z SPC, příbalové informace nebo na adrese firmy Novo Nordisk: Novo Nordisk s.r.o., Karolinská 706/3, 186 00, Praha 8 – Karlín.
