Universidad de San Carlos de Guatemala Centro Universitario Metropolitano Facultad de Ciencias Médicas Médico y Cirujano Pediatría- 5to año Dr. Hector Soto
Lectura Crítica: Estimation of parametes related to vaccine efficacy and dengue transmission from two large Phase III studies.
Integrantes: Maria Mercedes Garzaro Sandoval 201210169 Wilfred Amilkar Figueroa Rottmann 201210089 Diego Andres Cuevas Méndez 201210056
Guatemala, 26 de Junio de 2017
Lectura Crítica 1) Título: Dengue vaccines: Challenges, development, current status and prospects 2) Conclusiones: A pesar de los desafíos enfrentados, la plataforma de desarrollo de vacunas contra el dengue ha progresado a través de los últimos años, con numerosas vacunas candidatas en diferentes fases de ensayos clínicos. La evaluación de la eficacia de las vacunas candidatas ha cedido resultados variables, una de las principales razones de que la epidemiología de la enfermedad sea variante en diversas poblaciones. La situación puede ser aún más complicada debido al reciente descubrimiento de un nuevo serotipo de Virus del Dengue, distinto de los serotipos 1-4, el cual fue encontrado circulando en macacos en Borneo, en el Sureste de Asia. La transmisión sostenida de un nuevo serotipo en humanos en el futuro cercano, podría ser otro obstáculo en el desarrollo de la vacuna contra el dengue. Por lo tanto, se requiere de una vigilancia mejorada para generar datos epidemiológicos detallados para diferentes grupos poblacionales de diferentes localizaciones geográficas antes de que alguna vacuna contra el dengue sea introducida en el campo. Considerando el riesgo potencial de inducir el mejoramiento immune, la evaluación segura de las vacunas en los ensayos clínicos necesita llevarse a cabo por períodos de tiempo más largos, involucrando poblaciones más grandes. Además, hay una necesidad urgente de desarrollar y estandarizar pruebas inmunodiagnósticas mejoradas para una mejor predicción de la respuesta inmune protectora ante el dengue. Finalmente, se deben formular regulaciones para la implementación de la vacuna contra el dengue, basadas en las necesidades de los países individuales, evitando intereses de competencia. 3) Antecedentes: El 40% de la población reside en un área totalmente endémica para padecer dengue, ha habido un crecimiento global de la incidencia de padecer este problema. Las diferentes estrategias para deducir y controlar el vector no ha sido satisfactorio, el establecer una vacuna contri el dengue es una meta de la salud pública y una prioridad. Además la vacuna sin registro está disponible, gran cantidad de candidatos para esta vacuna está en fases de desarrollo, incluyendo los virus vivos atenuados, virus quimérico, vacunas inactivas, vacunas ADN y vacunas virus- vector. Además algunas vacunas candidatas han avanzado de pruebas con animales a fase II y III en humanos, a pesar de las limitaciones y la colaboración de organizaciones como la Organización de la Salud (OMS) para la manufactura y las pólizas, buscan facilitar el desarrollo de la vacuna, y estandarizar el efecto y seguridad de la vacuna del dengue en un futuro cercano. Un estimado de 500,000 niños requiere hospitalización cada año. Las estrategias de vacunación buscan inducir un estado largo de protección inmunitaria, para responder a cada serotipo, lo que justifica el uso de fórmulas tetravalentes.
La prevención en interface, por el ajuste empírico de dosis para cada uno de los cuatro serotipos, aun presenta un reto para el desarrollo de la vacuna DENV con virus vivos pero atenuados. La data en la seguridad e inmunogenicidad de las 4 vacunas llamadas, DENV-1, 45AZ5, DENV2 CH53489 y DENV-4 PDK 20, fueron usadas para la fórmula de tetravalentes. 4) Material y Métodos: La evaluación preclínica de diferentes formulaciones tetravalentes de los virus quiméricos en NHPs, como los monos cynomolgus, demostraron altas tasas de seroconversión y protección post-vacunación contra todos los serotipos del DENV. Se observó interferencia viral postvacunación en los macacos Rhesus, la cual fue desviada utilizando formulaciones bivalentes en dos sitios separados en múltiples dosis. La seguridad e inmunogenicidad de CYD fue establecida al evaluar quimeras en ensayos en fase I en humanos. La inmunidad preexistente para el virus de fiebre amarilla no interfirió con la seroconversión del dengue. En lugar de ello, resultó en la producción de una respuesta de anticuerpos de neutralización cruzada de larga duración a todos los 4 serotipos de DENV. Subsecuentemente, las formulaciones tetravalentes que contienen 5log 10 dosis de infección de cultivo celular (CCID 50) fueron administradas en adultos estadounidenses con dengue nativo. Se observó seroconversión a los 4 DENV serotipos en todas las vacunas después de tres dosis, asociando la primer dosis a bajos niveles de viremia y con una respuesta mediada por anticuerpos predominante para el serotipo-4. En áreas endémicas de dengue como Filipinas, la fase I del ensayo incluyó tanto niños como adultos. Tasas de seropositividad contra todos los serotipos del DENV tuvieron rangos desde 91 a 100% en niños de 2 a 5 años, 88-96% en niños y adolescentes de 6 a 11 años de edad y 100% en adultos. El perfil seguro de la vacuna tetravalente fue igualmente bueno en ambas, endémicas y no endémicas, áreas. Varias formulaciones tetravalentes de virus CYD en diferentes dosis fueron evaluadas en un ensayo aleatorio, doble-ciego, multicéntrico en fase IIb realizado en adultos estadounidenses sanos. Aunque los perfiles de seguridad y reactogenicidad fueron similares para todas las formulaciones de vacunas, la vacuna tetravalente que contiene 5log 10 dosis de infección de cultivo tisular 50 (TCID 50) de cada serotipo (CYD-TDV5555) demostraron la mejor inmunogenicidad de todas, lo que favoreció fuertemente el posterior desarrollo de esta formulación. En otro ensayo aleatorio, controlado en fase II realizado con niños escolares de 4 a 11 años de edad en la provincia de Ratchaburi, Tailandia, la eficacia de CYD-TDV después de tres dosis se encontró que fue de 30.2% siendo variable a través de los diferentes serotipos. Dicho estudio reveló que la eficacia de la vacuna es de aproximadamente 61%, 82% y 90% contra DENV-1, DENV-3 y DENV-4 respectivamente, y solo de 3.5% contra DENV-2 después de por lo menos una única dosis. Múltiples dosis fallaron para la mejoría de la eficacia protectora, con solamente 9.2% de eficacia contra el serotipo DENV-2 después de tres dosis.
Un ensayo en fase II aleatorio, ciego, controlado, dirigido también sobre sujetos de 9 a 16 años de países Latinoamericanos como Colombia, Honduras, México y Puerto Rico. Después de tres dosis de CYD-TDV, la seropositividad de por lo menos dos, tres o todos los cuatro serotipos fue del 100%, 90.6% y 93.4% respectivamente. Las titulaciones de anticuerpos fueron más altas en vacunados que eran seropositivos para anticuerpos de flavivirus de base, comparado con los sujetos seronegativos para flavivirus. Las tasas virológicas de casos confirmados de todos los serotipos de DENV, incluyendo DENV-2, fueron más bajas en el grupo vacunado comparado al grupo control. Sin embargo, CYD-TDV (Chimevarax-Den) está siendo sometida a fase III de un ensayo clínico en Asia, Australia y Latinoamérica, el cual proveerá información crucial sobre la eficacia protectora de esta vacuna. 5) Resultados: