PROTOONCOGEN • Es un gen normal que interviene en la proliferación celular. • Se considera que son genes dominantes.
PROLIFERACION CELULAR NORMAL
CONTROL DE LA PROLIFERACION
RB
P53 “El Guardián del genoma”
DESARROLLO DEL CANCER ETAPA DE INICIACION PROLIFERACION ANORMAL = CLONES ANORMALES
ETAPA DE PROGRESION MUTACIONES ADICIONALES DE POBLACION TUMORAL
VIRUS ONCOGENICOS
POSIBLES
VIRUS LINFOTROPICO HUMANO DE CELULAS T (VLHT)
VIRUS EPSTEINBARR (VEB)
PAPILOMAVIRUS HUMANO (HPV)
VIRUS HEPATITIS B–C (VHB-VHC)
HERPESVIRUS HUMANO 8
(HVH-8, KSHV)
PAPILOMAVIRUS
• DNA DOBLE CADENA • 55nm DIAMETRO
• MAS DE 100 TIPOS IDENTIFICADOS – 30 GENITALES
• PRODUCTOS ONCOGENICOS: E6 y E7
Harald zur Hausen PREMIO NOBEL DE MEDICINA 2008
ASOCIACIONES CLINICAS DE HPV PIEL • VERRUGAS EN PLANTA DE PIES • VERRUGAS COMUNES •VERRUGAS PLANAS
HPV-1 HPV-2,4 HPV-3,10
MUCOSAS •VERRUGAS GENITALES •CANCER CERVICAL •ALTO RIESGO •RIESGO INTERMEDIO •BAJO RIESGO •CANCER VULVAR •CANCER PENE •CANCER OROFARINGEO •PAPILOMA RESPIRATORIO
HPV-6,11 HPV- 16,18, 31,45 HPV- 33,35,39,51,52,56 HPV-6,11,42,43,44 HPV-16 HPV-16 HPV-16 HPV-6,16
VERRUGAS EN PLANTA DE PIES
VERRUGAS COMUNES Y PLANAS
VERRUGAS GENITALES
CANCER CERVICAL
CANCER VULVAR
CANCER PENE
CANCER OROFARINGEO
PAPILOMA RESPIRATORIO
ORGANIZACIÓN GENÓMICA
• 8 genes de expresión temprana (E1-E8) • 2 genes de expresión tardía (L1, L2) • Una región URR
REGION TEMPRANA: Funciones proteínas Degradación p53, Antiapoptosis, Activa Telomerasa Ruptura del ciclo celular, Rb / P16
Factor Replicación ADN viral
Regulador de la replicación ADN y transcripción ARN)
Transformación de proteinas
Ensamblaje viral
REGION TARDIA: Funciones proteínas Partícula viral
L1 Proteina mayor cápside 57 KDa Virion formation
Proteina L1
Capsómero de L1
Interactua con L2 Interactua con receptores de la célula
5 x L1
72 capsómeros
Virus HPV
L2 Proteina menor cápside de 43-53 KDa Genome encapsidation / Membrana penetration / Entry / Traficking
¿Cómo se transforma una infección HPV en un carcinoma? E6
LCR
ADN episomal del VPH
E7
–
E1 L1
+ E2
L2 E5
E4
Punto de rotura e integración
ADN huésped
AND huésped
ADN del VPH integrado E2
E4
E5
L2
L1
LCR
E6
E7
E1
E2
Adaptado de 1. Phelps y Alexander. Ann Intern Med. 1995;123:368–382. 2. Syrjänen y Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000. págs.11–46.
La integración aumenta el riesgo de cáncer - I Forma del VPH en la célula
Efecto
• Expresión del gen E6 controlada por E2
Episoma
p53
E6
Después de la integración
PA Asociación de E6 con p53 y PA
• La expresión de E6 deja de estar controlada • Bloqueo de la actividad de p53 • Resistencia a la apoptosis
• Aumento de la inestabilidad cromosómica
Syrjänen y Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000. págs.11–46.
La integración aumenta el riesgo de cáncer - II Forma del VPH en la célula
Efecto
• Expresión del gen E7 controlada por E2
Episoma
pRB
E7
Después de la integración
+ Libre
• La expresión de E7 deja de estar controlada • Generación de múltiples cromosomas • Inmortalización celular
E2F
• Oncogénesis
Syrjänen y Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000. págs.11–46.
CITOLOGIA
• HIPERPROLIFERACION DE CELULAS EPITELIALES “COILOCITOS”
NO SE OBSERVAN CAMBIOS CERVICALES ESPECIFICOS
HISTEROCTOMIA
2014