Respuestas caso clínico 13b

Universidad La Salle.

Facultad Mexicana de Medicina.

Curso de Extensión Universitaria para la Preparación del Examen Nacional para Aspirantes a Residencias Médicas.

Caso clínico 13b Se trata de masculino de 7 años que acude por caídas frecuentes, debilidad muscular generalizada, antecedente de 2 fracturas.

En sus antecedentes familiares resaltan: 76

70

69

70

I 1

2

3

48

II 1

46 2

4 42

3

40 4

III 1

2

3

Cardiopatía Inespecífica Debilidad Muscular, caídas frecuentes

1. - El árbol genealógico es compatible con el siguiente modo de herencia: a) b) c) d)

Autosómico dominante Ligada al X-recesiva Autosómico recesiva Ligada al X-dominante

10 5

RECESIVA LIGADA A X

•

Se encuentran afectados solo los varones

•

El riesgo para una portadora de tener un hijo varón afectado es del 25%.

•

La transmisión se realiza a través de heterocigotas, si el producto es varón tendrá 50 % de posibilidades de estar afectado o ser sano, si es mujer la posibilidad de ser portadora o sana será del 50 %

•

Las hijas de los varones afectados serán portadoras obligadas

•

No hay transmisión de varón a varón

•

En algunas enfermedades el varón no se reproduce por la historia natural propia del padecimiento

Figura 1. Patrón de herencia ligada al cromosoma X recesiva cuando la madre está afectada (azul).

Figura 2. Patrón de herencia ligada al cromosoma X recesiva cuando el padre está afectado (azul).

2. - El diagnóstico más probable es:

a) b) c) d)

Distrofia muscular de Duchenne Distrofia muscular de Becker Distrofia muscular miotónica Raquistismo hipofosfatémico

Las distrofias musculares son un grupo de enfermedades genéticas hereditarias que se caracterizan principalmente por el debilitamiento muscular progresivo y la pérdida de masa muscular.

Existen diversos tipos de distrofias musculares: distrofia muscular miotónica, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular del anillo óseo, distrofia muscular facioescapulohumeral, distrofia muscular congénita, distrofia muscular oculofaríngea, distrofia muscular distal, distrofia muscular de Emery-Dreifuss. De entre todas las anteriores las más comunes son las distrofias musculares de Duchenne y Becker.

Estas distrofias afectan principalmente a varones y presentan síntomas similares, aunque difieren en el momento de aparición de la enfermedad y la severidad y progresión de la misma. La distrofia muscular de Duchenne es la más frecuente, los síntomas suelen aparecer en la infancia, entre los dos y los seis años, y progresan rápidamente. Afecta en primer lugar a los músculos de las extremidades y del tronco. Normalmente estos pacientes presentan un agrandamiento de las pantorrillas. Al agravarse la debilidad muscular y verse afectadas las funciones motoras, los niños con esta afección suelen necesitar una silla de ruedas en la adolescencia para desplazarse. Estas personas suelen desarrollar escoliosis y contracturas en las articulaciones. A medida que progresa la enfermedad pueden verse afectados incluso los músculos que controlan la respiración. La esperanza de vida de estas personas se ve muy reducida, y es de unos 20-30 años.

Los síntomas de la distrofia muscular de Becker son muy parecidos a los de Duchenne, pero suelen ser menos graves, aparecen más tarde, al final de la infancia o incluso en la etapa adulta, y progresan más lentamente. En general este tipo de distrofia es mucho más variable que la anterior. Esta distrofia también puede provocar problemas respiratorios y de las articulaciones. Muchos de estos pacientes pueden llevar una vida más o menos activa y sin necesidad de depender de una silla de ruedas. La esperanza de vida de estos pacientes varía bastante en función de la gravedad de los síntomas que presente, sobretodo depende de los problemas respiratorios y/o cardíacos.

En ambos tipos de distrofias puede verse afectado el músculo cardíaco provocando lo que se conoce como cardiomiopatía dilatada. Se trata de una afección en la que el bombeo de sangre no se realiza correctamente debido al alargamiento y debilitamiento del músculo cardíaco. Progresa rápidamente y en muchos casos puede ser mortal.

Por el momento no existe ninguna cura o tratamiento definitivo para las distrofias musculares de Duchenne y Becker. Se suelen utilizar tratamientos paliativos como terapia física, ocupacional y respiratoria, para mejorar algunos de los síntomas. La terapia física es especialmente efectiva para ayudar a mantener los músculos que aún están sanos y retrasar la aparición de las contracturas.

¿Qué genes están relacionados con las distrofias musculares de Duchenne y Becker?

Ambos tipos de distrofias están causadas por diferentes mutaciones del mismo gen, el gen DMD que es el responsable de la producción de una proteína llamada distrofina. Esta proteína juega un papel importante en la estabilización y protección de las fibras musculares. Las mutaciones en el gen DMD alteran la estructura o función de la distrofina o incluso, en los casos más graves, pueden provocar que no se produzca esta proteína, por lo que las células musculares quedan desprotegidas, en mayor o menor medida, y resultan dañadas de forma progresiva, remplazandose parte de las fibras musculares por tejido cicatricial y graso (ver figura 1), dando lugar a los síntomas característicos de estas distrofias. Los afectados por la distrofia muscular de Duchenne prácticamente no tienen distrofina, los afectados por la distrofia muscular de Becker producen una distrofina más grande de lo normal que no funciona de modo adecuado.

Figura 1. Histopatología del músculo de un paciente que murió de distrofia muscular de Duchenne. Se puede ver en el músculo cortado transversalmente como se ha reemplazado una gran cantidad de fibras músculares (rosa intenso) por adipocitos de tejido graso (blanco).

La distrofia muscular de Duchenne afecta entre 20 y 30 niños de cada 100.000 varones nacidos. En cambio, la distrofia muscular de Becker afecta a 3 de cada 100.000 varones nacidos. Las mujeres raramente se ven afectadas por estos tipos de distrofias al ser un gen recesivo ligado al cromosoma X.

3. – En éste caso el gen y el locus encontrado es: a) b) c) d)

DMD, Xq27 F8, Xq28 DMD, Xp21.2 DMD, 4p16.3

La distrofia muscular de Duchenne o distrofia muscular progresiva (DMD) es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia de tipo recesivo ligado al cromosoma X, por lo que es mucho más común en hombres que en mujeres. Es la distrofia muscular más común. Es una miopatía de origen genético que produce destrucción de músculo estriado.

Afecta a todas las razas. El gen anormal, que codifica la distrofina, se encuentra en el locus Xp21.2.1 Su nombre se debe a la descripción inicial realizada en 1861 por el neurólogo francés Guillaume Benjamin Amand Duchenne (1806-1875). Este gen es el más grande que existe en la naturaleza, ya que tiene un tamaño de 2,4 Mb. Debido a su gran tamaño, se hace imposible su secuenciación para detectar mutaciones que den lugar a la enfermedad.

Por tanto, la distrofia muscular de Duchenne se trata de una enfermedad monogénica ocasionada por mutaciones en el gen denominado DMD. Pero existe otra enfermedad, la distrofia muscular de Becker, que también es monogénica y causada por mutaciones en el mismo gen. Por tanto, ambas enfermedades están estrechamente relacionadas.

4. El diagnóstico se realiza por medio de: a) b) c) d)

Reacción en cadena de la polimerasa Estudio FISH en sangre periférica Búsqueda de microarreglos (aCGH) Cariotipo en fibroblastos

Diagnóstico

Métodos de análisis molecular Hay varias técnicas disponibles de Diagnóstico Molecular para el análisis de ADN, ARN o proteínas; cada una de ellas con ventajas y desventajas en razón de coste, sencillez y eficiencia; algunas de ellas son:  Reacción en cadena de la polimerasa múltiple (PCR). El método de PCR es de amplia aceptación porque permite caracterizar e manera rápida y precisa el 98% de las mutaciones de tipo deleción o duplicación del gen.  Polimorfismos conformacionales de cadena sencilla (RT-PCR ) .

Cuantificación de la CPK (fosfocreatina kinasa) En el laboratorio, una de las alteraciones más características es la elevación (desde el nacimiento) del nivel de fosfocreatina kinasa (CPK) sérica, que puede alcanzar cifras considerables (10 a 50 veces por encima de lo normal). Hay valores elevados de CPK entre los 14 y 22 meses de edad que luego tienden a disminuir, pero siempre se conservan por encima de los valores normales.

ADN La isoforma específica del gen del músculo de la distrofina está compuesto por 79 exones y, por lo general, las pruebas y análisis de ADN pueden identificar el tipo específico de mutación del exón o exones afectados. Las pruebas de ADN confirman el diagnóstico en la mayoría de los casos.

Electromiografía (EMG) La electromiografía mide la actividad eléctrica de los músculos y se estimulan los nervios para detectar dónde reside el problema. De forma normal cuando un músculo se contrae, se produce un flujo eléctrico en respuesta a una señal eléctrica, ya sea los nervios o de un aparato. El patrón de este flujo eléctrico se conoce muy bien en un músculo sano.

Biopsia muscular Si el test de ADN diese negativo para encontrar la mutación, se puede realizar una pequeña biopsia del músculo. Se extrae una pequeña muestra de tejido muscular y se busca la presencia de distrofina que por su ausencia indica que la mutación existe. Normalmente no se requiere el uso de este método, pero puede ser efectivo en ausencia de un historial típico, se encuentran generalmente hallazgos observados en otros tipos de distrofias musculares como:  Necrosis segmentaria, evidenciada principalmente por la presencia de fagocitos, cambios histológicos variables en las miofibrillas, evidencia de sobre contracción de las fibras musculares (la longitud del sarcómero es varias veces mayor que su tamaño fisiológico normal) y daño en la membrana (éstos últimos observables por medio de microscopía electrónica).  Regeneración después de los episodios de necrosis. El proceso de necrosisregeneración vuelve y comienza, hasta que las células pierden su capacidad reproductiva. Las alteraciones observadas en la fibra muscular pueden presentarse desde edades tempranas, aún antes de que la enfermedad llegue a ser evidente clínicamente.  Inmunohistoquímica Dentro del estudio de las fibras musculares, además de la biopsia muscular, existe la inmunohistoquímica. En este proceso se utilizan anticuerpos antidistrofina o contra alguno

de los componentes del llamado complejo DGC (complejo de distrofina-glucoproteínas), evaluándose tanto la cantidad como la calidad de la distrofina y/o de las glicoproteínas asociadas a ella. La ausencia completa de la distrofina o cifras de menos de 3% son específicas y características del fenotipo grave de distrofia muscular Duchenne. En 85% de los pacientes con distrofia muscular de Becker, la distrofina tiene un peso molecular anormal, al ser más pequeña por deleción (80%), o más grande por duplicación (5%). En 15% de los pacientes restantes, la proteína tiene un tamaño normal. Estos hallazgos inmunohistoquímicos se correlacionan generalmente muy bien con el fenotipo e incluso llegan a ser útiles en la determinación del estado de portadora.

5.- La causa más frecuente de ésta enfermedad es: a) b) c) d)

Inversión Trisomía Duplicación Deleción

Diagnostico Genético.

El diagnóstico genético es posible con técnicas moleculares para al menos el 90% de las mujeres portadoras conocidas, con un mínimo del 95% de precisión. En el 60-70% de las familias en las que la mutación ocurre por deleción, la presencia o ausencia del defecto puede valorarse directamente con examen de DNA fetal mediante manchas Southern o análisis de reacción en cadena de polimerasa (PCR). En la mayor parte de las familias restantes en las que el defecto aún no se ha definido, los marcadores ligados permiten el diagnostico prenatal [2,9].

Detección de portadores.

La identificación del estado de portador o no portador es posible en aproximadamente el 75% de las mujeres emparentadas con un niño afectado mediante el empleo de métodos de DNA y medición sérica de creatincinasa. En el 25% restante la detección de portador puede ser precisa debido a: 1) casos en los que la fase (la asignación de alelos normal y mutante a cada uno de los dos cromosomas X) no puede determinarse; 2) imposibilidad de obtención de muestras de miembros fundamentales de la familia y 3) transmisión del cromosoma X, en la que ha ocurrido recombinación entre los únicos marcadores disponibles [1].

Riesgo de herencia y Consejo genético.

Ya que muchos casos de DMD y DMB (en teoría, más de una tercera parte del total) representan nuevas mutaciones génicas y otra tercera parte hijos de mujeres que portan mutaciones genéticas nuevas, no siempre son aplicables los riegos de recurrencia mendelianos simples que se observan en rasgos ligados al X menos graves, como la ceguera al color.

En su lugar se combinan las probabilidades teóricas con los antecedentes reproductivos de una mujer para calcular su probabilidad de ser portadora.

Considérese la familia en riesgo de distrofia muscular de Duchenne que se muestra en la figura (figura 5) [1].

Existen tres posibles explicaciones para este caso aislado de DMD, cada uno con estimaciones de riesgo notablemente diferentes para la familia [1]: 1.- La alteración de III-1 quizás sea el resultado de una mutación nueva. En este caso, si se ignora la posibilidad de mosaicismo gonadal, ninguno de sus parientes mujeres se hallará en riesgo significativo de ser portadora.

2.- Su madres, II-1, es portadora, pero su alteración se produce por una mutación nueva. En este caso, su hija tiene un riesgo de ½ de ser portadora y su nieta (IV-1) tiene un riesgo de ¼. Sin embargo, ninguna de las otras mujeres emparentadas tendrá riesgo significativo.

3.- Su madre heredo un alelo mutante su madre (I-1), que también era portadora. En este caso, todas las mujeres emparentadas tienen un riesgo de ½ o ¼ de ser portadoras.

Puede calcularse que la probabilidad previa de cada una de estas tres posibilidades es 1/3.

Esto deriva de los principios mencionados o de la formula de Haldane para calcular la proporción de nuevos genes mutantes. Los riesgos previos para las mujeres de esta familia, que se obtuvieron mediante análisis de Bayes, se muestran en la figura 6. Estas estimaciones del riesgo pueden modificarse en gran medida cuando se dispone para el consejo genético de información adicional derivada de detección de portadores [1].

Si se dispone de una prueba de detección de portadores el resultado puede incluirse para proporcionar estimaciones más exactas del riesgo. Volviendo a la genealogía de la figura 1, supongamos que a la hermana (II-1) del niño afectado se le realiza una prueba de portadores, la determinación de creatincinasa sérica (CK), y se halla que presenta un valor normal CK normal. La experiencia ha mostrado que sólo alrededor de las dos terceras partes de los portadores obligados presentan valores aumentados de CK, y una tercera parte muestra valores normales de CK. La probabilidad final para III-2 puede revisarse ahora [1]: De esta nueva información de la prueba de portadores, el riesgo final de que III-2 sea portadora de DMD es de 1/7, y la probabilidad de que tenga un hijo afectado es de 1/28 (tabla 1). [1]

Referencias: McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine. «MUSCULAR DYSTROPHY, DUCHENNE TYPE; DMD» (en inglés). OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man®. Consultado el 17 de abril de 2012.

U.S. National Library of Medicine. «Distrofia muscular de Duchenne» (en español).

MedlinePlus. Consultado el 17 de abril de 2012.

Bouwles, DE; McPhee SW, Li C, Gray SJ, Samulski JJ, Camp AS, Li J, Wang B, Monahan PE, Rabinowitz JE, Grieger JC, Govindasamy L, Agbandje-McKenna M, Xiao X, Samulski RJ. (Febrero 2012). «Phase 1 gene therapy for Duchenne muscular dystrophy using a translational optimized AAV vector.». Mol Ther. 20 (2): pp. 443-55. PMID 22068425.

Basil T Darras, MD, David T Miller, MD, PhD, FACMG, and David K Urion, MD..

«Dystrophinopathies» (en inglés). GeneReviews (US National Library of Medicine - NIH).

Consultado el 17 de abril de 2012.