Ausencia de efectos sobre la fertilidad femenina y el desarrollo de la descendencia pre y postnatal

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Ausencia de efectos sobre la fertilidad femenina y el desarrollo de la descendencia prenatal y posnatal en ratas con BNT162b2, una vacuna…

Toxicología Reproductiva Volumen 103 , agosto de 2021 , páginas 28-35

Falta de efectos sobre la fertilidad femenina y el desarrollo de la descendencia prenatal y posnatal en ratas con BNT162b2, una vacuna COVID-19 basada en ARNm Christopher J. Bowman a

, Marie Bouressam b , Sarah N. Campion a, Gregg D. Cappon a, Natasha R. Catlin a,

Mark W. Cutler c , Jan Diekmann d, Cynthia M. Rohde y , Rani S. Sellers y , Claudia , Lindemann , d

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https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2021.05.007

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Reflejos •

No hay efectos adversos de BNT162b2 en la fertilidad o reproducción de ratas hembra.

•

La descendencia adquiere anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 después de la vacunación materna.

•

No hay efectos adversos de BNT162b2 en crías de rata después de la vacunación materna.

Resumen BNT162b2 es una vacuna desarrollada para prevenir la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). BNT162b2 es un ARN mensajero (ARNm) modificado con nucleósidos formulado https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

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con nanopartículas lipídicas que codifica la proteína espiga del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) bloqueada en su conformación de prefusión. Se realizó un estudio de toxicidad para el desarrollo y la reproducción en ratas de acuerdo con las pautas regulatorias internacionales. La dosis completa de BNT162b2 humana de 30 μg de ARNm/dosis (>300 veces la dosis humana en mg/kg) se administró por vía intramuscular a 44 ratas hembra 21 y 14 días antes del apareamiento y en los días 9 y 20 de gestación. las ratas fueron sometidas a cesárea y examen fetal completo al final de la gestación, ya la otra mitad se les permitió dar a luz y fueron monitoreadas hasta el final de la lactancia. Se confirmó una sólida respuesta de anticuerpos neutralizantes antes del apareamiento y al final de la gestación y la lactancia. También se confirmó la presencia de anticuerpos neutralizantes en fetos y crías.

Los efectos no adversos, relacionados con la reacción local en el lugar de la inyección, se observaron en las madres como se esperaba de otros estudios con animales y de acuerdo con las observaciones en humanos. No hubo efectos de BNT162b2 en el rendimiento de apareamiento femenino, la fertilidad o cualquier parámetro ovárico o uterino ni en la supervivencia embriofetal o posnatal, el crecimiento, el desarrollo físico o el desarrollo neurofuncional en la descendencia hasta el final de la lactancia. Junto con el perfil de seguridad en personas no embarazadas, estos datos de seguridad no clínicos compatibles con ICH respaldan el estudio de BNT162b2 en mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas y lactantes.

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Palabras clave BNT162b2; Vacuna para el COVID-19; El embarazo; Rata; Toxicidad para el desarrollo; Fertilidad

1 . Introducción La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ha afectado a decenas de millones de personas en todo el mundo desde que la Organización Mundial de la Salud (OMS) la declaró pandemia el 11 de marzo de 2020 [ 1 ]. Los adultos mayores, las personas con ciertas condiciones coexistentes y los trabajadores de primera línea tienen el mayor riesgo de contraer COVID-19 y sus complicaciones y, como tal, los Centros para el Control de Enfermedades recomendaron priorizar la vacunación de estas poblaciones. Datos recientes han demostrado que otras poblaciones, incluidas las mujeres embarazadas, también pueden tener un mayor riesgo [ 2 , 3 ]; sin embargo, las mujeres embarazadas fueron excluidas de los ensayos clínicos iniciales [ 4 , 5 ] hasta que se demostraron suficientes datos de seguridad en adultos no embarazadas.

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Debido a los cambios en la inmunidad adaptativa y la fisiología asociada con el embarazo, existe una base teórica para sugerir que las mujeres embarazadas pueden tener un mayor riesgo de COVID-19 grave [ [6] , [7] , [8] , [9] ] . Si bien aún no son concluyentes, los estudios han demostrado que el embarazo está asociado con un mayor riesgo de enfermedad grave entre las mujeres que presentan síntomas de COVID-19 en comparación con sus contrapartes no embarazadas [ 10 , 11 ] y tasas de mortalidad en mujeres embarazadas con síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se ha informado que las infecciones son casi 14 veces más altas que las de personas de edad similar [ 12]. Estos informes son consistentes con las observaciones de otras enfermedades virales respiratorias, como la influenza pandémica H1N1v, para la cual las muertes asociadas fueron > 5 veces mayores entre las mujeres embarazadas que entre las personas no embarazadas [ 13 ]. Además, los datos disponibles hasta la fecha sugieren que las mujeres embarazadas con COVID-19 también tienen un riesgo potencial de resultados adversos del embarazo, como parto prematuro [ 12 , 14 , 15 ].

Con el desarrollo de vacunas contra la COVID-19, existe la posibilidad de aliviar el mayor riesgo relacionado con la COVID-19 durante el embarazo. La primera vacuna autorizada para uso de emergencia en los Estados Unidos y aprobación condicional en Europa, BNT162b2, una nanopartícula lipídica (LNP) formulada con ARN mensajero modificado con nucleósidos (ARNm) que codifica la proteína del pico del SARS-CoV-2, desarrollada por Pfizer-BioNTech, ha demostrado una eficacia del 95 % en un ensayo clínico fundamental y una eficacia ≥90 % en estudios de uso en el mundo real para prevenir la COVID-19 en adultos de 16 años o más [ [16] , [17] , [18] ]. Los datos demuestran la transferencia materna de anticuerpos neutralizantes a los recién nacidos(medido en la sangre del cordón umbilical), que también podría proteger a los bebés [ 19 ]. Se han desarrollado y autorizado otras vacunas contra el COVID-19 en los Estados Unidos, Europa y otros países. Los datos disponibles en mujeres embarazadas indican que las vacunas han sido bien toleradas y que la inmunidad (anticuerpos) puede transferirse a los bebés [ [19] , [20] , [21] ]. En el momento en que se envió este manuscrito, la seguridad y eficacia en el embarazo no han sido demostradas en ensayos clínicos con ninguna de estas vacunas; sin embargo, está en curso un ensayo clínico de BNT162b2 en mujeres embarazadas (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04754594).

Antes de realizar ensayos clínicos en humanos, la seguridad de los medicamentos y las vacunas debe evaluarse en estudios de seguridad no clínicos diseñados para respaldar los requisitos específicos del diseño del ensayo clínico , incluidos la edad, el sexo y el estado reproductivo de los participantes, la duración del tratamiento, e indicación de tratamiento. Los estudios de toxicología general en ratas adultas jóvenes mostraron que BNT162b2 se toleró bien, provocó una respuesta inmunitaria y provocó los cambios inflamatorios esperados. Las pautas del Consejo Internacional para la Armonización (ICH) y la OMS describen las expectativas para el estudio no clínico que es necesario antes de realizar un ensayo clínico de una vacuna en mujeres embarazadas [ 22 , 23]. Este artículo informa sobre el diseño y los resultados del estudio no clínico de toxicidad para el desarrollo y la reproducción (DART) para respaldar el inicio de un ensayo clínico en mujeres embarazadas con BNT162b2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

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2 . materiales y métodos Todos los procedimientos experimentales y de cuidado de animales se llevaron a cabo de conformidad con las pautas para el cuidado y uso de animales de laboratorio [ [24] , [25] , [26] ] y fueron aprobados por el comité ético de Charles River Laboratories France Safety Assessment SAS. La instalación donde se realizó este estudio está acreditada por la Asociación para la Evaluación y Acreditación de Laboratorio Animal Care International.

2.1 . Vacuna BNT162b2 es una vacuna de ARNm modificada con nucleósidos formulada con LNP que codifica una proteína de pico de longitud completa del SARS-CoV-2 estabilizada por prefusión y anclada a la membrana. Los componentes lipídicos incluyen un lípido ionizable, colesterol, un lípido conjugado con polietilenglicol y 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC).

BNT162b2 fue fabricado y suministrado por Polymun Scientific, Klosterneuburg, Austria. El control de solución salina consistió en solución salina estéril al 0,9 % para inyección, USP (Lavoisier, Francia).

2.2 . Diseño del estudio El estudio fue realizado por Charles River Laboratories France Safety Assessment SAS. En la figura 1 se presenta una descripción general del diseño del estudio . Ratas Wistar Han hembras vírgenesCRL:WI(Han) (Charles River Laboratories France; aproximadamente 11 semanas de edad y 179-265 g al inicio de la dosificación) fueron aclimatados, asignados aleatoriamente a grupos en dos cohortes principales (n = 22 por grupo de dosis en la cohorte de cesárea y n = 22 por grupo de dosis en la cohorte de entrega). A las ratas hembra se les administró solución salina o BNT162b2 (30 μg de ARNm/dosis) por vía intramuscular (IM; 0,06 ml/dosis) 21 y 14 días antes del inicio del apareamiento y en los días de gestación (GD) 9 y 20, para un total de 4 dosis . La dosis de 30 μg de ARNm/dosis es la dosis humana completa, pero representa más de 300 veces la dosis humana en mg/kg (basado en 220 g de rata y 70 kg de ser humano).

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Figura 1 . Visión general del diseño del estudio. A las ratas hembra se les administraron cuatro inyecciones intramusculares(2 antes de la cohabitación con los machos y 2 durante la gestación) de solución salina (control) o BNT162b2 (44/grupo). En cada día de dosificación, a los animales se les administró la dosis humana completa (30 µg de ARNm/dosis) mediante inyección intramuscular en el músculo cuádriceps. Aproximadamente la mitad de las ratas (n = https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

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22/grupo) se sometieron a una cesárea el día de gestación (GD) 21. A las ratas restantes (n = 22/grupo) se les permitió dar a luz de forma natural, y los animales maternos y las crías se siguieron hasta el final. del destete. Se recolectó sangre para medir la respuesta de anticuerpos en animales maternos antes de la primera dosis, al apareamiento, al final de la gestación y al final de la lactancia. Se recolectó sangre de los fetos al final de la gestación y de la camada al final de la lactancia.

Se alojaron en grupo ratas Wistar Han CRL:WI(Han) (hasta 5 por jaula) hasta emparejarlas para el apareamiento, en cuyo momento las hembras se alojaron 1:1 con un macho reproductor no tratado. Tras la evidencia de apareamiento, las hembras fueron alojadas individualmente durante la gestación y la lactancia. A las ratas se les suministró dieta completa para roedores (Safe, Francia) disponible ad libitum. El agua de origen local (ablandada y filtrada) estaba disponible ad libitum. Las condiciones ambientales en todos los estudios se establecieron para mantener una humedad relativa ≥35 % y una temperatura de 66 °F a 77 °F con la iluminación de la habitación configurada para proporcionar un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas.

2.3 . Observaciones y medidas Durante todo el estudio se controlaron los signos clínicos, el peso corporal y el consumo de alimentos. Se recolectaron frotis vaginales diariamente y se usaron para determinar la etapa del ciclo desde 14 días antes de la administración de la dosis inicial y continuaron hasta que se observó evidencia positiva de apareamiento (esperma presente en un frotis de contenido vaginal o presencia de tapón copulador). El día en el que se observó evidencia de apareamiento se designó como GD 0.

Las ratas de la cohorte de cesárea se sacrificaron con GD 21 mediante asfixia con CO2 seguida de exanguinación . Se realizó un examen macroscópico de las vísceras abdominales, torácicas y pélvicas . Se extrajo y pesó el útero grávido y se registró el número de cuerpos lúteos en cada ovario y el número, tipo y posición de los sitios de implantación. Los úteros de animales aparentemente no preñados se tiñeron con sulfuro de amonio acuoso al 10 % (v/v) para confirmar la ausencia de sitios de implantación. Los fetos viables se extrajeron del útero y se pesaron individualmente. Los fetos vivos fueron sacrificados mediante la administración oral de pentobarbital sódico. (0,05 mL de 182,2 mg/mL; Vetoquinol, Francia) o por decapitación (con fines de extracción de sangre). Se realizó un examen externo detallado de cada feto, incluida la evaluación del cierre del paladar y la determinación del sexo. Los hallazgos externos, viscerales y esqueléticos se registraron como anomalías, variaciones o malformaciones del desarrollo. Aproximadamente la mitad de los fetos fueron examinados en busca de anomalías viscerales utilizando una modificación de la técnica de Staples [ 27 ]. Las cabezas de aproximadamente la mitad de las ratas de cada camada se retiraron y se fijaron en solución de Harrison y posteriormente se examinaron mediante cortes en serie [ 28 ]. Los fetos restantes fueron eviscerados, macerados en hidróxido de potasio y teñidos con rojo de alizarina [29 ] para exámenes esqueléticos. Todas las observaciones morfológicas fetales se https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

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registraron en general de acuerdo con la terminología estandarizada [ 30 ]. Tal como lo definió el Centro de pruebas, las observaciones fetales se clasificaron como malformaciones (defectos estructurales que son raros en la población de control y se cree que ponen en peligro la vida o tienen consecuencias fisiológicas importantes), anomalías (anomalías o defectos menores que son relativamente raros en el población de control y/o se considera que no tienen consecuencias fisiológicas importantes), o variaciones (anomalías menores, defectos o formas alternativas que son comunes en la población de control o no tienen consecuencias fisiológicas conocidas).

En las cohortes de camadas, se evaluaron las madres en cuanto a los parámetros de parto natural, incluida la duración de la gestación, el tamaño de la camada , el comportamiento materno (p. ej., lactancia, anidación) y la viabilidad de las crías al nacer. Las camadas se redujeron a 8 crías por camada cuando fue posible en el día postnatal (DPN) 4 mediante inyección intraperitonealde pentobarbital sódico (0,1 mL de 182,2 mg/mL; Vetoquinol, Francia). Las crías de rata que no se seleccionaron para observación continua se sometieron a necropsia y examen macroscópico de las vísceras abdominales, torácicas y pélvicas. Se evaluaron las anomalías externas de las crías y se controlaron los pesos corporales y la obtención de la edad de los puntos de referencia del desarrollo físico (despliegue del pabellón auricular y apertura de los ojos). El desplegamiento del pabellón auricular y la apertura de los ojos se evaluaron una vez al día desde el DPN 1 y el DPN 12, respectivamente, hasta que se desplegaron ambos pabellón auricular y ambos ojos estaban abiertos. El desarrollo neurofuncional se evaluó mediante el registro de los reflejos auditivos y pupilares en el PND 21 en respuesta a un sonido de clic y una fuente de luz, respectivamente. Las presas fueron sacrificadas en LD 21 a través de CO 2asfixia seguida de desangrado, y se examinaron los ovarios y el útero, así como las cavidades abdominal y torácica, en busca de lesiones graves.

También se registró el número de sitios de implantación en el útero. Las crías se sacrificaron mediante asfixia con CO2 el DPN 21. Después de la eutanasia, se extrajo sangre de al menos 1 cachorro/sexo/camada como se describe a continuación, y se realizó un examen macroscópico de las vísceras abdominales, torácicas y pélvicas.

2.4 . Análisis de anticuerpos Se recolectó sangre de las madres antes del inicio del estudio, antes del apareamiento el día de la cohabitación, el GD 21 (cohorte de cesárea) y el Día de Lactación (LD) 21 (cohorte de cría). Se recogieron muestras de sangre fetal de rata en GD 21 de fetos seleccionados arbitrariamente por decapitación, y las muestras de sangre se agruparon por camada (mínimo de 1 macho y 1 hembra). Además, se recolectaron muestras de sangre el DPN 21 de al menos 2 cachorros por camada (1 macho y 1 hembra cuando fue posible) mediante punción intracardíaca después de la eutanasia y se agruparon por camada.

Las muestras se recolectaron en tubos sin anticoagulante y se centrifugaron a 1800 g y 4 °C, durante 10 min. El suero resultante se eliminó y las muestras de suero se congelaron a -80 °C antes del análisis de anticuerpos funcionales. Cada muestra de suero fue analizada por duplicado para la detección serológica de anticuerpos neutralizantes específicos del SARS-CoVhttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

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2 por VisMederi (Siena, Italia). El ensayo basado en el efecto citopático de microneutralización (CPE) del SARS-CoV-2 es un ensayo manual de 96 pocillos de 4 a 5 días. El día 0, se sembraron células Vero E6 (CRL-1586, American Type Culture Collection) en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos. El día 1, se incubaron diluciones en serie de sueros de prueba con el virus infeccioso SARS-CoV-2 2019 nCOV ITALY/INMI1para permitir que cualquier anticuerpo específico de antígeno se una al virus. A continuación, la mezcla de virus y suero se transfirió a la monocapa de células Vero y se dejó incubar durante 3 o 4 días para permitir que se produjera la infección por el virus no neutralizado. Las placas se visualizaron bajo un microscopio de luz invertida y se determinó el título de microneutralización (MNt) de la muestra. El MNt se definió como el recíproco de la dilución de suero más alta que protege al menos el 50 % de las células del CPE.

2.5 . Estadísticas y análisis de datos Los datos continuos (p. ej., pesos corporales, cambios en el peso corporal, consumo de alimentos y promedios de camada para el porcentaje de embarazados no viables) se analizaron mediante la prueba de Levene para evaluar la homogeneidad de las varianzas de grupo. Los grupos se compararon utilizando la prueba de Dunnett si la prueba de Levene no era significativa o la prueba de Dunn si lo era. Los datos del intervalo precoital, el ciclo estral y la prueba funcional de la descendencia F1 se analizaron utilizando la prueba de Levene para probar la igualdad de varianza entre los grupos y la prueba de Shapiro-Wilk para evaluar la normalidad de la distribución de datos en cada grupo. Datos con varianzas homogéneas y distribución normalen todos los grupos se analizaron mediante ANOVA seguido de la prueba de Dunnett. Los datos que muestran varianzas no homogéneas o una distribución no normal en al menos 1 grupo se analizaron mediante la prueba de Kruskal-Wallis seguida de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. El porcentaje de camada de fetos con anomalías se evaluó como datos no paramétricos utilizando la prueba de Dunn. Los datos de incidencia (desarrollo físico y reflejo, rendimiento de apareamiento, índices de fertilidad e índices parentales) se evaluaron utilizando la prueba exacta de Fisher para realizar comparaciones de grupos por pares de interés.

3 . Resultados 3.1 . Respuesta de anticuerpos neutralizantes de virus La administración de BNT162b2 provocó respuestas de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 en todas las madres y todas las crías ( Fig. 2 ). Los títulos de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV2 medidos como MNt se detectaron en todas las madres aproximadamente 14 días después de la administración de la segunda dosis justo antes de la cohabitación, y los títulos permanecieron elevados en GD 21 y LD 21. Al igual que en las madres, el anticuerpo neutralizante del SARS-CoV2 se observaron títulos en todas las crías (fetos en GD 21 y crías en PND 21).

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figura 2 Respuesta de anticuerpos funcionales contra el SARS-CoV2, medida por el título de microneutralización (MNt), a lo largo del tiempo después de la administración de solución salina (control) o BNT162b2 a ratas hembra. Consulte la sección de métodos para obtener detalles sobre el método. Las MNt en las madres se midieron justo antes de la cohabitación para la fase de apareamiento, al final de la gestación en GD21 y al final de la lactancia en LD 21.

No hubo títulos detectables en hembras antes de la primera dosis (datos no mostrados). MNt en descendencia se midió en GD 21 (fetos) y PND 21 (crías). Los datos de títulos para cada animal individual se muestran con sus respectivas medias.

3.2 . Evaluación de la fertilidad femenina y el embarazo No hubo efectos relacionados con BNT162b2 sobre la fertilidad femenina, como lo demuestra la falta de efectos sobre la ciclicidad del estro , el intervalo precoital y los índices de apareamiento, fertilidad o embarazo ( Tabla 1 ). En el grupo BNT162b2, todos estos criterios de valoración del rendimiento de apareamiento y la fertilidad fueron comparables con el control concurrente.

Tabla 1 . Resumen de los datos de fertilidad de ratas hembra a las que se administró control

(solución salina) o BNT162b2.

Control (solución salina)

BNT162b2

Fertilidad (n) a

44

44

Duración media del ciclo estral (días) b , c

4,02 ± 0,19

4,00 ± 0,11

Hembras con Período Acíclico d

8/44 (18,2 %)

8/44 (18,2 %)

Días en Convivencia b

3,0 ± 2,2

2,8 ± 1,7

Índice de apareamiento (cópula) e

44/44 (100 %)

44/44 (100 %)

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Control (solución salina)

BNT162b2

Índice de fertilidad f

43/44 (98 %)

42/44 (95 %)

Tasa de embarazo g

43/44 (98 %)

42/44 (95 %)

*p ≤ 0,05, **p ≤ 0,001, (g) = gramos. a Datos combinados de cohortes de parto y cesárea. b Datos presentados como media por grupo ± desviación estándar.

C La duración del ciclo estral se determina contando los días desde el primer día del estro y el ciclo siguiente, y solo se cuentan los ciclos completos. El cálculo de la duración del ciclo estral excluyó a las hembras sin ciclos completos (acíclicos) (n = 8 en los grupos control y BNT162b2). d Cualquier ciclo con una duración > 6 días se considera un período acíclico, y las hembras sin ciclos completos se consideraron acíclicas. mi Calculado como número de hembras apareadas/número emparejado × 100.

F Calculado como número de embarazadas/número emparejado × 100. gramo Calculado como número preñado/número apareado × 100.

Todas las hembras F0 en los subgrupos de cesárea y camada sobrevivieron a la eutanasia programada en GD 21 y LD 21, respectivamente. El único signo clínico asociado con la administración de BNT162b2 fue una hinchazón transitoria en el lugar de la inyección después de la administración de cada dosis durante los períodos de prematrimonio y gestación. La hinchazón se asoció con cojera y/o piloerección en algunos animales durante 1 o 2 días después de la segunda dosis solamente. Estos signos clínicos no se consideraron adversos porque la salud general de los animales no se vio afectada por estos signos clínicos transitorios. En la necropsia materna tanto en GD 21 como en LD 21, se observaron hallazgos macroscópicos localizados en el lugar de la inyección (área firme, agrandada, área edematosa y/o pálida), que son consistentes con la administración de una vacuna y una respuesta inflamatoria/inmune.

Los únicos otros efectos maternos que se relacionaron con la administración de BNT162b2 fueron las disminuciones leves y transitorias en el peso corporal ( Fig. 3 ) y el consumo de https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

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alimentos (datos no mostrados) que siguieron a la administración de cada dosis. La ligera pérdida de peso corporal o la reducción del aumento de peso corporal observada después de la administración de cada dosis se correspondía con la reducción del consumo medio de alimentos que se observó después de las primeras 3 administraciones de dosis. Se observó una recuperación completa de los efectos del peso corporal y el consumo de alimentos entre cada una de las administraciones de dosis, de modo que el peso corporal medio absoluto y el consumo medio de alimentos fueron comparables con el grupo de control dentro de una semana o dos después de cada administración de dosis.

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Figura 3 . Peso corporal de ratas hembra (n = 44/grupo) después de la administración de solución salina (control) o BNT162b2 durante las fases de preapareamiento, gestación y lactancia. Disminución significativa en comparación con el control (p < 0,05) indicada por (*).

3.3 . Evaluación de la cesárea No hubo efectos relacionados con BNT162b2 en ningún parámetro ovárico o uterino evaluado en la cesárea GD 21 ( Tabla 2). Los números de cuerpos lúteos y sitios de implantación en los grupos de control y BNT162b2 fueron ligeramente más altos que el rango normal del control histórico (HC). La supervivencia embrionaria temprana no se vio afectada por la administración de BNT162b2. Aunque el porcentaje medio de pérdida previa a la implantación (diferencia entre el número de cuerpos lúteos [CL] y los sitios de implantación divididos por CL) fue estadísticamente (p < 0,05) mayor en el grupo BNT162b2 (9,77 % en comparación con 4,09 % en el grupo de control), el valor estuvo dentro del rango de datos de control histórico (1,4–16,2 %) y probablemente se deba al número numéricamente más alto de CL en el grupo BNT162b2 (14,7 y 15,5 CL en los grupos de control y BNT162b2, respectivamente). Sin embargo, como no hubo diferencias en el número de sitios de implantación (14,1 y 14,0 sitios de implantación/mujer en los grupos control y BNT162b2, respectivamente), fetos vivos (13,2 y 13,1 fetos vivos/madre en los grupos de control y BNT162b2, respectivamente) o crías vivas en la cohorte de parto (13,0 en los grupos de control y BNT162b2), se consideró que la pérdida preimplantación más alta representaba normal variación biológica. BNT162b2 tampoco tuvo impacto en la supervivencia embriofetal posterior a la implantación. El porcentaje medio de https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

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pérdida post-implantación y el promedio de vidael tamaño de la camada fue comparable en los grupos de control y BNT162b2 y consistente con los datos de control históricos. No hubo efectos sobre los pesos corporales fetales medios.

Tabla 2 . Observaciones de cesáreas y pesos fetales de las ratas hembra en la cohorte de cesáreas a

las que se les administró control (solución salina) o BNT162b2.

Control (solución salina) BNT162b2

CRL-Lyon HC Media (mín–máx) a

Cohorte de cesáreas (n) b

21

21

–

Peso uterino grávido (g)

86,32 ± 7,69c

87,65 ± 13,48 75,6 (64,6–86,8)

cuerpos lúteos

14,7 ± 1,6

15,5 ± 2,1

13,2 (11,6–14,3)

Sitios de implantación

14,1 ± 1,6

14,0 ± 2,2

12,1 (10,4–13,8)

Pérdida preimplantación (%)

4,09 ± 6,56

9,77 ± 8,09 *

8,4 (1,4–16,2)

Pérdida post-implantación (%) 6,10 ± 7,64

5,85 ± 7,28

8,8 (2,4–17,3)

Número de fetos vivos

13,2 ± 1,6

13,1 ± 2,1

11,0 (9,3–12,7)

Peso corporal fetal medio (g)

4,89 ± 0,23

4,90 ± 0,30

5,09 (4,87–5,24)

* p ≤ 0,05, (g) = gramos. a Datos de control históricos para 24 estudios del centro de pruebas de los años 2017–2018. b En esta cohorte de cesárea, 1 madre de cada grupo no estaba embarazada.

C Datos presentados como media por grupo ± desviación estándar.

3.4 . Exámenes fetales En la cesárea GD 21, se evaluaron los efectos potenciales de BNT162b2 en los fetos sobre el desarrollo morfológico fetal. No hubo efectos relacionados con BNT162b2 en la morfología fetal externa, visceral o esquelética ( Tabla 3 ). Se observaron dos fetos en el grupo BNT162b2 con observaciones externas (1 feto con gastrosquisis y 1 feto con boca pequeña y agnatia). El feto con agnatia y boca pequeña tenía malformaciones esqueléticas asociadasde mandíbulas cortas y fusionadas. Estas malformaciones externas son hallazgos de fondo normales en esta cepa (están dentro de la incidencia de HC) y solo ocurrieron en fetos únicos y, por lo tanto, no https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

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se consideró que estuvieran relacionados con BNT162b2. La malformación visceral del arco aórtico del lado derecho se observó en 1 feto en el BNT162b2 y no en los fetos de control. Este hallazgo no se ha observado en los datos de HC del centro de pruebas con ratas Wistar; sin embargo, se ha informado en el HC de CRL Den Bosch en la misma cepa y fuente (2 fetos en 2 camadas, con una incidencia máxima de 0,8 % fetos/camada), y por lo tanto, este único hallazgo no se consideró relacionado con la administración de BNT162b2 . Todos los demás hallazgos observados en el examen visceral y esquelético fetal ocurrieron con una incidencia dentro de la incidencia de fondo normal observada para esta cepa de rata en el laboratorio realizador y, por lo tanto, se consideraron incidentales ( Tabla 3).

Tabla 3 . Resumen de los datos del examen fetal de ratas del estudio de desarrollo embriofetal

con control (solución salina) y BNT162b2 (n = 21 ratas por grupo).

Control (solución salina) BNT162b2 CRL-Lyon HC a 21 / 277b

21/276

Agnatia con boca pequeña – [M]

–

1/1 (0,4) b , c

1 (1.7)

Gastrosquisis – [M]

–

1/1 (0,4)

1 (NA)

21/133

21/132

–

1/1 (0,8) día

2 (0,8) e

Vena ácigos, transpuesta – [A]

1/1 (0,8)

–

1 (NA)

Arteria umbilical, transpuesta – [V]

6/7 (5.3)

8/13 (9.8) re

239 (21,9)

Hígado, lobulación anormal – [A]

1/1 (0,8)

–

2 (1,9)

–

1/1 (0,8) día

1 (1.1)

21/144

21/144

–

1/1 (0,7)

4 (2,0)

3/3 (2,1)

3/4 (2,8)

113 (15.1)

–

3/3 (2,1)

107 (16.2)

1/1 (0,7)

–

1 (1.1)

Escamoso, osificación incompleta – [V]

–

1/1 (0,7)

36 (11,2)

Osificación supraoccipital, incompleta – [V]

–

2/2 (1,4) c

44 (8,9)

27 arcos vertebrales presacros – [A]

–

1/1 (0,7)

4 (1.5)

externo (n)

visceral (n) Arco aórtico, lado derecho – [M]

Lóbulo pulmonar ausente – [A]

esquelético (n) Hioides, osificación incompleta – [A] Osificación incompleta interparietal – [V] Osificación parietal incompleta – [V] Presphenoid, osificación incompleta – [A]

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Control (solución salina) BNT162b2 CRL-Lyon HC a Falange de la pata delantera, no osificada – [A]

7/9 (6.3)

3/6 (4,2)

51 (15,7)

3/3 (2,1)

3/3 (2,1)

11 (NA)

11/46 (31,9)

7/22 (15.3)

236 (NA)

Cervical supernumerario – [A]

3/3 (2,1)

–

11 (4,5)

Lumbar supernumerario – [A]

3/3 (2,1)

6/12 (8.3)

17 (9,7)

17/57 (39,6)

18/71 (49,3)

500 (56,1)

1/2 (1,4)

3/4 (2,8)

57 (11,2)

–

1/1 (0,7)

13 (3,4)

Asimétrica – [A]

1/1 (0,7)

–

12 (2,8)

Fusión menor – [A]

1/1 (0,7)

–

–

Incompletamente osificado, 1 ° /3 ° – [A]

1/1 (0,7)

1/1 (0,7)

11 (2.1)

Incompletamente osificado, 2 ° /4 ° – [V]

1/1 (0,7)

2/2 (1,4)

34 (6,9)

–

2/2 (1,4)

19 (6,3)

–

2/2 (1,4) c

12 (5,8)

Apófisis odontoides, osificación incompleta – [V]

7/9 (6.3)

4/6 (4,2)

65 (13,0)

Centrum, no osificado – [V]

3/3 (2,1)

2/2 (1,4)

111 (32,8)

7 Vértebras lumbares – [A]

1/1 (0,7)

2/3 (2,1)

12 (3,2)

Osificación incompleta, 1º -9º – [ A ]

1/1 (0,7)

3/3 (2,1) c

8 (2,8)

Osificación incompleta, 10º -13º – [ A ]

5/6 (4,2)

9/9 (6.3) do

12 (5,0)

falange de la pata trasera 1er dedo , metatarsiano, no osificado – [V] 2 ° -5 ° dígito, no osificado – [V] Costillas

Lumbar supernumerario, corto – [V] Grueso – [A] Ondulado – [A] Esternebra

Vértebra caudal, menos de 5 – [A] Vertebra cervical Arco, osificación incompleta – [A]

Centro vertebral torácico

[M] = Malformación; [A] = Anomalía; [V] = Variación; - = no observado; NA = no disponible. a Datos históricos de control en la rata CRL-WI del centro de pruebas de los años 2013 a 2019, datos presentados como incidencia fetal (% máximo de fetos afectados en un grupo de control). b

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Datos presentados como número de camadas afectadas/número de fetos afectados (% medio de fetos afectados).

C Múltiples hallazgos observados en este feto específico. d Múltiples hallazgos observados en este feto específico. mi Datos de control históricos en la rata CRL:WI(Han) de Charles River Den Bosch de los años 2014 a 2019.

3.5 . Valoración del Parto, Lactancia y Descendencia BNT162b2 no tuvo efectos sobre el parto o la duración de la gestación ( Tabla 4). El número de cachorros entregados por camada, el número medio de cachorros vivos al nacer y el índice de nacidos vivos en el grupo BNT162b2 fueron comparables al control. La supervivencia hasta el PND 21 tampoco se vio afectada por BNT162b2, como lo demuestra la falta de diferencia en el índice de viabilidad (porcentaje de crías que sobreviven desde el PND 0 hasta el PND 4; antes del sacrificio) y el índice de destete (porcentaje de crías que sobreviven desde el PND 4 hasta el PND 4). PND 21; post-sacrificio) en comparación con el control. La administración de BNT162b2 no tuvo efectos sobre el crecimiento de la descendencia, el desarrollo físico o el desarrollo neurofuncional. No hubo signos clínicos relacionados con la administración de BNT162b2 ni efectos sobre el peso corporal de las crías durante el período previo al destete. No hubo efectos sobre el desarrollo físico o funcional previo al destete de los cachorros F1 ( Tabla 5). En el grupo BNT162b2, la edad a la que se alcanzó el despliegue del pabellón auricular y la apertura de los ojos fue comparable a la del grupo de control. De manera similar, todos los cachorros en los grupos de control y BNT162b2 exhibieron reflejos auditivos y pupilares cuando se evaluaron el DPN 21. En la necropsia programada el DPN 21, no hubo observaciones macroscópicas relacionadas con BNT162b2 en los cachorros (datos no mostrados).

Tabla 4 . Resumen de los datos del parto materno y de las crías de las ratas hembra en la cohorte

de parto al que se administró el control (solución salina) o BNT162b2.

Control (solución salina)

BNT162b2

Parto Cohorte (n) a

22

21

Duración de la gestación (días)

22,1 ± 0,4b

22,0 ± 0,7

Número de sitios de implantación

14,3 ± 2,2

14,2 ± 2,2

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Control (solución salina)

BNT162b2

Cachorros entregados por camada (PND 0)

13,3 ± 2,5

13,1 ± 3,1

Número de crías vivas al nacer (media/camada)

13,0 ± 2,5

13,0 ± 3,1

Índice de nacidos vivos c

98 %

99,3 %

Índice de viabilidad de cachorros (PND 0–4) d

99 %

98,9 %

Índice de destete de cachorros (PND 4–21) e , f

99,4 %

100 %

Mortalidad de cachorros (PND 0–21)

10

5

Peso corporal cachorro en PND 4 (g) f

9,60 ± 1,25

9,75 ± 1,31

Peso corporal de las crías en PND 21(g) f

54,75 ± 4,07

55,23 ± 2,71

(g) = gramos; LD = día de lactancia; DPN = día postnatal. a En esta cohorte de parto, 1 madre en el grupo BNT162b2 no estaba embarazada. b Datos presentados como media por grupo ± desviación estándar.

C Calculado como (número de cachorros nacidos vivos/ número de cachorros nacidos) × 100. d Calculado como (número de crías vivas en PND 4 (preselección)/número de crías vivas en PND 1) × 100. mi Calculado como (número de crías vivas en PND 21 (destete)/número de crías vivas en PND 4) × 100.

F Datos después del post-sacrificio.

Tabla 5 . Desarrollo físico y neurofuncional del cachorro antes del destete. Para el desarrollo del

pabellón auricular (pre-descarte), el número total de camadas/crías evaluadas fue de 22/285 y 21/273 para los grupos de control y BNT162b2, respectivamente. Para la apertura de ojos (postsacrificio), el número total evaluado fue 22/176 y 21/163 para los grupos de control y BNT162b2, respectivamente. Para ambos puntos finales de reflejo (post-sacrificio), el número total evaluado fue 22/175 y 21/163 para los grupos de control y BNT162b2, respectivamente.

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Control (solución

BNT162b2

salina) Desarrollo del pinna (día en el que el 100 % de las crías alcanzaron el

4

4

dieciséis

dieciséis

Reflejo auditivo (% cachorros positivos)

100

100

Reflejo pupilar (% cachorros positivos)

100

100

hito) Apertura de ojos (día en el que el 100 % de los cachorros alcanzaron el punto de referencia)

4 . Discusión Los estudios experimentales en animales son actualmente las mejores herramientas disponibles para predecir el potencial de toxicidad para el desarrollo de las vacunas en humanos [ 31 ] y generalmente se consideran requisitos previos para respaldar los estudios clínicos en mujeres embarazadas [ 32 ] o el registro en poblaciones objetivo que incluyen mujeres en edad fértil [ 33 ]. El estudio actual de BNT162b2 DART se realizó con base en el diseño descrito en la Guía de la FDA de 2006, Consideraciones para estudios de toxicidad en el desarrollo para vacunas preventivas y terapéuticas para indicaciones de enfermedades infecciosas [ 33 ], las pautas de la Organización Mundial de la Salud de 2005 sobre evaluación no clínica de vacunas [ 23], y la directriz ICH S5(R3) recientemente actualizada, que ahora incluye vacunas para enfermedades infecciosas [ 22 ]. El propósito de este estudio de la vacuna DART fue detectar cualquier efecto adverso en el desarrollo, independientemente del mecanismo (por ejemplo, el producto de la vacuna en sí y/o la respuesta inmunitaria a esa vacuna) [ 33 , 34 ]. Los criterios de valoración en este diseño de estudio de vacuna DART en ratas se han utilizado durante más de 20 años con otras terapias en la fertilidad femenina, el desarrollo embriofetal y los estudios de toxicidad del desarrollo pre y postnatal, y por lo tanto, esta experiencia y los datos de control históricos brindan confianza en el idoneidad de estos modelos animales y puntos finales en la detección de efectos relevantes para el riesgo humano [ 22 , [35] ,[36] , [37] , [38] , [39] ].

No se detectaron efectos adversos de BNT162b2 o su respuesta inmunitaria asociada sobre la supervivencia, el crecimiento o el desarrollo embriofetal o posnatal en la descendencia hasta el final de la lactancia. La vacunación de ratas hembra con BNT162b2 dos veces antes del apareamiento y dos veces más durante la gestación dio como resultado una respuesta sólida de anticuerpos maternos neutralizantes que se observó antes del apareamiento, durante la gestación y la lactancia, así como en los fetos al final de la gestación y en las crías al final. final de la lactancia. No hubo efectos sobre la fertilidad y la reproducción de las ratas hembra. La falta de efectos en la fertilidad femenina es consistente con la falta de efectos microscópicos en los órganos reproductores femeninos en ratas no preñadas a las que se les administró BNT162b2 en toxicología general previa.estudios (datos no mostrados). Las únicas observaciones en mujeres adultas en el estudio DART actual fueron signos clínicos no https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

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adversos y hallazgos macroscópicos localizados en el lugar de la inyección, así como efectos transitorios y no adversos sobre el peso corporal y el consumo de alimentos después de la administración de cada dosis. Estos hallazgos fueron consistentes con los estudios de BNT162b2 en ratas no preñadas (datos no mostrados) y están relacionados con la respuesta inflamatoria luego de la administración de la vacuna.

El éxito terapéutico en humanos usando LNP para entregar ARN ha sido demostrado usando Onpattro (patisiran) [ 40 ]. La dosis recomendada de Onpattro para pacientes que pesan 100 kg o más es de 30 mg por infusión intravenosa en comparación con 30 μg por inyección intramuscular para BNT162b2. Onpattro no es una vacuna sino un ARN de doble cadena que tiene su efecto terapéutico al interferir con el ARNm de una proteína diana farmacológica en una población específica de pacientes. Con respecto a la seguridad preclínica en el embarazo, no hubo efectos adversos en el desarrollo prenatal y posnatal asociados con Onpattro, excepto por la letalidad embriofetal.en conejos a dosis tóxicas para la madre, lo que puede estar asociado con una disminución relacionada con la farmacodinámica de la vitamina A (considerada esencial para el desarrollo embriofetal). Con Onpattro no hubo transferencia fetal de ARN, PEG-C-DMG (componente lipídico del LNP) o DLin-MC3-DMA (un componente lipídico diferente del LNP) en conejos, pero en ratas se produjo aproximadamente un 0,4 % de transferencia fetal de Se observó DLin-MC3-DMA. Si bien Onpattro no fue diseñado para el parto en el útero, esta exposición fetal es consistente con los esfuerzos para evaluar diferentes formulaciones de mRNA-LNP para la expresión de mRNA en el feto, en ausencia de toxicidad materna o pérdida fetal [ 41]. Además, aunque no se detectó el ARN administrado por Onpattro en la leche de ratas lactantes, estaban presentes tanto PEG-C-DMG como DLin-MC3-DMA. En general, para Onpattro no se observó transferencia fetal o de leche de ARN, y la transferencia limitada de componentes de LNP observada no se correlacionó con ningún resultado observado en los estudios de desarrollo pre y posnatal [ 42 ].

Las vacunas de ARNm formuladas con LNP se administran por vía intramuscular, dos veces con un intervalo entre dosis de 3 o 4 semanas y a una dosis mucho más baja (30 μg/inyección intramuscular para BNT162b2) en comparación con 15 000–21 000 μg/inyección intravenosa para Onpattro [ 40 ] basado en individuos de 50 a 70 kg. En comparación con la administración intravenosa e intraperitoneal, se espera que cantidades relativamente bajas de ARNm-LNP lleguen al torrente sanguíneo materno a través del drenaje linfático cuando se administran por vía intramuscular [ 43 ].]. Además, la circulación sanguínea materno-placentaria y la circulación sanguínea fetal-placentaria son sistemas circulatorios separados que proporcionan una barrera adicional al feto para la administración de mRNA-LNP. Por lo tanto, se espera que el potencial de exposición fetal significativa a las vacunas mRNA-LNP después de la vacunación intramuscular materna sea muy bajo. Sin embargo, debido a los sólidos títulos maternos de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 , se espera que haya transferencia placentaria y de lactancia de esos anticuerpos maternos a la descendencia [ 44 , 45 ] como se observa tanto en los fetos como en las crías de rata ( Fig. 3 ).

Estos datos de DART con BNT162b2 representan algunos de los primeros datos publicados que evalúan los resultados funcionales después de la administración de una vacuna de ARNm https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

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modificada con nucleósidos formulada con LNP durante la gestación. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad femenina y el desarrollo pre/postnatal con BNT162b2. La falta de efecto sobre la fertilidad y el desarrollo de las hembras también se observó en un estudio separado de DART en ratas hembra con mRNA-1273, otra vacuna de LNP-mRNA utilizada para prevenir la COVID-19 [ 46 ]. Ambas vacunas COVID-19 LNP-mRNA usan componentes lipídicos similares (un lípido ionizable, colesterol, un lípido conjugado con polietilenglicol y 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina [DSPC]) y un mRNA que codifica el pico de prefusión (S) glicoproteína del virus SARS-CoV-2.

Como las mujeres embarazadas fueron excluidas de los ensayos clínicos iniciales de la vacuna, estos datos del estudio no clínico BNT162b2 DART presentados aquí, junto con una amplia experiencia clínica que incluye mujeres no embarazadas, permitieron el inicio de la evaluación clínica de BNT162b2 en mujeres embarazadas. Históricamente, los ensayos clínicos no se han realizado con frecuencia en mujeres embarazadas y, por lo tanto, faltan datos críticos para informar el beneficio/riesgo en el embarazo humano. Sin embargo, se recomiendan varias vacunas para administrar a mujeres embarazadas, incluidas las vacunas que protegen contra la influenza y el tétanos , la difteria y la tos ferina .. La ausencia de datos de ensayos clínicos específicos de BNT162b2 en mujeres embarazadas resultó en una aceptación limitada de la vacuna BNT162b2 en mujeres embarazadas, y esta vacilación de la vacuna está poniendo a las madres y los fetos en un mayor riesgo de complicaciones del embarazo relacionadas con COVID-19 [ 47]. El riesgo de enfermedad con virus respiratorios es particularmente alto en mujeres embarazadas, donde la reducción resultante en la capacidad pulmonar puede verse agravada por cambios inducidos por el embarazo en el sistema inmunitario materno, lo que lleva a una mayor susceptibilidad a las complicaciones de la infección [9 ]. Experiencia de la pandemia de influenza de 2009demostró el aumento de la relación riesgo-beneficio de las vacunas a las enfermedades infecciosas durante el embarazo. Se demostró que las mujeres embarazadas con influenza tenían un mayor riesgo de complicaciones asociadas con la influenza, incluida la morbilidad y la muerte, y sus recién nacidos tenían un mayor riesgo de resultados adversos, como parto prematuro y bajo peso al nacer [ 48 , 49 ]. Ha habido muchos estudios que demuestran la seguridad y la inmunogenicidad de la vacunación contra la influenza para mujeres embarazadas, incluida la evidencia de la transferencia de anticuerpos maternos, lo que confirma el beneficio clínico de la vacunación contra la influenza materna tanto para la madre como para el bebé, sobre cualquier riesgo de vacunación percibido [ 50 , 51 ].

Al igual que la influenza, la COVID-19 en mujeres embarazadas conlleva un mayor riesgo de enfermedad grave en comparación con la infección en mujeres no embarazadas, y la mayor gravedad de esta enfermedad se ha asociado con resultados adversos, incluido el parto prematuro [ [2] , [3] , [4 ] , [5] , [10] , [11] , [12] , 14 , 15 , 52 , 53 ]. Los datos limitados disponibles sugieren que el SARS-CoV-2 rara vez pasa de la madre al feto, aunque algunos datos indican que el virus puede afectar negativamente a la placenta con posibles consecuencias para el feto [ 53 , 54]. La infección natural por COVID-19 parece provocar una transferencia limitada de anticuerpos inducidos por el SARS-CoV-2 al feto [ 55 , 56 ], mientras que los anticuerpos inducidos por la vacuna contra el COVID-19 se han detectado de manera más consistente en la https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

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sangre del cordón umbilical [ 19 , 20 , 57 ] . Esta transferencia transplacentaria puede ofrecer protección a los bebés contra la COVID-19 poco después del nacimiento. También hay datos que sugieren que, aunque el virus rara vez se detecta en la leche materna, los anticuerpos inducidos por el SARS-CoV-2 están presentes [ 55 , 56 ]. Además, aunque no se ha encontrado ARN de las vacunas COVID-19 en la leche materna [ 58], los datos disponibles muestran que los anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-2 están presentes en la leche materna después de la vacunación contra el COVID-19, incluido BNT162b2, durante la lactancia [ 19 , 59 , 60 ].

Esto es consistente con la presencia de anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-2 en crías de rata del estudio DART actual después de la vacunación materna, y la falta de toxicidad en estas crías de rata puede respaldar la seguridad de los anticuerpos inducidos por la vacuna durante la lactancia.

Debido a que las mujeres embarazadas tienen un mayor riesgo de síntomas graves de COVID19 y complicaciones asociadas, es importante proporcionar datos más definitivos sobre el riesgo-beneficio de la vacunación materna contra el COVID-19 para ayudar a tomar decisiones informadas basadas en las consideraciones individuales de las receptoras de vacunas. [ 61 ].

Actualmente, existe un perfil positivo de eficacia y seguridad en mujeres no embarazadas [ 17 , 62], y el estudio DART presentado aquí demuestra la seguridad de BNT162b2 según los criterios de valoración apicales en un estudio de toxicidad en animales diseñado según las pautas. Este estudio DART evaluó la dosis clínica de 30 μg de ARNm/dosis, lo que representa más de 300 veces la dosis humana en mg/kg. La falta de hallazgos con BNT162b2 en animales respalda la seguridad del uso de esta vacuna en mujeres en edad fértil y respalda el ensayo clínico en mujeres embarazadas (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04754594) que está en curso en el momento en que se escribió este manuscrito. Este estudio prospectivo con BNT162b2 en mujeres embarazadas, junto con datos existentes y disponibles que se recopilan para monitorear la seguridad de la vacuna COVID-19 en mujeres embarazadas [ 21] (incluido el Sistema de notificación de eventos adversos de las vacunas [VAERS] de la FDA y los CDC y el registro de embarazos basado en teléfonos inteligentes [V-safe] de los CDC) ayudará a mejorar la toma de decisiones sobre la relación riesgo-beneficio para la vacunación con BNT162b2 en mujeres embarazadas.

5 . Conclusión La vacuna BNT162b2 se desarrolló en respuesta a la pandemia de COVID-19. Para respaldar el uso en mujeres en edad fértil, se realizó un estudio de toxicidad para el desarrollo y la reproducción en ratas de acuerdo con las pautas reglamentarias. La administración intramuscular de la dosis completa de BNT162b2 humana de 30 μg de ARNm (>300 veces la dosis humana en mg/kg) a ratas hembra dos veces antes del apareamiento y dos veces durante la gestación no causó efectos sobre la supervivencia embriofetal o posnatal, el crecimiento, o desarrollo en la descendencia hasta el final de la lactancia. Se confirmó una fuerte respuesta inmune neutralizante antes del apareamiento y al final de la gestación y la lactancia.

Anticuerpos neutralizantestambién se confirmaron en fetos y crías. No se observaron efectos de BNT162b2 en el rendimiento de apareamiento femenino, la fertilidad o cualquier parámetro ovárico o uterino. Los únicos hallazgos fueron efectos maternos no adversos relacionados con https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

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la reacción local en el lugar de la inyección que se esperaban de otros estudios con animales y que concuerdan con los observados en humanos. De acuerdo con el perfil de seguridad en personas no embarazadas de los programas de vacunación en curso, este estudio no clínico permitió el inicio de un estudio clínico en mujeres embarazadas.

Declaración de interés en competencia CJB, NRC, GDC, SNC, MWC, CMR, RS son actualmente empleados y tienen acciones en Pfizer, Inc. CL y JD son actualmente empleados y tienen acciones en BioNTech SE. MB trabaja actualmente en Charles River Laboratories.

Agradecimientos La financiación de este trabajo provino de BioNTech y Pfizer, Inc. Los autores desean agradecer a Giulia Lapini (VisMederi) por el análisis de anticuerpos séricos, Christine Stethem (Pfizer) por la revisión de datos, Hendrik Gille (BioNTech) por las discusiones sobre el diseño del estudio, Edward Marsden (Charles River Laboratories) por la revisión de datos y manuscritos, y Ugur Sahin (BioNTech), Kathrin Jansen (Pfizer), Phil Dormitzer (Pfizer) y Mark Boaz (Pfizer) por la revisión crítica del manuscrito.

Artículos de números especiales

Artículos recomendados

Referencias [1]

D. Cucinotta , M. Vanelli La OMS declara al COVID-19 una pandemia Acta Biomed. , 91 ( 1 ) ( 2020 ) , págs. 157 - 160 Ver registro en Scopus

[2]

Google Académico

EAN Wastnedge , RM Reynolds , SR van Boeckel , SJ Stock , FC Denison , JA Maybin , HOD Critchley Embarazo y COVID-19 Fisiol. Rev. , 101 ( 1 ) ( 2021 ) , págs. 303 - 318 View PDF

[3]

Referencia cruzada

Ver registro en Scopus

Google Académico

LD Zambrano , S. Ellington , P. Strid , RR Galang , T. Oduyebo , VT Tong , KR Woodworth , JF Nahabedian 3rd , E. Azziz-Baumgartner , SM Gilboa , D. MeaneyDelman , CC-R. Resultados relacionados con el embarazo , T. infantil Actualización: características de mujeres sintomáticas en edad reproductiva con infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio según estado de embarazo Estados Unidos, 22 de enero al 3 de octubre de 2020 MMWR Morb. Mortal. Semanal. Rep. , 69 ( 44 ) ( 2020 ) , págs. 1641 - 1647 View PDF Referencia cruzada Ver registro en Scopus Google Académico

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

20/31

6/7/22, 15:26

[4]

Ausencia de efectos sobre la fertilidad femenina y el desarrollo de la descendencia prenatal y posnatal en ratas con BNT162b2, una vacuna…

DW Bianchi , L. Kaeser , AN Cernich Involucrar a las personas embarazadas en la investigación clínica de las vacunas contra el COVID-19 JAMA , 325 ( 11 ) ( 2021 ) , págs. 1041 - 1042 View PDF Referencia cruzada Ver registro en Scopus

[5]

Google Académico

R. Rubín La paradoja de las personas embarazadas: excluidas de los ensayos de vacunas a pesar de tener un mayor riesgo de complicaciones por COVID-19 JAMA , 325 ( 11 ) ( 2021 ) , págs. 1027 - 1028 View PDF Referencia cruzada Google Académico

[6]

AG Clarke , MD Kendall El timo en el embarazo: la interacción de influencias neurales, endocrinas e inmunitarias inmunol. Hoy , 15 ( 11 ) ( 1994 ) , pp. 545 - 551 Ver registro en Scopus

[7]

Google Académico

G.Sel _ Cambios fisiológicos durante el embarazo G. Sel (Ed.) , Guía práctica de exámenes orales en obstetricia y ginecología , Springer , Cham, Suiza ( 2020 ) , págs. 29 - 37 View PDF Referencia cruzada

[8]

Ver registro en Scopus

Google Académico

AJM Vale , ACL Fernandes , FP Guzen , FI Pinheiro , EP de Azevedo , RN Cobucci Susceptibilidad a la COVID-19 en el embarazo, trabajo de parto y puerperio: sistema inmunitario, transmisión vertical y lactancia Frente. globo La salud de la mujer. , 2 ( 2021 ) , págs. 1 - 16 View PDF Referencia cruzada Ver registro en Scopus

[9]

Google Académico

SS Morelli , M. Mandal , LT Goldsmith , BN Kashani , NM Ponzio El sistema inmunológico materno durante el embarazo y su influencia en el desarrollo fetal Res. Rep. Biol. , 6 ( 2015 ) , págs. 171 - 189 View PDF Referencia cruzada Ver registro en Scopus

[10]

Google Académico

MC Oakes , AS Kernberg , EB Carter , ME Foeller , A. Palanisamy , N. Raghuraman , JC Kelly Embarazo como factor de riesgo de enfermedad grave por coronavirus 2019 utilizando criterios clínicos estandarizados Soy. J. Obstet. ginecol. MFM , 3 ( 3 ) ( 2021 ) , Artículo 100319 Artículo

[11]

Descargar PDF

Ver registro en Scopus

Google Académico

J. Villar , S. Ariff , RB Gunier , R. Thiruvengadam , S. Rauch , A. Kholin , P. Roggero , F. Prefumo , MS do Vale , JA Cardona-Perez , N. Maiz , I. Cetin , V. Savasi , P. Deruelle , SR Pascua , J. Sichitiu , CP Soto Conti, E. Ernawati , M. Mhatre , JS Teji , B. Liu , C. Capelli ,

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

21/31

6/7/22, 15:26

Ausencia de efectos sobre la fertilidad femenina y el desarrollo de la descendencia prenatal y posnatal en ratas con BNT162b2, una vacuna…

M. Oberto , L. Salazar , MG Gravett , PI Cavoretto , VB Nachinab , H. Galadanci , D. Oros , AI Ayede , L. Sentilhes , B. Bako , M. Savorani , H. Cena, PK Garcia-May , S. Etuk , R. Casale , S. Abd-Elsalam , S. Ikenoue , MB Aminu , C. Vecciarelli , EA Duro , MA Usman , Y. John-Akinola , R. Nieto , E. Ferrazi , ZA Bhutta , A. Langer , SH Kennedy , AT Papageorghiou Morbimortalidad materna y neonatal en gestantes con y sin infección por COVID-19: el estudio de cohorte multinacional INTERCOVID JAMA Pediatría. ( 2021 ) Google Académico [12]

EM Lokken , EM Huebner , GG Taylor , S. Hendrickson , J. Vanderhoeven , A. Kachikis , B. Coler , CL Walker , JS Sheng , BJS Al-Haddad , SA McCartney , NM Kretzer , R. Resnick , N. Barnhart , V. Schulte , B. Bergam , KK Ma, C. Albright , V. Larios , L. Kelley , V. Larios , S. Emhoff , J. Rah , K. Retzlaff , C. Thomas , BW Paek , RJ Hsu , A. Erickson , A. Chang , T. Mitchell , JK Hwang , S. Erickson , S. Delaney , K. Archabald ,CR Kline , SM LaCourse , KM Adams Waldorf , C.-iPC Estado de Washington Gravedad de la enfermedad, resultados del embarazo y muertes maternas entre pacientes embarazadas con infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo en el estado de Washington Soy. J. Obstet. ginecol. ( 2021 ) Google Académico

[13]

LG Mosby , SA Rasmussen , DJ Jamieson Influenza pandémica A (H1N1) de 2009 en el embarazo: una revisión sistemática de la literatura Soy. J. Obstet. ginecol. , 205 ( 1 ) ( 2011 ) , págs. 10 - 18 Artículo

[14]

Descargar PDF

Ver registro en Scopus

Google Académico

KR Woodworth , EO Olsen , V. Neelam , EL Lewis , RR Galang , T. Oduyebo , K. Aveni , MM Yazdy , E. Harvey , ND Longcore , J. Barton , C. Fussman , S. Siebman , M. Lush , PH Patrick , UA Halai , M. Valencia-Prado ,L. Orkis , S. Sowunmi , L. Schlosser , S. Khuwaja , JS Read , AJ Hall , D. Meaney-Delman , SR Ellington , SM Gilboa , VT Tong , CC-R. Embarazo , T. Infant Linked Outcomes , C.-. Resultados relacionados con el embarazo , T. infantil Resultados del nacimiento y del bebé después de la infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio en el embarazo - SET-NET, 16 jurisdicciones, 29 de marzo al 14 de octubre de 2020 MMWR Morb. Mortal. Semanal. Rep. , 69 ( 44 ) ( 2020 ) , págs. 1635 - 1640 View PDF

[15]

Referencia cruzada

Google Académico

J. Banerjee , E. Mullins , J. Townson , R. Playle , C. Shaw , N. Kirby , K. Munnery , T. Bourne , TG Teoh , M. Dhanjal , L. Poon , A. Wright , C. Lees Embarazo y resultados neonatales en COVID-19: protocolo de estudio para un registro global de mujeres con sospecha o confirmación de infección por SARS-CoV-2 en el

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

22/31

6/7/22, 15:26

Ausencia de efectos sobre la fertilidad femenina y el desarrollo de la descendencia prenatal y posnatal en ratas con BNT162b2, una vacuna…

embarazo y sus recién nacidos, comprendiendo la historia natural para guiar el tratamiento y la prevención BMJ Open , 11 ( 1 ) ( 2021 ) , Artículo e041247 View PDF

Referencia cruzada

Google Académico

[dieciséis] MG Thompson , JL Burgess , AL Naleway , HL Tyner , SK Yoon , J. Meece , LEW Olsho , AJ Caban-Martinez , A. Fowlkes , K. Lutrick , JL Kuntz , K. Dunnigan , MJ Odean , KT Hegmann , E. Stefanski , LJ Edwards , N. Schaefer-Solle , L. Grant , K. Ellingson , HC Groom , T. Zunie , MS Thiese , L. Ivacic , MG Wesley , JM Lamberte , X. Sun , ME Smith , AL Phillips , KD Groover , YM Yoo , J. Gerald , RT Brown , MK Herring , G. Joseph , S. Beitel , TC Morrill , J. Mak , P. Rivers , KM Harris , DR Hunt , ML Arvay , P. Kutty , AM Fry , M. Gaglani Estimaciones provisionales de la eficacia de las vacunas BNT162b2 y mRNA-1273 COVID-19 para prevenir la infección por SARS-CoV-2 entre el personal de atención médica, los socorristas y otros trabajadores esenciales y de primera línea: ocho ubicaciones en EE. UU., diciembre de 2020 a marzo de 2021 MMWR Morb. Mortal. Semanal. Rep. , 70 ( 2021 ) , págs. 495 - 500 View PDF [17]

Referencia cruzada

Ver registro en Scopus

Google Académico

FP Polack , SJ Thomas , N. Kitchin , J. Absalon , A. Gurtman , S. Lockhart , JL Perez , G. Perez Marc , ED Moreira , C. Zerbini , R. Bailey , KA Swanson , S. Roychoudhury , K. Koury , P. Li , WV Kalina , D. Cooper ,RW Frenck Jr. , LL Hammitt , O. Tureci , H. Nell , A. Schaefer , S. Unal , DB Tresnan , S. Mather , PR Dormitzer , U. Sahin , KU Jansen , WC Gruber , Grupo CCT Seguridad y eficacia de la vacuna BNT162b2 mRNA Covid-19 N. ingl. J.Med. , 383 ( 27 ) ( 2020 ) , págs. 2603 - 2615 View PDF

[18]

Referencia cruzada

Google Académico

N. Dagan , N. Barda , E. Kepten , O. Miron , S. Perchik , MA Katz , MA Hernan , M. Lipsitch , B. Reis , RD Balicer Vacuna Covid-19 de ARNm BNT162b2 en un entorno de vacunación masiva a nivel nacional N. ingl. J.Med. ( 2021 ) Google Académico

[19]

KJ Gray , EA Bordt , C. Atyeo , E. Deriso , B. Akinwunmi , N. Young , AM Baez , LL Shook , D. Cvrk , K. James , RM De Guzman , S. Brigida , K. Diouf , I. Goldfarb , LM Bebell , LM Yonker , A. Fasano ,SA Rabi , MA Elovitz , G. Alter , AG Edlow Respuesta de la vacuna COVID-19 en mujeres embarazadas y lactantes: un estudio de cohorte Soy. J. Obstet. ginecol. ( 2021 ) Google Académico

[20]

P. Gilbert , C. Rudnick

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

23/31

6/7/22, 15:26

Ausencia de efectos sobre la fertilidad femenina y el desarrollo de la descendencia prenatal y posnatal en ratas con BNT162b2, una vacuna…

Anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en recién nacidos detectados en la sangre del cordón umbilical después de la vacunación materna medRxiv ( 2021 ) Google Académico [21]

TT Shimabukuro , SY Kim , TR Myers , PL Moro , T. Oduyebo , L. Panagiotakopoulos , PL Marquez , CK Olson , R. Liu , KT Chang , SR Ellington , VK Burkel , AN Smoots , CJ Green , C. Licata , BC Zhang , M. Alimchandani, A. Mba-Jonas , SW Martin , JM Gee , DM Meaney-Delman , Equipo de registro de embarazo de CDC v-safe COVID-19 Resultados preliminares de la seguridad de la vacuna mRNA Covid-19 en personas embarazadas N. ingl. J.Med. ( 2021 ) Google Académico

[22]

PCI S5(R3) Directrices sobre la detección de toxicidad para la reproducción y el desarrollo de productos farmacéuticos humanos ( 2020 ) Google Académico

[23]

OMS Directrices de la OMS sobre evaluación no clínica de vacunas Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 927 ( 2005 ) Google Académico

[24]

Consejo nacional de investigación Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio ( octava edición ) , The National Academies Press , Washington, DC ( 2011 ) Google Académico

[25]

2013-118, Decreto No. En relación con la protección de los animales utilizados en experimentos científicos descritos en el Journal Officiel De La Republique Francaise ( 2013 ) Google Académico

[26]

2010/63/UE, Directiva Parlamento Europeo y del Consejo de 22 de septiembre de 2010 sobre la protección de los animales utilizados con fines científicos ( 2010 ) Google Académico

[27]

Grapas RE Detección de alteraciones viscerales en fetos de mamíferos Teratología , 9 ( 3 ) ( 1974 ) , págs. A37 - A38

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

24/31

6/7/22, 15:26

Ausencia de efectos sobre la fertilidad femenina y el desarrollo de la descendencia prenatal y posnatal en ratas con BNT162b2, una vacuna…

Google Académico [28]

jg wilson Métodos de administración de agentes y detección de malformaciones en animales de experimentación.

JG Wilson (Ed.) , Teratología: Principios y Técnicas , University of Chicago Press , Chicago, IL ( 1965 ) , pp. 262 - 277 Google Académico

[29]

Grapas RE , VL Schnell Refinamientos en la técnica de limpieza rápida en el método koh-alizarin red S para hueso fetal Tecnología de manchas. , 39 ( 1964 ) , págs. 61 - 63 Ver registro en Scopus

[30]

Google Académico

SL Makris , HM Solomon , R. Clark , K. Shiota , S. Barbellion , J. Buschmann , M. Ema , M. Fujiwara , K. Grote , KP Hazelden , KW Hew , M. Horimoto , Y. Ooshima , M. Parkinson , LD Wise Terminología de anomalías del desarrollo en mamíferos de laboratorio comunes (versión 2) congénito anónimo (Kioto) , 49 ( 3 ) ( 2009 ) , págs. 123 - 246 View PDF Referencia cruzada Ver registro en Scopus

[31]

Google Académico

MF Gruber Inmunización materna: consideraciones reglamentarias de la FDA de EE. UU. Vacuna , 21 ( 24 ) ( 2003 ) , págs. 3487 - 3491 Artículo

[32]

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Ver registro en Scopus

Google Académico

JN Roberts , MF Gruber Consideraciones regulatorias en el desarrollo clínico de vacunas indicadas para uso durante el embarazo Vacuna , 33 ( 8 ) ( 2015 ) , pp. 966 - 972 Artículo

[33]

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Ver registro en Scopus

Google Académico

FDA Guía para la industria: Consideraciones para estudios de toxicidad en el desarrollo para vacunas preventivas y terapéuticas para indicaciones de enfermedades infecciosas ( 2006 ) Google Académico

[34]

p. carretilla Pruebas de toxicidad para el desarrollo y la reproducción de las vacunas J. Pharmacol. Toxicol. Métodos , 65 ( 2 ) ( 2012 ) , págs. 58 - 63 Artículo

[35]

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FDA

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

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Ausencia de efectos sobre la fertilidad femenina y el desarrollo de la descendencia prenatal y posnatal en ratas con BNT162b2, una vacuna…

Guía para la industria: toxicidades para la reproducción y el desarrollo: integración de los resultados del estudio para evaluar las inquietudes ( 2011 ) Google Académico [36]

GP Bailey , LD Wise , J. Buschmann , M. Hurtt , JE Fisher Diseño de estudios de toxicidad en el desarrollo prenatal y posnatal para productos farmacéuticos Res. de defectos de nacimiento Desarrollo B reprod. Toxicol. , 86 ( 6 ) ( 2009 ) , págs. 437 - 445 View PDF

[37]

Referencia cruzada

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Google Académico

LD Wise , J. Buschmann , MH Feuston , JE Fisher , KW Hew , AM Hoberman , SA Lerman , Y. Ooshima , DG Stump Diseño de estudio de toxicidad en el desarrollo embriofetal para productos farmacéuticos Res. de defectos de nacimiento Desarrollo B reprod. Toxicol. , 86 ( 6 ) ( 2009 ) , págs. 418 - 428 View PDF

[38]

Referencia cruzada

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Google Académico

SA Lerman , KW Hew , J. Stewart , DG Stump , LD Wise El diseño del estudio de fertilidad no clínico para productos farmacéuticos Res. de defectos de nacimiento Desarrollo B reprod. Toxicol. , 86 ( 6 ) ( 2009 ) , págs. 429 - 436 View PDF

[39]

Referencia cruzada

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Google Académico

Y. Sun , M. Gruber , M. Matsumoto Descripción general de los requisitos toxicológicos reglamentarios mundiales para vacunas y adyuvantes J. Pharmacol. Toxicol. Métodos , 65 ( 2 ) ( 2012 ) , págs. 49 - 57 Artículo

[40]

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Google Académico

Onpattro (patisiran) [Prospecto de Estados Unidos] Alnylam productos farmacéuticos, Inc. ( 2020 ) Revisado 02 Google Académico

[41]

RS Riley , MV Kashyap , MM Billingsley , B. White , MG Alameh , SK Bose , PW Zoltick , H. Li , R. Zhang , AY Cheng , D. Weissman , WH Peranteau , MJ Mitchell Nanopartículas de lípidos ionizables para la administración de ARNm en el útero ciencia Adv. , 7 ( 3 ) ( 2021 ) Google Académico

[42]

Onpattro (patisiran) [Revisión multidisciplinar]

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

26/31

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Administración de Alimentos y Medicamentos, Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos ( 2018 ) NDA 210922 Google Académico [43]

N. Pardi , S. Tuyishime , H. Muramatsu , K. Kariko , BL Mui , YK Tam , TD Madden , MJ Hope , D. Weissman Cinética de expresión de ARNm modificado con nucleósidos entregado en nanopartículas lipídicas a ratones por varias rutas J.Control. Comunicado , 217 ( 2015 ) , págs. 345 - 351 Artículo

[44]

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Google Académico

CJ Bowman , WJ Breslin , AV Connor , PL Martin , GJ Moffat , L. Sivaraman , MB Tornesi , S. Chivers Transferencia placentaria de productos biofarmacéuticos que contienen Fc entre especies, un análisis de encuesta de la industria Res. de defectos de nacimiento Desarrollo B reprod. Toxicol. , 98 ( 2013 ) , págs. 459 485 View PDF

[45]

Referencia cruzada

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Google Académico

JM DeSesso , AL Williams , A. Ahuja , CJ Bowman , ME Hurtt La placenta, la transferencia de inmunoglobulinas y la evaluación de la seguridad de los biofármacos en el embarazo crítico Rev. Toxicol. , 42 ( 3 ) ( 2012 ) , págs. 185 - 210 View PDF

[46]

Referencia cruzada

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COVID-19 Vaccine Moderna (mRNA-1273) [Agencia Europea de Medicamentos EPAR, Anexo I, Resumen de las Características del Producto] ( 2021 ) última actualización 03 Google Académico

[47]

RL Brent Riesgos y beneficios de inmunizar a las embarazadas: el riesgo de no hacer nada reprod. Toxicol. , 21 ( 4 ) ( 2006 ) , págs. 383 - 389 Artículo

[48]

Descargar PDF

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Google Académico

SE Haberg , L. Trogstad , N. Gunnes , AJ Wilcox , HK Gjessing , SO Samuelsen , A. Skrondal , I. Cappelen , A. Engeland , P. Aavitsland , S. Madsen , I. Buajordet , K. Furu , P. Nafstad , SE Vollset , B. Feiring , H. Nokleby, P. Magnus , C. Stoltenberg Riesgo de muerte fetal después de la infección o vacunación por el virus de la influenza pandémica N. ingl. J.Med. , 368 ( 4 ) ( 2013 ) , págs. 333 - 340 Ver registro en Scopus Google Académico

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

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6/7/22, 15:26

[49]

Ausencia de efectos sobre la fertilidad femenina y el desarrollo de la descendencia prenatal y posnatal en ratas con BNT162b2, una vacuna…

SA Rasmussen , DJ Jamieson , TM Uyeki Efectos de la influenza en mujeres embarazadas y bebés Soy. J. Obstet. ginecol. , 207 ( 3 suplementos ) ( 2012 ) , págs. S3 - 8 Ver registro en Scopus

[50]

Google Académico

DJ Jamieson , DM Kissin , CB Bridges , SA Rasmussen Beneficios de la vacunación antigripal durante el embarazo para mujeres embarazadas Soy. J. Obstet. ginecol. , 207 ( 3 suplementos ) ( 2012 ) , págs. S17 - 20 Ver registro en Scopus Google Académico

[51]

K. Zaman , E. Roy , SE Arifeen , M. Rahman , R. Raqib , E. Wilson , SB Omer , NS Shahid , RF Breiman , MC Steinhoff Eficacia de la inmunización materna contra la gripe en madres y lactantes N. ingl. J.Med. , 359 ( 15 ) ( 2008 ) , págs. 1555 - 1564 View PDF

[52]

Referencia cruzada

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Google Académico

R. Khoury , PS Bernstein , C. Debolt , J. Stone , DM Sutton , LL Simpson , MA Limaye , AS Roman , M. Fazzari , CA Penfield , L. Ferrara , C. Lambert , L. Nathan , R. Wright , A. Bianco , B. Wagner , D. Goffman ,C. Gyamfi-Bannerman , WE Schweizer , K. Avila , B. Khaksari , M. Proehl , F. Heitor , J. Monro , DL Keefe , ME D'Alton , M. Brodman , SK Makhija , SM Dolan Características y resultados de 241 nacimientos de mujeres con infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo en cinco centros médicos de la ciudad de Nueva York obstetra ginecol. , 136 ( 2 ) ( 2020 ) , págs. 273 - 282 View PDF

[53]

Referencia cruzada

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Google Académico

N. Subbaramán ¿Cómo afecta el COVID a la madre y al bebé?

Naturaleza , 591 ( 2021 ) , págs. 193 - 195 View PDF

[54]

Referencia cruzada

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Google Académico

AG Edlow , JZ Li , AY Collier , C. Atyeo , KE James , AA Boatin , KJ Gray , EA Bordt , LL Shook , LM Yonker , A. Fasano , K. Diouf , N. Croul , S. Devane , LJ Yockey , R. Lima , J. Shui , JD Matute , PH Lerou , BO Akinwunmi , A. Schmidt , J. Feldman , BM Hauser , TM Caradonna , D. De la Flor , P. D'Avino , J. Regan , H. Corry , K. Coxen , J. Fajnzylber , D. Pepin , MS Seaman , DH Barouch , BD Walker ,XG Yu , AJ Kaimal , DJ Roberts , G. Alter Evaluación de la carga viral materna y neonatal del SARS-CoV-2, la transferencia transplacentaria de anticuerpos y la patología placentaria en embarazos durante la pandemia de COVID-19 Red JAMA Abierto , 3 ( 12 ) ( 2020 ) , Artículo e2030455 View PDF

[55]

Referencia cruzada

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F. Zhu , C. Zozaya , Q. Zhou , C. De Castro , PS Shah

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

28/31

6/7/22, 15:26

Ausencia de efectos sobre la fertilidad femenina y el desarrollo de la descendencia prenatal y posnatal en ratas con BNT162b2, una vacuna…

Genoma y anticuerpos del SARS-CoV-2 en la leche materna: revisión sistemática y metanálisis Arco. Dis. Niño. Ed. Fetal Neonatal. ( 2021 ) Google Académico [56]

RM Pace , JE Williams , KM Jarvinen , MB Belfort , CDW Pace , KA Lackey , AC Gogel , P. Nguyen-Contant , P. Kanagaiah , T. Fitzgerald , R. Ferri , B. Young , C. Rosen-Carole , N Díaz , CL Meehan , B. Caffe , MY Sangster _, D. Topham , MA McGuire , A. Seppo , MK McGuire Caracterización de ARN, anticuerpos y capacidad neutralizante del SARS-CoV-2 en leche producida por mujeres con COVID-19 mBio , 12 ( 1 ) ( 2021 ) Google Académico

[57]

A. Rottenstreich , G. Zarbiv , E. Oiknine-Djian , R. Zigron , DG Wolf , S. Porat Transferencia transplacentaria maternofetal eficiente de anticuerpos contra el pico de SARS-CoV-2 después de la vacunación prenatal con ARNm de SARS-CoV-2 BNT162b2 medRxiv ( 2021 ) Google Académico

[58]

Y. Golan , M. Prahl , A. Cassidy , CY Lin , N. Ahituv , VJ Flaherman , SL Gaw La vacuna de ARNm COVID-19 no se detecta en la leche humana medRxiv ( 2021 ) Google Académico

[59]

JK Baird , SM Jensen , WJ Urba , BA Fox , JR Baird Anticuerpos contra el SARS-CoV-2 detectados en la leche materna humana después de la vacunación medRxiv ( 2021 ) Google Académico

[60]

MR Friedman , A. Kigel , Y. Bahar , Y. Yogev , Y. Dror , R. Lubetzky , A. Many , Y. Wine La vacuna de ARNm BNT162b2 COVID-19 provoca una respuesta de anticuerpos rápida y sincronizada en la sangre y la leche de mujeres lactantes medRxiv ( 2021 ) Google Académico

[61]

H. Minkoff , J. Ecker Equilibrio de riesgos: toma de decisiones para el tratamiento materno sin datos sobre seguridad fetal Soy. J. Obstet. ginecol. ( 2021 ) Google Académico

[62]

EE Walsh , RW Frenck Jr. , AR Falsey , N. Kitchin , J. Absalon , A. Gurtman , S. Lockhart , K. Neuzil , MJ Mulligan , R. Bailey , KA Swanson , P. Li , K. Koury , W Kalina , D.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

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Ausencia de efectos sobre la fertilidad femenina y el desarrollo de la descendencia prenatal y posnatal en ratas con BNT162b2, una vacuna…

Cooper , C. Fontes- Garfias , PY Shi , O. Tureci , KR Tompkins , KE Lyke , V. Raabe , PR Dormitzer , KU Jansen , U. Sahin , WC Gruber Seguridad e inmunogenicidad de dos vacunas candidatas contra el covid-19 basadas en ARN N. ingl. J.Med. , 383 ( 25 ) ( 2020 ) , págs. 2439 - 2450 View PDF Referencia cruzada Ver registro en Scopus

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Citado por (13) Covid-19 y sus implicaciones para la prestación de servicios ginecológicos a nivel mundial 2022, Revista Europea de Obstetricia y Ginecología y Biología Reproductiva

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Ausencia de efectos sobre la fertilidad femenina o el desarrollo pre y posnatal de la descendencia en ratas después de la exposición a la vacuna candidata de partículas similares a virus derivadas de plantas recombinantes con adyuvante AS03 para COVID-19 2022, Toxicología Reproductiva

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La fecundidad femenina bajo el impacto de la pandemia de COVID-19: una revisión narrativa 2021, Revisiones de expertos en medicina molecular

Revisión sistemática y metanálisis de la efectividad y los resultados perinatales de la vacunación contra la COVID-19 en el embarazo 2022, Naturaleza Comunicaciones

Corona y reproducción, o por qué la vacuna Corona no resulta en infertilidad 2022, Geburtshilfe und Frauenheilkunde

Manejo obstétrico ambulatorio durante la pandemia de COVID-19: prevención, tratamiento de enfermedades leves y vacunación 2022, Obstetricia y Ginecología Clínica

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