El refuerzo inmunológico por Omicron depende de la exposición previa al SARS-CoV-2

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PUBLICITARIO POR B.1.1.529(OMICR…  CIENCIAS  VOL. 377, NÚM. 6603  IMPULSO INMUNOLÓGICO ANUNCIO

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 CIENCIAS  VOL. 377, NÚM. 6603  IMPULSO INMUNOLÓGICO POR B.1.1.529(OMICRON) DEPENDE DE LA EXPOSICIÓN PREVIA AL SARS-COV-2

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| ARTÍC U LO D E INV E STIGAC IÓN | C ORONAVIRU S

El refuerzo inmunológico por B.1.1.529 ( Omicron) depende de la exposición previa al SARS-CoV-2

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PDF Ayuda

, CORINNA PADÉ , JOSÉ M. GIBBONS , ASHLEY D. NUTRIA , KAI MIN LIN , DIANA MUÑOZ SANDOVAL , FRANZISKA P. PIEPER , DAVID K MAYORDOMO , SIYI LIU , [...]

ROMERO J. BOYTON  +12 authors Información De Los Autores Y Afiliaciones CATALINA J. REYNOLDS

CIENCIAS

278.783

14 de junio de 2022

Vol. 377 , Número 6603

DOI: 10.1126/ciencia.abq1841

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Importancia del historial de infecciones Un estudio a largo plazo de trabajadores de la salud en el Reino Unido ha permitido rastrear con precisión su historial de infección y vacunación. Reynolds et al . encontró algunos efectos inesperados de amortiguamiento inmunológico causados ​por la infección con una variante heteróloga de la última ola de infección por el linaje Omicron/Pango B.1.1.529. Los autores descubrieron que la infección por Omicron aumentaba las respuestas inmunitarias a todas las demás variantes, pero las respuestas a Omicron en sí estaban silenciadas. La infección con la variante Alpha proporcionó un refuerzo más débil para las respuestas específicas de Omicron. Además, la infección con Omicron después de una infección previa con Wuhan Hu-1 no logró impulsar las respuestas de anticuerpos neutralizantes y de células T contra Omicron, lo que revela un profundo efecto de impresión y explica por qué ocurren reinfecciones frecuentes. -CALIFORNIA Importancia del historial de infecciones Resumen estructurado

Resumen estructurado Resumen 

Resultados

INTRODUCCIÓN

 Discusión

B.1.1.529 (Omicron) y sus subvariantes plantean nuevos desafíos para el control de la pandemia de COVID-19. materiales  y métodos Si bien las poblaciones vacunadas están relativamente protegidas contra enfermedades graves y la muerte, los Expresiones de gratitud países con un alto grado de aceptación de la vacuna están experimentando un número considerable de casos Materiales complementarios con infecciones progresivasy reinfecciones frecuentes. referencias y notas

 RAZÓN FUNDAMENTAL cartas electrónicas

(0)

protección cruzada contra B.1.1.529 (Omicron) en trabajadores de la salud (HCW) Analizamos la inmunidad de vacunados triplemente con diferentes antecedentes inmunoimpresos de infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) durante el Wuhan ancestral Ondas Hu-1, B.1.1.7 (Alfa) y B.1.617.2 (Delta) y después de la infección durante la onda B.1.1.529 (Omicron) en individuos previamente infectados y aquellos con inmunidad híbrida, para investigar si la infección por B.1.1.529 (Omicron) podría aumentar aún más la inmunidad adaptativa. Se evaluaron el dominio de unión al receptor (RBD) de la subunidad 1 (S1) de la espiga y la unión de la espiga completa, la potencia del anticuerpo neutralizante del virus vivo (nAb), la frecuencia de las células B de memoria (MBC) y las respuestas de las células T contra los grupos de péptidos y el antígeno procesado naturalmente.

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RESULTADOS

        El reconocimiento de células B y T y la potencia de nAb se potenciaron frente a variantes preocupantes (COV) HOGAR

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anteriores en trabajadores de la salud triplemente vacunados, pero esta inmunidad mejorada se atenuó frente a B.1.1.529 (Omicron) en sí. Además, la impronta inmune después de la infección con B.1.1.7 (Alpha) resultó en una menor durabilidad de la unión de anticuerpos contra B.1.1.529 (Omicron), y la unión de S1 RBD y VOC de pico completo se correlacionó pobremente con la potencia de nAb de virus vivo. La mitad de los trabajadores de la salud vacunados triplemente no mostraron respuesta de células T al antígeno procesado B.1.1.529 (Omicron) S1, y todos mostraron respuestas reducidas al grupo de péptidos B.1.1.529 (Omicron), independientemente de la infección por SARS-CoV-2 historia. El mapeo de la inmunidad de las células T en los transgénicos de antígenos leucocitarios humanos de clase II mostró que las mutaciones de los picos individuales podrían resultar en la pérdida o ganancia del reconocimiento del epítopo de las células T, con cambios en los programas reguladores y efectores de células T. Individuos vacunados con triple vacuna, previamente infectados durante la ola B.1.1.529 (Omicron) mostraron S1 RBD de reacción cruzada potenciada y unión de pico completo, potencia de

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nAb de virus vivo e inmunidad de células T contra COV anteriores, pero menos contra B .1.1.529 (Omicron) en sí mismo. La impronta inmunitaria de una infección previa con Wuhan Hu-1 anuló cualquier unión mejorada de anticuerpos de reactividad cruzada, reconocimiento de células T, frecuencia de MBC o potencia de nAb después de la infección con B.1.1.529 (Omicron).

CONCLUSIÓN El refuerzo de la vacuna da como resultado patrones distintivos e impresos de inmunidad híbrida con diferentes combinaciones de infección y vacunación por SARS-CoV-2. La protección inmunitaria se ve reforzada por la infección B.1.1.529 (Omicron) en las personas que recibieron la triple vacuna y que previamente no habían recibido infección, pero este refuerzo se pierde con la impronta Wuhan Hu-1 previa. Esta "amortiguación inmunitaria híbrida" indica una subversión sustancial del reconocimiento inmunitario y la modulación diferencial a través de la impronta inmunitaria y puede ser la razón por la cual la onda B.1.1.529 (Omicron) se ha caracterizado por una infección progresiva y una reinfección frecuente con protección relativamente preservada contra enfermedades graves. en personas triplemente vacunadas.

Importancia del historial de infecciones Resumen estructurado

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Resumen Resultados

 Discusión 

materiales y métodos Expresiones de gratitud

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Materiales complementarios

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referencias y notas

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Amortiguación inmune híbrida. historial de vacunados con diferentes antecedentes de infección por SARS-CoV-2 muestran una mayor ( A ) Los trabajadores deImportancia la saluddel triplemente infecciones inmunidad de reacción cruzada contra los COV, menos contra Omicron. ( B ) El avance de la infección durante la ola de Omicron aumenta la inmunidad de reacción cruzada contra los COV en individuos vacunados con triple vacuna y que no habían recibido previamente Resumen estructurado ninguna infección, y en menor medida contra el propio Omicron; la impronta por infección previa de Wuhan Hu-1 elimina el refuerzo inmunológico de Omicron. ( C ) El reconocimiento de las células T de las secuencias de mutación de Omicron está relacionado con la Resumen transcripción alterada.  Resultados

 Discusión 

materiales y métodos

Resumen

Expresiones de gratitud

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Materiales complementarios

El linaje Omicron, o Pango B.1.1.529, variante del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARSreferencias y notas CoV-2) porta múltiples mutaciones de pico con alta transmisibilidad y escape parcial de anticuerpos neutral cartas electrónicas (0)

izantes (nAb). Las personas vacunadas muestran protección contra enfermedades graves, a menudo atribuidas

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a una inmunidad celular preparada. Investigamos la inmunidad de las células T y B contra B.1.1.529 en trabajadores de la salud (HCW) vacunados con triple ARN mensajero BioNTech BNT162b2 con diferentes antecedentes de infección por SARS-CoV-2. La inmunidad de las células B y T contra las variantes anteriores de preocupación se mejoró en individuos vacunados triplemente, pero se redujo la magnitud de las respuestas de las células T y B contra la proteína de punta B.1.1.529. La impronta inmune por infección con la variante anterior B.1.1.7 (Alfa) dio como resultado un anticuerpo de unión menos duradero contra B.1.1.529. Los trabajadores de la salud que no habían sido infectados previamente y que se infectaron durante la ola B.1.1.529 mostraron una mayor inmunidad contra las variantes anteriores, pero redujeron la potencia del nAb y las respuestas de las células T contra el propio B.1.1.529. La infección previa de Wuhan Hu-1 anuló el reconocimiento de células T y cualquier inmunidad neutralizante de reacción cruzada mejorada en la infección con B.1.1.529. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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A fines de 2021, la variante preocupante (COV) Omicron del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se propagó rápidamente, desplazando al COV más frecuente anterior, B.1.617.2 (Delta) ( 1 , 2 ) .

B.1.1.529 (Omicron) diverge más de la secuencia ancestral de Wuhan Hu-1 que otros VOC hasta el momento, con 36 mutaciones codificantes en la proteína de espiga, asociadas con una alta transmisión, tendencia a infectar células del bronquio superior y presentación con síntomas parecidos a la gripe ( 3 – 5 ). En varios estudios, la vacunación de dos o tres dosis protege contra la enfermedad grave y la hospitalización, aunque con poca protección contra la transmisión ( 6 - 8). Una justificación de esta alta tasa de infecciones emergentes proviene del mapeo de la neutralización del virus utilizando sueros inmunes posteriores a la vacunación o anticuerpos monoclonales, lo que demuestra que Omicron es el VOC más inmune a los anticuerpos, con títulos generalmente reducidos de 20 a 40 veces ( 9 – 12 ). ). La atenuación relativa de los síntomas graves en los grupos vacunados en comparación con los no vacunados probablemente se deba a la protección parcial conferida por el repertorio de anticuerpos neutralizantes residuales (nAb) y la activación de la memoria de las células B y T preparadas ( 13 - 18 ). En este estudio, aplicamos

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nuestro análisis en curso de una cohorte de trabajadores de la salud (TS) de Londres ( 19 - 24) para abordar dos cuestiones clave de la inmunidad B.1.1.529 (Omicron). Primero, siguiendo la demostración anterior de que las personas en esta etapa de la pandemia portan repertorios heterogéneos con impronta inmunológica derivados de sus historias distintivas de infección y vacunación, exploramos cómo estas diferencias se manifiestan en el reconocimiento cruzado diferencial de B.1.1.529 (Omicron ) en relación con otros COV, a nivel de unión y neutralización de Ab, inmunidad de células B y células T ( 24). Al analizar una cohorte de HCW de Londres con una caracterización longitudinal, clínica, transcriptómica e inmunológica detallada, consideramos hasta qué punto el encuentro previo con el antígeno de pico a través de la infección y la vacunación da forma a la inmunidad posterior a B.1.1.529 (Omicron) a través de la impronta inmune. En segundo lugar, cuando las infecciones y reinfecciones por B.1.1.529 (Omicron) han sido tan generalizadas ( 25 ), es posible que la infección por B.1.1.529 (Omicron) pueda conferir un refuerzo vivo benigno a la inmunidad de la vacuna. Por lo tanto, investigamos hasta qué punto la infección por B.1.1.529 (Omicron) aumenta la inmunidad de las células B y T de reacción cruzada contra otros COV y contra sí misma.

Resultados Inmunidad de células B después de tres dosis de vacuna Se siguió longitudinalmente a una cohorte de trabajadores de la salud de Londres desde marzo de 2020 hasta enero de 2022. Identificamos trabajadores de la salud con infección leve y asintomática por SARS-CoV-2 por Wuhan Hu-1 ancestral, B.1.1.7 (Alpha VOC), B.1.617.2 (Delta VOC), y luego B.1.1.529 (Omicron VOC) durante oleadas sucesivas Importancia del historial de

infecciones de infección y después de la primera, segunda y tercera dosis de vacuna de ARNm (BioNTech BNT162b2) ( Fig. 1A , Resumen estructurado fig. S1 y tabla S1). Identificamos individuos con diferentes combinaciones de infecciones por SARS-CoV-2 e histori-

ales de vacunación para estudiarResumen el impacto de la impronta inmunológica. La serología del dominio de unión al re ceptor de pico (RBD) de la nucleocápsida (N) y la subunidad 1 (S1) se controló longitudinalmente ( Fig. 1B). Como se Resultados informó anteriormente, la exposición al tercer pico impulsó a la mayoría de los HCW por encima de un título S1  Discusión

RBD de 1/10 000 unidades de anticuerpos de unión por mililitro (U/ml) de 2 a 3 semanas después de la dosis de vacmateriales  y métodos una más reciente. Con tres dosis de vacuna, las respuestas de anticuerpos se habían estancado, independienteExpresiones de(gratitud mente del historial de infección  24 ).

Materiales complementarios

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referencias y notas

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Importancia del historial de infecciones Resumen estructurado

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Resumen Resultados

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materiales y métodos Expresiones de gratitud

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Materiales complementarios

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 Figura 1 . El historial de infección por SARS-CoV-2 altera la inmunidad de las células Ab y B en trabajadores de la salud triplemente

vacunados. ( A ) Resumen gráfico que representa la infección por SARS-CoV-2 y el historial de vacunación de los trabajadores sanitarios estudiados. ( B ) Serum Ab vinculante contra SARS-CoV-2 N (panel superior) y ancestral Wuhan Hu-1 S1 RBD (panel inferior) en trabajadores de la salud sin infección previa (azul, n = 11 a 245) y trabajadores de la salud con SARS confirmado por laboratorio -Infección por CoV-2 durante las ondas Wuhan Hu-1 (rojo, n = 20 a 71) o B.1.1.7 (Alfa, verde, n = 12 a 42). Los datos se muestran antes de la vacunación y en puntos de tiempo definidos después de una primera, segunda y tercera dosis de BNT162b2. ( C ) Serum S1 RBD Ab vinculante y ( D ) nAb IC 50contra el virus vivo ancestral Wuhan Hu-1, B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta) y B.1.1.529 (Omicron) 2 a 3 semanas después de la tercera dosis de la vacuna en trabajadores de la salud sin infección previa (azul, n = 25) o trabajadores de la salud con infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio durante el ancestral Wuhan Hu-1 (rojo, n = 18), B. 1.1.7 (Alfa, verde, n = 13), o B.1.617.2 (Delta, púrpura, n = 6) ondas. ( E ) Frecuencia de MBC específico para la proteína S1 ancestral de Wuhan Hu-1, B.1.617.2 (Delta) y B.1.1.529 (Omicron) 20 a 21 semanas después de la segunda y 2 a 3 semanas después de la tercera dosis de vacuna en trabajadores sin experiencia previa a la infección (azul, n = 7 a 9) o trabajadores de la salud infectados por SARS-CoV-2 durante el Wuhan Hu-1 (rojo,n = 9 a 10), B.1.1.7 (Alfa, verde, n = 7 a 9), o https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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B.1.617.2 (Delta, violeta, n = 3 a 6) ondas. ( F ) Datos de frecuencia de CMM trazados por pares para trabajadores de la salud individuales a las 20 a 21 semanas después segunda dosis (panel superior) o de 2 POR a 3 B.1.1.529(OMICR… semanas después de la tercera dosis (panel inferior). ( G ) HOGAR  CIENCIASde 377, NÚM. 6603  IMPULSO INMUNOLÓGICO laVOL.     Correlaciones entre S1 RBD VOC y unión de Ab de VOC de espiga completa (panel izquierdo) y nAb IC 50 (panel derecho) contra B.1.1.7 (Alpha) y B.1.617.2 (Delta) en infección -naïve (azul, n = 25) HCW y HCW infectados durante el ancestral Wuhan Hu-1 (rojo, n = 18), B.1.1.7 (Alfa, verde, n = 13) y B.1.617.2 ( Delta, violeta, n= 6) olas. Las pruebas estadísticas se realizaron utilizando Prism 9.0. [(B) a (E)] Prueba U de MannWhitney , (F) Prueba de rango con signo de pares emparejados de Wilcoxon, (G) Correlación de rango de Spearman. f/u; hacer un seguimiento; w, semanas.

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En trabajadores de la salud triplemente vacunados de 2 a 3 semanas después de su tercera dosis (tabla S1), comparamos los títulos de anticuerpos contra RBD ( Fig. 1C ), pico completo (fig. S2) y concentración inhibitoria media máxima de nAb de virus vivo (IC 50 ) ( Fig. 1D ) para el ancestral Wuhan Hu-1 y cada uno de los COV (tabla S2).

Estratificamos a los HCW vacunados según si no habían recibido infección previa o si habían sido infectados previamente con Wuhan Hu-1, B.1.1.7 (Alpha) o B.1.617.2 (Delta) ( Fig. 1A ). Encontramos diferencias en la impronta inmune que indican que aquellos que fueron infectados durante la onda ancestral Wuhan Hu-1 mostraron un título anti-RBD significativamente reducido contra B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma) y B.1.1.529 ( Omicron) en comparación con los trabajadores de la salud sin infección previa ( Fig. 1C). Los grupos inmunes híbridos que habían experimentado infecciones previas de Wuhan Hu-1 y B.1.1.7 (Alpha) mostraron respuestas nAb más potentes contra Wuhan

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Hu-1, B.1.1.7 (Alpha) y B.1.617.2 (Delta ) ( Figura 1D ). Sin embargo, el anticuerpo de inmunoglobulina G (IgG) S1 RBD con reacción cruzada y nAb IC 50 contra B.1.1.529 (Omicron) se redujeron significativamente en comparación con los otros COV, independientemente del historial previo de infección por SARS-CoV-2 (tabla S3 y Fig . .1, C y D ).

Las frecuencias de células B de memoria (MBC) contra la proteína ancestral Wuhan Hu-1, B.1.617.2 (Delta) y B.1.1.529 (Omicron) S1 se reforzaron de 2 a 3 semanas después de la tercera dosis de la vacuna en comparación con 20 a 21 semanas después de la segunda dosis de vacuna ( Fig. 1E ). Independientemente del historial de infección, las frecuencias de MBC contra Wuhan Hu-1 y B.1.617.2 (Delta) S1 fueron similares, pero las contra B.1.1.529 (Omicron) S1 se redujeron significativamente de 2 a 3 semanas después de la tercera dosis de vacuna. [la reducción en la frecuencia de MBC B.1.1.529 (Omicron) S1 en comparación con Wuhan Hu-1 S1 fue 2,0 veces ( P = 0,0156) para personas sin infección previa, 2,4 veces para infección por Wuhan Hu-1 ( P = 0,0020), 1,9 veces para la infección por B.1.1.7 (alfa) ( p = 0,0312) y 2,9 veces para la infección por B.1.617.2 (delta) (P = 0,0312)] y entre 20 y 21 semanas después de la segunda dosis [la reducción en la frecuencia de CMM B.1.1.529 (Omicron) en comparación con Wuhan Hu-1 fue de 2,5 veces ( P = 0,0039) para trabajadores de la salud sin infección previa y de 2,2 -veces ( P = 0,0039), dos veces ( P = 0,0078) y 2,9 veces ( P = 0,1250) para los grupos de infección Wuhan Hu-1, B.1.1.7 (Alfa) y B.1.617.2 (Delta) , respectivamente] ( Fig. 1F y tabla S4).

S1 RBD o unión de anticuerpo de pico completo y virus vivo nAb IC 50 correlacionados para B.1.1.7 (Alpha) y Importancia del historial de

B.1.617.2 (Delta), pero no parainfecciones B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), o B.1.1.529 (Omicron), lo que indica que la serología de unión de anticuerpos eraResumen un marcador estructurado pobre de nAb IC 50 ( Fig. 1G y fig. S3). Las diferencias entre VOC RBD y la unión de pico completo y nAb ICResumen 50 con virus vivo indicaron que las regiones de destino de anticuerpos fuera de RBD y/o pico o epítopos conformacionales expuestos solo durante la infección pueden contribuir a la neutralización ( 26 ,  Resultados 27 ) ( Fig. 1, C y D ).

 Discusión

materiales  y métodos Inmunidad de células T después de tres dosis de vacuna Expresiones de gratitud

A continuación, comparamoslas respuestas de las células T a las 2 o 3 semanas después de la tercera dosis en trabaMateriales complementarios jadores de la salud con triple vacunación que no habían recibido infección previa o habían sido infectados durante el y notas.2 onda (Delta) (fig. S1 y tabla S1). Comparamos la inmunidad de las células T Wuhan Hu-1, B.1.1.7 (alfa)referencias o B.1.617

 contra un grupo de epítopos mapeados (MEP) de péptidos de punta ancestral Wuhan Hu-1 (tabla S5A) con proteína cartas electrónicas (0) de punta S1 de proteínas ancestrales Wuhan Hu-1 o S1 que contienen el B.1.617.2 (Delta) o B .1.1.529 (Omicron)  mutaciones. La medición de las respuestas de las células T frente a los epítopos procesados ​naturalmente del

antígeno de la proteína S1 completa de la secuencia ancestral Wuhan Hu-1, B.1.617.2 (Delta) o B.1.1.529 (Omicron) nos permitió centrarnos en las respuestas inmunodominantes representativas de las presentadas en la infección de la vida real. Las respuestas de las células T contra la proteína Wuhan Hu-1 S1 reflejaron las provocadas por la estimulación MEP,figura 2A ). Sin embargo, para la proteína S1 B.1.1.529 (Omicron), encontramos una magnitud de respuesta significativamente reducida. En general, más de la mitad (27/50, 54 %) no respondió a las células T contra la proteína S1 B.1.1.529 (Omicron), independientemente del historial previo de infección por SARS-CoV-2, en comparación con el 8 % (4/50) que no produjo ninguna respuesta de células T contra la proteína ancestral Wuhan Hu-1 S1 ( P < 0,0001, prueba de Chi-cuadrado) ( Fig. 2A ). La reducción de veces en la media geométrica de la respuesta de las células T [células formadoras de manchas (SFC)] contra B.1.1.529 (Omicron) S1 en comparación con https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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la proteína Wuhan Hu-1 S1 ancestral fue de 17,3 veces para los trabajadores de la salud sin infección previa (azul, P

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   B.1.1.7  (alfa)  pre<0,0001), 7,7 veces para infectados previamente con Wuhan Hu-1 (rojo, P= 0,001), 8,5 veces para viamente infectados (verde, P = 0,002) y 19 veces para B.1.617.2 (Delta) previamente infectados (púrpura, P = HOGAR

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0,0625) TS ( figura 2B ).

Para investigar el reconocimiento de células T de las mutaciones de la secuencia VOC, utilizamos un grupo de péptidos diseñado específicamente para cubrir todas las mutaciones de pico B.1.1.529 (Omicron) S1 y S2 y un grupo combinado que contiene las secuencias equivalentes de Wuhan Hu-1 ( Fig. 2C y tabla S5B). Las respuestas de células T contra el conjunto de péptidos

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B.1.1.529 (Omicron) se redujeron en comparación con el conjunto Wuhan Hu-1, independientemente del historial de infección anterior [reducción en la re-

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spuesta de células T contra el conjunto de péptidos B.1.1.529 (Omicron) en comparación con El conjunto de péptidos Wuhan Hu-1 ancestral equivalente fue de 2,7 veces para personas sin infección previa (azul, P = 0,0003), 4,6 veces para infectados previamente con Wuhan Hu-1 (rojo, P = 0,0039), 2,7 veces para previamente B.1.1 .7 (Alfa) infectado (verde, P= 0,0039), y 3,8 veces para los HCW previamente infectados con B.1617.2 (Delta) (púrpura, P = 0,1250)] ( Fig. 2C ). De hecho, el 42 % (21/50) de los trabajadores sanitarios no respondieron en absoluto a las células T frente al conjunto de mutantes VOC B.1.1.529 (Omicron) ( Fig. 2C ).

En general, nuestros hallazgos en trabajadores de la salud triplemente vacunados con diferentes antecedentes de infección por SARS-CoV-2 indicaron que el reconocimiento cruzado de células T del Importancia del historial de antígeno B.1.1.529 (Omicron) S1 y el grupo de infecciones péptidos se redujo significativamente.

Las respuestas Resumen estructurado de células T y nAb contra B.1.1.529 (Omicron) fueron Resumen

discordantes, y la mayoría (20/27,  74 %) de los trabaResultados jadores de la salud sin respuesta de células T contra  Discusión B.1.1.529 (Omicron) S1 produjeron nAb de reacción y métodos cruzada contra B .1.1.529materiales a un IC 50 de >195 (fig. S4).

Expresiones de gratitud

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Las mutaciones de pico B.1.1.529 (Omicron) abarcan Materiales complementarios la ganancia y pérdida de epítopos  de células T referencias y notas

Owing to the complexities inherent in mapping the  cartas electrónicas (0) effects of mutations in individual T cell epitopes across  cohorts carrying heterogeneous human leukocyte antigen (HLA) alleles, we mapped the differential recognition of the B.1.1.529 (Omicron) spike mutations using HLA-DRB1*04:01 transgenic mice (23, 24) (Fig. 3). The peptide pool containing B.1.1.529 (Omicron)–specific S1 and S2 spike mutations and its ancestral Wuhan Hu-1 equivalent pool showed differential, sequence-specific T cell priming by either ancestral Wuhan Hu-1 or B.1.1.529 (Omicron) sequencespecific peptide pools (Fig. 3A and table S5B). That is, https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

figura 2 Reconocimiento cruzado de células T de B.1.1.529 (Omicron)

en trabajadores de la salud triplemente vacunados.

(A) T cell responses against ancestral Wuhan Hu-1 spike MEP pool or ancestral Wuhan Hu-1, B.1.617.2 (Delta), and B.1.1.529 (Omicron) VOC S1 proteins in PBMC from infection-naïve HCWs (blue) or HCWs with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection during the ancestral Wuhan Hu-1 (red), B.1.1.7 (Alpha, green), and B.1.617.2 (Delta, purple) waves. PBMCs were taken 2 to 3 weeks after the third vaccine dose, and T cell responses assessed by IFNγ ELISpot. Pie charts show the percent of responders with a detectable T cell response against each antigen. (B) Spike MEP pool and S1 protein T cell responses plotted pair-wise for each individual HCW. (C) T cell responses against peptide pools containing either the B.1.1.529 (Omicron) mutations found in the SARS-CoV-2 spike or the equivalent original ancestral Wuhan Hu-1 sequences. PBMCs from infection-naïve HCWs (blue) or HCWs infected during the ancestral Wuhan Hu-1 (red), B.1.1.7 (Alpha, green), or B.1.617.2 (Delta, purple) waves were stimulated by peptide pools containing the original Wuhan Hu-1 or B.1.1.529 sequences and plotted pair-wise. Statistical tests were performed using Prism 9.0. (A) MannWhitney U test, [(B) and (C)] Wilcoxon matched-pairs signed rank test.

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immunizing HLAII transgenic mice with either ancesHOGAR  CIENCIAS  VOL. 377, NÚM. 6603  IMPULSO INMUNOLÓGICO POR B.1.1.529(OMICR… tral Wuhan Hu-1 or B.1.1.529 (Omicron) sequence-

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specific peptide pools allowed us to investigate differential, sequence-specific T cell priming that occurs as a consequence of B.1.1.529 (Omicron) spike mutations. We showed that priming with one pool resulted in impaired responses to the other (Fig. 3A). We then looked at responses to individual HLA-DRB1*04:01 epitopes. Notably, while the B.1.1.529 (Omicron) mutations were associated in four instances with loss of a clear HLA-DR4–restricted T cell epitope (Fig. 3B: S371L/S373P/S375F, P = 0.0006; N440K/G446S, P = 0.0210; Q493R/G496S/Q498R/N501Y/Y505H, P = 0.0064; N679K/P681H, P = 0.0128), the mutated sequence epitopes in four instances led to de novo gain of Omicron-specific HLA-DR4 T cell epitopes (Fig. 3C: A67V/del69-70, P = 0.0152; G142D/del143-5, P = 0.0152; Q493R/ G496S/Q498R/N501Y/Y505H/N679K/P681H, P = 0.0281; N764K, P = 0.0281). The G142D/del143-5 mutation created a gain-of-function epitope, switching from a region not recognized by T cells to one that induced a T helper 1 (TH1)/TH17 effector program (Fig. 3D). We have previously shown that the N501Y mutation converts a T cell effector–stimulating epitope to an inducer of immune regulation (24). This finding was confirmed and reiterated by the more extensive alterations in the Q493R/G496S/Q498R/N501Y/Y505H mutant epitope (Fig. 3E).

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 Fig. 3 . B.1.1.529 (Omicron) spike mutations alter T cell recognition.

(A) HLAII transgenic mice carrying DRB1*0401 in the context of a homozygous knockout for murine H2-Aβ (7 to 8 weeks old) were immunized with either a B.1.1.529 (Omicron, n = 7) VOC pool of 18 peptides encompassing the Omicron sequence mutations or the ancestral Wuhan Hu-1 pool of peptides (n = 6) with the equivalent unmutated sequences. At day 10, draining lymph node (DLN) cells were prepared from immunized mice and stimulated with either Wuhan Hu-1 (red) or B.1.1.529 (Omicron, black) peptide pools, and T cell responses were measured by IFNγ ELISpot. (B) IFNγ T cell responses were mapped against individual Wuhan Hu-1 (red) or B.1.1.529 (Omicron, black) peptides using DLN cells taken from Wuhan Hu-1 peptide pool (n = 7) or (C) B.1.1.529 (Omicron) peptide pool (n = 6) immunized mice. Single-letter abbreviations for the amino acid residues are as follows: A, Ala; C, Cys; D, Asp; E, Glu; F, Phe; G, Gly; H, His; I, Ile; K, Lys; L, Leu; M, Met; N, Asn; P, Pro; Q, Gln; R, Arg; S, Ser; T, Thr; V, Val; W, Trp; and Y, Tyr. (D and E) Heatmaps showing relative gene expression of T cell activation markers in DLN cells taken from B.1.1.529 (Omicron) G142D/del143-5 peptide primed (D) (n = 6) or Wuhan Hu-1 Q493R/G496S/Q498R/N501Y/Y505H peptide primed (E) (n = 6) HLA-DRB1*04:01 transgenic mice. DLN cells were stimulated for 24 hours in vitro with 10 μg/ml Wuhan Hu-1 or B.1.1.529 (Omicron) variant peptide before RNA extraction. Genes shown in the heatmap are significantly up-regulated (P < 0.05) in Wuhan Hu-1 or B.1.1.529 (Omicron) variant peptide stimulated cells compared with no peptide control. Statistical tests were performed using Prism 9.0 or the Qiagen GeneGlobe data analysis tool for gene expression data. [(A) to (C)] Wilcoxon matched-pairs signed rank test, [(D) and (E)] Student’s t test. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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Next, we studied triple-vaccinated HCWs 14 weeks after their third dose, who had suffered breakthrough infection during the B.1.1.529 (Omicron) wave. These individuals were compared with infection-naïve and previously Wuhan Hu-1 infected HCWs who had escaped B.1.1.529 (Omicron) wave infection (Fig. 4A, tables S6 and S7, and fig. S1).

Previously Wuhan Hu-1 infected HCWs who were also infected during the B.1.1.529 (Omicron) wave showed the highest N antibody binding (Fig. 4B and tables S6 and S7). Previously infection-naïve triple-vaccinated HCWs made significantly increased cross-reactive antibody binding responses against all VOCs and B.1.1.529 (Omicron) itself after infection during the B.1.1.5129 (Omicron) wave: S1 RBD (Fig. 4C and table S2), whole spike (Fig. 4D and table S2), and nAb IC50 (Fig. 4E). However, antibody binding and nAb IC50 were attenuated against B.1.1.529 (Omicron) itself with a 4.5-fold reduction in S1 RBD binding (P = 0.001) and a 10.1-fold reduction in nAb IC50 (P = 0.002) against B.1.1.529 compared with ancestral Wuhan Hu-1. Thus, infection during the B.1.1.529 (Omicron) wave produced potent cross-reactive antibody immunity against all VOCs, but less so against B.1.1.529 (Omicron) itself.

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Fig. 4 . Ab and B cell immunity in triple-vaccinated HCWs after infection during the B.1.1.529 (Omicron) wave.

(A) Graphical summary depicting the SARS-CoV-2 infection and vaccination history of HCWs studied during the B.1.1.529 (Omicron) wave. (B) Serum Ab binding against SARS-CoV-2 N at 14 weeks (median, 14 weeks; IQR, 3 weeks) after third vaccine dose in infection-naïve HCWs (blue, n = 11) or in HCWs with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection during the ancestral Wuhan Hu-1 (red, n = 4), B.1.1.529 (Omicron, black, n = 11), or Wuhan Hu-1 followed by B.1.1.529 (Omicron, pink, n = 6) infection waves. (C) Serum S1 RBD (VOC) Ab binding against ancestral Wuhan Hu-1, B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta), and B.1.1.529 (Omicron) proteins in infection-naïve HCWs (blue, n = 11) or HCWs previously infected during the ancestral Wuhan Hu-1 (red, n = 4), B.1.1.529 (Omicron, black, n = 11), or Wuhan Hu-1 followed

by B.1.1.529 (Omicron, pink, n = 6) waves. (D) Serum Ab binding against ancestral Wuhan Hu-1, B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta), AY4.2 (Delta subvariant), and B.1.1.529 (Omicron) whole spike proteins in infection-naïve HCWs (blue, n = 11) or HCWs previhttps://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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ously infected during the ancestral Wuhan Hu-1 (red, n = 4), B.1.1.529 (Omicron, black, n = 11), or Wuhan Hu-1 followed by B.1.1.529 (Omicron, pink, n = 6)HOGAR waves.

Neutralizing antibody IC50 Wuhan Hu-1POR or VOC live virus isolates in infection-naïve HCWs (blue, n = 11) or HCWs CIENCIAS NÚM. 6603 IMPULSO INMUNOLÓGICO B.1.1.529(OMICR…  (E)  VOL. 377, against     previously infected during the ancestral Wuhan Hu-1 (red, n = 4), B.1.1.529 (Omicron, black, n = 11), or Wuhan Hu-1 followed by B.1.1.529 (Omicron, pink, n = 6) waves. (F) Frequency of MBC specific for ancestral Wuhan Hu-1, B.1.617.2 (Delta), and B.1.1.529 (Omicron) S1 and RBD binding proteins in infection-naïve HCWs (blue, n = 11) or HCWs previously infected during the ancestral Wuhan Hu-1 (red, n = 4), B.1.1.529 (Omicron, black, n = 11), or Wuhan Hu-1 followed by B.1.1.529 (Omicron, pink, n = 6) waves. (G) Correlation between whole spike and S1 RBD Ab binding (left-hand panel) or nAb IC50 and S1 RBD Ab binding (right-hand panel) for B.1.1.529 (Omicron) VOC in infection-naïve (blue, n = 11) or HCWs infected during the ancestral Wuhan Hu-1 (red, n = 4), B.1.1.529 (Omicron, black, n = 11), or Wuhan Hu-1 followed by B.1.1.529 (Omicron, pink, n = 6) waves. All data shown are from samples taken at 14 weeks (median, 14 weeks; IQR, 3 weeks) after third vaccine dose.

Statistical tests were performed using Prism 9.0. [(B) to (F)] Mann-Whitney U test, (G) Spearman’s rank correlation.

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Triple-vaccinated, infection-naïve HCWs who were not infected during the B.1.1.529 (Omicron) wave made no nAb IC50 response against B.1.1.529 (Omicron) 14 weeks after the third vaccine dose, indicating rapid waning of the nAb IC50 from a mean value of 1400 at 2 to 3 weeks to 0 at 14 weeks after the third dose (P = 0.0312) (Fig. 4E and fig.

S5A).

PDF Ayuda

HCWs with a history of prior Wuhan Hu-1 infection who were also infected during the B.1.1.529 (Omicron) wave showed no increase in cross-reactive S1 RBD (Fig. 4C) or whole spike (Fig. 4D) antibody binding or live virus nAb IC50 (Fig. 4E and fig. S5B) against B.1.1.529 (Omicron) or any other VOC, despite having made a higher N antibody response (Fig. 4B). Thus, B.1.1.529 (Omicron) infection can boost binding and nAb responses against itself and other VOCs in triple-vaccinated previously uninfected infection-naïve HCWs but not in the context of immune imprinting after prior Wuhan Hu-1 infection. Immune imprinting by prior Wuhan Hu-1 infection completely abrogated any enhanced nAb responses against B.1.1.529 (Omicron) and other VOCs (Fig. 4E).

Increased MBC frequency against ancestral Wuhan Hu-1, B.1.617.2 (Delta), and B.1.1.529 (Omicron) S1 and RBD proteins was observed in previously infection-naïve HCWs infected during the B.1.1.529 (Omicron) wave (Fig. 4F).

This was not the case for HCWs who had been previously infected during the first Wuhan Hu-1 wave and then infected again during the B.1.1.529 (Omicron) wave (Fig. 4F).

In summary, B.1.1.529 (Omicron) infection resulted in enhanced, cross-reactive Ab responses against all VOCs tested in the three-dose vaccinated infection-naïve HCWs but not in those with previous Wuhan Hu-1 infection, and less so against B.1.1.529 (Omicron) itself (Fig. 4, C to E). In line with this, MBC frequencies against Wuhan Hu1, B.1.617.2 (Delta), and B.1.1.529 (Omicron) S1 and RBD proteins increased in three-dose vaccinated, infectionnaïve individuals but not in those imprinted by previous Wuhan Hu-1 infection (Fig. 4F).

S1 RBD or whole spike antibody binding and live virus nAb IC50 correlated for B.1.1.529 (Omicron) [correlation coImportancia del historial de infecciones efficient (r) of 0.687, P < 0.0001] and all the VOCs tested (r > 0.539), but there was considerable discordance in that Resumenno estructurado many of the HCWs recording detectable live virus nAb IC50 against B.1.1.529 (Omicron) recorded S1 RBD (Omicron) binding serology ranging from 3412 to 20,484, indicating that S1 RBD (VOC) antibody binding serology Resumen  marker of nAb (Fig. 4G and fig. S6). could be misleading and a poor Resultados

 Discusión

T cell immunity after B.1.1.529 (Omicron) infection

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materiales y métodos

A continuación, exploramos la inmunidad de las células T después de una infección avanzada durante la ola Expresiones de gratitud B.1.1.529 (Omicron). Catorcesemanas después de la tercera dosis (9/10, 90 %) de trabajadores de la salud vacunaMateriales complementarios dos con triple vacuna, previamente sin infección previa, no mostraron inmunidad de células T con reacción cruzada  referencias y notas contra la proteína B.1.1.529 (Omicron) S1 ( Fig. 5A ).

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Figura 5 . Respuestas de células T en trabajadores de la salud vacunados triplemente infectados durante la ola B.1.1.529 (Omicron). materiales y métodos ancestral de MEP de Wuhan Hu-1 o Wuhan Hu-1, B.1.617.2 (Delta) y B.1.1.529 (Omicron) ( A ) Respuestas de células T contra el conjunto  proteína VOC S1 para PBMC tomadas de trabajadores de la salud sin infección previa (azul, n = 10) o trabajadores de la salud con infección Expresiones de gratitud por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio durante el Wuhan Hu-1 (rojo, n = 3), B.1.1.529 (Omicron, negro, n = 11) o Wuhan Hu-1 seguido de  B.1.1.529 (Omicron, rosa, n = 6) ondas. Se tomaron PBMC 14 semanas (mediana, 14 semanas; IQR, 3 semanas) después de la tercera dosis de Materiales complementarios vacuna, y las respuestas de células T se evaluaron mediante IFNγ ELISpot. Los gráficos circulares muestran el porcentaje que tuvo una respuesta de células T detectable contra cada antígeno. ( B) Respuestas de células T contra el conjunto de MEP de pico y la proteína VOC S1 referencias y notas para trabajadores de la salud que recibieron la triple vacunación y que no habían sido infectados previamente durante la ola B.1.1.529  electrónicasde (0)células T contra las proteínas ancestrales Wuhan Hu-1, B.1.617.2 (Delta) y B.1.1.529 (Omicron) (Omicron, negro, n = 11). ( C ) cartas Respuestas S1 graficadas por pares para trabajadores de la salud sin infección previa (azul, n = 10) o Trabajadores de la salud con infección por SARS Wuhan Hu-1 (rojo, n = 3), B.1.1.529 (Omicron, negro, n = 11) o Wuhan Hu-1 seguido de B.1.1 .529 CoV-2 confirmada por laboratorio durante (Omicron, rosa, n = 6) ondas. Las pruebas estadísticas se realizaron utilizando Prism 9.0. (A) Prueba U de Mann-Whitney , [(B) y (C)] Prueba de rango con signo de pares emparejados de Wilcoxon.

La respuesta de las células T contra la proteína B.1.1.529 (Omicron) S1 después de la infección durante la ola B.1.1.529 (Omicron) de trabajadores de la salud que no habían recibido infección anteriormente se redujo significativamente en comparación con Wuhan Hu-1 S1 y B.1.617.2 (Delta) S1 en trabajadores de la salud triplemente vacunados [media geométrica: 57, 50 y 6 SFC para proteínas Wuhan Hu-1, B.1.617.2 (Delta) y B.1.1.529 (Omicron) S1, respectivamente; P = 0,001)] ( figura 5B ). Los trabajadores de la salud infectados durante la ola B.1.1.529 (Omicron) mostraron respuestas de células T similares contra MEP de pico, proteínas ancestrales Wuhan Hu-1 S1 y B.1.617.2 (Delta) S1, pero redujeron significativamente las respuestas de células T contra B.1.1 .529 (Omicron) proteína S1 https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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[reducción en la media geométrica de la respuesta de células T (SFC) contra la proteína VOC S1 en comparación con HOGAR  CIENCIAS  VOL. 377, NÚM. 6603  IMPULSO INMUNOLÓGICO POR B.1.1.529(OMICR…  para    S1, la de Wuhan Hu-1 S1: reducción de 1,1 veces para B.1.617.2 S1,P = 0,6836; Reducción de 10 veces B.1.1.529 P = 0,001] ( Fig. 5B ). Por lo tanto, aunque el avance de la infección en trabajadores de la salud triplemente vacunados durante la ola de infección de Omicron impulsó el reconocimiento inmunitario de células T de reactividad

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cruzada contra el grupo de MEP de punta ( p = 0,0117), Wuhan Hu-1 ancestral ( p = 0,0039), B.1.617.2 (Delta) ( P = 0,0003) y B.1.1.529 (Omicron) ( Fig. 5A ), la respuesta de las células T contra la propia proteína S1 B.1.1.529 (Omicron) en comparación con MEP de pico ( P = 0,001), Wuhan Hu-1 ( P = 0,001) y B.1.617.2 (Delta) ( P = 0,001) se redujeron significativamente ( Fig. 5, B y C ).

En particular, ninguno (0/6) de los trabajadores de la salud con un historial previo de infección por SARS-CoV-2 durante la ola Wuhan Hu-1 respondió a la proteína B.1.1.529 (Omicron) S1 ( Fig. 5A ). Esto sugiere que, en este contexto, la infección por B.1.1.529 (Omicron) no pudo aumentar la inmunidad de las células T contra B.1.1.529 (Omicron); la impronta inmune de una infección previa de Wuhan Hu-1 dio como resultado la ausencia de una respuesta de células T contra la proteína B.1.1.529 (Omicron) S1. Estos hallazgos se destacaron aún más en los datos pareados que muestran la caída en la respuesta de las células T en los trabajadores de la salud individuales en los tres antígenos: de forma individual, la mayoría de los trabajadores de la salud conservaron el reconocimiento de las células T de B.1.617.2 S1, pero comúnmente mostraron un reconocimiento deficiente de las células T de B. .1.1.529 S1 ( Fig. 5C ). Tomado junto con los datos que se muestran en la Fig. 4, los hallazgos demuestran consistentemente

PDF Ayuda

que las personas inicialmente infectadas por Wuhan Hu-1 en la primera ola y luego reinfectadas durante la ola B.1.1.529 (Omicron) no experimentan un aumento en la inmunidad de las células T contra B.1.1.529 (Omicron) a nivel de nAb y reconocimiento de células T. La infección previa imprime diferencialmente la inmunidad de las células T y B de Omicron Para investigar con más detalle el impacto de la infección previa por SARS-CoV-2 en la impronta inmunitaria, exploramos más a fondo las respuestas en nuestra cohorte longitudinal de HCW ( Fig. 6A y fig. S1). Primero observamos las respuestas de unión de anticuerpos S1 RBD (ancestral Wuhan Hu-1 y Omicron VOC) en la cohorte longitudinal en puntos clave de vacunación e infección por SARS-CoV-2, explorando cómo la exposición diferente imprimió inmunidad de reacción cruzada diferencial y durabilidad. Esto reveló que a las 16 a 18 semanas después de la infección con Wuhan Hu-1 o B.1.1.7 (alfa), los trabajadores de la salud no vacunados no mostraron anticuerpos de unión S1 RBD de reacción cruzada detectables contra B.1.1.529 (Omicron) ( Fig. 6C ) .

Importancia del historial de infecciones Resumen estructurado

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cartas electrónicas (0)

 Figura 6 . La infección por SARS-CoV-2 imprime reactividad cruzada diferencial de Ab a los COV.

( A ) Resumen gráfico que representa la infección por SARS-CoV-2 y el historial de vacunación de los trabajadores sanitarios estudiados. Los trabajadores de la salud sin infección previa se indican en azul. Los HCW infectados durante las diferentes oleadas se indican de la siguiente manera: ancestral Wuhan Hu-1 (rojo), B.1.1.7 (Alfa, verde) y B.1.617.2 (Delta, púrpura), B.1.1.529 (Omicron, negro) y Wuhan Hu-1 seguido de B.1.1.529 (Omicron, rosa). ( B y C ) Serum Ab vinculante contra ancestral Wuhan Hu-1 S1 RBD (B) y B.1.1.529 (Omicron) S1 RBD (C) en trabajadores de la salud sin infección previa (azul, n = 11 a 29) o en trabajadores de la salud con infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio durante el ancestral Wuhan Hu-1 (rojo, n = 4 a 27), B.1.1.7 (Alfa, verde, n= 8 a 35), B.1.617.2 (Delta, violeta, n = 6 a 7), B.1.1.529 (Omicron, negro, n = 11) o Wuhan Hu-1 seguido de B.1.1.529 (Omicron, rosa, n = 6) ondas. Los datos se muestran antes de la vacunación y en momentos posteriores a la primera, segunda y tercera dosis de la vacuna. ( D ) nAb IC 50 de reacción cruzada contra el ancestral Wuhan Hu-1, B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta) y B .1.1.529 (Omicron) virus vivo 2 a 3 semanas después de la tercera dosis de la vacuna en trabajadores de la salud sin infección previa (azul, n = 24) o trabajadores de la salud con infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio durante el Wuhan Hu-1 (rojo, n = 18), B.1.1.7 (Alfa, verde, n= 13), o B.1.617.2 (Delta, púrpura, n = 6) ondas y a las 14 semanas (mediana, 14 semanas; IQR, 3 semanas) después de la tercera dosis de vacuna en trabajadores de la salud con SARS-CoV-2 confirmado por laboratorio durante las ondas B.1.1.529 (Omicron, negro, n = 11) o Wuhan Hu-1 seguido de B.1.1.529 (Omicron, rosa, n = 6). Los datos se trazan por https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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pares para los HCW individuales. ( E ) Rosquillas que muestran la proporción relativa de trabajadores de la salud con nAb IC 50 de <50 (blanco), 50 a 199 (25 % gris), 200 a 1999 %NÚM. gris), 2000 IMPULSO (75 % gris)POR y ≥B.1.1.529(OMICR… 20 000 (negro) contra el ancestral Wuhan Hu-1, B.1.1.7 (Alpha), HOGAR 377, 6603 INMUNOLÓGICO  CIENCIAS  VOL.(50  a 19 999     B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta) y B.1.1.529 ( Omicron) virus vivo en trabajadores de la salud sin infección previa ( n= 11) o trabajadores de la salud con infección confirmada por laboratorio durante B.1.1.529 (Omicron, n = 11), Wuhan Hu-1 ( n = 4) o Wuhan Hu-1 seguido de B.1.1.529 (Omicron, n = 6) olas a las 14 semanas (mediana, 14 semanas; IQR, 3 semanas) después de la tercera dosis de vacuna.

Las pruebas estadísticas se realizaron utilizando Prism 9.0. [(B) y (C)] Prueba U de Mann-Whitney .



 

Hybrid immunity (the combination of prior infection and a single vaccine dose) significantly increased the S1 RBD binding antibodies against B.1.1.529 (Omicron) (P < 0.0001) compared with responses of infection-naïve HCWs, which were undetectable after a single vaccine dose. This increase was significantly greater for previously Wuhan Hu-1 infected than B.1.1.7 (Alpha) infected HCWs (P < 0.0002) (Fig. 6, B and C).

At 2 to 3 weeks after two vaccine doses, there was a leveling up of S1 RBD B.1.1.529 (Omicron) binding antibody, such that infection-naïve, previously Wuhan Hu-1 or B.1.1.7 (Alpha) infected HCWs made similar responses (Fig. 6,

PDF

B and C).

Ayuda

Sin embargo, 20 a 21 semanas después de la segunda dosis de la vacuna, se observó una disminución del Ab RBD diferencial B.1.1.529 (Omicron), con casi todos (19/21) los TS infectados durante la segunda ola B.1.1.7 (Alpha) no mostrando más tiempo un anticuerpo de reacción cruzada detectable contra B.1.1.529 (Omicron) RBD ( Fig. 6C ).

Esto fue distinto de los HCW infectados por Wuhan Hu-1 durante la primera ola, que demostraron una respuesta de anticuerpos de protección cruzada significativamente mayor contra B.1.1.529 (Omicron) RBD ( P < 0,0001) ( Fig. 6C ). Esto indica un profundo impacto diferencial de la impronta inmunitaria en la disminución de anticuerpos inmunitarios específicos de B.1.1.529 (Omicron) entre los HCW infectados por Wuhan Hu-1 y B.1.1.7 (Alpha), ya que este diferencial no se observa en las respuestas de Ab al ancestral Wuhan Hu-1 pico S1 RBD (figura 6B ).

Una vez más, hubo una nivelación de regreso a la unión similar de B.1.1.529 (Omicron) RBD entre los HCW infectados previamente y sin infección previa [Wuhan Hu-1, B.1.1.7 (Alpha) y B.1.617.2 ( Delta)] 2 a 3 semanas después de la tercera dosis de vacuna ( Fig. 6, B y C ). Catorce semanas después de la tercera dosis de la vacuna, los trabajadores de la salud previamente infectados durante la onda B.1.1.529 (Omicron) mostraron un aumento de las respuestas de unión a S1 RBD B.1.1.529 (Omicron), pero los trabajadores de la salud infectados previamente con Wuhan Hu-1 no lo hicieron. , lo que indica que los individuos previamente infectados con Wuhan Hu-1 tenían una impronta inmune para no potenciar las respuestas de unión de anticuerpos contra B.1.1.529 (Omicron) a pesar de haber sido infectados por el propio B.1.1.529 (Omicron) ( Fig. 6C ).

De hecho, la infecciónImportancia durante la oladeB.1.1.529 (Omicron) imprimió una jerarquía relativa constante de inmunidad del historial infecciones

de neutralización cruzada contra los COV en diferentes individuos con potentes respuestas de nAb de reacción Resumen estructurado cruzada contra B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), y B.1.617.2 (Delta) ( Fig. 6, D y E ). El análisis comparativo de la poResumen tencia de nAb para la neutralización cruzada de COV enfatizó el impacto de la impronta inmune que anula efectiva mente las respuestas de nAb enResultados aquellos trabajadores de la salud vacunados infectados durante la primera ola y

luego reinfectados durante la ola B.1.1.529 (Omicron). Las donas en la Fig. 6E resaltan el grado en que la potencia Discusión relativa de las respuestas de nAb se atenúa en trabajadores de la salud previamente infectados con Wuhan Hu-1.



materiales y métodos

Discusión

Expresiones de gratitud



Materiales complementarios



En esta etapa de la pandemia, existe la opinión de que la propagación global de B.1.1.529 (Omicron), a través de su referencias y notas

enfermedad asociación con un fenotipo relativamente más leve y, posiblemente, un potencial para aumentar la cartasde electrónicas (0) inmunidad de la vacuna, puede  anunciar la transición a una nueva relación endémica ( 28 ). El caso del preacondi-

cionamiento inmunitario mediado por la vacuna como mediador clave del fenotipo atenuado es complejo: aunque la neutralización funcional de los sueros preparados con la vacuna se debilita considerablemente contra B.1.1.529 (Omicron), la eficacia de la vacunación de tres dosis contra la enfermedad sintomática se mantiene, en el rango de 50 a 70% ( 6 – 8). Por lo tanto, se ha propuesto que la protección inmunitaria puede estar respaldada por el mantenimiento de frecuencias de respuesta de células T relativamente altas a los epítopos virales que no se ven perturbadas por la pérdida de epítopos de anticuerpos ( 13-18 ) . Una justificación para esta protección mediada por células T proviene de estudios en animales que muestran la capacidad directa de las células T específicas del SARS-CoV-2 para reducir las cargas virales pulmonares ( 29). Esto planteó dos preguntas clave con respecto a la comprensión y el manejo de esta ola: (i) Teniendo en cuenta que los muy diversos patrones de inmunidad antiviral que nosotros mismos y otros mostramos están determinados por la impronta inmune diferencial, ¿cómo se alterarían las diferencias https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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en la exposición al antígeno a través de la infección y la vacunación? ¿respuestas inmunitarias contra B.1.1.529 HOGAR  CIENCIAS  VOL. 377, NÚM. 6603  IMPULSO INMUNOLÓGICO POR B.1.1.529(OMICR…    después  (Omicron) a nivel de anticuerpos de unión y respuestas de nAb, MBC y células T? (ii) ¿La respuesta inmune



 

de la infección durante la onda B.1.1.529 (Omicron) está preparada y completamente disponible para respaldar la inmunidad protectora? Examinamos la inmunidad a B.1.1.529 (Omicron) en una cohorte longitudinal de HCW, considerando la inmunidad de reacción cruzada preparada por las exposiciones pico variadas de la vacunación de tres dosis con o sin inmunidad híbrida de cualquiera de los Wuhan Hu-1, B. Ondas de infección 1.1.7 (Alfa) o B.1.617.2 (Delta), y luego el efecto aditivo de la infección real durante la onda B.1.1.529 (Omicron). En la primera parte de este artículo, informamos los patrones de respuesta en HCW con triple vacunación y con impronta diferencial. En la segunda parte, consideramos las respuestas inmunes en aquellos que sufrieron la infección durante la ola B.1.1.529 (Omicron) a pesar de la triple vacunación. Hubo varios hallazgos inesperados. Aunque se sabe que el reconocimiento de anticuerpos de reactividad cruzada se ve comprometido por las mutaciones en B.1.1.529 (Omicron), fue sorprendente que esto fuera tan profundamente exacerbado por la impronta diferencial en aquellos que estaban previamente infectados por Wuhan Hu-1 o B.1.1.7 (Alfa). Esto agrega una dimensión importante al control global de B.1.1.529 (Omicron) a la luz del impacto que B.1.1.7 (Alpha) ha tenido en la pandemia global: para mayo de 2021, B.1.1.30 ). Que el historial previo de infección por SARS-CoV-2 pueda tener un impacto negativo tan

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profundo en la inmunidad protectora posterior es una consecuencia inesperada de COVID-19. Si bien la idea de que, en general, la preparación híbrida por infección y vacunación mejora la inmunidad está ampliamente aceptada ( 22), patrones impresos como la combinación específica de vacunación con infección durante la primera ola ancestral de Wuhan Hu-1 seguida de la ola B.1.1.529 (Omicron) requieren un término adicional: "amortiguación inmune híbrida". La caracterización molecular del mecanismo preciso que sustenta la formación del repertorio a partir de una combinación de infección por Wuhan Hu-1 o B.1.1.7 (alfa) y vacunación triple utilizando la secuencia ancestral de Wuhan Hu-1, que afecta las respuestas inmunitarias a los VOC posteriores, requerirá un análisis detallado. de los repertorios inmunes diferenciales y sus consecuencias estructurales. El impacto de la impronta diferencial se observó con la misma profundidad en el reconocimiento de células T de B.1.1.529 (Omicron) S1, que no fue reconocido por las células T de ningún trabajador de la salud con triple vacunación que se infectó inicialmente durante la ola Wuhan Hu-1 y luego reinfectado durante el B.1.1. Onda 529 (Omicron). En particular, aunque la infección por B1.1.529 (Omicron) en individuos previamente no infectados con triple vacunación podría de hecho aumentar las respuestas de anticuerpos, células T y MBC contra otros VOC, las respuestas a Omicron en sí se redujeron. Esta inmunogenicidad relativamente pobre contra sí misma puede ayudar a explicar por qué las reinfecciones frecuentes de B.1.1.529 (Omicron) con intervalos de tiempo cortos entre infecciones están demostrando ser una característica novedosa en esta ola. También coincide con las observaciones de que la vacunación con ARNm que lleva la secuencia de pico B.1.1.529 (Omicron) (tercera dosis de Omicron después de la secuencia ancestral de cebado y refuerzo) no ofrece ninguna ventaja protectora ( las respuestas al propio Omicron se redujeron. Esta inmunogenicidad relatidel historial de vamente pobre contraImportancia sí misma puede ayudar a explicar por qué las reinfecciones frecuentes de B.1.1.529 (Omicron) infecciones con intervalos de tiempoResumen cortos entre infecciones están demostrando ser una característica novedosa en esta ola. estructurado

También coincide con las observaciones de que la vacunación con ARNm que lleva la secuencia de pico B.1.1.529 Resumen (Omicron) (tercera dosis de Omicron después de la secuencia ancestral de cebado y refuerzo) no ofrece ninguna ven taja protectora ( las respuestas Resultados al propio Omicron se redujeron. Esta inmunogenicidad relativamente pobre contra sí

 por Discusión misma puede ayudar a explicar qué las reinfecciones frecuentes de B.1.1.529 (Omicron) con intervalos de tiempo cortos entre infecciones están demostrando ser una característica novedosa en esta ola. También coincide materiales  y métodos

con las observaciones deExpresiones que ladevacunación con ARNm que lleva la secuencia de pico B.1.1.529 (Omicron) (tercera  gratitud dosis de Omicron después de la secuencia ancestral de cebado y refuerzo) no ofrece ninguna ventaja protectora (31 Materiales complementarios

). Los estudios iniciales que utilizaron muestras de suero agudas después de la infección por B.1.1.529 (Omicron) in referencias y notas

dicaron una inmunogenicidad deficiente y una tendencia a provocar solo respuestas específicas de Omicron en los  cartas electrónicas (0) no vacunados y respuestas más amplias en los que se imprimieron después de la vacunación con COVID-19 ( 32 , 33

 ), incluyendo patrones inesperados de combinaciones que parecían anular las respuestas neutralizantes a los COV vistos previamente ( 33 ).

Our T cell analysis, which depended on processing of immunodominant epitopes from whole antigen, revealed a more profound deficit than others. Studies in which T cell responses of vaccinees against spike peptide megapools are screened show that, while there may be a 20% drop in response due to lost epitopes across the entire sequence, most of the response is maintained (13–15, 17), albeit with a significant minority showing a completely ablated CD8 response to Omicron peptide pools (17). Other studies show that around a fifth of responders to peptide panels have a 50 to 70% drop in T cell response (16). Our approach was to evaluate T cell recognition using the dual approach of mapped epitope pools spanning the mutated regions and also whole, naturally processed antigen. We https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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found the greatest impairment of T cell recognition when looking at epitope recognition after processing of whole



    represen antigen. Naturally processed epitopes  from uptake of whole antigen would generally be considered more tative of the real-life situation and nearer to HLA-ligandome studies than synthetic megapools of several hundred HOGAR

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overlapping peptides, which have the potential to drown out physiological response patterns under the noise of responses from cryptic epitopes that may not feature in real-life natural responses. That is, megapool approaches can, by their nature, underestimate the extent of response ablation. The natural HLA-ligandome of peptides shown to be elicited by natural processing and HLAII presentation only partially overlaps epitopes mapped from overlapping synthetic peptide panels (34, 35). Our immunization of mice with B.1.1.529 (Omicron) mutant epitopes confirmed that de novo T cell response repertoire can be elicited, but this is not necessarily the same as that generated during live infection.

The studies presented here have shown that the high global prevalence of B.1.1.529 (Omicron) infections and reinfections likely reflects considerable subversion of immune recognition at both the B and T cell, antibody binding, and nAb level, although with considerable differential modulation through immune imprinting. Some imprinted

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combinations, such as infection during the Wuhan Hu-1 and Omicron waves, confer particularly impaired responses.

Materials and methods Study subjects A total of 731 adult HCWs were recruited into the COVIDsortium bioresource in March 2020 (19–24) (fig. S1). A cross-sectional case-controlled substudy of 136 HCWs recruited 16 to 18 weeks after the March 2020 UK lockdown reported immunity to SARS-CoV-2 infection during the first UK wave (Wuhan Hu-1) (19). SARS-CoV-2 infection was determined by baseline, and weekly nasal RNA stabilizing swabs and Roche cobas SARS-CoV-2 reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) test and baseline and weekly Antibody testing for S1 using the IgG EUROIMMUN enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and nucleocapsid using the ROCHE Elecsys electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA). Antibody ratios >1.1 were deemed positive for the EUROIMMUN SARSCoV-2 ELISA, and >1 was considered test positive for the ROCHE Elecsys anti-SARS-CoV-2 ECLIA, as evaluated by UK Health Security Agency (UKHSA), Porton Down, UK. A cross-sectional, case-controlled vaccine substudy cohort of 51 HCWs at a mean time point of 22 days (±2 days SD) after administration of the first dose of BNT162b2 vaccines reported immunity to vaccination in individuals with and without a history of prior SARS-CoV-2 infection during the Wuhan Hu-1 wave (23). The vaccine substudy recruited HCWs previously enrolled in the 16- to 18-week substudy. It included 25 HCWs (mean Importancia del historial de age: 44 years; 60% male) with previous lab-defined SARS-CoV-2 infection infecciones

and 26 HCWs (mean age: 41 years; 54% male) with no laboratory evidence of SARS-CoV-2 infection throughout the Resumen estructurado initial 16-week longitudinal follow-up. HCWs were followed up longitudinally (n = 51) at a median time point of 20 Resumen days [7, interquartile range (IQR)] after administration of the second dose of BNT162b2 (24). An additional 358

HCWs were recruited at 55 to 57 weeks follow-up, 53 of whom were infected by the B.1.1.7 (Alpha) VOC during the Resultados second UK wave (24). At 71 to72 weeks follow-up, 80 two-dose vaccinated HCWs were re-recruited who were either Discusión

SARS-CoV-2 infection naïve (n = 27) or had been infected by Wuhan Hu-1 during the first wave (n = 31) or B.1.1.7 materiales  y métodos (Alpha) during the second UK wave (n = 22) (24). At 83 to 84 weeks, 62 HCWs had been recruited who were either Expresiones de gratitud SARS-CoV-2 infection–naïve (n = 25) or had been infected during the first Wuhan Hu-1 (n = 18), second B.1.1.7 Materiales complementarios (Alpha, n = 13), or third B.1.617.2 (Delta, n = 6) UK infection waves (table S1). All 62 had received a third dose of  BNT162b2 at a median time pointy notas of 18 days (12, IQR) previously. Thirty-two HCWs were recruited at 94 to 96 referencias

 IQR) after third-dose vaccination after the onset of the UK B.1.1.529 (Omicron) weeks, median 14 weekscartas (3 weeks, electrónicas (0) wave (table S6). This comprised 17 HCWs with PCR-confirmed infection during the Omicron wave. Eleven of these 

were previously infection-naïve, and six had prior Wuhan Hu-1 infection. A contemporaneous control group of HCWs not infected during the Omicron wave was also recruited; this comprised 11 infection-naïve HCWs and four with prior Wuhan Hu-1 infection. Lack of infection was confirmed by longitudinal N serology status (table S7).

Isolation of PBMCs Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislaron de sangre heparinizada mediante centrifugación en gradiente de densidad Histopaque-1077 Hybri-Max T (Sigma-Aldrich) en tubos SepMate (Stemcell), como se describió anteriormente ( 20 , 23 , 24 ). Las PBMC aisladas se crioconservaron en suero bovino fetal (FBS) que contenía dimetilsulfóxido al 10 % y se almacenaron en nitrógeno líquido. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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Aislamiento de suero

          Se coagularon muestras de sangre completa en vacutainers SST (VACUETTE #455092) a temperatura ambiente duHOGAR

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rante al menos 1 hora y luego se centrifugaron durante 10 min a 800 g . El suero se dividió en alícuotas y se almacenó a -80 °C para la detección de anticuerpos contra el SARS-CoV-2.

Serología anti-N y anti-S1 Las pruebas de detección de anticuerpos antinucleocápside y antipicos se realizaron en la Agencia de Seguridad Sanitaria del Reino Unido utilizando el analizador Roche cobas e801. Los anticuerpos anti-nucleocápside se detectaron con el ensayo cualitativo de nucleocápsida Roche Elecsys anti-SARS-CoV-2 ECLIA (Roche ACOV2, código de producto: 09203079190), mientras que los anticuerpos anti-RBD se detectaron con el ensayo cuantitativo Roche Elecsys anti-SARS-CoV-2 ECLIA ensayo de picos (Roche ACOV2S, código de producto: 09289275190). Los ensayos se realizaron y calibraron según lo recomendado por el fabricante. Los resultados de anti-N se expresan como un valor de índice de corte (COI) basado en la señal de electroquimioluminiscencia de una calibración de dos puntos, con resultados COI ≥ 1,0 clasificados como positivos. Los resultados anti-picos se expresan en unidades por mililitro

PDF Ayuda

(U/ml), de manera similar en base a una calibración de dos puntos y una curva maestra específica del reactivo. con un rango cuantitativo de 0,4 a 2500 U/ml. Las muestras con un valor de ≥1,0 ​U/ml se interpretan como positivas para anticuerpos de pico y las muestras que superan los >250 U/ml se diluyen automáticamente por el analizador.

Proteínas recombinantes Wuhan Hu-1 SARS-CoV-2 S1 proteína de punta y B.1.617.2 (Delta) SARS-CoV-2 S1 proteína de punta (T19R, G142D, del156-157, R158G, L425R, T478K, D614G, P681R) (Z03485) -1 y Z03612-1, respectivamente) se adquirieron de GenScript USA Inc. B.1.1.529 (Omicron) SARS-CoV-2 S1 spike (A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212i, INS214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D (G4G, S). , K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H) proteínas (REC32006 y REC32007, respectivamente) se adquirieron de Native Antigen Company. péptidos El grupo de epítopos mapeados en punta (MEP) comprende un grupo previamente descrito de dieciocho epítopos peptídicos de 12 a 20 meros ( 20 , 23 , 24 ) (tabla S5A). Los conjuntos de péptidos B.1.1.529 (Omicron) y Wuhan Hu-1 están compuestos por péptidos con las mutaciones y deleciones de aminoácidos B.1.1.529 (Omicron) y las respectiImportancia del historial de S5B). Contienen los motivos de unión a HLAII previstos, según lo determivas secuencias de Wuhan Hu-1 (tabla infecciones nado por NetMHCIIpan4.0 ( 34 ) (tabla S9). Los péptidos fueron sintetizados por GL Biochem Shanghai Ltd (China).

Resumen estructurado

Resumen Ensayo de células T por IFNγ ELISpot



Resultados

Los ensayos de manchas inmunoabsorbentes ligadas a enzimas de interferón-γ (ELISpot de IFNγ) se realizaron  Discusión como se describió anteriormente ( 20 , 23 , 24 ). Las placas ELISpot prerrevestidas (Mabtech 3420-2APT) se lavaron

 y métodos cuatro veces con soluciónmateriales salina tamponada con fosfato (PBS), se bloquearon durante 1 hora (a temperatura ambiExpresiones de gratitud ente) con RPMI1640 suplementado (GibcoBRL) [10 % de FBS inactivado por calor; 1% 100x penicilina, estreptomic ina y L-soluciones de Materiales glutamina (GibcoBRL)]. Se sembraron doscientas mil PBMC por pocillo y se estimularon ducomplementarios



rante 18 a 22 horas a 37 °Creferencias con proteína recombinante SARS-CoV-2 [Wuhan Hu-1, B.1.617.2 (Delta) o B.1.1.529 ( y notas

Omicron) proteínas de pico SARS-CoV-2 S1 (10 μg/ml)] o grupos de péptidos (10 μg por ml por péptido). Los con cartas electrónicas (0) troles de placa negativos y positivos eran medios o anti-CD3 (Mabtech mAb CD3-2). Las placas ELISpot se desarrol-



laron con 1 μg/ml de Ab de detección de IFNγ antihumano biotinilado conjugado con alk-fosfatasa (7-B6-1-ALP, Mabtech), diluido en PBS/FBS al 0,5 %, añadiendo 50 μl por pocillo durante 2 horas a temperatura ambiente seguido de 50 μl por pocillo de sustrato de fosfatasa BCIP/NBT-plus (Mabtech), 5 min (a temperatura ambiente). Las placas se lavaron y secaron antes del análisis en un lector de placas AID classic ELISpot (Autoimmun Diagnostika GMBH, Alemania). Los datos de ELISpot se analizaron en Microsoft Excel. El promedio de dos pocillos de medio de cultivo solo se restó de todos los pocillos estimulados con proteínas/péptidos, y cualquier respuesta que fuera inferior en magnitud a 2 SD de los pocillos de control específicos de la muestra no se consideró una respuesta específica de estimulación. Los resultados se expresaron como diferencia en (delta) SFC por 106 PBMC entre el control negativo y las condiciones de estimulación con proteína/péptido. Los resultados se excluyeron si los pocillos de control nega-

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tivo mostraban >100 SFC por 106 PBMC ( n = 4) o la viabilidad celular era baja, con <1000 SFC por 106 PBMC en pocilHOGAR CIENCIAS VOL. 377, NÚM. 6603  IMPULSO INMUNOLÓGICO POR B.1.1.529(OMICR… OS   los de controlpositivo anti-CD3 ( n = 5).

Los resultados se trazaron usando Prism 9.0 para Mac (GraphPad).



 

ELISpots de células B Antes de los ensayos ELISpot de células B, las PBMC se cultivaron durante 5 días (37 °C/5 % de CO 2 ) en placas de 24 pocillos, 500 000 células por pocillo que contenían 1 μg/ml de agonista de TLR7/8 R848 más 10 ng/ml de IL humana recombinante -2 (Mabtech Human Memory B cell Stimpack 3660-1). Después de 4 días, las placas ELISpot PVDF de estimulación con PBMC (Millipore MSIPS4W10) se recubrieron con PBS, IgG antihumana purificada MT91/145 (10 μg/ml, Mabtech 3850-3-250) y Wuhan Hu-1, B.1.617. 2, o B.1.1.529 Proteínas de pico de SARS-CoV2 S1 (10 μg/ml) e incubadas a 4 °C durante la noche. Las placas se lavaron cinco veces y se bloquearon durante 1 hora con RPMI1640 [complementado con 10 % de FBS inactivado por calor, 1 % de penicilina 100x, estreptomicina y L-soluciones de glutamina (GibcoBRL)]. Las PBMC preestimuladas se lavaron dos veces antes de sembrar de 7500 a

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15 000 células por pocillo para pocillos recubiertos con IgG antihumana y de 15 000 a 150 000 células por pocillo

Ayuda

para pocillos recubiertos con pico de SARS-CoV-2. Los ensayos se realizaron por duplicado. Las placas se incubaron a 37°C durante 18 a 20 horas. Para el desarrollo de ELISpot, las placas se lavaron cinco veces con PBS/Tween 20 al 0,05 % (PBST) antes de la incubación con 100 μl de IgG antihumana biotinilada MT78/145 (Mabtech 3850-6-250), en PBS/FBS al 0,5 % durante 2 horas. a temperatura ambiente. Las placas se lavaron cinco veces en PBST y se incubaron con 100 μl por pocillo de estreptavidina-ALP 1:1000 (Mabtech 3310-10-1000), en PBS/FBS al 0,5 % durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, las placas se lavaron cinco veces con PBST y se desarrollaron manchas añadiendo 100 μl por pocillo de sustrato BCIP/NBT (Mabtech). Las reacciones se detuvieron lavándolas con agua del grifo y las placas se secaron antes de analizarlas en un lector de placas AID classic ELISpot (Autoimmun Diagnostika GMBH, Alemania). El análisis de los datos de ELISpot se realizó en Microsoft Excel. Los puntos contados para cada pozo se ajustaron para el número de células sembradas, y el promedio de pozos recubiertos con PBS solo se restó de los pozos recubiertos con antígeno. El número de células secretoras de Ab (ASC) específicas del antígeno de punta del SARS-CoV-2 se expresó como un porcentaje del número total de IgG ASC. B.1.1.529 (Omicrón) RBD ELISA Las placas ELISA inmunes de 96 pocillos Nunc se recubrieron con 1 μg/ml de proteína B.1.1.529 (Omicron) Spike RBD en tampón de carbonato (Sigma Aldrich) durante 2 horas a 37 °C antes de lavar con PBS (0,05 % Tween) ( PBST) y bloqueo a 37 °C durante 1 hora con PBS que contenía albúmina de suero bovino (BSA) al 1 %. Las placas se lavaron nuevamente en PBST antes de la aplicación de 50 μl de suero diluido a cada pocillo. Todas las diluciones de suero se realizaron por duplicado y se realizó una serie de diluciones de cuatro puntos para cada muestra. Después de una incubación durante la noche a 4 °C, las placas se lavaron con PBST y los pocillos se incubaron con una infecciones dilución 1:1000 de BiotinResumen Mouse Anti-human IgG (BD Pharmingen, 555785) a temperatura ambiente durante 1 estructurado Importancia del historial de

hora. Las placas se lavaron nuevamente antes de la aplicación de una dilución 1:200 de estreptavidina peroxidasa de Resumen rábano picante (HRP) (Bio-techne, DY998) durante 30 min, seguido de un lavado final y luego el desarrollo del en sayo utilizando sustrato 3,3', 5,5;-tetrametilbencidina (TMB) (Sigma Aldrich, T0440). El desarrollo de color se deResultados

 Discusión tuvo después de 5 min mediante la adición de 0,18 MH2 valores de SO 4 y OD450nm para cada pocillo medidos con un lector de placas FLUOstar Omega. materiales y métodos El análisis de los datos de ELISA se realizó en Prism 9.0 para Mac OS  (GraphPad). Se trazaronExpresiones los datos de las diluciones en serie y se calculó el área bajo la curva para cada muestra de de gratitud  suero individual.

Materiales complementarios



referencias y notas

Medición múltiplex de anticuerpos IgG específicos de variante



cartas electrónicas (0)

Los títulos de anticuerpos contra los antígenos de pico específicos de VOC (RBD o pico) se midieron utilizando el in munoensayo electroquimioluminiscente multiplex MesoScale Discovery (MSD) (V-Plex, MSD, Gaithersburg). El anticuerpo de unión de IgG al dominio RBD para los diferentes VOC se determinó utilizando el panel 22 de V-Plex (número de catálogo K15559U), que incluye los antígenos RBD del SARS-CoV-2 "de tipo salvaje", B.1.1.529/BA .1 (Omicron), B.1.1.7 (Alpha), B.1.351/B.1.351.1 (Beta), P.1 (Gamma) y AY.3/AY.4/B.1.617.2 ( Delta). El anticuerpo de unión de IgG a la proteína de pico completo de los diferentes VOC se determinó utilizando el Panel 23 de V-Plex (número de catálogo K15567U) que incluye antígenos de pico de SARS-CoV-2 "de tipo salvaje", AY.4.2 (sublinaje Delta), B.1.1.529/BA.1 (Omicron), B.1.1.7 (Alfa), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2/AY.3/ AY.5 ( Delta y sublinajes Delta) y AY.36 , 37 ). Puede encontrar una lista completa de cada antígeno y sus mutaciones incluidas en los materiales complementarios (tabla S2).

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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En resumen, las placas se procesaron según las instrucciones del fabricante, y el lavado entre incubaciones se



 al5 % de realizó con unlavador de placas Biotek405TS. Las placas se bloquearon durante 30 min con BSA antes añadir las muestras diluidas entre 1:1000 y 1:100 000. Las muestras se incubaron durante 2 horas, seguido de la HOGAR

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adición del anticuerpo IgG antihumano secundario (Sulfo-tag) durante 1 hora. Se añadió tampón de lectura a las placas antes de la lectura inmediata utilizando la plataforma MSD QuickPlex SQ 120. Para el análisis final, solo se usaron los resultados de las manchas de antígeno dentro del rango de detección. Los resultados se informaron como unidades arbitrarias por mililitro (AU/ml) determinadas frente a una curva de calibración de siete puntos utilizando el estándar de referencia 1 diluido en serie.

Auténtica titulación de variantes de COV y SARS-CoV-2 de Wuhan Hu-1 Existencias de aislados de SARS-CoV-2 [incluidos Wuhan Hu-1, B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta) y B.1.1 .529 (Omicron)] utilizados en los experimentos (tabla S8) se prepararon y valoraron como

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se describió previamente ( 23 , 24 ).

Ayuda

Auténticos ensayos de microneutralización de COV y SARS-CoV-2 de Wuhan Hu-1 Los ensayos de microneutralización de SARS-CoV-2 se llevaron a cabo como se describió anteriormente ( 23 , 24 ).

Las células VeroE6 se sembraron en placas de 96 pocillos 24 horas antes de la infección. Titulaciones duplicadas de sueros de participantes inactivados por calor se incubaron con 3 × 10 4 focus-forming units of SARS-CoV-2 virus (TCID100) at 37°C for 1 hour. Serum/virus preparations were added to cells and incubated for 72 hours. Surviving cells were fixed in formaldehyde and stained with 0.1% (w/v) crystal violet solution [crystal violet was resolubilized in 1% (w/v) sodium dodecyl sulfate solution]. Absorbance readings were taken at 570 nm using a CLARIOStar Plate Reader (BMG Labtech). Negative controls of pooled pre-pandemic sera (collected before 2008) and pooled serum from neutralization-positive SARS-CoV-2 convalescent individuals were spaced across the plates. Absorbance for each well was standardized against technical positive (virus control) and negative (cells only) controls on each plate to determine percentage neutralization values. IC50 values were determined from neutralization curves. All authentic SARS-CoV-2 propagation and microneutralization assays were performed in a containment level 3 facility.

In silico epitope prediction for B.1.1.529 (Omicron) and BA.2 In silico predictions of HLA-DRB1 peptide-binding were performed using NetMHCIIpan-4.0 (38) on the basis of a peptide length of 15 amino acids (tables S9 and S13). HLA core binding sequences containing individual mutations were selected if contained within a peptide defined as a strong or weak binder by the NetMHCIIpan-4.0 default parameters of rank scoreImportancia <1% (threshold for strong binder) and rank score <5% (threshold for weak binder). For HLAdel historial de infecciones A, HLA-B, and HLA-C alleles, analysis was performed using NetMHCpan-4.1 on the basis of peptide lengths of 8, 9, Resumen and 10 amino acids (tables S10estructurado to S12 and S14 to S16). Again, the default parameters of rank score ≤ 0.5% (thresh-

old for strong binder) and ≤ 2% (threshold for weak binder) were used.

Resumen



Resultados

HLA-DRB1*0401 transgenic T cell assays

 Discusión

Se han descrito previamente estudios que utilizan transgénicos HLAII que portan DRB1*0401 en el contexto de una materiales y métodos 

desactivación homocigótica para H2-Aβ murino ( 39 , 40 ). Se inmunizaron ratones (de 7 a 8 semanas de edad) en Expresiones de gratitud  B.1.1.529 (Omicron) o conjuntos de Wuhan Hu-1 o péptidos que contenían 10 µg de una pata trasera con la variante Materiales complementarios

cada secuencia peptídica en adyuvante Hunters Titermax Gold (Sigma Aldrich). Los ganglios linfáticos poplíteos se  referencias y notas recogieron en el día 10 y se prepararon como suspensiones de células individuales. Los ensayos IFNγ ELISpot se re-



electrónicas (0) de suero HL1 (Lonza) [suplementado con 1% 100x L-glutamina y soluciones de alizaron por triplicado encartas medio libre

penicilina/estreptomicina al  0,5% 100x (GibcoBRL)]. Las placas ELISpot de PVDF (Merck Millipore MSIPN4550) se recubrieron con anticuerpo de captura de IFNγ anti-ratón (Diaclone Murine IFN gamma ELISpot Set, 862.031.020) durante la noche antes de sembrar 200 000 células de ganglios linfáticos por pocillo y estimular (72 horas, 37 °C con 5 % CO2 _) con grupos de péptidos o SARS-CoV-2 Wuhan Hu-1 individual o péptidos variantes (10 μg por ml por péptido). Los controles internos de la placa fueron medios de cultivo solos y enterotoxina estafilocócica B (SEB). Los ensayos se desarrollaron usando IFNγ anti-ratón biotinilado seguido de conjugado de estreptavidina-fosfatasa alcalina y sustrato BCIP/NTB (Diaclone) antes de lavar con agua del grifo, secar y analizar usando un lector de placas ELISpot clásico AID (Autoimmun Diagnostika GMBH, Alemania). El análisis de los datos de ELISpot se realizó en Microsoft Excel. El promedio de tres pocillos de medio de cultivo se sustrajo de los pocillos estimulados con péptido, y cualquier respuesta que fuera <2 DE de los pocillos de control específicos de muestra no se consideró una re6



spuesta específica de péptido. Los resultados se expresaron como diferencia en (delta) SFC por 10 PBMC entre el https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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control negativo y las condiciones de estimulación peptídica. Los resultados se trazaron usando Prism 9.0 para Mac



 OS (GraphPad).

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Para el análisis transcriptómico, las células de los ganglios linfáticos se cultivaron sin péptido o con 10 μg/ml de Wuhan Hu-1 o B.1.1.529 (Omicron) variante G142/del143-5 o Q493R/G496S/Q498R/N501Y/Y505H péptidos. A las 24 horas, las células se recolectaron y lisaron para la extracción de ARN. El ARN se extrajo utilizando un kit de micropreparación de ARN de Agilent. El ADNc se preparó utilizando un kit de primera cadena RT2 (Qiagen), y la qPCR para los genes diana se realizó utilizando placas de diferenciación de células auxiliares T de ratón con matriz de PCR perfiladora RT 2 (Qiagen PAMM-503Z). Los datos se analizaron y representaron gráficamente utilizando la herramienta de análisis de datos Qiagen GeneGlobe y se identificaron los genes regulados al alza por estimulación peptídica con P > 0,05 (mediante la prueba t de Student) en comparación con ninguna estimulación peptídica.

PDF Estadísticas y reproducibilidad

Ayuda

Se supuso que los datos tenían una distribución no gaussiana. Se usaron la prueba de rango con signo de pares apareados de Wilcoxon y la prueba U de Mann-Whitney para comparaciones individuales, apareadas y no apareadas.

En todo momento se utilizaron pruebas no paramétricas. P < 0,05 se consideró significativo. Para el análisis se utilizó Prism 9.0 para Mac.

Expresiones de gratitud Los autores agradecen a los participantes de HCW por participar en el estudio y a los equipos de investigación involucrados en el reclutamiento, la obtención del consentimiento y el muestreo de los participantes de HCW. El SARS-CoV-2 Wuhan Hu-1 Human 2019-nCoV Isolate código de catálogo EVA 026V-03883 se obtuvo de European Virus Archive Global (EVAg), Charité – Universitätsmedizin Berlin. El aislado SARS-CoV-2 B.1.1.7 se obtuvo del Instituto Nacional de Estándares y Control Biológicos (NIBSC), gracias a la contribución de PHE Porton Down y S. Funnell. El código de catálogo EVA 04V-04071 del linaje B.1.351 nCoV19 aislado/Reino Unido ex sudafricano/2021 se obtuvo de EVAg, PHE Porton Down. P.1, B.1.617.2 y B.1.1.529. los aislamientos se adquirieron de EVAg. Figuras 1A , 4A y 6Aen este manuscrito fueron creados con BioRender.com.

Fondos:RJB y DMA son compatibles con MRC (MR/S019553/1, MR/R02622X/1, MR/V036939/1 y MR/W020610/1), NIHR Imperial Biomedical Research Center (BRC):ITMAT, Cystic Fibrosis Trust SRC ( 2019SRC015), NIHR EME Fast Track (NIHR134607), NIHR Long Covid (COV-LT2-0027), Innovate UK (SBRI 10008614) y Horizon 2020 Marie Skłodowska-Curie Innovative Importancia delTraining historial de Network (ITN) European Training Network (860325). SOY. cuenta con el infecciones apoyo de MRC (MR/W020610/1), NIHR EME Fast Track (NIHR134607), Rosetrees Trust, John Black Charitable Resumen estructurado Foundation y Medical College of St Bartholomew's Hospital Trust. El COVIDsortium está respaldado por fondos Resumen benéficas y corporaciones, incluidas Goldman Sachs, Kenneth C Griffin, Guy donados por individuos, fundaciones  Foundation, GW Pharmaceuticals, Kusuma Trust, y Jagclif Charitable Trust y habilitado por Barts Charity con el Resultados

apoyo de UCLH Charity. Se reconoce  Discusiónun apoyo más amplio en el sitio web de COVIDsortium (https://covidconsortium.com/ ). El apoyo institucional de Barts Health NHS Trust y Royal Free NHS Foundation Trust facilitó los



materiales y métodos

procesos de estudio, en asociación con University College London y Queen Mary University of London. JCM, CM y Expresiones de gratitud

TAT cuentan con el apoyo directo  e indirecto de University College London Hospitals (UCLH) y Barts NIHR complementarios Biomedical Research Materiales Centers y a través del premio Accelerator de la British Heart Foundation (BHF)



(AA/18/6/34223). TAT estáreferencias financiado y notas por una beca de investigación intermedia BHF (FS/19/35/34374). Los finan ciadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la cartas electrónicas (0) interpretación de datos o la redacción del informe.  Declaración de ética: El recurso biológico COVIDsortium HCW está registrado en ClinicalTrials.gov (NCT04318314) y aprobado por el Servicio Nacional de Ética en Investigación del Reino Unido (20/SC/0149). Los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito y el estudio se ajustó a los principios de la Declaración de Helsinki. Los experimentos con ratones se realizaron bajo la Legislación del Ministerio del Interior del Reino Unido y la Ley de Animales (Procedimientos Científicos) de 1986 y la Licencia de Proyecto P809B6A94 otorgada para este trabajo.

Contribuciones de autor:RJB conceptualizó, diseñó y dirigió el estudio que se informa aquí. RJB y DMA diseñaron y supervisaron experimentos con células T y células B y experimentos transgénicos HLAII. SOY. diseñó y supervisó https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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los experimentos nAb. TB y AS supervisaron estudios de pico completo y S1 RBD IgG y N IgG/IgM. CJR desarrolló, HOGAR  CIENCIAS  VOL. 377, NÚM. 6603  IMPULSO INMUNOLÓGICO POR B.1.1.529(OMICR…  y transgénicos   realizó y analizó experimentos de células T y células B de memoria y experimentos transcriptómicos



 

HLAII. JMG y CP desarrollaron, realizaron y analizaron experimentos nAb. ADO realizó y A.Se. analizó ensayos de anticuerpos de espiga completa, RBD y N. TB, CM, Á.M., TAT, JCM y MN conceptualizaron y establecieron la cohorte COVIDsortium HCW. RJB, TAT, JCM y CM conceptualizaron y diseñaron la cohorte del subestudio de vacunas. GJ, NF, CM, TAT y JCM reclutaron HCW y recolectaron muestras. CJR, DMS, K. -Muestras de HCW procesadas por ML, FPP, SL y DKB. CJR, JMG, CP, ÁM, ADO, DMA y RJB analizaron los datos. CJR, JMG, CP, ADO, CM, TAT, JCM, AS, TB, ÁM, DMA y RJB interpretaron los datos. RJB y DMA escribieron los manuscritos originales y revisados ​con aportes de los autores. Todos los autores revisaron y aprobaron el manuscrito y las figuras.

Conflicto de intereses: RJB y DMA son miembros del Consorcio Global de Expertos en Células T y han consultado a Oxford Immunotec fuera del trabajo presentado.

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Disponibilidad de datos y materiales: todos los datos necesarios para evaluar las conclusiones del artículo están presentes en el artículo o en los materiales complementarios. Los aislamientos de SARS-CoV-2 Wuhan Hu-1

Ayuda

Human 2019-nCoV, B.1.351, P.1, B.1.617.2 y B.1.1.529 se obtuvieron en virtud de acuerdos materiales con EVAg, Francia. El aislamiento de SARS-CoV-2 B.1.1.7 se obtuvo en virtud de un acuerdo material con NIBSC, Reino Unido.

Información de la licencia: Este trabajo tiene una licencia Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0), que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite correctamente el trabajo original. Para ver una copia de esta licencia, visite https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Esta licencia no se aplica a figuras/fotos/obras de arte u otro contenido incluido en el artículo que se acredita a un tercero; obtener la autorización del titular de los derechos antes de utilizar dicho material.

Materiales complementarios Este archivo PDF incluye: higos. S1 a S6 Tablas S1 a S16 Investigadores de COVIDsortium Importancia del historial de

Red de correlatos inmunes de COVIDsortium infecciones DESCARGAR

1,22 MBResumen estructurado Resumen

 para este manuscrito incluye lo siguiente: Otro material complementario Resultados

 Discusión

Tabla S17 DESCARGAR

149.59KBmateriales  y métodos Expresiones de gratitud

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Lista de verificación de reproducibilidad de MDAR Materiales complementarios

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223.46KB

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referencias y notas

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cartas electrónicas (0)

Ver/solicitar un protocolo para este documento de Bio-protocol .

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referencias y notas 1

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CRUZADA • REFERENCIA Materiales complementarios

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referencias y notas

A. Tarke, CH Coelho, Z. Zhang, JM Dan, ED Yu, N. Methot, NI Bloom, B. Goodwin, E. Phillips, S. Mallal, J. Sidney, G. Filaci, D. Weiskopf, R. da



Silva Antunes, S. Crotty, cartas A. Grifoni, A. Sette, la vacunación contra el SARS-CoV-2 induce memoria inmunológica de células T capaz de reconoelectrónicas (0) cer variantes de Alpha a Omicron. Celda 185 , 847–859.e11 (2022).

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REFERENCIA CRUZADA

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Y. Gao, C. Cai, A. Grifoni, TR Müller, J. Niessl, A. Olofsson, M. Humbert, L. Hansson, A. Österborg, P. Bergman, P. Chen, A. Olsson, JK Sandberg, D. Weiskopf, DA Price, H.-G. Ljunggren, AC Karlsson, A. Sette, S. Aleman, M. Buggert, las células T específicas de Ancestral SARS-CoV-2 reconocen de forma cruzada la variante Omicron. Nat. Medicina. 28 , 472–476 (2022).

REFERENCIA CRUZADA

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ISI

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J. Liu, A. Chandrashekar, D. Sellers, J. Barrett, C. Jacob-Dolan, M. Lifton, K. McMahan, M. Sciacca, H. VanWyk, C. Wu, J. Yu, AY Collier, DH Barouch, las vacunas provocan una inmunidad celular altamente conservada contra el SARS-CoV-2 Omicron. Naturaleza 603 , 493–496 (2022).

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https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure | Science

dieciséis

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V. Naranbhai, A. Nathan, C. Kaseke, C. Berrios, A. Khatri, S. Choi, MA Getz, R. Tano-Menka, O. Ofoman, A. Gayton, F. Senjobe, Z. Zhao, KJ HOGAR  CIENCIAS  VOL. 377, NÚM. 6603  IMPULSO INMUNOLÓGICO POR B.1.1.529(OMICR… T a la St Denis, EC Lam, M. Carrington, WF Garcia-Beltran, AB Balazs, BD Walker, AJ Iafrate, GD Gaiha, la reactividad de las células variante

 

SARS-CoV-2 Omicron se conserva en la mayoría de los individuos, pero no en todos. Celda 185 , 1041–1051.e6 (2022).

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R. Keeton, MB Tincho, A. Ngomti, R. Baguma, N. Benede, A. Suzuki, K. Khan, S. Cele, M. Bernstein, F. Karim, SV Madzorera, T. Moyo-Gwete, M. Mennen, S. Skelem, M. Adriaanse, D. Mutithu, O. Aremu, C. Stek, E. du Bruyn, MA Van Der Mescht, Z. de Beer, TR de Villiers, A. Bodenstein, G. van den Berg , A. Mendes, A. Strydom, M. Venter, J. Giandhari, Y. Naidoo, S. Pillay, H. Tegally, A. Grifoni, D. Weiskopf, A. Sette, RJ Wilkinson, T. de Oliveira, L .-GRAMO. Bekker, G. Gray, V. Ueckermann, T. Rossouw, MT Boswell, JN Bhiman, PL Moore, A. Sigal, NAB Ntusi, WA Burgers, C. Riou, Respuestas de células T al reconocimiento cruzado de picos de SARS-CoV-2 Omicrón. Naturaleza 603 , 488–492 (2022).

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REFERENCIA CRUZADA

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RR Goel, MM Painter, KA Lundgreen, SA Apostolidis, AE Baxter, JR Giles, D. Mathew, A. Pattekar, A. Reynaldi, DS Khoury, S. Gouma, P. Hicks, S. Dysinger, A. Hicks, H Sharma, S. Herring, S. Korte, W. Kc, DA Oldridge, RI Erickson, ME Weirick, CM McAllister, M. Awofolaju, N. Tanenbaum, J. Dougherty, S. Long, K. D'A ndrea, JT Hamilton, M. McLaughlin, JC Williams, S. Adamski, O. Kuthuru, EM Drapeau, MP Davenport, SE Hensley, P.

PDF Ayuda

Bates, AR Greenplate, EJ Wherry, Recuperación eficiente de la memoria de células B reactivas con Omicron después de una tercera dosis de Vacuna de ARNm de SARS-CoV-2. Celda 185 , 1875–1887.e8 (2022).

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REFERENCIA CRUZADA

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PUBMED

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TA Treibel, C. Manisty, M. Burton, Á. McKnight, J. Lambourne, JB Augusto, X. Couto-Parada, T. Cutino-Moguel, M. Noursadeghi, JC Moon, COVID-19: Detección mediante PCR de trabajadores sanitarios asintomáticos en un hospital de Londres. Lancet 395 , 1608–1610 (2020).

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REFERENCIA CRUZADA

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CJ Reynolds, L. Swadling, JM Gibbons, C. Pade, MP Jensen, MO Diniz, NM Schmidt, DK Butler, OE Amin, SNL Bailey, SM Murray, FP Pieper, S. Taylor, J. Jones, M. Jones, WJ Lee, J. Rosenheim, A. Chandran, G. Joy, C. Di Genova, N. Temperton, J. Lambourne, T. Cutino-Moguel, M. Andiapen, M. Fontana, A. Smit, A. Semper, B. O'Brien, B. Chain, T. Brooks, C. Manisty, T. Treibel, JC Moon, M. Noursadeghi, DM Altmann, MK Maini, Á. McKnight, RJ Boyton; investigadores de COVIDsortium; Red de correlatos inmunes de COVIDsortium, anticuerpos neutralizantes discordantes y respuestas de células T en infecciones asintomáticas y leves por SARS-CoV-2. ciencia inmunol. 5 , eabf3698 (2020).

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REFERENCIA CRUZADA

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C. Manisty, TA Treibel, M. Jensen, A. Semper, G. Joy, RK Gupta, T. Cutino-Moguel, M. Andiapen, J. Jones, S. Taylor, A. Otter, C. Pade, J. Gibbons, J. Lee, J. Bacon, S. Thomas, C. Moon, M. Jones, D. Williams, J. Lambourne, M. Fontana, DM Altmann, R. Boyton, M. Maini, A. McKnight, B Chain, M. Noursadeghi, JC Moon, análisis de series temporales y modelado mecánico de heterogeneidad y sero-reversión en respuestas de anticuerpos a la infección leve por SARS‑CoV-2. EBioMedicine 65 , 103259 (2021).

REFERENCIA CRUZADA

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PUBMED

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C. Manisty, AD Otter, Importancia TA Treibel, McKnight, DM Altmann, T. Brooks, M. Noursadeghi, RJ Boyton, A. Semper, JC Moon, Respuesta de anticuerdel Á. historial de infecciones

pos a la primera dosis de BNT162b2 en personas previamente infectadas con SARS-CoV-2. Lancet 397 , 1057–1058 (2021).

Resumen estructurado REFERENCIA CRUZADA

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Resumen

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 DK Butler, AD Otter, K. Menacho, M. Fontana, A. Smit, JE Sackville-West, T. Cutino-Moguel, MK Maini, B. CJ Reynolds, C. Pade, JM Gibbons, Resultados

Chain, M. Noursadeghi, T. Brooks, A. Semper, C. Manisty, TA Treibel, JC Moon, AM Valdés, Á. McKnight, DM Altmann, R. Boyton; Red de



Correlatos Inmunes COVIDsortiumDiscusión del Reino Unido; Investigadores de COVIDsortium del Reino Unido, la infección previa por SARS-CoV-2 rescata las respuestas de las células B y T a las variantes después de la primera dosis de la vacuna. Ciencia 372 , 1418–1423 (2021). materiales  y métodos REFERENCIA CRUZADA • •Expresiones de gratitud

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Materiales complementarios

CJ Reynolds, JM Gibbons, C. Pade, K.-M. Lin, D. Muñoz Sandoval, F. Pieper, DK Butler, S. Liu, AD Otter, G. Joy, K. Menacho, M. Fontana, A. Smit,



referencias B. Kele, T. Cutino-Moguel, MK Maini,y notas M. Noursadeghi, T. Brooks, A. Semper, C. Manisty, TA Treibel, JC Moon, Á. McKnight, DM Altmann, RJ

 de COVIDsortium; Investigadores de COVIDsortium, La infección heteróloga y la vacunación dan forma a la Boyton; Red de correlatos inmunes cartas electrónicas (0)

inmunidad contra las variantes del SARS-CoV-2. Ciencia 375 , 183–192 (2022).

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SEE ALL REFERENCES

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REFERENCIA CRUZADA

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ISI

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Oficina de Estadísticas Nacionales del Reino Unido, últimas novedades sobre el coronavirus (COVID-19): Infecciones; https://www.ons.gov.uk/p eoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/articles/coronaviruscovid19latestinsights/infections .

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M. McCallum, A. De Marco, FA Lempp, MA Tortorici, D. Pinto, AC Walls, M. Beltramello, A. Chen, Z. Liu, F. Zatta, S. Zepeda, J. di Iulio, JE Bowen, M. Montiel-Ruiz, J. Zhou, LE Rosen, S. Bianchi, B. Guarino, CS Fregni, R. Abdelnabi, SC Foo, PW Rothlauf, LM Bloyet, F. Benigni, E. Cameroni, J. Neyts, A Riva, G. Snell, A. Telenti, SPJ Whelan, HW Virgin, D. Corti, MS Pizzuto, D. Veesler, el mapeo antigénico del dominio N-terminal revela un sitio de vulnerabilidad para el SARS-CoV-2. Celda 184 , 2332–2347.e16 (2021).

 IR A LA REFERENCIA

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REFERENCIA CRUZADA

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure | Science

G. Cerutti, Y. Guo, T. Zhou, J. Gorman, M. Lee, M. Rapp, ER Reddem, J. Yu, F. Bahna, J. Bimela, Y. Huang, PS Katsamba, L. Liu, MS Nair, R. Rawi,

 G.-Y. Chuang, DD  Ho, Z. Sheng, PD Kwong, L. Shapiro, potentes anticuerpos neutralizantes el SARS-CoV-2  contra    AS Olia, P.Wang, B. Zhang,   HOGAR

CIENCIAS

VOL. 377, NÚM. 6603

IMPULSO INMUNOLÓGICO POR B.1.1.529(OMICR…

dirigidos contra el dominio N-terminal de pico dirigidos a un solo supersitio. Microbio huésped celular 29 , 819–833.e7 (2021).

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E. Callaway, Más allá de Omicron: Qué sigue para la evolución viral de COVID. Naturaleza 600 , 204–207 (2021).

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REFERENCIA CRUZADA

REFERENCIA CRUZADA

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B. Israelow, T. Mao, J. Klein, E. Song, B. Menasche, SB Omer, A. Iwasaki, Determinantes inmunes adaptativos de eliminación y protección viral en modelos de ratón de SARS-CoV-2. ciencia inmunol. 6 , eabl4509 (2021).

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GISAID, Seguimiento de Variantes; https://www.gisaid.org/hcov19-variants/ .

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REFERENCIA CRUZADA

GOOGLE ACADÉMICO

PDF Ayuda

M. Gagne, JI Moliva, KE Foulds, SF Andrew, BJ Flynn, AP Werner, DA Wagner, IT Teng, BC Lin, C. Moore, N. Jean-Baptiste, R. Carroll, SL Foster, M. Patel, M Ellis, VV Edara, NV Maldonado, M. Minai, L. McCormick, CC Honeycutt, BM Nagata, KW Bock, CNM Dulan, J. Cordon, DR Flebbe, JM Todd, E. McCarthy, L. Pessaint, A. Van Ry, B. Narvaez, D. Valentin, A. Cook, A. Dodson, K. Steingrebe, ST Nurmukhambetova, S. Godbole, AR Henry, F. Laboune, J. Roberts-Torres, CG Lorang, S. Amin, J Trost, M. Naisan, M. Basappa, J. Willis, L. Wang, W. Shi, NA Doria-Rose, Y. Zhang, ES Yang, K. Leung, S. O'Dell, SD Schmidt, AS Olia , C. Liu, DR Harris, GY Chuang, G. Stewart-Jones, I. Renzi, YT Lai, A. Malinowski, K. Wu, JR Mascola, A. Carfi, PD Kwong, DK Edwards, MG Lewis, H.Andersen, KS Corbett, MC Nason, AB McDermott, MS Suthar, IN Moore, M. Roederer, NJ Sullivan, DC Douek, RA Seder, mRNA-1273 o mRNA-Omicron boost en macacos vacunados provoca una expansión de células B similar, respuestas neutralizantes, y protección de Omicron.Celda 185 , 1556–1571.e18 (2022).

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REFERENCIA CRUZADA

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SI Richardson, VS Madzorera, H. Spencer, NP Manamela, MA van der Mescht, BE Lambson, B. Oosthuysen, F. Ayres, Z. Makhado, T. MoyoGwete, N. Mzindle, T. Motlou, A. Strydom , A. Mendes, H. Tegally, Z. de Beer, T. Roma de Villiers, A. Bodenstein, G. van den Berg, M. Venter, T. de Oliviera, V. Ueckermann, TM Rossouw, MT Boswell, PL Moore, SARS-CoV-2 Omicron desencadena la neutralización de reacción cruzada y las funciones del efector Fc en individuos previamente vacunados, pero no en los no vacunados. Cell Host Microbe 30 , 880–886.e4 (2022).

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REFERENCIA CRUZADA

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A. Rössler, L. Knabl, D. von Laer, J. Kimpel, perfil de neutralización después de la recuperación de la infección por SARS-CoV-2 omicron. N. ingl.

J.Med. 386 , 1764–1766 (2022).

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REFERENCIA CRUZADA

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PUBMED

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MD Knierman, MB Lannan, LJ Spindler, CL McMillian, RJ Konrad, RW Siegel, El inmunopeptidoma de clase II del antígeno leucocitario humano del historial de de la glicoproteína delImportancia pico del SARS-CoV-2.

Informe celular 33 , 108454 (2020). infecciones

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REFERENCIA CRUZADA Resumen estructurado

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R. Parker, T. Partridge, C. Wormald, Resumen R. Kawahara, V. Stalls, M. Aggelakopoulou, J. Parker, R. Powell Doherty, Y. Ariosa Morejon, E. Lee, K.

M. Thaysen-Andersen, P. Borrow, N. Ternette, Mapeo del peptidoma derivado de la glicoproteína del pico Saunders, BF Haynes, P Acharya, Resultados

SARS-CoV-2 presentado por HLA clase II en células dendríticas. Rep. Celular 35 , 109179 (2021).

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 Discusión

REFERENCIA CRUZADA

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materiales y métodos

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Meso Scale Diagnostics, Expresiones kit V-PLEX SARS-CoV-2 Panel 22 (IgG); https://www.mesoscale.com/products/v-plex-sars-cov-2-panel-22-igg-kit-k15 de gratitud 559u/ .

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Materiales complementarios

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GOOGLE ACADÉMICO referencias y notas

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Meso Scale Diagnostics, kit V-PLEX SARS-CoV-2 Panel 23 (IgG); https://www.mesoscale.com/products/v-plex-sars-cov-2-panel-23-igg-kit-5-p cartas electrónicas (0) l-k15567u/ .

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B. Reynisson, B. Alvarez, S. Paul, B. Peters, M. Nielsen, NetMHCpan-4.1 y NetMHCIIpan-4.0: Predicciones mejoradas de la presentación de antígenos MHC mediante deconvolución de motivos concurrentes e integración de datos de ligandos eluidos de MS MHC. Ácidos Nucleicos Res. 48 , W449–W454 (2020).

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KJ Quigley, CJ Reynolds, A. Goudet, EJ Raynsford, R. Sergeant, A. Quigley, S. Worgall, D. Bilton, R. Wilson, MR Loebinger, B. Maillere, DM Altmann, RJ Boyton, Infección crónica por mucoide Pseudomonas aeruginosa asociada con la desregulación de la inmunidad de las células T a la porina de la membrana externa F. Am. J. Respir. crítico Cuidado Med. 191 , 1250–1264 (2015).

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REFERENCIA CRUZADA

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1841

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     C. Reynolds,A. Goudet,K. Jenjaroen, M. Sumonwiriya,   D. Rinchai, J. Musson, S. Overbeek, J. Makinde, K. Quigley, J. Manji, N. Spink, P. Yos, V. HOGAR

CIENCIAS

IMPULSO INMUNOLÓGICO POR B.1.1.529(OMICR…

VOL. 377, NÚM. 6603

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Wuthiekanun, G. Bancroft, J. Robinson, G. Lertmemongkolchai, S. Dunachie, B. Maillere, M. Holden, D. Altmann, R. Boyton, inmunidad de las células T a la alquil hidroperóxido reductasa de Burkholderia pseudomallei : un correlato de la enfermedad resultado en melioidosis aguda. J. Immunol. 194 , 4814–4824 (2015).

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Structural basis of SARS-CoV-2 Omicron immune evasion and receptor engagement Expresiones de gratitud

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