UNIVERSIDAD EL BOSQUE FACULTAD DE ODONTOLOGIA POSTGRADO DE PERIODONCIA Y MEDICINA ORAL PROFUNDIZACIÓN EN MEDICINA ORAL PRESENTADO POR: Mayra Barbosa. José De Sousa. Bibiana Sepúlveda.
RESOLUCIÓN NATURAL DE LA INFLAMACIÓN. La inflamación es un mecanismo esencial en la salud humana y la enfermedad. La inflamación aguda se acepta que es una respuesta fisiológica que se produce en los tejidos vascularizados para defender al huésped y para mantener la homeostasis. La inflamación se inicia como una respuesta protectora a desafíos contra los patógenos o cuerpos extraños o lesiones, que experimentan los tejidos del huésped. Este proceso se caracteriza por la dilatación vascular, el aumento de permeabilidad de los capilares, aumento del flujo sanguíneo y el reclutamiento de leucocitos. Los neutrófilos polimorfonucleares son los primeros leucocitos en responder y que se acumulan en el sitio inflamado. Estas células son cruciales como la primera línea de defensa del sistema inmune innato debido a sus funciones fagocíticas y microbicidas. A continuación, las células mononucleares, monocitos y macrófagos entran en el sitio inflamatorio y claros restos celulares y polimorfonucleares neutrófilos apoptóticos por fagocitosis sin prolongar la inflamación. Aunque la respuesta inflamatoria es protectora, el hecho de eliminar materiales nocivos producidos por los neutrófilos a través de la fagocitosis, la falta de eliminar las células inflamatorias apoptóticas y un retraso de la apoptosis caracterizar la lesión crónica y patológica. La diferenciación de monocitos en macrófagos promueve la eliminación de los neutrófilos apoptóticos y escombros por fagocitosis. Los macrófagos que han completado la eliminación de neutrófilos apoptóticos se borran de los tejidos inflamados, ya sea por egresión al sistema linfático o por apoptosis. La eliminación incompleta de los leucocitos de una lesión se observa en individuos susceptibles; inflamación aguda no puede resolver y la enfermedad crónica y fibrosis desarrollar. De acuerdo con ello, la pérdida de resolución y el fracaso para volver tejido a su estado de homeostasis son los resultados de la destrucción mediada por neutrófilos y la inflamación crónica, que es una de las principales causas de patologías inflamatorias humanas, incluyendo la artritis, el asma, el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades periodontales.
En pocas palabras, desde los tiempos de Celso, hemos pensado en la inflamación en términos de inducción. En los últimos años, hemos identificado los mediadores moleculares de inducción inflamación (citoquinas y quimioquinas) como nuestra comprensión del proceso a nivel molecular ha evolucionado. Nunca hemos prestado atención a la atenuación; cómo se apaga la inflamación? Siempre se supuso que se trataba de un proceso pasivo causado por la descomposición o la cesación de inductores. Con el fin de mantener un estado saludable, tanto la iniciación de la inflamación aguda y su resolución deben ser eficientes. Se acepta ampliamente que la pérdida de mediadores proinflamatorios fue la señal de 'apagar' de la inflamación, poniendo fin a las respuestas posteriores de forma pasiva. Quizás el descubrimiento más importante de finales del siglo 20 en relación con la inflamación fue el hallazgo de Charles N. Serhan, que dejó al descubierto las moléculas que median la resolución de la inflamación. Resolución de la inflamación, y el retorno a la homeostasis, simplemente no es pasiva, sino un proceso bioquímico activo y altamente regulado que ahora se considera "resolución programada 'a nivel tisular. RESOLUCIÓN: Ocurre cuando la lesión es limitada o de duración breve, no hay destrucción del tejido o es mínima y el tejido es capaz de sustituir a las células lesionadas de forma irreversible. El resultado es el restablecimiento de la normalidad histológica y funcional que supone una neutralización o eliminación de los mediadores químicos, normalización de la permeabilidad vascular y cese de la migración leucocítica con muerte posterior (por apoptosis) de los neutrófilos extravasados; y en última instancia drenaje linfático e ingestión macrofítica que conducen a la depuración del líquido de edema, las células inflamatorias y los restos necróticos. El proceso de resolución se inicia rápidamente después desafíos agudos de las vías celulares que biosynthesize activamente mediadores lipídicos de doble efecto antiinflamatorio y pro-resolución especializados locales, como lipoxinas, resolvinas y protectinas El resultado de la inflamación aguda - la resolución, la cronicidad y la fibrosis - puede estar influenciada por muchos factores, tales como la naturaleza y la intensidad de la lesión, la localización de la lesión y la capacidad de respuesta más del huésped, se somete a control en términos generales por ambos elementos genéticos y nutricionales. El regreso de la inflamación de la homeostasia normal (resolución completa) es un programa regulado de forma activa en el tejido plano, catabasis6 acuñado. prostaglandinas específicos (PGE2 y PGD2) y el leucotrieno B4 están implicados en la iniciación y la amplificación de la inflamación aguda. Alternativamente, la inflamación crónica puede ser resultado de las respuestas inflamatorias excesivas y / o sin resolver y puede conducir a trastornos crónicos. mediadores lipídicos araquidónico derivados de ácidos tales como prostaglandinas y leucotrienos proinflamatorios pueden amplificar este proceso. La fibrosis puede producirse cuando la lesión inflamatoria causa la destrucción de tejido sustancial, la sustitución del tejido conectivo se produce y da lugar a pérdida de la función del tejido.
En este contexto, inmuno-resolventes especializados comprenden un género de moléculas endógenas, incluyendo resolvinas, lipoxinas, protectinas y maresins, que impulsan activamente la terminación de la inflamación. Estos mediadores activan vías de señalización que indica el fin de la fase fisiológica inflamatoria aguda. Los estudios sistemáticos han puesto de manifiesto el papel de mediadores lipídicos pro-resolución en la resolución de la inflamación. La resolución de la inflamación se inicia por un cambio de clase activo en los mediadores, tales como prostaglandinas y leucotrienos clásicos, a la producción de immunoresolventes, mediadores lipídicos endógenos, incluyendo resolvinas, protectinas, lipoxinas y maresins, se biosintetizan durante la fase de resolución de la inflamación aguda. Las vías que generan estas moléculas son complejas y se describirán en la siguiente sección. Lipoxinas se derivan de ácidos grasos endógenos (ácido araquidónico), mientras que resolvinas, protectinas y maresins se derivan de ácidos grasos de la dieta, específicamente los ácidos grasos ω-3 que se encuentran en el aceite de pescado. Resolución de la inflamación: nuevos conceptos, mediadores y acciones. Resolución se define en términos moleculares modernos hace relativamente poco tiempo. Es importante destacar que, la resolución se considera ahora como un proceso distinto de los procesos anti-inflamatorios. Este tejidos, moléculas pro-resolución de promover la captación y el aclaramiento de las células apoptóticas, así como los microbios por los macrófagos en los sitios inflamados, y estimulan la actividad antimicrobiana de las células epiteliales de la mucosa. Resolución de la inflamación se acompaña de un conmutador activo en los mediadores que predominan en los exudados. Inicialmente se generan mediadores, tales como prostaglandinas y leucotrienos clásicos, que activan y amplifican los signos cardinales de la inflamación. A continuación, la prostaglandina E2 y la prostaglandina D2 se oriente gradualmente a través de las enzimas clave en la producción de mediadores que tienen ambas actividades anti-inflamatorias y proresolución, como las lipoxinas, resolvinas y protectinas. Estas familias de moléculas proresolución endógenos no son inmunosupresores, sino que funcionan en la resolución mediante la activación de mecanismos específicos para promover la homeostasis. En general, las moléculas pro-resolución estimular y acelerar la resolución a través de mecanismos a nivel de los tejidos que son multifactorial; estimular el reclutamiento de monocitos; activar la fagocitosis de macrófagos de microorganismos y células apoptóticas; aumentar la eliminación de los fagocitos linfático; y estimular la expresión de mecanismos de defensa antimicrobianos. Resolución de la inflamación como una estrategia novedosa quimiopreventiva. La falta de resolución de la inflamación puede conducir a la inflamación crónica que se relaciona a menudo con la patogénesis de varios trastornos prevalentes, como la enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar, enfermedad cardiovascular, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad periodontal y diabetes. Desde Rudolf Virchow encontró la presencia de leucocitos dentro de los tejidos tumorales en 1863, la correlación entre la inflamación y el cáncer se ha sugerido, y
posteriormente, numerosos estudios han puesto de manifiesto que la inflamación crónica puede causar la transformación celular neoplásica y la progresión. Se ha estimado que más del 25% de los tumores malignos humanos son atribuibles a la condición inflamatoria crónica que surge como consecuencia de la infección y la anormalidad inmunológica. Hay factores o condiciones patógenas que facilitan la inflamación crónica y por lo tanto incrementan el riesgo de desarrollo del cáncer. Una de las características de la inflamación crónica es la presencia de la infiltración de células inflamatorias y la producción sostenida de mediadores pro inflamatorias, tales como citoquinas y mediadores lipídicos, los cuales constituyen coordinadamente microambiente del cáncer propenso. Especies inflamatorias derivadas de células reactivas de oxígeno / nitrógeno (ROS / RNS), que están destinados a luchar contra los agentes infecciosos, pueden causar daños en el ADN / mutación, si se acumula en exceso, iniciando de este modo la carcinogénesis. Si falla resolución de la inflamación, la respuesta de la inflamación se vuelve excesivo y prolongado. La inflamación crónica se caracteriza por la sobreproducción de ROS / RNS, citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo, TNF-a y IL-6) y de lípidos proinflamatorios mediadores (por ejemplo, PGE2, leucotrienos, tromboxanos y). Estas moléculas causan daños en el ADN, la inestabilidad genómica, la desregulación epigenética, y la alteración de la señalización intracelular, conduciendo a la proliferación anormal de células epiteliales circundantes. Por otra parte, la inflamación crónica promueve la invasión, metástasis y la angiogénesis, lo que facilita la tumorgénesis. Una enzima clave que cataliza la producción de un conjunto distinto de las prostaglandinas (PGs) en respuesta a estímulos inflamatorios es la ciclooxigenasa -2 (COX-2). Anormalmente regulada por incremento de la COX-2 expresión se ha observado a menudo en ciertos tipos de cáncer, y se han considerado algunos inhibidores farmacológicos de la COX-2 que se utilizará para la prevención y tratamiento del cáncer, así como enfermedades inflamatorias crónicas. Por ejemplo, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como la aspirina, se ha demostrado para reducir el riesgo de diversos tipos de cáncer mediante la supresión de la actividad de COX-2 / expresión. Sin embargo, la COX-2 no sólo contribuye al proceso pro-inflamatoria, sino también para el proceso que conduce a la resolución de la inflamación. Se ha informado de que la aplicación de un inhibidor de COX-2 en la fase tardía de la inflamación puede obstaculizar la resolución de la inflamación. Además, la administración prolongada de AINE puede atenuar las funciones citoprotectores de células inflamatorias, tales como la quimiotaxis, la destrucción bacteriana, y la fagocitosis. Por lo tanto, la simple supresión de la inflamación no puede ser suficiente para el éxito de la prevención de ciertos cánceres. La resolución de la inflamación se desencadena activamente por varios mediadores antiinflamatorios y de resolución de pro. Por lo tanto, es fundamental para entender su interacción con las células de cáncer en microambiente tumoral inflamatoria a establecer las estrategias más eficaces y asequibles para la prevención del cáncer asociado con la
inflamación. Algunos estudios recientes han sugerido que los defectos en los mecanismos anti-inflamatorios y pro-resolver celulares representan la mayor susceptibilidad al cáncer. Este informe pone de relieve el papel potencial para la resolución de la inflamación en la prevención del cáncer, con especial atención a su modulación por mediadores antiinflamatorios y resolver pro de lípidos. Frente al proceso de iniciación de la inflamación, resolución de la inflamación está estrechamente regulada por citoquinas anti-inflamatorias, tales como IL-4, -5, -10, y -13, TNF-α y factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) [10]. Los macrófagos juegan un papel clave en la resolución de la inflamación mediante la producción de citocinas antiinflamatorias /-pro resolver, especialmente TGF-β después del despacho fagocítica de los leucocitos de apoptosis [11]. TGF-β protege contra la degradación de la matriz extracelular por la regulación negativa de la síntesis de la proteasa y el aumento de la síntesis de inhibidores de la proteasa. Además, el TGF-β suprime la producción de IL-2 pro-inflamatoria, IFN-γ, y TNF-α, y desactiva los macrófagos, similar a IL-10 que es otra citoquina antiinflamatoria director. Mediante la inhibición de la expresión de la principal de histocompatibilidad de clase II, los receptores de reconocimiento de patrones y receptores de TNF-α, IL 10 suprime las respuestas inflamatorias. REPARACIÓN La reparación es el proceso por medio del cual se restituye la continuidad y en ocasiones la morfología y la función de órganos que han sido lesionados. Los intentos del organismo para reparar las lesiones inducidas comienzan junto con el proceso inflamatorio. La reparación puede llevarse a cabo por la regeneración o por cicatrización del tejido dañado. a) Regeneración La regeneración es la sustitución de las células lesionadas por otras células parenquimatosas del mismo tipo a veces sin residuos de lesión previa, se lleva a cabo cuando la destrucción es mínima, las membranas basales se conservan y las células a regenerar son lábiles o estables. b) Cicatrización El proceso de cicatrización es la sustitución de las células lesionadas por tejido conectivo originado de tejido de granulación. La cicatrización se da en tejidos con necrosis severa de tejido con destrucción de la membrana basal o en tejidos con células permanentes como las neuronas o las musculares esqueléticas.
En el proceso de reparación de tejido conectivo o fibrosis, se distinguen cuatro etapas: 1. Angiogénesis. 2. Formación de tejido de granulación, por migración y proliferación de fibroblastos. 3. Depósito de matriz extracelular (colágeno, elastina, etc.)
4. Remodelación u organización de tejido fibroso. La angiogénesis o desarrollo de nuevos vasos sanguíneos es un proceso normal, necesario para la reparación tisular y el restablecimiento del flujo sanguíneo luego de una lesión. Corresponde a un proceso altamente controlado mediante quimioquinas inhibidoras o angioestáticas, versus favorecedoras o proangiogénicas; sin embargo, en muchas enfermedades el organismo pierde el control sobre este proceso y, como consecuencia, se establecen estados de enfermedad dados por exceso o déficit de angiogénesis. Entre las enfermedades reumatológicas que cursan con exceso de angiogénesis están la AR y la psoriasis, mientras que en la esclerodermia existe una angiogénesis deficiente. Esta diferencia se debe a algunas quimioquinas de la familia CXC, que tienen un rol fundamental en la inflamación crónica y la angiogénesis Frente al daño endotelial se activa el sistema inmune innato, comenzando por la activación de los macrófagos; posteriormente se activa el sistema inmune adaptativo, lo que lleva a la producción de citoquinas, sobre todo aquellas de tipo Th2 (IL4, IL5, IL8, IL13), que activan al fibroblasto y favorecen la angiogénesis. Entre las células que promueven la proliferación de los fibroblastos están los mastocitos, mediante la producción de histamina, serotonina y heparina y los eosinófilos, macrófagos, células epiteliales y los propios fibroblastos. El fibroblasto activado produce una serie de sustancias proinflamatorias, como quimioquinas, citoquinas, factores de crecimiento, metaloproteinasas e inhibidores tisulares de metaloproteinasas, entre otros. También produce componentes de la matriz extracelular que llevan a la reparación, como colágeno, elastina, fibronectina y proteoglicanos. MEDIADORES LIPÍDICOS PROINFLAMATORIOS Por resolución de la inflamación, un conjunto distinto de intracelular moléculas de señalización responsables de la iniciación y el mantenimiento de la respuesta inflamatoria deben ser regulados a la baja. Hay algunos puntos de control intracelulares que limitan la activación de la señalización pro-inflamatoria. Por ejemplo, la familia de la proteína tirosina fosfatasa, tal como fosfatasa y homólogo de tensina (PTEN), es importante para la regulación negativa de la señalización de la tirosina quinasa (por ejemplo, Akt) que participan en la activación de la expresión de genes pro-inflamatoria. Se ha informado de que la expresión de PTEN está disminuida en las vías respiratorias células epiteliales de los ratones de antígenos sensibilizadas, y la inyección de ADN exógeno PTEN atenúa notablemente la inflamación alérgica. LIPOXINAS Los mediadores lipídicos de resolución de pro, lipoxinas, antagonizan la acción de los leucotrienos mediante la ocupación del mismo receptor, suprimiendo de esta manera la respuesta proinflamatoria y promover al mismo tiempo la resolución de la inflamación. El
efecto preventivo del cáncer potencial de las lipoxinas tiene ha observado en algunos modelos animales de inflamatoria enfermedades como la colitis, que está altamente asociada con la patogénesis del cáncer de colon. Lipoxinas regular a la baja la producción de citoquinas pro-inflamatorias (Por ejemplo, IL-6 y IL-8), la actividad de NF-kB y AP-1, y la secreción de proteasas de neutrófilos, todos los cuales se sabe que tienen funciones oncogénicas. Además, las lipoxinas estimulan la producción de IL-4, una citoquina antiangiogénica En las células de hepatocarcinoma, lipoxina inducida apoptosis e inhibió la proliferación, la migración, y la angiogénesis. RESOLVINAS Como en el caso de las lipoxinas, resolvinas tienen el potencial de prevenir las enfermedades inflamatorias crónicas, especialmente colitis, mediante la regulación de la acción de las células inmunes, la inhibición de la producción de citoquinas proinflamatorias y la promoción de la generación de citoquinas anti-inflamatorias. Por otra parte, la correlación entre los omega-3 PUFA y la prevención del cáncer indirectamente apoya el potencial preventivo del cáncer de resolvinas. El aumento en los niveles endógenos de omega-3 PUFA se asoció inversamente con la reducción de la incidencia de tumores de colon inducidos por azoximetano más sulfato de sodio dextrano en el modelo de ratón transgénico de grasa-1. En el colon de estos ratones transgénicos grasa1, los niveles de ácidos grasos omega-3 PUFA-mediadores derivados incluyendo RvE1, RvD3, y NPD1 / PD1 fueron significativamente elevados, mientras que los niveles citoquinas pro inflamatorias de se redujeron. En este contexto, resolvinas se prevé que tengan un potencial en la prevención de la colitis y el cáncer de colon IMPORTANCIA DE LAS ESTATINAS Es importante tener en cuenta que los pacientes que han presentado un evento coronario agudo se encuentran en tratamiento con estatinas. Este medicamento es un hipolipemiante oral, el cual actúa mediante la reducción de la síntesis de colesterol en el hígado. Se ha observado que su uso adicionado a terapias de prevención primaria o secundaria, tiene un resultado benéfico para los pacientes. También se ha podido encontrar en diferentes estudios, que las estatinas pueden modificar el curso clínico de la inflamación inducida por bacterias, a través de la disminución de la adhesión de leucocitos al endotelio vascular y disminución de liberación de citoquinas inflamatorias, mitigando la disfunción endotelial, que es el primer paso de la enfermedad. Los fármacos de estatina funcionan bloqueando un paso en los niveles de producción de colesterol, el colesterol es producido en el individuo por una compleja serie de reacciones bioquímicas – 25 pasos de reacción. Los fármacos de estatina bloquean la enzima crítica para el paso de la síntesis del colesterol, lo cual inhibe la capacidad de producir colesterol. Esto causa un incremento en el número de lipoproteínas de baja densidad (LPL) receptores en la superficie de las células hepáticas, lo cual tiene como resultado que más colesterol es removido de los vasos sanguíneos y una reducción de riesgo para aquellas enfermedades relacionadas con el colesterol alto.
HIPÓTESIS DE LA CARGA DE LIPOPROTEÍNAS, expresa que las estatinas a través de la síntesis de inhibición de colesterol en el consumidor reducen la cantidad de LDL-C y las lipoproteínas relacionadas en el torrente sanguíneo. Con el tiempo estos materiales grasos construyen una placa en las paredes de los vasos sanguíneos; así que simplemente con la reducción del colesterol, las estatinas resultan disminuir estas placas reduciendo el riesgo de enfermedades cardiovasculares. HIPÓTESIS INFLAMATORIA sistémica expresa que la estatina trabaja como una aspirina y reduce la inflamación del tejido alrededor del torrente sanguíneo y en todas partes. Un simple análisis de sangre puede medir los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) en la sangre; esta proteína es un biomarcador de inflamación en el cuerpo, y cuando las personas consumen estatinas sus niveles de hsCRP declinan. HIPÓTESIS DE MODULACIÓN DE Placas es que el efecto de las estatinas es sólo a nivel de los vasos sanguíneos y está muy localizada. Las estatinas afectan a las placas cuando comienzan a acumularse en las paredes arteriales, haciéndolas más estables. A la larga esta estabilidad reduce las posibilidades de que pedazos de la placa se desprendan y ocasionen problemas. OTROS BENEFICIOS Las estatinas también tienen efectos pleiotrópicos por lo cual estas no fueron originalmente relacionadas con el sistema cardiovascular. Ellas reducen el estrés oxidativo del tejido corporal; reducen la inflamación (como la aspirina); y estabilizan placa en las paredes de los vasos sanguíneos. Estos efectos funcionan de forma independiente de la reducción del colesterol LDL y al contrario que la reducción del colesterol, desaparecen rápidamente cuando las estatinas dejan de ser consumidas. Imágenes de estudios médicos muestran que la cantidad de reducción de inflamación aumenta cuando se incrementan las dosis. Es bien sabido que los riesgos cardiovasculares decaen cuando se incrementa el consumo de estatinas; esto sugiere que los efectos de inflamación son lo que está detrás de los beneficios de la estatina. Personas que consumen estatinas reducen sus probabilidades de morir de una neumonía o una gripe. Las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de las estatinas pueden contribuir al pronóstico de pacientes con enfermedad arterial coronaria. De hecho, otros fármacos comunes tales como la aspirina tienen efectos antiinflamatorios lo cual puede
ayudar con muchas enfermedades, existen indicios de que las estatinas pueden tener muchos beneficios. Hay evidencias conflictivas que muestras que los fármacos de estatina pueden ayudar a prevenir algunos tipos de enfermedades, incluyendo algunas clases de cáncer (como el colorectal o de piel), al trabajar en contra de funciones celulares que pueden involucrar el crecimiento de tumores. Sin embargo, también existe una cantidad significante de investigaciones que sugieren que las estatinas no tienen efectos en la prevención del cáncer. Tambien se ha sugerido que las estatinas podrían ser usadas para pelear contra infecciones, tal como se han ido utilizando los antibióticos tradicionales. En efecto, un estudio reciente encontró que las personas que consumen estatinas son menos susceptibles a la sepsis o a una lesión pulmonar aguda cuando se encuentran en el hospital.
ENFERMEDAD PERIODONTAL E INFLAMACION
Enfermedad periodontal es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta infecciosamente el periodonto y gradualmente destruye el diente de soporte del hueso alveolar. El periodonto es una estructura de soporte que rodea y soporta los dientes. Se compone de diferentes tejidos, incluyendo las encías, el cemento, el ligamento periodontal y el hueso alveolar de soporte. Las enfermedades periodontales son causadas por factores y antígenos derivadas de bacterias que estimulan una reacción inflamatoria local y la activación del sistema inmune innato. Entre las especies bacterianas que colonizan la cavidad oral, algunos de ellos están asociados a periodontitis y se definen como periodontopatógenos. La respuesta innata del huésped es iniciado por toll receptores (TLRs), similar a la proteína codificada por el Drosophila gen Toll. Toll receptores se expresan principalmente en las células del sistema inmune innato , pero también han sido identificados en los tejidos periodontales .Los agentes patógenos pueden invadir las células epiteliales gingivales mediante la unión 1 Integrina y replicar, evitando la vigilancia de acogida . Tollreceptores presentes en las células epiteliales gingivales puede detectar estructuras microbianas altamente conservadas entre los patógenos, incluyendo lipopolisacárido (LPS), peptidogly- puede, ADN bacteriano, de doble cadena de ARN, y lipoproteínas, llamados asociados a patógenos patrones moleculares (PAMPs) Una vez TLRs presentes en la superficie de células residentes reconocer PAMP, inician la activación de varios factores de transcripción incluyendo factor nuclear B (NF B) y proteína activador 1 (AP1) a través de la activada por mitógenos proteína quinasa (MAK) en cascada. Estos a su vez activan diferentes vías de la inmunidad innata, incluyendo la producción de citocinas y quimiocinas que reclutan leucocitos no residentes al espacio periodontal tal. A su vez, los leucocitos activados, las células de inmunidad adaptativa, secretan citocinas proinflamatorias y quimiocinas en los tejidos. Ahora se acepta que la amplificación de esta
respuesta anfitrión local inicial (que dura aproximadamente 21 días) da lugar a la propagación de la inflamación y conduce a la destrucción de los tejidos periodontales blandos y mineralizadas. El tratamiento convencional para la periodontitis se ha centrado en la eliminación mecánica de agentes bacterianos, reduciendo así desafío infeccioso y que conduce a la resolución de la inflamación y el control de la EP. Sin embargo, el tratamiento estándar no puede ser una terapia suficiente o definitivo para dar como resultado mejoras clínicas mientras que requiere un enfoque más sofisticado. Modulación de la respuesta del huésped se considera una terapia prometedora novela y consiste en la modulación de los mecanismos de defensa del huésped en respuesta a la inflamación. Hasta la fecha, el único fármaco modulador de acogida aprobado por la Food and Drug Administration es SDD (dosis de doxiciclina subantimicrobiana). SSD inhibe host-derivado de la matriz loproteinases metal-(MMPs), responsables de la degradación suave y mineralizado tejidos, lo que resulta en una reducción de la progresión de la periodontitis.Sin embargo, un conocimiento en expansión indica que varias señalizaciones están involucrados en la destrucción del tejido periodontal y por lo tanto, para lograr a largo plazo los resultados, como la prevención de la pérdida de dientes, puede ser necesario bloquear muchas vías. Por otra parte, la modulación inmune del huésped farmacológica puede resultar en efectos secundarios adversos, por lo que requiere un control cuidadoso de este enfoque. Por lo tanto, una percepción más detallada sobre las poblaciones celulares, caminos, y citoquinas implicadas en la patogénesis periodontal ayudarían a hacer frente a las estrategias más eficaces para el cuidado de la periodontitis.
Las células residentes y inmunidad innata Las células residentes implicados en la respuesta innata del huésped son muchos, incluyendo células epiteliales, gingival y el ligamento periodontal fibroblastos (PDL), osteoblastos y células dendríticas. Las células epiteliales produceninterleucina-8 (IL-8), un quimioatrayente de neutrófilos, que recluta la migración de neutrófilos y aumenta la adhesión de los monocitos en los vasos sanguíneos. Los neutrófilos que entran en el entorno periodontal se ceban y presentan aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias tales como interleuquina-1 (IL-1),interleucina-6 (IL-6), y factor de necrosis tumoral (TNF). Estas citocinas mediar en la destrucción del tejido periodontal mediante la estimulación de la resorción ósea.Los monocitos, por otro lado, pueden diferenciarse en osteoclastos (AO) sobre diferentes factores desencadenantes mientras producción ing citoquinas inflamatorias, así; expresión de Wnt5a se informó recientemente en respuesta a lipopolisacárido (LPS) . Se encuentran células dendríticas (DC) una vez que la barrera epitelial es invadida por microorganismos. Estas células activan una respuesta inmune, ya sea en calidad depresentadora de antígeno células o la producción de IL-12 y IL-18que, por tanto promover el interferón (IFN) la secreción por las células NK y más tarde por las células
T [16]. Fibroblastos del ligamento periodontal (PDLFs ) y fibroblastos gingivales (GF) son las principales células de tejido conectivo blando periodontal y se accede a ellos como los microorganismos atravesar la barrera epitelial. Responden a través de la liberación de citoquinas y moléculas de degradación. GFs producen TNF, (IL) -6, (IL) -8,proteína inflamatoria de macrófagos (MIP) -1 alfa, ydel estroma derivadas de factor de (SDF) -1, que son importantes reguladores de proceso inflamatorio y el metabolismo óseo. Después de esta respuesta inicial, la infección activa el proceso de la inmunidad adaptativa: células dendríticas distintos de participantes para la respuesta inflamatoria innata tener la capacidad de capturar y presentar antígenos a las células B y T del sistema inmune adquirido [28]. Activado CD4 T-helper células producen subconjuntos de citocinas que definirán las respuestas inmunes fenotípicamente distinguidos: Th-1 y Th-2 células, respectivamente, asociado con la inmunidad celular y humoral [29]y el recientemente descrito Th-17 y las células T reguladoras (Treg), que han papeles antagónicos como efector y células supresoras, respectivamente .Las células B también se activan y se transforman en células plasmáticas, que producen anticuerpos contra antígenos bacterianos. Como resultado, los tejidos afectados por la periodontitis son colonizados con ambos subtipos de linfocitos, pero con una mayor proporción de células B de células T. De hecho, numerosos estudios han demostrado que el desarrollo de la periodontitis implica un cambio de una lesión gingivitis, principalmente mediada por las células T, a una participación de un gran número de células B y células plasmáticas el control de este cambio es también mediada por un equilibrio entre los subconjuntos Th1 y Th2 de células T, con periodontitis crónica está mediado por las células Th2. Este escenario inflamatoria conduce a la destrucción del tejido conectivo y el hueso alveolar. Las células óseas resorción, los osteoclastos, se diferencian bajo el control de RANK / RANKL TEM / OPG ma, sin embargo, un número de citoquinas, producido principalmente en condiciones patológicas, han sido recientemente demostrado que participan en la modulación de la osteoclastogénesis. Implicaciones potenciales para las enfermedades periodontales Las enfermedades periodontales, incluyendo la gingivitis y la periodontitis, son enfermedades inflamatorias iniciadas por las biopelículas microbianas. Inflamación incontrolada provoca la pérdida de la función y la progresión de la enfermedad. La respuesta del huésped a la biopelícula destruye el periodonto en la patogénesis de la enfermedad. Mientras que una respuesta inflamatoria aguda que se resuelve de una manera oportuna evita la lesión del tejido, la resolución insuficiente y no devolución de tejido a los resultados de la homeostasis en la destrucción mediada por neutrófilos y la inflamación crónica. Los estudios clásicos realizados en la década de 1980 mostraron que los productos antiinflamatorios farmacológicos prevenir la progresión de la enfermedad periodontal. Ahora está claro que un objetivo esencial para la intervención en la enfermedad inflamatoria es el retorno a la homeostasis tisular. Restauración de la salud del tejido a través de vías de resolución se inició a raíz de una respuesta inflamatoria aguda que genera mediadores lipídicos de la inflamación,
incluyendo los eicosanoides clásico, prostanoides, prostaciclinas y leucotrienos. El cambio de clase que inicia resolución da lugar a la síntesis de immunoresolvents a través de vías que se conocen parcialmente. cambio de clase de mediador de lípidos es impulsado, en parte, por las prostaglandinas de la ciclooxigenasa derivados de E2 y D2, a través de la regulación transcripcional de las enzimas implicadas en la biosíntesis de la lipoxina. Los immunoresolvents generados incluyen ácidos omega-6 grasos poliinsaturados, lipoxinas derivados del ácido araquidónico, lipoxinas aspirina-desencadenó, omega-3 los ácidos grasos poliinsaturados, resolvinas-ácido eicosapentaenoico, docosahexaenoico derivada resolvinas derivados de ácidos D, protectinas y maresins. En un intento por entender el papel de los mediadores de solución en la prevención de enfermedades, se han desarrollado modelos animales para la periodontitis. La sobreexpresión de tipo 15-lipoxigenasa I en conejos aumentó los niveles endógenos de la lipoxina A4, proteger al huésped de desarrollar enfermedad periodontal. Además, resolvina E1, cuando se aplica tópicamente a los tejidos, también mejoró signos de actividad de la enfermedad, disminuir la pérdida ósea en un 95% y la reducción del número de neutrófilos de tejido. la infiltración de leucocitos también se redujo cuando resolvina-1 se utilizó en un modelo de bolsa de aire dorsal del ratón. Del mismo modo, en las células humanas obtenidas a partir de sujetos con periodontitis agresiva localizada, resolvina E1 y lipoxina A4 disminución de la producción de superóxido de neutrófilos en respuesta al factor de necrosis tumoral alfa y el péptido sustituto bacteriana, Nformilmetionil-leucil-fenilalanina, por 80%. Recientemente, un ensayo clínico de pacientes con periodontitis de moderada a severa evaluó la suplementación dietética de 3 omegaácidos poliinsaturados y la aspirina, además de raspado y alisado radicular; profundidad de las bolsas se redujeron y se aumentaron los niveles de inserción clínica, con menores niveles de mediadores inflamatorios en la saliva en comparación con el raspado y alisado radicular por sí solo. El potencial para el tratamiento de las enfermedades periodontales con uno o una combinación de mediadores lipídicos especializados es clara y requiere más investigación. Impacto sistémico de la inflamación periodontal no controlada Sin control la inflamación (crónica) es una característica de diversas enfermedades humanas, incluyendo la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y la periodontitis. A pesar de los avances en el conocimiento de las causas y factores de riesgo asociados a la periodontitis crónica, no hay signos de disminución de la prevalencia. De acuerdo con los Centros para el Control de Enfermedades (2012), 64,7 millones de adultos tienen la enfermedad periodontal (26). Las enfermedades periodontales, incluyendo la gingivitis y la periodontitis, son enfermedades inflamatorias de leucocitos impulsada caracterizadas por la pérdida de tejido blando y la pérdida ósea osteoclastmediated (101) .El etiología de la periodontitis se reconoce que es multifactorial, y un número de comportamiento, medioambientales, microbiano, sistémica y factores de riesgo genéticos influyen en la susceptibilidad del huésped y la progresión de la enfermedad (50). El impacto de una respuesta inflamatoria mal regulada tiene un daño potencial a la salud sistémica de los individuos.
enfermedades inflamatorias, como la diabetes tipo 2 y enfermedades periodontales crónicas, tienen una relación recíproca. Entre los sujetos diagnosticados con diabetes, una tercera parte se presentan con enfermedad periodontal grave y pacientes adultos con periodontitis grave tienen mayor riesgo de mal control glucémico, lo que aumenta el riesgo de complicaciones orales y sistémicas. La hiperglucemia resultante de diabetes tipo 2 puede tener un impacto neutrófilos polimorfonucleares y monocitos a través de diversos mecanismos, incluyendo la acumulación de productos finales advancedglycation, lo que conduce a un aumento de la producción extracelular de superóxido por los leucocitos y aumento de la secreción de citocinas pro-inflamatorias, tales como la interleuquina-1 beta, factor de crecimiento similar a la insulina, factor de necrosis tumoral alfa y metaloproteinasas de la matriz (53). Debido a la insuficiencia de las vías de resolución, el aumento de la inflamación en la periodontitis conduce a la activación prolongada de los neutrófilos polimorfonucleares y monocitos con un aclaramiento ineficaz de las bacterias, por lo tanto agrava regulación diabetes sistémica. En estudios de enfermedades cardiovasculares, la enfermedad periodontal ha demostrado ser un factor contribuyente. enfermedad periodontal severa afecta a un 1015% de la población general y se ha relacionado con la enfermedad cardiovascular en estudios transversales y de cohorte (48, 74). Los estudios informaron que elevada por células y de los marcadores de citoquinas mediada por la inflamación, incluyendo la proteína C reactiva, fibrinógeno y diversas citoquinas, están asociados con enfermedades periodontales. Mediante la reducción de la progresión de la enfermedad periodontal, los niveles de marcadores inflamatorios comunes a ambas enfermedades (es decir, la interleucina-6, factor de necrosis tumoral alfa y la proteína C-reactiva) se reducen, lo que podría, a su vez, reducir la gravedad de la enfermedad vascular. Después de ajustar por factores de riesgo, como el tabaquismo, la diabetes, el consumo de alcohol, la obesidad y la hipertensión arterial, los sujetos con enfermedad periodontal tenían un 1.14- a 1,59 veces mayor riesgo de desarrollar enfermedades del corazón cardiovasculares en comparación con aquellos sin la enfermedad periodontal (10). Las enfermedades asociadas con la inflamación aguda no controlada se caracterizan por una falta de activación de los programas de resolución y por la liberación y el mantenimiento de altos niveles de sustancias tóxicas y mediadores pro-inflamatorios, que pueden resultar en daño a los tejidos del huésped y prolongar la respuesta inflamatoria inapropiada (13 ). En modelos animales de experimentación, pruebas convincentes demostró la acción de mediadores pro-resolución en la regulación de los mediadores locales y sistémicos de la inflamación, dilucidar el papel de los mediadores endógenos en la resolución de los procesos inflamatorios agudos y sistémicos en la regulación de la enfermedad.