RESIDENTES: ANGELICA VARGAS MARGARITA RODRIGUEZ
RESUMEN SEMINARIO DE PROFUNDIZACION “BIFOSFONATOS EN ODONTOGÍA” Bifosfonatos Los bifosfonatos son un grupo de medicamentos utilizados para la prevención y el tratamiento de enfermedades con resorción ósea, como la osteoporosis y el cáncer con metástasis ósea, sea éste con o sin hipercalcemia, asociadas al cáncer de mama y de próstata. También se prescriben en la enfermedad de Paget y en otras alteraciones que provocan fragilidad ósea, como la enfermedad renal crónica tratada con diálisis. Aunque son muy eficaces, en los últimos años se ha constatado un aumento en el número de casos clínicos en los que el uso de los bisfosfonatos se relaciona con la osteonecrosis de los maxilares; por ello, el odontólogo debe de estar muy alerta sobre las posibles complicaciones en los pacientes que los toman. En este sentido, será fundamental la colaboración con el oncólogo y el cirujano maxilofacial, en aquellos pacientes en tratamiento con bisfosfonatos, y tomar las medidas necesarias para la prevención de la osteonecrosis, tales como el control de caries, el empleo de prótesis atraumáticas en la zona lingual y evitar los tratamientos periodontales invasivos e implantes. Hace una década, los bifosfonatos se introdujeron como una alternativa a las terapias de reemplazo de hormonas para el tratamiento de osteoporosis y para tratar tumores osteolíticos. Más recientemente, ha sido evidente que estas drogas específicamente pamidronato y zoledronato podrían llevar a exposiciones óseas dolorosas llamada osteonecrosis de los maxilares (ONM), estableciendo una fuerte relación entre ellas. A pesar de que esta lesión puede manifestarse espontáneamente, se han descrito una serie de factores de riesgo para la aparición, como antecedentes de radioterapia, uso de corticoides o el tratamiento con talidomida y como factor desencadenante en la mayoría de los casos aparece asociada a procedimientos odontológicos. El riesgo de osteonecrosis puede aumentar con las extracciones dentales y la mala higiene bucal, de tal manera que al exponerse el hueso a la flora, se infecta produciendo dolor, inflamación, infección con supuración y, finalmente necrosis ósea. Esta lesión no tiene un tratamiento eficaz por lo que ocasiona una gran morbilidad a los pacientes. Siempre que sea posible se deberán evitar las extracciones dentales y toda cirugía oral electiva en pacientes que hacen uso de estas drogas. Si la cirugía es esencial el paciente debe ser informado sobre los riesgos.
MECANISMOS DE ACCIÓN Entre las propiedades biológicas y los mecanismos de acción de los bifosfonatos se encuentran los siguientes: 1. Inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica. Los bifosfonatos son potentes inhibidores de los osteoclastos que por interacción con estas células producen una marcada disminución de la reabsorción ósea. Se utilizan habitualmente en los pacientes con cáncer avanzado, metástasis óseas e hipercalcemia maligna, entre otras 2. Inducción de los osteoblastos a secretar un inhibidor de la secreción ósea mediada por osteoclastos. 3. Inducción de apoptosis en los osteoclastos 4. Inhibición de la apoptosis de osteocitos y células de la línea osteoblástica 5. Efecto antiangiogénico que reduce el EGF (factor de crecimiento endotelial). 6. Presentan propiedades antitumorales: inhibición de la proliferación e invasión de las células tumorales e inhibición de la adhesión de las células tumorales al tejido óseo. 7. Inducción de apoptosis en varias líneas celulares malignas e inhibición de la actividad proteolítica de las metaloproteinasas de la matriz. La vida media de los bifosfonatos en el torrente sanguíneo es muy corta y oscila entre los 30 minutos y las 2 horas pero una vez absorbidos por el tejido óseo, pueden persistir durante más de 10 años en los tejidos esqueléticos. Existen dos tipos de bifosfonatos: los que contienen nitrógeno y los que no los contienen, y se agrupan según la vía de administración que se emplee, ya sea oral o intravenosa. Los bifosfonatos orales se usan principalmente para el tratamiento de la osteoporosis post menopáusica. Son menos potentes que los endovenosos, la incidencia de complicaciones que se asocian es menor (riesgo estimado de osteonecrosis de 0,04 -0,07 %), el tiempo de latencia hasta la aparición de los efectos adversos es mayor (3 años) y el curso evolutivo de las lesiones es menos agresivo.4,10 Los bifosfonatos endovenosos son usados en la enfermedad de Paget, la hipercalcemia de origen tumoral y las metástasis osteolíticas de tumores sólidos o del mieloma múltiple. Son mucho más potentes, la incidencia de complicaciones es mucho más elevada (riesgo
estimado de osteonecrosis de 0,8 - 12 %), las lesiones aparecen antes (6 meses) y son mucho más agresivas y complicadas de resolver. Los bifosfonatos por vía oral más usados son: Alendronato (Fosamax®) Clodronato (Bonefos®) Etidronato (Difosfen®, Osteum®) Risedronato (Actonel®, Acrel®) Tiludronato(Skelid®) Los bifosfonatos más usados por vía parenteral son 12: Acido Ibandrónico o Ibandronato (Bondronat®), Bondeza®) Pamidronato (Aredia®, Linoten®, Xinsidona®) (Berenson, (1998) observó que el uso de pamidronato mejoraba la supervivencia y disminuía las complicaciones óseas. Este y otros estudios llevaron a propugnar el uso de estas drogas de forma indefinida.) Marx y Stern (11) relataron que los pacientes con mieloma múltiple que reciben pamidronate podrían desarrollar necrosis avascular de los maxilares. Zoledronato (Zometa®) La capacidad que tienen los bisfosfonatos para inhibir la resorción ósea hace que sean útiles en el tratamiento de la osteoporosis, en la cual existe un desequilibrio entre los procesos de formación y resorción óseas. Entre los fármacos disponibles en España para la administración por vía oral, el etidronato, el alendronato y el risedronato han demostrado reducir la incidencia de fracturas. Otros bisfosfonatos, como el ibandronato y el pamidronato también disminuyen la frecuencia de fracturas vertebrales aunque los resultados con el clodronato son dudosos. Etidronato Fue el primer bisfosfonato comercializado para el tratamiento de la osteoporosis. Induce un aumento de la densidad mineral ósea, tanto en la columna como en la cadera. Se administra en una dosis única de 400 mg/día, en ciclos de 2 semanas, que se repiten cada 3 meses. Alendronato El alendronato es el bisfosfonato más estudiado en el tratamiento de la osteoporosis post-menopáusica. Incrementa la densidad mineral ósea en la
columna y en la cadera, y reduce la incidencia de fracturas vertebrales y periféricas en torno a un 40-50%. Se administra de manera continua, bien en una dosis diaria de 10 mg, o bien en una dosis semanal única de 70 mg. La administración semanal resulta evidentemente más cómoda que la diaria y presenta una mejor tolerancia digestiva, siendo los efectos secundarios similares a los observados en los sujetos que reciben placebo. Risedronato Al igual que el alendronato, incrementa la densidad mineral ósea y ha demostrado reducir las fracturas vertebrales y de cadera. El risedronato se puede administrar en una dosis diaria de 5 mg. La administración del risedronato se asocia con menores efectos secundarios digestivos que el alendronato. Ibandronato Tiene la ventaja de que puede administrarse una vez al mes por vía oral, a una dosis de 150 mg. En 1969 fue publicado por primera vez sobre los bifosfonatos en el Sciencie and Nature. Veinte años más tarde estos elementos fueron utilizados en las drogas para disfunciones óseas. Los bifosfonatos presentan en su composición química dos átomos de fósforo unidos a un átomo de carbono (P-C-P). Esta estructura les confiere una resistencia a la hidrólisis enzimática y les permite fijarse con gran avidez a la superficie de los cristales de hidroxiapatita con una rápida y eficiente unión del fármaco a la superficie mineral ósea. Su acción primordial consiste en inhibir la resorción ósea mediante la supresión de la actividad de los osteoclastos. EFECTOS ADVERSOS En general, los bisfosfonatos son fármacos bien tolerados cuando se administran correctamente. Los efectos secundarios relacionados con el aparato digestivo superior son los más frecuentes. Se han descrito diferentes efectos adversos y complicaciones asociadas a su uso. En el caso de los bifosfonatos orales, los efectos secundarios más frecuentes son: erosiones orales, úlceras gástricas, esofagitis y estenosis esofágica. Entre los efectos adversos de los bifosfonatos intravenosos si su infusión es rápida, está la insuficiencia renal. Además, se han descrito flebitis, febrícula transitoria, escalofríos, síndrome pseudogripal en los dos primeros días. Los efectos secundarios de los bisfosfonatos parenterales son los mismos que los de los bisfofonatos orales, exceptuando:
Efectos derivados de la forma de administración: flebitis.
Febrícula transitoria y escalofríos: los aminobisfosfonatos se asocian con una reacción de fase aguda autolimitada que disminuye con las siguientes dosis. Se puede evitar premedicando con paracetamol, diluyendo el fármaco en un volumen superior o aumentando el tiempo de infusión.
Síndrome pseudogripal: suele ocurrir en los dos primeros días de la inyección. Cursa con cefalea, artromialgias y malestar general. Suele responder a analgésicos convencionales.
Hipocalcemia: habitualmente asintomática, ocurre fundamentalmente si se administran dosis altas. Se puede evitar administrando 1 gramo de calcio al día durante los 7-14 días siguientes a la administración del bisfosfonato.
Especial relevancia ha adquirido durante los últimos años la aparición de numerosos casos de osteonecrosis avascular inducida por bifosfonatos (ONAIB) en pacientes en tratamiento con bifosfonatos. La Osteonecrosis Avascular de los maxilares se ha convertido en los últimos años en una patología frecuente e importante en pacientes con diferentes patologías sistémicas óseas que están en tratamiento con bifosfonatos. En el año 2003 fue relatada por primera vez la relación existente entre el bifosfonatos y la ONM. Desde entonces se han reportado numerosos casos que describen este nuevo cuadro clínico que acomete a los maxilares. ¿Por qué se produce la osteonecrosis? La forma de actuar de los bifosfonatos se traduce en la disminución del recambio óseo al inhibir la actividad osteoclástica, provocando una apoptosis irreversible de los osteoclastos, por lo que no se produce reabsorción, no se forma hueso nuevo. El hueso tiene una tiempo mayor de vida sin recambio haciéndolo susceptible a una infección crónica y necrosis. En el mecanismo del metabolismo óseo normal, los osteoblastos son células óseas encargadas del depósito de matriz de colágeno e iones minerales para formar hidroxiapatita y producir hueso mineralizado; al quedarse el osteoblasto atrapado en las lagunas óseas se transforma en osteocito, este último es una célula terminal que solo vive 150 días en promedio. Cuando este muere se activan los osteoclastos que reabsorben hueso no vital y liberan citoquinas tales como la proteína morfogénica (BMP) y factores de crecimiento como el factor de crecimiento parecido a la Insulina (ILG1 e ILG2), los cuales estimulan a la célula madre pluripotencial a diferenciarse en osteoblastos, repitiéndose así el ciclo. En pacientes bajo tratamiento con BF estos fármacos interfieren en el ciclo homeostático del recambio óseo, debido a la inhibición de los osteoclastos, acumulándose en las osteonas osteocitos no vitales. Los BF poseen además un efecto antiangiogénico, convirtiéndose en avascular el tejido óseo; la falta de nuevos vasos reduce el flujo sanguíneo, induciendo apoptosis de las células óseas. También se inhibe la formación de cristales de
fosfato de calcio, haciendo que se produzcan microfracturas de la matriz mineralizada ya muy vieja. Los hallazgos histológicos muestran pérdida del ondulado normal de las lagunas de Howship en su lado resortivo, alejándose de la superficie ósea permitiendo que el osteoclasto muera. Se observan también canales vasculares intactos, aún en áreas con infiltrados inflamatorios y también sobrecrecimiento bacteriano. La susceptibilidad de los maxilares a sufrir osteonecrosis puede deberse a que la tasa de recambio del hueso alveolar es 10 veces mayor que en los huesos largos. Además en la mandíbula la tasa de recambio en la cresta alveolar es 2 veces más que en la zona del canal mandibular y de 3 a 5 veces más que en el borde basal mandibular. Las zonas que están sometidas a una mayor compresión tienen por este estímulo un mayor recambio óseo, lo que las hace vulnerables al efecto antiosteoclástico de los bifosfonatos y por lo tanto muestran una susceptibilidad mayor a OMIB.
Figura 2 b. Cantidad de bifosfonatos depositados en hueso relacionado con la duración de la terapia. El tratamiento con BF Intravenosos aumentara la toxicidad y producción de OMIB.
Figura 2c. Tratamiento con BF Vía oral. El riesgo estará relacionado con la dosis ingerida y el tiempo de exposición al medicamento. El hueso de los pacientes tratados con bisfosfonatos, se caracteriza por ser un hueso viejo con osteonas o lagunas acelulares y con un comportamiento metabólico totalmente alterado. El mínimo trauma produce rupturas del
revestimiento mucoperióstico dejando hueso expuesto necrótico, él cual se infecta fácilmente y se desarrolla la osteonecrosis avascular. Los riesgos de desarrollo de ONAIB aumentan con la manipulación dental y la higiene deficiente, lo que al exponer el hueso a la flora de la cavidad bucal posterior a una exodoncia, éste se infecta produciendo dolor importante, tumefacción, exudado purulento y necrosis ósea progresiva muy difícil de tratar. Clínicamente las lesiones a nivel intraoral se presentan como áreas únicas o múltiples de exposición de hueso necrótico al medio bucal. Otros signos y síntomas incluyen: dolor, movilidad dentaria, tumefacción, exudado purulento, parestesia en la zona del nervio dentario inferior. A nivel extraoral se puede observar la presencia de fístulas y aumento de volumen de los tejidos blandos de la región cérvico facial. Un estudio informo sobre la ONM en 18 pacientes, posterior al tratamiento con pamidronate o el ácido zoledrónico por un periodo mínimo de 25 meses, 17 pacientes presentaban cáncer con metástasis ósea y 1 presentaba osteopenia. Del sexo femenino fueron reportados 14 casos y 4 del sexo masculino con una edad promedio total de 62 años. Las características clínicas de la ONM en la mayoría de los casos incluyeron infección y necrosis ósea mandibular asociados a extracciones dentales, infección y trauma. Dos pacientes desarrollaron osteonecrosis espontáneamente, sin evidencia clínica o radiográfica que pudiera sugerir alguna patología relacionada. Durie et al (2005) publicó los resultados de una revisión realizada por la Fundación Internacional Mieloma, sobre los factores de riesgo en la osteonecrosis de los maxilares. Un total de 1.203 pacientes (904 con mieloma múltiple y 299 con cáncer de mama) participaron en la revisión. Estos autores determinaron que 62 pacientes con mieloma múltiple presentaban osteonecrosis de los maxilares mientras que 54 pacientes con indicio de presentar la lesión. En los pacientes con cáncer de mama 13 pacientes presentaban ONM y 23 pacientes con sospecha de presentar la lesión. Corticosteroides y talidomida estaban asociados con el desarrollo de ONM. El 81% de los casos de pacientes con manifestación de la lesión presentaba historia de problemas dentales. Este estudio reporto que el 10% de los pacientes que recibieron ácido zoledrónico y el 4% de los pacientes que recibieron pamidronate desarrollaron ONM. Marx en el 2003 reportó un total de 36 casos que afectaron el hueso maxilar con la toma de bifosfonatos, desde entonces se han reportado numerosos casos que describen este cuadro clínico que ataca a los maxilares. En los últimos años se ha asociado la utilización de bifosfonatos a la aparición de numerosos casos de osteonecrosis avascular, especialmente cuando los bifosfonatos son utilizados por vía endovenosa. Se han reportado cientos de casos de osteonecrosis avascular inducida por bifosfonatos, afectando a la mandíbula el doble de veces que el maxilar, es decir en una relación 2:1. Los casos restantes ocurrieron espontáneamente y la mayoría de estos, después de la administración intravenosa de dosis altas usadas para algunos pacientes
con cáncer. En el 60% de los casos, el inicio fue precedido por extracción de los dientes u otro procedimiento quirúrgico dentoalveolar. El grado del riesgo es incierto, pero en la mayoría de los casos ocurre en quienes están recibiendo terapias prolongadas de bifosfonatos endovenosos; como es en el caso del Ácido Zolendrónico, que después de 9 ciclos de aplicación, el paciente se considera de riesgo a desarrollar Osteonecrosis avascular inducida por bifosfonatos (ONAIB). Como explicación de la frecuente localización en los maxilares, se ha resaltado el estrés fisiológico a que son sometidas dichas áreas, únicas en exponer hueso al medio externo. Este estrés aumenta por procesos patológicos dentales y periodontales junto a su tratamiento, como las infecciones con tratamiento endodóntico, extracciones dentales y otros, que exigen aumentar la velocidad de regeneración y remodelación ósea, la cual se encuentra bloqueada por dichos fármacos.
La Asociación Americana de Cirugía Oral y Maxilofacial (2007), emite un escrito en relación a bifosfonatos y osteonecrosis de los maxilares. El propósito de esta publicación es fijar una posición y proporcionar directrices al respecto. Como primer punto la AACOM describe sobre el riesgo que existe en un paciente que hace uso de bifosfonatos de desarrollar ONM. Riesgos y beneficios de los bifosfonatos deben ser tomados en consideración al momento de decidir sobre el tratamiento que será llevado cabo. Como segundo punto, directriz de los clínicos con respecto al diagnóstico diferencial de la ONM en pacientes con historia de tratamiento de bifosfonatos por vía intravenosa o vía oral. MEDIDAS PREVENTIVAS PARA PACIENTES PRÓXIMOS A INICIAR TRATAMIENTO CON BIFOSFONATOS: 1. Estos pacientes deben ser examinados por el odontólogo clínica y radiográficamente, enfatizando la necesidad de mantener una buena higiene bucal. 2. Informar al paciente sobre los riesgos asociados al fármaco. 3. Cualquier procedimiento dental quirúrgico debe ser finalizado antes del tratamiento con bifosfonatos 4. Estructuras dentarias con mal pronóstico deben ser extraídas, con por lo menos 3 meses de antelación al inicio del tratamiento con estos fármacos 5. Los servicios de oncología deberían remitir al paciente 3-4 semanas antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos para control odontológico.
MEDIDAS PREVENTIVAS PARA PACIENTES QUE SE ENCUENTRAN EN TRATAMIENTO CON BIFOSFONATOS:
1. Mantener un control odontológico de 3 a 6 meses 2. La limpieza dental de rutina debe realizarse con cuidado, evitando heridas en el tejido blando 3. Las dentaduras removibles deben ser chequeadas por su potencial de inducir trauma 4. El tratamiento endodóntico es preferido ante la extracción dental 5. Implantes dentales deben ser evitados 6. Si la cirugía es necesaria debe considerarse la prescripción de antibióticos pre quirúrgicos 72 horas antes y postquirúrgicos por un periodo mínimo de 10 días 7. Suspensión de la terapia con Bifosfonatos, 3 meses antes y 3 meses después del tratamiento odontológico quirúrgico, en el caso de los pacientes con terapia oral. 8. Estimular la cicatrización por primera intención de todas las heridas en cavidad bucal, en los casos que sea posible, sin levantamiento de colgajo. TRATAMIENTO DE PACIENTES CON OSTEONECROSIS AVASCULAR INDUCIDA POR BIFOSFONATOS. 1. Debido a la cicatrización tardía en pacientes con osteonecrosis avascular inducida por bifosfonatos (ONAIB), los accesos quirúrgicos no son recomendados 2. Algunos pacientes responden con antibioticoterapia, siendo útil algunas penicilinas entre las que se destacan la amoxicilina combinada con ácido clavulánico y la sultamicilina, conjuntamente con irrigaciones locales con clorhexidina al 0,12%. 3. Otros casos requieren un debridamiento mínimo de la lesión, que debe ser realizado para eliminar los bordes óseos agudos hasta conseguir tejido vascularizado. 4. Dispositivos removibles intrabucales son recomendados para proteger a la lesión de futuros traumas 5. Estos pacientes pueden presentar infección fúngica, por lo que en estos casos se recomienda realizar estudios de cultivo y se opta generalmente por tratamientos con nistatina oral. Como explicación de la frecuente localización en los maxilares, se ha resaltado el estrés fisiológico a que son sometidas dichas áreas, únicas en exponer hueso al medio externo. Este estrés aumenta por procesos patológicos
dentales y periodontales: abscesos, iatrogenia (tratamiento endodóntico, extracciones dentales y otros), que exigen aumentar la velocidad de recambio o remodelación ósea, la que se encuentra bloqueada por dichas drogas (28,29). A esto se agrega el efecto antiangiogénico de los bifosfonatos, que provocan disminución del factor de crecimiento de endotelios, (27,18) posiblemente explicando la mayor frecuencia de compromiso de la mandíbula (63-80%), hueso de menor irrigación en relación al maxilar superior (14-38%) (11,26). La mayoría de los casos de osteonecrosis se presentan posterior a una extracción dental (78%), infección u otro proceso y sólo una minoría (14%) aparece espontáneamente. Sólo 5,5% se presentan en ambos maxilares. En la actualidad no existe una terapéutica definitiva para esta condición, ya que dependen, hasta el momento, de cada caso individual, de su evolución y de la interrelación médico odontólogo responsable como herramienta fundamental para su correcto manejo. Los bifosfonatos permiten tratar con éxito la patología de base de estos pacientes, por lo cual su empleo es, y seguirá siendo, extremadamente útil, 6 la incidencia puede ser mayor en un futuro al aumentar la población con osteoporosis y con exposiciones prolongadas a bifosfonatos, por eso es importante la anamnesis exhaustiva para el correcto llenado de la historia clínica a fin de que el enfoque sea siempre preventivo. La prevención de la osteonecrosis avascular, es el mejor tratamiento para esta nueva entidad clínica. El tratamiento de la osteonecrosis debe ser conservador en la medida que las condiciones de cada caso lo permitan. El tratamiento quirúrgico es la última opción en el caso de que no responda a los tratamientos conservadores. Debe ser de obligatorio cumplimiento la evaluación odontológica en todo paciente que vaya a iniciar tratamiento con bifosfonatos. Es obligatorio el control permanente de estos pacientes en la consulta odontológica y la participación del odontólogo en el equipo de salud, es fundamental para mejorar la calidad de vida de estos pacientes.
CONCLUSIONES GENERALES
Los BP, son medicamentos Inhibidores de las calcificaciones y osificaciones ectópicas.
Los estudios con evidencia de nivel 1 (es decir, revisiones sistemáticas o ECA), el riesgo de MRONJ en pacientes expuestos a Zoledronato se aproxima al 1% (100 casos por cada 10.000 pacientes).
Los BP, como bloqueadores en la destrucción del tejido periodontal, se ha mostrado prometedor en el tratamiento terapéutico de la enfermedad. Aunque sigue habiendo dudas con respecto a la optimización del tratamiento, eficacia y el tiempo que limita cualquier efecto adverso potencial, la evidencia sugiere claramente un gran potencial para la modulación de la respuesta del huésped que ayuda, cuando se combina con la terapia mecánica tradicional.
Las recomendaciones clínicas deben integrarse con el juicio profesional del médico y las necesidades y preferencias del paciente. Tratamientos y procedimientos apropiados para un paciente específico dependen de la comunicación entre el paciente, el dentista y otros profesionales de la salud. El beneficio terapéutico significativo de agentes antireceptivos en estos pacientes es mucho mayor que el pequeño riesgo de desarrollar ARONJ.
El uso de BP no es una contraindicación absoluta para la colocación de implantes dentales y estos pueden oseointegrarse exitosamente en esta población de pacientes.
Algunos factores, como el estado de salud sistémica del paciente, el tipo de medicamento, la vía de administración (BP intravenosa tiene mayor riesgo de BRONJ que BP oral), y una mayor duración de uso BP pudo ser factores determinantes con respecto al desarrollo de BRONJ en pacientes que reciben implantes dentales.