Artritis reumatoide y la enfermedad periodontal Aunque la etiología de estas dos enfermedades puede diferir, los mecanismos patogénicos subyacentes son notablemente similares y es posible que los individuos manifestando ambos periodontitis y RA pueden sufrir de una desregulación sistémica subyacente unificador de la respuesta inflamatoria. La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria carac- destructiva crónica racterizado por la acumulación y persistencia de un infiltrado inflamatorio en la membrana sinovial que conduce a la sinovitis y la destrucción de la arquitectura conjunta. Afecta a aproximadamente el 1% de la población mundial, en una relación hombre / mujer de 3: 1 y tiene un pico de incidencia de aparición en las mujeres en las décadas cuarta y quinta de la vida. Un informe indica que la incidencia de la AR en pacientes que sufren de periodontitis es del 3,95% en comparación a la prevalencia 1% en la población general Para ambas enfermedades la respuesta del huésped, dictada por la inmunogenética, determina en gran medida las respuestas inflamatorias. (Mercado et al. 2000). las células, enzimas y citocinas que determinan el grado de daño a los tejidos todos comparten un proceso patológico común tanto en RA y periodontitis. Al menos tres tipos de manifestación de la enfermedad se pueden observar en las poblaciones con AR: ARTRITIS REUMATOIDEA Autolimitada RA La enfermedad comienza , pero no progresa para causar un daño significativo Fácil de controlar la AR La enfermedad se establece , pero se puede controlar con ' ' de primera línea ' ' medicamentos RA progresiva La enfermedad se establece y sigue avanzando . El uso de medicamentos de segunda línea puede ser de poca ayuda en la detención de la progresión de la enfermedad PERIODONTITIS periodontitis bien mantenido
La enfermedad comienza , pero con el tratamiento simple que puede ser controlado de tal manera que se produce poca o ninguna progresión Cuesta abajo periodontitis La enfermedad se establece y con una mezcla de terapias simples y complejas que se puede controlar en gran medida , aunque puede observarse una ligera destrucción continuada en el tiempo periodontitis downhill extremo La enfermedad se establece ya pesar de las terapias simples y complejos continúa progresando y causar más daño a los tejidos y pérdida de dientes
Las características clínicas de la AR Las características clínicas de la AR no sólo varían de un paciente a otro, sino también dentro del mismo paciente en el transcurso de la enfermedad. El dolor, la hinchazón y deformidad de las articulaciones son las características destacadas de la AR. Las articulaciones más comúnmente afectadas son las articulaciones de las manos, muñecas y pies Las características clínicas de la periodontitis Los tejidos periodontales en la salud, existen en un equilibrio de estado estacionario de la degradación y reparación de tejidos. Con constantes agresiones mecánicas y químicas, el periodonto en su mayor parte las arregla para mantener su integridad estructural y funcional. Sin embargo, si se perturba el equilibrio entre la respuesta del huésped Tween y virulencia bacteriana, la enfermedad y la destrucción del tejido consecuente ocurrirán Pruebas de laboratorio en común No hay una sola prueba que pueda evaluar y predecir el estado de la artritis reumatoide y la enfermedad periodontal. Sin embargo, parece que la combinación de marcadores clínicos y de laboratorio dan medidas más significativas de actividad de la enfermedad y la gravedad que una sola prueba (van Zeben y Breedveld 1996). Marcadores de laboratorio como los niveles de factores reumatoides, prostaglandinas, productos de degradación del colágeno y proteína C reactiva se alteran en condicionesinflamatorias tales como la periodontitis y la AR. De acuerdo con ello, una multitud de factores que incluyen parámetros clínicos, inmunopatología y microbiología debe ser considerado con el fin de llegar a un diagnóstico mesa de aceptación y capacidad
de predicción, tanto para la AR y la enfermedad periodontal Los factores reumatoides Los factores reumatoides Los factores reumatoides (FR) son autoanticuerpos que reaccionan a múltiples epítopos en la porción Fc de IgG. FR se encuentran en más de dos tercios de los pacientes adultos con AR, pero no se especi fi ca a la AR, ya que se encuentran en pacientes con un número de otras enfermedades crónicas en condiciones inflamatorias (Geraci y Wilson 1982, Hirsch et al., 1989). Los estudios indican que los títulos de RF y MHC de clase II alelo HLA-DRB1n0401 tienden a correlacionarse con enfermedad grave y constante, nódulos y lesiones extra-articulares (Weyand et al., 1992). Sin embargo, en el paciente individual, el título de RF es de poco valor pronóstico (Weyand et al. 1992). Numerosos estudios han informado de la detección de RF en pacientes con ontitis período- (Gargiulo et al. 1982, Hirsch et al. 1989, Denardin et al. 1991, El y Ebersole 1991, Davidson et al. 1994). En comparación con el seronegativos RF periodontitis pacientes, los pacientes seropositivos RF muestran significativamente elevados de IgG en suero y los niveles de anticuerpos IgM contra microorganismos orales (El Ebersole y 1996). El aumento de la IgM-RF observaron en periodontitis podría resultar de la estimulación antigénica crónica por la placa bacteriana o por miembros fi específicas de la microbiota con epítopos de reacción cruzada como se ha sugerido con el antígeno estreptocócico (Schroder et al. 1987, Moore et al. 1989). El papel de infinito del período- ontitis inducida por RF de la severidad y la progresión de la AR sigue siendo desconocida Las prostaglandinas Las prostaglandinas Las prostaglandinas , que son derivados del metabolismo del ácido araquidónico, se encuentran entre los mediadores más importantes de la in fl am- mación . Las citoquinas pro - inflamatoria son capaces de estimular la migración de las células residentes y para producir grandes cantidades de prostaglandinas , especialmente la prostaglandina E2 ( PGE2 ) . Estos son potentes vasodilatadores e inductores de la producción de citoquinas por diferentes células y pueden ser responsables de algunos de los de la resorción de hueso y cartílago destrucción ción visto en la AR ( Dayer et al. 1986 ) . La capacidad de PGE2 para actuar en fibroblastos y osteoclastos para inducir la síntesis de metaloproteinasas de la matriz ( MMPs ), IL -1b y otras citoquinas se ha considerado crucial para tejido volumen de negocios y la degradación en la periodontitis . Se ha demostrado que los niveles de PGE2 aumentan desde la salud a la gingivitis , y alcanzar concentraciones muy altas durante períodos de enfermedad periodontal progresión ( Offenbacher et al. 1993) El tipo I carboxi terminales niveles de péptidos ( ICTP )
Como consecuencia de exceso de cartílago y el colágeno (tipo II) y el hueso - colágeno (tipo I) ruptura de la AR , las células óseas y productos de degradación de colágeno fi cos a ser evidente en el suero y / o. Varios estudios han examinado el ICTP Suero CIFT es elevada en los pacientes con AR y esto se correlaciona bien con los índices clínicos , radiológicos y las puntuaciones de daño gravedad de la enfermedad . ICTP niveles pueden ser de hasta 100 veces mayor en la encía fluido crevicular y 3- 4 veces mayor en el suero de los pacientes con periodontitis que en los sujetos control . ICTP niveles también se han demostrado para reducir en el GCF después del tratamiento . Los aumentos en los niveles GCF- ICTP también se han asociado con la progresión de la enfermedad periodontal y las disminuciones en los niveles de GCF - ICTP con remisión de la enfermedad Proteína C-reactiva proteína C reactiva (PCR) es un reactante de fase aguda secretada por el hígado en respuesta a varios en condiciones inflamatorias tales como trauma, la hipoxia y la infección. mejora de la opsonización, fagocitosis conciliación favorecida, vía clásica del complemento la activación, la inhibición del factor de crecimiento y la modulación de la función de los PMN son algunas de las funciones sugeridas de CRP. CRP se sabe que tiene un papel protector durante una de fase aguda respuesta inflamatoria por reco- nociendo patógenos extraños y el inicio de su eliminación, muy probablemente por la activación de la vía clásica del complemento. Estudios sobre la relación entre la PCR y los cambios radiográficos han demostrado que erosiones óseas progresivas se producen cuando CRP en suero es elevada persistente, independientemente de la presencia o ausencia de factores reumatoides. Supresión de la elevación de la PCR en pacientes con AR activa se asocia con una mejoría en la puntuación funcional y persistente elevación de la PCR se asocia con un deterioro funcional. proteínas de fase aguda también han sido implicados en la patogénesis de la periodontitis. La severidad de la pérdida de hueso periodontal puede correlacionar con los niveles de CRP en la encía fluido crevicular. La medición de las proteínas de fase aguda del suero puede ayudar a identificar un subgrupo de pacientes que están en mayor riesgo de enfermedad destructiva (Johnson et al., 1988). Los hallazgos de estos estudios apoyan el concepto de que localizada la inflamación y / o infección puede tener manifestaciones sistémicas con- en el huésped afectado. La etiología de la AR La causa de la AR es desconocida, con muchos diferentes estímulos artritogénicas ser capaz de activar la respuesta inmune e inflamatoria. En consecuencia, la investigación se ha centrado en los candidatos exo genas infecciosas como el agente o agentes causales, así como sustancias endógenas, tales como proteínas concentraciones de tejido conjuntivo (por ejemplo, colágeno y proteoglicanos) y alterados inmunoglobulinas.
El concepto de que la AR es una enfermedad infecciosa ha existido durante más de 70 años. La posibilidad de que los pacientes con AR adquieren una infección que provoca una respuesta inmune en la membrana sinovial que explicaría algunas de las características clínicas, así como la acumulación de inmunocompetentes T y células B en las lesiones. Los primeros hallazgos patológicos de inflamación endotelial y
hiperplasia sinovial son inespecíficos, pero se han visto como evidencia de patógenos de la sangre . Numerosos agentes tales como humano de células T virus linfotrópico tipo I, el virus de Epstein-Barr, parvovirus, rubéola, herpesvirus, micobacterias y bacterias Gramnegativas se han propuesto como agentes etiológicos de la RA . Un estudio realizado por Van den Broek et al. (1988) proporcionan evidencia directa de que los estímulos bacterianos pueden dar lugar a una respuesta anti-cartílago. Se demostró que el cebado in vivo con fragmentos de pared celular de Streptococcus pyogenes o Eschrichia coli podría inducir una respuesta anti-cartílago celular y humoral en ratones. Las células T aisladas de estos ratones pueden ser estimularon in vitro por pequeños componentes bacterianos y diversos antígenos de origen cartilaginoso . Una respuesta de reacción cruzada se produjo in vivo en ciertas circunstancias, que se manifiesta como una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado que podría ser provocada en ratones cebados con la pared celular por reto con extracto de cartílago (van den Broek et al. 1988). Las ticas y requisitos para los microorganismos ticas para estimular el desarrollo de la AR son el valor tabulado en la Tabla 2. Otra pieza importante de evidencia que apoya el papel de los antígenos bacterianos exógenos en la AR es la capacidad de una especie bacteriana a una reacción cruzada con la respuesta inmunitaria provocada inicialmente por otra especie bacteriana ( van den Broek et al., 1988 ) . Esta observación tiene implicaciones importantes en relación con el mantenimiento y la persistencia de la artritis . Una vez que una respuesta anti- bacteriana y una respuesta anti- cartílago han sido provocada en un individuo susceptible, otras especies bacterianas o sus productos de la degra- dación (por ejemplo LPS) pueden reactivar no sólo el anti- bacteriana, pero también la respuesta anti- cartílago ( van den Broek et al. 1988 ) . Una posible fuente de bacterias y subproductos bacterianos es la cavidad oral, especialmente cuando están infectadas con periodontitis , donde los patógenos primarios son anaerobios Gram- negativos.
Otra pieza importante de evidencia que apoya el papel de los antígenos bacterianos exógenos en la AR es la capacidad de una especie bacteriana a una reacción cruzada con la respuesta inmunitaria provocada inicialmente por otra especie bacteriana ( van den Broek et al., 1988 ) . Esta observación tiene implicaciones importantes en relación con el mantenimiento y la persistencia de la artritis . Una vez que una respuesta anti- bacteriana y una respuesta anti- cartílago han sido provocada en un individuo susceptible, otras
especies bacterianas o sus productos de la degra- dación (por ejemplo LPS) pueden reactivar no sólo el anti- bacteriana, pero también la respuesta anti- cartílago ( van den Broek et al. 1988 ) . Una posible fuente de bacterias y subproductos bacterianos es la cavidad oral, especialmente cuando están infectadas con periodontitis , donde los patógenos primarios son anaerobios Gram- negativos. Inmunogenética de la AR y la periodontitis estudios inmunogenéticos en la periodontitis y RA indican que el código genético para la medida y el comportamiento de células inflamatorias determina la progresión y la gravedad de las enfermedades crónicas en las enfermedades inflamatorias Los mecanismos de destrucción del tejido en la AR y la enfermedad periodontal No hay duda acerca de la importancia de las citocinas en la patogénesis de la AR y la periodontitis. Las citoquinas pueden ser clasificarse en grupos funcionales basados en las células de origen. Por ejemplo, la interleucina-2 (IL-2), interleucina-3 (IL-3), interleucina-4 (IL-4) e interferón-gamma son los productos de las células T, y la mayoría de sus funciones reconocidas están relacionados con la activación y fi la amplificación de respuestas inmunes celulares y humorales. Interleucina-1 (IL-1), IL-6, ING de colonias de stimulatfactor 1 y factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) se producen principalmente por macrófagos y fibroblastos. Aunque implicado en el inicio de las respuestas inmunes, estas citocinas tienen amplios efectos sobre muchas células, lo que lleva a la proliferación celular, el aumento de la prostaglandina y de la actividad de la proteasa degradante de la matriz y la resorción ósea. En la AR, citocinas de linfocitos asociada están presentes en bajas concentraciones en la membrana sinovial reumatoide (Firestein et al. 1988), mientras que los niveles de macrófagos y fi productos asociados broblast- son altos (Miyasaka et al. 1988). Además, los pro-in fl amma- citoquinas conservadores incluyendo TNF-a, IL-1, IL-6, GM-CSF y quimiocinas, tales como IL-18 son abundantes en los pacientes con AR, independientemente de la terapia (Feldmann et al. 1996 destrucción de tejidos en la AR se hace más eficaz no sólo por las citoquinas , sino también por la constante y prolongada secreción de otras moléculas efectoras de las células residentes y migratorias . Estas moléculas efectoras son capaces de aumentar la degradación de la matriz , ya sea a través de medios directos o indirectos. En la AR , un signi fi cativos medios de degradación de la matriz se efectúa a través de la acción de las metaloproteinasas de matriz ( MMP) . Las principales células productoras de MMP son los fibroblastos sinoviales y los fagocitos monocitos en la capa de revestimiento sinovial . Tanto la IL - 1 y TNF- a puede inducir la producción de MMPs por fibroblastos sinoviales y condrocitos situados en el Lage articular Hardware- adyacente ( Lotz et al. 1995 ) . Los condrocitos responden a estas citoquinas con una disminución en el colágeno y la síntesis de proteoglicanos y la síntesis de colagenasa y estromelisina que conduce a la destrucción del tejido adicional ( Lotz et al.
1995 ) . La periodontitis tiene citoquinas notablemente similar per fi les de la AR ( Snyderman McCarty 1982, Greenwald y Kirkwood 1999). En cuanto a la AR, la progresión de la enfermedad se ve en la periodontitis consiste en la continua presencia de altos niveles de citoquinas pro-inflamatoria, incluyendo IL-1b y TNF-a y bajos niveles de IL-10 y factor de crecimiento transformante b, citocinas que suprimen el immunoin- inflamatoria respuesta. Además, los bajos niveles de inhibidores tisulares de teinases metallopro- (TIMP) y altos niveles de MMP y PGE2 secretadas por los macrófagos, fibroblastos y otros residentes y células inflamatorias describen las etapas activas de AR y ontitis período-. Tanto en la AR y la periodontitis, la destrucción del tejido no es unidireccional, sino un proceso iterativo que está constantemente siendo ajustada por la respuesta del huésped a incitar a los agentes. La destrucción de la matriz extracelular en ambas enfermedades se determina por el equilibrio de MMPs y sus los inhibidores. La destrucción ósea en la periodontitis y RA es un resultado de la disociación de los procesos normalmente acoplados de la resorción ósea y la formación ósea, con PGE2, IL-1, TNF-a, IL-6 como mediadores de la destrucción ósea. Es evidente en ambas enfermedades que inmune respuesta del huésped es controlada por los genes que regulan las diferencias en los monocitos rasgos de respuesta celular / T para diferentes antígenos que determinan tanto la naturaleza de la respuesta de anticuerpos protectora y la magnitud de tejido destructivos en fl amrespuesta Matory (Fig. 2). mplicaciones de tratamiento para la AR y la periodontitis Sobre la base de la patogénesis común Los fármacos antirreumáticos disponibles en la actualidad dan un control limitado sobre la AR . Rara vez provocan la remisión a largo plazo y rara vez afectan a la progresión de la destrucción de las articulaciones ( American College of Rheumatology 1996) . Por otra parte , muchos de estos fármacos tienen efectos secundarios graves que contraindican su uso para las primeras etapas de la AR y que interfieren con el uso terapéutico a largo plazo para los casos más graves ( Pincus 1992). as terapias actuales Los AINE como la aspirina, naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno, son la corriente de la corriente principal '' de primera línea '' modos de tratamiento para la AR. Debido a sus efectos inhibitorios sobre la ciclooxigenasa, que cataliza la conversión de el ácido araquidónico en prostaglandinas y tromboxanos, los AINE tienen tanto analgésicas y antipiréticas. Aunque estos fármacos son capaces de reducir los síntomas de dolor en la AR, no lo hacen signi fi cativamente alteran el curso de la AR (Lipsky 1991). El uso de AINE para el manejo de la enfermedad periodontal ha sido ampliamente estudiado y los resultados parecen prometedores: los pacientes que toman AINE durante al menos 5 años tienen pérdida ósea alveolar menos que los pacientes que no tomaban AINE (Feldman et al 1983, Jeffcoat et al. . 1991). Por el contrario, un estudio retrospectivo mostró que los pacientes que toman AINE no mostraron diferencias significativas en el índice de placa, índice gingival, la profundidad de sondaje, pérdida de inserción o la pérdida de hueso en el control y el grupo reumatoide (Heasman & Seymour 1990). fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad (DMARD) son fármacos de segunda línea que difieren enormemente en su estructura química y la farmacocinética, pre- modo consumida de las acciones, la toxicidad per fi les y las indicaciones clínicas (Dinero y Klippel 1994). Para ser designado como un DMARD, un fármaco debe cambiar el curso de la AR durante al menos 1 año como lo demuestra una mejora sostenida de la función, disminución de la sinovitis y la prevención de nuevos daños en las articulaciones (Paget 1997). Oro (sales de oro parenterales), metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina (medicamento contra la malaria), penicilamina, la azatioprina y le fl uno- mide son ejemplos de medicamentos que pertenecen a esta categoría. Un número de corto plazo ensayos controlados aleatorios mostraron FAME ser más eficaz que, si no es igualmente eficaz, como el placebo con respecto al control inflamatorio parámetros asociados con la AR y escalas de evaluación funcional (Conaghan y Brooks 1995, Ward, 1994) . La capacidad de los FAME para evitar la destrucción ósea a largo plazo es cuestionable. FAME se asocian con una considerable toxicidad de la ciudad. Por lo tanto, su uso requiere una monitorización frecuente, ya que muchos pacientes son capaces de tolerar los medicamentos para sólo 1 o 2 años antes de que se ven obligados a suspender el tratamiento (American College of reuma- matología 1996). El efecto de las sales de oro ha sido probado en la periodontitis experimental (Novak et al. 1984). Se concluyó que la administración de sales de oro sistémicos se asoció con significativamente menos destrucción periodontal. Se necesitan más estudios para determinar el papel y el beneficio de la administración sistémica de los DMARD, tales como sales de oro en el tratamiento de la enfermedad periodontal (Novak et al., 1984). tratamientos emergentes para la AR y la enfermedad periodontal El desarrollo de nuevos paradigmas y la adquisición de nuevos conocimientos han permitido el desarrollo de nuevos fármacos que inhiben diferentes aspectos de la cascada inflamatoria en. antibióticos fi cados químicamente caciones y proteínas genéticamente modificados (anticuerpos monoclonales e inhibidores de las citoquinas pro-inflamatorio) que pueden dirigirse específico mo- lecules o enzimas se han desarrollado para tratar de corregir el desequilibrio entre los pro-en efecto inflamatorio y anti-inflamatorio de el sistema inmunológico implicado en la patogénesis de la RA y la periodontitis. Tenidap (diseñado como uno de los primeros inhibidores COX-2) se ha demostrado que inhiben la ciclooxigenasa y la producción de PGE2 con la inhibición de IL-1, IL-6 y TNF-a de producción siendo una característica secundaria de la inhibición de PGE2. Su inhibición de IL-1 reduce en la resorción ósea in vitro y la degradación del cartílago, así como la activación de la colagenasa y estromelisina en pacientes con AR (Dingle et al. 1993). Desde MMPs han sido implicados como mediadores importantes de desglose tejido conectivo, su inhibición, ha sido escogido como uno de los posibles agentes que pueden inhibir la destrucción del tejido en la AR y otras enfermedades con la degradación del tejido conectivo. El descubrimiento de que las tetraciclinas pueden inhibir la actividad de MMP por un mecanismo que es independiente de su propiedad antimicrobiano (Golub et al., 1983) abrió el camino para la investigación de los efectos de tal efecto MMP-inhibición de la destrucción del tejido visto en crónica in fl amma- ción. tetraciclinas fi cados
químicamente caciones (CMT) que retienen las propiedades anti-MMP, pero han perdido su antibacteriana e fi cacia, también se han desarrollado (Golub et al., 1987). Varios ensayos clínicos han monstrated de- leve a moderada clínica