От редакции
Дорогие читатели! Наш номер, посвященный проблемам гастроэнтерологии и гепатологии, будет интересен не только узким специалистам. Врачи общей практики в своей работе неизбежно сталкиваются с пациентами с подобной патологией. Будем рады, если вы найдете в статьях полезную и нужную информацию как по грамотному подбору терапии, так и по диагностическим аспектам. И, пока не утихают дебаты по началу применения вакцины от COVID-19, мы продолжаем печатать научные работы по патогенезу заболевания и течению его у определенных групп пациентов. С уважением, главный редактор Елена Ольгертовна Гируцкая ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
1
Содержание
Август 2020, № 8
Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) Новости News
Достижения, события, факты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Гастроэнтерология Gastroenterology
Выбор ингибитора протонной помпы с позиций эффективности и безопасности у конкретного пациента/ Е. А. Лялюкова, Ю. В. Терещенко, Е. Н. Чернышева, А. В. Лялюков . . . . . . . 6
Achievements, developments, facts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
The choice of proton pump inhibitor from the standpoint of efficacy and safety in a particular patient/ E. A. Lyalukova, Yu. V. Tereschenko, E. N. Chernysheva, A. V. Lyalukov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Возможности специализированной диетической коррекции нарушений желудочно-кишечного тракта у больных с вирусной инфекцией СOVID-19/ Т. Л. Пилат, И. В. Радыш, В. В. Суровцев, М. М. Коростелева, Р. А. Ханферьян . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Possibilities of specialized dietary correction of gastrointestinal tract disorders in patients with COVID-19 viral infection/ T. L. Pilat, I. V. Radysh, V. V. Surovtsev, M. M. Korosteleva, R. A. Khanfer’yan . . . . . . . . . . 11 Вздутие живота: анализ происхождения симптома/ Ю. О. Шульпекова . . 16 Bloating: analysis of the origin of the symptom/ Yu. O. Shulpekova . . . . . . . 16 Выбор продуктов специализированного питания у детей с муковисцидозом, перенесших критические состояния в раннем возрасте/ Ю. С. Пинегина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Choice of specialized food products for children with cystic fibrosis who underwent critical conditions at an early age/ Yu. S. Pinegina . . . . . . . 26 Обзор симпозиума «Рекомендации по лечению пациентов с частым сочетанием гастроинтестинальных симптомов»/ И. В. Ковалёва . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Review of the symposium «Recommendations for the treatment of patients with frequent combination of gastrointestinal symptoms»/ I. V. Kovaleva . . . . .29
Гепатология Hepatology
Комбинированное применение гепатопротекторов/ С. В. Оковитый . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Combined use of hepatoprotective agents/ S. V. Okovity. . . . . . . . . . . . . . . . 38 Клинический случай вторичного ксантоматоза у пациентки с билиарным циррозом печени/ Н. В. Зильберберг, И. А. Куклин, М. М. Кохан, Г. Д. Сафонова, О. Г. Римар, Н. П. Торопова, П. С. Гилёва, И. Д. Кузнецов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 A clinical case of secondary xanthomatosis in a patient with biliary cirrhosis/ N. V. Zilberberg, I. A. Kuklin, M. M. Kokhan, G. D. Safonova, O. G. Rimar, N. P. Toropova, P. S. Gileva, I. D. Kuznetsov . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Гепатогенная слабость как клинический маркер гипераммониемии и эффективность ее коррекции у пациентов с доцирротическими стадиями неалкогольной жировой болезни печени/ Э. М. Петрова, В. А. Черанева, В. Г. Грачев . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48
2
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Содержание
Hepatogenic weakness as a clinical marker of hyperammonemia and of the effectiveness of its correction in patients with pre-cirrhotic stages of non-alcoholic fatty liver disease/ E. M. Petrova, V. A. Cheraneva, V. G. Grachev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Перспективы применения фитотерапии в лечении пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени/ В. А. Ахмедов, Т. И. Меликов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Prospects for the use of herbal medicine in the treatment of patients with non-alcoholic fatty liver disease/ V. A. Akhmedov, T. I. Melikov . . . . . . . 54 Валидация показателей транзиентной эластографии для оценки стадии фиброза печени у детей/ Е. А. Кулебина, А. Н. Сурков, К. А. Куликов, А. С. Потапов, Е. Е. Бессонов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 Validation of transient elastography cut-points for assessing the stage of liver fibrosis in children/ E. A. Kulebina, A. N. Surkov, K. A. Kulikov, A. S. Potapov, E. E. Bessonov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Страничка педиатра Pediatrician’s page
Неврологические и психологические аспекты склеродермии лица и шеи у детей/ М. С. Павлова, Л. Г. Хачатрян, М. К. Осминина, Н. А. Геппе, Н. С. Подчерняева, В. М. Трепилец, М. Д. Богданова, Е. В. Касанаве, Е. Н. Тюрина, М. Д. Великорецкая . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 Neurological and psychological aspects of scleroderma of the face and neck in children/ M. S. Pavlova, L. G. Khachatryan, M. K. Osminina, N. A. Geppe, N. S. Podchernyaeva, V. M. Trepilets, M. D. Bogdanova, E. V. Kasanave, E. N. Tjurina, M. D. Velikoretskaya . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Актуальная тема Topical theme
Висцеральное ожирение у больных с различными индексами массы тела/ С. В. Миклишанская, Е. А. Золозова, А. А. Сафиуллина, Н. А. Мазур . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 Visceral obesity in patients with various body mass index/ S. V. Miklisanskaya, E. A. Zolozova, A. A. Safiullina, N. A. Mazur . . . . . . . . . . . . 66 Амбулаторные подходы к лечению новой коронавирусной инфекции у беременных и кормящих женщин/ А. В. Мордык, Л. В. Пузырева, К. Ю. Самсонов, Н. В. Багишева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 Outpatient approaches to the treatment of novel coronavirus infection in pregnant and lactating women/ A. V. Mordyk, L. V. Puzyreva, K. Yu. Samsonov, N. V. Bagisheva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 Актуальные вопросы патогенеза COVID-19 и возможные меры профилактики тяжелых форм заболевания/ Х. Г. Омарова, В. В. Макашова, Ж. Б. Понежева, Д. В. Усенко, А. В. Горелов, В. И. Покровский . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 Actual issues of the pathogenesis of COVID-19 and possible measures for the prevention of severe forms of the disease/ Kh. G. Omarova, V. V. Makashova, Zh. B. Ponezheva, D. V. Usenko, A. V. Gorelov, V. I. Pokrovsky . .77
Клинические исследования Clinical trials
Психофизиологические корреляты параметров внутренней картины болезни и стресс-преодолевающего поведения пациентов с ишемической болезнью сердца на этапе подготовки к операции коронарного шунтирования/ А. В. Солодухин, О. А. Трубникова, М. С. Яницкий, А. В. Серый, О. Л. Барбараш . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 Psychophysiological correlates of attitudes to illness and stressovercoming behavior of patients with ischemic heart disease at the step of preparation for coronary artery bypass gcafting/ A. V. Solodukhin, O. A. Trubnikova, M. S. Yanitsky, A. V. Sery, O. L. Barbarash . . . . . . . . . . . . . . . 83
Alma mater
Последипломное образование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 Postgraduate education . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
3
Редакционный совет / Editorial board Н. И. Брико/ N. I. Briko, д. м. н., профессор, академик РАН, академик РАМТН, академик МАИ, кафедра эпидемиологии и доказательной медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва А. Л. Вёрткин/ A. L. Vertkin, д.м.н, профессор, кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, ННПО скорой медицинской помощи, Москва И. Н. Денисов/ I. N. Denisov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва М. И. Дубровская/ M. I. Dubrovskaya, д. м. н., профессор, кафедра госпитальной педиатрии им. академика В. А.Таболина Педиатрического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Н. В. Зильберберг/ N. V. Zilberberg, д. м. н., профессор, зам. директора по научной работе ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург А. В. Караулов/ A. V. Karaulov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра клинической иммунологии и аллергологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва В. Н. Кузьмин/ V. N. Kuzmin, д. м. н., профессор, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва О. М. Лесняк/ O. M. Lesnyak, д. м. н., профессор, кафедра семейной медицины СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург И. В. Маев/ I. V. Maev, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ЛФ МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва Г. А. Мельниченко/ G. A. Melnichenko, д. м. н., профессор, академик РАН, ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, Москва Т. Е. Морозова/ T. E. Morozova, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва Л. С. Намазова-Баранова/ L. S. Namazova-Baranova, д. м. н., профессор, академик РАН, НЦЗД РАН, ННПЦЗД МЗ РФ, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Е. Л. Насонов/ E. L. Nasonov, д. м. н., профессор, академик РАН, НИИР им. В. А. Насоновой, Москва Г. И. Нечаева/ G. I. Nechaeva, д. м. н., профессор, кафедра внутренних болезней и семейной медицины ОмГМУ, Омск Г. А. Новик/ G. A. Novik, д. м. н., профессор, кафедра педиатрии им. проф. И. М. Воронцова ФП и ДПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург В. Н. Прилепская/ V. N. Prilepskaya, д. м. н., профессор, НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова МЗ РФ, Москва В. И. Скворцова/ V. I. Skvortsova, д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, Москва А. Г. Чучалин/ A. G. Chuchalin, д. м. н., профессор, академик РАН, РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва Н. Д. Ющук/ N. D. Yuschuk, д. м. н., профессор, академик РАН, МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва
4
Состав редакционной коллегии/ Editorial team: М. Б. Анциферов/ M. B. Antsiferov (Москва) О. И. Аполихин/ O. I. Apolikhin (Москва) Н. Г. Астафьева/ N. G. Astafieva (Саратов) В. А. Ахмедов/ V. A. Akhmedov (Омск) З. Р. Ахмедов/ Z. R. Akhmedov (Махачкала) С. В. Бельмер/ S. V. Belmer (Москва) Е. Б. Башнина/ E. B. Bashnina (С.-Петербург) Т. А. Бокова/ T. A. Bokova (Москва) Н. В. Болотова/ N. V. Bolotova (Саратов) Ю. Я. Венгеров/ Yu. Ya. Vengerov (Москва) Г. В. Волгина/ G. V. Volgina (Москва) Ю. А. Галлямова/ Yu. A. Gallyamova (Москва) Н. А. Геппе/ N. A. Geppe (Москва) И. В. Друк/ I. V. Druk (Омск) Т. М. Желтикова/ T. M. Zheltikova (Москва) И. В. Зорин/ I. V. Zorin (Оренбург) С. Н. Зоркин/ S. N. Zorkin (Москва) С. Ю. Калинченко/ S. Yu. Kalinchenko (Москва) Г. Н. Кареткина/ G. N. Karetkina (Москва) Е. П. Карпова/ E. P. Karpova (Москва) Е. Н. Климова/ E. N. Klimova (Москва) Н. Г. Колосова/ N. G. Kolosova (Москва) П. В. Колхир/ OP. V. Kolkhir (Москва) Е. И. Краснова/ E. I. Krasnova (Новосибирск) М. Л. Кукушкин/ M. L. Kukushkin (Москва) Я. И. Левин/ Ya. I. Levin (Москва) М. А. Ливзан/ M. A. Livzan (Омск) Е. Ю. Майчук/ E. Yu. Maichuk (Москва) Д. Ш. Мачарадзе/ D. Sh. Macharadze (Москва) С. Н. Мехтеев/ S. N. Mekhteev (С.-Петербург) О. Н. Минушкин/ O. N. Minushkin (Москва) Ю. Г. Мухина/ Yu. G. Mukhina (Москва) Ч. Н. Мустафин/ Ch. N. Mustafin (Москва) А. М. Мкртумян/ A. M. Mkrtumyan (Москва) С. В. Недогода/ S. V. Nedogoda (Волгоград) С. И. Овчаренко/ S. I. Ovcharenko (Москва) А. Ю. Овчинников/ A. Yu. Ovchinnikov (Москва) В. А. Ревякина/ V. A. Revyakina (Москва) Е. Б. Рудакова/ E. B. Rudakova (Москва) В. М. Свистушкин/ V. M. Svistushkin (Москва) А. И. Синопальников/ A. I. Sinopalnikov (Москва) А. С. Скотников/ A. S. Skotnikov (Москва) В. В. Смирнов/ V. V. Smirnov (Москва) В. М. Студеникин/ V. M. Studenikin (Москва) Ю. Л. Солдатский/ Yu. L. Soldatsky (Москва) Т. В. Сологуб/ T. V. Sologub (С.-Петербург) Г. Д. Тарасова/ G. D. Tarasova (Москва) Л. Г. Турбина/ L. G. Turbina (Москва) Н. В. Торопцова/ N. V. Toroptsova (Москва) Е. Г. Филатова/ E. G. Filatova (Москва) Н. В. Чичасова/ N. V. Chichasova (Москва) М. Н. Шаров/ M. N. Sharov (Москва) В. Ю. Шило/ V. Yu. Shilo (Москва) Л. Д. Школьник/ L. D. Shkolnik (Москва) П. Л. Щербаков/ P. L. Scherbakov (Москва) Л. А. Щеплягина/ L. A. Scheplyagina (Москва) П. А. Щеплев/ P. A. Scheplev (Москва)
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Новости После отмены самоизоляции россияне стали потреблять больше табака и алкоголя
по всему миру. В России низкую привержен-
систем организма», — говорит профессор
ность здоровому образу жизни демонстриру-
кафедры пульмонологии МГМСУ им. Евдо-
ют 45% населения старше 18 лет, рассказал
кимова С. Бабак. По данным ВОЗ, в России
в ходе серии вебинаров для врачей «Медици-
примерно 23% от всего населения России про-
Выйдя из самоизоляции, граждане России
на: спорное и бесспорное» профессор кафед-
должает курить. Вместо ужесточения запре-
начали вести менее здоровый образ жизни.
ры болезней старения РНИМУ им. Пирогова
тов А. Розанов, старший научный сотрудник
Употребление алкоголя во втором квартале
А. Наумов. По его словам, «сокращение фи-
лаборатории сердечно-сосудистого старения
2020 г. выросло сразу на миллион декалитров
зической активности, курение, злоупотре-
РНИМУ им. Пирогова, предложил врачам ис-
по сравнению с первым кварталом, свидетель-
бление алкоголем и нездоровая пища — все
пользовать так называемые смарт-решения,
ствуют данные ЕГАИС. В период самоизоляции
это
в частности, в области борьбы с табакокуре-
россияне также снижали потребление табака,
смерти».
повышает
риски
преждевременной
нием. «Это управляемый фактор снижения
В ходе вебинаров врачебное сообщество
риска многих заболеваний. Я считаю, что та-
обсуждало основные причины высокой смерт-
ким смарт-решением может быть переход ку-
Каждый год от неинфекционных заболе-
ности от сердечно-сосудистых и легочных
рящего пациента с сигарет на альтернативные
ваний в мире умирает 41 млн человек. Для
заболеваний и возможные пути улучшения
бездымные продукты», — говорит А. Розанов.
общественного здоровья эта проблема не
общественного здоровья. «Курение приво-
Врачи напоминают, что в подавляющем боль-
менее актуальна, чем пандемия коронави-
дит к хроническим болезням легких и вызы-
шинстве случаев курение — вредная привыч-
руса, унесшая жизни более 690 000 человек
вает повреждение сразу целого комплекса
ка, а не зависимость.
которое после отмены ограничений возвращается к прежним значениям.
Новости портала https://www.lvrach.ru/ Уважаемые читатели,
с другими клиническими особенностями этих пациентов. Отечественные биологи из Санкт-Петербургского университета заинтересовали весь мир после публикации своей теории о связи тяжелого течения COVID-19
дегенеративные заболевания нервной системы, такие как болезнь
и фактора фон Виллебранда, одного из главных компонентов системы
Альцгеймера (БА), являются одной из ведущих причин снижения каче-
свертывания крови. Предполагается, что репликация вируса приводит
ства жизни возрастных пациентов, а также одним из основных векто-
к множественным микроповреждениям сосудистой стенки. В попытке
ров исследований академической и клинической науки. Прошедший
восстановить ее герметичность вырабатывается фактор фон Вилле-
месяц оказался достаточно разносторонним в области исследования
бранда, что сопровождается увеличением риска тромбоза — одной из
БА. С точки зрения профилактики в очередной раз эффективность про-
важнейших причин смертности при тяжелом течении COVID-19.
демонстрировали антиоксиданты (каротиноиды, витамин С и Е в вы-
Новость, вызвавшая наибольший интерес у наших читателей, каса-
соких концентрациях). Тем не менее эти данные нужно воспринимать
лась исследования влияния бета-блокаторов на мужчин и женщин. Со-
с определенной долей скептицизма, учитывая актуальные сведения
гласно полученным данным, частота сердечной недостаточности у жен-
о том, что прием добавок с большим количеством омега-3 жирных
щин на фоне приема этих препаратов и острого коронарного синдрома
кислот не гарантирует их попадание в нервную ткань головного мозга.
была несколько выше. Исследователями из университета Колорадо
Фокус большинства исследований в области БА направлен на амилоид-
было показано, что ряд соединений, которые выделяют кишечные бак-
ные бляшки, которые появляются в результате свертывания бета-ами-
терии, способны повреждать сосуды и ускорять их «старение». Резуль-
лоидных белков. Впервые были определены возможности окситоцина
таты не только впервые устанавливают подобную связь, но и могут стать
в обращении патологических изменений, вызванных бета-амилоидами,
одним из объяснений увеличения сердечно-сосудистого риска с воз-
а также сальбутамола, способствующего снижению накопления раство-
растом. Одним из показателей здоровья сердечно-сосудистой системы
римых тау-протеинов.
является уровень ЛПВП, который, однако, не всегда измеряется с доста-
Судя по мнению врачей и статистическим данным, эпидемиологиче-
точной точностью. В статье из журнала Circulation пришли к выводу, что
ская обстановка по COVID-19 в России действительно стабилизируется.
определение частиц ЛПВП в сравнении с ЛПВП-ХС более надежно пред-
Конечно, это не является поводом для спокойствия, особенно учитывая
сказывало риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
динамику пандемии по всему миру. Наиболее тяжелая ситуация наблю-
Череда удивительных исследований начинается с работы, в которой
дается в США, Индии и странах Южной Америки. Еврозона находится
изучалась диета с ограниченным по времени питанием, суть которой
в паническом ожидании второй волны. На фоне этих проблем исследо-
заключается в том, что ежедневно в течение определенного времени
вания коронавирусной инфекции никак не потеряли своей актуальности.
человек не ограничивает себя в пище с последующим периодом воздер-
В журнале Nature в режиме «ускоренного превью» была опубликована
жания от приема пищи. Ученые пришли к выводу, что ограниченное по
работа с самой крупной выборкой по клиническим исходам и факторам
времени питание может быть удачным вариантом для людей, которые
риска COVID-19 на основе системы OpenSAFELY, платформы для за-
стремятся похудеть, но не хотят считать калории. Новость, звучащая
щищенного анализа данных 17 278 392 записей из английских больниц
как откровенная липа, если бы не авторство в журнале из семейства
(среди них 10 926 пациентов, погибших от коронавирусной инфекции.).
The Lancet, — инъекции стерильной воды в поясничную область помога-
Мужской пол ассоциирован с повышением риска тяжелого течения
ют женщинам уменьшить родовые боли в спине. В контрольной группе
в 1,59 раза, возраст старше 80 лет связан с 20-кратным риском (в срав-
в качестве плацебо использовался физиологический раствор (!). При-
нении с возрастной группой 50–59 лет). Люди с неблагополучными со-
ятной неожиданностью оказались результаты исследования невроло-
циоэкономическими условиями жизни в 1,8 раза чаще имели летальный
гического феномена фебрильных судорог у детей после вакцинации.
исход от COVID-19, что практически не зависело от других клинических
Представители Американской академии неврологии не обнаружили не-
факторов. Важную роль играли сопутствующие соматические заболе-
гативных последствий фебрильных судорог для развития детей в долго-
вания, хотя курение и гипертоническая болезнь имели лишь небольшое
срочной перспективе.
негативное влияние на риск, что может быть связано с взаимодействием
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Подготовил Илья Левашов
5
Гастроэнтерология
Выбор ингибитора протонной помпы с позиций эффективности и безопасности у конкретного пациента Е. А. Лялюкова*, 1, доктор медицинских наук, профессор Ю. В. Терещенко*, кандидат медицинских наук Е. Н. Чернышева**, доктор медицинских наук А. В. Лялюков*** * ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия ** ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань, Россия *** ФГБОУ ВО СГУ, Сочи, Россия Резюме. Ингибиторы протонной помпы — разнообразный класс препаратов с уникальными свойствами кислотной супрессии. Целью работы было представить терапевтические преимущества рабепразола и пантопразола в клинической практике. Многочисленные исследования продемонстрировали высокую эффективность ингибиторов протонной помпы и относительную безопасность приема этих препаратов. Однако необходимо повышение осведомленности врачей и фармацевтов относительно возможности осложнений на фоне терапии ингибиторами протонной помпы у полиморбидного пациента. Выбор ингибиторов протонной помпы должен основываться в зависимости от клинической ситуации, сопутствующей патологии и терапии, наличия факторов риска у пациента, скорости и стабильности эффекта препарата. Рабепразол быстрее других препаратов превращается из пролекарства в лекарство, и таким образом создается больший градиент концентраций пролекарства на мембране секреторных канальцев. Фармакодинамика рабепразола не зависит от генного полиморфизма, в этой связи нет необходимости коррекции дозы у быстрых метаболизаторов. Помимо этого, отличительной особенностью рабепразола является способность в большей степени стимулировать выработку муцина, оказывая тем самым дополнительное цитопротективное действие. Особенностью метаболизма пантопразола является то, что, помимо связывания с цистеином 813, имеется дополнительная связь с цистеином 822, что обеспечивает восстановление секреции кислоты только после синтеза нового белка и, как следствие, наиболее продолжительный эффект препарата. Высокая рН-селективность характеризует низкую вероятность ингибирования протонных помп в тканях с менее кислой pH, т. е. обусловливает специфичность действия только в париетальных клетках желудка и наибольшую безопасность длительного приема у пациентов с коморбидной патологией. Среди всех ингибиторов протонной помпы самое низкое сродство к системе цитохрома Р450 и более низкую ингибирующую активность в отношении CYP2C19 имеют пантопразол и рабепразол, демонстрируя минимальный риск лекарственных взаимодействий. Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, рабепразол, пантопразол, эффективность, безопасность.
The choice of proton pump inhibitor from the standpoint of efficacy and safety in a particular patient E. A. Lyalukova*, 1, Doctor of Medicine, Professor Yu. V. Tereschenko*, PhD in Medicine E. N. Chernysheva**, Doctor of Medicine A. V. Lyalukov*** * Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Omsk, Russia ** Astrakhan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Astrakhan, Russia *** Sochi State University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Sochi, Russia Abstract. Proton pump inhibitors are a diverse class of drugs with unique acid suppression properties. The aim of the work was to present the therapeutic benefits of rabeprazole and pantoprazole in clinical practice. Numerous studies have demonstrated the high effectiveness of proton pump inhibitors and the relative safety of taking these drugs. However, it is necessary to increase the awareness of doctors and pharmacists regarding the possibility of complications during treatment with proton pump inhibitors in a polymorbid patient. The choice of proton pump inhibitors should be based on the clinical situation, concomitant pathology and therapy, the presence of risk factors in the patient, the speed and stability of the effect of the drug. Rabeprazole is converted from prodrug to drug faster than other drugs, and thus creates a greater gradient of prodrug concentration on the membrane secretory tubules. The pharmacodynamics of rabeprazole does not depend on gene polymorphism; in this regard, there is no need for dose adjustment in fast metabolizers. In addition, a distinctive feature of rabeprazole is the ability to more stimulate the production of mucin, thereby providing an additional cytoprotective effect. A feature of the metabolism of pantoprazole is that in addition to binding to cysteine 813, there is an additional connection with 1 Контактная информация: lyalykova@rambler.ru cysteine 822, which ensures the restoration of acid secretion only the synthesis of a new protein and, as a result, the longest lasting effect DOI: 10.26295/OS.2020.10.41.004 6
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гастроэнтерология of the drug. High pH selectivity characterizes the low probability of inhibition of proton pumps in tissues with a less acidic pH, i.e. determines the specificity of action only in the parietal cells of the stomach and the greatest safety of long-term use in patients with comorbid pathology. Among all proton pump inhibitors, pantoprazole and rabeprazole have the lowest affinity for the cytochrome P450 system and lower inhibitory activity against CYP2C19, demonstrating a minimal risk of drug interactions. Keywords: proton pump inhibitors, rabeprazole, pantoprazole, efficacy, safety.
Н
еобходимость в подавлении кислотной продукции желудка возникает при целом ряде широко распространенных заболеваний. Подавление желудочной секреции стало настолько успешным, что оперативные вмешательства при некоторых заболеваниях, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и язвенная болезнь, практически перестали применяться. В настоящее время ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее эффективным средством базисной кислотосупрессивной терапии, и спектр показаний к их назначению с каждым годом расширяется [1]. Первые ИПП были разработаны в период с 1980 по 1990 г. [1]. В настоящее время класс препаратов включает такие формы, как омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол, декслансопразол, дексрабепразол, тенатопразол*. Эффективное терапевтическое действие каждой отдельной формы ИПП достигается посредством использования различных стратегий с учетом особенностей фармакокинетики и фармакодинамики конкретного ИПП и клинической ситуации. Целью данного сообщения являются терапевтические аспекты использования рабепразола и пантопразола в клинической практике. Показаниями для терапии ИПП в настоящее время являются [1]: • язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, дуоденит; • гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, включая пищевод Барретта; • Helycobacter рylori-ассоциированный гастрит (в составе комплексной терапии); • профилактика и лечение гастроинтестинальных осложнений, включая желудочно-кишечные кровотечения, у пациентов с факторами риска на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов, проведения антитромбоцитарной, антикоагулянтной терапии. Фармакотерапия ИПП является успешной при условии, что удается поддерживать целевые значения рН на протяжении определенного периода времени. В 1990 г. W. Burget и соавт. впервые опубликовали данные метаанализа более 300 работ, на основании которого пришли к заключению, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются почти во всех случаях, если в течение суток удается поддерживать рН внутрижелудочного содержимого > 3 около 18 часов в сутки (правило Бурже) [2]. Дальнейшие исследования позволили определить степень повышения значений рН и продолжительности этого повышения в качестве прогностического фактора при лечении других кислотозависимых заболеваний. Так, оптимальным для заживления рефлюкс-эзофагита является значение рН > 4. Эрадикация инфекции Helycobacter рylori (H. pylori) успешна при значениях интрагастрального рН > 5 (создаются худшие условия для бактерии и лучшие для реализации эффекта антибиотиков). * Препарат в РФ не зарегистрирован [1]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Современные ингибиторы протонной помпы позволяют добиться оптимальных значений рН (> 3) даже при однократном приеме стандартной дозы, для быстрых метаболизаторов требуется увеличение кратности приема препаратов первого поколения (два раза в день стандартной дозы омепразола или лансопразола) [2]. Самые последние данные о терапевтической и профилактической эффективности класса ИПП принадлежат B. Scally с соавт., которые в 2018 г. опубликовали метаанализ результатов поиска данных систем MEDLINE и Embase с 1 января 1950 г. по 31 декабря 2015 г. с целью оценки профилактического и терапевтического эффекта гастропротекторов (ИПП, блокаторов Н2-рецепторов, аналогов простагландинов) в отношении снижения риска развития язв, кровотечений и смертности, в целом по отдельным препаратам в классе гастропротекторов [3]. Проводили сравнение группы с гастропротекторами и группы контроля в 849 исследованиях (142 485 участников): 580 исследований с профилактической целью (110 626 участников), 233 исследования — с терапевтической целью (24 033 участника) и отдельно 36 исследований для лечения острого кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (7826 участников). Сравнения одного гастропротекторного препарата с другим были доступны в 345 исследованиях (64 905 участников), включая 160 профилактических исследований (32 959 участников), 167 терапевтических исследований (28 306 участников) и 18 исследований для лечения острого кровотечения из верхних отделов желудочнокишечного тракта (3640 участников). Среднее количество пациентов в группе составило 78 (44–210) участников. Средняя продолжительность приема гастропротекторов составила 1,4 месяца (0,9–2,8). Результаты метаанализа показали, что в целом гастропротекторные препараты были значительно эффективнее плацебо для профилактики эндоскопических язв (ОШ — 0,27, 95% ДИ 0,25–0,29; p < 0,0001); симптоматических язв (ОШ — 0,25 (0,22–0,29; р < 0,0001); кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ОШ — 0,4 (0,32–0,50); р < 0,0001). Однако более сильное пропорциональное снижение кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта наблюдалось при приеме ИПП (ОШ — 0,21, 99% ДИ 0,12–0,36) по сравнению с другими гастропротекторными препаратами: аналогами простагландина (ОШ — 0,63 (0,35–1,12); р < 0,0005) и блокаторами Н2-рецепторов (ОШ — 0,49 (0,30–0,80); р < 0,0005) [3]. Гастропротекторы в целом были значительно эффективнее плацебо и при консервативном лечении эндоскопических язв (ОШ — 3,49, 95% ДИ 3,28–3,72; р < 0,0001), при этом опять ИПП демонстрировали более высокую эффективность (ОШ — 5,22; 99% ДИ 4,00–6,80), чем аналоги простагландина (ОШ — 2,27 (1,91–2,70)) и блокаторы Н2-рецепторов (3,80 (3,44–4,20); p < 0,0001). В исследованиях среди пациентов с острым кровотечением гастропротекторы уменьшали риск дальнейшего кровотечения (ОШ 0,68, 95% ДИ 0,60–0,78; р <0,0001), переливания крови (ОШ — 0,75 (0,65–0,88); p = 0,0003), дальнейшего эндоско7
Гастроэнтерология пического вмешательства (ОШ — 0,56 (0,45–0,70); p < 0,0001) и хирургического вмешательства (ОШ — 0,72 (0,61–0,84); p < 0,0001), но значительно не снижали смертность (ОШ — 0,90 (0,72–1,11); р = 0,31). ИПП демонстрировали более выраженные защитные эффекты для профилактики дальнейшего кровотечения, чем блокаторы Н2-рецепторов (р = 0,0107) и переливание крови (р = 0,0130) [3]. Особенности метаболизма рабепразола и пантопразола Все ингибиторы протонной помпы — производные бензимидазола — являются слабыми основаниями, которые накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной близости к молекулемишени — к протонной помпе, блокируют непосредственно работу Н+,К+-АТФазы — протонной помпы париетальной клетки, которая оказывается «выведенной из-под контроля» рецепторов ее базолатеральной мембраны (рис. 1). Примерно 25% протонных насосов заменяются вновь синтезированными в течение 24 часов [4]. Все ИПП являются также пролекарствами, но при попадании в кислую среду способны превращаться из пролекарства в лекарство, представляющее собой циклический сульфенамид [5, 6]. Основные фармакокинетические характеристики ингибиторов протонного насоса и эффективность их действия включают: абсорбцию из кишечника с проникновением в системный кровоток; концентрирование в секреторных канальцах париетальных клеток; связывание протона в кислой среде канальцев; превращение из пролекарства в лекарство (активация ИПП под действием кислоты); ковалентное связывание с SH-группами протонного насоса и его ингибирование [5, 6]. Механизм действия всех упомянутых выше ИПП на протонный насос примерно одинаков. Различия заключаются в скорости метаболизма этих соединений. Для ИПП среди фармакокинетических параметров, от которых зависит величина расчетного параметра AUC, наибольшее значение имеет Cmax (максимальная концентрация лекарственного препарата в крови), коррелирующая с количеством заблокированных молекул протонной помпы в секреторных канальцах париетальных клеток на максиму-
ме концентрации препарата. T1/2 — время удержания препарата в крови имеет меньшее значение, так как ИПП — препараты с коротким периодом полувыведения и скорость их выведения намного превышает скорость замещения заблокированных молекул протонной помпы вновь синтезированными активными молекулами энзима [5, 6]. ИПП действуют на протонный насос не со стороны крови или внеклеточной жидкости, а со стороны секреторных канальцев, и эффект зависит не столько от концентрации ИПП (т. е. пролекарства) в крови, сколько от концентрации активной формы, т. е. соответствующего циклического сульфенамида в секреторных канальцах [5, 6]. Концентрация ИПП в секреторных канальцах в свою очередь зависит не только от фармакокинетических параметров, но и от скорости превращения пролекарства в лекарство: по мере того как происходит такое превращение, может увеличиваться скорость накопления ИПП в секреторных канальцах. Таким образом, чем быстрее происходит превращение пролекарства в лекарство, тем больше лекарства может накопиться в секреторных канальцах, тем большее количество молекул насоса будет заблокировано. А ингибиторный эффект сохраняется длительное время после снижения концентрации ИПП в плазме крови [5, 6]. Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток для разных ИПП разная и определяется показателем константы ионизации (диссоциации) — рКа: чем больше константа, тем больше скорость трансформации ИПП в активную форму. Самый высокий показатель рКа среди ИПП у рабепразола — 4,8. Рабепразол в системе in vitro обеспечивает 80-процентное ингибирование уже за 5 минут (рис. 2) [5, 6]. Рабепразол быстрее других препаратов превращается из пролекарства в лекарство, и таким образом создается больший градиент концентраций пролекарства на мембране секреторных канальцев [7, 8]. Помимо этого отличительной особенностью рабепразола является способность в большей степени стимулировать выработку муцина (более чем в 5 раз в течение 8 недель) и тем самым восстанавливать защитный барьер желудка и пищевода, оказывая дополнительное цитопротективное действие [7, 8].
Тимопразол
Омепразол
Пантопразол
Лансопразол
Рабепразол
Тенатопразол
Рис. 1. Семейство ингибиторов протонного насоса (замещенных бензимидазолов) 8
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гастроэнтерология связи нет необходимости коррекции дозы у быстрых метаболизаторов [5, 6].
Ингибирование H,K-насоса, % 100
Рабепразол
80 Омепразол 60
Лансопразол
40 Пантопразол 20
0
10
20
30
40
50
Время, мин Рис. 2. Время ингибирования Н,К-насоса различными ингибиторами протонной помпы
Продолжительность ингибирования секреции Восстановление секреции кислоты после ингибирования ИПП может быть обусловлено синтезом de novo белка насоса и/или восстановлением дисульфида и реактивацией ингибированного насоса. Принимая во внимание, что все ИПП связываются с цистеином 813, пантопразол дополнительно связывается с цистеином 822, более глубоким в мембранном домене TM6. Восстановление секреции кислоты после пантопразола полностью зависит от синтеза нового белка. У пантопразола этот период наиболее продолжительный и составляет около 46 часов [5, 6]. Особенности взаимодействия с системой цитохрома Р450 При применении ИПП, метаболизирующихся системой цитохрома Р450, могут остро вставать вопросы конкурентного лекарственного взаимодействия с препаратами, метаболизм которых также осуществляется с помощью указанной системы. Для всех ИПП, исключая рабепразол и пантопразол, ингибиторный эффект в отношении CYP2C19 достаточно велик [5, 6]. В 2009 и 2010 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Adminstration of the United States, FDA) [22] и Европейское агентство по оценке лекарственных средств (European Medicines Agency, ЕМА) [23] не рекомендовали использовать клопидогрел совместно с такими препаратами, как омепразол и эзомепразол. В отличие от других ИПП, превращения рабепразола и пантопразола происходят помимо системы цитохрома по «неферментативному пути», в ходе которого образуется тиоэфир рабепразола, также обладающий антисекреторной активностью, а метаболизм пантопразола осуществляется с помощью сульфотрансферазы цитозоля [5, 6]. Таким образом, среди всех ИПП самое низкое сродство к системе цитохрома Р450 с более низкой ингибирующей активностью в отношении CYP2C19 проявляют пантопразол и рабепразол, демонстрируя минимальный риск лекарственных взаимодействий. Кроме того, следует подчеркнуть, что фармакодинамика рабепразола не зависит от генного полиморфизма, в этой ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Вопросы безопасности терапии ИПП Многочисленные контролируемые рандомизированные исследования продемонстрировали высокую эффективность ИПП и их относительную безопасность (количество побочных эффектов не превышает 3%) [9, 10]. Однако следует обсудить вопрос о безопасности длительной терапии ИПП. В настоящее время имеются данные о возможном развитии мальабсорбции и нарушении всасывания микронутриентов. Получены данные об увеличении риска развития гипомагниемии в 1,54 раза [9]. Показано, что терапия ИПП в течение 2 и более лет может приводить к дефициту витамина В12 (ОШ — 1,65; 95% ДИ 1,58–1,73) [10]. Подтверждается более высокий риск переломов, особенно у пожилых лиц на фоне длительной терапии ИПП, в связи с чем перед назначением ИПП пожилым пациентам необходимо тщательно взвешивать соотношение риска и пользы [11]. Обнаружена связь между длительностью приема ИПП и риском развития синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике (в 3 раза при приеме более 13 месяцев) [12], с повышенным риском развития коллагенового колита (коэффициент риска — 4,5) [13]. Некоторые обсервационные исследования показали, что ИПП повышают риск развития рака желудка у пациентов, инфицированных H. pylori, тогда как другие представляют противоречивые результаты [14–16]. Дополнительные исследования будут необходимы, чтобы определить, повышают ли ИПП риск развития рака желудка у пациентов с инфекцией H. pylori, а также у тех, кто успешно прошел эрадикацию. При длительном приеме ИПП способны вызвать гиперплазию фундальных желез [14–16]. Опубликованные результаты крупного метаанализа, включавшего в общей сложности 785 пациентов, показали, что длительный прием ИПП для поддержания ремиссии у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью не сопровождается увеличением частоты атрофических изменений в слизистой оболочке желудка, а также гиперплазией энтерохромаффиноподобных клеток по крайней мере в течение 3 лет непрерывного лечения по результатам рандомизированных клинических исследований [17]. Приведенные результаты отдельных исследований свидетельствуют о нефротоксичности ИПП, проявляющейся развитием острого тубулоинтерстициального нефрита (ОТИН), хронической болезни почек [18, 19]. В связи с этим при назначении ИПП следует учитывать наличие факторов риска ОТИН, включающих пожилой возраст, сердечную недостаточность, хроническую болезнь почек, сахарный диабет, цирроз печени, прием диуретиков. Повышение уровня сывороточного креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, электролитные нарушения (гиперкалиемия, гипонатриемия), протеинурия, лейкоцитурия, гематурия, цилиндрурия, эозинофилурия позволяют с высокой вероятностью диагностировать ОТИН [18, 19]. В недавно проведенном исследовании показано, что терапия ИПП является независимым фактором риска инфаркта миокарда: после 120 дней приема ИПП риск увеличивался в 1,58 раза [18, 19]. При необходимости назначения ИПП пациентам с высоким риском гастроинтестинальных кровотечений на фоне 9
Гастроэнтерология терапии антиагрегантами и антикоагулянтами наиболее безопасной считается терапия ИПП, имеющими самую низкую аффинность к CYP2C19 с минимальным риском лекарственных взаимодействий (пантопразол или рабепразол) [20]. Частота назначения ИПП и длительность применения послужили основанием для проведения крупномасштабных популяционных исследований. Самое длительное исследование безопасности имеется у пантопразола (15 лет непрерывного приема препарата) [21]. Отсутствие клинически значимых нежелательных явлений в течение длительного периода лечения обусловлено, по-видимому, высокой pH-селективностью молекулы пантопразола. Высокая рН-селективность характеризует низкую вероятность ингибирования протонных помп в тканях с менее кислой pH, т. е. обусловливает специфичность действия только в париетальных клетках желудка и наибольшую безопасность длительного приема у пациентов с коморбидной патологией. Таким образом, необходимо повышение осведомленности врачей и фармацевтов относительно возможности осложнений на фоне терапии ИПП, что позволит снизить частоту их развития и улучшить прогноз. Выбор ИПП должен зависеть от клинической ситуации, сопутствующей патологии и терапии, наличия факторов риска у пациента, скорости и стабильности эффекта ИПП.
[Peptic ulcer. Clinical recommendations of the Russian Gastroenterological Association and the Russian Society of Colorectal Surgeons, Russian Endoscopic Society, 2019. 41 p.] 8. Shin J. M., Sachs G. Restoration of acid secretion following treatment with proton pump inhibitors // Gastroenterology. 2002; 123: 1588–1597. 9. Cundy T., Dissanayake A. Severe hypomagnesaemia in long-term users of protonpump inhibitors // Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69 (2): 338–341. 10. Lam J., Schneider J., Zhao W., Corley D. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency // JAMA. 2013; 310 (22): 2435–2442. 11. Ding J., Heller D. A., Ahern F. M., Brown T. V. The relationship between proton pump inhibitor adherence and fracture risk in the elderly // Calcif Tissue Int. 2014; 94 (6): 597–607. 12. Lombardo L., Foti M., Ruggia O., Chiecchio A. Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 8 (6): 504–508. 13. Keszthelyi D., Jansen S. V., Schouten G. A., et al. Proton pump inhibitor use is associated with an increased risk for microscopic colitis: a case-control study // Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32: 1124–1128. DOI: 10.1111/j.13652036.2010.04453.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]. 14. Jalving M., Koornstra J. J., Wesseling J., Boezen H. M., de Jong S., Kleibeuker J. H. Increased risk of fundic gland polyps during long-term proton pump inhibitor therapy // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24: 1341– 1348. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2006.03127.x. [PubMed] [CrossRef].
Литература/References 1. Лапина Т. Л. Фармакологические основы антисекреторной терапии //
[Google Scholar]. 15. Ally M. R., Veerappan G. R., Maydonovitch C. L., et al. Chronic proton pump
Русский медицинский журнал. Болезни органов пищеварения. 2005.
inhibitor therapy associated with increased development of fundic gland
№ 1. С. 23. https://www.rmj.ru/articles/bolezni_organov_pishchevareniya/
polyps // Dig Dis Sci. 2009; 54: 2617–2622. DOI: 10.1007/s10620-009-0993-z.
Farmakologicheskie_osnovy_antisekretornoy_terapii/#ixzz6AQH1cAoo. [Lapina T. L. Farmakologicheskie osnovy antisekretornoi terapii
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]. 16. Tran-Duy A., Spaetgens B., Hoes A. W., de Wit N. J., Stehouwer C. D. Use of
[Pharmacological basis of antisecretory therapy] // Russkii meditsinskii
proton pump inhibitors and risks of fundic gland polyps and gastric cancer:
zhurnal. Bolezni organov pischevareniya. 2005. No. 1. S. 23. https://www.rmj.
systematic review and meta-analysis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2016; 14:
ru/articles/bolezni_organov_pishchevareniya/Farmakologicheskie_osnovy_
1706–1719. DOI: 10.1016/j.cgh.2016.05.018. [PubMed] [CrossRef] [Google
antisekretornoy_terapii/#ixzz6AQH1cAoo.]
Scholar].
2. Burget D. W., Chiverton K. D., Hunt R. H. Is there an optimal degree of acid supression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression // Gastroenterology. 1990; 99: 345–351. 3. Scally B., Emberson J. R., Spata E., et al. Effects of gastroprotectant drugs for the prevention and treatment of peptic ulcer disease and its complications: a meta-analysis of randomized trials // Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018; 3 (4): 231–241. 4. Lanas A., Chan F. K. L. Peptic ulcer disease // Lancet. 2017; 390 (10094): 613–624. 5. Chan F. K. L., Lau J. Y. W. Peptic ulcer disease. In: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 10th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2015: chap 14. 6. Лопина О. Д., Сереброва С. Б. Основные фармакокинетические характеристики ингибиторов протонного насоса и эффективность их действия.
17. Eslami L., Nasseri-Moghaddam S. Meta-analyses: does long-term PPI use increase the risk of gastric premalignant lesions? // Arch Iran Med. 2013; 16 (8): 449–458. 18. Baker R. Acute tubulointerstitial nephritis: overview. Oxford Textbook of Clinical Nephrology (4 ed.). 2016. Section 4; Chapter 83: 669–677. 19. Geevasinga N., Coleman P. L., Webster A. C., Roger S. D. Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4 (5): 597–604. 20. Shih C. J. et al. Proton pump inhibitor use represents an independent risk factor for myocardial infarction // Int J Cardiol. 2014; 177 (1): 292–297. 21. Brunner G. et al. Long-term, open-Label triaL: safety and efficacy of continuous maintenance treatment with pantoprazole for up to 15 years in severe acidpeptic disease // Aliment Pharmacol Ther. 2012. 22. Information for Healthcare Professionals: Update to the labeling of
Пособие для врачей. М., 2016. 44 с.
Clopidogrel Bisulfate (marketed as Plavix) to alert healthcare professionals
[Lopina T. L., Serebrova S. B. Osnovnye farmakokineticheskie kharakteristiki
about a drug interaction with omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec
ingibitorov protonnogo nasosa I effektivnost ikh deistviya. Posobie dlya vrachei
OTC). 2009. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafety
[The main pharmacokinetic characteristics of proton pump inhibitors and their
InformationforPat ientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcare
effectiveness. A manual for doctors]. M., 2016. 44 s.] 7. Язвенная болезнь. Клинические рекомендации Российской гастроэн-
Professionals/ucm190787.htm (accessed Nov 1 2010)]. 23. Interaction between clopidogrel and protonpump inhibitors. 2010. http://www.
терологической ассоциации и Российского общества колоректальных
ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ Plavix/17494810en.pdf (accessed
хирургов, Российского эндоскопического общества, 2019. 41 с.
June 15 2010).
10
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гастроэнтерология
Возможности специализированной диетической коррекции нарушений желудочно-кишечного тракта у больных с вирусной инфекцией СOVID-19 Т. Л. Пилат*, доктор медицинских наук, профессор И. В. Радыш**, доктор медицинских наук, профессор В. В. Суровцев** М. М. Коростелева***, кандидат медицинских наук Р. А. Ханферьян**, 1, доктор медицинских наук, профессор * ФГБНУ НИИ МТ им. акад. Н. Ф. Измерова ФМБА России, Москва, Россия ** ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Россия *** ФГАНУ ВНИМИ, Москва, Россия Резюме. В статье представлены современные данные о нарушениях функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у больных коронавирусной инфекцией COVID-19. Наряду с легочной патологией такие симптомы, как диарея, снижение аппетита и тошнота, являются часто встречающимися. Более того, желудочно-кишечные симптомы могут предшествовать появлению респираторных симптомов и развитию тяжелой легочной патологии. Анализируются опубликованные собственные данные авторов об эффективности диетической коррекции нарушений при заболеваниях ЖКТ с помощью назначения специализированных продуктов диетического питания, обладающих противовоспалительной, анальгезирующей, антиоксидантной и другими активностями. Авторы отмечают, что наряду с соблюдением строгой диеты при заболеваниях ЖКТ с исключением острого, жирного, жареного, ограничением экстрактивных веществ, соблюдения щадящего режима питания с целью снижения описанной выше негативной симптоматики при коронавирусном инфицировании рекомендуется специализированное диетическое лечебное и профилактическое питание. Обосновывается необходимость и перспективы применения специализированных диетических продуктов отечественного производства в рационе питания больных коронавирусной инфекцией во время болезни с целью профилактики осложнений и повышения эффективности лечения, а также в период реконвалесценции с целью реабилитации больных. Ключевые слова: коронавирус COVID-19, желудочно-кишечные симптомы, диетическое питание, специализированные продукты питания.
Possibilities of specialized dietary correction of gastrointestinal tract disorders in patients with COVID-19 viral infection T. L. Pilat*, Doctor of Medicine, Professor I. V. Radysh**, Doctor of Medicine, Professor V. V. Surovtsev** M. M. Korosteleva***, PhD in Medicine R. A. Khanfer’yan**, 1, Doctor of Medicine, Professor * The Federal State Budgetary Scientific Institution «Izmerov Research Institute of Occupational Health», Moscow, Russia **Federal State budgetary Educational Institution of Higher Education, Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow, Russia *** The All-Russian Research Institute of dairy industry, Moscow, Russia Abstract. The article presents modern data on disorders of the gastrointestinal tract in patients with coronavirus infection COVID-19. Along with pulmonary pathology, symptoms such as diarrhea, decreased appetite, and nausea are common. Moreover, gastrointestinal symptoms may precede the onset of respiratory symptoms and precede the development of severe pulmonary pathology. The article analyzes previously published authors’ own data on the effectiveness of dietary correction of disorders in gastrointestinal diseases by using the appointment of specialized dietetic foods with anti-inflammatory, analgesic, antioxidant, and other activities. The authors note that along with a strict diet for diseases of the gastrointestinal tract with the exception of acute, fatty, fried, restriction of extractive substances, adherence to a sparing diet in order to reduce the negative symptoms described above during coronavirus infection, specialized dietary therapeutic and preventive nutrition is recommended. The necessity and prospects of using specialized dietary products of domestic production in the diet of patients with coronavirus infection during illness in order to prevent complications and increase treatment efficiency, as well as during convalescence for the rehabilitation of patients, are substantiated. Keywords: coronavirus COVID-19, gastrointestinal symptoms, dietetic nutrition, specialized nutritional products. 1Контактная
информация: khanfer1949@gmail.com DOI: 10.26295/OS.2020.90.44.001
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
11
Гастроэнтерология
К
оронавирусная болезнь (COVID-19) была объявлена Всемирной организацией здравоохранения чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения [1, 2]. Заболевание чаще всего сопровождается респираторными симптомами, включая кашель, одышку и боль в горле [3]. Тем не менее внелегочная патология различной локализации у больных коронавирусной инфекцией встречается достаточно часто, особенно со стороны пищеварительного тракта, и проявляется такими симптомами, как диарея, снижение аппетита и тошнота [4–6]. В данной статье представлены современные данные о нарушениях в пищеварительной системе при инфицировании COVID-19, а также возможности и перспективы специализированной диетической коррекции для профилактики осложнений, повышения эффективности проводимой терапии, реабилитации больных после выздоровления для ускорения оздоровления и восстановления жизненно важных функций организма пациентов.
Желудочно-кишечные нарушения у больных вирусной инфекцией COVID-19 Исследования, проведенные в 2020 г., показали, что у больных коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом COVID-19, часто наблюдаются желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея), которые могут во многих случаях предшествовать появлению респираторных симптомов и выходить на первый план в клинической картине заболевания. Больные с хроническими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), лица с метаболическими нарушениями (диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания), больные, получающие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития COVID-19. При новой коронавирусной инфекции могут отмечаться признаки поражения в том числе печени с повышением активности трансаминаз [7]. У пациентов с COVID-19 диарея также является распространенным симптомом с частотой встречаемости от 1,3% до 29,3% [8]. Частота возникновения диареи сильно различалась в разных отчетах, что позволяет предположить, что критерии диагностики диареи могут различаться в разных клиниках. Клиницисты в ряде случаев могут недооценивать значение симптомов со стороны ЖКТ в клинической практике, что может повлиять на точность предварительной диагностики. Более того, диарея, вызванная SARS-CoV-2, может быть начальным симптомом у пациента с COVID-19 [9]. Симптомы со стороны ЖКТ при COVID-19, вероятно, возникают вследствие того, что вирус, взаимодействуя с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2, ACE2) [10], который обнаруживается как в верхнем, так и в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, проникает в клетки-мишени. Его экспрессия в ЖКТ почти в 100 раз выше, чем в органах дыхания [11]. SARS-CoV-2, который имеет последовательность генома, на 82% сходную с SARS-CoV, и, соответственно, может использовать тот же рецептор АПФ2 для входа в клетку, но это происходит более эффективно, чем тот же процесс, осуществляемый штаммом вируса SARSr-CoV, который был описан в 2003 г. [12]. Анализируя биопсийные образцы слизистой ЖКТ, Xiao с соавт. [4] показали, что рецептор АПФ2 редко экспрессируется в эпителии пищевода, но в избытке распределяется в ресничках железистого эпителия, в то время как окрашивание вирусного нуклеокапсидного белка визуализировали в цитоплазме эпителиальных клеток желудка, 12
двенадцатиперстной кишки и прямой кишки, но не в эпителии пищевода. Другое исследование также показало, что рецептор АПФ2 экспрессируется в значительной мере в тонкой кишке, особенно в проксимальных и дистальных энтероцитах [13]. Взаимодействие между SARS-CoV-2 и рецептором АПФ2 может нарушить функцию АПФ2 и привести к диарее. Кроме того, вирусная нуклеиновая кислота обнаружена в кале более чем у половины пациентов, инфицированных COVID-19 [4], и почти в четверти случаев пробы стула дают положительный результат тогда, когда респираторные пробы оказались отрицательны [5, 14]. Факторами, способствующими быстрому проникновению вируса COVID-19 через кишечную слизистую, могут быть ее повышенная проницаемость и сниженная барьерная функция. Указанные факторы и чрезвычайно обширная площадь нарушенной кишечной поверхности способствуют более легкому проникновению патогенных вирусов и развитию кишечных симптомов, таких как диарея и нарушение всасывания питательных веществ [5]. Недостаточное освещение информации о состоянии ЖКТ у больных коронавирусной инфекцией обусловлено тем, что большая часть литературы по COVID-19 была посвящена анализу клинико-лабораторных данных у пациентов с тяжело протекающей формой заболевания, хотя известно, что более 80% пациентов имеют легкое или среднетяжелое течение заболевания [3, 15, 16]. Информация о клинической характеристике пациентов с легким или среднетяжелым течением заболевания крайне актуальна в связи, с одной стороны, с необходимостью более ранней клинической диагностики инфицирования COVID19 и последующего обеспечения мер по карантину для негоспитализированных лиц с внелегочными симптомами, а также в связи с тем, что эта группа пациентов может способствовать быстрому распространению COVID-19 в амбулаторных условиях. Ранее указывалось, что данная группа пациентов, по-видимому, является основной в распространении вируса в условиях пандемии [17]. Исключительно важным является и то, что тестирование на инфицированность COVID-19 в большинстве стран мира проводилось в основном у пациентов с выраженными респираторными симптомами, а не с внелегочными, в частности, со стороны ЖКТ. В связи с указанным, возможно, существует большая группа недиагностированных пациентов с легким течением болезни с такими симптомами, как диарея, которые случайно (по незнанию о наличии у них инфекции) являются источником распространения вируса [18]. В этом исследовании [18] показано, что из 206 больных с верифицированным диагнозом вирусного заболевания COVID-19 более половины (56,8%) обследованных пациентов имели в анамнезе диарею, причем у 23,3% больных нарушения со стороны ЖКТ были единственным симптомом, а у 33,5% диарея сочеталась с легочными нарушениями. Интересно, что у 19,4% пациентов диарея была первым симптомом и выявлялась еще до появления респираторной симптоматики. У остальных больных диарея развилась в течение первых 10 дней после появления респираторных симптомов. Женщины чаще сообщали о диарее, чем мужчины (44/67, 65,7% против 71/139, 51,1%, р = 0,048). Диарея длилась от 1 до 14 дней, со средней продолжительностью 5,4 ± 3,1 дня. Среднесуточная частота составляла 4,3 ± 2,2 приступа диареи в день (максимум был 18 раз в день). Пациенты описывали диарею как «водянистую» ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гастроэнтерология в 52,2% случаев, а оставшаяся часть больных описывала диарею как рыхлую, но не водянистую. Установлено [18], что пациенты с желудочно-кишечными симптомами имеют не только диарею, которая определялась у 29,3% из них, но и различные иные проявления, включая анорексию (83,8%), рвоту (0,8%) и боли в животе (0,4%). Наряду с этим выявлено более длительное течение заболевания у пациентов с симптомами нарушения функции ЖКТ и медленная элиминация вируса с калом (по данным теста на вирусную РНК COVID-19 в кале), что может отражать более высокую вирусную нагрузку у этих пациентов по сравнению с пациентами только с респираторными симптомами. Последние данные показывают, что фекальные нуклеиновые кислоты легко обнаруживаются в кале и в ректальных мазках пациентов с COVID-19. Обнаружение SARS-CoV-2 в кале пациентов с COVID-19 дает основание предполагать, что SARS-CoV-2 способен передаваться фекально-оральным путем [4, 19–21]. Продолжительность присутствия положительного теста на вирусную РНК в кале варьировала от 1 до 12 дней, а у 17 (23,29%) пациентов тесты оставались положительными и после отсутствия положительной реакции в образцах, взятых из дыхательных путей. Причем при эндоскопическом исследовании различных участков ЖКТ вирусную РНК можно было обнаружить практически на всем протяжении ЖКТ: в пищеводе, желудке, двенадцатиперстной и прямой кишке. Это исследование дает прямое доказательство того, что желудочно-кишечная инфекция SARS-CoV-2 и инфекционные вирионы могут секретироваться из инфицированных вирусом желудочно-кишечных клеток [4]. Учитывая эти данные, исследователи рекомендуют регулярное ПЦР-тестирование в реальном времени обратной транскриптазы в кишечных выделениях пациентов с COVID-19, особенно у тех, которые имеют симптомы нарушений пищеварения [18]. Учитывая, что желудочно-кишечный тракт может служить «входными воротами» для проникновения коронавирусной инфекции, определяется необходимость поддержки слизистой ЖКТ, что очень важно в профилактике и лечении COVID-19: 1) обеспечение целостности защитного барьера желудочно-кишечного тракта; 2) уменьшение и/или купирование кишечных проявлений при COVID-19; 3) рациональная нутритивная поддержка болеющих. Специализированные диетические продукты в питании больных коронавирусной инфекцией Состояние питания является важным фактором, влияющим на результат лечения пациентов с COVID-19, однако информация по данному вопросу крайне ограничена. До настоящего времени мало информации о влиянии нутритивной поддержки на течение заболевания, практически нет рекомендаций по специализированной диетической поддержке во время заболевания, а также в реабилитационный период после выздоровления пациентов, что, безусловно, актуально. Это особенно важно для больных с хроническими заболеваниями ЖКТ, такими как гастриты, язвенная болезнь, аутоиммунная патология (болезнь Крона), воспалительные поражения печени, желчного пузыря, пищевода. Болезни ЖКТ не имеют возрастных ограничений и проявляются практически во всех возрастных группах, приводя к значительному снижению качества жизни, а потенциальная опасность развития серьезных, жизнеугрожающих осложЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
нений определяет медико-социальную значимость данного вида патологии [22]. Учитывая, что COVID-19 поражает практически все возрастные группы, диетическая профилактика при коронавирусном инфицировании актуальна для лиц различных возрастных и гендерных групп населения. Касаясь профилактики функционального состояния ЖКТ у инфицированных COVID-19, следует отметить, что существующие рекомендации по питанию мало чем отличаются от нутритивной поддержки при аналогичной симптоматике, вызванной другими причинами. Необходимо еще раз акцентировать внимание на том, что до сих пор этому вопросу уделяется мало внимания и практически не существует специализированных рекомендаций для диетической профилактики данной патологии. В недавно опубликованном обзоре литературы [23] китайские авторы пытались систематизировать возможности применения нутритивной поддержки, различных продуктов при вирусной инфекции. На основе исследований in vitro и клинических исследований описывается ряд пищевых компонентов и лекарственных препаратов с возможными антикоронавирусными эффектами. В обзоре подробно описаны главным образом витамины, минералы, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), флавоноиды, фитоэстрогены (ресвератрол плодов винограда) и ряд биологически активных веществ различного растительного происхождения, обладающих противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной активностями (глицирризин из корня солодки, флавоноид байкалин из корня шлемника байкальского, сапонины листьев женьшеня). Учитывая вышеописанные нарушения в ЖКТ у больных COVID-19, становится очевидным, что нормализация состояния пищеварительной системы больных – один из ключевых факторов профилактики осложнений, снижения тяжести заболевания, а также реабилитации пациентов после их выздоровления. В связи с этим на основании ранее полученного положительного опыта использования биологически активных компонентов растительного происхождения в лечении болезней ЖКТ выпущена серия продуктов Леовит Gastro — специализированные пищевые продукты диетического лечебного и диетического профилактического питания при болезнях желудочно-кишечного тракта, прошедшие клинические исследования в ряде ведущих научно-исследовательских и клинических центров России. Разработана комплексная программа по диетической коррекции заболеваний ЖКТ. Составы продуктов разработаны таким образом, чтобы оказывать в первую очередь противовоспалительный, антимикробный, спазмолитический, анальгетический эффекты. Состав специализированных диетических продуктов Леовит Gastro (табл.) обогащен растительными экстрактами и биологически активными веществами (БАВ) с клинически доказанными эффектами, обеспечивающими уменьшение болевого синдрома, улучшение аппетита, нормализацию перистальтики кишечника и стула, защиту слизистой оболочки ЖКТ, снижение тошноты, рвоты, диареи. Все указанные симптомы возникают не только в результате интоксикации, вызванной вирусным поражением, но и являются следствием побочных эффектов в результате проводимой тяжелой комплексной фармакотерапии пациентов. В ранее проведенных на базе ФГБНУ НИИ МТ им. акад. Н. Ф. Измерова клинических исследованиях эффективности диетотерапии с включением в рацион больных с желудочно-кишечными заболеваниями специализированных 13
Гастроэнтерология Таблица Растительные экстракты и БАВ в составе специализированных диетических продуктов питания Леовит Gastro №
Наименование продукта
Основные функциональные компоненты (в т. ч. растительные экстракты, БАВ)
1
Суп-пюре овощной с травами и овсянкой
Родиола розовая Девясил Зверобой Барбарис Мелисса Куркума Укроп Прополис Овощи Фрукты Пищевые волокна Витамины Микроэлементы
2
Каша овсяная с травами и семенем льна
Зверобой Тысячелистник Гранат Аир Стевия Цветки ромашки Мелиссы лист Куркума Пищевые волокна Семена льна Овес Витамины Микроэлементы
3
Коктейль белковооблепиховый
Молочный белок Облепиха Овес Пищевые волокна Зверобой Девясил Подорожник Куркума Стевия Бета-каротин Витамины Микроэлементы
пищевых продуктов диетического лечебного и диетического профилактического питания была показана их высокая эффективность при различных болезнях пищеварительного тракта, сопровождающихся воспалением слизистой ЖКТ, тошнотой и рвотой, абдоминальной болью [24]. Исследованиями было установлено, что уже после 14 дней после начала приема рациона с включением специализированных продуктов питания наблюдается снижение наиболее быстро реагирующих маркеров воспалительного процесса, таких как СОЭ и СРБ, и на 60-й день исследования эти показатели достоверно снизились на 35% (р = 0,006) и 51% (р = 0,04) соответственно. Диетотерапия с применением специализированных продуктов уже через 14 дней приводила к снижению уровней α1- и α2-глобулинов, а также γ-глобулина, а к концу двухмесячного периода уровень α1-глобулина снизился на 40% до референсных значений и составил 2,99 г/л; содержание α2- и γ-глобулинов снизилось с 7,47 ± 0,8 до 6,25 ± 0,26 г/л и с 15,26 ± 0,13 до 13,09 ± 0,58 г/л соответственно (р = 0,005). 14
В проведенных клинических исследованиях была установлена эффективность специализированного диетического питания в уменьшении болевого абдоминального синдрома [25]. Растительные компоненты, входящие в состав диетических продуктов питания, оказывают местное защитное действие, снижают воспалительные реакции [26]. Специализированные диетические продукты питания обладали выраженной противовоспалительной активностью, способствовали эпителизации слизистой оболочки пищеварительного тракта [27] и увеличению обеспеченности организма белком. Так, статистически достоверно (р = 0,08) возрастает концентрация альбумина в крови с 40,11 ± 0,54 до 42,29 ± 0,51 г/л, что важно для тканевой регенерации. Способность исследованных продуктов ускорять эпителизацию слизистой ЖКТ была подтверждена в эндоскопических и ультразвуковых исследованиях. Несмотря на сходство эффектов вышеуказанных продуктов питания, сравнительные клинические исследования показали и их определенные преимущественные особенности [28]. Так, например, Коктейль белково-облепиховый способствует преимущественно восстановлению и эпителизации слизистой оболочки; Суп-пюре способствует в большей степени снижению воспалительного компонента и заживлению слизистой оболочки; Каша овсяная преимущественно обладает выраженной анальгезирующей активностью при заболеваниях ЖКТ. Длительное клиническое обследование больных на протяжении 180 дней наблюдений показало полную безопасность специализированных пищевых продуктов диетического лечебного и диетического профилактического питания, отсутствие каких-либо нежелательных явлений, в том числе аллергического характера, пациенты указывали на хорошие вкусовые качества продуктов [24–28]. Заключение Необходимо отметить, что, наряду с соблюдением строгой диеты при заболеваниях ЖКТ с исключением острого, жирного, жареного, ограничением экстрактивных веществ, соблюдением щадящего режима питания, с целью снижения описанной выше негативной симптоматики при коронавирусном инфицировании рекомендуется специализированное диетическое лечебное и профилактическое питание. Учитывая клинически доказанную эффективность специализированных диетических продуктов питания Леовит Gastro, можно рекомендовать их в качестве профилактических продуктов питания пациентов как во время болезни, так и в период реконвалесценции в качестве реабилитационной диетической терапии в целях более активного восстановления не только функций ЖКТ, но и других жизненно важных функций организма. При этом необходимо отметить, что диетические продукты могут быть использованы как в комплексе со стандартным, рекомендованным по стандарту терапии рационом питания, так и в качестве самостоятельного питания. Учитывая безопасность специализированных диетических продуктов питания Леовит Gastro, прием данных продуктов диетического питания не имеет ограничений по продолжительности и возрасту пациентов. Публикация подготовлена при поддержке Программы РУДН «5-100». The publication has been prepared with the support of the «RUDN University Program 5-100». ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гастроэнтерология Литература/References 1. Li Q.., Guan X., Wu P., et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia // N Engl J Med. 2020; 382: 1199–1207. 2. Chen L., Liu W., Zhang Q. RNA based mNGS approach identifies a novel human coronavirus from two individual pneumonia cases in 2019 Wuhan outbreak // Emerg Microbes Infect. 2020; 9: 313–319. 3. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020; 395: 497–506. 4. Xiao F., Tang M., Zheng X., et al. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2 // Gastroenterology. 2020; 158: 1831–1833. 5. Gu J., Han B., Wang J. COVID-19: Gastrointestinal manifestations and potential
8. I-Cheng Lee, Teh-Ia Huo, Yi-Hsiang Huang. Gastrointestinal and liver manifestations in patients with COVID-19 // Journal of the Chinese Medical Association. 2020; 83 (6): 521–523. DOI: 10.1097/ JCMA.0000000000000319. 9. Song Y., Liu P., Shi X. L., et al. SARS-CoV-2 induced diarrhoea as onset symptom in patient with COVID-19 // Gut. 2020; 69: 1143–1144. http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-320891. 10. Zhou P., Yang X. L., Wang X. G., et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin // Nature. 2020; 579 (7798): 270–273. 11. ACE2 angiotensin I converting enzyme 2 [Homo sapiens (human)]. Gene ID: 59272. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/59272. 12. Wan Y., Shang J., Graham R. et al. Receptor recognition by the novel
fecal-oral transmission // Gastroenterology. 2020; 158 (6): 1518–1519.
coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies
DOI: 10.1053/j.gastro.2020.02.054.
of SARS coronavirus // Journal of Virology. 2020, 94 (7): e00127-120.
6. Pan L., Mu M., Yang P., et al. Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: A descriptive, cross-sectional, multicenter study // Am J Gastroenterol. 2020; 115 (5): 766–773. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000620. 7. Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Зольникова О. Ю. с соавт. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и система органов пищеварения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020; 30 (3): 7–13.
DOI: 10.1128/JVI.00127-20. 13. Liang W., Feng Z., Rao S. et al. Diarrhoea May Be Underestimated: A Missing Link in 2019 Novel Coronavirus // Gut. 2020; 69 (6): 1141–1143. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-320832. 14. Chen L., Lou J., Bai Y., Wang М. COVID-19 disease with positive fecal and negative pharyngeal and sputum viral tests // Am J Gastroenterol. 2020; 115 (5): 790. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000610. 15. Chen N., Zhou M., Dong X., et al. Epidemiological and clinical characteristics
[Ivashkin V. T., Sheptulin A. A., Zol’nikova O. YU. s soavt. Novaya koronavirus-
of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China:
naya infektsiya (COVID-19) i sistema organov pishchevareniya [New coronavirus
A descriptive study // Lancet. 2020; 395: 507–513.
infection (COVID-19) and digestive system.] Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2020; 30 (3): pp 7–13.]
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/
15
Гастроэнтерология
Вздутие живота: анализ происхождения симптома Ю. О. Шульпековa, кандидат медицинских наук ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва, Россия Резюме. Жалобы, связанные с ощущением вздутия живота и избыточным газообразованием, регистрируются у 10–30% населения. Причины вздутия живота можно условно разделить на следующие категории: обусловленные нарушением аккомодации или нарушением эвакуаторной функции желудка, аэрофагия, мальабсорбция углеводов и избыточный бактериальный рост в кишечнике, избыточное потребление пищи, богатой фрукто-, олиго-, ди-, моносахаридами, висцеральная гиперчувствительность, изменения перистальтики с неравномерным распределением газа и нарушение тонуса брюшных мышц. Для прояснения происхождения симптомов следует установить степень остроты развития симптомов, более точную локализацию ощущения распирания, подробно проанализировать связь с приемом пищи, характер опорожнения кишечника (имеется ли запор, привычка задерживать дефекацию), сопутствующие симптомы и фоновые заболевания. При УЗИ и КТ могут быть обнаружены другие причины увеличения объема живота: избыточное развитие жировой клетчатки, а также опухоли и кисты. Исследование с рентгенонегативными метками помогает оценивать скорость толстокишечного транзита; водородный дыхательный тест — диагностировать непереносимость дисахаридов, признаки избыточного бактериального роста в кишечнике. В ряде случаев возникают показания к исключению целиакии, гипотиреоза, электролитных расстройств. В лечении большое значение имеет коррекция питания и физической активности. Полное исключение продуктов с FODMAP не рекомендуется. В ряде случаев рекомендуют прием альфа-галактозидазы, пеногасителей, препаратов масла перечной мяты, прокинетиков, слабительных средств и пробиотиков, кишечных антисептиков и антибиотиков, средств, способствующих уменьшению выраженности висцеральной гиперчувствительности. Естественный подход, способствующий уменьшению висцеральной гиперчувствительности, — повышение содержания короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике в результате приема пребиотиков, псиллиума, пищевых добавок с бутиратом, который поддерживает трофику и дифференцировку колоноцитов, оказывает противовоспалительное действие, модулирует функции нейронов и микроглии. Ключевые слова: вздутие живота, висцеральная гиперчувствительность, бутират.
Bloating: analysis of the origin of the symptom Yu. O. Shulpekova, PhD in Medicine N. I. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia Abstract. The prevalence of abdominal gas – related symptoms in general population is 10–30%. All the causes of bloating can be divided into the following categories: abnormality of gastric accommodation or evacuation, aerophagia, carbohydrates malabsorption and intestinal bacterial overgrowth, excessive consumption of foods rich in fructose, oligo-, di-, monosaccharides, visceral hypersensitivity, abnormalities in peristaltic activity and abdominal muscles tone with irregular gas distribution. To clarify the origin of symptoms, it is important to assess the symptoms severity, localization of the abdominal distention, their relationship to food intake and the bowel function (the presence of constipation testifies the delay of bowel movements), concomitant pathology. Abdominal ultrasound and CT help to detect other causes of abdominal distention such as excessive fat development, tumors and cysts. Radioopaque markers study helps to evaluate the rate of colonic transit while hydrogen breath tests – to diagnose disaccharide intolerance and intestinal bacterial overgrowth. In some cases it is reasonable to exclude celiac disease, hypothyroidism, electrolyte disorders. In the treatment of bloating the correct nutrition and physical activity are of special importance. Complete exclusion of FODMAPs is not recommended. Alpha-galactosidase, anti-foamy agents, peppermint oil preparations, prokinetics, laxatives and probiotics, intestinal antiseptics and non-absorbable antibiotics and agents reducing the severity of visceral hypersensitivity can the used. A natural approach to reduce visceral hypersensitivity is to increase the intestinal short-chain fatty acids using prebiotics, psyllium and butyrate-containing food supplements. Butyrate supports colonocyte nutrition and differentiation, provides anti-inflammatory activity and modulates the functions of neurons and microglia. Keywords: bloating, visceral hypersensitivity, butyrate.
Ж
алобы, связанные с ощущением вздутия живота и избыточным газообразованием, в популяции весьма распространены и регистрируются у 10–30% населения. В силу сложности трактовки этих симптомов и понимания механизмов их развития
Контактная информация: jshulpekova@gmail.com DOI: 10.26295/OS.2020.80.96.002 16
неизменно сохраняется высокий интерес к этой проблеме. Ощущение вздутия не всегда имеет прямое отношение к действительному перенакоплению газа в желудочнокишечном тракте (ЖКТ) и не всегда сопровождается изменениями окружности живота и объема содержащегося в кишечнике газа. У здорового человека натощак в ЖКТ содержится 100–200 мл газа, который достаточно равномерно распределен по ходу кишечника [1]. Это смесь газов,
в составе которой преобладают водород, метан и углекислый газ. Источниками накопления кишечного газа служат заглатывание воздуха при приеме пищи и разговоре, образование углекислоты при взаимодействии соляной кислоты и органических кислот с бикарбонатами панкреатического и кишечного секрета; образование водорода, метана и углекислоты при ферментировании сахаридов кишечными бактериями (рис. 1). У здорового человека основное количество газа вырабатывается при перераЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гастроэнтерология
N2 + O 2 (заглатываемый воздух)
CO2 (газированные напитки)
Пищевод Эвакуация/ отрыжка Желудок HCl + HCO 3 CO2 продукция CO2 продукция
Малое кол-во N2 + O2 абсорбируется
CO2 реабсорбция
Тонкая кишка
N2 диффузия в кровоток из тонкой кишки N2 + O 2 диффузия
H2 + CO2 продукция H2 + CO2 реабсорбция
Толстая кишка
CH4 продукция
N2 экскреция
Рис. 1. Физиологическая продукция, абсорбция и экскреция газа в ЖКТ (по Brian E. Lacy и соавт., 2020 [67])
ботке фрукто-, олиго- и полисахаридов в толстой кишке и лишь самое минимальное — при переработке короткоцепочечных сахаридов в тонкой кишке. Избыточное количество газа эвакуируется при отрыжке, с выдыхаемым воздухом — посредством всасывания в кровь и диффузии в альвеолы, а также через анус [2, 3]. Между кровью и кишечным содержимым происходит обмен водородом и метаном, азотом и кислородом. В тонкой кишке здорового человека только 20% газов имеет бактериальное происхождение, тогда как в толстой кишке основное количество газов — продукты микробной жизнедеятельности. В подвздошной и проксимальной частях толстой кишки, содержащих жидкий химус, газ в виде мелких пузырьков располагается на поверхности пищевых волокон. Скорость образования газов, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
по-видимому, сдерживается фазовыми ритмическими сокращениями кишки с тоническим напряжением кишечной стенки, которая оказывает влияние на давление в пузырьках. Эти сокращения усиливаются после приема пищи. По мере уплотнения содержимого скорость диффузии газов в кровь снижается, происходит укрупнение пузырей [2]. Фазовые тонические сокращения, значительно выраженные в терминальном отделе подвздошной кишки и в ободочной кишке, где они приобретают характер маятникообразных, также регулируют скорость перемещения содержимого и распределение газа по ходу ЖКТ. Большие пропульсивные сокращения обеспечивают продвижение кишечного содержимого на большое расстояние и оказывают нисходящее ингибирующее влияние на сфинктеры, регулируя
поступление газа в нижележащий анатомический отдел и испускание газа [4]. Механизмы регуляции перистальтической активности недостаточно хорошо изучены; установлено важное значение парасимпатической (вагусной) иннервации, которая модулируется местно вырабатывающимися энтерогормонами, среди которых значительную роль играют холецистокинин и YY-пептид. Кроме того, установлено существование «часовых генов», вероятно, подчиняющихся циркадианным ритмам и поддерживающих возникновение пропульсивных сокращений. В ночное время их частота существенно снижается, а после приема пищи возрастает [4]. У здорового человека газы эффективно продвигаются в дистальном направлении даже при слабых перистальтических сокращениях, не приводящих к продвижению более плотного содержимого [6]. Распределение газа регулируется местными рефлексами и гуморальными факторами, среди которых заметную роль играет холецистокинин [7]. Большую роль уделяют нарушенному продвижению пищевого болюса в 12-перстной кишке. В работе с одновременной установкой импеданс-катетеров в начальной части 12-перстной кишки и в области перехода в тощую кишку обнаружено, что у здорового человека движение пищевого болюса регулируется пропульсивной перистальтикой, обычно сложной, но хорошо организованной [8, 9]. Субъективное ощущение вздутия, распирания живота, описываемое иногда как чувство избыточного скопления газа, переполнения (в англоязычной литературе обозначаемое термином «bloating»), связывают со стимуляцией рецепторов растяжения, располагающихся преимущественно в мышечном и субсерозном слоях стенки желудка и кишечника, а также с особенностями центрального нервного восприятия (обработки) поступающих стимулов. Это ощущение бывает более выраженным при растяжении газами тонкой кишки по сравнению с толстой [7]. Вздутие не всегда сопровождается объективным увеличением окружности живота. У части пациентов его вздутие подтверждается объективно; в англоязычной литературе такой симптом обозначается термином «distension», что по смыслу скорее соответствует «растяжению» [10]. Объективно подтверждаемое увеличение окружности живота отнюдь не всегда связано с избыточным накоплением газа, но может быть 17
Гастроэнтерология иллюстрации. Для прояснения происхождения симптомов следует установить степень остроты их развития, более точную локализацию ощущения распирания, подробно проанализировать связь с приемом пищи, характер опорожнения кишечника (имеется ли запор, привычка задерживать дефекацию), принять во внимание сопутствующие симптомы и фоновые заболевания [15].
А
Б
Рис. 2. Компьютерная томография пациента с функциональным вздутием: А) базальный уровень газов в тонкой кишке; Б) тот же пациент в момент эпизода вздутия, внутрипросветный объем газа увеличился лишь на 22 мл, растяжение (объективное увеличение живота) незначительно (по A. Accarino и соавт., 2009 [68])
А
Б
Рис. 3. Компьютерная томография пациента с нарушением моторной функции кишечника: А) базальное умеренное вздутие с дискретным увеличением объема внутрипросветного газа; Б) тот же пациент в момент эпизода вздутия, объективное увеличение объема живота пропорционально увеличению объема внутрипросветного газа с компенсаторным подъемом диафрагмы (по A. Accarino и соавт., 2009 [68]) обусловлено его неравномерным распределением по ходу ЖКТ и нарушением тонуса брюшных мышц. Для подтверждения увеличения объема живота и оценки распределения газа по ходу кишечника применяются как простое измерение окружности живота и обзорная рентгенография брюшной полости, так и более сложные методы — плетизмография, сцинтиграфия с ксеноном, магниторезонансная и компьютерная томография с программным обеспечением, позволяющим оценивать объем газа в кишечнике и места его скопления [11–13] (рис. 2, 3). Положительный результат водородного/метанового дыхательного теста 18
с сахаридами, применяющегося для диагностики синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике, в определенных ситуациях можно рассматривать только как косвенное подтверждение повышенного газообразования. Для функциональных заболеваний ЖКТ четкой связи между показателями дыхательного теста и выраженностью вздутия и растяжения живота не установлено [14]. Для более точной дифференциации между субъективным ощущением вздутия и действительным увеличением размера живота в материалах IV Римского консенсуса рекомендуется при расспросе пациента использовать специальные
Причины вздутия живота Все причины вздутия живота можно условно разделить на следующие категории: обусловленные нарушением аккомодации или нарушением эвакуаторной функции желудка, аэрофагия, мальабсорбция углеводов и избыточный бактериальный рост в кишечнике, избыточное потребление пищи, богатой фрукто-, олиго-, ди- и моносахаридами, висцеральная гиперчувствительность, изменения перистальтики с неравномерным распределением газа и нарушение тонуса брюшных мышц [5]. Нарушение аккомодации желудка Нарушение аккомодации и эвакуаторной функции характерны для функциональной диспепсии, вследствие чего при постпрандиальном дистресс-синдроме пациентов беспокоит ощущение вздутия и переполнения в верхнем отделе живота после приема пищи. Сходные симптомы наблюдаются при органических заболеваниях — гастропарезе, опухолевом или рубцовом стенозе выходного отдела желудка или 12-перстной кишки, субкомпенсированной тонкокишечной непроходимости, что требует обязательного исключения этих заболеваний перед постановкой диагноза функциональной диспепсии. Помимо ощущения вздутия в верхнем отделе живота, симптомами, кардинальными для дифференциальной диагностики, служат чувство раннего насыщения и переполнения, боль в эпигастральной области после еды, постпрандиальная тошнота и рвота [13, 16]. Аэрофагия Аэрофагия — избыточное заглатывание воздуха — может быть обусловлено поведенческими привычками (курение, частое использование жевательной резинки, разговор во время еды, прием пищи второпях или лежа), употреблением газированных напитков, питьем через трубочку, а также может наблюдаться при тревожных расстройствах (сопровождающихся учащенным глотанием) [14]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гастроэнтерология Висцеральная гиперчувствительность Висцеральная гиперчувствительность — субъективное ощущение вздутия, симптом, весьма характерный для заболеваний органов пищеварения с нарушением взаимосвязи по оси «ЖКТ — головной мозг» — функциональной диспепсии, синдрома раздраженного кишечника (СРК), функционального запора, функционального вздутия; оно также описано при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Этот симптом, регистрирующийся у подавляющего большинства пациентов с функ циональными заболеваниями, доставляет тягостные ощущения и значительно ухудшает качество жизни. Подчас это наиболее важная для больного жалоба [16, 17]. Оценка выраженности ощущения вздутия живота — неотъемлемая составляющая опросников и шкал, применяющихся при функциональных расстройствах и для оценки степени соматизации тревоги и депрессии [16]. Нозологическая форма «функциональное вздутие» впервые выделена в III Римском консенсусе и характеризуется периодическим появлением ощущения переполнения, распирания, скопления газа и/или объективно подтверждаемого увеличения окружности живота. Согласно IV Римскому консенсусу, эти симптомы должны появляться не реже 1 раза в неделю в течение последних 3 месяцев при первом их возникновении менее полугода назад [15]. Наличие небольших болевых ощущений в животе и минимальных нарушений стула не противоречит диагнозу, если эти симптомы доминируют в клинических проявлениях над вздутием [15]. На фоне воспаления минимальных градаций и в результате повторной или избыточной активации рецепторы органов пищеварения, которые в физиологических условиях реагируют преимущественно на растяжение, приобретают свойства полимодальных и возбуждаются при воздействии разнообразных подпороговых стимулов — механических, температурных и химических. Эти изменения отражают формирование висцеральной гиперчувствительности [13, 14, 18]. Формируется сенситизация структур периферической и центральной нервной системы (ЦНС), которая наиболее ярко проявляется в состоянии хронического стресса, тревоги и сопутствующей ей повышенной восприимчивости к подпороговым стимулам [19, 20]; важную роль также отводят своеобразным когнитивным расстройствам, формирующимся под ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
влиянием наследственных особенностей и психосоциальных факторов [15]. У значительной части пациентов с СРК установлено снижение порога восприятия внутрипросветного давления в тонкой и прямой кишке [21–23]. В подавляющей части (80%) случаев при СРК и жалобах на вздутие живота отмечается повышенная чувствительность прямой кишки к растяжению независимо от характера нарушений стула [23]. Измененное распределение газа При функциональных заболеваниях кишечника, в особенности при СРК с запором, субъективное ощущение вздутия нередко сочетается с действительным увеличением окружности живота; ее колебания в течение дня составляют в среднем 3–4 см. Растяжение живота наблюдается преимущественно после еды (постпрандиальное вздутие) и во второй половине дня [24]. Вопрос о непосредственной связи общего объема кишечного газа со степенью растяжения живота и ощущения вздутия остается открытым; в части исследований такая связь обнаружена, в других — нет [5, 25]. Основная роль в неравномерном распределении кишечного газа отводится появлению участков повышенного тонуса, создающих сопротивление. Отмечено, что именно сегментарная, а не пропульсивная активность кишечника в большей степени ответственна за продвижение газа — в отличие от более плотного содержимого [3, 16]. Сцинтиграфия с ксеноном у пациентов со вздутием указывает на замедление пассажа в тощей кишке [14]. После приема пищи у пациентов с СРК объем кишечного газа может более чем в 1,5 раза превышать таковой у здоровых лиц, скапливаясь преимущественно в дистальном отделе толстой кишки (что, однако, слабо коррелирует со вздутием) [1, 11]. При введении относительно небольшого объема газа в тонкую кишку пациентам с СРК у них появлялись ощущение распирания и действительное увеличение окружности живота (в отличие от здоровых лиц), а выведение газа было замедлено [21]. В экспериментах с введением газа в объеме 200 мл в тонкую кишку у пациентов с СРК окружность живота увеличивалась в среднем на 4 см (максимально до 10–12 см — при варианте с преобладанием запора), тогда как у практически здоровых лиц — менее чем на 2 см [26]. Ощущение распирания при введении газа пациентами с СРК переносилось значительно хуже; наиболее выраженный дискомфорт отме-
чался при СРК с диареей, что может объясняться более выраженной висцеральной гиперчувствительностью при этом варианте. В регуляции распределения газа по ходу кишечника немалое значение имеют особенности питания. Попадание жиров в 12-перстную кишку способствует задержке газа в проксимальной части тонкой кишки, что может сопровождаться растяжением живота [22]. При чрезмерном употреблении растительной клетчатки замедляется перистальтика тонкой кишки и увеличивается объем ее содержимого, способствуя задержке в ней газа [23]. Одной из важных причин вздутия живота выступает нарушение распределения газа в дистальном отделе кишечника и его своевременной эвакуации вследствие привычки или необходимости сдерживать дефекацию. Еще в 1980-е годы было показано, что чувствительность прямой кишки к растяжению влияет на моторику проксимальных отделов как натощак, так и после приема пищи. Растяжение прямой кишки задерживает возникновение мигрирующего моторного комплекса натощак и удлиняет время дуодено-цекального транзита [24], что может объяснять более высокую распространенность вздутия живота при запоре. У пациентов с выраженным субъективным ощущением вздутия отмечаются задержка времени экспульсии баллона из прямой кишки, повышенное давление в анусе в период покоя, повышенное давление сжатия сфинктера, задержка анального ингибиторного эффекта [25]. Изменение функционального состояния брюшных мышц У здорового человека после еды, когда объем пищеварительных органов увеличивается за счет принятой пищи, секреции и естественного газообразования, наблюдается адаптивное изменение тонуса брюшных мышц с увеличением объема брюшной полости. Благодаря висцеро-соматическим рефлексам происходит расслабление диафрагмы и повышение тонуса прямой и наружной косой мышц живота; грудная клетка несколько расширяется, что компенсирует более высокое положение диафрагмы [26]. С помощью магнитно-резонансной томографии показано, что по крайней мере у части пациентов с функциональными заболеваниями ЖКТ в основе постпрандиального растяжения живота может лежать дис19
Гастроэнтерология координация брюшных мышц: парадоксальное расслабление прямой и наружной косой мышц живота и отсутствие расслабления диафрагмы. При функциональных заболеваниях кишечника преимущественно происходит расслабление нижней порции прямой мышцы живота, тогда как при функциональной диспепсии — верхней. При этом общий объем газа в кишечнике остается неизменным [27, 28]. Причины подобной диссинергии брюшных мышц не изучены: отмечена связь пониженной чувствительности прямой кишки с вариабельностью окружности живота в течение суток. Однако есть и другие работы, в частности, исследования с электромиографией мышц, которые не обнаружили явных признаков диссинергии брюшных мышц при функциональных заболеваниях органов пищеварения. Для установления возможной роли измененного распределения газа и дискоординации диафрагмы и мышц брюшной стенки следует проанализировать связь появления симптомов с приемом пищи: постпрандиальное вздутие наиболее характерно для функциональных заболеваний органов пищеварения [29]. Увеличение окружности живота может наблюдаться при поражении межреберных нервов в ходе операций на грудной клетке и лапароскопических абдоминальных вмешательств [30]. При поражении нервных корешков в нижнегрудном отделе позвоночника, диабетической и постгерпетической невропатии чувствительные нарушения могут сочетаться с парезом брюшных мышц, который имитирует вздутие [31]. При этом выявляются сегментарное выбухание или провисание передней стенки живота, более заметное в вертикальном положении, и асимметричность сокращений брюшного пресса. Постгерпетический парез косых мышц проявляется спустя 3–4 недели после появления сыпи в дерматоме ThXI–XII [32]. Торакальная дискогенная радикулопатия достаточно часто сопровождается расстройством вегетативной регуляции и кишечной перистальтики с развитием метеоризма. По данным одного из исследований у 53% таких пациентов был ошибочно диагностирован СРК [33]. Особенности питания и изменения кишечной микробиоты Даже у здорового человека причинами преходящего вздутия и избы20
точного газообразования могут служить особенности питания — высокое содержание сахаристых веществ, которые лишь в небольшой степени перерабатываются и усваиваются собственными ферментами и транспортными системами, но быстро перерабатываются микробиотой тонкой и толстой кишки. Такие сахариды обозначаются собирательным термином «ферментируемые олиго-, ди- и моносахариды и полиолы» (сокр. англ. — FODMAPs) [15]. Пищевые волокна-полисахариды ферментируются бактериями медленнее и в умеренных количествах избыточного газообразования не вызывают; ощущение вздутия может проявиться, однако, за счет увеличения объема кишечного содержимого, что отчетливо показано для отрубей. В нескольких исследованиях обнаружена взаимосвязь изменений состава микробиоты и спектра короткоцепочечных жирных кислот в кале с избыточным газообразованием при СРК, в частности, повышенное содержание Veillonella и Lactobacillus. Отмечена взаимосвязь более высокого содержания уксусной и пропионовой кислот с выраженностью абдоминальной боли и вздутия [34–36]. Возможную роль в более высокой восприимчивости к ощущению распирания живота и боли после употребления пищи, обогащенной сахарными спиртами и клетчаткой, может играть низкая продукция метана и снижение популяции метаногенных Methanomassilii coccaceae, относящихся к порядку Archaea [13, 37]. Мальабсорбция и синдром избыточного бактериального роста в кишечнике При многих органических заболеваниях, протекающих с мальабсорбцией углеводов и нарушением естественного кишечного клиренса (с расстройствами кишечной моторики, нарушением анатомических соотношений — при наличии слепых петель, анастомозов, после резекции значительных участков кишечника), вздутие живота отражает истинное избыточное газообразование вследствие избыточного бактериального роста в тонкой кишке или избыточной ферментации сахаридов при их ускоренном поступлении в толстую кишку. При осмотре пациента с синдромом избыточного бактериального роста в кишечнике определяется вздутие живота, шум плеска в проекции тонкой кишки, ослабление перистальтических шумов. Характерны появ-
ление неоформленного стула, плохая переносимость FODMAPs, признаки дефицита витаминов и микроэлементов [38]. Общий подход к обследованию пациента В ходе расспроса пациента следует уточнить, носит ли вздутие живота характер только субъективного ощущения или имеет место действительное увеличение окружности живота (целесообразно проводить ее измерение в первой и второй половине дня), связано ли вздутие с приемом пищи (постпрандиальный характер более типичен для нарушения эвакуаторной функции желудка, а также функциональных заболеваний органов пищеварения), имеет ли вздутие связь с физической нагрузкой. Для проведения дифференциального диагноза с функциональной диспепсией необходим особенно внимательный расспрос [19]. Необходимо оценить влияние продуктов и ритма питания на возникновение вздутия. В ходе физикального исследования следует проводить осмотр, перкуссию, пальпацию, аускультацию живота. В случае проведения рентгеновского исследования можно обнаружить признаки избыточного скопления газа. По показаниям проводится эндоскопическое исследование, которое позволяет выявлять органические заболевания. При УЗИ и КТ могут быть обнаружены другие причины увеличения объема живота, не связанные с повышенным содержанием кишечного газа: избыточное развитие жировой клетчатки, а также опухоли и кисты. При наличии технической возможности показано проведение исследования скорости опорожнения желудка или кишечного транзита (наиболее информативно радиоизотопное исследование, при котором у пациента с функциональным заболеванием и жалобами на вздутие живота могут выявляться как ускорение, так и замедление пассажа содержимого). Исследование с рентгенонегативными метками помогает оценивать скорость толстокишечного транзита. Водородный дыхательный тест помогает диагностировать непереносимость дисахаридов (лактозы, фруктозы), водородный и метановый — признаки избыточного бактериального роста в кишечнике (если проводятся с глюкозой или лактулозой) [13, 15]. В ряде случаев возникают показания к исключению целиакии, гипотиреоза, электролитных расстройств [5]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гастроэнтерология Общие принципы лечения Большое значение в устранении симптомов, связанных с избыточной продукцией и нарушенным распределением газа, имеет нормализация образа жизни. Рекомендуется отказ от газированных напитков, а также ограничение употребления продуктов, богатых FODMAPs, в частности, продуктов с лактозой, продуктов из пшеницы, богатых фруктозой фруктов (яблоки, персики и пр.), богатых фруктанами овощей (лук, спаржа и пр.), бобовых и рапсовых культур (капуста), продуктов, содержащих сорбит (жевательная резинка, напитки). Полное исключение продуктов с FODMAPs не рекомендуется из-за опасности дефицита необходимых микроэлементов и других пищевых компонентов. Целесообразно ведение «пищевого дневника» на протяжении не менее 2 месяцев, при котором удается установить продукты, ответственные за возникновение вздутия. В ряде случаев эффективно дополнительное назначение пищевых добавок, содержащих альфа-галактозидазу — фермент, расщепляющий молекулярные связи в непереваримых полисахаридах, пеногасителя симетикона, препаратов масла перечной мяты [5]. Умеренная физическая нагрузка (пребывание в вертикальном положении и прогулка после приема обильной пищи, ходьба в умеренном темпе не менее чем по 20–30 мин в день, подвижные упражнения) оказывает положительный эффект, по-видимому, благодаря влиянию на висцеро-соматические рефлексы, тонус брюшных мышц и мышц промежности [3]. Легкие физические упражнения способствуют увеличению кишечного клиренса. При выявлении отклонений при исследовании пассажа содержимого обосновано прибегнуть к назначению прокинетиков. При запоре назначение слабительных средств и пробиотиков, способствующих улучшению опорожнения кишечника, может способствовать уменьшению ощущения вздутия [39]. При выявлении признаков синдрома избыточного бактериального роста оправдано назначение антибиотиков, предпочтение отдается невсасывающимся, в частности рифаксимину [40]. Терапия рифаксимином в течение 7–14 дней способствует уменьшению степени вздутия на срок до 3 месяцев, NNT = 10 [41]. В практике применяются также ципрофлоксацин, метронидазол, доксициклин (наиболее оптимальный режим лечения недостаточно изучен). Однако даже несмотря ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
на нормализацию транзита содержимого и подавление популяции газообразующей микробиоты клинический эффект в виде уменьшения ощущения вздутия может отсутствовать, что может объясняться длительно сохраняющимся низким порогом восприятия растяжения кишечной стенкой. При отсутствии эффекта от антибактериальных препаратов и средств, влияющих на моторику кишечника, назначают средства, способствующие уменьшению выраженности висцеральной гиперчувствительности. Это особенно актуально при функциональных заболеваниях кишечника, а также в период выздоровления после инфекционновоспалительных заболеваний кишечника, когда сохраняется сенситизация кишечных рецепторов [7, 8]. Современный подход подразумевает восстановление целостности кишечного барьера, нормализацию внутрипросветного рН и уменьшение воспалительных изменений средствами, максимально приближенными к естественному влиянию внешней среды, — с помощью пробиотиков и специальных пищевых добавок, содержащих лечебные пищевые волокна и бутират. В моделях функционального заболевания кишечника на животных показана эффективность Bifidobacterium infantis 35624 и Lactobacillus Plantarum PS128 в уменьшении висцеральной гиперчувствительности. Тем не менее исследований со строгим дизайном, оценивающих эффективность пробиотиков в отношении уменьшения вздутия живота, мало. Согласно имеющимся данным, штаммы Lactobacillus casei GG, Lactobacillus plantarum и Lactobacillus reuteri не продемонстрировали достоверного влияния на вздутие и растяжение живота при СРК у взрослых [69–71]. В недавнем многоцентровом исследовании инкапсулированный Bifidobacterium infantis 35624 не показал какихлибо различий в показателях вздутия живота у субъектов с симптомами вздутия и абдоминального дискомфорта [72]. Исследование VSL # 3 у пациентов с СРК показало значительное уменьшение степени отхождения газов, но не влияло на вздутие [73]. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании Lactobacillus acidophilus NCFM и Bifidobacterium lactis Bi-07 эффект этих видов бактерий в отношении вздутия был подтвержден [42]. В отношении применения пробиотиков при синдроме избыточного бактериального роста (СИБР) универсальные рекомендации не разработаны, хотя данные отдельных
экспериментальных исследований свидетельствуют о перспективности такого подхода. Положительным действием обладают также полисахариды промежуточной вязкости (такие как псиллиум), которые, в отличие от FODMAPs, лишь в небольшой степени перерабатываются толстокишечной микробиотой и не вызывают заметного газообразования [43]. Один из механизмов, объясняющих положительный эффект пребиотиков и псиллиума, — повышение содержания короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике (КЖК). Они образуются при переработке пищевых волокон микроорганизмами, обитающими в толстой кишке, их основные виды представлены пропионовой, уксусной, масляной и валериановой кислотами. Основными продуцентами КЖК выступают анаэробные бактерии Clostridium кластера IV (в особенности Faecalibacterium prausnitzii) и кластера XIVa (в особенности Anaerostipes butyraticus и Roseburia intestinalis). Субстратом служат непереваримые полисахариды — растительные волокна. Концентрация КЖК градиентно изменяется по ходу кишечника, достигая пика в слепой и восходящей ободочной кишке [44]. Эти вещества играют незаменимую роль в поддержании гомеостаза всего организма. В кишечнике КЖК осуществляют трофику эпителия, регулируют рН кишечного содержимого, рН-зависимую абсорбцию ионов, поддерживают популяцию бактерийсимбионтов (в частности, Lactobacillus и Bifidobacterium). КЖК оказывают важное действие на состояние энтеральной нервной системы и даже могут заметно изменять состояние ЦНС [45–48]. Эти вещества обладают способностью модулировать функции нейронов и микроглии, взаи модействуя с G-белок-сопряженными рецепторами 41/43 — так называемыми метаболит-чувствительными рецепторами [49]. Важным аспектом влияния на нейроны является подавление КЖК гистондеацетилазы, что изменяет экспрессию клеточных генов, способствуя выживанию клеток [50]. У гнотобионтов (животных, выращенных в стерильных условиях и лишенных кишечной микрофлоры) наблюдается нарушение созревания и изменение морфологии микроглии, а также изменения спектра нейротрансмиттеров в подкорковых структурах. При переносе гнотобионтам кишечных бактерий-комменсалов или введении КЖК функция микро21
Гастроэнтерология глии нормализуется [51]. В отношении масляной кислоты (бутирата) показаны наиболее существенные гомеостатические эффекты — поддержание трофики и нормальной дифференцировки кишечного эпителия, блокада окислительного стресса и противовоспалительное действие. Основное количество бутирата быстро усваивается и метаболизируется в митохондриях кишечного эпителия с образованием ацетилКоА, который в дальнейшем вступает в цикл трикарбоновых кислот, служа источником образования АТФ, а также расходуется на синтез липидных компонентов, холина и ацетилхолина [52]. В клетках бутират поддерживает продукцию детоксицирующего фермента глутатион-S-трансферазы [53]. Противовоспалительный потенциал бутирата реализуется за счет угнетения активации ядерного фактора NF-kB и воспалительного каскада, запускаемого интерфероном-γ, стимуляции регуляторных Т-клеток, индукции апоптоза провоспалительных Т-лимфоцитов [54–56]. Бутират взаимодействует с G-белок-сопряженным рецептором109A дендритных клеток кишечника и макрофагов и стимулирует выработку интерлейкина-10, который поддерживает развитие противовоспалительных регуляторных T-клеток и, напротив, подавляет пролиферацию провоспалительных T-хелперов 17-го типа. Такой же эффект оказывает влияние бутирата на G-белок-сопряженный рецептор-43 лимфоцитов. Через эпигенетические механизмы бутират также поддерживает выработку кишечным эпителием трансформирующего фактора роста β, обладающего противовоспалительными свойствами и привлекающего регуляторные T-клетки в кишечник [57]. Подобное действие бутирата и пропионовой кислоты предотвращает развитие колита в эксперименте, а в человеческом организме, вероятно, способствует развитию иммунологической толерантности. В культуре клеток эндотелия бутират блокирует аутофагию и реакции перекисного окисления [58]. Влияние бутирата на процессы клеточной дифференцировки связано с его ингибирующим воздействием на фермент гистондеацетилазу. Устойчивое ацетилирование гистона H3 стимулирует функциональное созревание клетки [59]. В то же время липополисахарид, выделяющийся преимущественно бактериями с патогенными свойствами, оказывает прямо противоположное действие [60]. 22
В то же время эффект различных КЖК не сводится только к противовоспалительному действию и зависит от конкретных условий. В ситуации, когда необходимо поддержать провоспалительные линии Т-хелперов 1-го и 17-го типов, вероятно, решающее значение играет ацетат за счет особенностей своего действия на ацетилирование гистонов Т-лимфоцитов [44]. КЖК имеют важное значение для поддержания целостности кишечного барьера, в частности, образования слизи бокаловидными клетками и антимикробных пептидов RegIIIγ и β-дефензина клетками Панета; такое действие также опосредовано взаимодействием с G-белок-сопряженными рецепторами [44]. В эксперименте на животных «пожилого» возраста с длительным введением ингибиторов протонной помпы показано, что изменение кишечной микробиоты со снижением концентрации бутирата предрасполагает к развитию псевдомембранозного колита [61]. В экспериментах in vivo и in vitro под влиянием бутирата показано существенное повышение доли нейронов мышечного сплетения кишечника, продуцирующих холин-ацетилтрансферазу — фермент, опосредующий выработку медиатора ацетилхолина. Под влиянием бутирата происходит ацетилирование гистона H3 в энтеральных нейронах и возрастает сократимость циркулярных мышечных волокон толстой кишки под действием ацетилхолина. Ацетат и пропионат не проявляли подобного действия [47]. В плацебо-контролируемом исследовании на здоровых добровольцах показано, что введение бутирата в прямую кишку уменьшает степень восприимчивости к ее растяжению, причем данный феномен является дозозависимым [62]. В экспериментах на животных введение в толстую кишку бутирата натрия значительно уменьшало выраженность висцеральной гиперчувствительности и кишечной проницаемости, сформировавшихся под влиянием липополисахарида — в модели постинфекционного СРК. Авторы полагают, что такой эффект может быть опосредован не только местным действием бутирата, но и центральными дофаминергическими эффектами [63]. Еще одним возможным эффектом бутирата в снижении висцеральной гиперчувствительности является блокирование TRPV1-каналов капсаицина сенсорных нейронов задних корешковых ганглиев
[74]. Эти и другие данные позволили зарегистрировать в странах Евросоюза патент на масляную кислоту как медикаментозное средство для снижения висцеральной гиперчувствительности. В то же время есть экспериментальные работы, результаты которых вступают в противоречие с приведенными выше данными; предположительное негативное действие КЖК описано главным образом у недоношенных детей — в виде энтероколита и в эксперименте на крысах при кормлении их фруктоолигосахаридами — в виде повышения кишечной проницаемости, и при введении бутирата в прямую кишку в высокой дозе — в виде повышения висцеральной чувствительности [53, 64]. Такие противоречия могут объясняться, в частности, недостаточной степенью зрелости кишечника, а также чрезмерной, нефизиологической, продукцией КЖК из олигосахаридов [53, 64]. В Римских критериях IV пересмотра в разделе, посвященном влиянию кишечного микробиома и факторов питания на развитие функциональных заболеваний ЖКТ, эксперты отмечают, что «несколько исследований подтверждают влияние КЖК на нервные рецепторы кишки у пациентов с функциональными нарушениями кишечника. Было показано снижение абдоминальной боли у пациентов СРК при применении бутирата натрия, который предположительно снижает гиперчувствительность кишечных механорецепторов и изменяет высвобождение нейромедиаторов, что приводит к снижению давления в просвете кишки и/или перистальтики» [75]. Одна из перспективных стратегий, направленных на реализацию лечебного действия КЖК и масляной кислоты, — разработка лечебных штаммов бактерий — основных производителей бутирата, содержание которых снижается при заболеваниях кишечника воспалительного происхождения. В экспериментах на животных показана способность Butyricicoccus pullicaecorum и супернатанта культуры этой бактерии уменьшать кишечную проницаемость и ослаблять проявления колита [66]. Наиболее изученным бутират-продуцирующим пробиотиком является Clostridium butyricum MIYAIRI 588, который показал в экспериментальных исследованиях способность уменьшать висцеральную гиперчувствительность при растяжении кишки путем активации Nod-подобных рецепторов пирина (NLRP6) за счет противоспалительного действия и восстановления кишечной проницаемости ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гастроэнтерология [76]. Данные эффекты были подтверждены в плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с диарейным типом СРК [77]. В настоящее время, благодаря разработке новых лекарственных форм с доставкой активного вещества непосредственно в толстую кишку, появились пероральные препараты, содержащие «чистый» бутират в эффективно заданной дозе. Такие лекарственные формы позволяют избежать всасывания масляной кислоты в верхних отделах ЖКТ и обеспечивают высвобождение активного вещества в толстой кишке. Таким препаратом является Закофальк, содержащий 250 мг готового бутирата, 250 мг пищевого волокна инулина, которые находятся в лекарственной форме с применением полимерной матриксной системы высвобождения активных веществ в толстой кишке. В отличие от обычных пребиотиков и пищевых волокон, при расщеплении которых образуется бутират, доза которого не контролируется и зависит от вариации микрофлоры, Закофальк имеет стандартизованную дозу бутирата и инулина, что обеспечивает предсказуемость эффекта. При наличии у пациента СИБР обычные пребиотики («незащищенный» инулин, арабиноксилан, фруктоолигосахариды)
начинают активно метаболизироваться микрофлорой уже в тонкой кишке, что вызывает или усиливает газообразование и усугубляет симптомы СИБР. В Закофальке инулин, благодаря системе доставки, метаболизируется строго в толстой кишке, что позволяет применять его с лечебной целью у пациентов с наличием СИБР. Прием Закофалька приводит к существенному росту собственной бутират-продуцирующей микробиоты (Faecalibacterium prausnitzii) и подавлению роста условно-патогенной флоры с провоспалительной активностью [78]. В плацебо-контролируемом исследовании с применением бутирата натрия в форме микроинкапсулированной пищевой добавки в течение 12 недель при СРК показано значительное уменьшение выраженности императивных позывов и боли при дефекации, по сути отражающих гиперчувствительность дистального отдела кишечника. В данном исследовании статистически значимого эффекта в отношении влияния на ощущение боли и вздутия живота не было выявлено, хотя исчезновение боли, ассоциированной с дефекацией, указывает на способность бутирата уменьшать степень висцеральной гиперчувствительности [65]. В другом исследовании показано достоверное снижение взду-
тия, боли и дискомфорта у пациентов с СРК после 6-недельного курса микрокапсулированного бутирата натрия [79]. В недавно проведенных многочисленных исследованиях была убедительно показана значительно большая эффективность комбинации Закофалька со спазмолитиками (рис. 4) по сравнению с только стандартной спазмолитической терапией в отношении купирования болевого синдрома [80]. Комбинированная терапия Закофальком со спазмолитиками обеспечивает: 1) большую частоту полного купирования абдоминальной висцеральной боли (в 2,4–2,6 раза по сравнению с только спазмолитиками); 2) достоверно более быстрый эффект (уже на второй неделе); 3) достоверно более выраженное снижение интенсивности абдоминальной боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) с сильной до минимальной. В резистентных к терапии случаях вздутия живота, в основе которых можно предполагать вовлеченность центральных механизмов гиперчувствительности, возможно назначение дезипрамина в сочетании с когнитивно-поведенческой терапией, циталопрама, эффективность которых показана в ограниченном числе исследований [5].
Добавление Закольфака в комбинацию со спазмолитиками позволяет повысить эффективность терапии болевого синдрома при СРК в среднем в 2,8 раза! % пациентов, отмечающих боль в животе
100% 83%
80%
80% 69%
68% 63%
–51% 60%
–20% –43%
–45%
–51%
43% 40%
32% 24%
26%
16%
20%
0%
Немцов В.И., 2015
Ардатская М.Д., 2015 Спазмолитики
Корочанская Н.В., 2016
Приходько Е.М., 2016
Сарсенбаева А.С., 2016
Спазмолитики + Закофальк
Рис. 4. Эффективность комбинации Закофалька со спазмолитиками по сравнению с только стандартной спазмолитической терапией СРК (по результатам клинических исследований со сходным дизайном, по данным М. Д. Ардатской, 2017 [80])
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
23
Гастроэнтерология
Хроническое вздутие и растяжение Дообследование (лаб. анализы, эндоскопия, УЗИ)
Есть симптомы тревоги?
Да
Нет Симптомы, связанные с нарушением стула?
Да
Нет Изменение диеты (ограничить лактозу, FODMAPs и т.п.)
Преобладает запор
Преобладает диарея
Эмпирическое лечение или рассмотреть БФБТ
Исключить целиакию
Снижение висцеральной гиперчувствительности
(–) — исключить органические причины замедления кишечного транзита
(–) или симптомы персистируют — эмпирическое лечение
Улучшение
Нет улучшения — провести ВДТ
Симптомы персистируют — провести ВДТ
Симптомы, связанные с диетой?
Да
Нет Улучшение Да
Нет
Продолжить лечение
Эмпирическое лечение
Улучшение Нет Снижение висцеральной гиперчувствительности
Да
Да Продолжить лечение
Нет Проведение ВДТ
БФБТ — биофидбэк-терапия ВДТ — водородный дыхательный тест Эмпирическое лечение — антибиотики, пробиотики, спазмолитики, пеногасители
Рис. 5. Алгоритм лечения хронического вздутия и растяжения живота (по Brian E. Lacy и соавт., 2020 [67]) В недавнем обзоре, опубликованном в 2020 г. экспертом Римского комитета по изучению функциональных заболеваний ЖКТ Brian E. Lacy, предложен алгоритм терапии вздутия и растяжения как в рамках функционального вздутия, так и при наличии данных симптомов при других функциональных нарушениях кишечника (рис. 5). Таким образом, столь распространенный симптом, как вздутие живота, требует внимательной оценки, поскольку может иметь самое различное происхождение. По всей видимости, наиболее часто вздутие сопровождает запор, а также выступает как проявление висцеральной гиперчувствительности при функциональных желудочно-кишечных заболеваниях. Наиболее часто для коррекции вздутия при функциональных заболеваниях кишечника применяются спазмолитики, антибактериальные препараты, симетикон; однако эффект этих 24
препаратов может быть недостаточным из-за сохраняющейся повышенной чувствительности кишечника. К средствам терапии, наиболее приближенным к естественной коррекции функций кишечника, можно отнести пробиотики и пищевые добавки с неферментируемыми бактериями, растительными волокнами промежуточной вязкости (например, псиллиумом) и бутиратом, который воздействует на висцеральную гиперчувствительность. Необходимо также рекомендовать пациентам ведение «пищевого дневника», умеренную физическую активность, подбор оптимальной диеты с уменьшением потребления, но без резкого ограничения FODMAPs.
2. Azpiroz F. Intestinal gas dynamics: mechanisms and
Литература/References
7. Accarino A. M., Azpiroz F., Malagelada J. R.
clinical relevance // Gut. 2005; 54 (7): 893–895. DOI: 10.1136/gut.2004.048868. 3. Iovino P., Bucci C., Tremolaterra F., Santonicola A., Chiarioni G. Bloating and functional gastrointestinal disorders: where are we and where are we going? // World J Gastroenterol. 2014; 20 (39): 14407–14419. DOI: 10.3748/wjg.v20.i39.14407. 4. Sarna S. K. Colonic Motility: From Bench Side to Bedside. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences, 2010. 5. Auwerda J. J., Bac D. J., Schouten W. R. Circadian rhythm of rectal motor complexes // Dis Colon Rectum. 2001; 44: 1328–1332. DOI: 10.1007/ BF02234793. 6. Accarino A. M., Azpiroz F., Malagelada J. R. Attention and distraction: effects on gut perception // Gastroenterology. 1997; 113: 415–422.
1. Chami T. N., Schuster M. M., Bohlman M. E.,
Effect of selective CCK1 receptor antagonism on
Pulliam T. J., Kamal N., Whitehead W. E. A simple
accommodation and tolerance of intestinal gas in
radiologic method to estimate the quantity of bowel
functional gut disorders // J Gastroenterol Hepatol.
gas // Am J Gastroenterol. 1991; 86: 599–602.
2016; 31 (2): 288–293. DOI: 10.1111/jgh.13177. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гастроэнтерология 8. Nguyen H. N., Winograd R., Domingues G. R., Lammert F. Postprandial transduodenal bolus transport is regulated by complex peristaltic
healthy subjects // Gut. 2004; 53 (5): 661–665. DOI: 10.1136/gut.2003.026385. 23. Francis C. Y., Whorwell P. J. Bran and irritable
sequence // World J Gastroenterol. 2006; 12 (37):
bowel syndrome: time for reappraisal // Lancet.
6008–6016. DOI: 10.3748/wjg.v12.i37.6008.
1994; 344: 39-40.
9. Castedal M., Björnsson E., Abrahamsson H.
24. Kellow J. E., Gill R. C., Wingate D. L. Modulation
37. Vernia P., Camillo M. D., Marinaro V., Caprilli R. Effect of predominant methanogenic flora on the outcome of lactose breath test in irritable bowel syndrome patients // Eur J Clin Nutr. 2003; 57: 1116–1119. 38. Sachdev A. H., Pimentel M. Gastrointestinal
Postprandial peristalsis in the human duodenum //
of human upper gastrointestinal motility by rectal
bacterial overgrowth: pathogenesis and clinical
Neurogastroenterol Motil. 1998; 10 (3): 227–233.
distension // Gut. 1987; 28 (7): 864–868.
significance // Ther Adv Chronic Dis. 2013; 4 (5):
DOI: 10.1046/j.1365-2982.1998.00098.x.
DOI: 10.1136/gut.28.7.864.
10. Kellow J. E., Eckersley C. M., Jones M. P.
25. Houghton L. A., Lea R., Agrawal A., Reilly B.,
223–231. DOI: 10.1177/2040622313496126. 39. Kim S. E., Choi S. C., Park K. S., et al. Change
Enhanced perception of physiological intestinal
Whorwell P. J. Relationship of Abdominal Bloating
of fecal flora and effectiveness of the short-term
motility in the irritable bowel syndrome //
to Distention in Irritable Bowel Syndrome and Effect
VSL#3 probiotic treatment in patients with
Gastroenterology. 1991; 101: 1621–1627.
of Bowel Habit // Gastroenterology. 2006; 131 (4):
functional constipation // J Neurogastroenterol
11. Koide A., Yamaguchi T., Odaka T., et al. Quantitative analysis of bowel gas using plain
1003–1010. DOI: 10.1053/j.gastro.2006.07.015. 26. Tremolaterra F., Villoria A., Azpiroz F., Serra
Motil. 2015; 21: 111–120. DOI: 10.5056/jnm14048. 40. Bajaj J. S., Barbara G., DuPont H. L., Mearin F.,
abdominal radiograph in patients with irritable
J., Aguadé S., Malagelada J. R. Impaired
Gasbarrini A., Tack J. New concepts on intestinal
bowel syndrome // Am J Gastroenterol. 2000; 95:
viscerosomatic reflexes and abdominal-
microbiota and the role of the non-absorbable
1735–1741.
wall dystony associated with bloating //
antibiotics with special reference to rifaximin in
Gastroenterology. 2006; 130: 1062–1068.
digestive diseases // Dig Liver Dis. 2018; 50 (8):
12. Lewis M. J., Reilly B., Houghton L. A., Whorwell P. J. Ambulatory abdominal inductance
27. Villoria A., Azpiroz F., Burri E., Cisternas D.,
741–749. DOI: 10.1016/j.dld.2018.04.020. 41. Li J., Zhu W., Liu W., Wu Y., Wu B. Rifaximin
plethysmography: towards objective assessment of
Soldevilla A., Malagelada J. R. Abdomino-phrenic
abdominal distension in irritable bowel syndrome //
dyssynergia in patients with abdominal bloating
for Irritable Bowel Syndrome: A Meta-Analysis
Gut. 2001; 48 (2): 216–220. DOI: 10.1136/
and distension // Am J Gastroenterol. 2011;
of Randomized Placebo-Controlled Trials //
gut.48.2.216.
106: 815–819.
Medicine (Baltimore). 2016; 95 (4): e2534.
13. Seo A. Y., Kim N., Oh D. H. Abdominal
28. Villoria A., Azpiroz F., Soldevilla A., Perez F.,
DOI: 10.1097/MD.0000000000002534. PMID: 26825893; PMCID: PMC5291563.
bloating: pathophysiology and treatment //
Malagelada J. R. Abdominal accommodation:
J Neurogastroenterol Motil. 2013; 19 (4): 433–453.
a coordinated adaptation of the abdominal wall
42. Ringel-Kulka T., Palsson O. S., Maier D., Carroll
DOI: 10.5056/jnm.2013.19.4.433.
to its content // Am J Gastroenterol. 2008; 103:
I., Galanko J. A., Leyer G., Ringel Y. Probiotic
2807–2815.
bacteria Lactobacillus acidophilus NCFM and
14. Salvioli B., Serra J., Azpiroz F., et al. Origin of gas retention and symptoms in patients with bloating // Gastroenterology. 2005; 128: 574–579. 15. Mearin F., Lacy B. E., Chang L., Chey W. D., Lembo A. J., Simren M., Spiller R. Bowel
29. Dapoigny M., Stockbrügger R. W., Azpiroz F., et al.
symptoms of bloating in patients with functional
Digestion. 2003; 67: 225-233.
bowel disorders: a double-blind study //
30. Timmermans L., Klitsie P. J., Maat A. P., de Goede B.,
Disorders // Gastroenterology. 2016. Pii:
Kleinrensink G. J., Lange J. F. Abdominal wall
S0016-5085(16)00222-5. DOI: 10.1053/j.
bulging after thoracic surgery, an underdiagnosed
gastro.2016.02.031.
wound complication // Hernia. 2013; 17 (1):
16. Agrawal A., Houghton L. A., Reilly B., Morris J., Whorwell P. J. Bloating and distension in irritable
Bifidobacterium lactis Bi-07 versus placebo for the
Role of alimentation in irritable bowel syndrome //
89–94. DOI: 10.1007/s10029-012-0971-9. 31. Lara F. J. P., Carmona J. H., Quesada J. Q., et al.
bowel syndrome: the role of gastrointestinal transit //
Chronic abdominal pain secondary to thoracic
Am J Gastroenterol. 2009; 104: 1998–2004.
disc hernia: a cross-sectional study of 46 patients //
J Clin Gastroenterol. 2011; 45 (6): 518–525. DOI: 10.1097/MCG.0b013e31820ca4d6. PMID: 21436726; PMCID: PMC4372813. 43. El-Salhy M., Ystad S. O., Mazzawi T., Gundersen D. Dietary fiber in irritable bowel syndrome (Review) // Int J Mol Med. 2017; 40 (3): 607–613. DOI: 10.3892/ijmm.2017.3072. 44. Zhang Z., Tang H., Chen P., Xie H., Tao Y.
Research. 2014; 1: 866. DOI: 10.13070/rs.en.1.866.
Demystifying the manipulation of host immunity,
Reilly B., Whorwell P. J. Bloating and distention
32. Chernev I., Dado D. Segmental zoster abdominal
metabolism, and extraintestinal tumors by the gut
in irritable bowel syndrome: the role of visceral
paresis (zoster pseudohernia): a review of the
microbiome // Signal Transduction and Targeted
sensation // Gastroenterology. 2008; 134: 1882–1889.
literature // PM&R. 2013; 5 (9): 786–90.
17. Agrawal A., Houghton L. A., Lea R., Morris J.,
18. Lilli N. L., Quénéhervé L., Haddara S., Brochard C., Aubert P., Rolli-Derkinderen M., Durand T.,
DOI: 10.1016/j.pmrj.2013.05.013. 33. Lara F. J. P., Carmona J. H., Quesada J. Q., et al.
Therapy. 2019; 4: Article number: 41. 45. Roberfroid M., Gibson G. R., Hoyles L., McCartney A. L., Rastall R., Rowland I.,
Naveilhan P., Hardouin J. B., de Giorgio R.,
Chronic abdominal pain secondary to thoracic
Wolvers D., Watzl B., Szajewska H., Stahl B., et al.
Barbara G., Bruley des Varannes S., Coron E.,
disc hernia: a cross-sectional study of 46 patients //
Prebiotic effects: Metabolic and health benefits //
Neunlist M. Glioplasticity in irritable bowel
Research. 2014; 1: 866. DOI: 10.13070/rs.en.1.866.
Br J Nutr. 2010; 104 (2): S1–S63. DOI: 10.1017/
syndrome // Neurogastroenterol Motil. 2018; 30 (4): e13232. DOI: 10.1111/nmo.13232.
34. Kassinen A., Krogius-Kurikka L., Mäkivuokko H., et al. The fecal microbiota of irritable bowel
S0007114510003363. 46. Holzer P., Farzi A. Neuropeptides and the
syndrome patients differs significantly from that
microbiota-gut-brain axis // Adv Exp Med
Attention and distraction: effects on gut perception //
of healthy subjects // Gastroenterology. 2007; 133:
Biol. 2014; 817: 195–219.
Gastroenterology. 1997; 113: 415–422.
24–33.
19. Accarino A. M., Azpiroz F., Malagelada J. R.
20. Song J. Y., Merskey H., Sullivan S., Noh S.
35. Ponnusamy K., Choi J. N., Kim J., Lee S. Y.,
DOI: 10.1007/978-1-4939-0897-4_9. 47. Soret R., Chevalier J., de Coppet P., Poupeau G.,
Anxiety and depression in patients with abdominal
Lee C. H. Microbial community and metabolomic
Derkinderen P., Segain J. P., Neunlist M. Short-
bloating // Can J Psychiatry. 1993; 38: 475–479.
comparison of irritable bowel syndrome faeces //
chain fatty acids regulate the enteric neurons
21. Serra J., Azpiroz F., Malagelada J. R. Impaired
J Med Microbiol. 2011; 60 (6): 817–827.
and control gastrointestinal motility in rats //
transit and tolerance of intestinal gas in the
36. Tana C., Umesaki Y., Imaoka A., Handa T.,
irritable bowel syndrome // Gut. 2001; 48: 14–19. 22. Hernando-Harder A. C., Serra J., Azpiroz F.,
Kanazawa M., Fukudo S. Altered profiles of
DOI: 10.1053/j.gastro.2010.01.053.
intestinal microbiota and organic acids may be the
Malagelada J. R. Sites of symptomatic gas
origin of symptoms in irritable bowel syndrome //
retention during intestinal lipid perfusion in
Neurogastroenterol Motil. 2010; 22: 512–519.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Gastroenterology. 2010; 138: 1772–1782.
Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/
25
Гастроэнтерология
Выбор продуктов специализированного питания у детей с муковисцидозом, перенесших критические состояния в раннем возрасте Ю. С. Пинегина, кандидат медицинских наук ГБУЗ НСО ГНОКБ, Новосибирск, Россия Резюме. Статья посвящена выбору нутритивной поддержки у детей с муковисцидозом. Своевременная ранняя диагностика муковисцидоза, заместительная терапия микросферическими панкреатическими ферментами и адекватная нутритивная поддержка позволяют предотвратить развитие белково-энергетической недостаточности. Широкая линейка специализированных продуктов питания, представленных на рынке, позволяет выбрать оптимальный способ коррекции. Основные требования, предъявляемые к нутритивным компонентам, вводимым в рацион ребенка, — высокая калорийность, легкость усвоения, противовоспалительное и иммуномоделирующее влияние на слизистую желудочно-кишечного тракта. Приведены результаты использования специализированного питания при муковисцидозе на этапе восстановления детей с белково-энергетической недостаточностью. В клинике ГБУЗ НСО ГНОКБ (Новосибирск) в составе комплексной терапии у детей первого года жизни, страдающих муковисцидозом, применялся специализированный продукт детского диетического питания. На базе детского пульмонологического отделения клиники было пролечено 8 детей с данной патологией, с использованием лечебной смеси в периоде восстановления сроком от 12 до 180 дней. Показано, что за время применения лечебной смеси пациентами были достигнуты хорошие результаты, все дети имели хороший аппетит и стабильную прибавку в весе. Ключевые слова: муковисцидоз, нутритивная поддержка, задержка физического развития, критические состояния.
Choice of specialized food products for children with cystic fibrosis who underwent critical conditions at an early age Yu. S. Pinegina, PhD in Medicine State Budgetary Healthcare Institution of the Novosibirsk Region «State Novosibirsk Regional Clinical Hospital», Novosibirsk, Russia Abstract. The article is devoted to the choice of nutritional support in children with cystic fibrosis. Timely early diagnosis of cystic fibrosis, replacement therapy with microspherical pancreatic enzymes and adequate nutritional support prevent the development of protein-energy malnutrition. A wide range of specialized food products on the market allows you to choose the optimal correction method. The main requirements for the nutritional components introduced into the child’s diet are high calorie content, ease of absorption, anti-inf lammatory and immunomodulating effect on the mucous membrane of the gastrointestinal tract. The results of the use of specialized nutrition for cystic fibrosis at the stage of recovery of children with protein-energy deficiency are presented. In the State Novosibirsk Regional Clinical Hospital (Novosibirsk), as part of complex therapy in children of the first year of life suffering from cystic fibrosis, a specialized product of children’s dietary food was used. On the basis of the children’s pulmonology department of the clinic, 8 children with this pathology were treated with the use of a therapeutic mixture during the recovery period from 12 to 180 days. It was shown that during the use of the therapeutic mixture, patients achieved good results, all children had a good appetite and stable weight gain. Keywords: cystic fibrosis, nutritional support, retardation of physical development, critical conditions.
П
ациенты, страдающие муковисцидозом (кистозным фиброзом), всегда имеют нарушение функции поджелудочной железы и, как следствие, нарушение переваривания и всасывания питательных веществ в кишечнике. Своевременная ранняя диагностика
Контактная информация: pinegina@oblmed.nsk.ru DOI: 10.26295/OS.2020.67.10.004 26
заболевания, заместительная терапия микросферическими панкреатическими ферментами и адекватная нутритивная поддержка позволяют предотвратить развитие белковоэнергетической недостаточности [4]. Однако ряд критических состояний, которые осложняют течение заболевания на первом году жизни, могут нарушить хрупкое равновесие и привести к развитию синдрома мальабсорбции. В таких случаях приходится использовать дополнительные средства для восстановления организма. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гастроэнтерология На сегодняшний день установлено, что для сохранения нормальной функции слизистой оболочки различных отделов кишечника, экзокринной функции поджелудочной железы необходимо поступление питательных субстратов в просвет желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Нутриенты, поступающие энтеральным путем, создают условия для роста и регенерации эпителия, восстановления функциональной активности кишечника [2]. Энтеральное клиническое питание достоверно повышает вероятность благоприятного исхода для ребенка [3]. Широкая линейка специализированных продуктов питания, представленных на рынке, позволяет выбрать оптимальный способ коррекции. Основные требования, предъявляемые к нутритивным компонентам, вводимым в рацион ребенка, — высокая калорийность, легкость усвоения, противовоспалительное и иммуномодулирующее влияние на слизистую ЖКТ [5]. В частности, калорийность пищи ребенка, страдающего муковисцидозом, должна быть повышена на 110–200% по сравнению со здоровыми детьми соответствующего возраста, при подборе питания калорийность должна рассчитываться не на фактический, а на долженствующий вес. 40% всей энергетической потребности должно обеспечиваться жирами, 20% — белками и 40% — углеводами [4, 5].
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Специализированный продукт детского диетического питания Инфатрини — это готовая к употреблению, высокобелковая, высококалорийная смесь для детей с рождения до достижения массы тела 9 кг или возраста 18 месяцев [7]. Традиционно применяется в составе комплексной терапии у пациентов с задержкой темпов физического развития, белково-энергетической недостаточностью. Готовая к употреблению смесь имеет полноценный сбалансированный состав, содержит на 50% больше калорий, чем стандартная детская смесь, имеет оптимальное содержание белковых калорий (10,3% от общего калоража смеси). Белковый состав максимально приближен к составу белков грудного молока (60% сывороточных белков и 40% казеина). Обогащен смесью пребиотиков галакто- и фруктоолигосахаридов для нормализации функции ЖКТ, усиления иммунитета, снижения риска развития инфекционных заболеваний. Улучшенное соотношение длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот (0,35% арахидоновой кислоты и 0,35% дезоксогексаеновой кислоты от общего содержания жиров) служит для оптимального формирования и развития зрения и нервной системы. Уровень нуклеотидов приближен к таковому в грудном молоке, что может оказывать положительное влияние на становление иммунного ответа в детском возрасте, а также улучшать показа-
27
Гастроэнтерология тели роста и развития. В составе продукта оптимальное содержание микроэлементов и витаминов. Содержание лактозы близко к ее количеству в грудном молоке, что способствует улучшению состава кишечной микробиоты и всасыванию кальция [1]. Эффективная смесь пребиотиков (GOS/FOS) способствует более быстрой нормализации функции ЖКТ, усилению иммунитета, снижению частоты возникновения инфекций [1–3]. В сравнении с другими специализированными продуктами питания данный продукт у больных муковисцидозом используется реже, что связано с рядом причин. Прежде всего это отсутствие гидролизатов белка, среднецепочечных триглицеридов, а также обычное содержание солей, в дотации которых нуждаются пациенты с муковисцидозом, преодолевшие критические состояния и находящиеся в гиперкатаболическом состоянии. Однако высокое качество продукта и положительные характеристики смеси Инфатрини позволили нам апробировать ее использование при данной патологии на этапе восстановления детей с белково-энергетической недостаточностью. За последние 3 года в клинике ГБУЗ НСО ГНОКБ она нашла применение в составе комплексной терапии у детей первого года жизни, страдающих муковисцидозом. На базе детского пульмонологического отделения нашей клиники было пролечено 8 детей с данной патологией с использованием лечебной смеси Инфатрини в периоде восстановления сроком от 12 до 180 дней. Объем смеси Инфатрини в рационе составлял от 30% до 50% всего рациона ребенка. В рацион ребенка смесь Инфатрини включалась при наличии следующих условий: • дефицит массы тела 30% и более; • положительная динамика весоростовой кривой в течение не менее двух последних недель (так называемый период стабилизации); • готовность кишечника ребенка переваривать цельные молекулы на фоне постоянной заместительной терапии микросферическими панкреатическими ферментами; • отсутствие непереносимости или аллергической реакции к белку коровьего молока; • отсутствие лактазной недостаточности у ребенка. Все наблюдаемые пациенты имели документированный диагноз «муковисцидоз», были выявлены по неонатальному скринингу в возрасте 1,2 ± 0,4 месяца. Все дети родились доношенными. Средний возраст детей к началу применения продукта Инфатрини составлял 7,4 ± 3,1 месяца. Такой большой разброс объясняется разнообразием осложнений муковисцидоза, приведших к декомпенсации. У 5 из них при рождении был документирован мекониальный илеус, проведено оперативное лечение. У одного ребенка выраженный дефицит веса возник после того, как он перенес коклюш и тяжелую пневмонию в возрасте 7 месяцев. Трое детей имели гиперкатаболическое состояние в результате рецидивирующего течения псевдосиндрома Бартера (псевдо-Бартера) в жаркие летние месяцы, сопровождавшегося упорной рвотой, отказом от еды, потерей массы тела.
28
Смесь Инфатрини добавлялась в ежедневный рацион детей в составе комплексной терапии в послеоперационном периоде, а также по выходе из критических состояний. За время применения смеси Инфатрини нашими пациентами были достигнуты хорошие результаты. Все дети имели хороший аппетит и стабильную прибавку в весе. Доза заместительной терапии микросферическим препаратом Креон Микро пересчитывалась в соответствии с содержанием жиров, потребляемых ребенком. На фоне приема смеси Инфатрини не было зарегистрировано инфекционно-воспалительных заболеваний и обострений хронического бронхолегочного процесса у пациентов. На фоне использования смеси в начале применения регистрировалось транзиторное (не более 3–5 дней) вздутие живота. Симптомы регрессировали самостоятельно или на фоне приема симетикона внутрь. Эвакуаторные нарушения отсутствовали. Других побочных эффектов от применения смеси не регистрировалось. Вывод Таким образом, готовая к использованию жидкая смесь Инфатрини эффективна для нутритивной поддержки детей раннего возраста с задержкой темпов физического развития, на этапе реабилитации после перенесенных критических состояний у детей с муковисцидозом, хорошо переносится, удобна и безопасна в применении.
Литература/References 1. Bruzzese et al. A formula containing galacto- and fructo-oligosaccharides prevents intestinal and extra-intestinal infections: an observational study // Clin Nutr. 2009; 28 (2): 156–161. 2. Allard J. P., Jeejeebhoy K. N. Nutritional support and therapy in the short-bowel syndrome // J. Gastroent. Clin. In North Amer. 1989; 18 (3): 589–599. 3. Borowitz D., Baker R. D., Stallings V. Consensus report on nutrition for pediatric patients with cystic fibrosis // J Cyst Fibros. 2008; 7: 137. 4. Муковисцидоз: определение, диагностика, критерии, терапия / Под ред. Е. И. Кондратьевой, Н. И. Капранова, Н. Ю. Каширской. М.: Компания БОРГЕС, 2016. 208 с. [Mukovistsidoz: opredeleniye, diagnostika, kriterii, terapiya. [Cystic fibrosis: definition, diagnosis, criteria, therapy.] Pod redaktsiyey Ye. I. Kondrat’yevoy, N. I. Kapranova, N. Yu. Kashirskoy. M.: «Kompaniya BORGES», 2016, 208 p.] 5. Муковисцидоз / Под ред. Н. И. Капранова, Н. Ю. Каширской. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2014. 672 с. [Mukovistsidoz. [Cystic fibrosis.] Pod redaktsiyey N. I. Kapranova, N. Yu. Kashirskoy. M.: ID «MEDPRAKTIKA-M», 2014, 672 p.] 6. Arsanoglu et al/ Early dietary intervention with a mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of allergic manifestations and infections during the first two years of life // J Nutr. 2008; 138 (6): 2008. 7. https://www.vidal.ru/drugs/infatrini.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гастроэнтерология
Обзор симпозиума «Рекомендации по лечению пациентов с частым сочетанием гастроинтестинальных симптомов» И. В. Ковалёва Журнал «Лечащий Врач», Москва, Россия Резюме. В статье представлен обзор докладов сателлитного симпозиума «Рекомендации по лечению пациентов с частным сочетанием гастроинтестинальных симптомов», который состоялся в рамках 116-й Международной сессии Национальной школы гастроэнтерологии, гепатологии Российской гастроэнтерологической ассоциации. Подходы к ведению пациентов с типичным, часто встречающимся сочетанием гастроинтестинальных симптомов докладчики разобрали на конкретных примерах из своей клинической практики. Особый акцент в докладах был сделан на роли микробиоты в сохранении и укреплении физического и психического здоровья человека, негативным последствиям дисбиотических изменений в желудочно-кишечном тракте и применению про- и пребиотиков для коррекции этих изменений. Ключевые слова: микробиота, микробиом, пробиотики, пребиотики, постбиотики, психобиотики, синдром раздраженного кишечника, синдром избыточного бактериального роста, запор, билиарная боль, гастродуоденальный рефлюкс.
Review of the symposium «Recommendations for the treatment of patients with frequent combination of gastrointestinal symptoms» I. V. Kovaleva The Lechaschi Vrach Journal, Moscow, Russia Abstract. The article provides an overview of the reports of the satellite symposium «Recommendations for the treatment of patients with frequent combination of gastrointestinal symptoms», which took place within the framework of the 116th International Session of the National School of Gastroenterology and Hepatology of the Russian Gastroenterological Association. The speakers discussed the approaches to the management of patients with a typical, frequent combination of gastrointestinal symptoms using specific examples from their clinical practice. Special emphasis in the reports was made on the role of microbiota in maintaining and strengthening the physical and mental health of a person, the negative consequences of dysbiotic changes in the gastrointestinal tract and the use of pro- and prebiotics to correct these changes. Keywords: microbiota, microbiome, probiotics, prebiotics, postbiotics, psychobiotics, irritable bowel syndrome, bacterial overgrowth syndrome, constipation, biliary pain, gastroduodenal reflux.
С
импозиум «Рекомендации по лечению пациентов с частым сочетанием гастроинтестинальных симптомов», проведенный в рамках 116-й Международной сессии Национальной школы гастроэнтерологии, гепатологии Российской гастроэнтерологической ассоциации, был посвящен обсуждению подходов к ведению пациентов с типичным, часто встречающимся в клинической практике сочетанием гастроинтестинальных симптомов. Особый акцент был сделан на коррекции дисбиотических изменений в кишечнике как перспективном подходе к лечению заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Микробиом и пробиотические продукты: позиция микробиолога Докладом на данную тему открыл симпозиум руководитель лаборатории микробной биотехнологии кафедры микробиологии биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова Андрей Иннокентьевич Шестаков. Контактная информация: kovalyova_iv@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.70.24.003 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Прежде всего Андрей Иннокентьевич напомнил участникам мероприятия разницу между значениями терминов «микробиом» и «микробиота». Под микробиотой подразумевается совокупность микроорганизмов, населяющих определенную среду, а под микробиомом — совокупность генетического материала микробиоты. Внедрение такого метода исследования, как секвенирование, позволило расширить горизонты представлений о составе микробиоты человека: так, в настоящее время идентифицировано свыше 10 тысяч видов микроорганизмов. Для сравнения: микробиологические методы исследования микробиоты позволяли обнаружить только 300–400 видов. Самое густонаселенное микробами место в организме человека — кишечник. Его микробиом содержит более 8 млн генов, в то время как геном самого человека содержит примерно 22 тысячи генов. Значение микробиоты кишечника для нормального функционирования организма человека трудно переоценить. Основные функции микробиоты кишечника представлены в табл. 1. 29
Гастроэнтерология Таблица 1 Основные функции микробиоты кишечника Функционал микробиоты Энергетические функции Питание и пролиферация кишечного эпителия Защитная функция: • стимуляция иммунной системы; • ингибирование роста и адгезии патогенов к эпителию; • микробиота не только создает защитную биопленку, препятствующую внедрению патогенных микроорганизмов, но и выделяет особые вещества, действующие против чужеродных микробов, можно сказать «мягкие антибиотики» — бактериоцины и пропионовую кислоту Поддержание водно-электролитного баланса в просвете кишечника Антиканцерогенное действие Детоксикация и выведение токсичных соединений, разрушение мутагенов Участие в метаболизме белков, регуляции желчных кислот, стероидов Синтез и поставка организму витаминов группы В и др. Образование сигнальных молекул, в т. ч. нейротрансмиттеров
Одним из способов воздействия на состав и функцию микробиоты кишечника является применение пробиотиков. По определению ВОЗ пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при использовании в адекватных количествах улучшают состояние здоровья человека. Недавно появился термин — «постбиотики», которым обозначают нежизнеспособные клетки бактерий, их лизаты и метаболиты, положительно влияющие на состояние здоровья организма-хозяина. Большой интерес ученых в настоящее время вызывает способность микробиоты кишечника синтезировать вещества, влияющие на поведение человека. Исследования в этой области привели к рождению термина «психо биотики» — пробиотические бактерии, благотворно влияющие на психическое здоровье человека.
Колоссальное количество пробиотических микроорганизмов представлено в продуктах микробной ферментации, которые с глубокой древности присутствуют в рационе человека, — сыре, твороге, сметане, кефире и др. (рис. 1). Сегодня ферментированные продукты реже используются в повседневном рационе, что наряду с другими неблагоприятными факторами приводит к нарушению состава и активности микробиоты и делает еще более актуальным применение пробиотиков для ее коррекции. Пациенты с постинфекционным СРК и СИБР Профессор кафедры внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И.Мечникова, д.м.н., профессор Владимир Ильич Симаненков в своем докладе осветил современные данные о взаимосвязи дисбиотических изменений в толстой и тонкой кишке и синдрома раздраженного кишечника (СРК). В начале своего доклада Владимир Ильич представил результаты метаанализа 18 исследований [1], который продемонстрировал повышение риска развития СРК после перенесенной острой кишечной инфекции (ОКИ) и сохранение этого повышенного риска в течение 3 лет после эпизода ОКИ. Данные исследований, проведенных Владимиром Ильичом и его учениками, свидетельствуют о том, что у 11% пациентов, перенесших ОКИ, впоследствии развивается СРК — так называемый постинфекционный СРК (ПИ-СРК). При этом дебют ПИ-СРК, как правило, приходится на первые 6 месяцев после перенесенной ОКИ (рис. 2). Факторы риска развития постинфекционного СРК представлены в табл. 2 [2, 3]. Ключевое звено патогенеза ПИ-СРК — дисбиоз в толстой кишке, который при неблагоприятном стечении обстоятельств развивается в результате действия патогенных
Рис. 1. Продукты микробной ферментации 30
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гастроэнтерология Таблица 2
40
Постинфекционный СРК: факторы риска
микроорганизмов и антибиотикотерапии. Дисбиоз приводит к повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника и развитию так называемого субклинического воспаления на уровне слизистой оболочки кишечника. Следствием местных нарушений является развитие висцеральной гиперчувствительности и гиперреактивности на уровне кишечника. На завершающем этапе процесса формируется патологическая функциональная система, включающая ось «кишечник — мозг» [4]. В 50–78% случаев у пациентов с СРК регистрируется синдром избыточного бактериального роста (СИБР) — повышение содержания микроорганизмов в тонкой кишке более 105 КОЕ/мл с изменением бактериального спектра, проявляющимся сдвигом в сторону грамотрицательных и анаэробных штаммов. Частота выявления СИБР у пациентов с СРК превосходит таковую у лиц контрольной группы. Особое внимание Владимир Ильич уделил диагностике СИБР, для которой в клинической практике применяются дыхательные тесты, в частности водородный. Его чувствительность колеблется в пределах 33–81%, а специфичность – 67–91% [5]. Но для получения максимально достоверного результата нужно тщательно подготовить пациента к исследованию (табл. 3) [6]. Роль дисбиотических нарушений в кишечнике в патогенезе СРК обусловила включение пробиотиков в российские и зарубежные клинические рекомендации по лечению СРК. Пробиотический комплекс Флорасан-D содержит уникальный состав бактерий: Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium
Число наблюдений
Факторы риска развития постинфекционного СРК Вирулентность возбудителя Длительность заболевания Высота лихорадки Примесь крови в стуле Женский пол Молодой возраст Курение Наличие психологических расстройств
36
35 30 25 19
20 15
15
17
10 5
5
0
2 3 4 5 6 Срок возникновения жалоб после выписки из стационара, мес Рис. 2. Сроки возникновения симптоматики ПИ-СРК после перенесенной ОКИ longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus и является единственным пробиотическим продуктом, чей состав включен в рекомендации РГА по лечению СРК [7]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было показано, что 4-недельный курс Флорасана-D при СРК с запором приводил к статистически значимому уменьшению выраженности боли в животе и нормализации частоты стула. Разница между показателями в группе Флорасана-D и группе плацебо также была статистически значимой. СИБР до лечения был диагностирован у 56% пациентов в группе Флорасана-D и у 53% пациентов в группе плацебо. Через 4 недели применения Флорасана-D СИБР не регистрировался ни у одного пациента, в группе плацебо СИБР сохранялся у всех пациентов (рис. 3) [8]. В исследовании, проведенном Е. А. Корниенко и М. Ю. Типикиной, было показано, что комбинация Тримедата (тримебутин) и пробиотика позволяла достичь лучших по сравнению с монотерапией Тримедатом или пробиотиками результатов в отношении облегчения боли и метеоризма у пациентов с СРК [9]. Таблица 3
Особенности подготовки пациентов к дыхательному тесту Положения консенсуса
Процент согласия
Количество доказательств (GRADE)
Рекомендуется прекратить прием антибактериальных препаратов за 4 недели до проведения дыхательного теста
Согласовано (88,9% согласно, 0% воздержалось, 11,1% против)
++++
Рекомендации о прекращении или продолжении приема пробиотиков или пребиотиков перед проведением дыхательного теста не выработаны из-за противоречивых данных клинических исследований
Не согласовано (44,4% согласно, 44,4% воздержалось, 11,1% против)
+000
Рекомендуется, при отсутствии рисков, прекратить по крайней мере за одну неделю до проведения дыхательного теста прием прокинетиков и слабительных препаратов
Согласовано (77,8% согласно, 11,1% воздержалось, 11,1% против)
+000
Рекомендуется за день до проведения дыхательного теста исключить из рациона питания продукты, содержащие сложные ферментируемые углеводы
Согласовано (100% согласно, 0% воздержалось, 0% против)
+++0
Рекомендуемый интервал между последним приемом пищи и проведением дыхательного теста должен составлять 8–12 часов
Согласовано (77,8% согласно, 0% воздержалось, 22,2% против)
++00
Рекомендуется отказаться от курения в день проведения дыхательного теста
Согласовано (100% согласно, 0% воздержалось, 0% против)
++++
Рекомендуется ограничить физическую активность во время проведения дыхательного теста
Согласовано (100% согласно, 0% воздержалось, 0% против)
++++
Отсутствует необходимость прекращения приема ИПП перед проведением дыхательного теста
Согласовано (77,8% согласно, 11,1% воздержалось, 11,1% против)
++00
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
31
Гастроэнтерология 60
56*, **
53
53
50
% пациентов
40 30 20 10 0 0 Пациенты, принимавшие Флорасан-D (n = 16) До лечения
Пациенты, принимавшие плацебо (n = 17)
После 4-недельного курса лечения
* статистически значимая разница между показателем до и после лечения ** статистически значимая разница между показателем в группе Флорасана-D и группе плацебо
Рис. 3. Доля пациентов с СИБР до и после лечения Возможным объяснением синергии Тримедата и пробиотика является способность лактобацилл повышать экспрессию μ-опиоидных рецепторов в кишечнике. В свою очередь Тримедат (тримебутин) является агонистом всех трех типов опиоидных рецепторов (μ, δ и κ). Эффективность комбинации Флорасана-D и Тримедата профессор В. И. Симаненков продемонстрировал на клиническом примере ведения пациентки 42 лет с ПИ-СРК, который развился через 2 месяца после перенесенной во время поездки в Таиланд ОКИ. Пациентка предъявляла жалобы на вздутие, урчание в животе; кашицеобразный стул 1–2 раза в сутки, боли спастического характера в левой подвздошной области, исчезающие после дефекации. После исключения органических причин этих симптомов пациентке был установлен диагноз ПИ-СРК и назначен курсовой прием Флорасана-D и Тримедата форте (новая удобная форма тримебутина для приема 2 раза в сутки: утром и вечером). Терапия Тримедатом форте и Флорасаном-D сопровождалась купированием болевого и диарейного синдромов.
Пациенты с хроническим запором и пищевой непереносимостью Заведующий отделом физиологии висцеральных систем им. К. М. Быкова Института экспериментальной медицины, д.м.н. Константин Александрович Шемеровский напомнил о том, что проблема хронического запора (ХЗ) — ключевая не только для гастроэнтерологии. Так, Константин Александрович продемонстрировал результаты проспективного 13-летнего японского исследования с участием 45 112 человек, в котором было показано, что снижение частоты дефекаций ассоциировано с повышением риска смерти от сердечнососудистых заболеваний (рис. 4) [10]. О том, насколько нерешенной проблемой является проблема ХЗ в России, свидетельствуют результаты анкетирования свыше 2,5 тысяч российских врачей, выявившего у 44% из них ту или иную стадию запора: у 27% стул 5–6 раз в неделю (I стадия), у 13% — 3–4 раза (II стадия), у 4% – 1–2 раза в неделю (III стадия) [11]. С учетом важности и распространенности ХЗ, необходимо активно заниматься их профилактикой, выявлением и лечением. А в вопросах профилактики и лечения начинать нужно с самого трудного: с изменения образа жизни. Начиная разговор о принципах профилактики и лечения ХЗ, Константин Александрович процитировал академика И. П. Павлова, сказавшего: «Нет ничего более властного в жизни человеческого организма, чем ритм». Далее Константин Александрович продемонстрировал результаты исследования, показавшего, что привычка к дефекации в утренние часы ассоциирована с ежедневным стулом, тогда как привычка к дефекации в вечерние часы ассоциирована со снижением частоты дефекаций до 3–4 раз в неделю (рис. 5) [12]. На основании результатов этого исследования был сформулирован принцип профилактики ХЗ: «Чем раньше происходит дефекация, тем реже возникает констипация». То есть для профилактики ХЗ необходимо формировать привычку осуществлять дефекацию в утренние часы, а именно утром после завтрака. Константин Александрович перечислил и другие важные аспекты поддержания нормального ритма дефекаций: повышение физической активности, соблюдение питьевого режима и употребление достаточного количества пищевых волокон. По разным данным потребление пищевых волокон в России в 3–5 раз ниже положенного. Проблема заключается еще и в том, что при попытке увеличить долю пищевых волокон в рационе часть людей сталкивается с метеоризмом после
1,6 1,39
1,4 1,21
1,2 1
1
0,8
45 112 лиц (40–79 лет) наблюдали 13 лет. Умерло 2028. Обнаружена сильная связь («доза–эффект») между частотой дефекации и смертностью от ССЗ. «Легкий» запор повышает риск смерти от ССЗ на 21%. «Тяжелый» запор повышает риск смерти от ССЗ на 39% (многофакторный анализ)
0,6 0,4 0,2 0 =, > time/day
1 time/2–3 days
=, < 1 time/4 day
Honkura K., Tomata Y., Sugiyama K., et al. Defecation frequency and cardiovascular disease mortality in Japan: The Ohsaki cohort study // Atherosclerosis. 2016; 246: 251–256
Рис. 4. Кардиоваскулярная смертность зависит от частоты дефекаций 32
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гастроэнтерология употребления источников пищевых волокон — овощей, бобовых и злаков. Как известно, часть пищевых волокон активно ферментируются бактериями толстой кишки с образованием газа, тогда как другие пищевые волокна практически не ферментируется и являются так называемыми балластными веществами, формирующими объем каловых масс (например, клетчатка). Прием отсутствующего у человека фермента альфа-галактозидазы (содержится в БАД Орликс) помогает переваривать отдельные ферментируемые пищевые волокна (в частности, раффинозу, стахиозу и вербаскозу, которыми богаты зеленые овощи, бобовые и злаки), уменьшая количество поступающего в толстую кишку субстрата для образования газа, что способствует предотвращению метеоризма при употреблении растительной пищи. Далее Константин Александрович напомнил, что индукторами ХЗ могут выступать некоторые лекарственные препараты, например, антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов, антихолинергические препараты, соединения железа. Одновременное применение большого количества лекарственных препаратов (полипрагмазия) также может быть причиной ХЗ. В качестве примера Константин Александрович продемонстрировал клинический случай полиморбидной пациентки, страдающей ХЗ в течение многих лет. При сборе анамнеза выяснилось, что больная получает одновременно 12 лекарственных препаратов. Оптимизация назначений является неотъемлемой частью ведения таких пациентов, в противном случае задача разрешения ХЗ может оказаться трудновыполнимой. Пациентам, у которых разрешения ХЗ в результате мероприятий по коррекции образа жизни достичь не удалось, показаны слабительные средства, причем в качестве первой линии фармакотерапии РГА рекомендует осмотические слабительные. С учетом важного значения микробиоты в регуляции моторики кишечника и формировании каловых масс Резолюция Экспертного совета, посвященного проблемам диагностики и лечения функциональных заболеваний ЖКТ, отмечает препараты с комплексным механизмом действия, оказывающие нормализующее влияние как на моторику кишечника, так и на состав и функции его микробиоты, например, Экспортал (лактитол) [13]. Исследования показали, что по сравнению с похожей по механизму действия лактулозой лактитол: • ферментируется с образованием бóльшего количества масляной кислоты, которая активирует пропульсивную моторику толстой кишки и является основным источником энергии колоноцитов [14, 15]. Исследование M. Zhuang с соавт. (2019 г.) показало снижение бутират-продуцирующих микроорганизмов и концентрации бутирата в кишечнике пациентов с запором по сравнению со здоровыми людьми [16]; • лучше переносится пациентами и имеет меньшую частоту побочных эффектов (метеоризм, боль в животе и диарея) (рис. 6) [17, 18]. «Ни дня без утреннего стула не стоит в жизни проводить: нет благотворней процедуры, чтоб без болезней долго жить», — таким четверостишием завершил свое выступление профессор К. А. Шемеровский. Пациенты с билиарной болью и гастродуоденальным рефлюксом Доклад профессора кафедры пропедевтики, руководителя лаборатории исследований двигательной функции желудочно-кишечного тракта Клиники пропедевтики внут ренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В. Х. Василенко Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, д.м.н. Александра ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
«Чем раньше дефекация — тем реже констипация» (Шемеровский К. А. Гастроэнтерология. 2011, 1, 23–26)
22%
78%
76%
24%
N = 1399
N = 326 Вечер
Утро
Утро
Вечер
Частота стула = 7 раз в неделю
Частота стула = 3–4 раза в неделю
При утреннем режиме стула он регулярен (7 раз/нед)
При вечернем режиме стула он нерегулярен (3–4 раз/нед)
Рис. 5. Зависимость регулярности стула от его режима Сравнение лактитола и лактулозы при лечении хронических запоров. Результаты метаанализа. Maydeo A. Journal of the Indian Medical Association. 2010. Т. 108. №. 11. С. 789–792.
% 70
p = 0,0019 62,10
61,91
60 50
47,83
40
31,20
30 20 10 0 Эффективность
Частота побочных явлений
Лактитол
Лактулоза
Рис. 6. Сравнение лактулозы и лактитола Сергеевича Трухманова был посвящен ведению пациентов с функциональными расстройствами билиарного тракта. В популяции эти расстройства диагностируются с частотой 10–20% и проявляются приступами билиарной боли [19, 20]. Согласно Римским критериям IV (2016 г.) под приступами билиарной боли понимают приступы боли в правом подреберье/эпигастральной области, которые характеризуются следующими признаками: • боль быстро нарастает, достигая плато, и длится 30 минут и более; • нарушает активность пациента, может потребовать обращения за неотложной медицинской помощью; • существенно не изменяется после дефекации и отхождения газов, приема антацидов/антисекреторных препаратов, изменения положения тела. 33
Гастроэнтерология
Типичная билиарная боль Нет
Холецистэктомия в анамнезе?
Общий анализ крови, биохимический анализ крови (АсАТ, АлАТ, ГГТ/ЩФ, билирубин, амилаза/липаза), УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС, колоноскопия в группах риска
Да
Общий анализ крови, биохимический анализ крови (АсАТ, АлАТ, ГГТ/ЩФ, билирубин, амилаза/липаза), УЗИ органов брюшной полости, МРХПГ (или эндоУЗИ, или билиосцинтиграфия) после приступа боли, ЭГДС, колоноскопия в группах риска
Признаки органической патологии не выявлены Веское подозрение на дискинезию желчного пузыря по клиническим данным (наличие предрасполагающих факторов)
Дискинезия желчного пузыря?
Изменений нет
Желательна УЗ-холецистография или билиосцинтиграфия с холецистографией
Расширение протоковой системы, замедление выведения желчи или повышение активности ферментов, уровня билирубина, имеют преходящий характер — после приступов боли. Отсутствие других структурных нарушений
Желательно дополнительное проведение альтернативных визуализирующих исследований (МРХПГ или эндоУЗИ) для уточнения характера изменений
Фракция опорожнения желчного пузыря < 40% Да
Нет
Дискинезия желчного пузыря
Билиарная боль
Дискинезия сфинктера Одди билиарного или панкреатического типа
Курсовое лечение спазмолитиками
Курсовое лечение спазмолитиками Эффект недостаточный
Эффект недостаточный
Курсовое лечение УДХК ± спазмолитики, препараты комбинированного действия
Курсовое лечение УДХК ± спазмолитики, препараты комбинированного действия
Пробная терапия антидепрессантом При неэффективности — пересмотр диагноза
При неэффективности — пересмотр диагноза и решение вопроса об ЭПСТ
Рис. 7. Алгоритм ведения пациентов с дискинезией желчного пузыря и желчных путей Боль может:
• иррадиировать в спину и под правую лопатку; • возникать в ночное время, заставляя пробуждаться ото сна, сопровождаться тошнотой и рвотой. В основе функциональных расстройств билиарного тракта лежит функциональная обструкция на уровне пузырного протока или сфинктера Одди, возникающая в результате изменения реакции гладкомыщечных клеток на холецистокинин под воздействием литогенной желчи (в случае дисфункции желчного пузыря) или в результате повреждения невральных путей регуляции и повышения объемной нагрузки на общий желчный проток и сфинктер Одди после холецистэктомии (в случае дисфункции сфинктера Одди). Алгоритм ведения пациентов с функциональными расстройствами билиарного тракта, разработанный экспертами РГА, представлен на рис. 7 [21]. С учетом того, что в основе клинических проявлений функциональных расстройств билиарного тракта лежит функциональная обструкция оттока желчи, в качестве медикаментозной терапии применяют спазмолитики, например, тримебутин, который включен в клинические рекомендации РГА по лечению дискинезии желчевыводя34
щих путей и в Римский консенсус IV по лечению дисфункции сфинктера Одди билиарного типа [22]. Особенностями тримебутина является его способность нормализовывать моторику на всем протяжении ЖКТ, включая билиарную систему, независимо от ее исходного состояния, и снижать висцеральную гиперчувствительность, разрывая порочный круг патогенеза боли при функциональных заболеваниях ЖКТ. Профессор А. С. Трухманов представил результаты исследования TRIBUNE по оценке применения препарата Тримедат (тримебутин) у пациентов с функциональными расстройствами желчного пузыря и сфинктера Одди [23], в которое были включены 100 пациентов (67 женщин и 33 мужчины, средний возраст – 42,2 ± 13,2 года), получавших Тримедат по 600 мг/сут в течение 28 дней. Исследование показало, что Тримедат эффективно купирует основные клинические проявления дисфункции желчного пузыря и сфинктера Одди: через 28 дней лечения полное отсутствие боли и дискомфорта в правом подреберье наблюдалось у 72% пациентов; отсутствие тошноты — у 87%, отсутствие вздутия живота — у 82% участников исследования (разница между показателями до и после лечения была статистически значима, p < 0,001) (рис. 8). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Количество пациентов, %
Гастроэнтерология 80 70 60 50 40 30 20 10 0
71,7
43,5 30,5
21,1 3,3
Сильная боль
Небольшая боль
А
Количество пациентов, %
До лечения
Б
4,3
2,2
0
Умеренная боль
25 21,7
6,3 0 0
31,6
23,9
Умеренные неприятные ощущения
Через 14 дней
9,5 1,1 Незначительные неприятные ощущения
4,3
Не беспокоили
Через 28 дней
100
87
80 60 25,3
18,9
20 1,1 0
46,7
33,7
40 0 0
Сильный дискомфорт
1,1
0
1,1
Относительно сильный дискомфорт До лечения
31,6
0
1,1
Средний дискомфорт
Умеренный дискомфорт
1,1
Через 14 дней
22,1
17,4 12 Незначительный дискомфорт
Не беспокоили
Через 28 дней
Рис. 8. Эффективность Тримедата в купировании основных клинических проявлений дисфункции желчного пузыря и сфинктера Одди: у 72% отсутствие боли и дискомфорта в правом подреберье после лечения (А), у 87% пациентов — отсутствие тошноты после лечения (Б). Различия между визитами статистически значимы, p < 0,001 Александр Сергеевич также напомнил о часто сопутствующих функциональным расстройствам билиарного тракта нарушениях моторики желудка и двенадцатиперстной кишки в виде регулярных дуоденогастральных рефлюксов, которые в свою очередь могут привести к формированию рефлюкс-гастрита (РГ). РГ обусловлен разрушением слизистого барьера, повреждением поверхностного слоя эпителиальных клеток и уменьшением синтеза простагландинов под воздействием желчных кислот. По своей сути РГ является атрофическим мультифокальным или диффузным гастритом, для которого характерны гипосекреция кислоты, гипогастринемия, кишечная метаплазия и отсутствие H. pylori (рис. 9) [24]. Кишечная метаплазия выявляется у трети пациентов с РГ. В отсутствие H. pylori именно дуоденогастральный рефлюкс становится причиной ее развития [25]. Подходы к лечению рефлюкс-гастрита включают применение препаратов, нормализующих моторику желудка и двенадцатиперстной кишки, таких как вышеупомянутый Тримедат, а также невсасывающихся антацидов, которые связывают желчные кислоты в желудке, предотвращая реализацию их повреждающего действия на его слизистую оболочку. Исследования показали, что среди невсасывающихся антацидов наиболее активно связывает желчные кислоты магалдрат, входящий в состав лекарственного препарата Антарейт (магалдарт + симетикон), в связи с чем Антарейт может рассматриваться в качестве антацида выбора для пациентов с дуоденогастральным рефлюксом и рефлюкс-гастритом (табл. 4). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Фовеолярная гиперплазия
Кишечная метаплазия
Пролиферация гладкомышечных волокон в собственной пластинке
Отек интерстиция и умеренная инфильтрация
M.F. Dixon, H.J. O’Connor, A.T. Axon, R.F. King and D. Johnston. Reflux gastritis: district histopathological ertity? // J Cln Pathol 1996 May; 39 (5): 524–530
Рис. 9. Рефлюкс-гастрит: морфологические изменения
35
Гастроэнтерология
Процент связывания желчных кислот различными антацидами. Исследоаание in vitro [26] Гидроталцит 500 мг Таурохолат Тауродезоксихолат Гликохолат Гликохенодеокси холат
52 78 53 62
Таблица 4
Магния Альгинат Малгадрат гидроксид натрия 250 мг, 800 мг 400 мг, алюминия гидрокарбонат (в составе гидроксид 400 мг натрия 133 мг Антарейта) 35 14 72 61 28 83 6 43
18 7
41 61
Заключение Подводя итог, В. Т.Ивашкин — академик РАН, профессор, заведующий кафедрой и директор клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии Сеченовского Университета отметил, что необходимы дальнейшие научные исследования и постоянный мониторинг практического применения пробиотиков. По мере развития аналитических инструментов и расширения доступности исследовательских подходов пробиотики могут занять свою лечебную нишу — от профилактики инфекционных осложнений до увеличения продолжительности жизни. Литература/References 1. Thabane M., Kottachchi D. T., Marshall J. K. Systematic review and metaanalysis: the incidence and prognosis of post-infectious irritable bowel syndrome // Alimentary pharmacology & therapeutics. 2007. Т. 26. № 4. С. 535–544. 2. Borgaonkar M. R., Ford D. C., Marshall J. K. et al. The incidence of irritable bowel syndrome among community subjects with previous acute enteric infection // Dig Dis Sci. 2006. № 51. Р. 1062–1032. 3. Parry S. D., Barton J. R., Welfare M. R. Factors associated with the development of post- infectious functional gastrointestinal dis-eases: does smoking play a role? // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 17. № 10. Р. 1071–1075. 4. Симаненков В. И., Лутаенко Е. А. Диагностика и терапия постинфекционного синдрома раздраженного кишечника // Сonsilium medicum (гастроэнтерология). 2011. № 2. С. 42—48. [Simanenkov V. I., Lutayenko Ye. A. Diagnostika i terapiya postinfektsionnogo sindroma razdrazhennogo kishechnika [Diagnostics and therapy of post-infectious irritable bowel syndrome] Sonsilium medicum (gastroenterologiya). 2011. № 2. Pp. 42—48.] 5. Primentel M. Review of rifaximin as a treatment for SIBO and IBS // Expert Opin Invest Drugs. 2009. V. 18. № 3. P. 349–358. 6. Rezaie A., Buresi M., Lembo A. et al. Hydrogen and methane-based breath testing in gastrointestinal disorders: The North American Consensus // Am. J. Gastroenterol. 2017. Vol. 112. № 5. P. 775–784. 7. Ивашкин В. Т. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению больных с синдромом раздраженного кишечника // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2017. Т. 27. № 5. С. 76–93. [Ivashkin V. T. i dr. Klinicheskiye rekomendatsii Rossiyskoy gastroenterologicheskoy assotsiatsii, Assotsiatsii koloproktologov Rossii po diagnostike i lecheniyu bol’nykh s sindromom razdrazhennogo kishechnika [Clinical guidelines of the Russian Gastroenterological Association, the Association of Coloproctologists of Russia for the diagnosis and treatment of patients with irritable bowel syndrome] Ros zhurn gastroenterol gepatol koloproktol. 2017. T. 27. № 5. Pp. 76–93.] 8. Ivashkin V., Drapkina O., Poluektova Ye. et al. The Effect of a multi-strain probiotic on the symptoms and small intestinal bacterial overgrowth in constipationpredominant irritable bowel syndrome: a randomized, simple-blind, placebocontrolled trial // Am. J. Clin. Med. Res. 2015. Vol. 3. № 2. P. 18–23. 9. Типикина М. Ю., Корниенко Е. А. Патогенетически обоснованная стратегия терапии синдрома раздраженного кишечника у детей // Вопросы детской диетологии. 2014. Т. 12. № 1. С. 22–27. [Tipikina M. Yu., Korniyenko Ye. A. Patogeneticheski obosnovannaya strategiya terapii sindroma razdrazhennogo kishechnika u detey [Pathogenetically substantiated strategy for the treatment of irritable bowel syndrome in children] Voprosy detskoy diyetologii. 2014. T. 12. №. 1. Pp. 22–27.] 10. Honkura K., Tomata Y., Sugiyama K. et al. Defecation frequency and cardiovascular disease mortality in Japan: the Ohsaki cohort study // Atherosclerosis. 2016. Vol. 246. P. 251–256. 11. Шемеровский К. А. Хронофизиологические особенности гастродуоденальной миоэлектрической активности
36
и эвакуаторной функции кишечника: автореф. дисс. д.м.н. СПб, 2004. [Shemerovskiy K. A. Khronofiziologicheskiye osobennosti gastroduodenal’noy mioelektricheskoy aktivnosti i evakuatornoy funktsii kishechnika. [Chronophysiological features of gastroduodenal myoelectric activity and evacuation function of the intestine.] Avtoref. diss. d.m.n. SPb, 2004.] 12. Шемеровский К. А. Хроноэнтерография – мониторинг околосуточного ритма эвакуаторной функции кишечника // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2002. Т. 133, № 5. С. 582–584. [Shemerovskiy K. A., Khronoenterografiya – monitoring okolosutochnogo ritma evakuatornoy funktsii kishechnika [Chronoenterography — monitoring of the circadian rhythm of the intestinal evacuation function] Byull. Eksper. Biol. i Med. 2002. T. 133, № 5, pp. 582–584.] 13. Ивашкин В. Т. и др. Резолюция Экспертного совета, посвященного проблемам диагностики и лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016. Т. 26. №. 4. С. 129–130. [Ivashkin V. T., Alekseyenko S. A., Kolesova T. A. i dr. Rezolyutsiya Ekspertnogo soveta, posvyashchennogo problemam diagnostiki i lecheniya funktsional’nykh zabolevaniy zheludochno-kishechnogo trakta [Resolution of the Expert Council dedicated to the problems of diagnosis and treatment of functional diseases of the gastrointestinal tract] // Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2016. T. 26. № 4. P. 129–130.] 14. Patil D. H. et al. Comparative modes of action of lactitol and lactulose in the treatment of hepatic encephalopathy // Gut. 1987. Т. 28. №. 3. С. 255–259. 15. Ардатская М. Д. и др. Клинико-метаболическая эффектиность лактитола в терапии хронического запора (результаты неинтервенционной проспективной наблюдательной программы «OSMOAID») // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018. №. 2 (150). [Ardatskaya M. D. i dr. Kliniko-metabolicheskaya effektinost’ laktitola v terapii khronicheskogo zapora (rezul’taty neinterventsionnoy prospektivnoy nablyudatel’noy programmy «OSMOAID») [Clinical and metabolic efficacy of lactitol in the treatment of chronic constipation (results of the non-interventional prospective observational program «OSMOAID»)] Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2018. №. 2 (150).] 16. Zhuang M. et al. Abundance of Probiotics and Butyrate-Production Microbiome Manages Constipation via Short-Chain Fatty Acids Production and Hormones Secretion // Molecular Nutrition & Food Research. 2019. Т. 63. №. 23. С. 180–187. 17. Кучерявый Ю. А., Андреев Д. Н., Черемушкин С. В. Хронический запор: актуальность, проблемы и современные возможности лечения // Consilium Medicum. 2017. Т. 19. № 8. С. 121–130. [Kucheryavyy Yu. A., Andreyev D. N., Cheremushkin S. V. Khronicheskiy zapor: aktual’nost’, problemy i sovremennyye vozmozhnosti lecheniya [Chronic constipation: relevance, problems and modern treatment options] // Consilium Medicum. 2017. T. 19. № 8. P. 121–130.] 18. Maydeo A. Lactitol or lactulose in the treatment of chronic constipation: result of a systematic //Journal of the Indian Medical Association. 2010. Т. 108. №. 11. С. 789–792. 19. Irvine E. J. et al. Health-related quality of life in functional GI disorders: focus on constipation and resource utilization //The American journal of gastroenterology. – 2002. – Т. 97. – №. 8. – С. 1986-1993. 20. Drossman D. A. Functional gastrointestinal disorders: history, pathophysiology, clinical features, and Rome IV // Gastroenterol. 2016; 150 (6): 1262–1279. 21. Ивашкин В. Т. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению дискинезии желчевыводящих путей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018. Т. 28. №. 3. С. 63–80. [Ivashkin V. T. i dr. Klinicheskiye rekomendatsii Rossiyskoy gastroenterologicheskoy assotsiatsii po diagnostike i lecheniyu diskinezii zhelchevyvodyashchikh putey [Clinical guidelines of the Russian Gastroenterological Association for the diagnosis and treatment of biliary dyskinesia] Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2018. T. 28. №. 3. Pp. 63–80.] 22. Cotton P. B. et al. Gallbladder and sphincter of Oddi disorders // Gastroenterology. 2016. Т. 150. №. 6. С. 1420–1429. 23. Ивашкин В. Т. и др. Тримебутина малеат в лечении функциональных билиарных расстройств: результаты наблюдательного исследования Tribune // Медицинский совет. 2018. №. 21. С. 117–125. [Ivashkin V. T., Pavlov Ch. S., Popova I. R., Shul’pekova Yu. O. Trimebutina maleata v lechenii funktsional’nykh biliarnykh rasstroystv: rezul’taty nablyudatel’nogo issledovaniya TRIBUNE [Trimebutine maleate in the treatment of functional biliary disorders: the results of the observational study TRIBUNE] // Meditsinskiy sovet. 2018. № 21. P. 117–125.] 24. Dixon M. F., O’Connor H. J., Axon A. T., Johnston D. Reflux gastritis: distinct histopathological entity? // L Clin Pathol. 1996; 39 (5): 524–530. 25. Matsuhisa T., Tsukui Т. Relation between reflux of bile acids into the stomach and gastric mucosal atrophy, intestinal metaplasia in biopsy specimens // J Clin Biochem Nutr. 2012; 50 (3): 217–221. 26. McCafferty D. F., Woolfson A. D. A comparative assessment of a new antacid formulation based on magaldrate //Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. – 1983. – Т. 8. – №. 4. – С. 349-355. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гепатология
Комбинированное применение гепатопротекторов С. В. Оковитый, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО СПбГХФУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия Резюме. При всей полиэтиологичности повреждений печени сходство основных звеньев патогенеза позволяет использовать достаточно близкую патогенетическую терапию, одним из компонентов которой могут быть гепатопротекторные препараты. Несмотря на большое число научных исследований и многолетний клинический опыт использования гепатопротекторов, границы применения этой группы препаратов до сих пор четко не очерчены в силу того, что многие из проводившихся клинических исследований не отвечали современным принципам доказательной медицины. Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики и фармакокинетики, практического применения гепатопротекторных средств не дают однозначных ответов на многие вопросы, касающиеся показаний к их применению, выбора конкретного препарата, схем и продолжительности лечения. В значительной мере это касается и комбинированного использования гепатопротекторов, обоснованность и целесообразность которого не является всегда очевидной. Вопросы о том, насколько рационально может быть комбинирование гепатопротекторов, дает ли это какую-либо клиническую выгоду и не является ли такая тактика шагом к необоснованной полипрагмазии, остаются без четкого ответа. Приведенный в статье обзор проведенных за последние десятилетия клинических и экспериментальных исследований позволил выделить несколько комбинаций, оказывающих наиболее выраженное влияние на морфологические изменения в печени при ее поражении или взаимно потенцирующих один из фармакологических эффектов. Ключевые слова: гепатопротекторы, кислота глицирризиновая, кислота тиоктовая, кислота урсодезоксихолевая, кислота янтарная, силибинин, силимарин, эссенциальные фосфолипиды.
Combined use of hepatoprotective agents S. V. Okovity, Doctor of Medicine, Professor Saint-Petersburg Chemical Pharmaceutical University, Saint Petersburg, Russia Abstract. Despite all the polyetiological nature of liver damage, the similarity of the main links of pathogenesis allows us to use a fairly close pathogenetic therapy, one of the components of which can be hepatoprotective agents. Despite a large number of scientific studies and many years of clinical experience in the use of hepatoprotective agents, the boundaries of this pharmacological group use are still not clearly defined due to the fact that many of the clinical studies did not meet the modern principles of evidence-based medicine. The results of studying the chemical structure, pharmacodynamics and pharmacokinetics, the practical use of hepatoprotective agents do not give unambiguous answers to many questions regarding the indications for their use, the choice of a specific drug, regimens and duration of treatment. To a large extent, this also applies to the combined use of hepatoprotective agents, the validity and feasibility of which is not always obvious. Questions about how rational the combination of hepatoprotectors can be, whether it gives any clinical benefit, and whether such tactics are a step toward unjustified polypharmacy, remain without a clear answer. The clinical and experimental studies verviews conducted over the past decades has allowed us to identify several combinations that have the most pronounced effect on the morphological changes in the liver, or mutually potentiate one of the pharmacological effects. Keywords: hepatoprotective agents, glycyrrhizic acid, thioctic acid, ursodeoxycholic acid, succinic acid, silibinin, silybin, silymarin, essential phospholipids.
Д
о настоящего времени не сформировано окончательное суждение о границах применения, эффективности и безопасности гепатопротекторов, что обусловлено недостаточным числом клинических исследований этой группы препаратов, отвечающих современным принципам доказательной медицины. Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики и фармакокинетики, практического применения гепатопротекторных средств не дают однозначных ответов на многие вопросы, касающиеся показаний к их применению, выбора конкретного препарата, схем и продолжительности лечения. Особенно малочисленны экспериментальные Контактная информация: sergey.okovity@pharminnotech.com DOI: 10.26295/OS.2020.65.19.005 38
и клинические данные о целесообразности и возможности комбинированного применения гепатопротекторов, хотя предпринимались как попытки теоретического обоснования таких комбинаций [1, 2], так и обобщения практического опыта их использования [3]. Тем не менее вопросы о том, насколько рационально может быть комбинирование гепатопротекторов, дает ли это какую-либо клиническую выгоду и не является ли такая тактика шагом к необоснованной полипрагмазии, остаются без четкого ответа. Поэтому в данном обзоре были проанализированы и систематизированы накопившиеся сведения по комбинированному экспериментальному и клиническому применению лекарственных средств, для которых гепатопротекторное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гепатология Среди гепатопротекторных препаратов можно выделить: 1) препараты растительного происхождения; 2) препараты животного происхождения; 3) препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды; 4) препараты с преимущественным детоксицирующим действием; 5) препараты желчных кислот; 6) препараты разных групп [4]. Эссенциальные фосфолипиды Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) нередко рассматриваются как препараты, которые благодаря широкому спектру фармакологических эффектов могут быть использованы в фармакотерапии неалкогольной (НЖБП) и алкогольной (АЖБП) жировой болезни печени, лекарственных поражений органа [5–9]. И хотя наиболее крупные исследования по их эффективности, проводимые в последние годы, в основном являются наблюдательными или несравнительными [10, 11] и некоторые спорные вопросы клинической эффективности ЭФЛ в монотерапии окончательно не разрешены, они представляют большой интерес не только как лекарственные средства с собственной фармакологической активностью, но и как биоэнхансеры или биопотенциаторы, которые при использовании в виде комплекса или совместном введении с другим лекарственным веществом могут изменять его фармакологические или фармацевтические показатели [12–14]. В частности, часть перорально введенных фосфолипидов в кишечнике под влиянием фосфолипаз (например, фосфолипазы А2, лизофосфолипазы) гидролизуется с высвобождением жирных кислот и образованием моноацилглицерина. Последний вместе с солями желчных кислот способен формировать надмолекулярные образования или ассоциаты — мицеллы. Для образования этих мицелл решающее значение имеет выделение желчи в двенадцатиперстную кишку, которое регулируется холецистокинином, высвобождающимся при повышении концентрации жирных кислот в кишечнике. В состав таких мицелл могут включаться лекарственные вещества, в первую очередь липофильные, введенные вместе с фосфолипидами. Это потенциально обеспечивает их более высокую биодоступность (фармакокинетический энхансинг), а следовательно, увеличение биологического эффекта (фармакодинамический энхансинг) [15]. Этот компонент действия ЭФЛ позволяет увеличивать абсорбцию лекарственных веществ, которые либо плохо растворимы, либо имеют высокий эффект первого прохождения. Возможные комбинации с ЭФЛ как биоэнхансерами будут рассмотрены ниже. ЭФЛ + метионин Фиксированная комбинация ЭФЛ (300 мг) и метионина (100 мг) была изучена в ряде исследований. Однако только небольшая часть из них являются сравнительными, позволяющими оценить взаимопотенцирующее действие компонентов. Так, прием больными с неалкогольным стеатогепатитом 600 мг ЭФЛ и 200 мг метионина 3 раза/сут в течение 12 недель приводил к более быстрому купированию по сравнению с монотерапией ЭФЛ цитолитического синдрома (к 4-й неделе против 12-й). Влияние препаратов на показатели липидного и углеводного обмена, а также выраженность стеатоза печени не отличались в обеих группах [16]. В другом исследовании у больных с НЖБП применение аналогичной схемы комбинированной терапии в сравнении со средством расторопши (БАД) — по 2 табл. 3 раза/сут в течение 2 мес также позволило достичь более быстрого снижения трансаминаз, уменьшения выраженности стеатоза печени ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www lvrach.ru
(по данным УЗИ-исследования) по сравнению с контролем. В отличие от предыдущего исследования происходило снижение общего холестерина и триглицеридов [17]. Очевидно, наибольшее влияние такая комбинация оказывает на показатели цитолиза гепатоцитов. Глицирризиновая кислота Глицирризиновая кислота (ГК) привлекает устойчивое внимание благодаря уникальному спектру биологической активности [18] и свойствам биоэнхансера, обнаруженным в последние годы [19]. Глицирризиновая кислота + ЭФЛ ГК + ЭФЛ является единственным доступным для применения препаратом ГК в нашей стране. Доказано, что в такой комбинации, благодаря формированию смешанных мицелл, почти в два раза увеличивается биодоступность ГК, исходно достаточно низкая [13]. В доклинических исследованиях комбинация ГК + ЭФЛ оказалась более эффективной, чем использование только ЭФЛ [20]. Клиническая эффективность комбинации была изучена в многочисленных исследованиях. Так, у больных с НЖБП, получавших комбинацию ГК + ЭФЛ (внутривенно 5 мг/сут 3 раза/нед в течение 2 недель, затем перорально по 70 мг 3 раза/сут в течение 10 нед), после лечения частота положительной динамики уровня адипонектина составила 57,9%, в то время как на фоне терапии плацебо — 10%, достоверно снизился индекс фиброза печени — NAFLD liver fibrosis score (соответственно у 43% против 26%) и повысилось качество жизни [21]. Эффективность препарата констатирована в национальных рекомендациях по лечению НЖБП [5, 6]. В исследовании с оценкой эффективности комбинированной терапии при АЖБП больные получали 2 курса терапии, аналогичной описанной выше. В результате на фоне лечения произошло достоверно более выраженное по сравнению с плацебо снижение трансаминаз и гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), уменьшение числа пациентов со значениями шкалы АктиТест в диапазоне А2–А3 (8,5% против 21,4%) и значениями шкалы ФиброТест в диапазоне F3–F4 (0% против 4,8%), улучшение динамики по шкалам, характеризующим жизненную активность и социальное функционирование [22]. Анализ биологической активности глицирризиновой кислоты, силимарина и урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) выявил влияние этих соединений на экспрессию различных генов, участвующих в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, апоптоза и антиокислительных путей. Кроме того, эти гепатопротекторы ингибируют активность NF-kB, активно участвующего как в воспалении и фиброгенезе, так и в инициации и развитии рака печени [23]. Поэтому комбинации этих соединений могут обладать бóльшим фармакологическим эффектом, нежели отдельные вещества. Более того, для создания таких комбинаций, а также комплексов с другими лекарственными соединениями в качестве основы может использоваться фосфолипидная наносистема с глицирризиновой кислотой [24]. Глицирризиновая кислота + УДХК Эта комбинация оценивалась в одном исследовании у больных с хроническим вирусным гепатитом С. Использование ГК (внутривенно 200 мг 3 раза/нед) и УДХК (600 мг/сут) в течение 24 недель привело к более выраженному, по сравнению с монотерапией УДХК, снижению транс39
Гепатология аминаз, а гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) уменьшилась только на фоне комбинированной терапии [25]. Глицирризиновая кислота + силимарин Экспериментальные данные свидетельствуют, что совместное применение этих соединений способно потенцировать их антиоксидантный потенциал за счет повышения уровней восстановленного глутатиона в печени, супероксиддисмутазы и каталазы, что позволяет увеличить антицитолитический эффект комбинации [26]. Урсодезоксихолевая кислота УДХК является одним из наиболее часто используемых препаратов при заболеваниях печени. Ее эффективность при холестатических поражениях печени не вызывает сомнений [27], в то время как применение при нехолестатических заболеваниях органа нуждается в дополнительном изучении [28]. Одним из факторов, ограничивающих использование УДХК при нехолестатических заболеваниях печени, является ее недостаточное влияние на гистологические изменения в печени [29–31], что вынуждает использовать повышенные дозы препарата [32]. Тем не менее, благодаря наличию многочисленных плейотропных эффектов, УДХК традиционно рекомендуется отечественными специалистами к применению при нехолестатических заболеваниях печени, например при жировой болезни печени [5, 6, 8], в то время как зарубежные руководства воздерживаются от такой рекомендации [30, 31]. Возможным направлением повышения эффективности УДХК может быть ее комбинирование с другими гепатопротекторными средствами. УДХК + альфа-токоферол (витамин Е) В сравнительном исследовании у больных с неалкогольным стеатогепатитом добавление к лечению УДХК (12–15 мг/кг/сут) витамина Е (800 МЕ/сут) в течение 2 лет позволило статистически значимо увеличить уровень адипонектина в крови, что коррелировало с уменьшением выраженности стеатоза печени [33]. В идентичном по дизайну исследовании анализ повторных биопсий органа показал, что только на фоне комбинированной терапии произошло уменьшение индекса гистологической активности с регрессией стеатоза. Кроме того, уменьшились трансаминазы, в то время как на монотерапии УДХК снизилась только аланинаминотрансфераза [34]. Длительное (4 года, диапазон — 1–12 лет) использование комбинации УДХК (в среднем 16,6 мг/кг/сут) и витамина Е (в среднем 555 МЕ/сут) у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом позволило достигнуть нормализации аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ) и ГГТП соответственно у 80%, 70% и 65% больных. Из 10 пациентов, которым была проведена парная биопсия печени, гистологическая картина улучшилась у семи и ухудшилась у одного. Число побочных эффектов, потребовавших отмены препаратов, составило 5% [35]. В то же время комбинация УДХК и витамина Е оказалась малоэффективной в профилактике лекарственной гепатотоксичности у детей с лимфобластным лейкозом, получавших низкие дозы метотрексата [36]. УДХК + силибинин Исследования на животных с экспериментальным холестазом продемонстрировали примерно одинаковый противовоспалительный и антипролиферативный эффекты 40
УДХК, силибинина и их комбинации, однако влияние на цитолиз было наиболее выражено при комбинированной фармакотерапии [37]. При хроническом алкогольном поражении печени добавление к УДХК (450 мг/сут) силибинина (400 мг/сут) увеличивало степень снижения гепатоспецифичных ферментов [38]. УДХК + эссенциальные фосфолипиды УДХК + эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) теоретически представляется интересной комбинацией, позволяющей потенцировать в первую очередь антихолестатический эффект обоих препаратов. Однако клинически такое лечение оценивалось только при холестазе беременных, когда применяемая комбинация оказалась более эффективна, чем монотерапия каждым из средств, что позволило авторам сделать вывод о возможности такой терапии, особенно в случае раннего начала и/или тяжелого течения патологии [39]. Экспериментально изучалось конъюгированное соединение, представляющее собой урсодезоксихолил лизофосфатидилэтаноламид (УДХК-ЛФЭ)1. В доклинических исследованиях оно продемонстрировало способность увеличивать синтез фосфатидилхолина в гепатоцитах, стимулировать их рост, ингибировать ФНО-индуцированный апоптоз, ограничивать повреждающее действие свободных жирных кислот на паренхиматозные клетки печени, подавлять фиброгенез [40–42]. Это позволяет рассматривать комбинацию УДХК + ЭФЛ как потенциально интересную для дальнейшего изучения. УДХК + адеметионин УДХК + адеметионин (S-AM) также, как и ранее рассмотренная комбинация, обладает несомненным антихолестатическим потенциалом. У пациентов с первичным билиарным холангитом на доцирротической стадии добавление S-AM (1200 мг/сут) к стандартному лечению УДХК (13–15 мг/кг/ сут) в течение 6 месяцев позволило достичь значительного снижения уровня АлАТ, ГГТП и общего холестерина. Кроме того, произошло уменьшение утомляемости и зуда (по опроснику PBC-40), а также тревожности (по опроснику STAI 2) [43]. Важное значение имеет длительность проводимой фармакотерапии, так как краткосрочные курсы применения S-AM в дополнение к УДХК дают биохимическое улучшение, не превосходящее монотерапию (за исключением более выраженно снижающихся ГГТП и общего билирубина) [44]. Подавляющее число исследований этой комбинации посвящено оценке ее эффективности при холестазе беременных. Так, совместное применение УДХК (600 мг/сут) и адеметионина (500 мг/сут в/в) в течение 20 дней более эффективно по сравнению с монотерапией УДХК снижало зуд и уровень общего билирубина и по сравнению с применением одного S-AM уменьшало концентрацию желчных кислот и щелочной фосфатазы [45]. Еще в одном исследовании был получен небольшой синергичный эффект в виде более быстрого снижения желчных кислот и трансаминаз по сравнению с монотерапией УДХК [46]. Однако в исследовании L. Zhang комбинированная терапия практически не превзошла эффекта монотерапии УДХК [47]. Тем не менее два метаанализа проведенных исследований позволили установить, что комбинированная терапия при холестазе беременных достоверно снижает общий билирубин и АсАТ, частоту преждевременных родов и кесаревых сечений 1
Препарат в РФ не зарегистрирован. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гепатология в сравнении с применяемыми отдельно УДХК или S-AM [48, 49]. Это позволило рекомендовать комбинированное использование этих препаратов при внутрипеченочном холестазе беременных при неэффективности УДХК в стандартных дозах [50]. Эта же комбинация используется при токсических поражениях печени противоопухолевыми препаратами [51]. УДХК + тиоктовая кислота В контролируемом клиническом исследовании у больных с НЖБП применение в течение 12 месяцев фиксированной комбинации УДХК (300 мг/сут) и тиоктовой кислоты (ТК) (400 мг/сут) продемонстрировало ее превосходство над монотерапией УДХК или ТК по влиянию на АлАТ, АсАТ, ГГТП и выраженность фиброза (по NAFLD fibrosis score) [52]. Силибинин Силибинин является одним из флаволигнанов силимарина. Несмотря на широчайший спектр биологической активности и высокую активность в доклинических исследованиях [53, 54] и ряде клинических исследований [55], силибинин в монотерапии не смог закрепиться в лечении ни одного заболевания печени за исключением упоминания о возможности применения его дигидросукцината при отравлении альфа-амантином. Однако, благодаря действию на самые различные звенья патогенеза поражений печени, он рассматривается как перспективный кандидат для комбинированной гепатотропной терапии. Силибинин + альфа-токоферол (витамин Е) Комбинированное применение силимарина при неалкогольном стеатогепатите (1080 мг/сут) и витамина Е (72 мг/сут) в течение 3 месяцев приводило к более заметному снижению трансаминаз, чем в контроле. Даже у тех пациентов, которые не похудели минимум на 5% от исходной массы, наблюдалось снижение уровня ГГТП, индекса FLI (Fatty liver index — индекс жировой инфильтрации печени включает уровень триглицеридов, окружность талии и индекс массы тела — ИМТ) и выраженности фиброза (по индексу NAFLD fibrosis score), в то время как в контрольной группе этого не произошло [56]. В другом исследовании у пациентов с метаболическим синдромом и стеатозом печени использование такой комбинации позволило достичь в опытной группе снижения уровня триглицеридов, уменьшения размеров печени и улучшения показателей шкалы печеночного стеатоза — Hepatic Steatosis Index (учитывает уровень трансаминаз и ИМТ) и Lipid Accumulation Product index (индекс аккумуляции жира рассчитывается с учетом окружности талии и уровня триглицеридов) [57]. Силибинин + ЭФЛ Доклинические исследования позволили установить, что в такой комбинации не только значительно увеличивается биодоступность силибинина, но и обеспечивается взаимопотенцирование антиоксидантного эффекта, достигается коррекция митохондриальной дисфункции при неалкогольном стеатогепатите, уменьшается выраженность поражения печени при амиодарон-индуцированном стеатозе [58–60]. У больных с АЖБП сравнение эффективности комбинации флаволигнанов расторопши (420 мг/сут) и ЭФЛ (1200 мг/сут) с монотерапией ЭФЛ (1800 мг/сут) в течение 3 недель не продемонстрировало больших различий в их эффективности, хотя скорость уменьшения клинических проявлений заболевания и купирования цитолитического синдрома была несколько выше при применении комбинации [61]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www lvrach.ru
Силибинин + ЭФЛ + альфа-токоферол (витамин Е) Силибинин + ЭФЛ + альфа-токоферол (витамин Е) является одной из наиболее хорошо изученных комбинаций. Экспериментальные исследования продемонстрировали влияние комплекса на явления митохондриальной дисфункции гепатоцитов, уменьшение цитолиза, подавление некровоспалительных и фибротических изменений в печени [62, 63]. Клиническое исследование у пациентов с НЖБП эффективности комбинации силибинина (94 мг), фосфатидилхолина (194 мг) и токоферола ацетата (30 мг), используемой 1 раз/сут в течение 6 месяцев в дополнение к средиземноморской диете и физическим нагрузкам, показало, что добавление фармакотерапии сильнее снижает уровень инсулина и индекс HOMA в дополнение к влиянию модификации образа жизни на массу тела, окружность талии, индекс FLI, индекс HOMA, уровень общего холестерина и триглицеридов [64]. Применение комбинации у больных с НЖБП дважды в день на протяжении 12 месяцев позволило достичь нормализации массы тела (15% больных на фоне лечения против 2,1% в контроле), снижения уровня АлАТ и ГГТП в плазме крови, уменьшения уровня инсулина и индекса HOMA, улучшения гистологии печени по выраженности стеатоза, воспаления и баллонной дистрофии гепатоцитов по сравнению с контрольной группой [65]. Схожие данные были получены и при применении комбинации 4 раза/сут в течение 12 месяцев [66]. У HCV-позитивных пациентов добавление такой фармакотерапии приводило к улучшению по маркерам фиброгенеза [65, 67]. Влияние на показатели инсулинорезистентности, по-видимому, является характерной особенностью этой комбинации, так как даже в исследовании у больных с HCVинфекцией (гепатитом С), как и в других исследованиях, наряду с уменьшением трансаминаз, ГГТП и общего холестерина, было продемонстрировано достоверное положительное влияние на уровень глюкозы, инсулина и индекс HOMA [68]. Силибинин + ЭФЛ + холекальциферол (витамин D) + альфатокоферол (витамин Е) В исследовании у больных с НЖБП прием фиксированной комбинации, включающей 303 мг силибинин-фосфолипидного комплекса с содержанием силибинина не менее 100 мг, 10 мг витамина D и 15 мг витамина Е 2 раза/сут на протяжении 6 месяцев, привел к достоверному уменьшению АлАТ, ГГТП, инсулина и индекса HOMA, а также снижению выраженности стеатоза печени и эндотелиальной дисфункции, более быстрому падению маркеров воспаления (С-реактивного белка и TNF-α) [69]. Сложно сказать, насколько значимую роль в фармакологическом эффекте такой комбинации играют добавленные витамины. Так, использованная дозировка витамина D достаточно низкая, а его эффективность при НЖБП пока окончательно не установлена [70]. Витамин Е также не мог оказать значимого фармакологического эффекта, поскольку его количество в препарате очень мало и обеспечивает лишь стабильность компонентов при хранении [69]. Силибинин + адеметионин В исследовании in vitro было показано, что такая фиксированная комбинация может приводить к эффективному снижению окислительного стресса в гепатоцитах и подавлению воспалительных реакций через воздействие на разные сигнальные пути, опосредуемые ядерным фактором NF-κB и транскрипционным фактором Nrf2 [71]. В маленьком 41
Гепатология пилотном клиническом исследовании у пациентов с НЖБП прием в течение 12 месяцев комбинации силимарина (140 мг/сут) и адеметионина (200 мг/сут) без модификации диеты и физической активности привел к минимальному, но значимому снижению уровня общего холестерина, АлАТ, щелочной фосфатазы (ЩФ), инсулина и индекса HOMA на фоне регрессии стеатоза печени [72]. Силимарин + тиоктовая кислота + аскорбиновая кислота В доклиническом исследовании на модели парацетамоловой гепатопатии была оценена эффективность такой тройной комбинации против контроля и применения ее отдельных компонентов. В результате было установлено, что по влиянию на АлАТ, АсАТ, активность супероксиддисмутазы и малонового диальдегида (МДА) как в виде монопрепаратов, так и в их комбинации превосходит контроль, но они не различаются между собой. При этом комбинация равно эффективно с силимарином увеличивала выживаемость гепатоцитов в тестах in vitro, что говорит об определяющем влиянии именно этого компонента в использованной схеме [73]. Силимарин + лактулоза Экспериментальное исследование эффективности применения комбинации и ее компонентов по отдельности показало, что обе схемы лечения примерно равно эффективно уменьшали выраженность некровоспалительных изменений в печени, снижая в крови уровень МДА, АлАТ, АсАТ и ЩФ [74]. Силимарин + полиненасыщенные жирные кислоты Силимарин + полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) были изучены в доклиническом исследовании на животных с метаболическим синдромом в сравнении с контролем и монотерапией ПНЖК. Комбинация значимо более эффективно по сравнению с монотерапией снижала содержание холестерина в печени и триглицеридов в периферических мышцах, увеличивала уровень восстановленного глутатиона в печени [75]. Комбинация силибинин + УДХК была рассмотрена выше.
Таблица Рациональное комбинирование гепатопротекторов Компонент
СИЛ
-ТФ
-ТФ
S-AM
ГК
ТК
ЛК
+*
+*
±*
±*
МЕТ
++
СИЛ ЭФЛ
ЭФЛ
+
+
+
УДХК
+*
ПНЖК
+*
++ +
++
+
+
+ +
Примечание. * Доклинические исследования. ЭФЛ — эссенциальные фосфолипиды; УДХК — урсодезоксихолевая кислота; S-AM — адеметионин; СИЛ — силибинин; -ТФ — альфа-токоферол; ГК — глицирризиновая кислота; ТК — тиоктовая кислота; ЛК — лактулоза; МЕТ — метионин; ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты. + — комбинация влияет на биохимические маркеры заболевания; ++ — комбинация влияет на биохимические и морфологические маркеры заболевания; ± — комбинация не превосходит эффект монопрепаратов.
спектра гепатотропного действия, либо однонаправленного увеличения (аддитивность, суммация, потенцирование) того или иного фармакологического эффекта. В обобщенном виде результаты анализа такого комбинирования представлены в таблице. Наиболее эффективными, с точки зрения влияния на гистологическую картину печени или потенцирования основного фармакологического эффекта, представляются комбинации: глицирризиновая кислота + ЭФЛ, силибинин + ЭФЛ + альфа-токоферол, УДХК + альфа-токоферол, а также совместное применение УДХК и адеметионина как антихолестатического средства , а так же использование янтарной кислоты + инозина + меглюмина + метионина + никотинамида в виде фиксированной комбинации для инициальной терапии. Литература/References 1. Оковитый С. В., Безбородкина Н. Н., Улейчик С. Г., Шуленин С. Н. Гепатопротекторы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 112 с. [Okovityy S. V., Bezborodkina N. N., Uleychik S. G., Shulenin S. N. Hepatoprotectors [Gepatoprotektory]. M.: GEOTAR-Media, 2010. 112 s.] 2. Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 3-е изд.,
Другие комбинированные гепатопротекторы Янтарная кислота + инозин + меглюмин + метионин + никотинамид Янтарная кислота + инозин + меглюмин + метионин + никотинамид в виде фиксированной комбинации используется в основном при острых поражениях печени (лекарственных, алкогольных) или как средство инициальной терапии [8, 9, 76, 77]. Основной точкой приложения препарата является митохондриальная дисфункция, развивающаяся в гепатоцитах как универсальный патогенетический механизм поражения паренхиматозных клеток печени [78]. При острых алкогольных поражениях органа эта комбинация (400 мл в/в капельно 2 раза/сут) в сравнении с адеметионином (400 мг в/в капельно 2 раза/сут) в течение 7 дней позволила достичь достоверно более выраженного снижения частоты развития алкогольного делирия (15,4% против 33,9%), длительности пребывания в ОРИТ (5,6% против 7,3%) и стационаре (9% против 11,8%) [79, 80]. Кроме того, такая комбинированная фармакотерапия обеспечила снижение величины затрат в среднем на 21,7% от общей величины затрат и уменьшение коэффициента «затраты/эффективность» в расчете на 1 пациента без развития алкогольного делирия [81]. Таким образом, комбинированное применение гепатопротекторов может преследовать цель либо расширения 42
испр. и доп. М.: МИА, 2010. 872 с. [Belousov Yu. B. Klinicheskaya farmakologiya I farmakoterapiya [Clinical pharmacology and pharmacotherapy]. 3rd ed., Rev. and add. M.: MIA, 2010. 872 s.] 3. Suarez M., Boque N., Del Bas J. M., Mayneris-Perxachs J., Arola L., Caimari A. Mediterranean diet and multi-ingredient-based interventions for the management of non-alcoholic fatty liver disease // Nutrients. 2017; 9 (10), pii: E1052. DOI: 10.3390/nu9101052. 4. Оковитый С. В., Суханов Д. С., Петров А. Ю., Романцов М. Г. Гепатотропные средства: современное состояние проблемы // Терапевтический архив. 2012; 84 (2): 62–68. [Okovityy S. V., Sukhanov D. S., Petrov A. Yu., Romantsov M. G. Gepatotropnye sredstva: sovremennoe sostoyanie problemy [Hepatotropic drugs: the current state of the problem] // Terapevticheskii arkhiv. 2012; 84 (2): 62–68.] 5. Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Павлов Ч. С., Тихонов И. Н., Широкова Е. Н., Буеверов А. О., Драпкина О. М., Шульпекова Ю. О., Цуканов В. В., Маммаев С. Н., Маев И. В., Пальгова Л. К. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2016; 26 (2): 24–42. [Ivashkin V. T., Mayevskaya M. V., Pavlov Ch. S., Tikhonov I. N., Shirokova Ye. N., Buyeverov A. O., Drapkina O. M., Shul’pekova Yu. O., Tsukanov V. V., Mammayev S. N., Mayev I. V., Pal’gova L. K. Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniju nealkogolnoi zhirovoi bolezni pecheni Rossiiskogo obschestva po ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гепатология izucheniju pecheni I Rossiiskoi gastroenterologicheskoi assostiatsii [Clinical
[Ivashkin V. T., Mayevskaya M. V., Pavlov Ch. S., Sivolap Yu. P., Lun’kov V. D.,
recommendations for the diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver
Zharkova M. S., Maslennikov R. V. Klinicheskie rekomendatsii Rossiiskogo obschestva
disease of the Russian Society for the Study of the Liver and the Russian
po izucheniju pecheni po vedeniju vzroslykh patsientov s alkogolnoi boleznju pecheni
Gastroenterological Association] // Rossiiski zhurnal gastroenterologii,
[Clinical recommendations of the Russian Society for the Study of the Liver for
gepatologii, koloproktologii. 2016; 26 (2): 24–42.]
the management of adult patients with alcoholic liver disease] // Rossiiski zhurnal
6. Лазебник Л. Б., Радченко В. Г., Голованова Е. В., Звенигородская Л. А., Конев Ю. В., Селиверстов П. В., Ситкин С. И., Ткаченко Е. И., Авалуева Е. Б.,
gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2017; 27 (6): 20–40.] 8. Лазебник Л. Б., Голованова Е. В., Еремина Е. Ю., Кривошеев А. Б., Сас Е. И.,
Айламазян Э. К., Власов Н. Н., Гриневич В. Б., Корниенко Е. А., Новикова В. П.,
Тарасова Л. В., Трухан Д. И., Хлынова О. В., Цыганова Ю. В. Алкогольная
Хорошинина Л. П., Жесткова Н. В., Орешко Л. С., Дуданова О. П., Добрица В. П.,
болезнь печени (АБП) у взрослых // Экспериментальная и клиническая
Турьева Л. В., Тирикова О. В., Козлова Н. М., Елисеев С. М., Гумеров Р. Р.,
гастроэнтерология. 2020; 174 (2): 4–28. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-174-2-4-28.
Венцак Е. В., Алешина Е. И., Гурова М. М., Горячева Л. Г. Неалкогольная
[Lazebnik L. B., Golovanova Ye. V., Yeremina Ye. Yu., Krivosheyev A. B.,
жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение (рекомендации
Sas Ye. I., Tarasova L. V., Trukhan D. I., Khlynova O. V., Tsyganova Yu. V.
для терапевтов, 2-я версия) // Терапия. 2017; 3 (13): 6–23.
Alkogolnaya bolezn pecheni (ABP) u vzroslykh [Alcoholic liver disease (ALD)
[Lazebnik L. B., Radchenko V. G., Golovanova Ye. V., Zvenigorodskaya L. A.,
in adults] // Eksperimentalnaya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2020;
Konev Yu. V., Seliverstov P. V., Sitkin S. I., Tkachenko Ye. I., Avaluyeva Ye. B., Aylamazyan E. K., Vlasov N. N., Grinevich V. B., Korniyenko Ye. A.,
174 (2): 4–28. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-174-2-4-28.] 9. Ивашкин В. Т., Барановский А. Ю., Райхельсон К. Л., Пальгова Л. К.,
Novikova V. P., Khoroshinina L. P., Zhestkova N. V., Oreshko L. S., Dudanova O. P.,
Маевская М. В., Кондрашина Э. А., Марченко Н. В., Некрасова Т. П.,
Dobritsa V. P., Tur’yeva L. V., Tirikova O. V., Kozlova N. M., Yeliseyev S. M.,
Никитин И. Г. Лекарственные поражения печени (клинические рекомен-
Gumerov R. R., Ventsak Ye. V., Aleshina Ye. I., Gurova M. M., Goryacheva L. G.
дации для врачей) // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол.
Nealkogolnaya zhirovaya bolezn pecheni: klinika, diagnostika, lechenie
2019; 29 (1): 101–131. DOI: 10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131.
[Non-alcoholic fatty liver disease: clinical, diagnosis, treatment
[Ivashkin V. T., Baranovskiy A. Yu., Raykhel’son K. L., Pal’gova L. K.,
(recommendations for therapists, version 2)] // Terapiya. 2017; 3 (13): 6–23.]
Mayevskaya M. V., Kondrashina E. A., Marchenko N. V., Nekrasova T. P.,
7. Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Павлов Ч. С., Сиволап Ю. П., Луньков В. Д.,
Nikitin I. G. Lekarstvennye porazheniya pecheni (klinicheskie rekomendatsii
Жаркова М. С., Масленников Р. В. Клинические рекомендации
dlya vrachei) [Medicinal damage to the liver (clinical recommendations for
Российского общества по изучению печени по ведению взрослых
doctors)] // Rossiiski zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii.
пациентов с алкогольной болезнью печени // Рос журн. гастроэнтерол.
2019 29 (1): 101–131. DOI: 10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131.]
гепатол. колопроктол. 2017; 27 (6): 20–40.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www lvrach.ru
Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/
43
Гепатология
Клинический случай вторичного ксантоматоза у пациентки с билиарным циррозом печени Н. В. Зильберберг, доктор медицинских наук, профессор И. А. Куклин1, кандидат медицинских наук М. М. Кохан, доктор медицинских наук, профессор Г. Д. Сафонова, кандидат биологических наук О. Г. Римар Н. П. Торопова, доктор медицинских наук, профессор П. С. Гилёва И. Д. Кузнецов, кандидат медицинских наук ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург, Россия Резюме. Ксантоматоз — системное заболевание, которое развивается при нарушениях липидного обмена (первичные и вторичные гиперлипопротеинемии) и характеризуется локальным или генерализованным отложением в тканях липидов с формированием ксантом — узелков белого или желтоватого оттенка. Нарушения липидного обмена являются обязательным компонентом патогенеза первичного билиарного цирроза печени, когда при обструкции или гипоплазии билиарного тракта наблюдается накопление холестерола в сыворотке крови. Одновременно с образованием плоских ксантом у больных может наблюдаться желтуха, гиперпигментация и зуд кожи. Плоские ксантомы клинически проявляются в виде четко отграниченных бляшек желто-оранжевого или телесного оттенков, размерами до 3–5 см и более, слегка возвышающихся над уровнем кожи, с гладкой или морщинистой поверхностью. Характерная локализация — кожа туловища, бедер, ягодиц, лица, шеи, складок ладоней и пальцев. В статье приведено описание клинических проявлений вторичного ксантоматоза у 46-летней пациентки с первичным билиарным циррозом печени, обратившейся на консультацию к дерматовенерологу. Диагноз подтвержден патоморфологическим исследованием биоптата пораженной кожи. Представленное клиническое наблюдение свидетельствует о том, что появление плоских ксантом у больной явилось первым признаком метаболических нарушений, а резкое ухудшение кожного процесса — следствием прогрессирования патологии гепатобилиарной системы. Подчеркнута важность клинической настороженности врачей в отношении сопутствующих заболеваний, протекающих с нарушениями липидного обмена. Ключевые слова: ксантоматоз, плоские ксантомы, нарушения липидного обмена, первичный билиарный цирроз печени, клинические проявления, диагностика.
A clinical case of secondary xanthomatosis in a patient with biliary cirrhosis N. V. Zilberberg, Doctor of Medicine, Professor I. A. Kuklin1, PhD in Medicine M. M. Kokhan, Doctor of Medicine, Professor G. D. Safonova, PhD in Biology O. G. Rimar N. P. Toropova, Doctor of Medicine, Professor P. S. Gileva I. D. Kuznetsov, PhD in Medicine Ural Scientific-Research Institution of dermatovenerology and Immunopathology, Ekaterinburg, Russia Abstract. The article describes the clinical manifestations of secondary xanthomatosis in a 46-year-old patient with primary biliary cirrhosis who was consulted by a dermatovenerologist. The diagnosis was confirmed by pathomorphological studies of the of skin biopsies. Xanthomatosis is a systemic disease that develops with lipid metabolism disorders (primary and secondary hyperlipoproteinemia) and is characterized by local or generalized deposition in lipid tissues with the formation of xanthomas — nodules of a white or yellowish tint. Disorders of lipid metabolism are an essential component of the pathogenesis of primary biliary cirrhosis, when serum cholesterol accumulation is observed during obstruction or hypoplasia of the biliary tract. Along with the formation of flat xanthomas, patients may experience jaundice, hyperpigmentation, and itching of the skin. Flat xanthomas are clinically manifested in the form of clearly delimited plaques of yellow-orange or flesh tones, measuring up to 3–5 cm or more, slightly rising above the skin, with a smooth or wrinkled surface. Typical localization is the skin of the trunk, hips, buttocks, face, neck, folds of the palms and fingers. The presented clinical observation indicates that the appearance of flat xanthomas in the patient was the first sign of metabolic disorders, and a sharp deterioration of the skin process was a consequence of the progression of the pathology of the hepatobiliary system. The importance of clinical alertness of doctors in relation to concomitant diseases occurring with disorders of lipid metabolism is emphasized. Keywords: xanthomatosis, xanthoma planum, disorders of lipid metabolism, primary biliary cirrhosis, clinical manifestations, diagnostics.
1
Контактная информация: kuklin71@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.61.85.006 44
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гепатология
У
больных со «сложным диагностическим поиском» клинический этап диагностики базируется на оценке дерматовенерологом имеющихся первичных морфологических изменений кожного покрова и проведении дифференциальной диагностики с пороками развития кожи и генодерматозами, доброкачественными и злокачественными новообразованиями кожи, неопластическими синдромами, поражениями кожи при гастроэнтерологических, нефрологических, гематологических и эндокринологических заболеваниях. В настоящее время неуклонно растет число больных, страдающих дислипидемиями, при этом кожные проявления у них могут быть первыми признаками серьезной соматической патологии [1–7]. Ксантоматоз — системное заболевание, которое развивается при нарушениях липидного обмена (первичные и вторичные гиперлипопротеинемии) и характеризуется локальным или генерализованным отложением в тканях липидов с формированием ксантом — узелков белого или желтоватого оттенка [8–11]. Нарушения липидного обмена являются обязательным компонентом патогенеза первичного билиарного цирроза печени, когда при обструкции или гипоплазии билиарного тракта наблюдается накопление холестерола в сыворотке крови. Одновременно с образованием плоских ксантом у больных может наблюдаться желтуха, гиперпигментация и зуд кожи. Плоские ксантомы клинически проявляются в виде четко отграниченных бляшек желто-оранжевого или телесного оттенков, размерами до 3–5 см и более, слегка возвышающихся над уровнем кожи, с гладкой или морщинистой поверхностью. Характерная локализация — кожа туловища, бедер, ягодиц, лица, шеи, складок ладоней и пальцев. При этом некоторые ксантомы могут сливаться, образуя гигантские очаги поражения кожи [6, 8, 12, 13]. Диагностика плоских ксантом кожи базируется на анализе врачом клинико-анамнестических данных, результатов биохимического анализа крови с исследованием липидного спектра и патоморфологического исследования биоптата кожи больного. При гистологическом исследовании биоптата кожи обнаруживается скопление пенистых клеток (макрофаги, содержащие липиды), располагающихся диффузно или в виде тяжей вокруг кожных кровеносных сосудов. Могут встречаться гигантские многоядерные клетки (клетки Тутона) [10, 13]. Дифференциальную диагностику плоских ксантом проводят с пятнистым амилоидозом кожи, эластической псевдоксантомой, ретикулогистиоцитомами и гистиоцитозом X [13]. В лечении больных ксантоматозом главную роль играет терапия сопутствующих заболеваний и диета с низким содержанием жиров и углеводов, а при развитии субкомпенсированного и декомпенсированного течения цирроза (класс В и С по Child) — трансплантация печени [8, 10, 14]. Для привлечения внимания врачей-дерматовенерологов, терапевтов и гастроэнтерологов к проблеме своевременной диагностики и правильной интерпретации кожных проявлений гиперлипидемий приводим клиническое наблюдение вторичного ксантоматоза, возникшего на фоне первичного билиарного цирроза печени. Больная Н., 1973 г. рождения, обратилась в клинику ГБУ СО УрНИИДВиИ с жалобами на зудящие высыпания на коже кистей, предплечий, подмышечных впадин и левой подвздошной области. Anamnesis morbi: считает себя больной в течение 5–6 лет, когда впервые появился периодический слабовыраженный
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www lvrach.ru
зуд кожи нижних конечностей, а по результатам биохимии крови было выявлено повышение щелочной фосфатазы, АЛТ и АСТ. С этого момента стала отмечать постепенное изменение цвета кожного покрова по типу загара. Через 3–4 года обратила внимание на появление пятен на коже лица и левой подвздошной области, сопровождающихся умеренным зудом и шелушением. Наблюдалась у дерматовенеролога по месту жительства с диагнозом «аллергический дерматит». В течение предыдущего года отметила резкое прогрессирование заболевания: увеличение размеров пятен, значительное усиление пигментации кожи, появление многочисленных высыпаний на коже ладоней, приводящее к ограничению в сгибании суставов кистей. Анамнез жизни, аллергологический анамнез и профессиональный маршрут у больной без особенностей. Наследственность по кожным заболеваниям и онкопатологии не отягощена. С 2018 г. установлен диагноз: первичный билиарный цирроз печени (АМА-позитивный), Child В (8 баллов), минимальная печеночная энцефалопатия. Общее состояние удовлетворительное, положение активное, сознание ясное. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. АД — 130/85 мм рт. ст., пульс — 80 ударов в минуту. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень выступает за край реберной дуги на 3 см. Физиологические отправления в норме. Status specialis: кожный покров в состоянии гиперпигментации с бронзовым оттенком, нормальной температу-
Рис. 1. Больная Н., 46 лет, крупная белесовато-желтоватая бляшка с морщинистой поверхностью и восковидным блеском на коже левой подвздошной области
Рис. 2. Поражение кожи левой подмышечной области 45
Гепатология ры. Тургор и эластичность снижены. Видимые слизистые физиологической окраски. Кожный процесс имеет распространенный характер с поражением кожи в области предплечий, подмышечных впадин, левой подвздошной области и ладонных поверхностей кистей. Представлен плотными, слегка приподнятыми над уровнем кожи, неправильной формы бляшками белесовато-желтоватого цвета, имеющими морщинистую поверхность с восковидным блеском, с четкими границами, размерами от 2 × 2 см до 15 × 24 см.
Рис. 3. Плоские ксантомы, желтовато-оранжевое окрашивание ладонных складок
На коже ладоней визуализируются множественные плоские ксантомы желтовато-оранжевого оттенка, склонные к слиянию, ограничивающие объем движений в пястно-фаланговых и межпальцевых суставах за счет плотности (рис. 1–3). Волосы в подмышечных областях отсутствуют. Ногтевые пластинки не изменены. Дермографизм розовый. В клиническом анализе крови выявлено повышение СОЭ до 50 мм/ч, эритропения — 3,31 × 1012/л, незначительное снижение гемоглобина до 110 г/л. В общем анализе мочи — билирубин 50 мкмоль/л. Комплекс серологических реакций к Treponema pallidum отрицательный. Антитела к ВИЧ, гепатитам В и С не обнаружены. В биохимическом анализе крови — повышение общего билирубина до 241,8 мкмоль/л, АЛТ — 205,6 ед/л, АСТ — 122,8 ед/л, холестерин — 12,5 ммоль/л, щелочная фосфатаза — 2764,2 ед/л. Патоморфологическое исследование биоптата кожи живота больной Н. (рис. 4) выявило наличие умеренного гиперкератоза и акантоза эпидермиса. В верхних отделах дермы определялось полосовидное опухолевидное скопление крупных клеток со светлой пенистой цитоплазмой, в том числе многоядерных клеток (Тутона). На основании данных анамнеза заболевания, клинической картины, результатов биохимического анализа крови и патоморфологического исследования биоптата кожи больной был установлен диагноз: «Вторичный ксантоматоз на фоне первичного билиарного цирроза печени». Больная была направлена в гастроэнтерологическое отделение ОКБ № 1 для рационального лечения основного заболевания, а по жизненным показаниям — трансплантации печени. Представленное клиническое наблюдение свидетельствует о том, что появление плоских ксантом у больной явилось первым признаком метаболических нарушений, а резкое ухудшение кожного процесса — следствием прогрессирования патологии гепатобилиарной системы. Литература/References 1. Кунгуров Н. В. Болезни кожи. Монография (атлас). Екатеринбург: УрНИИДВиИ, 2014. 176 с. [Kungurov N. V. Skin diseases. Monograph (atlas). Yekaterinburg: UrNIIDViI, 2014. 176 p.] 2. Куклин И. А., Кохан М. М., Демидов С. М., Сафонова Г. Д. и др. Клинический случай множественных опухолевидных высыпаний в практике врача дерматовенеролога // Уральский медицинский журнал. 2018. № 5 (160). С. 116–118. [Kuklin I. A., Kokhan M. M., Demidov S. M., Safonova G. D. et al. Klinicheski sluchai mnozhestvennykh opukholevidnykh vysypanii v praktike vracha dermatovenerologa [Clinical case of multiple tumor-like rashes in the practice of a doctor of a dermatovenerologist] // Uralskii meditsinskii zhurnal. 2018. No. 5 (160). Pp. 116–118.] 3. Куклин И. А., Кохан М. М., Сафонова Г. Д., Сорокина Н. Д. Множественные узелки на коже спины // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2016. Т. 19. № 4. С. 257–258. [Kuklin I. A., Kokhan M. M., Safonova G. D., Sorokina N. D. Mnozheslvennye uzelki na kozhe spiny [Multiple nodules on the skin of the back] // Rossiiskii zhurnal kozhnukh I venericheskikh boleznei. 2016.Vol. 19. No. 4. Pp. 257–258.] 4. Куклин И. А., Кохан М. М., Демидов С. М., Воробьев А. В. и др. Узелковое поражение кожи лица и верхних конечностей: клиническая и патоморфологическая диагностика (случай из клинической практики) // Уральский медицинский журнал. 2018. № 10 (165). С. 141–144.
Рис. 4. Наличие в верхних отделах дермы крупных клеток со светлой пенистой цитоплазмой, умеренной лимфогистиоцитарной инфильтрации. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение 400
[Kuklin I. A., Kokhan M. M., Demidov S. M., Vorob’yev A. V. et al. Uzelkovoe porazhenie kozhi litsa i verkhnikh konechnostei: klinicheskaya i patomorfologicheskaya diagnostika (sluchai iz klinicheskoi praktiki)[Nodular lesions of the skin of the face and upper limbs: clinical and pathomorphological diagnosis (case from clinical practice)] // Uralskii meditsinskii zhurnal. 2018. No. 10 (165). Pp. 141–144.]
46
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гепатология 5. Куклин И. А., Кениксфест Ю. В., Волкова Н. В., Толстая А. И. и др. Болезнь
10. Святенко Т. В., Андриуца Л. А. Множественные мелкие высыпания жел-
Прингла–Бурневилля: диагностика на стыке дисциплин // Современные
то-красного цвета на коже ягодиц, спины и разгибательной поверхности
проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии.
конечностей // Дерматовенерология. Косметология. 2015. № 3 (03). С. 76–77.
2010. Т. 4. № 4. С. 55–62.
[Svyatenko T. V., Andriutsa L. A. Mnozhestvennye melkie vysypaniya
[Kuklin I. A., Keniksfest Yu. V., Volkova N. V., Tolstaya A. I. et al. Bolezn Pringla —
zhelto-krasnogo tsveta na kozhe yagodits, spiny I razgibatelnoi poverkhnosti
Burnevillya: diagnostika na styke distsiplin [Bourneville-Pringle disease at diagnostics
konechnostei [Multiple small rashes of yellow-red color on the skin of the
at the intersection of disciplines] // Sovremennye problemy dermatovenerologii,
buttocks, back and extensor surface of the extremities] // Dermatovenerologiya.
immunologii I vrachebnoi kosmetologii. 2010.Vol. 4. No. 4. Pp. 55–62.] 6. Трухан Д. И., Викторова И. А., Багишева Н. В. Изменения кожи при сома-
Kosmetologiya. 2015. No 3 (03). Pp. 76–77.] 11. Горнякова Н. Б., Зубарева М. Ю., Рожкова Т. А., Малышев П. П.
тических заболеваниях // Международный журнал прикладных и фунда-
Клинический случай поражения кожи в виде эруптивных ксантом
ментальных исследований. 2016. № 8. С. 736–740.
у пациентки со смешанной гиперлипидемией // Атеросклероз
[Trukhan D. I., Viktorova I. A., Bagisheva N. V. Izmeneniya kozhi pri somaticheskikh
и дислипидемии. 2015. № 3. С. 71–75.
zabolevaniyakh [Skin changes in somatic diseases] // Mezhdunarodny zhurnal
[Gornyakova N. B., Zubareva M. Yu., Rozhkova T. A., Malyshev P. P.
prikladnykh i fundamentalnykh issledovanii. 2016. No. 8. Pp. 736–740.]
Klinicheskii sluchai porazheniya kozhi v vide eruptivnykh ksantom u patsientki
7. Shenoy C., Shenoy M. M., Rao G. K. Dyslipidemia in Dermatological Disorders // North American Journal of Medical Sciences. 2015. № 7 (10). С. 421–428. 8. Дерматология Фицпатрика в клинической практике: в 3 т. / К. Вольф, Л. А. Голдсмит, С. И. Кац и др.; пер. с англ.; общ. ред. акад. А. А. Кубановой.
so smeshannoi giperlipidemiei [Clinical case of skin lesions in the form of eruptive xanthomas in a patient with mixed hyperlipidemia] // Ateroskleroz i dislipidemii. 2015. No. 3. Pp. 71–75.] 12. Яковлева А. Б. Дерматологические симптомы цирроза печени: значи-
М.: Издательство Панфилова; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012.
мость междисциплинарной проблемы // Русский медицинский журнал.
Т. 2. С. 1390–1400.
2014. № 20. С. 1471–1476.
[Fitzpatrick’s Dermatology In General Medicine (3 volumes set) / K. Wolf,
[Yakovleva A. B. Dermatologicheskie simptomy tsirroza pecheni: znachimost
L. A. Goldsmith, S. I. Katz, and others; per. from English; total ed.
mezhdistsiplinarnoi problemy [Dermatological symptoms of liver cirrhosis: the
Acad. A.A. Kubanova. M.: Publishing house Panfilova; BINOM.
significance of an interdisciplinary problem] // Russkii meditsinskii zhurnal.
Laboratory of Knowledge, 2012. V. 2. Pp. 1390–1400.] 9. Одинец А. В., Казьмина И. Б., Чеботарев В. В., Кошель М. В. и др. Случай распространенного ксантоматоза у пациента с впервые выявленным
2014. No. 20. Pp. 1471–1476.] 13. Панкратов В. Г. Ксантоматозы кожи и слизистых оболочек как проявления дислипидемий // Медицинские новости. 2014. № 6. С. 15–20.
сахарным диабетом // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2016.
[Pankratov V. G. Ksantomatozy kozhi I slizistykh obolochek kak proyavlenie
Т. 11. № 3. С. 476–478.
dislipidemii [Xanthomatosis of the skin and mucous membranes as manifesta-
[Odinets A. V., Kaz’mina I. B., Chebotarev V. V., Koshel’ M. V. et al. Sluchai rasprostranennogo ksantomatoza u patsienta s vpervye vyyavlennym sakharnym
tions of dyslipidemia] // Meditsinskie novosti. 2014. No. 6. Pp. 15–20.] 14. Hirschfield G. M., Beuers U., Corpechot C., Invernizzi P. et al. EASL Clinical
diabetom [A case of widespread xanthomatosis in a patient with newly diagnosed
Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary
diabetes mellitus] // Meditsinskii vestnik severnogo Kavkaza. 2016.Vol. 11.
biliary cholangitis // Journal of Hepatology. 2017. Vol. 67. P. 145–172.
No. 3. Pp. 476–478.]
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www lvrach.ru
47
Гепатология
Гепатогенная слабость как клинический маркер гипераммониемии и эффективность ее коррекции у пациентов с доцирротическими стадиями неалкогольной жировой болезни печени Э. М. Петрова*, 1, кандидат медицинских наук В. А. Черанева* В. Г. Грачев**, кандидат медицинских наук * Медицинское объединение «Новая больница», Екатеринбург, Россия ** ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, Екатеринбург, Россия Резюме. Целью данной работы было выявление доступных в рутинной практике маркеров наличия гипераммониемии (ГАМ) и оценка эффективности орнитина в коррекции ГАМ и ее клинических проявлений у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) на доцирротической стадии. У амбулаторных пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза печени проведена оценка печеночных тестов, степени фиброза по шкале FIB-4, гепатогенной слабости (ГС) по визуальной аналоговой шкале, уровня аммиака крови, определены корреляционные связи между этими показателями. После 4-недельного курса терапии орнитином в дозе 15 г/сутки перорально у части пациентов проведена оценка динамики аммониемии и ГС. Включен 41 пациент, средний возраст 46 ± 10 лет. Среднее значение ГС составило 5,36 ± 1,38 балла с оценкой 5 баллов и выше у 70% пациентов. Уровень аммиака крови составил в среднем 108 ± 53,3 мкмоль/л. ГАМ с уровнем аммиака > 60 мкмоль/л отмечена у 36 пациентов (87,8%). При корреляционном анализе выявлена значимая прямая связь между уровнем аммониемии и гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП) (ρ = 0,418, р = 0,017), а также между аммониемией и ГС (ρ = 0,358, р = 0,047). Терапия орнитином у 17 пациентов сопровождалась значимым снижением аммониемии (с 141,5 ± 54,9 до 98,5 ± 47,2 мкмоль/л, р = 0,0001) и ГС (с 5,64 ± 1,39 до 4,14 ± 1,70 балла, р = 0,014). Установлено, что у пациентов с начальными стадиями НАЖБП выявляется высокая распространенность ГАМ. Степень ГС и уровень ГГТП отражают выраженность и могут использоваться в качестве маркеров этого нарушения. Терапия орнитином позволяет эффективно снизить уровень аммониемии и улучшить клиническую симптоматику у пациентов с НАЖБП. Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, обмен аммиака, гипераммониемия, гепатогенная слабость, стеатоз печени, фиброз печени.
Hepatogenic weakness as a clinical marker of hyperammonemia and of the effectiveness of its correction in patients with pre-cirrhotic stages of non-alcoholic fatty liver disease E. M. Petrova*, 1, PhD in Medicine V. A. Cheraneva* V. G. Grachev**, PhD in Medicine * Medical Alliance «Novaya Bolnitsa», Ekaterinburg, Russia ** Federal State Budget Educational Institution of Higher Education «Ural State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation (USMU), Ekaterinburg, Russia Abstract. The aim of this work was identification of markers of of hyperammonemia (HA) available in routine practice, and assessment of the effectiveness of ornithine in treatment of HA and its clinical manifestations in patients with NAFLD at the pre-cirrhotic stage. Outpatients with NAFLD with hepatic steatosis were assessed for liver tests, fibrosis on the FIB-4 scale, hepatogenic weakness on the visual analogue scale, and the blood ammonia level, correlations between these indicators are determined. After a 4-week course of ornithine 15 g/day orally, the dynamic of ammonia and hepatogenic weakness was assessed in some patients. 41 patients were included, mean age 46 ± 10 years. The mean hepatogenic weakness was 5.36 ± 1.38 points with a score of 5 points or higher in 70% of patients. The average blood ammonia level was 108 ± 53.3 μmol/l. HA with an ammonia level > 60 μmol/l was observed in 36 patients (87.8%). Correlation analysis revealed a significant direct relationship between the level of ammonia and GGTP (ρ = 0.418, p = 0.017), as well as between ammonia and hepatogenic weakness (ρ = 0.358, p = 0.047). Ornithine therapy in 17 patients was accompanied by a significant decrease in ammonemia (from 141.5 ± 54.9 to 98.5 ± 47.2 μmol/l, p = 0.0001) and hepatogenic weakness (from 5.64 ± 1.39 to 4, 14 ± 1.70 points, p = 0.014). It was found that patients with early stages of NAFLD have a high prevalence of HA. The degree of hepatogenic weakness and the level of GGTP reflect the severity and can be used as markers of this disorder. Ornithine can effectively reduce the level of ammonia and improve clinical symptoms in patients with NAFLD. Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, ammonia metabolism, 1 Контактная информация: elina-leo@mail.ru hyperammonemia, hepatogenic weakness, liver steatosis, liver fibrosis. DOI: 10.26295/OS.2020.13.48.007
48
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гепатология
Н
еалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет растущую проблему здравоохранения, что обусловлено как увеличением ее распространенности, так и связанным с ней риском развития сердечно-сосудистых осложнений, цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы. Ключевым моментом, свидетельствующим о значимом увеличении риска печеночных осложнений, является развитие фиброза печени с переходом неалкогольного стеатоза печени в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [1, 2]. В то же время в реальной клинической практике диагностика фиброза печени на ранних этапах его развития затруднена, поскольку проведение биопсии печени на доцирротических стадиях НАЖБП в целом не рекомендовано, а доступность информативных неинвазивных методов диагностики ограничена. Данные о влиянии медикаментозной терапии, используемой в лечении НАЖБП, на развитие и прогрессирование фиброза печени требуют дальнейшего уточнения. Значение нарушения утилизации аммиака в развитии печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом печени хорошо известно, однако гипераммониемия (ГАМ) может наблюдаться и на ранних стадиях поражения печени. В ряде исследований показано, что аммиак не только является нейротоксином, но и оказывает прямое гепатотоксическое и профиброгенное действие, а также играет важную роль в патогенезе саркопении [3, 4]. При НАЖБП, еще на стадии стеатоза, аммиак индуцирует образование активных форм кислорода, снижает клеточный метаболизм, уменьшает активность эндотелиальной NO-синтазы, усиливает пролиферацию звездчатых клеток и способствует таким образом активации процессов фиброза и нарушению внутрипеченочной гемодинамики [5]. ГАМ играет ведущую роль в развитии характерных для заболеваний печени неврологических нарушений, которые на ранних стадиях, в том числе и на доцирротической стадии НАЖБП, могут проявляться так называемой гепатогенной слабостью (ГС) — постоянным чувством слабости и усталости, которое мешает необходимым и желаемым действиям и вызывает беспокойство пациентов [6, 7]. Помимо развития проявлений такой «центральной» слабости увеличение уровня аммиака может приводить и к снижению работоспособности скелетных мышц с появлением «периферической» слабости [4]. Для коррекции ГАМ при заболеваниях печени применяется L-орнитина-L-аспартат (орнитин), который, участвуя в орнитиновом цикле Кребса, активирует работу цикла, что обеспечивает снижение аммониемии и детоксикационное действие [8]. Эффективность терапии орнитином показана у пациентов с НАЖБП, поэтому раннее выявление и коррекция ГАМ рассматриваются как перспективный метод предупреждения прогрессирования НАЖБП [9–11]. В то же время прямые методы диагностики ГАМ пока не получили широкого распространения в клинической практике. Целями нашего исследования были выявление доступных в рутинной практике клинических и лабораторных маркеров, позволяющих предположить наличие ГАМ, и оценка эффективности орнитина аспартата в коррекции ГАМ и ее клинических проявлений у пациентов с НАЖБП на доцирротической стадии. Материалы и методы исследования В исследование были включены пациенты с НАЖБП в стадии стеатоза печени, обратившиеся амбулаторно на консультацию гастроэнтеролога в ООО МО «Новая больница» Екатеринбурга. Диагностика НАЖБП проводилась в соответствии ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www lvrach.ru
с Клиническими рекомендациями по диагностике и лечению НАЖБП Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации [12] на основании анамнеза и лабораторно-инструментальных данных, включая сведения об отсутствии злоупотребления алкоголем по результатам анкетирования (опросник AUDIT), данные иммунологических исследований, позволяющие исключить хронические заболевания печени другой этиологии (вирусные, аутоиммунные гепатиты), характерной ультразвуковой картины или изменений при компьютерной томографии. Все пациенты получали рекомендации по коррекции образа жизни (соблюдение диеты, увеличение физической активности). В рамках комплексной терапии НАЖБП всем пациентам был проведен курс терапии орнитином (ГепаМерц) в дозе 15 г/сутки перорально в течение 4 недель. Оценка степени фиброза печени проводилась при включении пациентов в исследование неинвазивно, с использованием основанной на лабораторных биомаркерах шкалы FIB-4 [1]. Оценка ГС проводилась при включении пациентов в исследование и, у части пациентов, после завершения курса терапии орнитином с использованием 10-балльной визуальной аналоговой шкалы [7]. Для определения уровня аммиака крови использовался экспресс-тест с помощью портативного анализатора PocketChem BA РА 41-40 (ARKRAY, Япония), позволяющего определить уровень аммиака в цельной крови методом микродиффузии. Ионы аммиака из образца крови при нанесении на индикаторную полоску, пропитанную солью борной кислоты, переходят в газообразное состояние и, попадая на индикатор (бромкрезоловый зеленый), изменяют его цвет. Степень изменения цвета пропорциональна концентрации аммиака. Уровень аммиака определялся у всех пациентов при включении в исследование и у части пациентов — после завершения курса терапии орнитином. В качестве верхней границы нормального уровня аммиака крови было принято значение 60 мкмоль/л, повышение уровня аммиака 61–100 мкмоль/л соответствовало критериям легкой ГАМ, 101–200 мкмоль/л — ГАМ средней степени, более 200 мкмоль/л — выраженной ГАМ [8]. Для анализа полученных результатов использовалась программа обработки статистических данных IBM SPSS Statistics. Для количественных переменных вычисляли среднее значение с указанием стандартного отклонения, относительную частоту проявления признака в процентах. Для оценки динамических изменений использовался парный критерий Стьюдента. Для оценки корреляционных связей между показателями применялся метод ранговой корреляции по Спирмену. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05. Результаты В исследование включен 41 пациент с НАЖБП, из них 17 мужчин (41,5%) и 24 женщины (58,5%), средний возраст 46 ± 10 лет. Характеристика включенных в исследование пациентов представлена в табл. 1. Как следует из табл. 1, у большинства включенных в исследование пациентов было отмечено ожирение как по критерию величины индекса массы тела (ИМТ), так и по критерию абдоминального ожирения (увеличение окружности талии). Также у большинства пациентов были выявлены признаки нарушения липидного обмена в виде гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии. Сахарный диабет 2 типа был выявлен в 22% случаев. Средние уровни 49
Гепатология Таблица 1 Исходные характеристики пациентов Показатель/характеристика
Значение
Возраст, лет, среднее ± СО
46 ± 10
Женщины, n (%)
24 (59)
Мужчины, n (%)
17 (41)
Норма — 12,2% Легкая — 43,9%
ИМТ, кг/м2, среднее ± СО
34,2 ± 6,7
Средняя — 36,6%
Ожирение, n (%)
30 (73,2)
Тяжелая — 7,3%
Окружность талии, см
105 ± 16
Абдоминальное ожирение, n (%)
38 (92,7)
Сахарный диабет 2 типа, n (%)
9 (22,0)
Глюкоза, ммоль/л
5,9 ± 1,3
Общий холестерин, ммоль/л
Рис. 1. Распределение гипераммониемии по степени выраженности
5,72 ± 0,89
Гиперхолестеринемия, n (%)
35 (86,4)
Триглицериды, ммоль/л
2,11 ± 1,38
Гипертриглицеридемия, n (%)
18 (43,9)
АСТ, Ед/л
31 ± 29
АЛТ, Ед/л
41,5 ± 34
ГГТП, Ед/л
54,63 ± 54
FIB-4
0,99 ± 0,60
Таблица 2 Результаты корреляционного анализа Связь с гипераммониемией Признак/показатель
Коэффициент корреляции
p
–0,313
0,047
Мужской пол
0,291
0,065
ИМТ
–0,238
0,145
Окружность талии
–0,087
0,604
Сахарный диабет 2 типа
0,014
0,935
АЛТ
0,265
0,09
АСТ
0,296
0,063
ГГТП
0,418
0,017
Возраст
Глюкоза
–0,023
0,9
Общий холестерин
–0,02
0,9
Триглицериды
–0,27
0,28
Гепатогенная слабость
0,358
0,047
Таблица 3 Динамика аммониемии и гепатогенной слабости на фоне терапии орнитином Показатель
Исходно
После терапии
р
Уровень аммиака крови, мкмоль/л
141,5 ± 54,9
98,5 ± 47,2
0,0001
Гепатогенная слабость, баллы
5,64 ± 1,39
4,14 ± 1,70
0,014
гликемии, трансаминаз, гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП) на момент включения в исследование не превышали верхних границ нормальных значений. Повышение гликемии натощак было отмечено у 9 (22%), аланинаминотрансферазы (АЛТ) — у 13 (31,7%), аспартатаминотрансферазы (АСТ) — у 6 (14,6%) пациентов. В большинстве случаев повы50
шение уровней трансаминаз было умеренным и превышало верхние границы нормальных значений менее чем в 2 раза. Степень выраженности фиброза печени по оценке с помощью индекса FIB-4 была невысокой, у большинства пациентов (80%) отмечены значения индекса менее 1,45, ни в одном случае значения индекса FIB-4 не превышали 3,0. Среднее значение ГС при балльной оценке по визуальной аналоговой шкале составило 5,36 ± 1,38 балла. ГС с оценкой 5 баллов и выше по 10-балльной визуально-аналоговой шкале была выявлена у 70% пациентов. Уровень аммиака крови составил в среднем 108 ± 53,3 мкмоль/л. Повышение уровня аммиака более 60 мкмоль/л было отмечено у 36 пациентов (87,8%). Данные о частоте выявления ГАМ разной степени тяжести представлены на рис. 1. Как следует из рис. 1, более чем у 40% обследованных пациентов была выявлена ГАМ средней степени или выраженная ГАМ. Для оценки связи между уровнем аммиака и клиникодемографическими данными, показателями, характеризующими наличие и степень выраженности ожирения, лабораторными показателями, определяемыми при рутинном обследовании пациентов, степенью выраженности ГС проведен корреляционный анализ, результаты которого представлены в табл. 2. Как следует из табл. 2, была выявлена статистически значимая умеренно выраженная прямая корреляционная связь между уровнем аммониемии и уровнем ГГТП, а также между аммониемией и ГС. Обратная статистически значимая корреляционная связь средней силы отмечена между уровнем аммониемии и возрастом пациентов. Корреляции аммониемии с антропометрическими показателями, характеризующими наличие и степень выраженности ожирения, уровнями гликемии натощак, трансаминаз, общего холестерина, триглицеридов, наличием сахарного диабета 2 типа отмечено не было. Степень ГС в объединенной группе пациентов с выраженной ГАМ и ГАМ средней степени была значимо большей по сравнению с объединенной группой пациентов с нормальным и незначительно повышенным уровнем аммиака в крови (рис. 2). У 17 пациентов проведена оценка динамики уровня аммиа ка в крови и ГС на фоне 4-недельной терапии орнитином (табл. 3). Как следует из табл. 3, на фоне терапии орнитином отмечено статистически значимое снижение уровня аммиака ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гепатология 6
5,6 ± 1,5
5
p = 0,004
4 3,2 ± 2,6 3 2 1 0 Норма/легкая гипераммониемия
Средняя/выраженная гипераммониемия
Рис. 2. Гепатогенная слабость при гипераммониемии разной степени выраженности в крови и уменьшение ГС. В то же время нормализация уровня аммиака крови достигнута лишь у 5 пациентов (29%). При проведении корреляционного анализа выявлена прямая сильная, но пограничная по статистической значимости связь между динамикой аммониемии на фоне терапии орнитином и динамикой ГС: 0,513, р = 0,06. Обсуждение результатов Нарушение обмена аммиака с повышением его уровня в крови характерно для заболеваний печени и может отмечаться на ранних доцирротических стадиях НАЖБП более чем у 70% пациентов [9]. У пациентов с НАЖБП, включенных в наше исследование, ГАМ была отмечена в 87,8% случаев, несмотря на отсутствие признаков выраженного фиброза по результатам неинвазивной оценки. При этом более чем в 40% случаев уровни аммиака крови соответствовали критериям выраженной ГАМ или ГАМ средней степени. При проведении корреляционного анализа нами не было отмечено статистически значимой связи между уровнем аммониемии и показателями, характеризующими степень выраженности нарушений углеводного и липидного обмена, общего и висцерального ожирения, а также с уровнями печеночных трансаминаз. Таким образом, результаты рутинного обследования пациента с НАЖБП на стадии стеатоза не позволяют с достаточной уверенностью судить о наличии и степени выраженности ГАМ и соответственно сделать вывод о необходимости своевременной коррекции этого нарушения для предупреждения его негативного влияния на развитие и прогрессирование фиброза печени. В то же время нами выявлена статистически значимая корреляция между уровнями аммониемии и ГГТП. ГГТП традиционно рассматривается как вспомогательный по отношению к щелочной фосфатазе маркер холестаза. В то же время хорошо известно значение этого показателя как прогностического маркера при НАЖБП и других заболеваниях печени. ГГТП является компонентом ряда шкал для неинвазивной оценки степени стеатоза и фиброза печени при НАЖБП. Помимо участия в функционировании клеток желчных протоков, этот фермент также вовлечен в метаболизм глутатиона, обеспечивая перенос глутамильного фрагмента и сохранение цистеина для контроля окислительного стресса [13]. Соответственно, отмеченная связь между повышением уровня ГГТП и аммиака крови может быть отражением повышенного образования активных форм кислорода и нарастания окислительного стресса с последующей активацией фиброза на фоне ГАМ. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www lvrach.ru
Полученные данные позволяют рассматривать повышение уровня ГГТП в качестве непрямого маркера, свидетельствующего о нарушении обмена аммиака в печени и о необходимости целенаправленной коррекции этого нарушения. В соответствии с данными эпидемиологического исследования распространенности симптома слабости среди работающего населения с ГС является наиболее часто встречающимся симптомом при НАЖБП, который при этом чаще всего заставляет пациентов обращаться за медицинской помощью [14]. Распространенность ГС у лиц с хроническими заболеваниями печени варьирует, в зависимости от заболевания, от 20% до 60%. При НАЖБП она составляет, по разным оценкам, 50–85% [8, 15, 16]. Полученные нами данные также свидетельствуют о значительной распространенности ГС с высокой оценкой по 10-балльной визуальной аналоговой шкале у пациентов с НАЖБП уже на стадии стеатоза. Нами отмечены достоверно более высокие значения балльной оценки ГС, превышающие в среднем 5 баллов у пациентов с ГАМ средней и высокой выраженности. Эти данные, а также наличие статистически значимой корреляции между уровнем аммониемии и выраженностью ГС согласуются с известными сведениями о роли ГАМ в патогенезе как центрального, так и периферического варианта этого симптома. Полученные результаты позволяют рассматривать ГС с оценкой 5 баллов и более в качестве простого клинического маркера, свидетельствующего о достаточно выраженном нарушении утилизации аммиака в печени и о необходимости коррекции этого нарушения как с целью улучшения самочувствия пациентов, так и для возможного снижения активности процессов фиброза. Эффективность орнитина в коррекции ГАМ и ее проявлений у пациентов с заболеваниями печени хорошо известна [10, 11, 17–19]. У пациентов с НАЖБП без признаков выраженного фиброза нами отмечено статистически значимое снижение уровня аммиака в крови после терапии орнитином. Это снижение сопровождалось улучшением самочувствия пациентов с уменьшением выраженности ГС. Выявленная корреляция между степенью снижения уровня аммиака крови и уменьшением ГС в связи с небольшим числом наблюдавшихся в динамике пациентов находилась на границе статистической значимости. Тем не менее полученные данные могут рассматриваться в качестве дополнительного подтверждения патогенетической связи ГАМ с ГС, а также возможности улучшения качества жизни пациентов с НАЖБП с помощью целенаправленной коррекции ГАМ и ее ранних клинических проявлений. Следует отметить, что, при наличии существенного снижения уровня аммиака крови на фоне 4-недельной терапии орнитином, полная его нормализация была отмечена только у 29,4% наблюдавшихся в динамике пациентов. По нашему мнению, это свидетельствует о целесообразности более продолжительной терапии этим препаратом для получения дополнительного эффекта в отношении улучшения качества жизни и, возможно, торможения прогрессирования поражения печени у пациентов с НАЖБП. С учетом полученных данных представляется целесообразным внедрение в практику обследования пациентов определения ГС как для комплексной оценки нарушения функции печени, так и с частной целью определения необходимости коррекции ГАМ. Причины отмеченной в нашем исследовании обратной корреляции между возрастом пациентов и степенью выраженности аммониемии представляются не вполне ясными. В то же время данные ряда крупных эпидемиологических 51
Гепатология исследований свидетельствуют о наличии обратной ассоциации между возрастом и наличием НАСГ, что может быть долговременным следствием более благоприятного профиля факторов риска и менее агрессивного течения НАЖБП и связанных с ней осложнений у пациентов с этим заболеванием, которые благодаря этому и достигли пожилого возраста [15, 20, 21]. С этой точки зрения более низкий уровень аммониемии может отражать меньшую выраженность поражения печени и более низкий потенциал его прогрессирования у включенных в наше исследование пациентов, приближающихся к пожилому возрасту. Ограничениями нашего исследования являются небольшое число включенных в него пациентов, отсутствие возможности дополнительной неинвазивной инструментальной верификации степени фиброза печени, относительно короткий период применения орнитина. Тем не менее полученные результаты позволили уточнить распространенность и степень выраженности ГАМ у пациентов с НАЖБП без признаков выраженного фиброза, значение нарушений обмена аммиака в формировании клинической картины НАЖБП, выявить простые, доступные в рутинной практике маркеры ГАМ и продемонстрировать возможность эффективной коррекции этого нарушения и связанных с ним проявлений при применении таргетной терапии.
«Hyperammonemia in adults»] Eksperimentalnaya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2019.] 9. Ильченко Л. Ю., Никитин И. Г. Гипераммониемия у пациентов на доцирротической стадии: клиническая реальность? // The Russian Archives of Internal Medicine. 2018. № 3. [Ilchenko L. Yu., Nikitin I. G. Giperammoniyemiya u patsiyentov na dotsirroticheskoy stadii: klinicheskaya realnost? [Hyperammonemia in Pre Cirrhotic Patients: Clinical Reality?] The Russian Archives of Internal Medicine. 2018. № 3.] 10. Осипенко М. Ф., Редькина А. В. и др. Оценка L-орнитин-L-аспартата (Гепа-Мерц) в комплексном лечении неалкогольного стеатогепатита // Consilium Mediсum. 2010; 1: 35–38. [Osipenko M. F., Redkina A. V. i dr. Otsenka L-ornitin-L-aspartata (Gepa-Merts) v kompleksnom lechenii nealkogolnogo steatogepatita [Evaluation of L-ornithine-L-aspartate (Hepa-Merz) in the complex treatment of non-alcoholic steatohepatitis] Consilium Medicum. 2010; 1: 35–38.] 11. Canbay A., Sowa1 J.-P. L-ornithintу L-aspartate (LOLA) as a Novel Approach for Therapy of Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Published online: 31 January 2019. 12. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации / Под ред. В. Т. Ивашкина, М. В. Маевской, Ч. С. Павлова. М., 2016. [Klinicheskiye rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu nealkogolnoy zhirovoy bolezni pecheni Rossiyskogo obshchestva po izucheniyu pecheni i Rossiyskoy gastroenterologicheskoy assotsiatsii [Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease of the Russian Society for the Study of the Liver and the Russian Gastroenterological Association] Pod red. V. T. Ivashkina. M. V. Mayevskoy, Ch. S. Pavlova. M., 2016.]
Выводы Несмотря на отсутствие признаков выраженного фиброза печени, ГАМ часто выявляется у пациентов с начальными стадиями НАЖБП. Степень ГС отражает выраженность ГАМ и, наряду с повышением уровня ГГТП, может использоваться в качестве маркера этого нарушения при отсутствии возможности прямого определения уровня аммиака. Терапия орнитином позволяет эффективно снизить уровень аммониемии и улучшить клиническую симптоматику у пациентов с НАЖБП. Для уточнения значения ГАМ и ее коррекции у пациентов с НАЖБП необходимо проведение более крупных исследований.
13. Dominici S., Paolicchi A., Corti A., et al. Prooxidant reactions promoted by soluble and cell-bound g-glutamyltransferase activity // Meth Enzymol. 2005; 401: 483–500. 14. Kant I. J., Bültmann U., Schröer K. A., et al. An epidemiological approach to study fatigue in the working population: the Maastricht Cohort Study // Occup. Environ. Med. 2003. 15. Younossi Z. M., Stepanova M., Negro F., et al. Nonalcoholic fatty liver disease in lean individuals in the United States // Medicine (Baltimore). 2012; 91: 319–327. 16. Райхельсон К. Л., Кондрашина Э. А. Адеметионин в лечении повышенной утомляемости/слабости при заболеваниях печени: систематический обзор // Терапевтический архив. 2019; 02: 134–142. [Raykhelson K. L., Kondrashina E. A. Ademetionin v lechenii povyshennoy utomlyayemosti/slabosti pri zabolevaniyakh pecheni: sistematicheskiy obzor [Ademetionine in the treatment of fatigue / weakness in liver disease: a systematic review] Terapevticheskiy arkhiv. 2019; 02: 134–142.]
Литература/References 1. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2016, 64: 1388–1402. 2. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени / Под
17. Баттерворт Р. Ф., Канбэй А. Гепатопротекция с использованием L-орнитина-L-аспартата при неалкогольной жировой болезни печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019; 29 (1): 24–30.
ред. акад. РАН, проф. В. Т. Ивашкина. М.: РОПИП, 2015.
[Battervort R. F., Kanbey A. Gepatoprotektsiya s ispolzovaniyem L-ornitina-L-
[Diagnostika i lecheniye nealkogolnoy zhirovoy bolezni pecheni [Diagnostics
aspartata pri nealkogolnoy zhirovoy bolezni pecheni [Hepatoprotection with
and treatment of non-alcoholic fatty liver disease] Pod red. akademika RAN
L-Ornithine-L-Aspartate in Non-alcoholic Fatty Liver Disease] Rossiyskiy
prof. V. T. Ivashkina. Moskva: ROPIP, 2015.] 3. Dasarathy S., Mookerjee R. P., Rackayova V., et al. Ammonia toxicity: from head to toe? // Metab Brain Dis. 2017; 32: 529–538. 4. Qiu J., Tsien C., Thapalaya S., et al. Hyperammonemia-mediated autophagy in skeletal muscle contributes to sarcopenia of cirrhosis // Am J Physiol Endocrinology and Metabolism. 2012.
zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2019; 29 (1): 24–30.] 18. Ильченко Л. Ю., Мельникова Л. И., Журавлева М. В. Опыт применения орнитина аспартата и пробиотика Биофлорум форте в лечении нетяжелых форм алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени // Архивъ внутренней медицины. 2016; 5: 45–52. [Ilchenko L. Yu., Melnikova L. I., Zhuravleva M. V. Opyt primeneniya ornitina
5. Ghallab А., Celliere G., Henkel S. G. et al. Model-guided identification of a thera-
aspartata i probiotika Bioflorum forte v lechenii netyazhelykh form alkogolnoy i
peutic strategy to reduce hyperammonemia in liver diseases // Hepatology. 2016;
nealkogolnoy zhirovoy bolezni pecheni [Experience of using ornithine aspartate
64: 860–871.
and probiotic Bioflorum forte in the treatment of mild forms of alcoholic and
6. Wilkinson D. J., Smeeton N. J., et al. Ammonia metabolism, the brain and fatigue; revisiting the link // Progressing Neurobiology. 2010; 20. 7. Gerber L. H., Weinstein A. A., Younossi Z. M. et al. Importance of fatigue and its measurement in chronic liver disease // World J Gastroenterol. 2019; 25. 8. Российский консенсус «Гипераммониемии у взрослых» / Лазебник Л. Б., Голованова Е. В., Алексеенко и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019.
non-alcoholic fatty liver disease] Arkhiv vnutrenney meditsiny. 2016; 5: 45–52.] 19. Grungreiff K., Lambert-Baumann J. Efficacy of L-ornithine-L-aspartate granules in the treatment of chronic liver disease // Med Welt. 2001; 52: 219–226. 20. Koehler E. M., Schouten J. N., Hansen B. E., et al. Prevalence and risk factors of non-alcoholic fatty liver disease in the elderly: results from the Rotterdam study // J Hepatol. 2012; 57: 1305–1311. 21. Foster T., Anania F. A., Li D., et al. The prevalence and clinical correlates of non-
[Rossiyskiy konsensus «Giperammoniyemii u vzroslykh» / Kollektiv eksper-
alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in African Americans: the Multiethnic
tov: Lazebnik L. B.. Golovanova E. V., Alekseyenko i dr. [Russian consensus
Study of Atherosclerosis (MESA) // Dig Dis Sci. 2013; 58: 2392–2398.
52
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гепатология
Перспективы применения фитотерапии в лечении пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени В. А. Ахмедов1, доктор медицинских наук, профессор Т. И. Меликов ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия Резюме. Модификация образа жизни, которая включает в себя соблюдение диеты и физическую активность, а также снижение веса, остается первой линией лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Тем не менее из-за плохой приверженности к данному виду лечения имеется интерес к выявлению новых потенциально эффективных терапевтических агентов для лечения и/или профилактики прогрессирования НАЖБП. В связи с потенциальными неблагоприятными эффектами традиционной медицинской терапии особое внимание уделяется изучению дополнительных методов лечения, таких как фитотерапия и использование в лечении растительных продуктов в виде сухих веществ или их экстрактов. Те пациенты, которые не достигают целей с помощью классической терапии, являются потенциальными кандидатами на получение травяных нутрицевтиков. Однако следует учитывать, что нутрицевтики продаются в виде смесей различных соединений, поэтому их назначение не всегда легко для врача. Также необходимо оценить стоимость, отдаленные последствия и потенциальный риск лекарственного взаимодействия для пациентов. При использовании очищенных фитохимических веществ вышеупомянутые проблемы значительно упрощаются по сравнению с растительными экстрактами. Несмотря на то, что в настоящее время проводится несколько клинических испытаний для оценки терапевтического эффекта нутрицевтиков и растительных продуктов, предполагается, что ученые больше внимания будут уделять оценке эффективности растительных терапевтических средств в будущем, путем проведения более крупных рандомизированных клинических испытаний и тщательной оценки их результатов. Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, растительные биологически активные вещества, модификация образа жизни, терапевтическое средство.
Prospects for the use of herbal medicine in the treatment of patients with non-alcoholic fatty liver disease V. A. Akhmedov1, Doctor of Medicine, Professor T. I. Melikov Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education, Omsk State Medical University of the Healthcare Ministry of the Russian Federation, Omsk, Russia Abstract. Lifestyle modification, which includes the following: a healthy diet and physical activity, along with weight reduction, remains the first line of treatment for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). However, due to the poor adherence to this type of treatment, especially for long-term weight loss diets, some of which may have harmful effects on the liver, there is significant interest in identifying therapeutic agents for the treatment and/or prevention of NAFLD progression. Due to potential adverse effects of conventional medical therapies, the focus has been directed to studying complementary therapies that are both natural and safe, such as herbal medicine and functional foods as dry materials or their extracts. Those patients who fail to achieve goals with classical therapy are potential candidates for herbal nutraceuticals. However, it should be borne in mind that nutraceuticals are sold in the form of mixtures of various compounds, so their appointment is not always easy for the doctor. It is also necessary to assess the cost, long-term effects and potential risk of drug interactions for patients. When using purified phytochemicals, the above problems are greatly simplified compared to plant extracts. Although several clinical trials are currently underway to evaluate the therapeutic effect of nutraceuticals and plant products, it is anticipated that scientists will pay more attention to assessing the efficacy of herbal therapeutic agents in the future by conducting larger randomized clinical trials and carefully evaluating their results. Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, herbal bioactives, lifestyle modification, therapeutic agent.
Н
еалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из наиболее распространенных заболеваний печени и тесно связана с метаболическим синдромом, сахарным диабетом и дисли-
1
Контактная информация: v_akhmedov@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.87.84.008 54
пидемией. С другой стороны, НАЖБП как мультисистемное заболевание повышает риск развития других хронических заболеваний, включая сахарный диабет 2 типа, сердечнососудистые заболевания и хроническое заболевание почек. Из-за отсутствия эффективных фармакологических методов лечения НАЖБП, изменения в образе жизни, такие как здоровое питание, физическая активность и снижение веса, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гепатология остаются первой линией лечения НАЖБП. Однако из-за плохой приверженности к этому типу лечения, особенно при длительной диете, некоторые компоненты которой могут также оказывать вредное воздействие на печень, ведется активный поиск новых терапевтических возможностей для лечения НАЖБП и предотвращения прогрессирования НАЖБП. Одним из таких направлений является использование фитотерапии в лечении пациентов с НАЖБП, применению которых и посвящена данная статья. Льняное семя Льняное семя содержит большое количество ω-3 α-линоленовой кислоты, растворимых и нерастворимых волокон, является источником, богатым лигнанами, известными своими антиоксидантными и эстрогеноподобными свойствами [2]. Было показано, что льняное семя имеет большое количество положительных эффектов для здоровья, включая возможность снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, диабета, метаболического синдрома и дислипидемии, рака, артрита, остеопороза, аутоиммунных и неврологических расстройств [2–6]. Роль льняного семени в лечении пациентов с НАЖБП недавно была оценена в рандомизированном контролируемом исследовании [7]. В этом исследовании было отобрано в общей сложности 50 пациентов с НАЖБП, которым проводилась эластометрия на аппарате «Фиброскан». Пациенты были разделены на 2 группы: группа, которой назначалось изменение образа жизни (контроль), и группа, ориентированная на изменение образа жизни с добавлением 30 г в день коричневого молотого льняного семени в течение 12 недель. В конце исследования было обнаружено значительное уменьшение индекса массы тела (ИМТ), объема талии, сывороточной концентрации печеночных ферментов — аланинаминотрансферазы (AЛТ), аспартатаминотрансферазы (AСT), гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), а также маркеров воспаления — С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), концентраций глюкозы и инсулина, а также показателей фиброза и стеатоза печени в обеих группах. Однако эти улучшения были статистически значимо выше в группе, которой дополнительно назначалось употребление льняного семени по сравнению с контролем [7]. Корица Корица — это пряность, полученная из внутренней коры нескольких видов деревьев из рода Cinnamomum, которая использовалась в течение тысячелетий в качестве пищевого ароматизатора с потенциальным воздействием на здоровье [8]. Благодаря тому, что корица обладает антиоксидантными и сенсибилизирующими к инсулину свойствами, этот натуральный растительный продукт недавно стал предметом многочисленных исследований, проведенных многими учеными по всему миру [9, 10]. Предполагается, что корица может стимулировать высвобождение инсулина, повышать чувствительность к инсулину и улучшать удаление инсулина, активна в регуляции протеин-тирозин-фосфатазы и киназы рецептора инсулина, что указывает на потенциальные инсулинотропные эффекты этой специи [10, 11]. Поскольку несколько рандомизированных клинических испытаний, систематических обзоров и метаанализов подтвердили терапевтическую роль корицы в снижении уровня глюкозы в крови и улучшении липидного профиля [9, 10, 12, 13], можно уверенно заявлять о том, что корица может быть полезна при лечении НАЖБП. Чтобы исследоЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
вать эту гипотезу, недавно было проведено рандомизированное клиническое исследование, в котором 50 пациентов с НАЖБП, диагностированной с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), были распределены на две группы: 1-я группа состояла из пациентов, принимающих две капсулы корицы в день (750 мг корицы на капсулу), 2-я группа принимала две капсулы плацебо (пшеничная мука) ежедневно [14]. Спустя 12 недель в группе, принимающей корицу, по сравнению с группой плацебо наблюдалось значительное снижение уровня глюкозы в крови натощак, общего холестерина в сыворотке, триглицеридов, AЛT, AСT, ГГТП. Сывороточный уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) значительно снизился в обеих группах, в то время как ИМТ, объем талии и уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) не изменились ни в одной из исследуемых групп [14]. Куркумин В течение сотен лет куркумин, оранжево-желтый пигмент, присутствующий в Curcuma longa L. (куркума), использовался в азиатских странах в качестве пищевой специи [15]. В настоящее время куркумин привлекает значительное внимание как природный полифенол, благодаря зарегистрированным противоопухолевым, противовоспалительным, антиоксидантным, антитромботическим, хемосенсибилизирующим и химиопрофилактическим, антиатеросклеротическим и кардиопротективным действиям [16]. Также наблюдались положительные эффекты куркумина при метаболическом синдроме и его проявлениях (инсулинорезистентности, ожирении, гипертриглицеридемии, гипертензии) [16]. Считается, что это связано с липидмодифицирующим, антиоксидантным, противовоспалительным, сенсибилизирующим к инсулину действием куркумина [18]. Помимо нескольких экспериментальных исследований на животных [19, 20], полезность куркумина при НАЖБП у человека была протестирована с помощью клинических испытаний. В рандомизированном контролируемом исследовании 102 пациента с НАЖБП, которые были разделены на две группы и получали либо 1000 мг куркумина в день в двух разделенных дозах (исследуемая группа), либо плацебо (лактоза, контрольная группа) в течение 8 недель [17, 21]. Кроме того, всем пациентам было рекомендовано вести здоровый образ жизни на протяжении всего исследования. Через 8 недель общий холестерин в сыворотке, триглицериды, AЛT, AСT и мочевая кислота достоверно снижались при лечении куркумином, тогда как в контрольной группе общий холестерин, AЛT, AСT и мочевая кислота оставались значительно увеличенными. ИМТ, объем талии, глюкоза в плазме натощак были значительно снижены в обеих группах. Более того, улучшение результатов по УЗИ наблюдалось у 75% пациентов в исследуемой группе, в то время как в группе контроля сонографическое улучшение выявлялось лишь у 4,7%. У всех участников исследования основной группы не было отмечено побочных эффектов после приема куркумина [17, 21]. Корень солодки Солодка — это растение, которое популярно как в традиционной, так и в фитомедицине [22]. Глицирризин является основным компонентом экстракта корня солодки, обладает противовоспалительным, антиоксидантным и иммуномодулирующим свойствами [22, 23]. Однако использование большого количества глицирризина может привести к гиперминерально-кортикоидоподобным эффектам как у животных, 55
Гепатология так и у людей [22]. Ранее предполагалось, что солодка будет оказывать терапевтическое воздействие на заболевания печени, поскольку в более ранних исследованиях было показано, что она уменьшает воспаление и повреждение печени [22–25]. Для оценки эффективности экстракта корня солодки у пациентов с НАЖБП недавно было проведено рандомизированное контролируемое исследование [26]. Используя сонографию для подтверждения НАЖБП, 66 пациентам с повышенным уровнем АЛТ и АСТ в сыворотке было назначено либо принимать 2 г водного экстракта корня солодки в день, либо плацебо (2 г крахмала в день) в течение 2 месяцев. В конце исследования ИМТ существенно не изменился ни в одной из групп. Однако сывороточные AЛT и AСT значительно снизились только в группе принимающих солодку по сравнению с исходным уровнем. Никаких побочных эффектов в этом исследовании не наблюдалось [26].
обладает сильной антиоксидантной способностью, которая способствует подавлению окислительного стресса и перекисного окисления липидов [33, 35, 36]. Было показано, что Phyllanthus urinaria уменьшает стеатоз печени и некровоспаление in vitro и in vivo [37]. Чтобы оценить влияние Phyllanthus urinaria на НАЖБП, было проведено рандомизированное контролируемое исследование на 60 пациентах с гистологически подтвержденным неалкогольным стеатогепатитом [34]. В этом исследовании пациенты получали 1 г Phyllanthus urinaria (две таблетки) три раза в день (основная группа) или получали плацебо (две таблетки) три раза в день (группа сравнения) в течение 24 недель. После лечения процент и степень стеатоза, оцененные с помощью биопсии, были значительно снижены по сравнению с исходным уровнем в основной группе, в то время как в группе плацебо изменения не были значительными.
Чеснок Чеснок, который некоторые считают продуктом питания, широко используется в качестве растительного лекарственного средства на протяжении тысячелетий [27]. Это известное растение содержит несколько биологически активных соединений, в том числе уникальные водорастворимые и жирорастворимые сераорганические соединения, такие как аллицин, а также флавоноиды, которые имеют антиоксидантные свойства. В исследованиях in vitro сообщается, что чеснок обладает антидиабетическими, противодействующими ожирению, антиатеросклеротическими, антиканцерогенными и антитромботическими свойствами [27, 28]. Учитывая его потенциальное применение для здоровья человека, незначительное количество побочных эффектов и низкую стоимость, чеснок представляется многообещающим функциональным продуктом для НАЖБП [27]. Окислительный стресс в печени считается одной из основных особенностей патогенеза НАЖБП [1]. Таким образом, из-за антиоксидантной способности чеснока его эффективность в лечении заболеваний печени была недавно оценена как в проведенных экспериментальных исследованиях на животных, так и в клинических исследованиях с участием людей [29–31]. В рандомизированном контролируемом исследовании 110 пациентам с НАЖБП (подтвержденной с помощью ультрасонографии) с повышенным уровнем АЛТ и АСТ в сыворотке крови было назначено принимать либо 400 мг чесночного порошка в таблетированной форме (основная группа), либо таблетки плацебо (группа контроля) в течение 15 недель [32]. Сравнение показателей между группами показало, что уменьшение массы тела было более выражено в основной группе по сравнению с группой плацебо. Однако в результатах этого исследования об изменении других факторов, таких как клинические и биохимические параметры, в исследуемых группах не сообщалось. Никаких побочных эффектов в этом исследовании не наблюдалось [32].
Заключение Поскольку НАЖБП представляет собой сложное мультифакториальное заболевание, затрагивающее несколько органов и тканей, предпочтительно использовать комбинированную терапию, включающую терапевтические агенты, наряду с изменением образа жизни или другими нефармакологическими методами, такими как поведенческая терапия. Те пациенты, которые не достигают целей с помощью классической терапии, являются потенциальными кандидатами на получение травяных нутрицевтиков. Однако следует учитывать, что нутрицевтики продаются в виде смесей различных соединений, поэтому их назначение не всегда легко для врача. Также необходимо оценить стоимость, отдаленные последствия и потенциальный риск лекарственного взаимодействия для пациентов. При использовании очищенных фитохимических веществ вышеупомянутые проблемы значительно упрощаются по сравнению с растительными экстрактами. Несмотря на то, что в настоящее время проводится несколько клинических испытаний для оценки терапевтического эффекта нутрицевтиков и растительных продуктов, предполагается, что ученые больше внимания будут уделять оценке эффективности растительных терапевтических средств в будущем, путем проведения более крупных рандомизированных клинических испытаний и тщательной оценки их результатов. References 1. Dowman J. K., Tomlinson J., Newsome P. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease // Qjm. 2010. Vol. 103 (2). P. 71–83. 2. Goyal A., Sharma V., Upadhyay N. et al. Flax and flaxseed oil: an ancient medicine & modern functional food // Journal of food science and technology. 2014. Vol. 51 (9). P. 1633–1653. 3. Pan A., Yu D., Demark-Wahnefried W. et al. Meta-analysis of the effects of flaxseed interventions on blood lipids // The American journal of clinical nutrition. 2009. Vol. 90 (2). P. 288–297. 4. Fukumitsu S., Aida K., Shimizu H., Toyoda K. Flaxseed lignan lowers blood cholesterol and decreases liver disease risk factors in moderately
Филлантус Растения рода Phyllanthus тысячи лет использовались в качестве лекарственного растения в Азии при лечении различных заболеваний, в том числе почек и мочевого пузыря, кишечных инфекций, диабета и вируса гепатита В [33]. Одним из наиболее важных видов этого рода является Phyllanthus urinaria, растение, которое, как сообщается, проявляет гепатопротективную активность [34]. Действительно, было показано, что Phyllanthus urinaria, как и некоторые другие виды Phyllanthus, 56
hypercholesterolemic men // Nutrition Research. 2010. Vol. 30 (7). P. 441–446. 5. Hutchins A. M., Brown B. D., Cunnane S. C. et al. Daily flaxseed consumption improves glycemic control in obese men and women with pre-diabetes: a randomized study // Nutrition Research. 2013. Vol. 33 (5). P. 367–375. 6. Brant L. H., Cardozo L. F., Velarde L. G. et al. Impact of flaxseed intake upon metabolic syndrome indicators in female Wistar rats // Acta Cirurgica Brasileira. 2012. Vol. 27 (8). P. 537–543. Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гепатология
Валидация показателей транзиентной эластографии для оценки стадии фиброза печени у детей Е. А. Кулебина*, 1 А. Н. Сурков*, **, доктор медицинских наук К. А. Куликов* А. С. Потапов*, **, ***, доктор медицинских наук Е. Е. Бессонов* * ФГАУ НМИЦ здоровья детей МЗ РФ, Москва, Россия ** ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия *** ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия Резюме. Фиброз печени – динамический процесс отложения соединительной ткани в печени при различных формах ее хронической патологии. В настоящее время биопсия печени остается золотым стандартом диагностики фиброза, но данная процедура связана с риском кровотечений, внутрипеченочных гематом, инфекционных осложнений. Работы различных авторов показывают, что измерение плотности печени с помощью транзиентной эластографии позволяет диагностировать стадию фиброза при хронических заболеваниях печени. Целью данного исследования стало получение оптимальных показателей транзиентной эластографии для дифференциации стадий фиброза печени F1, F2, F3, F4 по шкале METAVIR у детей. С 2012 по 2018 г. обследовано 135 пациентов Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей, из них 39% — мальчики и 61% — девочки, средний возраст 10,2 ± 4,7 года. Детям проводили измерение плотности печени методом транзиентной эластографии, а также биопсию печени в период времени менее 12 месяцев до или после проведения эластографии. Статистическая обработка проведена с помощью ROC-анализа. Результаты показали, что значения плотности печени 5,8 кПа и 7,8 кПа свидетельствуют о фиброзе печени F1 и F2 по METAVIR соответственно и 9,4 кПа и 12,7 кПа — стадии фиброза F3 и F4 у детей соответственно. Транзиентная эластография — достаточно точный неинвазивный метод диагностики фиброза при хронических заболеваниях печени у детей, в особенности для верификации выраженного фиброза и цирроза печени. Ключевые слова: фиброз печени, цирроз, транзиентная эластография, аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит, болезнь Вильсона, хронический вирусный гепатит С, дети.
Validation of transient elastography cut-points for assessing the stage of liver fibrosis in children E. A. Kulebina*, 1 A. N. Surkov*, **, Doctor of Medicine K. A. Kulikov* A. S. Potapov*, **, ***, Doctor of Medicine E. E. Bessonov* * Federal State Autonomous Institution «National Medical Research Center of Children’s Health» Of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia ** N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia *** N. I. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia Abstract. Liver fibrosis is a dynamic process of deposition in the liver of connective tissue in various forms of chronic pathology of this organ. Currently, a liver biopsy remains the gold standard for diagnosing fibrosis, but this procedure is associated with the risk of bleeding, intrahepatic hematomas, and infectious complications. The works of various authors show that the measurement of liver density using transient elastography allows you to diagnose the stage of fibrosis in chronic liver diseases. The aim of this study was to obtain optimal transient elastography for differentiating the degree of liver fibrosis F1, F2, F3, F4 according to METAVIR in children. The study included 135 patients from the National Medical Research Center for Children’s Health, who underwent transient elastography measurements of liver density from 2012 to 2018 and liver biopsy ≤ 12 months before elastography. The results obtained were analyzed using ROC analysis. Cohorts — 39% of boys and 61% of girls, average age 10.2 ± 4.7 years. The results showed that liver densities of 5.8 kPa and 7.8 kPa correspond to liver fibrosis F1 and F2 according to METAVIR, respectively, and 9.4 kPa and 12.7 kPa for diagnosis the degree of fibrosis F3 and F4 in children, respectively. Transient elastography is an accurate, non-invasive method for diagnosing fibrosis in children with chronic liver disease. Keywords: liver fibrosis, cirrhosis, transient elastography, autoimmune hepatitis, primary sclerosing cholangitis, Wilson’s disease, chronic viral hepatitis C, children.
1
Контактная информация: e.kulebina@gmail.com DOI: 10.26295/OS.2020.26.84.009 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www lvrach.ru
57
Гепатология
Ф
иброз печени (ФП) — прогрессирующее патологическое состояние, способное привести к формированию цирроза и его осложнений, таких как асцит, портальная гипертензия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, энцефалопатия, а также гепатоцеллюлярная карцинома [1]. Гистопатологическая оценка стадии ФП при помощи биопсии остается референсным «золотым стандартом», однако она ассоциирована с осложнениями и ошибками выборки. Кроме того, дети подвергаются дополнительному риску в связи с необходимостью анестезии при проведении пункции [2]. Транзиентная эластография (ТЭ) — ультразвуковая методика, позволяющая определить плотность печени, выражаемую в килопаскалях (кПа) и отражающую стадию ФП [3]. Многочисленные исследования показали, что ТЭ способна помочь в диагностике стадии ФП у детей при хронических заболеваниях печени (ХЗП) [4]. При этом значения плотности для дифференциации стадий фиброза отличаются в каждом исследовании [5]. Следует учесть, что в большинстве работ описаны показатели плотности печени при хронических вирусных гепатитах во взрослой популяции, а данные о возможностях ТЭ для диагностики стадии фиброза при ХЗП в детской популяции остаются ограниченными [6–8]. Учитывая вышесказанное, целью нашего исследования явилось получение оптимальных показателей транзиентной эластографии для дифференциации стадии фиброза F1, F2, F3, F4 по METAVIR при ХЗП у детей.
Пациенты и методы исследования В ретроспективное исследование были включены пациенты, госпитализированные в гастроэнтерологическое отделение с гепатологической группой Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей в период с 2012 по 2018 г. Были приняты следующие критерии включения: пациенты от 1 года до 18 лет с аутоиммунным поражением печени — аутоиммунный гепатит (АИГ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ); хроническими вирусными гепатитами В и С (ХГВ и ХГС), а также болезнью Вильсона (БВ). Критериями исключения стали избыточная масса тела и наличие асцита вследствие технических ограничений проведения ТЭ данным группам пациентов. Исследование осуществлено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия), а также одобрено локальным независимым этическим комитетом Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей. Согласно Федеральному закону «Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан» от 22 июля 1993 г. № 5487-1 информированное согласие получено от всех пациентов в возрасте 15–18 лет и от родителей пациентов, не достигших 15-летнего возраста. Всем детям было проведено измерение плотности печени методом ТЭ на аппарате FibroScan® 502 (Echosence, Франция). Различные датчики применяли в зависимости от окружности грудной клетки: S1 (с частотой 5 МГц) при окружности грудной клетки менее 45 см, S2 с аналогичным значением частоты при окружности более 45, но менее 75 см, М (с частотой 3,5 МГц) — при окружности грудной клетки более 75 см. Глубина измерений при режиме S1 — 15–40 мм от края кожи, S2 — 20–50 мм, М — 25–65 мм. Площадь исследуемого участка в режиме S1 составляла 2 см2, S2 — 2,4 см2, M — 3 см2. Процедуру ТЭ проводили натощак, пациент лежа на спине максимально отводил кзади правую руку, исследователь 58
устанавливал датчик в шестом межреберье по правой передней подмышечной линии (проекция VII сегмента печени), в пятом межреберье — по правой среднеключичной линии (проекция VIII сегмента), в девятом и десятом межреберьях — по правой среднеключичной линии (проекция VI сегмента), по срединной линии — в эпигастральной области (проекция II, III сегментов), в седьмом и восьмом межреберьях — по правой среднеключичной линии (проекция V сегмента), в пятом межреберье — по правой парастернальной линии (проекция IV сегмента). Плотность печени была рассчитана аппаратом автоматически как медиана 10 успешных измерений с межквартильным диапазоном менее 30% от медианного значения. В качестве референса использовали микроморфологическую оценку биоптата печени, при этом биопсию проводили в промежутке не более 12 месяцев от даты ТЭ. Для оценки стадии фиброза использовали шкалу METAVIR: F0 — отсутствие фиброза, F1 — склероз портальных трактов при отсутствии септ, F2 — портальный фиброз и немногочисленные порто-портальные септы, F3 — многочисленные порто-портальные и порто-центральные септы, F4 — сформированные ложные дольки (цирроз печени). Гистопатологические данные сопоставляли с результатами ТЭ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Для иллюстрации распределения измерения плотности печени по 4 стадиям METAVIR, а также для отображения показателя при отсутствии фиброза использовали диаграмму размаха (диаграмма «ящик с усами»). Предварительно оценивали характер распределения значений переменных. Для анализа вида распределений применяли критерии Шапиро–Уилка. Дисперсии распределений признаков оценивали с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. Поскольку распределение большинства количественных показателей не было нормальным, а групповые дисперсии не были равны, данные представлены в виде медианы параметра и интерквартильного отрезка. Для статистического анализа были также использованы возможности ROC-анализа с расчетом AUC, точек отсечения с чувствительностью и специфичностью. Результаты В исследование было включено 135 пациентов, из них 39% мальчиков и 61% девочек, средний возраст — 10,2 ± 4,7 года. Распределение по нозологиям выглядело следующим обра-
34 50
37
АИГ
ПСХ
14
БВ
ХГВ и ХГС
Рис. 1. Распределение пациентов по нозологическим формам ХЗП
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www.lvrach.ru
Гепатология зом: 48,1% — аутоиммунные поражения печени (из них 37% — АИГ, 11,1% — ПСХ), 26,7% — БВ, 25,2% — ХГВ и ХГС (рис. 1). Нами были рассчитаны медианы и интерквартильные отрезки значений ТЭ в зависимости от гистологической стадии фиброза (рис. 2). Среди 50 детей с АИГ фиброз отсутствовал лишь у 4 (8%) детей, у остальных 46 (92%) отмечались фибротические изменения различной степени выраженности. Преобладали выраженный фиброз F3 по METAVIR и цирроз печени, обнаруженные у 37 (74%) детей. Среди 14 детей с ПСХ фиброза не было диагностировано у 6 (42,9%) человек, при этом стадии F1 и F3 в данной группе детей представлены не были. Умеренный фиброз (F2) наблюдался у 5 (35,7%) детей, цирроз печени (F4 по METAVIR) — у 3 (21,4%) детей. При БВ фиброза не наблюдалось у 9 (24,3%) детей из 37, а у 4 (10,8%) пациентов отмечался минимальный фиброз F1. Умеренный фиброз F2 диагностирован у 6 (16,2%) детей, выраженный фиброз и цирроз — у 18 (8,1% — F3, 40,6% — F4) пациентов. Среди 34 пациентов с ХГВ и ХГС фиброз отсутствовал у 12 (35,3%) пациентов, слабый фиброз F1 по METAVIR — у 8 (23,5%) детей, умеренный фиброз F2 — у 7 (20,6%) человек. Выраженный фиброз F3 и цирроз печени диагностированы у 7 (20,6%) детей (F3 — 5,9%, F4 — 14,7%) (рис. 3). При оценке методом ROC-анализа оптимальные значения для диагностики слабого (F1) и умеренного (F2) фиброза составили > 5,8 кПа и > 7,8 кПа, для выраженного фиброза (F3) и цирроза (F4) > 9,4 кПа и > 12,7 кПа соответственно, с AUROC 0,943 [0,909–0,976], 0,928 [0,888–0,968], 0,975 [0,952–0,999] и 0,942 [0,891–0,992] соответственно. Чувствительность составила 87,5% и 81,7%, 95,7% и 78,2%, специфичность — 96,2% и 96,3%, 93,7% и 100% соответственно (табл.).
Плотность, кПа 30
25 20,1 ± 8,85 20
15 7,45 ± 1,51
9,87 ± 2,3
5,66 ± 1,4
10 4,35 ± 0,84 5
0
n = 31
n = 15
n = 24
n = 12
n = 53
F0
F1
F2
F3
F4
Стадии фиброза печени по шкале METAVIR
Рис. 2. Распределение медиан плотности печени по данным ТЭ с указанием интерквартильного размаха у обследованных пациентов в зависимости от морфологической стадии фиброза по шкале METAVIR
70,0% 60,0% 50,0% 40,0%
Обсуждение Как известно, в качестве скринингового метода при хронической патологии печени применяют ультразвуковое исследование, с помощью которого можно диагностировать увеличение размеров органа, диффузные или очаговые изменения ее паренхимы. При проведении допплеровского картирования могут быть обнаружены признаки портальной гипертензии [9–11]. Компьютерная и магнитно-резонансная томография органов брюшной полости представляют диагностическую ценность при сформированном циррозе печени. Золотым стандартом диагностики фиброза продолжает оставаться биопсия печени с последующей морфологической оценкой стадии фиброза по общепринятым шкалам Ishak и METAVIR [12]. В связи с рисками биопсии печени применение ТЭ у детей является оправданным и перспективным методом оценки стадии фиброза. Следует учитывать, что при ТЭ исследуемый объем ткани печени в 100–200 раз больше, чем при биопсии [13]. Проведенные у детей исследования показывают, что данные пограничных значений плотности печени при ТЭ для дифференциации стадий фиброза при ХЗП разнятся. Причиной некоторых разночтений в публикациях относительно пограничных значений, вероятно, является отсутствие валидации S-режима ТЭ в детской популяции. Проведенное в 2015 г. проспективное 2-фазное многоцентровое исследование, включавшее 188 взрослых пациентов с ХГВ и ХГС, показало, что значение плотности печени при ТЭ для прогнозирования фиброза F2 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www lvrach.ru
30,0% 20,0% 10,0% 0,0%
АИГ F0
ПСХ F1
БВ F2
ХГВ и ХГС F3
F4
Рис. 3. Распределение пациентов по нозологическим формам ХЗП
Таблица Оптимальные значения ТЭ для диагностики фиброза при ХЗП у детей METAVIR
FIBROSCAN
AUC
Cut-off, kPa
Se, %
Sp, %
F0
1,5–5,8
—
—
—
—
F1
5,9–7,2
0,943
5,8
87,5
96,2
F2
7,3–9,5
0,928
7,8
81,7
96,3
F3
9,6–12,5
0,975
9,4
95,7
93,7
F4
Более 12,5
0,942
12,7
78,2
100
Примечание. AUC — площадь под ROC-кривой, Se — чувствительность, Sp — специфичность.
59
Гепатология составило 8,4 кПа с AUROC 0,89, чувствительностью 82%, специфичностью 79%, а для прогнозирования цирроза (F4) — 12,8 кПа с AUROC 0,92, чувствительностью 84%, специфичностью 86% [14]. Проведенное нами исследование имеет ограничение: в работу включены дети с различными ХЗП, поэтому группа является гетерогенной. Также следует учитывать, что воспаление в ткани печени может завышать показатели плотности печени, получаемые при ТЭ. С помощью полученных нами данных могут быть разработаны руководящие принципы использования значений ТЭ в клинической практике для идентификации стадии фиброза при ХЗП у детей. В сочетании с клиническими данными ТЭ может быть применена для оценки риска развития цирроза у детей. С течением времени накопление данных о достоверности измерения плотности печени у детей ТЭ способно помочь идентифицировать пациентов с повышенным риском прогрессирующего фиброза и тех, кому требуется наблюдение за осложнениями цирроза при заболеваниях печени различной этиологии.
ment of chronic hepatitis C results in rapid regression of transient elastography and fibrosis markers fibrosis-4 score and aspartate aminotransferase-platelet ratio index // Liver International. 2017; 37: 369-376. https://doi.org/10.1111/liv.13256. 7. Jung Hwan Yu, Jung Il Lee. Current role of transient elastography in the management of chronic hepatitis B patients // Ultrasonography. 2017; 36 (2): 86–94. 8. Sohrabi M., Tosi M. N., Azar P., Nikkhah M., Bayani Z., Zarei M., Ajdarkosh H. The Impact of Transient Elastography in the Assessment and Follow-up of Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B Virus Infection // Govaresh. 2019; 24 (2): 117–111. 9. Ивлева С. А., Дворяковский И. В., Смирнов И. Е. Современные неинвазивные методы диагностики фиброза печени у детей // Российский педиатрический журнал. 2017; 5: 300–306. [Ivleva S. A., Dvoryakovskiy I. V., Smirnov I. Ye. Sovemennye neinvazivnye metody diagnostiki fibroza pecheni u detei [Modern non-invasive methods for the diagnosis of liver fibrosis in children] // Rossiiskii pediatricheskii zhurnal. 2017; 5: 300–306.] 10. Дворяковский И. В., Ивлева С. А., Дворяковская Г. М., Сурков А. Н., Потапов А. С., Смирнов И. Е. Современные технологии ультразвуковой диагностики цирроза при хронических болезнях печени у детей // Российский педиатрический журнал. 2016. Т. 19. № 4. С. 202–208. [Dvoryakovskiy I. V., Ivleva S. A., Dvoryakovskaya G. M., Surkov A. N.,
Выводы Проведенное исследование установило, что значения плотности печени 5,8 кПа и 7,8 кПа соответствуют фиброзу печени F1 и F2 по METAVIR, а 9,4 кПа и 12,7 кПа свидетельствуют о степени фиброза F3 и F4 у детей соответственно. Транзиентная эластография — достаточно точный неинвазивный метод диагностики различных стадий фиброза при ХЗП у детей.
Potapov A. S., Smirnov I. Ye. Sovremennye tekhnologii ultrazvukovoi diagnostiki tsirroza pri khronicheskikh boleznyakh pecheni u detei [Modern technologies of ultrasound diagnosis of cirrhosis in chronic liver diseases in children]. Rossiiskii pediatricheskii zhurnal. 2016.Vol. 19. No. 4. P. 202–208.] 11. Дворяковская Г. М., Ивлева С. А., Дворяковский И. В., Сурков А. Н., Потапов А. С., Гундобина О. С., Смирнов И. Е. Комплексная ультразвуковая диагностика в оценке паренхимы печени и стадий фиброза у детей с аутоиммунным гепатитом // Российский педиатрический журнал.
Литература/References
2016. Т. 19. № 1. С. 4–8.
1. Кулебина Е. А., Сурков А. Н. Механизмы формирования фиброза печени:
[Dvoryakovskaya G. M., Ivleva S. A., Dvoryakovskiy I. V., Surkov A. N.,
современные представления // Педиатрия. 2019; 98 (6): 166–170.
Potapov A. S., Gundobina O. S., Smirnov I. Ye. Kompleksnaya ultrazvukovaya
[Kulebina Ye. A., Surkov A. N. Mekhanizmy formirovaniya fibroza pecheni:
diagnostika v otsenke parenkhimy pecheni I stadii fibroza u detei s autoim-
sovremennye predstavleniya [Mechanisms of the formation of liver fibrosis:
munnym gepatitom [Integrated ultrasound diagnostics in the assessment of liver
modern ideas] // Pediatriya. 2019 98 (6): 166–170.]
parenchyma and stages of fibrosis in children with autoimmune hepatitis] //
2. Lee C. K., Mitchell P. D., Raza R., Harney S., Wiggins S. M., Jonas M. M. Validation of Transient Elastography Cut Points to Assess Advanced Liver
Rossiiskii pediatricheskii zhurnal. 2016. V. 19. No. 1. S. 4–8.] 12. Галушко М. Ю., Ищенко А. Ю., Поздняков С. А., Бакулин И. Г. Способы
Fibrosis in Children and Young Adults: The Boston Children’s Hospital
оценки эффективности неинвазивных методов диагностики фиброза
Experience // J Pediatr. 2018; 198: 84-89. DOI: 10.1016/j.jpeds.2018.02.062.
печени в подходе без «золотого» стандарта: прощание с биопсией пече-
3. Ziol M., Handra-Luca A., Kettaneh A., Christidis C., Mal F., Kazemi F., et al.
ни? // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;
Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients
170 (10): 4–11. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-170-10-4-11.
with chronic hepatitis C // Hepatology. 2005; 41: 48–54.
[Galushko M. Yu., Ishchenko A. Yu., Pozdnyakov S. A., Bakulin I. G. Sposoby
4. Сурков А. Н., Намазова-Баранова Л. С., Вашакмадзе Н. Д., Геворкян А. К.,
otsenki effektivnosti neinvazivnykh metodov diagnostiki fibroza pecheni
Томилова А. Ю., Потапов А. С., Симонова О. И., Кузенкова Л. М.,
v podkhode bez «zolotogo» standarta: proschanie s biopsiei pecheni? [Methods
Баранов А. А. Транзиентная эластография — неинвазивный метод
for evaluating the effectiveness of non-invasive methods for diagnosing liver
диагностики стадий фиброза печени у детей с редкими болезнями //
fibrosis in an approach without a «gold» standard: farewell to liver biopsy?] //
Современные технологии в медицине. 2016; 8 (3): 56–63.
Eksperimentalnaya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2019; 170 (10): 4–11.
DOI: 10.17691/stm2016.8.3.06. [Surkov A. N., Namazova-Baranova L. S., Vashakmadze N. D., Gevorkyan A. K.,
DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-170-10-4-11.] 13. Морозов С. В., Труфанова Ю. М., Павлова Т. В., Исаков В. А., Каганов Б. С.
Tomilova A. Yu., Potapov A. S., Simonova O. I., Kuzenkova L. M., Baranov A. A.
Применение эластографии для определения выраженности фиброза
Tranzientnaya elastografiya — neinvazivnyi metod diagnostiki stadii fibroza
печени: результаты регистрационного исследования в России //
pecheni u detei s redkimi boleznyami [Transient elastography is a non-invasive
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008; 2: 40–48.
method for diagnosing stages of liver fibrosis in children with rare diseases] //
[Morozov S. V., Trufanova Yu. M., Pavlova T. V., Isakov V. A., Kaganov B. S.
Sovremennye tekhnologii v meditsine. 2016; 8 (3): 56–63.
Primenenie elastografii dlyaopredeleniya byrazhennosti fibroza pecheni:
DOI: 10.17691/stm2016.8.3.06.] 5. Fitzpatrick E., Quaglia A., Vimalesvaran S., Basso M. S., Dhawan A. Transient elastography is a useful noninvasive tool for the evaluation of fibrosis in paediatric chronic liver disease // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013; 56: 72–76. 6. Jacqueline A., Bachofner, Piero V., Valli, Kröger A., Bergamin I., Künzler P.,
rezultaty registratsionnogo issledovaniya v Rossii [The use of elastography to determine the severity of liver fibrosis: the results of a registration study in Russia] // Eksperimentalnaya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2008; 2: 40–48.] 14. Afdhal N. H., Bacon B. R., Patel K., Lawitz E. J., Gordon S. C., Nelson D. R., et al. Accuracy of Fibroscan, compared with histology, in analysis of liver
Baserga A., Braun D., Seifert B., Moncsek A., Fehr J., Semela D., Magenta L.,
fibrosis in patients with hepatitis B or C: a United States multicenter study //
Müllhaupt B., Terziroli Beretta-Piccoli B., Mertens J. C. Direct antiviral agent treat-
Clin Gastroenterol Hepatol. 2015; 13: 772–779.
60
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ, 2020, № 8, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Неврологические и психологические аспекты склеродермии лица и шеи у детей М. С. Павлова Л. Г. Хачатрян1, доктор медицинских наук, профессор М. К. Осминина, кандидат медицинских наук Н. А. Геппе, доктор медицинских наук, профессор Н. С. Подчерняева, доктор медицинских наук, профессор В. М. Трепилец М. Д. Богданова Е. В. Касанаве Е. Н. Тюрина, кандидат медицинских наук М. Д. Великорецкая, кандидат медицинских наук ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия Резюме. В структуре заболеваемости, среди ревматических заболеваний у детей, ювенильная склеродермия (ЮСД) занимает третье место по частоте после ювенильного идиопатического артрита и системной красной волчанки. Своевременная постановка диагноза ЮСД представляет собой определенные трудности, поскольку традиционные критерии для постановки диагноза склеродермии применимы к взрослым пациентам. В отличие от взрослых пациентов, у детей в начальном периоде заболевания реже встречается поражение внутренних органов, а поражение суставов встречается с равной частотой. По данным последних исследований, наиболее частыми неврологическими проявлениями при ЮСД с локализацией поражения на голове и шее являются эпилептические приступы, головные боли, локальный неврологический дефицит, психоэмоциональные и когнитивные нарушения. В процессе настоящего исследования обследован 51 ребенок со склеродермией с локализацией поражения на голове и шее в возрасте от 3 до 17 лет. У большинства пациентов (80%) первым симптомом болезни явилось характерное поражение кожи в виде лилового пятна, с последующей индурацией тканей линейной формы, реже заболевание начиналось с появления участка алопеции на волосистой части головы или в области бровей. Склеродермия с поражениями на голове и шее является наиболее тяжелой формой из всех локализованных видов склеродермии и может быть приравнена по тяжести своего течения к ее генерализованным формам. Палитра полисистемных нарушений при этой форме требует мультидисциплинарного подхода в обследовании и терапии. В перечень обязательных методов обследования при склеродермии лица и шеи должны быть включены магнитно-резонансная томография головного мозга, электроэнцефалография и психологическое обследование. Ключевые слова: склеродермия лица и шеи, дети, психологическое состояние, неврологические нарушения.
Neurological and psychological aspects of scleroderma of the face and neck in children M. S. Pavlova L. G. Khachatryan1, Doctor of Medicine, Professor M. K. Osminina, PhD in Medicine N. A. Geppe, Doctor of Medicine, Professor N. S. Podchernyaeva, Doctor of Medicine, Professor V. M. Trepilets M. D. Bogdanova E. V. Kasanave E. N. Tjurina, PhD in Medicine M. D. Velikoretskaya, PhD in Medicine N. I. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia Abstract. In the structure of morbidity, among rheumatic diseases in children, juvenile scleroderma takes the third place in frequency after juvenile idiopathic arthritis and systemic lupus erythematosus. Timely diagnosis of juvenile scleroderma presents certain difficulties, since the traditional criteria for making a diagnosis of scleroderma are applicable to adult patients. Unlike adult patients, in the initial period of the disease, lesions of the internal organs are less likely to occur, and joint damage occurs with equal frequency. According to recent studies, the most common neurological manifestations in juvenile scleroderma with localization of lesions on the head and neck are epileptic seizures, headaches, local neurological deficits, psychoemotional and cognitive impairments. In the course of this study, 51 children with scleroderma with localization of lesions on the head and neck at the age of 3 to 17 years were examined. In most patients (80%), the first symptom of the disease was a characteristic skin lesion in the form of a purple spot, 1 Контактная информация: ashdin@mail.ru followed by linear tissue induction, less often the disease began with DOI: 10.26295/OS.2020.29.28.010 the appearance of an alopecia on the scalp or in the eyebrow area. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
61
Страничка педиатра
Scleroderma with lesions on the head and neck is the most severe form of all localized types of scleroderma and can be equated in its severity with its generalized forms. The palette of polysystemic disorders in this form requires a multidisciplinary approach in examination and therapy. The list of mandatory examination methods for scleroderma of the face and neck should include brain MRI, EEG and psychological examination. Keywords: scleroderma of the face and neck, children, psychological state, neurological disorders.
В
структуре ревматических заболеваний среди детей ювенильная склеродермия (ЮСД) занимает третье место по частоте после ювенильного идиопатического артрита и системной красной волчанки [1]. Однако начало системной склеродермии в детстве встречается достаточно редко, и заболеваемость составляет 0,27 человека на миллион детей в возрасте до 16 лет, по данным исследователей из Великобритании [2]. ЮСД встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек в возрасте младше 8 лет, однако среди детей старше 8 лет структура заболеваемости меняется: соотношение заболевших девочек и мальчиков 3:1. ЮСД дебютирует в возрасте до 16 лет. ЮСД подразделяют на ювенильную системную склеродермию (ЮССД) и ювенильную ограниченную склеродермию (ЮОСД). ЮССД представляет собой хроническое заболевание соединительной ткани и характеризуется фиброзно-склеротическим поражением кожи, опорно-двигательного аппарата, с возможным вовлечением в процесс внутренних органов [3]. ЮОСД характеризуется хроническим воспалением соединительной ткани кожи и подлежащих структур (подкожной клетчатки, сухожилий, мышц) и отсутствием поражения внутренних органов [4]. Наиболее распространенная классификация ЮОСД включает пять типов [1, 5]: 1. Кольцевидная — поверхностная и глубокая. 2. Линейная — с локализацией поражения: • на туловище и конечностях или • на голове по типу «удара саблей» (en coup de sabre). 3. Генерализованная — заболевание начинается с нескольких бляшек и занимает впоследствии минимум 2 анатомических области. 4. Пансклеротическая — локализация поражения на конечностях, в процесс вовлечены кожа, подкожная клетчатка, мышечная и костная ткань. Очаг может распространяться и на другие области, однако без вовлечения внутренних органов. 5. Смешанная форма — комбинация двух или более предыдущих типов. Одной из наиболее интересных и сложных типов линейной склеродермии является склеродермия по типу «удара сабли» с локализацией на лице и шее. С одной стороны, она относится к локальным формам, а с другой — чаще всего
сопровождается неврологическими и психологическими нарушениями. По данным последних исследований [6], наиболее частыми неврологическими проявлениями при ЮОСД с локализацией поражения на голове и шее являются эпилептические приступы [7, 8], головные боли, локальный неврологический дефицит, когнитивные и поведенческие нарушения [9–16]. Также актуальным остается вопрос об объеме терапии при данном типе склеродермии [17–19], так как алгоритм лечения, прописанный по критериям EULAR 2017 для локализованных форм [1, 20–24], не полностью корректирует данные изменения. В связи с вышеизложенным, актуальность изучения психологического и психоневрологического статуса этих детей имеет большое научное и практическое значение и позволяет обосновать адекватный объем лечебных мероприятий. Материалы и методы исследования Нами был обследован 51 ребенок со склеродермией с локализацией поражения на голове и шее в возрасте от 3 до 17 лет. Диагноз ЮСД был установлен согласно Международной классификации ювенильной склеродермии [PRES/ACR/EULAR, 2017]. Анализ семиотики эпилептических приступов и определение ее формы были проведены согласно Международной классификации эпилепсии [ILAE 2017] с обязательным проведением МРТ головного мозга в стандартных режимах на аппарате Siemens «Magnetom Verio» с магнитным полем 3 Тл и ЭЭГ-исследования в моно/биполярных отведениях с расположением электродов по международной системе «10–20» на аппарате «Энцефалан-131-03». Для оценки психологического состояния пациентов, а также их когнитивных функций использовались следующие стандартизованные психодиагностические методики (табл. 1). 1. Шкала депрессии Бека (с 14 лет и старше) — для оценки уровня депрессии (удовлетворительное эмоциональное состояние, легкая депрессия, умеренная депрессия, тяжелая депрессия). Пациентам предлагалось ответить на 13 вопросов, касающихся наиболее распространенных признаков депрессии. Время выполнения теста около 10 минут [25]. 2. Шкала тревоги Бека (с 14 лет и старше) — для оценки уровня тревоги (незначительный, средняя выраженТаблица 1
Психодиагностические методики Возраст
Оценка уровня депрессии
Оценка уровня когнитивных нарушений
Оценка уровня тревожности
3–7 лет
Не проводилось
Тест тревожности Р. Тэммл, М. Дорки, В. Амен «Выбери нужное лицо»
С 5 лет тест Векслера
8–13 лет
Не проводилось
Детский вариант шкалы явной тревожности (The Children’s Form of Manifest Anxiety Scale, CMAS)
Тест Векслера
14–17 лет
Шкала депрессии Бека
Шкала тревоги Бека
Тест Векслера
62
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
ность, очень высокий). Пациентам предлагалось ответить на 21 вопрос, касающийся наиболее распространенных симптомов тревоги. Время выполнения теста 15 минут [26]. 3. Детский вариант шкалы явной тревожности (The Children’s Form of Manifest Anxiety Scale, CMAS, A. Castenada, B. R. McCandless, D. S. Palermo, 1956, в адаптации А. М. Прихожан) предназначен для выявления этого состояния у детей 8–13 лет, насчитывает 53 утверждения, на основании которых определялась степень тревожности (в диапазоне от полного отсутствия до очень высокого ее уровня. Примерное время выполнения теста — 15–25 мин) [27]. 4. Тест тревожности для детей 3–7 лет (Р. Тэммл, М. Дорки, В. Амен, проективная методика «Выбери нужное лицо»). Тест исследует характерную для ребенка тревожность в типичных для него жизненных ситуациях. Ребенку предлагается 14 картинок и, соответственно, 14 вопросов, затрагивающих те или иные тревожные для него ситуации. На основании полученных данных вычисляется индекс тревожности и производится оценка уровня тревожности ребенка (высокий, средний, низкий) [28]. 5. Тест Векслера WISC-IV в адаптации А. Ю. Панасюк (с 5 лет и старше) предназначен для оценки состояния когнитивной сферы пациента. Применялся субтест 4 «Сходство» (результаты его выполнения говорят о способности к логическому мышлению, обобщению и абстрагированию) и субтест 6 «Повторение цифр». Последний субтест направлен на определение объема кратковременной памяти и уровня активного внимания. Пациентам предлагается воспроизвести ряд цифр в прямом порядке, затем в обратном. При выполнении данных методик задействуются вербально-логическое мышление, произвольное внимание и рабочая память. Данные субтесты были отобраны для выявления возможных функциональных нарушений со стороны лобных отделов мозга [29]. Анализ полученных данных проведен с использованием статистической программы SPSS 17.0, с определением коэффициента Пирсона, Спирмена, Крускалла–Уоллеса. Результаты исследования Обследован 51 ребенок со склеродермией (локализация поражения на голове и шее). Из них 23 мальчика (45%) и 28 девочек (55%). Возраст дебюта заболевания колебался от 1 года до 14 лет и составил в среднем 6,2 года. Диагноз линейной склеродермии лица на первом году болезни был установлен лишь у 11 детей (22%). Средняя длительность болезни до постановки правильного диагноза составила 13,6 месяца. У большинства пациентов (80%) первым симптомом болезни явилось характерное поражение кожи в виде лилового пятна с последующей индурацией тканей линейной формы, реже заболевание начиналось с появления участка алопеции на волосистой части головы или в области бровей (табл. 2). Эпилептические приступы предшествовали характерным склеродермическим изменениям кожи только у 3 детей (6%). 58% (30 человек) обследованных детей родились с выраженными проявлениями перинатального поражения нервной системы гипоксически-травматического генеза, у одной пациентки (2%) выявлена врожденная аномалия внутренней сонной артерии (табл. 3). Общий уровень выявленной тревожности составил 95% (48 человек): в 33,3% (16 человек) случаев отмечался низкий, 10,4% (5 человек) — средний, а в 56,3% (27 человек) — высокий уровень тревожности (табл. 4). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Таблица 2 Характер и процент неврологической патологии у пациентов со склеродермией лица и шеи Неврологическая симптоматика
% пациентов (n = 51)
Всего
47%
Эпилептические приступы
12%
Головные боли напряжения, мигренозные головные боли
22%
Тики
4%
Поражение черепно-мозговых нервов (ЧМН) — лицевой и тройничный
6%
Снижение слуха
2%
Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК)
8%
Парасомнии, сомнамбулизм
4%
Парез конечностей
8%
Таблица 3 Морфологические и электрофизиологические изменения головного мозга у пациентов со склеродермией головы и шеи по данным магнитно-резонансной томографии и электроэнцефалографии головного мозга МРТ головного мозга
% пациентов (n = 51)
Всего
55,4%
Глиозные изменения перивентрикулярного белого вещества (на стороне склеродермического очага поражения)
18%
Последствия ОНМК (острого нарушения мозгового кровообращения)
8%
Очаговые изменения (подкорковая атрофия, периваскулярные изменения лобной области)
29,4%
Электроэнцефалография Всего Эпилептическая активность на стороне склеродермического очага поражения Функциональная незрелость коры головного мозга
45,5% 18% 27,5%
Таблица 4 Нарушение психоэмоционального состояния у детей со склеродермией головы и шеи Психоэмоциональное состояние, когнитивные нарушения Повышенная тревожность (n = 51) Снижение когнитивных функций (n = 42) Легкая степень депрессии (n = 20)
95% 28,6% 40%
63
Страничка педиатра
При исследовании уровня депрессии из 20 пациентов старше 14 лет у 60% (12 человек) отмечалось стабильное настроение, у 40% (8 человек) диаг нос тирована легкая депрессия, которая сочеталась со средним и высоким уровнем тревожности. Комплексная оценка интеллектуального развития с использованием теста Векслера показала, что среди обследованных 42 детей старше 5 лет у 28,6% (12 больных) отмечалась сниженная способность к логическому мышлению, обобщению и абстрагированию (по результатам субтеста 4 «Сходство»). У 75% этих пациентов (9 детей) по данным МРТ имелось поражение головного мозга (глиозные или очаговые поражения с локализацией в лобных отделах головного мозга) в контексте основного заболевания. У 71,4% (30 детей) результаты соответствовали возрастной норме. Из них у 43,3% (13 детей) имело место поражение лобных долей головного мозга. По результатам субтеста 6 «Повторение цифр» обнаружилось, что у 40,5% (17 детей) показатели были ниже возрастной нормы, из них у 12 больных (70,6%) выявлялся очаг на МРТ головного мозга в лобной доле. У 33,3% (14 детей) отмечались пограничные значения, из них у 14,2% (2 детей) на МРТ визуализировался очаг в лобной доле головного мозга. Нормативные показатели по данному субтесту наблюдались у 26,2% (11 пациентов), что коррелировало с отсутствием нарушений на МРТ головного мозга. При обработке результатов статистическим методом в программе SPSS 17.0 получены следующие данные: выявлена обратная корреляция степени тревожности с возрастом (r = –0,7). Также была выявлена прямая корреляция продолжительности заболевания с наличием депрессии (r = 0,6). Достоверной корреляции между когнитивными нарушениями и наличием поражения лобных отделов по результатам
Рис. 1. Большой склеродермический очаг с деформацией левой лобной области 64
МРТ головного мозга не получено, однако можно говорить о тенденции: у детей с наличием очаговых изменений в лобных долях чаще выявляется снижение когнитивных функций. Обсуждение Склеродермия с локализацией поражения на голове и шее является наиболее тяжелой формой из всех локализованных и может быть приравнена по тяжести течения к генерализованным формам склеродермии и требовать мультидисциплинарного подхода в обследовании и терапии. В перечень обязательных методов обследования должны быть включены МРТ головного мозга и ЭЭГ и психологическое тестирование этих пациентов, с целью адекватной коррекции терапии этой когорты детей. Проведенное комплексное исследование 51 ребенка со склеродермией лица и шеи продемонстрировало изменение на ЭЭГ и МРТ практически у половины детей: у 18% обнаружились глиозные изменения перивентрикулярного белого вещества, у 8% — последствие ОНМК, а наиболее частой находкой (29,4%) были изменения лобной области атрофического и периваскулярного характера, что коррелировало со склеродермическим очагом. Это верифицировало тесную связь неврологического и дерматологического поражения у этих детей. В настоящее время трудно однозначно ответить, какой из повреждающих процессов является первичным, но, возможно, дальнейшие научные изыскания позволят ответить на этот вопрос. Деформация лицевой части, безусловно, отражается на психологическом статусе этих детей (рис. 1 и 2). Еще в работе И. Д. Чижевской и Л. М. Беляева «Психологические особенности детей с различными формами склеродермии» [30] при исследовании тревожности у 25 детей
Рис. 2. Склеродермия лица с деформацией левой половины (en coup de sabre)
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
с ССД различной локализации и 35 детей с ограниченной склеродермией у 91,3% пациентов с ЮССД и у 80,6% с ЮОСД отмечалось достоверное повышение личностной и реактивной тревожности. Также в последние годы часто исследователи обращаются к оценке качества жизни детей с ЮСД с локализацией поражения на лице. При обследовании 10 детей в возрасте 8–17 лет путем проведения собеседования и оценки детских рисунков выявлено, что качество жизни у детей и их родителей снижено как из-за внешних дефектов на лице, так и из-за недостатка знаний о заболевании и побочных эффектах от приема лекарственных средств (например, увеличение веса) [31]. По данным исследования, в котором принял участие 231 взрослый пациент, на качество жизни серьезно влияют как нарушения функционального характера, так и повышенная тревожность [32]. По результатам психологического обследования детей со склеродермией лица и шеи были выявлены такие нарушения, как повышенная тревожность, симптомы депрессии, снижение когнитивных функций. Так, общий уровень выявленной тревожности составил 95%: в 33,3% случаев (16 человек) отмечался низкий, 10,4% (5 человек) — средний, а 56,3% (27 человек) — высокий уровень тревожности. Повышенные показатели тревожности обратно коррелировали с возрастом (r = –0,7), что свидетельствует о том, что в более младшем возрасте наблюдаются повышенные показатели тревожности. Среди 20 пациентов старше 14 лет, у которых были проведены исследования Шкалы депрессии и тревоги Бека, 60% детей (12 человек) продемонстрировали стабильное настроение, а у 40% (8 человек) — диагностирована легкая депрессия, которая сочеталась со средним и высоким уровнем тревожности. При статистической оценке была выявлена прямая корреляция продолжительности заболевания с наличием депрессии (r = 0,6), таким образом, при более продолжительной болезни у пациентов наблюдаются симптомы депресссивного состояния. По результатам субтеста 4 «Сходство» теста Векслера из 42 детей старше 5 лет у 28,6% (12 больных) отмечалась сниженная способность к логическому мышлению, обобщению и абстрагированию. У 75% (9 детей) этих пациентов по данным МРТ имелось поражение головного мозга (глиозные или очаговые поражения с локализацией в лобных отделах) в контексте основного заболевания. У 71,4% (30 детей) результаты соответствовали возрастной норме. Из них у 43,3% (13 детей) имело место поражение лобных долей головного мозга. В случае субтеста 6 «Повторение цифр» оказалось, что у 40,5% (17 детей) результаты не соответствовали возрастной норме, из них у 12 больных (70,6%) выявлялся очаг на МРТ в лобной доле. У 33,3% (14 детей) отмечалось пограничное значение теста, из них у 14,2% (2 детей) визуализировался очаг на МРТ головного мозга в лобной доле. Нормативные показатели по данному субтесту наблюдались у 26,2% (11 пациентов), что коррелировало с отсутствием нарушений на МРТ головного мозга. Таким образом, когнитивные нарушения по результатам теста Векслера были более распространены в таких сферах, как произвольное внимание, снижение объема рабочей памяти. Помимо этого, была выявлена взаимосвязь между когнитивными нарушениями и патологией на уровне головного мозга по данным МРТ. Полученные результаты о состоянии психоэмоциональной сферы пациентов являются основанием для включения блока психотерапевтической помощи в комплекс терапии склеродермии лица и шеи. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Заключение Склеродермия с локализацией поражения на голове и шее является наиболее тяжелой формой из всех локализованных и может быть приравнена по тяжести течения к генерализованным формам склеродермии. В связи с особенностью клинических проявлений и течения склеродермия лица и шеи требует мультидисциплинарного подхода в обследовании и терапии. В перечень обязательных методов обследования должны быть включены МРТ головного мозга и электроэнцефалография и комплексное психологическое обследование. Полученные результаты о состоянии психоэмоциональной сферы пациентов со склеродермией являются основанием для включения блока психотерапевтической помощи в комплекс лечебных мероприятий. Литература/References 1. Zulian F. Scleroderma in children // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2017; 31, (4): 439–610. 2. Herrick A. L., Ennis H., Bhushan M., Silman A. J., Baildam E. M. Incidence of childhood linear scleroderma and systemic sclerosis // Arthritis Care Res. 2010; 62: 213e8. 3. Zulian F., Martini G. Childhood systemic sclerosis // Current Opinion in Rheumatology. 2007; 19 (6): 592–597. 4. Martini G., Foeldvari I., Russo R., Cuttica R., Eberhard A., Ravelli A., et al. Systemic sclerosis in childhood: clinical and immunological features of 153 patients in an international database // Arthritis Rheum. 2006; 54: 3971–3978. 5. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Committee, The Subcommittee for Scleroderma Criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria // Arthritis Rheum. 1980; 23: 581–590. 6. Amaral T. M., Peres F. A., Lapa A. T., Marques-Neto J. F., Appenzeller S. Neurological involvement inscleroderma: a systematic review // Semin Arthritis. 2013; 43: 335–347. 7. English S. W., Ho M. L., Tollefson M. M., Wong-Kisiel L. C. Focal Epilepsy in a Teenager With Facial Atrophy and Hair Loss // Semin Pediatr Neurol. 2018; 26: 68–73. DOI: 10.1016/j.spen.2017.03.009. Epub 2017 Apr 2. 8. Rocha R., Kaliakatsos M. Epilepsy in paediatric patients with Parry-Romberg syndrome: A review of the literature // Seizure — European Journal of Epilepsy. 2020, January 27. DOI: https://doi.org/10.1016/j. seizure.2020.01.017. 9. Беляева Л. М., Чижевская И. Д. Системный склероз и ограниченная склеродермия у детей и подростков // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2009, № 5. [Belyayeva L. M., Chizhevskaya I. D. Sistemnyy skleroz i ogranichennaya sklerodermiya u detey i podrostkov [Systemic sclerosis and limited scleroderma in children and adolescents.] Pediatriya. Zhurnal im. G. N. Speranskogo. 2009, № 5.] 10. Baubet T., Ranque B., Taieb O., et al. Mood and anxiety disorders in systemic sclerosis patients // Presse Med. 2011; 40: e111–119. 11. Blaszczyk M., Krolicki L., Krasu M., Glinska O., Jablonska S. Progressive facial hemiatrophy: central nervous system involvement and relationship with scleroderma en coup de sabre // J Rheumatol. 2003; 30 (9): 1997–2004. [Epub2003/09/11]. 12. Jewett L. R., Razykov I., Hudson M., et al, Canadian Scleroderma Research Group. Prevalence of current, 12-month and lifetime major depressive disorder among patients with systemic sclerosis // Rheumatology. 2014; 53: 1719. 13. Kwakkenbos L., Delisle V. C., Fox R. S., Gholizadeh S., Jewett L. R., Levis B., Milette K., Mills S. D., Malcarne V. L., Thombs B. D. Psychosocial Aspects of Scleroderma // Rheum Dis Clin North Am. 2015; 41 (3): 519–528. DOI: 10.1016/j.rdc.2015.04.010. Epub 2015 May 27. Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/
65
Актуальная тема
Висцеральное ожирение у больных с различными индексами массы тела С. В. Миклишанская*, 1, кандидат медицинских наук Е. А. Золозова*, кандидат медицинских наук А. А. Сафиуллина**, кандидат медицинских наук Н. А. Мазур*, доктор медицинских наук, профессор * ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия ** ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России, Москва, Россия Резюме. Была оценена взаимосвязь между индексом массы тела (ИМТ), количеством висцеральной жировой ткани и показателями триглицеридов (ТГ), глюкозы и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП). Всего было обследовано 150 пациентов. У лиц с различными степенями ожирения по данным ИМТ не было выявлено достоверных отличий по количеству висцеральной жировой ткани и по влиянию на уровень ТГ, глюкозы и ХС-ЛВП. Увеличение содержания висцеральной жировой ткани приводит к достоверному нарастанию уровня триглицеридов, глюкозы и уменьшению содержания ХС-ЛВП. У больных с содержанием висцеральной жировой ткани менее 10% медиана ТГ составила 1,13 [0,76; 1,46] ммоль/л; глюкозы 5,52 [4,99; 5,71] ммоль/л; ХС-ЛВП 1,24 [1,06; 1,42] ммоль/л. У больных с содержанием висцеральной жировой ткани 11% и более медиана ТГ составила 1,585 [1,12; 2,12] ммоль/л; глюкозы 5,97 [5,46; 6,93] ммоль/л; ХС-ЛВП 1.02 [0,86; 1,31] ммоль/л. Все различия высокодостоверны — p < 0,004. Уровень висцеральной жировой ткани 16% и более сочетается с повышением медианы ТГ и глюкозы выше нормальных значений: более 1,7 ммоль/л и 6,5 ммоль/л соответственно. Степень ожирения не отражает выраженности метаболических нарушений, которые играют важную роль как факторы развития сердечно-сосудистых заболеваний. Накопление висцеральной жировой ткани четко ассоциируется с повышением уровня содержания ТГ и глюкозы и снижением уровня содержания ХС-ЛВП. Таким образом, существующая классификация ожирения по степеням не учитывает накопления висцеральной жировой ткани, которая оказывает наиболее неблагоприятное влияние на метаболические нарушения и соответственно на риск развития ССЗ. Ключевые слова: висцеральная жировая ткань, биоимпедансный анализ, индекс массы тела, триглицериды, глюкоза, холестерин липопротеинов высокой плотности.
Visceral obesity in patients with various body mass index S. V. Miklisanskaya*, 1, PhD in Medicine E. A. Zolozova*, PhD in Medicine A. A. Safiullina**, PhD in Medicine N. A. Mazur*, Doctor of Medicine, Professor * FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Moscow, Russia ** National Medical Research Center of Cardiology, Moscow, Russia Abstract. The relationship between body mass index (BMI), visceral adipose tissue, and TG, glucose, and HDL-C was estimated. A total of 150 patients were examined. According to BMI, in individuals with various degrees of obesity, there were no significant differences in the number of visceral adipose tissue and in the effect on the level of TG, glucose and HDL-C. An increase in the content of visceral adipose tissue leads to a significant increase in the level of triglycerides, glucose and a decrease in the content of HDL-C. In patients with a visceral adipose tissue content less than 10%, the median TG was 1.13 [0.76; 1.46] mmol / l; glucose 5.52 [4.99; 5.71] mmol / l; HDL-C 1.24 [1.06; 1.42] mmol / l. In patients with a visceral adipose tissue content 11% or more, the median TG was 1.585 [1.12; 2.12] mmol / l; glucose 5.97 [5.46; 6.93] mmol / l; HDL-C 1.02 [0.86; 1.31] mmol / l. All differences are highly significant p < 0.004. The level of visceral adipose tissue 16% or more is combined with an increase in the median of triglycerides and glucose above normal values: more than 1.7 mmol / l and 6.5 mmol / l, respectively. The degree of obesity does not reflect the severity of metabolic disorders, which play an important role, as factors in the development of cardiovascular diseases. The accumulation of visceral adipose tissue is clearly associated with an increase in the level of TG and glucose and a decrease in the level of HDL-C. Thus, the current classification of obesity by degrees does not take into account the accumulation of visceral adipose tissue, which has the most adverse effect on metabolic disorders and, accordingly, on the risk of CVD. Keywords: visceral adipose tissue, bioimpedance analysis, body mass index, triglycerides, glucose, high-density lipoprotein cholesterol.
З
а последние 30 лет во многих странах распространенность ожирения увеличилась в 2 раза. Например, в США
1
Контактная информация: kvant83@list.ru DOI: 10.26295/OS.2020.19.39.011 66
количество лиц с избыточной массой тела 30 кг/м 2 и более возросло на 35% и 40% среди мужчин и женщин соответственно [1]. В России по данным на конец 2016 г. зарегистрировано 23,5 млн лиц с ожирением [2]. В 2013 г. Российская Федерация занимала 19-е место среди всех
стран мира по распространенности ожирения, отставая от возглавлявших список Мексики и США на 8% [3]. Более глубокий анализ показал, что для лиц с одинаковой величиной индекса массы тела (ИМТ) степень риска заболеваний и смерти неодинакова [4]. Кроме того, не у всех лиц ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Актуальная тема
с ожирением выявляются метаболические факторы риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что послужило основанием для формирования представлений о существовании метаболически здорового ожирения [5, 6]. Использование компьютерной томографии (КТ) и магниторезонансной томографии (МРТ) установило, что абдоминальное ожирение (АО) у разных лиц в неодинаковой степени сочетается с наличием метаболических ФР развития атеросклероза. Эти данные сегодня объясняются тем, что подкожное ожирение в области живота мало влияет на риск развития ССЗ [7]. Именно с накоплением висцеральной жировой ткани, которая локализуется внутри брюшной полости, позади мышц передней брюшной стенки, между внутренними органами и в забрюшинном пространстве, связывают развитие метаболических нарушений и ССЗ [1, 8–9]. Учитывая, что КТ и МРТ, использовавшиеся в научных исследованиях, недоступны для широкого применения в практической работе врача при обследовании населения и больных, представляется важным оценить информативность простых и доступных методов определения висцерального жира и, в частности, биоимпедансного метода, основанного на определении разницы в проведении электрического сигнала в жировой и мышечной тканях [10]. Этот метод получил одобрение Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) [11]. Материал и методы исследования В ходе наблюдательного исследования оценивались антропометрические параметры роста, веса, ИМТ, окружности талии, процент жировой ткани и отдельно — процент висцеральной жировой ткани, а также взаимосвязь этих параметров с содержанием в крови показателей липидного профиля и глюкозы. Оценку влияния висцеральной жировой ткани на показатели холестерина — общего и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) — затрудняло то обстоятельство, что все больные находились на терапии статинами в момент включения в исследование. Всего было обследовано 154 пациента, находившихся на лечении в отдеЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
ле заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НМИЦ кардиологии. Из них — 68 женщин и 86 мужчин. Медиана возраста больных составила 63 [55; 69] года. Измерение роста осуществлялось при помощи металлического ростомера с подвижным подпружиненным фиксатором Рм-1 «Дикомс», результаты измерения выражались в сантиметрах (см). Измерение веса, ИМТ, процента общей и висцеральной жировой ткани проводилось при помощи монитора состава тела Omron BF-508, который измеряет процентное содержание жира в организме методом биоэлектрического импеданса. Суть метода заключается в том, что мышцы, кровеносные сосуды и кости содержат много воды, являясь хорошими проводниками электричества. Жировая ткань обладает плохой электропроводностью. Чтобы определить количество жировой ткани, прибор Omron BF-508 пропускает через тело чрезвычайно слабый электрический ток с частотой 50 кГц и силой менее 500 мкА. При оценке состава тела прибор учитывает полное электрическое сопротивление, а также рост, вес, возраст и пол. Измерение окружности талии осуществлялось при помощи сантиметровой ленты на середине расстояния между нижним краем ребер и гребнем подвздошной кости в положении пациента стоя. Патологическими значениями, согласно существующим рекомендациям, считались окружность талии, равная или превышающая 102 см у мужчин и 88 см у женщин [12, 13]. Гипотеза о нормальном распределении некоторых признаков, в частности процента висцерального жира, была отклонена с использованием критерия Шапиро–Уилка, вследствие чего в дальнейшем применялись непараметрические методы анализа и оценки. В таблицах полученные значения представлены в виде Мe [LQ; UQ], где Мe — медиана, LQ; UQ — межквартильный размах. Достоверность различий всех параметров количественных признаков определяли с помощью критерия U Манна–Уитни. При всех видах анализа различия считали статистически значимыми при р < 0,01. Результаты исследования Из 154 обследованных больных у 93 человек ведущей патологией была ишемическая болезнь сердца (ИБС), изолированная в меньшем проценте случаев (10 человек), а в большинстве
случаев — в сочетании с артериальной гипертонией (83 человека). У 61 больного была установлена артериальная гипертония изолированная или в сочетании с нарушениями ритма сердца. Согласно существующей классификации ожирения на основании ИМТ из 154 обследованных больных у 13 человек был нормальный вес (ИМТ в пределах от 18,5 до 24,9 кг/м 2), у 60 человек — избыточный вес (ИМТ в пределах от 25,0 до 29,9 кг/м 2), у 81 человека установлено ож ирение: из них у 46 человек — 1-й степени (ИМТ 30–34,9 кг/м 2), у 20 человек — 2-й степени (ИМТ 30–34,9 кг/м 2) и у 15 человек — 3-й степени (ИМТ ≥ 40 кг/м 2). Было отмечено достоверное нарастание содержания висцеральной жировой ткани от нормального веса до разных степеней ожирения. У больных с избыточной массой тела процент висцеральной жировой ткани был достоверно выше, чем у пациентов с нормальным весом: 11 [10; 13] vs 7 [7; 9], р = 0,001. В свою очередь у лиц с ожирением 1–3 степени процент висцеральной жировой ткани достоверно нарастает по сравнению с лицами с избыточной массой тела и нормальным весом (р = 0,001). Однако между лицами с различными степенями ожирения достоверных отличий по проценту висцеральной жировой ткани выявлено не было (р > 0,1). Данные представлены в табл. 1 и 2. Содержание общей жировой ткани, выраженное в процентах, достоверно различалось у лиц с различными ИМТ (р ≤ 0,02). Дальнейший анализ показал, что увеличение содержания висцеральной жировой ткани приводит к нарастанию уровня триглицеридов и глюкозы и уменьшению содержания липопротеинов высокой плотности. Достоверных отличий по уровням общего холестерина и ХС-ЛНП выявлено не было, что, возможно, связано с тем, что больные длительно находились на терапии статинами, которая существенно влияет на вышеуказанные показатели и мало влияет на уровень триглицеридов и глюкозы. Мы разделили больных на 4 группы в зависимости от содержания висцеральной жировой ткани. В 1-ю группу вошли больные с наименьшим количеством висцеральной жировой ткани от 0% до 10%, во 2-ю — больные с уровнем висцеральной жировой ткани от 11% до 15%, в 3-ю — с содержанием висцеральной жировой ткани от 16% до 67
Актуальная тема
20% и в 4-ю — с уровнем висцеральной жировой ткани более 21%. Было выявлено достоверное нарастание уровня триглицеридов и глюкозы между 1-й группой и 3–4 группами, а также между 2-й группой и 3–4 группами. При этом в группах с большим содержанием висцеральной жировой ткани (16% и более) показатели триглицеридов и глюкозы выходят за пределы нормальных значений. По снижению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП) достоверные отличия были выявлены между 1-й группой и 3–4 группами. Числовые значения показателей триглицеридов, глюкозы и ХС-ЛВП представлены в табл. 3. Достоверность отличий по уровню триглицеридов между 1-й и 3-й группами — р = 0,0000001; между 1-й и 4-й группами — р = 0,002. Достоверность отличий по уровню глюкозы между 1-й и 3-й группой — р = 0,0000001; между 1-й и 4-й группами — р = 0,0000001. Достоверность отличий по ХС-ЛВП между 1-й и 3-й группой — р = 0,015; между 1-й и 4-й группами — р = 0,001. Достоверность отличий по уровню триглицеридов между 2-й и 3-й группами — р = 0,002; между 2-й и 4-й группами — р = 0,005. Достоверность отличий по уровню глюкозы между 2-й и 3-й группой — р = 0,008; между 2-й и 4-й группами — р = 0,008. Для наглядности мы провели дополнительное сравнение между 1-й группой с наименьшим содержанием висцерального жира и суммой 2–4 групп. Результаты представлены в табл. 4. Вместе с тем у больных с различной величиной ИМТ достоверные отличия были выявлены по уровню триглицеридов между больными с нормальным весом и ожирением 1-й, 2-й, 3-й степеней (р ≤ 0,01); по уровню глюкозы — между больными с нормальным весом и ожирением 1-й, 2-й степени (р ≤ 0,005) и между больными с избыточным весом и ожирением 1-й степени (р = 0,005). Достоверных отличий по уровням триглицеридов, глюкозы и ХС-ЛВП у больных с разными степенями ожирения выявлено не было. Числовые значения показателей триглицеридов, глюкозы и ХС-ЛВП представлены в табл. 5. Обсуждение По результатам проведенного нами исследования удалось установить, что увеличение содержания висцеральной 68
Таблица 1 Взаимосвязь ИМТ и процента общей и висцеральной жировой ткани Количество больных
ИМТ, кг/м2
% жировой ткани
% висцеральной жировой ткани
Нормальный вес
13
23,6 [22,1; 24,1]
23,9 [18,5; 34,1]
7 [7; 9]
Избыточный вес
60
27,45 [26,3; 28,6]
30,25 [25,9; 40,6]
11 [10; 13]
Ожирение 1-й степени
46
32,2 [31,4; 32,9]
36,3 [32,73; 43,92]
16,5 [13; 19]
Ожирение 2-й степени
20
36,95 [36,12; 38,8]
43,6 [37,15; 48,4]
18,5 [14,75; 25,0]
Ожирение 3-й степени
15
42,4 [41,5; 45,1]
52 [49,05; 54,0]
16 [13,5; 17,5]
Примечание. Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха.
Таблица 2 Достоверность различий содержания висцерального жира у больных с различными значениями ИМТ Нормальный вес
Избыточный вес
Ожирение 1-й степени
Избыточный вес
0,001
0,001
Ожирение 1-й степени
0,001
0,001
Ожирение 2-й степени
0,001
0,001
0,121
Ожирение 3-й степени
0,001
0,001
1
Ожирение 2-й степени
1
Примечание. В таблице указаны показатели достоверности при сравнении 2 групп больных в зависимости от ИМТ. Группы, расположенные по горизонтали, сравниваются с группами, расположенными по вертикали.
Таблица 3 Метаболические показатели и их взаимосвязь с содержанием висцеральной жировой ткани
Группа
Количество человек в группе
Процент висцеральной жировой ткани, %
Триглицериды, ммоль/л
Глюкоза, ммоль/л
ХС-ЛВП, ммоль/л
1-я
36
0–10
1,13 [0,76; 1,46]
5,52 [4,99; 5,7]
1,24 [1,06; 1,42]
2-я
65
11–15
1,31 [1,02; 1,82]
5,64 [5,29; 6,2]
1,12 [0,86; 1,48]
3-я
36
16–20
1,755 [1,56; 2,38]
6,5 [5,76; 7,8]
1,02 [0,88; 1,17]
4-я
15
21 и более
2,08 [1,6; 3,06]
6,4 [6,07; 7,69]
0,89 [0,81; 0,93]
Примечание. Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха.
Таблица 4 Сравнение метаболических показателей у больных с минимальным и повышенным содержанием висцеральной жировой ткани Содержание висцеральной жировой ткани, %
Количество человек
0–10 11 и более p-значение
Триглицериды, ммоль/л
Глюкоза, ммоль/л
ХС-ЛВП, ммоль/л
Общий холестерин, ммоль/л
ХС-ЛНП, ммоль/л
36
1,13 [0,76; 1,46]
5,52 [4,99; 5,71]
1,24 [1,06; 1,42]
4,97 [4,29; 6,81]
3,77 [2,65; 4,86]
114
1,585 [1,12; 2,12]
5,97 [5,46; 6,93]
1,02 [0,86; 1,31]
4,645 [3,79; 5,54]
3,14 [2,42; 3,82}
0,001
0,00001
0,004
0,015
0,009
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Таблица 5 Метаболические показатели у больных с различными значениями ИМТ ХС-ЛВП, ммоль/л
Триглицериды, ммоль/л
Глюкоза, ммоль/л
Нормальный вес
1,25 [1,09; 1,44]
1,03 [ 0,71; 1,1]
5,23 [5,04; 5,6]
Избыточная масса тела
1,06 [0,86; 1,38]
1,32 [1,02; 1,84]
5,63 [5,0; 6,24]
Ожирение 1-й степени
1,05 [0,89; 1,38]
1,61 [1,19; 1,97]
6,25 [5,61; 7,6]
Ожирение 2-й степени
1,1 [0,92; 1,3]
1,915 [1,16; 2,6]
6,19 [5,62; 6,7]
Ожирение 3-й степени
1,065 [0,82; 1,23]
1,66 [1,36; 2,17]
6,15 [5,3; 7,58]
ИМТ
Примечание. Результаты представлены в виде медианы и межквартильного размаха.
жировой ткани, определенной по данным биоимпедансного метода исследования, сочетается с достоверным нарастанием уровня триглицеридов и глюкозы, а также с уменьшением содержания ХС-ЛВП, что в свою очередь может играть роль в прогрессировании атеросклероза, так как высокое содержание ХС-ЛВП рассматривают как фактор, замедляющий прогрессирование атеросклероза. При этом нарастание степени ожирения, определенное на основании ИМТ, не было ассоциировано с достоверным нарастанием уровня триглицеридов и глюкозы, а также снижением ХС-ЛВП. Это еще раз подчеркивает роль висцеральной жировой ткани в формировании метаболических нарушений. Таким образом, к настоящему времени назрела необходимость в пересмотре классификации ожирения с учетом уровня содержания висцеральной жировой ткани. Висцеральная жировая ткань существенно отличается от подкожной жировой ткани по типу жировых клеток (адипоцитов), их эндокринной функции, липолитической активности, ответу на инсулин и на другие гормоны. Наряду с расположением в непосредственной близости от внутренних органов висцеральная жировая ткань характеризуется также лучшей васкуляризацией и иннервацией. В висцеральной жировой ткани в большей степени превалируют воспалительные клетки (макрофаги), она более метаболически активна и чувствительна к липолизу и нечувствительна к влиянию инсулина по сравнению с подкожной жировой тканью [14]. Все это создает предпосылки для неблагоприятного влияния висцеральной жироЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
вой ткани как на липидный и углеводный обмен, так и для местного влияния при проникновении во внутрен ние органы. Поскольку отток крови от висцеральной жировой ткани происходит через портальную вену, гипертрофированные адипоциты из висцеральной жировой ткани ассоциируются с появлением высокой концентрации свободных жирных кислот и глицерина в печени, в результате чего происходит нарушение их метаболизма в этом органе, в частности, снижение печеночной экстракции инсулина и увеличение производства триглицеридов и глюкозы в печени, что объясняет связь между висцеральным ожирением и сахарным диабетом [15]. Таким образом, мы отчетливо начинаем понимать, что ИМТ не имеет определяющего значения при определении тяжести ожирения, а рискстратификация на основании только данного показателя, особенно у лиц с хроническими ССЗ, является недостаточной для оценки вероятности развития обусловленных ожирением состояний, заболеваний, их осложнений и исходов. Становится очевидным факт максимальной роли в увеличении кардиометаболического риска при ожирении определенного характера распределения жировой ткани, преобладания висцерального жира, морфологических изменений висцеральной жировой ткани в рамках процессов ремоделирования и воспаления с последующим развитием ее дисфункции. Исходя из вышеизложенного следует разработать более оптимальную классификацию ожирения с точки зрения влияния на развитие и прогрессирование ССЗ
и оценки индивидуального сердечнососу дис того риска [16]. Выводы 1. Существующая классификация ожирения по степеням не учитывает накопления висцеральной жировой ткани, которая оказывает наиболее неблагоприятное влияние на метаболические нарушения и риск развития ССЗ. 2. Степень ожирения не отражает выраженность метаболических нарушений, которые играют важную роль как факторы риска развития ССЗ. 3. Накопление висцеральной жировой ткани четко ассоциируется с повышением уровня содержания триглицеридов и глюкозы и снижением уровня содержания ХС-ЛВП. 4. Содержание висцеральной жировой ткани 16% и более сочетается с повышением уровня триглицеридов и глюкозы выше нормальных значений. Литература/References 1. Neeland I.J., Ross R., Després J.P. et al. Visceral and ectopic fat, atherosclerosis, and cardiometabolic disease: a position statement. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7:715–725. DOI: 10.1016/S2213-8587(19)30084-1. 2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Шестакова Е.А. и др. Национальные клинические рекомендации по лечению морбидного ожирения у взрослых. 3-й пересмотр (Лечение морбидного ожирения у взрослых). Ожирение и метаболизм 2018; 15(1): 53–70. DOI: 10.14341/omet2018153-70. [Dedov I.I., Melnichenko G.A., Shestakova M.V., Troshina E.A., Mazurina N.V., Shestakova E.A. et al. Natsional‘nyye klinicheskiye rekomendatsii po lecheniyu morbidnogo ozhireniya u vzroslykh. 3-iy peresmotr (Lecheniye morbidnogo ozhireniya u vzroslykh). [Russian National clinical recommenations for morbid obesity treatment in adults. 3rd revision (Morbid obesity treatment in adults).] Obesity and metabolism 2018; 15(1): pp 53-70. (In Russ.). DOI: 10.14341/ omet2018153-70. 3. Национальные клинические рекомендации по диагностике, лечению, профилактике ожирения и ассоциированных с ним заболеваний. Санкт-Петербург 2017 г. https://scardio.ru/ content/Guidelines/project/Ozhirenie_klin_rek_ proekt.pdf [Natsional’nyye klinicheskiye rekomendatsii po diagnostike, lecheniyu, profilaktike ozhireniya i assotsiirovannykh s nim zabolevaniy. [National clinical guidelines for the diagnosis, treatment, prevention of obesity and its associated diseases.] Sankt-Peterburg 2017g.https://scardio.ru/
69
Актуальная тема
13. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al.
content/Guidelines/project/Ozhirenie_klin_rek_
2015, 4 (120): 111–117. DOI: 10.15829/1560-4071-
proekt.pdf]
2015-4-111-117.
Diagnosis and management of the
[Druzhilov M.A., Druzhilova O.Yu., Beteleva Yu.Ye.,
metabolic syndrome: an American Heart
Hu F.B., et al. Obesity. Nat Rev Dis Primers 2017;
Kuznetsova T.Yu. Ozhireniye kak faktor
Association/National Heart, Lung, and
3: 17034. DOI: 10.1038/nrdp.2017.34.
serdechno-sosudistogo riska: aktsent na kachestvo
Blood Institute Scientific Statement.
i funktsional‘nuyu aktivnost‘ zhirovoy tkani.
Circulation 2005; 112: 2735–52. DOI:10.1161/
4. Gonzalez-Muniesa P., Martinez-Gonzalez M.A.,
5. Després J.P. What is «metabolically healthy obesity»?: from epidemiology to pathophysiological
[Obesity as a factor in cardiovascular risk: an
insights. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:
emphasis on the quality and functional activity
2283–85. DOI: 10.1210/jc.2012–2081.
CIRCULATIONAHA.105.169404. 14. Ibrahim M.M. Subcutaneous and Visceral Adipose
of adipose tissue.]//Rossiyskiy kardiologicheskiy
Tissue: Structural and Functional Differences.
6. Neeland I.J., Poirier P., Després J.P. Cardiovascular
zhurnal 2015, 4 (120): 111–117. DOI:
ObesRev 2010; 11 (1): 11-18. DOI: 10.1111/j.1467-
and Metabolic Heterogeneity of Obesity: Clinical
10.15829/1560-4071-2015-4-111-117.]
Challenges and Implications for Management.
10. Cornier M.A., Després J.P., Davis N., Daurice A
789X.2009.00623.x. 15. Neeland I.J., Ross R., Després J.P. et al.
Circulation 2018; 137: 1391–1406.
Grossniklaus D.A., Klein S., Lamarche B. et al.
Visceral and ectopic fat, atherosclerosis, and
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029617
Assessing Adiposity A Scientific Statement
cardiometabolic disease: a position statement.
From the American Heart Association.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 ;7:715-725.
7. Koster A., Murphy R.A., Eiriksdottir G. et al. Fat Distribution and Mortality: The AGES-Reykjavik
Circulation 2011;124: 1996-2019. DOI: 10.1161/
Study. Obesity 2015; 23, 893–897. DOI:10.1002/
CIR.0b013e318233bc6a.
oby.21028. 8. Scaglione R., Di Chiara T., Cariello T. et al. Visceral obesity and metabolic syndrome: two faces of the
11. https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf5/ K052522.pdf 12. Garvey W.T., Mechanick J.I., Brett E.M., Garber A.J.,
DOI: 10.1016/S2213-8587(19)30084-1. 16. Чумакова Г.А., Кузнецова Т.Ю., Дружилов М.А., Веселовская Н.Г. Висцеральное ожирение как глобальный фактор сердечно-сосудистого риска// Российский кардиологический журнал 2018;
same medal? Intern Emerg Med (2010) 5: 111.
Hurley D.L., Jastreboff A.M. Reviewers of the
23 (5): 7–14. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-5-7-14.
DOI: 10.1007/s11739-009-0332-6.
kAACE/ACE Obesity Clinical Practice Guidelines.
[Chumakova G.A., Kuznetsova T.YU., Druzhilov M.A.,
American Association of clinical Endocrinologists
Veselovskaya N.G. Vistseral’noye ozhireniye kak
Кузнецова Т.Ю. Ожирение как фактор сер-
and American College of Endocrinology
global’nyy faktor serdechno-sosudistogo riska.
дечно-сосудистого риска: акцент на качество
Comprehensive clinical practice Guidelines for
[Visceral obesity as a global factor in cardiovascular
и функциональную активность жировой
medical care of patients with obesity. Endocr Pract,
risk.]//Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal 2018;
ткани//Российский кардиологический журнал
22 Suppl 3, 1–203. DOI: 10.4158/EP161365.GL
23 (5): 7–14. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-5-7-14.]
9. Дружилов М.А., Дружилова О.Ю., Бетелева Ю.Е.,
Актуальная тема
Амбулаторные подходы к лечению новой коронавирусной инфекции у беременных и кормящих женщин А. В. Мордык1, доктор медицинских наук, профессор Л. В. Пузырева, кандидат медицинских наук К. Ю. Самсонов Н. В. Багишева, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия Резюме. Проблема лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у беременных и кормящих женщин является актуальной проблемой мирового здравоохранения. По данным зарубежных авторов (Mantlo E., Bukreyeva N., Maruyama J., Paessler S., Huang C. Antiviral activities of type I interferons to SARS-CoV-2 infection. Antiviral Res. 2020 Jul; 179: 104811) рекомбинантный интерферон α активен в отношении нового коронавируса in vitro на модели культуры клеток Vero и SARS-CoV-2 (COVID-19). SARS-CoV-2 (COVID-19) чувствителен к рекомбинантному интерферону α-2b, но для достижения терапевтического эффекта требуются высокие концентрации в сыворотке крови (более 300 МЕ/мл), которые достигаются при системном введении более 3 000 000 МЕ рекомбинантного интерферона α-2b. В статье проводится анализ клинических симптомов и эффективности терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19 у беременных и кормящих женщин в амбулаторной практике большими дозами интерферона α-2b (по решению консилиума врачей). Авторы установили, что комплексная терапия большими дозами интерферона α-2b инфекция COVID-19 у беременных течет относительно благоприятно и заканчивается выздоровлением. У кормящих женщин, не работающих по причине отпуска по уходу за ребенком, новая коронавирусная инфекция имела невыраженные клинические симптомы, сопровождалась развитием пневмоний (МСКТ I–II) с нераспространенным поражением легких. В качестве базисной терапии так же, как и беременным, им назначались высокие дозы рекомбинантного интерферона α-2b и β-лактамного антибиотика, чтобы не допустить утяжеления состояния. Данная терапия позволяла избежать осложнений и купировать явления поражения бронхиального дерева. Ключевые слова: беременные, кормящие женщины, интерферон α-2b, COVID-19, β-лактамный антибиотик, амбулаторная терапия.
Outpatient approaches to the treatment of novel coronavirus infection in pregnant and lactating women A. V. Mordyk1, Doctor of Medicine, Professor L. V. Puzyreva, PhD in Medicine K. Yu. Samsonov N. V. Bagisheva, PhD in Medicine Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education, Omsk State Medical University of the Healthcare Ministry of the Russian Federation, Omsk, Russia Abstract. The problem of treating the new coronavirus infection COVID-19 in pregnant and lactating women is an urgent problem of world health. According to foreign authors (Mantlo E., Bukreyeva N., Maruyama J., Paessler S., Huang C. Antiviral activities of type I interferons to SARS-CoV-2 infection. Antiviral Res. 2020 Jul; 179: 104811) recombinant interferon α is active against the novel coronavirus in vitro in the cell culture model Vero and SARS-CoV-2 (COVID-19). SARS-CoV-2 (COVID-19) is sensitive to recombinant interferon α-2b, but high serum concentrations (more than 300 IU / ml) are required to achieve a therapeutic effect, which are achieved with systemic administration of more than 3,000,000 IU of recombinant interferon α -2b. The article analyzes the clinical symptoms and the effectiveness of therapy for the new coronavirus infection COVID-19 in pregnant and lactating women in outpatient practice with high doses of interferon α-2b (by the decision of the council of doctors). The authors found that complex therapy with high doses of interferon α-2b infection COVID-19 in pregnant women flows relatively favorably and ends with recovery. In lactating women who do not work because of parental leave, the new coronavirus infection had mild clinical symptoms and was accompanied by the development of pneumonia (MSCT I – II) with uncommon lung involvement. As a basic therapy, as well as pregnant women, they were prescribed high doses of recombinant interferon α-2b and β-lactam antibiotic to prevent aggravation of the condition. This therapy made it possible to avoid complications and stop the symptoms of damage to the bronchial tree. Keywords: pregnant women, lactating women, interferon α-2b, COVID-19, β-lactam antibiotic, outpatient therapy.
Э
пидемиологическая ситуация в мире, вызванная новым штаммом коронавируса SARS-CoV-2, продолжает оставаться напряженной, и новая коронавирусная инфекция COVID-19 начала свое распространение по территории Российской Федерации. Динамика роста новых случаев заболевания в Омской области (рис. 1) носит характер экспоненциального роста: на момент напи-
1
Контактная информация: amordik@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.35.14.012 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
сания данной статьи в Омской области выявлено 7637 случаев заболевания, количество выздоровевших составило 5374 пациента, суммарное число летальных исходов по области – 85 случаев, показатель летальности составил 1,12% [1]. Особую тревогу вызывают случаи заболевания новой коронавирусной инфекцией у беременных. Имеющиеся в настоящее время литературные данные не позволяют сделать полноценный вывод о более тяжелом клиническом течении заболевания у беременных в сравнении с общей популяцией страдающих COVID-19 [2, 3]. Так, например, проведенное 71
Актуальная тема
Динамика заражений в Омской области Заражений
Смертей
Выздоровлений
8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000
29
.0 3 01 .0 4 04 .0 4 07 .0 4 10 .0 4 13 .0 4 16 .0 4 19 .0 4 22 .0 25 4 .0 4 28 .0 4 01 .0 5 04 .0 5 07 .0 5 10 .0 5 13 .0 5 16 .0 5 19 .0 5 22 .0 5 25 .0 5 28 .0 5 31 .0 5 03 .0 6 06 .0 6 09 .0 6 12 .0 6 15 .0 6 18 .0 6 21 .0 6 24 .0 6 27 .0 6 30 .0 6 03 .07 06 .07 09 .07 12 .07 15 .07 18 .07 21 .07 24 .07 27 .07 30 .07 02 .0 8 05 .0 8 08 .0 8
0
Рис. Динамика роста новых случаев заболевания в Омской области ретроспективное одноцентровое исследование всех беременных женщин с COVID-19, которые были госпитализированы в больницу Тунцзи в г. Ухане (КНР), показало, что фетальные и неонатальные исходы тех беременных женщин, которые заразились на поздних сроках беременности, в клиническом плане являются хорошими, поскольку эти результаты достигаются с помощью интенсивных методов диагностики и контроля распространения инфекции [4]. Вместе с тем в другой работе иностранных исследователей в результате изучения эпидемиологических и клинических особенностей у детей, инфицированных вирусом SARS-CoV-2, при суммировании перинатальных исходов новорожденных, инфицированных новым коронавирусом во внутриутробном периоде, авторами было сделано предположение о возможности вертикальной передачи вируса от матери плоду [5]. В литературе описаны случаи выявления с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) антигенов вируса SARS-CoV-2 в грудном молоке в лактационном периоде [6]. Однако в образцах амниотической жидкости и в плаценте, по известным данным на сегодняшний день, собственно вируса SARS-CoV-2 или его антигенных компонентов обнаружено не было [7]. И все же анализ литературных источников 2020 г., посвященных проблеме беременных с COVID-19, показал, что риск возникновения тяжелых осложнений у беременных возможен, равно как и резкое ухудшение течения заболевания вплоть до критического уровня, на фоне стабильной клинической картины [8, 9]. Как правило, неонатальные случаи инфицирования вирусом SARS-CoV-2 с развитием клинической картины инфекции COVID-19 были выявлены при тесном контакте новорожденного с зараженной матерью или третьими лицами. Эти факты официально подтверждены Центром по контролю за заболеваниями в США (Center for Disease Control – CDC), в документах которого сказано, что во время беременности риск передачи коронавируса от матери к ребенку крайне низок, однако заражение новорожденного возможно при контакте с больным COVID-19 или бессимптом72
ным вирусоносителем SARS-CoV-2 [10]. Данные сведения являются чрезвычайно важными для построения адекватной системы оказания квалифицированной медицинской помощи беременным, инфицированным новым коронавирусом. Согласно Методическим рекомендациям Минздрава России «Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции COVID-19» [11], в стране разработаны принципы маршрутизации данных контингентов больных, определены основные параметры лабораторной диагностики и терапии как на госпитальном этапе, так и в амбулаторной практике. Ранжирование всех случаев заболевания инфекцией COVID-19 у беременных осуществляется в соответствии с действующими нормативами и подразумевает следующие критерии оценки каждого случая заболевания: подозрительный, вероятный, подтвержденный [12]. Cреднетяжелые и тяжелые формы COVID-19 у беременных требуют обязательной госпитализации. При легких формах инфекции беременные могут наблюдаться в амбулаторных условиях без потенциального ущерба для их семей. Эти подходы заложены в общемировую концепцию и сформулированы в соответствующих отечественных и зарубежных официальных нормативных документах [11, 13]. Напротив, пациентки с предполагаемым диагнозом должны быть помещены в лечебные учреждения, оснащенные специальными помещениями для изоляции, возможно с отрицательным атмосферным давлением и снабженные средствами индивидуальной защиты (СИЗ) [11]. В июне-июле 2020 г. в учреждениях здравоохранения Омской области изменились подходы к диагностике ОРВИ. Не каждый случай ОРВИ требовал соответствующего обследования на COVID-19. Госпитализация при ОРВИ перестала быть обязательной и осуществлялась только при диагностировании пневмонии с большим объемом поражения (более 50% по данным МСКТ органов грудной клетки – ОГК). И в этот период развитие клинической симптоматики ОРВИ у беременной женщины не считалось подозрением на ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Актуальная тема
COVID-19, участковые терапевты самостоятельно лечили развившиеся случаи инфекции, не сопровождающиеся одышкой и снижением показателей сатурации. В этой связи нами было решено проанализировать случаи развития ОРВИ у беременных и кормящих женщин за июньиюль 2020 г., впоследствии расцененные как новая коронавирусная инфекция, с оценкой клинической симптоматики и результатов лечения. Целью данного исследования было провести анализ клинических симптомов и эффективности терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19 у беременных и кормящих женщин в амбулаторной практике.
(Вильпрафен), назначаемый по 1000 мг 2 раза в день, или амоксициллин/клавулановая кислота — по 625 мг 3 раза в день, при этом назначение джозамицина считалось предпочтительным ввиду отсутствия послабляющего эффекта, связанного с усилением перистальтики кишечника, характерного для клавулановой кислоты. Выбор антибиотиков и способа их введения осуществлялся нами в соответствии с п. 4.8 действующего нормативного документа — методических рекомендаций Минздрава России «Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции COVID-19 (версия 2.0 от мая 2020 г.)» [11].
Материалы и методы исследования Исследование носило наблюдательный и описательный характер. В группу исследования вошли 5 беременных, заболевших ОРВИ в период с июня по июль 2020 г., а также 4 женщины в лактационном периоде (кормящие матери), заболевшие пневмониями в тот же период времени. Средний возраст беременных составил 31,2 ± 2,9 года, из них одна — первобеременная, 4 пациентки были повторно беременные, при этом у двух из них это была вторая беременность (первая закончилась родами), у одной пациентки — третья беременность (одни роды и один выкидыш), у одной пациентки — четвертая беременность (в анамнезе трое родов). Срок гестации составлял от 15 до 32 недель. Средний возраст кормящих матерей, включенных в исследование, составлял 33,7 ± 6,2 года. Средний возраст грудных детей составил 5,2 ± 3,8 месяца. В качестве средств терапии у беременных и кормящих грудью пациенток с ОРВИ был выбран препарат рекомбинантного интерферона α-2b с антиоксидантами — аскорбиновой кислотой и токоферола ацетатом (Виферон®) в форме ректальных суппозиториев в дозе 3 000 000 МЕ 2 раза в день курсом 10 дней. Данный выбор базировался на современных литературных данных по решению консилиума врачей. Так, проведенный критический обзор лекарственных средств, применяемых при лечении инфекции COVID-19, показал, что интерфероны I типа — IFN-alpha (IFN), обладающие широким спектром противовирусной активности в отношении РНК-вирусов, стимулируя адаптивный иммунный ответ хозяина, могут быть полезны при клиническом лечении COVID-19 как самостоятельно, так и в комбинации с другими противовирусными препаратами [14]. Данный вывод авторов основывается на работах E. Mantlo и соавт. (2020), которые в эксперименте in vitro продемонстрировали, что вирус SARS-CoV-2 чувствителен к IFN-alpha, репликация вируса при этом ингибируется в концентрациях, которые клинически достижимы у пациентов [15]. Кроме того, в исследовании B. P. Yazdani и соавт. (2012) показано, что IFN-alpha существенно не увеличивает риск развития пороков развития, выкидышей, мертворождений или преждевременных родов и его применение в рекомендуемых дозах абсолютно безопасно [16]. Также в свое время отечественные авторы доказали, что усиление цитотоксичности NK-клеток, стимуляция синтеза иммуноглобулинов различных классов, активация механизмов нейтрофильного фагоцитоза в реализации не только противовирусных, но и бактериостатических/бактерицидных эффектов невозможны без использования препаратов рекомбинантного интерферона α [17–19]. Назначение рекомбинантного интерферона α-2b с антиоксидантами в форме ректальных суппозиториев сочеталось с применением антибактериальных препаратов: препаратами выбора были джозамицин
Результаты исследования У беременных, включенных в исследование, клиническое течение ОРВИ в 4 случаях было острым, сопровождающимся повышением температуры тела до фебрильных цифр, слабостью, отсутствием аппетита. Пятая беременная пациентка отличалась от других (о ней информация дана ниже по тексту). Ранний симптом — аносмия (потеря обоняния) — был зарегистрирован у одной беременной пациентки. В первые дни заболевания других симптомов не отмечалось. При этом у трех женщин не был установлен источник заражения, одна из них заболела одновременно со своей матерью 63 лет, у которой заболевание протекало легко, сопровождалось невысокой субфебрильной лихорадкой, аносмией, выраженной слабостью, потерей аппетита. Клиническая симптоматика данной пациентки подверглась регрессии в течение 5–8 дней. У одной из четырех женщин предположительным источником заражения стал супруг, заболевший на 5 дней раньше. У больного диагностирована двусторонняя пневмония, наблюдалось поражение легочной ткани в объеме 18%, ПЦР-анализ на вирус SARS-CoV-2 был отрицательным. На 7-й день болезни в крови у пациента обнаружены антитела IgМ и IgG к вирусу SARS-CoV-2, референтные значения которых составили 9,2 и 6,7 МЕ/мл соответственно. Все беременные обратились к участковому терапевту, работающим был открыт больничный лист, выставлен диагноз ОРВИ, ПЦР-анализ на антигены к вирусу SARS-CoV-2 не проводился. Одновременно пациентки обратились к пульмонологу в частные медицинские центры. В качестве терапии им был назначен интерферон α-2b с антиоксидантами — витаминами С и Е (Виферон®) в виде ректальных суппозиториев в дозе 3 000 000 МЕ 2 раза в день, одновременно назначались антибактериальные препараты, трем пациенткам — джозамицин, одной — амоксициллин/клавуланат. При этом на терапию интерфероном α-2b согласились все пациентки, антибактериальный препарат одновременно согласились принимать 2 пациентки, 2 беременные женщины воздержались от приема антибактериального препарата. Нормализация температуры тела на фоне лечения наступила у всех четырех пациенток в течение второго-четвертого дней от начала заболевания. В последующем у двух пациенток, получавших одновременно противовирусную и антибактериальную терапию, симптомы регрессировали следующим образом: аппетит восстановился к 10–11 дню, слабость уменьшалась постепенно и максимально сохранялась в течение 18–21 дня. Общая продолжительность лечения составила 10 дней. У двух беременных, получавших только интерферон α-2b, было отмечено повторное повышение температуры тела до фебрильных цифр на 5–6 день болезни, наблюдалось появление интенсивного, в том числе приступообразного кашля в дневное и ночное время, что потребовало добавления к лечению антибактериального препарата. Общий курс лече-
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
73
Актуальная тема
ния этих пациенток составил 15–16 дней. У одной пациентки диагностирован бронхообструктивный бронхит, назначалась небулайзерная терапия с использованием суспензии будесонида и бронхолитиков (ипратропия бромид/фенотерол). Обеим беременным пациенткам был выставлен диагноз бронхита, развившегося на фоне ОРВИ. Частота дыхательных движений не изменялась, показатели пульсоксиметрии были нормальными, лучевые методы исследования в диагностике не использовались. В связи с тем, что четырем беременным пациенткам ПЦР-диагностика назальных мазков на определение РНК вируса SARS-CoV-2 не проводилась, диагноз CОVID-19 им не выставлялся. После улучшения состояния, исчезновения симптомов пациентки сдали анализ крови на определение антител класса IgG к SARS-CoV-2, которые были идентифицированы у всех больных в референтных значениях от 2,8 до 8,1 МЕ/мл, что позволило считать данный эпизод ОРВИ новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Пятая пациентка отличалась от остальных: это была мать троих детей, имевшая четвертую беременность в сроке гестации 26 недель. В семье заболел супруг, у которого отмечена субфебрильная лихорадка в течение 7 дней, на МСКТ ОГК выявлена двусторонняя пневмония с поражением легких на 25%. У данной пациентки на 6-й день болезни мужа отмечалось однократное повышение температуры до 37,5 С, с последующей самостоятельной нормализацией температурной реакции. Других симптомов заболевания не отмечено. Муж был изолирован в пределах квартиры в отдельную комнату с первых дней заболевания. Пациентке назначался интерферон α-2b в лекарственной форме «ректальные суппозитории» – 500 000 МЕ 2 раза в день курсом 10 дней. В крови через 19 дней от даты фебрилитета были обнаружены IgG к вирусу SARSCoV-2 в референтном значении 2,1 МЕ/мл. В исследование также вошли 4 пациентки в стадии лактации. Все обследуемые женщины имели бытовой контакт с мужьями, у которых были отмечены симптомы ОРВИ (слабость, повышение температуры тела до субфебрильных цифр). Мужчины к врачу не обращались и продолжали работать. На 5–7 день от начала контакта у всех кормящих женщин отмечалось повышение температуры до субфебрильных цифр (37,2–37,5 С), наблюдались симптомы слабости, снижения аппетита, в двух случаях пациентки жаловались на аносмию. На 3–5 день течения эпизода ОРВИ у матерей семейные пары обратились в частные медицинские центры для выполнения МСКТ ОГК. У всех обратившихся были диагностированы двусторонние интерстициальные пневмонии, объем поражения легких у кормящих женщин составлял от 8% до 25%, у супругов пациенток – от 12% до 35%. В дальнейшем пациентки обращались к терапевтам, пульмонологам частных медицинских центров. В качестве терапии назначался препарат рекомбинантного интерферона α-2b в сочетании с витаминами С и Е, (Виферон®) в форме ректальных суппозиториев в дозе 3 000 000 МЕ 2 раза в день курсом 10 дней, а также амоксициллин/клавулановая кислота в двух случаях, джозамицин также в двух случаях. Кормление грудью пациентки не прекращали. У двух детей в возрасте 6 и 7 месяцев отмечалась субфебрильная температурная реакция в течение 2–3 дней, детям назначался интерферон α-2b (ректальные суппозитории) в дозе 150 000 МЕ 2 раза в день, продолжительность приема составила 3–5 дней, затем самостоятельно препарат отменялся мамой ввиду отсутствия симптомов у ребенка. Антибактериальная терапия детям не потребовалась. Контроль МСКТ ОГК женщинам в ближайшее после выздоровления время не проводился, поскольку был запла74
нирован при условии удовлетворительного самочувствия после окончания периода лактации. Исследовалась кровь на наличие иммуноглобулинов классов M и G после завершения курса терапии: у всех пациенток обнаружены IgМ и IgG к SARS-CoV-2 в значениях от 4 до 8,8 МЕ/мл, у одной пациентки референтное значение IgМ составило 2,6 МЕ/мл. Заключение В статье проводится анализ клинических симптомов и эффективности терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19 у беременных и кормящих женщин в амбулаторной практике большими дозами интерферона -2b. Авторы установили, что на фоне комплексной терапии большими дозами интерферона -2b (Виферон®) инфекция COVID-19 у беременных течет относительно благоприятно и заканчивается выздоровлением. Терапия интерфероном α-2b с антиоксидантным комплексом (витаминами Е и С) считается безопасной в период беременности и лактации и создает достаточный противовирусный эффект, выражающийся в нормализации температурных параметров тела и последующем регрессировании остальных симптомов. При этом в наших наблюдениях дозы интерферона α-2b (ректальная лекарственная форма), применяемые у беременных, были высокими — от 500 000 МЕ до 3 000 000 МЕ (за прием). Побочных явлений не наблюдалось, переносимость препарата была хорошей, отрицательного воздействия на плод зафиксировано не было. При новой коронавирусной инфекции назначение антибактериальных препаратов, допустимых при беременности, позволяло избежать осложнений и купировать явления поражения бронхиального дерева. У кормящих женщин, не работающих по причине отпуска по уходу за ребенком, новая коронавирусная инфекция развивалась при контакте с работающими мужьями, имела невыраженные клинические симптомы, сопровождалась развитием пневмоний (МСКТ I–II) с нераспространенным поражением легких, препаратами выбора для ее терапии послужил интерферон α-2b в виде ректальных суппозиториев и бета-лактамные антибиотики. Результаты исследования в целом сочетаются с данными литературных источников и позволяют рекомендовать вышеуказанные схемы лечения препаратом рекомбинантного интерферона α-2b с высокоактивными антиоксидантами витаминами Е и С (Виферон®) и бета-лактамные антибиотики в амбулаторной клинической практике при лечении беременных и кормящих женщин, страдающих инфекцией COVID-19. Литература/References 1. Федеральный ресурс CORONAVIRUS (COVID-19) https://coronavirusmonitor.ru/coronavirus-v-omskoj-oblasti/. [National website CORONAVIRUS (COVID-19) https://coronavirusmonitor. ru/coronavirus-v-omskoj-oblasti/] 2. Breslin N., Baptiste C., Gyamfi-Bannerman C., et al. COVID-19 infection among asymptomatic and symptomatic pregnant women: Two weeks of confirmed presentations to an affiliated pair of New York City hospitals // Am J Obstet Gynecol MFM. 2020. 3. Liu D. et al. Pregnancy and Perinatal Outcomes of Women With Coronavirus Disease (COVID-19) Pneumonia: A Preliminary Analysis // AJR Am J Roentgenol. 2020: 1-6. DOI: 10.2214/ AJR.20.23072. 4. Nan Yu, Wei Li, Qingling Kang et al. Clinical features and obstetric and neonatal outcomes of pregnant patients with COID-19 in Wuhan, China: a retrospective, single-centre, descriptive study // Lancet. 2020, vol. 20. preprint www.thelancet. com/infection. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Актуальная тема
5. Zimmermann P., Curtis N. COVID-19 in Children, Pregnancy and Neonates: A Review of Epidemiologic and Clinical Features // Pediatr Infect Dis J. 2020; 39: 469–477. 6. Wu Y., Liu C., Dong L. et al. Coronavirus disease 2019 among pregnant Chinese
[Temporary guidelines for the prevention, diagnosis and treatment of a new coronavirus infection 2019-nCoV. Ministry of health of Russia. Version 6 from 24.04.2020. 142 p.] 13. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Clinical Guidance
women: Case series data on the safety of vaginal birth and breastfeeding //
for Management of Patients with Confirmed Coronavirus Disease
BJOG. 2020 May 5. DOI: 10.1111/1471-0528.16276. [Epub ahead of print].
(COVID-19). https://www.cdc.gov/coronavirus/ 2019-ncov/hcp/clinical-
7. Schwartz D. A. An Analysis of 38 Pregnant Women with COVID-19, Their Newborn Infants, and Maternal-Fetal Transmission of SARS-CoV-2: Maternal
guidance-managementpatients.html. Accessed March 8, 2020. 14. Alessandro Favilli A., Mattei Gentili M., Francesca Raspa, Giardine I. et al.
Coronavirus Infections and Pregnancy Outcomes // Arch Pathol Lab Med. 2020;
Effectiveness and Safety of Available Treatments for COVID-19 During Pregnancy:
10.5858, arpa.2020-0901-SA. DOI: 10.5858/arpa.2020-0901-SA, [published
a Critical Review // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2020,
online ahead of print, 2020 Mar 17]. 8. Westgren M., Pettersson K., Hagberg H., Acharya G. Severe maternal morbidity and mortality associated with COVID-19: The risk should not be down-played // Acta Obstet Gynecol Scand. 2020 May 9. DOI: 10.1111/aogs.13900. [Epub ahead of print]. 9. Hantoushzadeh S., Shamshirsaz A. A., Aleyasin A. et al. Maternal Death Due
ahead-of-print, 1–14. https://doi.org/10.1080/14767058.2020.1774875. 15. Mantlo E., Bukreyeva N., Maruyama J., et al. Antiviral activities of type I interferons to SARS-CoV-2 infection // Antiviral Res. 2020; 179: 104811. 16. Yazdani B. P., Matok I., Garcia B. F. et al. A systematic review of the fetal safety of interferon alpha // Reprod Toxicol. 2012; 33 (3): 265–268. 17. Малеева Л. И., Сергеев В. В., Печенкина С. И., Кузнецов В. П. Влияние пре-
to COVID-19 Disease // Am J Obstet Gynecol. 2020 Apr 28. Pii: S0002-
парата интерферона на повышение чувствительности бактерий к анти-
9378(20)30516-0. DOI: 10.1016/j.ajog.2020.04.030. [Epub ahead of print].
биотикам // Антибиотики и химиотерапия. 1988. № 11. С. 820–823.
10. Lamouroux A., Attie-Bitach T., Martinovic J., Leruez-Ville M., Ville Y. Evidence for and against vertical transmission for SARS-CoV-2 (COVID-19) // Am J Obstet Gynecol. 2020 May 3. Pii: S0002-9378(20)30524-X. DOI: 10.1016/j.ajog.2020.04.039. [Epub ahead of print]. 11. Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам,
and chemotherapy. 1988. № 11. P. 820–823.] 18. Симбирцев А. С. Клиническое применение препаратов цитокинов // Иммунология. 2004. Т. 25. № 4. С. 247–251.
родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции
[Simbirtsev A. S. Clinical use of cytokine preparations // Immunology. 2004.
COVID-19. Методические рекомендации, МЗ РФ, версия от мая 2020 г. 56 с.
Vol. 25. No. 4. P. 247-251.]
[Organization of medical care for pregnant women, women in labor, maternity
19. Малиновская В. В., Деленян Н. В., Ариненко Р. Ю., Мешкова Е. Н. Виферон.
hospitals and newborns with a new covid-19 coronavirus infection. Guidelines,
Комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для
Ministry of health of the Russian Federation, version from may 2020. 56 p.]
детей и взрослых. Руководство для врачей. М.: ИНКО-ТНК, 2005.
12. Временные методические рекомендации по профилактике, диагности-
76
[Maleeva L. I., Sergeev V. V., Pechenkina S. I., Kuznetsov V. P. Influence interferon drug to increase the sensitivity of bacteria to antibiotics // Antibiotics
[Malinovskaya V. V., Dilanyan N. V., Arinenko R. Yu., Meshkov E. N. Viferon.
ке и лечению новой коронавирусной инфекции 2019-nCoV. Минздрав
Complex antiviral and immunomodulatory drug for children and adults. Guide
России. Версия 6 от 24.04.2020. 142 с.
for doctors. Moscow: INKO-TNK, 2005.]
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Актуальные вопросы патогенеза COVID-19 и возможные меры профилактики тяжелых форм заболевания Х. Г. Омарова1, кандидат медицинских наук В. В. Макашова, доктор медицинских наук, профессор Ж. Б. Понежева, доктор медицинских наук Д. В. Усенко, доктор медицинских наук А. В. Горелов, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН В. И. Покровский, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора РФ, Москва, Россия Резюме. Огромное влияние инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и недостаточность или отсутствие установленных и доказательных терапевтических мер порождают фундаментальные и клинические исследования для изучения механизмов проникновения вируса в организм человека и последующего воздействия его на организм. Уникальность патогенеза инфекции, вызванной SARS-CoV-2, обусловлена, в первую очередь, тропностью вируса к рецепторам ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ2), которые находятся на поверхности различных клеток: пневмоцитов, эпителиоцитов пищевода и кишечника, кардиомиоцитов, эндотелия капилляров, мочевыделительной и нервной систем, а также в других органах. Предполагается, что подавление AПФ2, индуцированное проникновением в клетки SARS-CoV-2, может быть особенно вредным для субъектов с ранее существовавшим дефицитом AПФ2. Эти соображения дают обоснование для исследования роли терапевтических подходов, концептуально связанных с активностью рецептора AПФ2. Ключевые слова: SARS-CoV-2, иммунопатогенез, ренин-ангиотензин-альдостероновая сиcтема, ангиотензинпревращающий фермент, факторы риска, ингибиторы АПФ.
Actual issues of the pathogenesis of COVID-19 and possible measures for the prevention of severe forms of the disease Kh. G. Omarova1, PhD in Medicine V. V. Makashova, Doctor of Medicine, Professor Zh. B. Ponezheva, Doctor of Medicine D. V. Usenko, Doctor of Medicine A. V. Gorelov, Doctor of Medicine, Professor, Corresponding Member of RAS V. I. Pokrovsky, Doctor of Medicine, Professor, Academician of RAS Federal Budget Institution of Science «Central Research Institute of Epidemiology» of The Federal Service on Customers’ Rights Protection and Human Well-being Surveillance, Moscow, Russia Abstract. The enormous impact of SARS-CoV-2 infection and the insufficiency or lack of established and evidence-based therapeutic measures give rise to fundamental and clinical studies to examine the mechanisms of penetration of the virus into the human body and its subsequent effects on the body. The uniqueness of the pathogenesis of the infection caused by SARS-CoV-2 is primarily due the virus tropism to the receptors angiotensin-converting enzyme type 2 (ACE2), which are on the surface of various cells: pneumocytes, epithelials of the esophagus and intestines, cardiomyocytes, endotheal capillaries, urinary and nervous system, as well as in other organs. It is assumed that the suppression of ACE2, induced by penetration of SARS-CoV-2 into cells, may be particularly harmful for subjects with pre-existing ACE2 deficiency. These considerations provide justification for the study of the role of therapeutic approaches conceptually associated with the activity of the ACE2 receptor. Keywords: SARS-CoV-2, immunopathogenesis, renin-angiotensin-aldosterone sistem , angiotensin-converting enzyme, risk factors, ACE inhibitors.
К
оронавирус SARS-CoV-2, который привел к пандемии, получившей название COVID-19 (англ. — coronavirus disease 2019 — COVID-19), в 2019/2020 гг., вызвал кризис здравоохранения и угрожает глобальному здоровью в будущем. Огромное влияние инфекции SARS-CoV-2 и недостаточность или отсутствие установ-
1
Контактная информация: omarova71@inbox.ru DOI: 10.26295/OS.2020.77.18.013 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
ленных и доказательных терапевтических мер порождают фундаментальные и клинические исследования для изучения механизмов проникновения вируса в организм и последующего воздействия на него. Hoffmann и соавт. [1] и Walls и соавт. [2] доказали, что SARS-CoV-2, как и SARS-CoV [3], вызывающий атипичную пневмонию, использует ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа (АПФ2) как рецептор для проникновения в клетки человека. Главным образом АПФ2 находится на мембранах пневмоцитов II типа, энтероцитов тонкого 77
Актуальная тема
кишечника, эндотелиальных клеток артерий и вен, а также гладкомышечных клеток в большинстве различных органов. Кроме этого, матричная РНК для АПФ2 обнаружена в клетках коры головного мозга, полосатого тела, гипоталамуса и ствола головного мозга [4]. Наличие АПФ2 на нейронах головного мозга и глии и делает эти клетки чувствительными к инфицированию вирусом SARS-CoV-2, что, возможно, приводит к потере обоняния и развитию неврологического дефицита, наблюдаемых при заболевании COVID-19 [5]. В исследовании, опубликованном в medRxiv, сообщалось о неврологических проявлениях COVID-19 в текущей вспышке у 78 (36,4%) из 214 наблюдавшихся пациентов. Было показано, что потеря обоняния и вкуса является особенностью симптоматики заболевания COVID-19 [6]. Для проникновения в клетку вирус SARS-CoV-2 использует не только АПФ2 (ACE2), но и другие белки хозяина: трансмембранную сериновую протеазу мембранного типа 2 (англ. — transmembrane protease, serine 2 — TMPRSS2) и катепсин L (CTSL) [1]. Расщепление вирусного белка — спайк-шипа с помощью TMPRSS2 является критическим этапом, поскольку после отрыва S1 оставшийся вирусный S2-блок подвергается конформационной перестройке, которая управляет и завершает слияние вирусной и клеточной мембран с последующим проникновением вируса в клетку, высвобождением его содержимого, репликацией и заражением других клеток [7]. Пневмоциты II типа отвечают за выработку альвеолярного сурфактанта, и в то же время они функционируют как стволовые клетки, предшественники пневмоцитов I типа (95% всех пневмоцитов), которые отвечают за газообмен [8]. Следовательно, ключевым фактором является то, что AПФ2 в основном экспрессируются именно в пневмоцитах II типа — в небольших цилиндрических клетках, которые составляют всего 5% всех пневмоцитов [9]. Повреждение этих пневмоцитов имеет разрушительные последствия: чрезмерная неконтролируемая активность оси AПФ ангиотензин II AT1-рецептор (вазоконстрикторный рецептор к ангиотензину II первого типа) и снижение выработки альвеолярного сурфактанта поврежденными пневмоцитами II типа приводят к снижению эластичности легких и резкому уменьшению репарации пневмоцитов I типа. Это в свою очередь приводит к нарушению газообмена и фиброзу [10]. В работе C. Muus и соавт. [11] изучались особенности экспрессии соответствующих генов в клетках различных тканей человеческого организма на основании анализа результатов 107 исследований, в том числе неопубликованных, посвященных РНК-секвенированию единичных клеток и единичных ядер. Были выявлены клетки с одновременной экспрессией AПФ2 и TMPRSS2 или AПФ2 и CTSL, которые находились в носовом, дыхательном, альвеолярном и кишечном эпителии, а также в других органах, ассоциированных с патологией или передачей COVID-19. Особенно часто активная экспрессия AПФ2 + TMPRSS2 наблюдалась в бокаловидных и реснитчатых клетках носового эпителия и пневмоцитах II типа, что согласуется с данными о возможности передачи вируса воздушно-капельным путем. Экспрессия AПФ2 + TMPRSS2 обнаружена также в протоковых клетках поджелудочной железы, олигодендроцитах головного мозга, фибробластах сердца и в почечной ткани, то есть эти органы могут быть прямыми мишенями SARS-CoV-2, что также подтверждается клинически. Были проанализированы 22 набора данных, охватывающих 1 176 683 клетки от 164 человек [11]. Для моделирования 78
связи между экспрессией трех генов и возрастом, полом и курением, а также их возможными парными взаимодействиями использовалась регрессия Пуассона. Было показано, что экспрессия AПФ2 и TMPRSS2 в эпителиальных клетках дыхательных путей и секреторных альвеолярных клетках II типа увеличивается с возрастом и выше у мужчин. Повышенная экспрессия только ACE2 в эпителиальных клетках дыхательных путей связана с курением и наблюдается не только у активных, но и у бывших курильщиков. В образцах от очень маленьких детей (от 0 до 3 лет) наблюдалась особенно низкая экспрессия AПФ2 + TMPRSS2, что согласуется с данными о преобладающей легкой форме COVID-19 у этой возрастной группы. Для плаценты во время беременности характерна низкая экспрессия TMPRSS2 и малое количество клеток, экспрессирующих AПФ2 + TMPRSS2. При этом CTSL экспрессируется в 56% клеток плаценты [11]. Кроме того, было обнаружено, что в клетках человеческих легких, экспрессирующих AПФ2 + TMPRSS2, повышена экспрессия ряда генов (IDO1, IRAK3, NOS2, TNFSF10, OAS1, MX1 и других), ответственных за антивирусный ответ, а также генов, потенциально связанных с патологическими проявлениями COVID-19 (например, MUC1, ассоциированного с выработкой секрета в дыхательных путях). Кроме того, в пневмоцитах II типа отмечалась повышенная экспрессия цитокина ИЛ-6, который вовлечен в неконтролируемый иммунный ответ в легких, развивающийся при заболевании. Таким образом, результаты метаанализа хорошо соотносятся с клиническими данными о COVID-19. Авторы предполагают, что зоны экспрессии медиаторов SARS-CoV-2 влияют на эпидемиологические показатели и тяжесть протекания болезни [11]. Таким образом, локализация этих белков на одной клетке, по-видимому, может иметь большое значение. G. K. Carly и соавт. — авторы другого исследования [12], опубликованного в виде препринта на сайте Cell, тоже выясняли, какие клетки дыхательной и кишечной ткани экспрессируют одновременно AПФ2 и TMPRSS2. Авторы использовали РНК-секвенирование единичных клеток, которое позволяет определить, какие гены активны в той или иной клетке в данный момент. Процент таких клеток оказался небольшим (3,8% клеток с совместной экспрессией АПФ2 и TMPRSS2 и 6,7% с экспрессией АПФ2), и чаще всего они встречались среди бокаловидных и реснитчатых клеток дыхательного эпителия, пневмоцитов II типа в легких и энтероцитов кишечника. Кроме того, было показано, что активность гена ACE2 стимулируется интерферонами. Авторы показали в эксперименте in vitro, что интерфероны I типа и в меньшей степени II типа активируют синтез AПФ2 в базальных клетках верхних дыхательных путей, потенциально создавая новые порталы для проникновения вируса. И поскольку SARS-CoV-2 использует его как мишень, было высказано предположение о том, что вирус может использовать нормальный иммунный ответ для инфицирования [12]. В нынешней пандемии новой коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2, ренин-ангиотензинальдостероновая сиcтема (РААС или РАС), по-видимому, имеет центральное значение в патогенезе COVID-19. Известно, что РАС играет важную физиологическую роль в организме человека, являясь ключевым регулятором почечной, сердечно-сосудистой систем и врожденных иммунных функций. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Одним из основных процессов, лежащих в основе деятельности РАС, является образование ангиотензина II из ангиотензина I с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). [13]. Таким образом, образовавшийся ангиотензин II (мощный вазоконстриктор, обладающий пролиферативными и провоспалительными свойствами, усиливающимися с возрастом) является субстратом AПФ2 (рецептор SARSCoV-2) и ключевым игроком РАС. Чтобы понять важность деградации ангиотензина II под действием AПФ2, необходимо рассмотреть его биологические эффекты. Ангиотензин II служит не только мощным вазоконстриктором и стимулятором высвобождения альдостерона. В различных экспериментальных и клинических моделях ангиотензин II вызывал целый ряд важных побочных реакций, которые способствовали развитию гипертрофии и дисфункции миокарда, фиброзу интерстиция, эндотелиальной дисфункции, усиленному воспалению, гипертонии, связанной с ожирением, окислительного стресса и повышенной коагуляции [14-17]. Клеточные мишени ангиотензина II представляют собой рецепторы к ангиотензину II вазоконстриктора первого типа (AT1R) и вазодилататора второго типа (AT2R). AT1R экспрессируется на поверхности моноцитов/макрофагов и Т-клеток, что указывает на то, что ангиотензин II также влияет на адаптивный иммунитет, активируя макрофаги [18] и другие клетки иммунной системы с последующим увеличением продукции ИЛ-6 [19], ФНО-α и других воспалительных цитокинов [20, 21]. Важно отметить, что вредные эффекты ангиотензина II, обобщенные выше, почти полностью являются результатом стимуляции рецепторов AT1.
Эта цепь событий может быть определена как ось рецептора AПФ ангиотензин II AТ1 (рис. 1). Основной защитной функцией AПФ2 является деградация ангиотензина II до ангиотензина 1–7. Рецепторы AПФ2 уменьшают неблагоприятные эффекты ангиотензина II не только за счет деградации ангиотензина II, тем самым устраняя или ограничивая его вредный потенциал, но также за счет генерирования ангиотензина 1–7, который оказывает многочисленные благотворные и противоположные ангиотензину II («контррегуляторные», противовоспалительные) эффекты посредством активного связывания с G-белковым рецептором Mas и рецепторами ангиотензина II типа 2 (рецепторы AT2). Кроме того, ангиотензин 1–7, имеющий противоспалительные свойства, стимулирует увеличение синтеза оксида азота, который, в свою очередь, обладает вазодилатирующими и вазопротекторными свойствами [22]. Ангиотензин 1–7 может быть далее трансформирован в аламандин. Аламандин будет соединяться с вазодилататором, связанным с Mas-связанным G-белком, рецептором D (MRGD), тем самым способствуя вазодилататорному эффекту. Ангиотензин II также может продуцировать ангио тензин А через аспартат-декарбоксилазу и аламандин через дополнительное расщепление AПФ2. AПФ2 также может расщеплять ангиотензин I с образованием ангиотензина 1–9, который нацелен на AT2-рецептор. По-видимому, для поддержания системного гомеостаза функционирует «контррегуляторная» РАС, включающая ангиотензин 1–7, ангиотензин 1–9, аламандин, ангиотензин А и ангиотензин IV, которые нацелены на вазодилататорные рецепторы
Ангиотензиноген
Ренин АПФ2 Ангиотензин I
Ангиотензин 1–9
АПФ
АПФ АПФ2 Ангиотензин II
(блокаторы ATI-рецепторов)
AT1-рецепторы
Вазоконстрикция Фиброз Воспаление Тромбоз Поражение легких
Ангиотензин 1–7
AT2-рецепторы
MAS-рецепторы
Вазодилятация Противовоспалительные эффекты в виде подавления фиброза, тромбоза, поражения легких
Рис. 1. Схема функционирования РАС ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
79
Актуальная тема
MasR, AT2R, MRGD, AПФ2 и AT4R соответственно. Было обнаружено, что эти пептиды обладают кардиопротективным, антигипертензивным, антигипертрофическим и/или противовоспалительным потенциалом [23]. Следовательно, ось рецептора AПФ2 ангиотензин 1–7 Mas противодействует оси рецептора AПФ ангиотензин II AT1. Так как AПФ2 играет важную защитную роль в поддержании ключевых биологических процессов, лечение не должно нарушать функциональные возможности AПФ2, чтобы уравновесить негативные последствия инфекции. A. Offringa и соавт. [24], основываясь на знаниях характеристик SARS-CoV, выдвинули гипотезу о том, что иммунная система способствует репликации SARS-CoV-2, что нарушает механизмы регуляции иммунитета. Поскольку AT1R является ключевым игроком во всем этом процессе, антагонисты AT1R становятся идеальными кандидатами для лечения инфекции SARS-CoV-2. Антагонисты AT1R уравновешивают негативные последствия ангиотензина II и, кроме того, они могут даже участвовать в предотвращении клеточного поглощения вируса без нарушения функции AПФ2. И так как антагонисты AT1R широко доступны, дешевы и безопасны, авторы предлагают рассмотреть возможность использования антагонистов AT1R при лечении SARS-CoV-2. В обзоре, представленном профессором В. Ю. Мареевым с соавт., подробно разбираются связи меж ду COVID-19 и функционированием ренин-ангиотензинальдостероновой системы, а также причины неблагоприятного прогноза в зависимости от возраста больных и сопутствующих заболеваний. Обсуждается возможное влияние ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину II первого типа на риск заражения и течение инфекции COVID-19 и рассматривается вероятный механизм воздействия вируса SARS-CoV-2 на сердечнососудистую систему [25]. По мнению авторов, следует учитывать, что снижение АПФ2 и увеличение ангиотензина II потенциально могут привести к утяжелению состояния пациентов за счет поражения сердечно-сосудистой системы. Таким образом, прием блокаторов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ больными с COVID-19 может рассматриваться не только как защита от повреждения легких, но и как профилактика поражения сердца у пациентов, имеющих показания к их приему. Кроме того, в настоящее время изучается возможность профилактики осложнений у пациентов с COVID-19 за счет применения лозартана у пациентов, ранее не принимавших эти препараты. Имеющиеся данные позволяют предполагать, что использование блокаторов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ может снижать риск повреждения легких и сердца у пациентов с COVID-19, в том числе и у больных пожилого возраста с отягощенным преморбидным и коморбидным фоном. В работе Z. Feng и соавт. [26] также показано, что блокаторы рецепторов ангиотензина II первого типа и ингибиторы АПФ могут быть использованы для профилактики развития тяжелой пневмонии. Это согласуется с предположением об их влиянии на экспрессию AПФ2. Были проанализированы данные о применении этих препаратов при лечении 564 пациентов с COVID-19 (возрастная медиана — 47 лет, 50,4% — мужчины). Пациенты с тяжелой пневмонией составили 12,2%, их средний возраст составил 59 лет, и у них чаще встречались сопутствующие заболевания. При обработке данных учитывались сле80
дующие параметры: возраст, пол, отношение к курению, параметры компьютерной томографии легких, а также наличие гипертензии, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний или ХОБЛ. У 7,3% пациентов тяжелая пневмония развилась в период госпитализации. Почти все они получали противовирусные препараты. Статистический анализ показал, что значимой корреляции между такой терапией и снижением риска развития тяжелой пневмонии нет. Эффективность хлорохина также не была подтверждена, несмотря на то, что ни у одного из 25 пациентов, принимавших хлорохин, тяжелая пневмония диагностирована не была. Напротив, прием ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II статистически значимо уменьшал риск развития тяжелой пневмонии. Среди пациентов, получавших эти препараты, тяжелая пневмония развилась всего у 1 из 16 (6,3%), а среди пациентов, принимавших другие лекарства против гипертензии, — у 16 из 49 (32,7%). Полученные данные проанализировали с помощью метода множественной логистической регрессии для выявления факторов риска развития тяжелой пневмонии. Главными оказались два параметра: пожилой возраст и наличие гипертензии в отсутствие терапии ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) (вне зависимости от возраста) [26]. Возможность того, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II могут быть отменены даже временно, потому что эти препараты, по-видимому, увеличивают экспрессию рецепторов АПФ2, порталов проникновения вируса в организм человека, активно обсуждается [27–30]. Несколько научных обществ и различные эксперты в этой области высказали мнение о том, что прекращение применения этих препаратов не оправдано доказательствами и может быть опасным [31–34]. С другой стороны, некоторые экспериментальные данные, обсуждаемые выше, предполагают потенциальную полезность блокаторов рецепторов ангиотентензина II, особенно для ограничения воспаления легких во время вирусной инвазии [35, 36]. Предполагается, что подавление AПФ2, индуцированное проникновением в клетки SARS-CoV и SARS-CoV-2, может быть особенно вредным для субъектов с ранее существовавшим дефицитом AПФ2. Некоторая степень дефицита AПФ2 была связана с различными состояниями, включая пожилой возраст, мужской пол, ожирение, гипертонию, диабет и сердечно-сосудистые заболевания, которые также характеризуют людей с большей вероятностью быть инфицированными и иметь более серьезные осложнения [37]. В недавнем исследовании, проведенном в Италии у 1591 инфицированного пациента (средний возраст — 63 года), мужчины составили 82%, а коморбидный фон в виде гипертонии, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний присутствовал в 49%, 17% и 21% случаев соответственно. Пациенты с артериальной гипертензией (АГ) были старше, чем пациенты без АГ (66 против 62 лет, р = 0,005). При сравнении больных, которые умерли в отделении интенсивной терапии, с теми, кто выжил, первые были старше и имели более высокую распространенность гипертонии (63% против 40%, р < 0,001) [38]. В условиях усиленного дефицита AПФ2, вызванного вирусной инвазией, отмечается дисбаланс между «неблагоприятной, провоспалительной, вазоконстрикторной» осью ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Актуальная тема
Фенотип низкого риска
SARsCoV SARsCoV-2
Пожилой возраст Гипертония Диабет Болезни сердца
Фенотип высокого риска
SARsCoV SARsCoV-2 Дефицит АПФ2
Снижение регуляции АПФ2
Снижение регуляции АПФ2 в условиях дефицита АПФ2
Каталитическая активность
Каталитическая активность
Ангиотензин II (АП) Ангиотензин 1–7 (А1–7)
Ангиотензин II (АП) Ангиотензин 1–7 (А1–7)
Воспаление Тромбоз
Воспаление Тромбоз
Повышенная вероятность тяжелого течения заболевания Рис. 2. Потенциальное влияние снижения активности АПФ2, вызванное проникновением вируса в условиях существующего дефицита ACE2 [37]
AПФ ангиотензин II AT1 и «защитной, противовоспалительной, вазодилататорной» осью AПФ2 ангиотензин Mas в пользу преобладания первой, что будет спо1–7 собствовать усилению прогрессирования воспалительных и тромботических процессов (рис. 2) [37]. Эти соображения дают основание для исследования роли терапевтических подходов, концептуально связанных с активностью рецептора AПФ2. Было объявлено о двух испытаниях лозартана в качестве дополнительного лечения инфекции SARS-CoV-2 у госпитализированных (NCT04312009) или не госпитализированных (NCT04311177) пациентов, что подтверждается огромным неблагоприятным воздействием оси рецепторов AПФ ангиотензин II AT1 у этих пациентов [39, 40]. Так как известно, что не весь АПФ2 находится на мембранах клеток и вирус может прикрепляться к своЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
бодному АПФ2, введение растворимого рекомбинантного AПФ2 [41] или ангиотензина 1–7 [42] может быть перспективным терапевтическим подходом и привести к снижению скорости распространения инфекции. Создан человеческий рекомбинантный растворимый АПФ2 (hrsACE2), который под названием APN01 уже проходит вторую фазу клинических испытаний на способность лечить от пневмонии, вызванной SARS-CoV-2 [43]. Предполагается, что APN01, имитируя человеческий АПФ2, позволяет двояко противодействовать болезни. Во-первых, вирус конкурентно связывается с растворимым АПФ2/APN01 вместо АПФ2 на клеточной поверхности, что означает, что вирус больше не может заразить клетки. Во-вторых, APN01, действуя как АПФ2, уменьшает вредные воспалительные реакции в легких и других органах и защищает их от повреждения [44]. 81
Актуальная тема
В работе W. Li и соавт. было показано, что именно анти-AПФ2-антитела, но не анти-AПФ-антитела, были способны блокировать вирусную инвазию SARS-CoV [45]. Однако предположение о том, что слабый или умеренный дефицит AПФ2 может защитить от вирусной инвазии, кажется маловероятным из-за изначально высокого сродства SARS-CoV-2 к рецепторам AПФ2 [1, 2]. Поскольку SARS-CoV-2 проникает в клетку, связываясь с AПФ2, нацеливание на блокаду AПФ2 для предотвращения такого связывания представлялось изначально логичной стратегией борьбы с инфекцией. Однако было обнаружено, что AПФ2, выполняя свои функции вне клетки, может проникать в нее только посредством эндоцитоза, индуцированного рецептором ангиотензина II типа 1 (AT1R), после чего AПФ2 разрушается. Это означает, что предотвращение поглощения AПФ2 в клетке путем блокировки AT1R было бы более логичным подходом для ограничения проникновения SARS-CoV-2 в клетку [24]. Кроме того, именно в условиях дефицита AПФ2 подавление AПФ2, вызванное вирусом или антителами, может усиливать дисбаланс между осью рецептора AПФ ангиотензин II AT1 (неблагоприятная, провоспалительная, вазоконстрикторная) и осью AПФ2 ангиотензин 1–7 Mas-рецептор (защитная, противовоспалительная, вазодилататорная) и привести к возникновению на уровне легких развития воспалительных и гиперкоагуляционных процессов, которые имеют общую зависимость от локальной гиперактивности ангиотензина II. Многими исследователями подтверждается, что инфекция SARS-CoV-2 может, подавляя АПФ2, приводить к токсическому избыточному накоплению ангиотензина II и брадикинина [46], что вызывает острый респираторный дистресс-синдром, отек легких и миокардит [47, 48]. Кроме того, нельзя исключать сопутствующую роль других механизмов, включая ослабленный иммунный ответ на первоначальную вирусную инвазию или генетическую предрасположенность к гипервоспалению и тромбозу [49, 50]. В настоящее время оценивается использование растворимых рекомбинантных AПФ2, ангиотензина 1–7, также как и блокаторов рецепторов ангиотензина II типа 1. Проводятся исследования природных пептидных препаратовингибиторов РАС, таких как ангиотензин 1–7, ангиотензин 1–9, аламандин, ангиотензин A и/или ангиотензин IV для лечения расстройств COVID-19 [23]. Ожидается, что результаты вышеупомянутых испытаний ответят на многие вопросы по правильной тактике лечения инфицированных пациентов и предупреждению развития тяжелых форм заболевания. Таким образом, надо отметить, что именно четкое понимание патогенеза новой коронавирусной инфекции SARSCoV-2 в сочетании с практическим опытом клиницистов позволит выработать рациональный подход к профилактике и лечению COVID-19.
3. Li W., Moore M. J., Vasilieva N., Sui J., Wong S. K., Berne M. A., Somasundaran M., Sullivan J. L., Luzuriaga K., Greenough T. C., Choe H., Farzan M. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus // Nature. 2003; 426: 450–454. 4. Kabbani N., Olds J. L. Does COVID19 infect the brain? If so, smokers might be at a higher risk (англ.) // Molecular Pharmacology (англ.). 2020; 97 (5): 351—353. DOI: 10.1124/molpharm.120.000014. PMID 32238438. 5. Baig A. M. Neurological manifestations in COVID-19 caused by SARS-CoV-2 // CNS Neurosci Ther. 2020; 26 (5): 499–501. DOI: 10.1111/cns.13372. 6. Mao L., Wang M., Chen S., He Q., Chang J., Hong C., Zhou Y., Wang D., Li Y., Jin H., and Hu B. Neurological Manifestations of Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective case series study // medRxiv, 2020. 02.22.2002650010.1101/2020.02.22.20026500 (accessed on 2020-02-28). 7. Glowacka I., Bertram S., Muller M. A., Allen P., Soilleux E., Pfefferle S., Steffen I., Tsegaye T. S., He Y., Gnirss K., Niemeyer D., Schneider H., Drosten C., Pohlmann S. Evidence that TMPRSS2 activates the severe acute respiratory syndrome coronavirus spike protein for membrane fusion and reduces viral control by the humoral immune response // J Virol. 2011; 85: 4122–4134. 8. Barkauskas C. E., Cronce M. J., Rackley C. R., Bowie E. J., Keene D. R., Stripp B. R., Randell S. H., Noble P. W., Hogan B. L. Type 2 alveolar cells are stem cells in adult lung // J Clin Invest. 2013; 123: 3025–3036. 9. Hamming I., Timens W., Bulthuis M. L., Lely A. T., Navis G., van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis // J Pathol. 2004; 203: 631–637. 10. Rivellese F., Prediletto E. ACE2 at the centre of COVID-19 from paucisymptomatic infections to severe pneumonia // Autoimmun Rev. 2020. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102536:102536. 11. Muus C. et al. Integrated analyses of single-cell atlases reveal age, gender, and smoking status associations with cell type-specific expression of mediators of SARS-CoV-2 viral entry and highlights inflammatory programs in putative target cells // bioRxiv. 2020; april 20. DOI: 10.1101/2020.04.19.049254. 12. Ziegler C. G. K. et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues // Cell. 2020. DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.035. 13. Lakatta E. G., Levy D. Arterial and Cardiac Aging: Major Shareholders in Cardiovascular Disease Enterprises: Part II: The Aging Heart in Health: Links to Heart Disease // Circulation. 2003; 107 (2): 346–354. DOI: 10.1161/01. CIR.0000048893.62841.F7. 14. Kuba K., Imai Y., Penninger J. M. Multiple functions of angiotensin-converting enzyme 2 and its relevance in cardiovascular diseases // Circ J. 2013; 77: 301–308. 15. Patel V. B., Zhong J. C., Grant M. B., Oudit G. Y. Role of the ACE2/Angiotensin 1-7 Axis of the Renin-Angiotensin System in Heart Failure // Circ Res. 2016; 118: 1313–1326. 16. Turner A. J., Hiscox J. A., Hooper N. M. ACE2: from vasopeptidase to SARS virus receptor // Trends Pharmacol Sci. 2004; 25: 291–294. 17. Zhang H., Penninger J. M., Li Y., Zhong N., Slutsky A. S. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target // Intensive Care Med. 2020. DOI: 10.1007/s00134-020-05985-9. 18. Bernstein K. E., Khan Z., Giani J. F., Cao D. Y., Bernstein E. A., Shen X. Z. Angiotensin-converting enzyme in innate and adaptive immunity // Nat Rev Nephrol. 2018; 14: 325–336. 19. Recinos A., LeJeune W. S., Sun H., Lee C. Y., Tieu B. C., Lu M., Hou T., Boldogh I., Tilton R. G., Brasier A. R. Angiotensin II induces IL-6 expression
Литература/References 1. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S., Krüger N., Herrler T., Erichsen S. et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked
and the Jak-STAT3 pathway in aortic adventitia of LDL receptor-deficient mice // Atherosclerosis. 2007; 194: 125–133. 20. Yamamoto S., Yancey P. G., Zuo Y., Ma L. J., Kaseda R., Fogo A. B.,
by a Clinically Proven Protease Inhibitor // Cell. 2020; 181 (2): 271–280.
Ichikawa I., Linton M. F., Fazio S., Kon V. Macrophage polarization
DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052.
by angiotensin II-type 1 receptor aggravates renal injury-acceleration
2. Walls A. C., Park Y. J., Tortorici M. A., Wall A., McGuire A. T., Veesler D.
of atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31: 2856–2864.
Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein // Cell. 2020. DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.058.
82
Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Клинические исследования
Психофизиологические корреляты параметров внутренней картины болезни и стресс-преодолевающего поведения пациентов с ишемической болезнью сердца на этапе подготовки к операции коронарного шунтирования А. В. Солодухин*, ** О. А. Трубникова*, 1, доктор медицинских наук М. С. Яницкий**, доктор психологических наук А. В. Серый**, доктор психологических наук, профессор О. Л. Барбараш*, доктор медицинских наук * ФГБНУ НИИ КПССЗ, Кемерово, Россия ** ФГБОУ ВО КемГМУ, Кемерово, Россия Резюме. Целью представленной работы было изучение связи психофизиологических параметров с показателями внутренней картины болезни и стресс-преодолевающего поведения у пациентов с ишемической болезнью сердца на этапе подготовки к операции коронарного шунтирования. Проведено клинико-психологическое обследование 64 пациентов, мужчин, в возрасте от 44 до 73 лет (средний возраст 62,1 ± 5,2), с диагнозом стабильной ишемической болезни сердца и проходящих подготовку к операции коронарного шунтирования. Проводилась диагностика психологического статуса с помощью опросника «Тип отношения к болезни», теста «Стратегии совладающего поведения» Лазаруса и психофизиологических показателей с помощью диагностического комплекса «Status PF»: сложной зрительно-моторной реакции, уровня функциональной подвижности нервных процессов, объема внимания, распределения внимания при помощи теста «Корректурная проба» Бурдона, теста «Запоминание 10 чисел», теста «Запоминание 10 слогов», теста «Запоминание 10 слов», образной памяти, работоспособности головного мозга. Для проведения статистического анализа использовано программное обеспечение Statistica 10.0. По результатам проведенного корреляционного анализа было выявлено, что высокий уровень адаптивного гармоничного и эргопатического варианта внутренней картины болезни и продуктивных стресс-преодолевающих стратегий связан с высокими показателями внимания и реакции, а высокий показатель продуктивной стресс-преодолевающей стратегии «принятие ответственности» связан с высоким уровнем памяти и внимания. Высокие показатели непродуктивных стресс-преодолевающих стратегий «дистанцирование» и «бегство-избегание» положительно коррелируют с количеством ошибок при оценке работоспособности головного мозга. Таким образом, «мишенями» психокоррекционного воздействия могут являться функции внимания и реакции для улучшения показателей внутренней картины болезни и функции памяти и внимания с целью формирования продуктивного стресс-преодолевающего поведения. Ключевые слова: внутренняя картина болезни, копинг-поведение, ишемическая болезнь сердца, коронарное шунтирование.
Psychophysiological correlates of attitudes to illness and stressovercoming behavior of patients with ischemic heart disease at the step of preparation for coronary artery bypass gcafting A. V. Solodukhin*, ** O. A. Trubnikova*, 1, Doctor of Medicine M. S. Yanitsky**, Doctor of Psychology A. V. Sery**, Doctor of Psychology, Professor O. L. Barbarash*, Doctor of Medicine * Federal State Budgetary Scientific Institution Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia ** The Kemerovo State University, Kemerovo, Russia Abstract. The aim of the present work was to study the relationship of psychophysiological parameters with indicators of the attitudes to illness and stress-overcoming behavior in patients with coronary heart disease at the stage of preparation for coronary bypass surgery. A clinical and psychological examination of 64 patients, men aged 44 to 73 years (average age 62.1 ± 5.2), with a diagnosis of stable coronary heart disease and undergoing preparation for coronary artery bypass grafting, was carried out. The psychological status was diagnosed using the questionnaire «Type of attitude to the disease», the test «Strategies for coping-behavior» of Lazarus and psychophysiological indicators using the diagnostic complex «Status PF»: complex visual-motor reaction, level of functional mobility of the nervous processes, 1 Контактная информация: olgalet17@mail.ru volume of attention, distribution of attention using the Bourdon Corrective Test, memory 10 numbers test, memory 10 syllables test, memory 10 words test, DOI: 10.26295/OS.2020.73.92.014 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
83
Клинические исследования
figurative memory, brain performance. For statistical analysis, the software Statistica 10.0 was used. According to the results of the correlation analysis, it was found that a high level of adaptive harmonious and ergopathic variant of attitudes to illness and productive coping-strategies are associated with high rates of attention and reaction, and a high rate of productive coping-strategies «taking responsibility» is associated with a high level of memory and attention. High rates of unproductive stress-overcoming strategies «Distancing» and «Flight-avoidance» positively correlate with the number of errors in assessing the performance of the brain. Thus, the «targets» of the psycho-correctional effect can be attention and reaction functions to improve indicators of the attitudes to illness indicators, and memory and attention functions in order to form productive stress-overcoming behavior. Keywords: internal picture of the disease, coping strategy, coronary heart disease, coronary artery bypass grafting.
К
ное информированное согласие пациента на участие в исследовании.
тря на существенный прогресс в области диагностики,
Критерии исключения: выраженные нарушения ритма и проводи-
лечения и реабилитации сердечно-сосудистой патологии. В насто-
мости сердца, наличие нестабильной стенокардии, сниженная фрак-
ящее время особую важность приобретает поиск психосоциальных
ция выброса левого желудочка (менее 40%), недавно перенесенный
факторов, прямо или косвенно влияющих на когнитивное функциони-
инфаркт миокарда (менее 28 суток), соматические заболевания,
рование пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) до и после
препятствующие проведению психологической диагностики, низкий
проведения коронарного шунтирования (КШ) [1]. Однако в настоящее
уровень когнитивного статуса (менее 24 баллов по краткой шкале
ардиоваскулярные заболевания являются значимой про-
Критерии включения: мужской пол, планируемое КШ и доброволь-
блемой здравоохранения большинства стран мира, несмо-
время психологические особенности и их корреляты с психофизио-
психического статуса — MMSE), высокие показатели тревожности
логическими показателями у больных ИБС изучены недостаточно.
(более 45 баллов по шкале Спилберга–Ханина), выраженное депрес-
При оказании психологического сопровождения важны представления больного о своем заболевании и особенности его поведения в стационарных условиях. В данном контексте для клинических
сивное состояние (более 10 баллов по шкале Бека), а также отказ больного от участия в исследовании. Клинико-анамнестическая характеристика представлена в табл. 1.
психологов и медицинских специа листов важное значение имеют
На предварительном этапе КШ проводилась диагностика психо-
такие феномены, как внутренняя картина болезни (ВКБ) и стресс-
логического статуса, которая включала оценку отношения паци-
преодолевающее (копинг) поведение [2]. Формирование ВКБ и выбор
ента к своему заболеванию с помощью опросника «Тип отношения
пациентом копинг-поведения может происходить под влиянием функ-
к болезни», копинг-поведения — с помощью теста «Стратегии
циональных и органических нарушений, личностных особенностей
совладающего поведения» Лазаруса [5, 6]. Оценка психофизио-
и социального статуса, ценностных ориентаций, а также меняться
логических показателей проводилась с помощью диагностиче-
в зависимости от степени сохранности когнитивных функций [3].
ского комплекса «Status PF» и включала изучение следующих
Было доказано, что дезадаптивные варианты ВКБ, сопровождаю-
показателей: сложная зрительно-моторная реакция (СЗМР), уро-
щиеся нарушением эмоционального переживания болезни, могут
вень функциональной подвижности (УФП) нервных процессов,
возникать у пациентов с патологией левой лобной доли мозга, тогда
объем внимания, распределение внимания при помощи теста
как поражения правой лобной области мозга характеризуются рас-
«Корректурная проба» (КП) Бурдона, тест «Запоминание 10 чисел»,
хождением между когнитивной и эмоциональной сферами пациента.
тест «Запоминание 10 слогов», тест «Запоминание 10 слов», образ-
Поражение задних отделов правого полушария приводит к искаже-
ная память, работоспособность головного мозга (РГМ) [7]. Для
нию представлений пациента о своих планах на будущее и его реальных возможностях [2, 4]. Исходя из этого, нарушение психологической адаптации пациента к своему новому состоянию в сочетании с когнитивными расстройствами может отрицательно повлиять на течение
Таблица 1 Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с ИБС, находящихся на предоперационном этапе КШ (n = 64)
и исход заболевания, что способствует развитию внутриличностных
Показатель
и межличностных конфликтов, невротизации и дополнительным рискам возникновения сердечно-сосудистой патологии. Таким образом, исследование функциональных психофизиологических характеристик, лежащих в основе изменений психического состояния у пациентов с ИБС, помогает понять причины формирования дезадаптивных вариантов ВКБ и выбора непродуктивного стресспреодолевающего поведения. Сведения об их структуре, динамике
Средний возраст, лет
Me [Q25; Q75] 62 [58; 66]
Длительность анамнеза ишемической болезни сердца, годы Индекс массы тела, кг/м2
2 [1; 4] 28 [25; 30]
Длительность анамнеза артериальной гипертензии, годы
5 [3; 8]
Артериальная гипертензия, n (%)
58 (90)
бенностях представляет собой большую прогностическую ценность
Стенозы сонных артерий, n (%)
20 (32)
при оказании комплексного реабилитационного сопровождения.
Фракция выброса левого желудочка (%)
и причинах изменения, а также факторах, приводящих к их нарушениям, позволяют более детально определить и улучшить результаты медико-психологической помощи. Кроме того, знание о данных осо-
62,5 [56; 64]
Целью данного исследования было изучить связь психофизиологических параметров с показателями внутренней картины болезни
Инфаркты миокарда в анамнезе, n (%)
и копинг-поведения у пациентов с ИБС на этапе подготовки к опе-
Общий холестерин, ммоль/л
3,8 [3,2; 4]
MMSE, баллы
26 [24; 28]
Личностная тревожность по тесту Спилберга– Ханина, баллы
38 [33; 43]
Ситуативная тревожность по тесту Спилберга– Ханина, баллы
20 [13; 25]
рации КШ.
Материалы и методы исследования В период 2018–2019 гг. было проведено клинико-психологическое обследование 64 пациентов — мужчин в возрасте от 44 до 73 лет (средний возраст 62,1 ± 5,2) с диагнозом стабильной ИБС, проходящих подготовку к КШ в условиях искусственного кровообращения в НИИ КПССЗ.
84
Уровень депрессии по шкале Бека, баллы
36 (57)
3 [2; 6]
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Клинические исследования
проведения статистического анализа использовано компьютерное
в целом лучше справляются с тестом на реакцию и способны более
программное обеспечение Statistica 10.0. Гипотеза о нормальном
внимательно фиксировать предъявляемые на экране сигналы
распределении проверялась с использованием критерия Шапиро–
(табл. 5).
Уилка. Для величин с ненормальным распределением результаты
Обнаружена положительная связь уровня объема внимания с пара-
представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха
нойяльным типом ВКБ (r = 0,32; p = 0,01). При оценке связи дезадап-
[Q25; Q75]. Распределение данных отличалось от нормального,
тивных вариантов ВКБ с психофизиологическими показателями
в связи с чем для оценки связи клинико-психологических и психо-
обнаружена положительная связь между количеством пройденных
физиологических показателей использовался коэффициент ран-
знаков на 4-й минуте в тесте КП Бурдона и показателями параной-
говой корреляции Спирмена с оценкой его значимости (р < 0,05).
яльного (r = 0,42; p = 0,03) и неврастенического (r = 0,28; p = 0,02)
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами
ариантов ВКБ. Была выявлена положительная связь с количеством
надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принци-
переработанных знаков при проведении КП Бурдона тревожного
пами Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека». Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ.
Таблица 3 Показатели копинг-поведения пациентов с ИБС перед КШ (n = 64) Копинг-стратегии
Результаты При изучении особенностей отношения к заболеванию у паци-
Me [Q25; Q75]
Конфронтация, баллы
46 [34; 46]
гармоничный и эргопатический варианты ВКБ. Обнаружено, что
Дистанцирование, баллы
51 [44; 61]
у пациентов с ИБС преобладают типы отношения к болезни, относя-
Самоконтроль, баллы
48 [33; 60]
Поиск социальной поддержки, баллы
48 [53; 57]
Принятие ответственности, баллы
47 [40; 58]
Бегство-избегание, баллы
45 [40; 58]
Планирование решения проблем, баллы
45 [35; 55]
Положительная переоценка, баллы
50 [40; 55]
ентов с ИБС до проведения КШ самыми распространенными были
щиеся к первому блоку, что свидетельствует о достаточно успешной адаптации к стационарным условиям [5]. Типы ВКБ второго и третьего блока, связанные с психической дезадаптацией, выявлялись реже (табл. 2). При анализе особенностей стресс-преодолевающего поведения у пациентов с ИБС до проведения КШ преобладало умеренное использование всех копинг-стратегий. В табл. 3 показано, что для пациентов с ИБС характерно преобладание копинг-стратегии эмоционального отстранения «дистанцирование», а также проблемнофокусированные стратегии совладания с жизненными трудностями,
Таблица 4
что в целом типично для взрослого населения России [8]. Уровень психофизиологических показателей, полученных при помощи программного комплекса «Status PF» и представленных в табл. 4, указывает на более низкие значения представленных
Психофизиологические показатели пациентов с ИБС перед КШ (n = 64) Психофизиологические показатели
Me [Q25; Q75]
параметров по сравнению с психофизиологическими показателями здоровых людей, но не отличается от показателей, наблюдающихся
СЗМР, средняя экспозиция, мс
у пациентов с ИБС данной возрастной категории [9].
СЗМР, количество ошибок
611 [535; 689] 1 [0;1]
По результатам корреляционного анализа обнаружена отрицательная связь показателей адаптивного гармоничного варианта
УФП, средняя экспозиция, мс
462 [418; 507]
ВКБ и количества пропущенных сигналов при оценке подвижности
УФП, количество ошибок
24 [16; 27]
нервных процессов обнаружена отрицательная связь количества
УФП, пропущено положительных сигналов
20 [11; 25]
пропущенных сигналов с показателями эргопатического типа ВКБ
РГМ, средняя экспозиция, мс
нервных процессов (r = –0,32; p = 0,04). Также при оценке подвижности 407 [427; 483]
(r = –0,45; p = 0,05). Выявлена положительная связь уровня объема внимания с гармоничным (r = 0,27; p = 0,03) и эргопатическим
РГМ, количество ошибок
103 [77;131]
(r = 0,31; p = 0,02) вариантами ВКБ. При высоких показателях
РГМ, пропущено положительных сигналов
97 [58; 5131]
данных вариантов ВКБ пациенты пропускают меньше сигналов, Объем внимания, баллы
Таблица 2 Показатели внутренней картины болезни пациентов с ИБС перед КШ (n = 64)
КП, пройдено знаков на 1-й мин
89 [76; 109]
КП, пройдено знаков на 4-й мин
115 [95; 129]
КП, всего пройдено знаков Тип отношения к заболеванию
Me [Q25; Q75]
6 [5; 7]
КП, количество ошибок
426 [337; 466] 8 [5; 15]
Гармоничный, баллы
32 [18; 37]
Эргопатический, баллы
26 [20; 37]
Запоминание 10 чисел, баллы
5 [3; 6]
Тревожный, баллы
1 [0; 5]
Запоминание 10 слогов, баллы
4 [3; 5]
Паранойяльный, баллы
2 [0; 7]
Запоминание 10 слов, баллы
5 [4; 6]
Неврастенический, баллы
3 [0; 7]
Образная память, баллы
8 [7; 9]
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
КП, коэффициент внимания
40 [23; 60]
85
Клинические исследования
Таблица 5 Связь параметров внутренней картины болезни и психофизиологических показателей у пациентов с ИБС перед КШ (n = 64)
Тип внутренней картины болезни
Подвижность нервных процессов, пропущено положительных сигналов
Корректурная проба, пройдено знаков на 4-й мин
Корректурная проба, всего переработано знаков
Объем внимания
r
p
r
p
r
p
r
p
Гармоничный
–0,32
0,04
0,04
0,9
0,09
0,6
0,27
0,03
Эргопатический
–0,45
0,05
0,17
0,5
0,2
0,9
0,31
0,02
Тревожный
0,05
0,9
0,10
0,05
0,30
0,04
0,13
0,06
Паранойяльный
0,04
0,1
0,42
0,03
0,46
0,01
0,32
0,01
Неврастенический
–0,10
0,5
0,28
0,02
0,47
0,01
0,09
0,06
(r = 0,30; p = 0,04), паранойяльного (r = 0,46; p = 0,01) и неврастени-
нитивных функций и психоэмоциональными статусом, в клинической
ческого (r = 0,47; p = 0,01) типа ВКБ (табл. 5). Несмотря на высокий
практике до сих пор основное внимание уделяется лишь внешним
риск психологических нарушений при перечисленных вариантах
проявлениям поведения пациента, тогда как изучение психофизио-
ВКБ, характеристикой пациентов с преобладанием данных дезадап-
логических компонентов остается до сих пор не затронутым [10–15].
тивных картин болезни являются повышенное внимание к деталям,
При этом, как показывают результаты ряда проведенных в 2015–
подозрительность и тревожность, что может способствовать более
2016 гг. на базе ФГБУ ФЦССХ г. Красноярска исследований по
высоким показателям при проведении теста на объем и распределе-
изучению динамики состояния когнитивной сферы, полного вос-
ние внимание.
становления когнитивных функций у пациентов с ИБС после КШ без
При изучении связи показателей копинг-поведения и психо-
организации специальных реабилитационных условий не наблюдает-
физиологических параметров обнаружена положительная связь
ся [16–17]. В результате происходят психоэмоциональные изменения
между количеством пройденных знаков при проведении КП Бурдона
под воздействием заболевания, в том числе из-за непосредственного
и копинг-стратегиями «планирование решения проблем» (r = 0,46;
влияния когнитивной дисфункции [18].
p = 0,001) и «дистанцирование» (r = 0,30; p = 0,03). Выявлена положи-
Проведенное в 2016 г. авторами исследование по изучению связи
тельная связь коэффициента внимания в тесте КП Бурдона и пока-
копинг-поведения, ВКБ и когнитивного статуса показало, что в каче-
зателей продуктивной копинг-стратегии «принятие ответственности»
стве «мишени» медико-психологического воздействия может рассма-
(r = 0,38; p = 0,04). Кроме того, обнаружена положительная связь
триваться восстановление когнитивных функций пациентов с ИБС
показателей продуктивной копинг-стратегии «принятие ответствен-
[2]. Обнаружено, что уровень сохранности когнитивных функций свя-
ности» с уровнем памяти на числа (r = 0,32; p = 0,05), памяти на слоги
зан с выбором продуктивных стресс-преодолевающих стратегий и их
(r = 0,28; p = 0,02) и образной памяти (r = 0,36; p = 0,04).
эффективным использованием в стрессовой для пациента ситуации
Таким образом, высокие показатели продуктивной копинг-страте-
подготовки к оперативному вмешательству.
гии «принятие ответственности» сопряжены с высокими значения-
Как показало настоящее исследование, при оценке психологиче-
ми механической и образной памяти, а также уровнем внимания, что
ских параметров у группы пациентов с ИБС до КШ наблюдается пре-
может указывать на более сохранный когнитивный статус у данной
обладание высоких показателей адаптивных вариантов ВКБ, уме-
категории пациентов.
ренное использование всех копинг-стратегий и снижение уровня ког-
При оценке работоспособности головного мозга выявлена положи-
нитивного функционирования по сравнению со здоровыми людьми.
тельная связь между количеством совершенных ошибок и показате-
По результатам проведенного корреляционного анализа обнаруже-
лями непродуктивных копинг-стратегий «дистанцирование» (r = 0,41;
но, что высокий уровень адаптивных вариантов ВКБ и продуктивных
p = 0,001) и «бегство-избегание» (r = 0,34; p = 0,04) (табл. 6).
копинг-стратегий связан с высокими показателями внимания и реакции, а высокий показатель продуктивной копинг-стратегии «принятие
Обсуждение
ответственности» — с высоким уровнем памяти и внимания. Высокие
В настоящее время, несмотря на значительное количество иссле-
показатели непродуктивных копинг-стратегий «дистанцирование»
дований, которые доказывают наличие связи между состоянием ког-
и «бегство-избегание» положительно коррелируют с количеством
Таблица 6 Связь копинг-поведения и психофизиологических показателей у пациентов с ИБС перед КШ (n = 64)
Копинг-стратегии
РГМ, количество ошибок
КП, пройдено знаков на 1-й минуте
КП, коэффициент внимания
Запоминание чисел
Запоминание слогов
Образная память
r
p
r
p
r
p
r
p
r
p
r
p
Планирование решения проблем
0,18
0,2
0,46
0,001
0,02
0,9
0,01
0,6
0,01
0,3
0,27
0,2
Принятие ответственности
0,11
0,2
0,36
0,07
0,38
0,04
0,32
0,05
0,28
0,05
0,36
0,04
Дистанцирование
0,41
0,001
0,30
0,03
0,27
0,1
0,27
0,5
0,16
0,2
0,08
0,6
Бегство-избегание
0,34
0,04
0,27
0,06
0,21
0,6
0,21
0,5
0,01
0,3
0,24
0,2
86
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Клинические исследования
ошибок при оценке работоспособности головного мозга. Кроме того,
in Patients with Painful and Painless Coronary Heart Disease] // Vestnik
у пациентов с высоким уровнем паранойяльного, неврастеническо-
Yuzhno-Uralskogo gosudarstvennogo universiteta. Sariya: Psikhologiya.
го и тревожного типа ВКБ также отмечается высокий показатель внимания, что может быть связано с личностными особенностями данной группы больных ИБС.
2015, vol. 8, no. 2, pp. 43–58.] 4. Ольшанский Д. В. Об особенностях когнитивной самооценки при локальных поражениях мозга // Вопросы психологии. 1981. № 6. С. 101–106.
Таким образом, «мишенями» психокоррекционного воздействия
[Ol’shanskii D. V. Ob osobennostiakh kognitivnoi samootsenki pri lokal’nykh
могут являться функции внимания и реакции для улучшения показа-
porazheniiakh mozga [On the features of cognitive self-esteem in local brain
телей ВКБ и функции памяти и внимания с целью формирования продуктивного стресс-преодолевающего поведения. Результаты иссле-
lesions]// Voprosy psikhologii. 1981, no. 6. pp. 101–106.] 5. Вассерман Л. И., Иовлев Б. В., Карпова Э. Б., Вукс А. Я.
дования способны помочь врачам и медицинским специалистам при
Психологическая диагностика отношения к болезни. СПб, 2005.
анализе адаптационного потенциала пациентов с ИБС через оценку
[Vasserman L. I., Iovlev B. V., Karpova E. B., Vuks A. Ia. Psikhologicheskaia
когнитивных и психологических параметров ВКБ и копинг-поведения,
diagnostika otnosheniia k bolezni. [Psychological diagnosis of attitude
что позволит повысить качество разрабатываемых индивидуальных
to the disease.] SPb, 2005.]
программ медико-психологического сопровождения.
6. Lazarus R. S., Folkman S. The concept of coping. Stress and Coping; N.Y;
Выводы
7. Тарасова И. В., Трубникова О. А., Кухарева И. Н., Барбараш О. Л.
1991. 189–206 р.
Высокий уровень психофизиологического потенциала у пациен-
Методические подходы к диагностике послеоперационной когнитивной
тов с ИБС, вероятно, приводит к формированию адаптивных типов
дисфункции в кардиохирургической клинике // Комплексные проблемы
внутренней картины болезни и выбору продуктивного копинг-пове-
сердечно-сосудистых заболеваний. 2015. № 4. С. 73–78.
дения, тогда как низкий уровень психофизиологического потенциала
DOI: 10.17802/2306-1278-2015-4-73-78.
способствует преодолению стрессовой ситуации подготовки к КШ
[Tarasova I. V., Trubnikova O. A., Kukhareva I. N., Barbarash O. L.
с помощью непродуктивных копинг-стратегий. Данные особенности
Metodicheskiye podkhody k diagnostike posleoperatsionnoy kognitivnoy
следует учитывать при разработке программ медико-психологиче-
disfunktsii v kardiokhirurgicheskoy klinike [Methodological approaches
ского сопровождения и организации когнитивных тренингов для
to the diagnosis of postoperative cognitive dysfunction in cardiac surgery
пациентов с ИБС.
clinic] Kompleksnye problemy serdechmo-sosudistykh zabolevanii. 2015, no. 4, pр. 73–78. DOI: 10.17802/2306-1278-2015-4-73-78.]
Литература/References 1. Щелкова О. Ю., Еремина Д. А. Психосоциальные и клинические факторы когнитивного функционирования больных ишемической
8. Исаева Е. Р. Копинг-поведение: анализ возрастных и гендерных различий на примере российской популяции // Вестник ТГПУ. Раздел «Психология». 2009. № 11 (89). С. 144–147.
болезнью сердца после коронарного шунтирования //
[Isaeva E. R. Koping-povedeniye: analiz vozrastnykh i gendernykh razlichiy
Экспериментальная психология. 2015. № 8 (3). С. 156–172.
na primere rossiyskoy populyatsii [Coping strategy: analysis of age and
DOI: 10.17759/exppsy.2015080314.
gender differences on the example of the Russian population] // Vestnik
[Schyolkova O. Yu., Eremina D. A. Psikhosotsial’nyye i klinicheskiye faktory kognitivnogo funktsionirovaniya bol’nykh ishemicheskoy bolezn’yu serdtsa
TGPU. Razdel “Psikhologiia”. 2009, no. 11 (89), pp. 144–147.] 9. Трубникова О. А., Каган Е. С., Куприянова Т. В., Малева О. В.,
posle koronarnogo shuntirovaniya [Psychosocial and clinical factors of
Аргунова Ю. А., Кухарева И. Н. Нейропсихологический статус пациентов
cognitive functioning of patients with coronary heart disease after coronary
со стабильной ишемической болезнью сердца и факторы, на него
stent] // Eksperimentalnaya psikhologiya. 2015, vol. 8, no. 3, pp. 156–172.
влияющие // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний.
DOI:10.17759/exppsy.2015080314.]
2017. № 1. С. 112–121. DOI: 10.17802/2306-1278-2017-1-112-121.
2. Солодухин А. В., Беззубова В. А., Кухарева И. Н., Иноземцева А. А.,
[Trubnikova O. A., Kagan E. S., Kupriyanova T. V., Maleva O. V.,
Серый А. В., Яницкий М. С., Трубникова О. А., Барбараш О. Л.
Argunova Y. A., Kukhareva I. N. Neyropsikhologicheskiy status patsiyentov
Взаимосвязь психологических характеристик внутренней картины
so stabil’noy ishemicheskoy bolezn’yu serdtsa i faktory, na nego
болезни и копинг-поведения пациентов с ишемической болезнью
vliyayushchiye [Neuropsychological status of patients with stable
сердца с параметрами их когнитивного статуса // Вестник Российского
coronary artery disease and factors affecting it] // Complex Issues
университета дружбы народов. Серия: Психология и педагогика. 2017.
of Cardiovascular Diseases. 2017, no. 1, pp. 112–121.
№ 14 (2). С. 178–189. DOI: 10.22363/2313-1683-2017-14-2-178-189. [Solodukhin A. V., Bezzubova V. A, Kuhareva I. N., Inozemtseva A. A.,
DOI: 10.17802/2306-1278-2017-1-112-121.] 10. Гарбер А. Н. Совладающее поведение: аналитический обзор
Seryy A. V., Yanitskiy M. S., Trubnikova O. A., Barbarash O. L.
зарубежных исследований / Актуальные вопросы современной
Vzaimosvyaz’ psikhologicheskikh kharakteristik vnutrenney kartiny bolezni
психологии: материалы III Междунар. науч. конф. Челябинск: Два
i koping-povedeniya patsiyentov s ishemicheskoy bolezn’yu serdtsa
комсомольца, 2015. С. 17–19.
s parametrami ikh kognitivnogo statusa [The relationship between
[Garber A. N. Sovladaiushchee povedenie: analiticheskii obzor zarubezh-
psychological characteristics of the attitude to the disease, coping behavior
nykh issledovanii [Coexisting Behavior: An Analytical Review of Foreign
of patients with ischemic heart disease, and their cognitive status] //
Studies] // Aktual’nye voprosy sovremennoi psikhologii: materialy III
Vestnik Rossiiskogo universiteta druzhby narodov. Seriya: Psikhologiya i pedagogika. 2017, no. 14, pp. 178–189. DOI: 10.22363/2313-1683-2017-14-2-178-189.] 3. Штрахова А. В., Семиряжко А. В. Особенности интрацепции и внут-
Mezhdunar. nauch. konf. Cheliabinsk: Dva komsomol’tsa, 2015. Pp. 17–19.] 11. Нуралиева Н. Ф., Напалков Д. А. Депрессия и сердечно-сосудистые заболевания. // Вестник Российской академии медицинских наук. 2014. № 69 (9–10). С. 21–26. DOI: 10.15690/vramn384.
ренней картины болезни у пациентов с болевой и безболевой
[Nuralieva N., Napalkov D. Depressiya i serdechno-sosudistyye
формами ишемической болезни сердца // Вестник Южно-Уральского
zabolevaniya. [Depression and cardiovascular diseases] // Annals of the
государственного университета. Серия: Психология. 2015. № 8 (2).
Russian academy of medical sciences. 2014, no. 69, pp. 21–26.
С. 43–58.
DOI: 10.15690/vramn384.]
[Shtrakhova A. V., Semiryazhko A. V. Osobennosti intratseptsii i vnutrenney kartiny bolezni u patsiyentov s bolevoy i bezbolevoy formami ishemicheskoy bolezni serdtsa [Features and In-tratseptsii Internal Picture of Illness ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru
Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/
87
A L M A
M A T E R
Последипломное образование Наименование цикла
Место проведения
Контингент слушателей
Даты проведения цикла
Продолжительность обучения, мес
Педиатрия
МГМСУ, кафедра педиатрии ФДПО, Москва
Педиатры
21.09–17.10
1 мес
Педиатрия
МГМСУ, кафедра педиатрии ФДПО, Москва
Педиатры
19.10–16.11
1 мес
Фармакотерапия в гастроэнтерологии
МГМСУ, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии лечебного факультета, Москва
Гастроэнтерологи, терапевты, педиатры, врачи общей практики, участковые терапевты (лечебное дело, педиатрия)
24.09–21.10
1 мес
Диагностика и лечение болезней органов пищеварения
МГМСУ, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии лечебного факультета, Москва
Гастроэнтерологи
26.10–07.12
2 мес
Диагностика и лечение кислотозависимых заболеваний
МГМСУ, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии лечебного факультета, Москва
Гастроэнтерологи, терапевты, педиатры, врачи общей практики, врачи участковые терапевты (лечебное дело, педиатрия)
09.11–14.11
1 нед
Гастроэнтерология
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра гастроэнтерологии ФДПО, Москва
Врачи специальностей: «терапия», «педиатрия», «общая врачебная практика (семейная медицина)»; при стаже работы по специальности «гастроэнторология» от 5 до 10 лет
07.09–25.12
3,5 мес
Гастроэнтерология
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра гастроэнтерологии и диетологии ФДПО, Москва
Врачи специальностей: «общая врачебная практика (семейная медицина)», «педиатрия», «терапия»; при стаже работы по специальности «гастроэнтерология» от 5 до 10 лет
07.09–25.12
3,5 мес
Диетология
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра гастроэнтерологии и диетологии ФДПО, Москва
Врачи специальностей: «диетология», «терапия», «педиатрия», «гастроэнтерология», «общая врачебная практика (семейная медицина)»
26.10–20.11
1 мес
Болезни печени
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра гастроэнтерологии и диетологии ФДПО, Москва
Врачи специальностей: «гастроэнтерология», «общая врачебная практика (семейная медицина)», «терапия»
21.09–25.09
1 нед
Дерматовенерология
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра кожных болезней и косметологии ФДПО, Москва
Дерматовенерологи
07.09–02.10
1 мес
Эпидемиология
МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра эпидемиологии и современных технологий вакцинации ИПО, Москва
Эпидемиологи
30.09–27.10
1 мес
Иммунопрофилактика инфекционных болезней
МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра эпидемиологии и современных технологий вакцинации ИПО, Москва
Эпидемиологи, педиатры, аллергологи-иммунологи, семейные врачи, терапевты, инфекционисты
12.10–23.10
1 нед
Оториноларингология
МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра болезней уха, горла и носа ИКМ, Москва
Оториноларингологи
01.09–28.09
1 мес
Оториноларингология
МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра болезней уха, горла и носа ИКМ, Москва
Оториноларингологи
01.10–28.10
1 мес
Неврология
МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра нервных болезней ИПО, Москва
Неврологи
01.09–12.10
1 мес
Гастроэнтерология
РМАНПО, кафедра гастроэнтерологии терапевтического факультета, Москва
Гастроэнтерологи, терапевты, врачи общей практики
01.10–28.10
1 мес
Диетология
РМАНПО, кафедра диетологии и нутрициологии терапевтического факультета, Москва
Диетологи
26.10–23.11
1 мес
Инфекционные болезни
РМАНПО, кафедра инфекционных болезней терапевтического факультета, Москва
Инфекционисты
29.10–26.11
1 мес
Инфекционные болезни
РМАНПО, кафедра инфекционных болезней терапевтического факультета, Москва
Инфекционисты
01.09–28.09
1 мес
Нефрология
РМАНПО, кафедра нефрологии и гемодиализа терапевтического факультета, Москва
Нефрологи
05.10–31.10
1 мес
88
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АВГУСТ 2020, № 8, www.lvrach.ru