Hematologia

Hematología Básica Escuela de Medicina Área de la Salud Humana Universidad Nacional de Loja

Raúl Arturo Pineda Ochoa Margarita Genoveva Pineda Sotomayor

Dr. Raúl Arturo Pineda Ochoa Docente de la Carrera de Medicina Humana Universidad Nacional de Loja Dra. Margarita Genoveva Pineda Sotomayor Médica General Derechos Reservados ISBN: 978-9978-355-33-6

Pertinencia Técnica Dra. Soledad Jiménez Jaramillo Oncohematóloga-Pediatra Docente de la Facultad de Medicina de la Universidad Técnica Particular de Loja

Diseño y Diagramación: Mathias Legrand (legrand.mathias@gmail.com) Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/) Impreso por: Unidad de Comunicación e Imagen Institucional Dirección: Av. Pío Jaramillo Alvarado y Reinaldo Espinosa Telef. (07)2 547-252 Ext. 154 Primera Edición 300 ejemplares Loja-Ecuador 2016

Con acendrado afecto para nuestros adorados hijos.

PROLOGO "LA CONSTANCIA ES LA VIRTUD POR LA QUE TODAS LAS OBRAS DAN FRUTO" Arturo Graf.

La hematología es una especialidad apasionante y muy antigua, la cual ha sufrido una serie de cambios fundamentales en los últimos años. El conocimiento de la biología molecular y el avance tecnológico acelerado de esta década han permitido comprender mejor los procesos fisiológicos de la sangre y la fisiopatología de las enfermedades hematológicas, lo que se ha traducido en avances terapéuticos y mejor calidad de vida de los pacientes con estas patologías.

Es muy placentero tener que emitir mi criterio de la revisión de este libro HEMATOLOGIA BASICA el cual considero será de gran ayuda para los estudiantes de medicina, que necesitan un apoyo científico que lleve a despejar las dudas que puedan surgir en la práctica diaria, así como estimular mentes inquietas para adentrarse en los misterios de esta especialidad y convertirse en los científicos destacados y médicos adecuadamente formados del futuro de nuestro querido Ecuador.

Se estructura en 10 capítulos, cada uno de los cuales resalta los aspectos conceptuales más importantes para llegar a un adecuado diagnóstico y tratamiento de los diferentes temas de la hematología, desde la génesis de las células sanguíneas, la sangre, las anemias, el uso de los derivados de la sangre, reacciones transfusionales, ha hemostasia y sus alteraciones y el manejo de las enfermedades trombóticas; enfocados estos temas con la adecuada revisión científica, matizados con la experiencia de los autores y las necesidades y los sueños de los nuevos profesionales.

Recomiendo el uso de esta obra de consulta que estoy segura será de gran apoyo para la práctica profesional cotidiana de las personas que estamos inmersas en este noble y hermosa profesión.

Doctora Soledad Jiménez Jaramillo Oncohematóloga Pediatra Docente en la Facultad de Medicina Universidad Técnica Particular de Loja.

INTRODUCCION Estimado lector. Gracias, muchas gracias, por hojear HEMATOLOGIA BASICA, el cual es un apretado resumen de lo que en la hematología se ha escrito y se hace en la práctica médica básica.

Ahora con la disponibilidad ilimitada de información electrónica, tal vez los libros nos pueden parecer anticuados, sin embargo en la labor intelectual es el medio tradicional de mayor y fácil acceso para transmitir el conocimiento desde hace 500 años; más aún cuando nos referimos a la formación de los nuevos médicos que nuestra patria necesita. Para ellos son estas letras, para que lo lean, lo subrayen, lo marquen, para que les permita interiorizar en su ser, el trabajo a realizar cuando estén frente al paciente; queremos que no cause aburrimiento ni cansancio; queremos que se lo lea con agrado.

Revisamos en él la conformación de la sangre, la hemoglobina, la génesis de las células sanguíneas, las anemias, el uso de los derivados de la sangre, la hemostasia y sus alteraciones y el manejo de las enfermedades trombóticas. No nos ocupamos de las enfermedades malignas de la sangre, pues las hemos agrupado en otro pequeño libro que esperamos también llegue a ver la luz un día.

Esperamos que al leerlo le colme en una pequeñísima parte la necesidad natural de conocer, y comprender una parte de los fenómenos naturales que permiten la continuidad o la terminación de la vida. El acopio de conocimientos aplicados en el momento oportuno, permite controlar o alterar dichos fenómenos y por esa vía esperamos que contribuya a brindar una mejor calidad y una mayor esperanza de vida.

La mayor utilidad de nuestra vida, a nuestro juicio radica en servir, en ser útiles a los demás, por ello invitamos a todos quienes lean estas letras a que seamos felices al hacer el trabajo que hemos escogido como médicos, al examinar, al interrogar, al tratar, al sanar, al escuchar, al consolar. Los médicos tenemos un poder que les ha sido dado solo a ellos en la tierra, quitar la enfermedad, quitar el dolor, quitar el llanto y acompañar a la vida y es una tarea que solo es dada para quienes aman la medicina.

Utilicemos la ciencia y los dones espirituales que en cada médico brotan para darle sonrisa a la vida.

LOS AUTORES.

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Índice general

1

La Sangre y el Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

1.1

El Agua en la Integración de la Sangre

13

1.2

Los Fluidos Corporales

14

1.3

El Paciente con Déficit de Volemia

15

1.4

El Paciente con Exceso de Volemia

17

2

La Semiología en Hematología . . . . . . . . . . . . . . . 19

2.1

Los Signos y Síntomas en la Enfermedad Hematologica 19

2.2

Los Exámenes Complementarios en Hematologia

23

2.3

El Medulograma o Mielograma

27

3

La Hemoglobina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

3.1

Estructura Orgánica de la Hemoglobina

29

3.2

Las Funciones de la Hemoglobina

29

3.3

La Síntesis de la Hemoglobina y su Evolución

31

3.4

La Síntesis de la Hemoglobina Pos-natal

32

3.5

La Genética de la Hemoglobina

32

3.6

Hematopoyesis Normal

32

3.7

Regulación de las Células Madre Hematopoyeticas

34

3.8

La Eritropoyesis

36

3.9

Valores Normales de las Células Sanguíneas Periféricas 37

3.10

La Membrana del Glóbulo Rojo

37

3.11

La Composición de la Membrana del Glóbulo Rojo

38

3.12

El Metabolismo del Hierro

39

3.13

Los Requerimientos de Hierro en el Adulto

40

3.14

La Absorción del Hierro

41

3.15

Trasporte Interno del Hierro

42

3.16

Evaluación de la Cinética del Hierro

42

3.17

El Metabolismo y la Cinética del Folato y de la Vitamina B12 43

3.18

La Clasificación de las Anemias

4

Las Anemias Microciticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

4.1

La Anemia por Deficiencia de Hierro

4.1.1 4.1.2 4.1.3

Caracteres Clínicos de la Anemia Ferripriva . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Los Datos que Brinda el Laboratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 La Fisiopatología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

4.2

Las Anemias con Sobrecarga de Hierro

4.2.1 4.2.2

Anemia Sideroblastica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Anemia Sideroblastica Refractaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

4.3

Las Anemias Asociadas a las Enfermedades Crónicas

52

4.4

Tratamiento de la Anemia por Deficiencia de Hierro

53

4.5

Tratamiento de las Anemias Sideroblasticas

54

5

Las Anemias Macrociticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

5.1

Las Manifestaciones Celulares Megaloblasticas

57

5.2

Estados de Deficiencia de Vitamina B12

58

5.2.1 5.2.2 5.2.3 5.2.4 5.2.5

Insuficiencia en la dieta. . . . .

Trastornos gástricos. . . . . . .

Trastornos de la luz intestinal.

Trastornos del íleon . . . . . . .

Trastornos hereditarios. . . . .

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44

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47

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50

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. 59 . 59 . 59 . 60 . 60

5.2.6

Alteraciones de transporte, metabolismo y utilización. . . . . . . . . . 60

5.3

Estados de deficiencia del ácido fólico

5.3.1 5.3.2 5.3.3 5.3.4 5.3.5

Los trastornos gastrointestinales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Las alteraciones del transporte, metabolismo y utilización. . . . . .

Las alteraciones ocasionadas por la demanda. . . . . . . . . . . . . .

Otras causas de anemia megaloblástica. . . . . . . . . . . . . . . . . .

Los síndromes mielodisplásicos y la eritroleucemia dan cuadros células megaloblásticas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.4

El manejo de las anemias megaloblasticas

5.4.1 5.4.2

Diagnóstico de la deficiencia vitamínica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 Otras Causas de macrocitosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

5.5

Tratamiento

6

Las Anemias Hemóliticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

6.1

Anemias hemolíticas por anomalías de las proteínas de la membrana.

66

6.1.1 6.1.2 6.1.3 6.1.4 6.1.5

La esferocitosis hereditaria . .

Eliptocitosis hereditaria . . . .

Piropoiquilocitosis hereditaria Estomatocitosis hereditaria . .

Acantocitosis . . . . . . . . . . .

6.2

Anemias hemolíticas debidas a deficiencias metabólicas del GR 69

6.2.1 6.2.2 6.2.3

Defectos de las enzimas glucoliticas del GR . . . . . . . . . . . . . . . . 69 Defectos del shunt hexosa - monofosfato . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 Defectos del metabolismo de las purinas y pirimidinas . . . . . . . . . 70

6.3

Anemias hemolíticas debidas a anomalías adquiridas del glóbulo rojo 70

6.3.1 6.3.2 6.3.3 6.3.4 6.3.5 6.3.6

Anemia por anticuerpos calientes . . . . . . . . . . . . . .

Los síndromes de crioaglutininas . . . . . . . . . . . . . .

La hemoglobinuria paroxistica por frio(HPF) . . . . . . .

AHAI con prueba de antiglobulina negativa . . . . . . .

Anemias hemoliticas inmunes inducidas por fármacos Hemoglobinuria paroxistica nocturna (HPN) . . . . . . .

6.4

Anemias hemoliticas debido a parasitismo del GR

6.4.1 6.4.2 6.4.3

El paludismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 La bartonelosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 La babesiosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

60 . 60 . 61 . 61 . 61 con . 61

61

63

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. 66 . 66 . 67 . 68 . 68

. 70 . 71 . 72 . 73 . 73 . 73

74

6.5

Anemias hemolíticas debidas a fragmentación traumatica 76 del GR

6.6

Las medidas terapéuticas en las anemias hemolíticas.

7

76

Utilización de Derivados de la Sangre en Medicina 79

7.1

Los grupos sanguíneos

79

7.2

Tipificación tisular

80

7.3

La terapéutica con componentes sanguíneos

81

7.4

Medidas generales en el curso de una transfusión sanguínea.

82

7.5

Las complicaciones de las transfusiones.

7.5.1 7.5.2 7.5.3 7.5.4 7.5.5 7.5.6 7.5.7 7.5.8 7.5.9 7.5.10

La transfusión de sangre incompatible. . . . . . . . . . . .

La reacción hemolítica transfusional retardada. . . . . . .

Las reacciones transfusionales leves. . . . . . . . . . . . .

Las reacciones anafilácticas graves . . . . . . . . . . . . .

La reacción injerto contra huésped. . . . . . . . . . . . . .

Las transfusiones masivas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Prevención de arritmias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

El envenenamiento por citrato. . . . . . . . . . . . . . . . . .

La sobrecarga de volumen generada por la transfusión.

El daño pulmonar agudo generado por la transfusión. .

7.6

El trasplante de médula osea

8

La Hemostasia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

8.1

La hemostasia normal

87

8.2

Las plaquetas y las hemostasia

88

8.3

La cinética plaquetaria

88

8.4

Las etapas en la formación del tapón hemostático

89

8.5

La iniciación de la coagulación sanguínea

91

8.6

Los mecanismos que regulan la coagulación

91

8.7

La fibrinólisis

91

8.8

La función de la hemostasia

92

8.9

Los test de evaluación de la hemostasia

92

8.9.1 8.9.2

Test para evaluar la hemostasia primaria. . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 Test para evaluar la hemostasia secundaria. . . . . . . . . . . . . . . . 92

82 . . . . . . . . . .

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. 82 . 83 . 83 . 83 . 84 . 84 . 84 . 84 . 84 . 85

85

9

Las Alteraciones de la Hemostasia . . . . . . . . . . . 95

9.1

Las alteraciones de la función de los factores de la coagulación 95

9.1.1 9.1.2

Los trastornos hereditarios de los factores de la coagulación . . . . . 95 Los trastornos adquiridos de los factores de la coagulación . . . . . . 98

9.2

Las alteraciones de la función plaquetaria

9.2.1 9.2.2

Trombocitopenia por destrucción acelerada. . . . . . . . . . . . . . . . 103 Trombocitopenia inmune no causada por autoanticuerpos ni aloanticuerpos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 Trombocitopenia por disminución de producción en la médula osea 106 Trombocitopenia causadas por cuadros de hemolisis . . . . . . . . . 107

9.2.3 9.2.4

102

9.3

Las alteraciones de la hemostasia debidas a la función vascular 107

9.3.1 9.3.2 9.3.3 9.3.4 9.3.5 9.3.6 9.3.7 9.3.8 9.3.9 9.3.10 9.3.11 9.3.12

Purpura mecánica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Purpura simple . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Purpura senil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Purpura metabólica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Purpura hereditaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Purpura infiltrativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Purpura infecciosa o toxica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Purpura inflamatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Purpura de Henöch-Schönlein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Crioglobulinemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Purpura hipergammaglobulinemica benigna de Waldestrom Purpura pigmentaria crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10

La Enfermedad Trombótica . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

10.1

El tromboembolismo venoso

111

10.2

El cuadro clínico

113

10.3

La prueba de imagen

114

10.4

Las medidas terapéuticas

115

10.4.1 10.4.2

Los anti coagulantes parenterales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 Los anti coagulantes orales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

10.5

Las medidas no farmacológicas

10.6

Las complicaciones de la enfermedad tromboembolica 117

. . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . .

107 107 108 108 108 108 108 108 108 109 109 109

117

.

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1. La Sangre y el Agua

1.1 El Agua en la Integración de la Sangre La sangre que fluye en los vasos sanguíneos de los seres vivos es la evidencia y la manifestación de la vida. Aquel líquido escarlata tan preciado está constituido mayoritariamente por agua. Nosotros en este texto para fines de comprensión y de aplicaciones terapéuticas, consideramos que el 60 % del peso de un hombre y el 50 % del peso de una mujer constituye el agua; a la cual se la denomina agua corporal total.

A su vez el agua corporal total se divide en dos compartimentos: El fluido intracelular que comprende los 2/3 y el fluido extracelular el 1/3 restante.

El fluido extracelular se divide en fluido intersticial y fluido intravascular en una relación de 4:1.

Ejemplo:

En una persona con un peso de 70 kg, el agua corporal total será de 42 litros.

Fluido intracelular: 42 litros x 0,6= 28,14 litros (28).

Fluido extracelular: 42 litros x 0,33= 13,86 litros (14).

Fluido extracelular: 14 litros x 0,25= 3,5 litros de líquido intravascular 14 litros x 0,75= 10,5 litros de líquido intersticial.

Cuando existe disminución de la presión oncótica, como en los casos de hipoalbuminemia o cuando hay aumento de la presión hidrostática en los casos de retención de sodio, se induce al movimiento de fluidos del espacio vascular al

14

Capítulo 1. La Sangre y el Agua

Figura 1.1: Distribución del agua corporal espacio intersticial, convirtiéndose en una de las causas del edema. Los cambios en la cantidad de líquidos y electrolitos, también llevan inevitablemente a cambios en la osmolaridad. Pero cuando la función renal es normal los cambios en la cantidad y calidad del agua corporal son controlados por medio de la hormona antidiurética, la cual controla el movimiento de líquido en los túbulos de la nefrona, así la disminución del volumen del agua corporal lleva a disminución de la secreción urinaria.

El principal soluto del líquido extracelular constituye el sodio, es decir, alrededor del 90 %, entonces los cambios en el volumen del líquido extracelular y en la concentración del sodio, generaran alteraciones en más o en menos volumen y en los pacientes ello se traduce en cuadros de hipotensión y aumento de la frecuencia cardiaca, cuando el volumen ha disminuido.

En cambio en las ocasiones en las cuales hay aumento del volumen, ello se traduce por edema distal o en ciertas ocasiones el cuadro puede llevar al edema pulmonar.

1.2 Los Fluidos Corporales La evolución ha permitido que los seres vivos controlen con excelencia la cantidad de fluidos y electrolitos a través de la vía oral. Cuando se necesita compensar líquidos y electrolitos por vía parenteral es necesario tratar de imitar a la fisiología humana al máximo y el paciente debería ser monitorizado en forma continua, para evitar producir alteraciones nocivas en la homeostasia.

En la administración de líquidos parenterales debería considerarse al menos lo siguiente: La cantidad mínima de producción de orina que permite que se pueda eliminar los solutos producidos en el día, que a su vez son 700 miliosmoles diarios, sabiendo que el riñón es capaz de eliminar orina con concentración de hasta 1200 miliosmoles por día en un litro, se puede deducir por tanto que la cantidad mínima de orina será de alrededor de 500cm3 en las

1.3 El Paciente con Déficit de Volemia

15

24 horas.

El agua que contienen las heces es de alrededor 200cm3 en el día.

Las pérdidas a través de la piel y la vía respiratoria son de 500cm3 .

También el aumento de la temperatura implica 100cm3 de perdida diaria por cada grado centígrado aumentado sobre 37◦ centígrados y deberían ser medidas y repuestas y Las pérdidas ocasionadas por vómito, diarrea, sondas, drenes u otros.

En la administración de electrolitos se considerará el reemplazo de sodio y potasio, y se administrara 80 a 160 miliequivalentes de sodio por día, como cloruro de sodio, los cuales están contenidos en una cantidad de alrededor de 2.000 miligramos de sodio. El potasio se administrara con una función renal normal, en dosis de 40 miliequivalentes por día. Para evitar el catabolismo se usaran carbohidratos en dosis de 100 gramos por día. Los regímenes de hidratación en pacientes que no toleran la vía oral, serán manejados con rigor y extremada prudencia y serán adecuados en forma individual y diaria. [ Tipo de solución

Osmolalidad [ mOsm ] L

Glucosa [g] L

Concentración Na

mEq L

]

Cl

H2 CO3 3

Volumen [ 3] cm

Dextrosa [5 %]

278

50

0

0

0

1000

Dextrosa [5 % en SS]

586

50

154

154

0

1000

Solución Salina [0.9 %] Cloruro de Na [3 %]

308 1,026

0 0

154 513

154 513

0 0

1000 1000

Lactato de Ringer4 Soletrol Na

274 68,45

0 0

130 34,22

109 34,22

28 0

1000 10

40

0

20

20

0

10

Soletrol K

Cuadro 1.1: Componentes de las soluciones utilizadas comúnmente por vía parenteral.

Ejemplo:

Cuando se prescribe a un paciente dextrosa al 5 % en solución salina para las 24 horas, significa; que pasaran 83,3 cc por hora, (1,38 cc por minuto), es decir 28 a 30 gotas por minuto y recibirá 100 gramos de dextrosa, es decir, 400 calorías y 308 mEq de Na y 308 mEq de K.

1.3 El Paciente con Déficit de Volemia Habitualmente la disminución del volumen intravascular se produce por una disminución en el contenido de sodio en el cuerpo (hiponatremia), y podría ser de causa renal, tal como en los casos de resolución de nefropatías obstructivas, 1 Bicarbonato 2 El

lactato de Ringer también contiene 4 mEq de potasio, 1,5 mEq de calcio y 28mEq de lactato

3 Bicarbonato 4 El

lactato de Ringer también contiene 4 mEq de potasio, 1,5 mEq de calcio y 28mEq de lactato

16

Capítulo 1. La Sangre y el Agua

en la deficiencia mineralo corticoide, en la perdida de sal por nefropatías, la diuresis excesiva o bien podría ser de causa extrarenal, por ejemplo las pérdidas de fluidos por sondas, por diarrea, por el vómito, las quemaduras, los drenajes, por vía respiratoria, por hemorragia o alteración del tercer espacio en los pacientes críticos.

Para el diagnostico los criterios que nos orientan serán: En los síntomas sobresale la fatiga, la sed, los calambres, el mareo postural, el síncope y el coma.

En los signos se verá hipotensión postural, la ausencia o disminución de sudor en las axilas, la disminución del pulso yugular, la taquicardia postural, la pérdida o la disminución de turgencia de la piel y la sequedad de las mucosas. Se observa también oliguria, schock por hipovolemia y alteración del estado mental en los pacientes con cuadros graves.

Para establecer el diagnostico se utiliza el criterio clínico y la medición del sodio urinario, el cual tendrá valores de menos de 15 mEq. Cuando se calcula la fracción de excreción de sodio, su valor será de menos del 1 %, y se calculara con la relación: (Sodio de la orina x creatinina sérica) / (Creatinina urinaria x sodio de la orina) por 100.

Cuando cursa además con alcalosis metabólica, el cloro estará en 20 mEq o menos. Estará también elevado el bicarbonato sérico e igualmente la osmolalidad de la orina. Para nuestros fines remarcaremos que se producirá una marcada hemoconcentración, la misma se hará evidente con elevación del hematocrito y elevación de las proteínas séricas, tales como la albumina.

Al plantear el tratamiento, se tendrá como objetivo mantener la estabilidad hemodinámica administrando líquidos por vía oral cuando no es grave el cuadro clínico y por vía intravenosa en los otros casos, con el fin reponer fluidos intravasculares que finalmente llevaran a una expansión del espacio extracelular.

Las soluciones utilizadas tendrán sodio, en solución isotónica, es decir al 0,09 % de sodio, con administración en bolos, en dosis de 300, 500, 1000 o más, según las necesidades del paciente y con reevaluación continúa del cuadro clínico.

Especial mención requiere la complicación que puede presentarse si se lleva al otro extremo, que es la sobrecarga de volumen. En la reposición de líquidos no se utilizarán soluciones desprovistas de sales pues este líquido se distribuirá solo en el espacio intracelular.

Otra vez para nuestro caso, cuando se trata de pacientes con hemorragias por cualquier causa o vía, cuando ya se ha obtenido la estabilización del estado hemodinámico del paciente en la urgencia, es necesario e imprescindible administrar sangre en cantidad suficiente, que es el componente natural e ideal del volumen intravascular. Las pérdidas de volumen vascular superiores a 800 cc producen alteraciones hemodinámicas que deben ser advertidas a tiempo e iniciar el tratamiento de reposición antes de que el paciente entre en cuadros de pre-shock y schock, el cual sin manejo correcto y rápido llevan inevitablemente a la muerte.

1.4 El Paciente con Exceso de Volemia

17

1.4 El Paciente con Exceso de Volemia La figura primaria que la produce es el exceso de sodio (hipernatremia), en la mayor parte de casos es producida por retención de sodio. Los cuadros de insuficiencia cardíaca, el déficit de albumina, la cirrosis pueden llevar a disminución del volumen circulante y también causarlo.

Para el diagnostico serán orientadores los hallazgos relacionados con la presencia de: Síntomas, entre los cuales sobresale el edema en las extremidades, la distensión abdominal y la disnea. Los signos que se observan, son signos de la naturaleza del edema y la acumulación de derrames pleurales, la presencia de ascitis u otros, además de una franca evidencia del incremento del fluido intersticial.

En cambio el incremento de fluidos intravasculares demuestra la presencia de rales pulmonares, el aumento de la presión venosa yugular, la presencia de reflujo hepato yugular, el ritmo de galope cardiaco y la hipertensión arterial.

La sintomatología de la sobrecarga se hace evidente cuando el exceso de líquido sobrepasa los 2.500 a 3.000 cc, dependiendo también de la talla y el peso del paciente.

Para confirmar el diagnóstico se utilizara el criterio clínico, recordando que sobresalen entre los hallazgos, el edema, los derrames, los ruidos sobreañadidos en el aparato respiratorio, sean rales o la marea ascendente del edema agudo de pulmón y el esputo de color rosado.

Para plantear el tratamiento, se tendrá como objetivos: Favorecer la excreción del sodio y Disminuir su ingesta, Para cumplir la meta final que es controlar el exceso de fluido extracelular.

Nunca hay que descuidar el tratamiento de la enfermedad subyacente y hay que usar diuréticos que favorecen la excreción de sodio.

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2. La Semiología en Hematología

2.1 Los Signos y Síntomas en la Enfermedad Hematologica Los signos y síntomas que suelen presentar los pacientes que tienen enfermedades de carácter hematológico se podrían categorizar asumiendo que la sangre es un medio de transporte que permite la comunicación celular interna, por la vía del transporte de oxígeno, de anticuerpos, de hormonas, de citoquinas, de factores de la coagulación; fluidos y proteínas que permiten informar y ejecutar acciones a las células de los diferentes órganos de nuestra economía.

Así, un fracaso en el transporte de oxígeno a través de la hemoglobina ocasionaría astenia, palidez; la alteración de los factores de la coagulación generara problemas en la hemostasia como petequias, equimosis, hemorragias; la alteración de la cantidad de células sanguíneas de la línea mieloide llevara a la presencia de infecciones, como es el caso de los pacientes con aplasia medular; la deficiencia plaquetaria ocasionaría hemorragias. La sangre por tanto está integrada por sustancias y células que al estar afectadas en cantidad o calidad generan manifestaciones orgánicas múltiples.

A la hora de evaluar los pacientes con enfermedades hematológicas, se debe pensar en aquellas enfermedades de carácter hereditario como son las hemofilias, si se presentan hemorragias y grandes hemartrosis con traumas leves o sin ellos, por ejemplo en los recién nacidos. También puede observarse en los pacientes con linfomas cierta agrupación de carácter familiar.

En nuestro medio la presencia de anemia y la ubicación de la zona de residencia orientan a pensar en paludismo en quienes residen en zonas altamente palúdicas de la costa o en los valles interandinos de baja altitud u orientan a pensar en la bartonelosis en las regiones orientales y del sur del país. Por el ti-

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Capítulo 2. La Semiología en Hematología

po de ocupación pensaremos en los agricultores que usan plaguicidas que están expuestos a mayor riesgo de desarrollar leucemias, o en los trabajadores que usan radiaciones tales como los radiólogos o en los centros de investigación y diagnóstico con isótopos radiactivos. Los ganaderos o las personas que trabajan cuidando hatos de bovinos infectados con babesias (fiebre de la garrapata) suelen padecer babesiosis la cual cursa con hemólisis. Los pacientes con anemia, sin hemorragias evidentes, sin problemas con la alimentación y sin evidencia de hemolisis pueden tener casos muy graves de enfermedades hematológicas como las leucemias agudas o crónicas. Los pacientes con poliglobulias, pueden presentarla en forma secundaria si residen en altas latitudes, o bien tienen hábitos personales especiales como el tabaquismo o portar enfermedad cardíaca. Los hábitos personales pueden orientar al diagnóstico de HIV. Así mismo podemos identificar enfermedades de curso crónico o de larga evolución como los linfomas de bajo grado o las leucemias de carácter crónico tanto mieloide como linfoide y otras enfermedades de curso agudo como son las leucemias agudas, con cursos clínicos y pronósticos muy diferenciados.

Por su manifestación podríamos decir que se trata de enfermedades de curso agudo, como por ejemplo una hemorragia aguda severa que lleva al schock luego de heridas producidas en un accidente automovilístico o heridas con arma blanca. O bien cuadros de anemia causados por hemorragias discretas pero continuas, es decir de carácter crónico o cuasi crónico por ejemplo en los cuadros de cáncer gástrico o de colon, los cuadros de menorragias o cuadros de anemia ferripriva que dado que se producen en largos periodos de tiempo no suelen producir mayor sintomatología y es frecuente observar en nuestro medio algunos pacientes que acuden caminando a la consulta con tasas de hemoglobina de 4 a 5 gramos e incluso menos.

En un paciente con anemia hay que pensar que siempre o casi siempre detrás de este diagnóstico hay una causa primaria, así habrá anemia por hemorragia gastrointestinal, por hemorragia por aborto incompleto, anemia por hemolisis, por infiltración por leucemia, por deficiencia de hierro, por deficiencia de ácido fólico y mil causales adicionales; cuando se diagnostica un cuadro de anemia siempre hay que establecer la causa primaria y tratarla adecuadamente.

El paciente con anemia presenta palidez y en nuestro medio puede verse enmascarada en las personas de piel oscura y también en la ictericia. Hay que recordar que la ictericia es evidencia no solo de enfermedad hepática sino también por hemólisis aumentada. En las mujeres las anemias son debidas en muchos casos al sangrado menstrual excesivo y es mayor todavía con el uso de dispositivos intrauterinos.

La presencia de petequias y equimosis con relieve hace pensar en lesiones de tipo vascular como las vasculitis. Cuando las mismas no tienen relieve suelen ser evidencia de trombocitopenia. Las grandes hemorragias y hemartrosis suelen evidenciar la presencia de defectos de los factores de la coagulación.

Los pacientes con deficiencias graves de plaquetas presentan púrpura húmeda con lesiones en la mucosa bucal de tipo ampolloso. También la glositis atrófica caracterizada por atrofia papilar en un paciente con anemia nos orienta

2.1 Los Signos y Síntomas en la Enfermedad Hematologica

21

a pensar en deficiencia de hierro o vitamina B12. Un paciente con deficiencia de hierro suele presentar coiloniquia y cuando la deficiencia es de larga duración presenta también disfagia debido a las membranas esofágicas. Las alteraciones de carácter neurológico se ven con frecuencia en la deficiencia de vitamina B12 y es frecuente en quienes llevan dietas vegetarianas estrictas. La deficiencia de ácido fólico tiene un patrón de presentación bastante específico según la condición fisiológica o social del paciente, como en la embarazada, el alcohólico o en el indigente.

El uso de pinturas con alto contenido de plomo puede llevar a la aplasia medular debido al saturnismo, e igual en los trabajadores de sistemas eléctricos de los vehículos (baterías de plomo) cuando no trabajan debidamente protegidos. La ingesta de medicamentos, puede ocasionar anemia hemolítica y también cuadros de trombocitopenia. La ingesta de habas ocasiona también este tipo de anemia cuando hay deficiencia de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa (G6PDH).

Los pacientes ancianos con dolores óseos refractarios a los aines, deben ser examinados en busca de incremento de los valores de las proteínas séricas, para identificar picos de inmunoglobulinas, debidas a la presencia de enfermedades inmunoproliferativas como la gamapatía, la enfermedad de Waldestrom o la Enfermedad de Kalher (mieloma múltiple). La presencia de osteoporosis o fracturas patológicas en un paciente con dolor óseo y aumento de las globulinas nos orientará a pensar en un cuadro de mieloma múltiple.

La presencia de fiebre, sudor nocturno o pérdida de peso suelen orientar al diagnóstico de un linfoma o una leucemia, más aun si cursa con adenopatías, edemas unilaterales u órgano megalias. En aquellas enfermedades de tipo linfoma o leucemia aguda es muy frecuente observar la presencia de adenopatías, y en su localización cuando se trata de adenopatías supraclaviculares, salvo que se trate de tuberculosis o de sarcoidosis es casi seguro que se trate de una enfermedad maligna.

La presencia de esplenomegalia en un paciente con astenia de larga data orienta a pensar en leucemia mieloide crónica. Pero si es de curso agudo podría tratarse de leucemia aguda. La atrofia papilar en la lengua nos lleva a pensar en déficit de hierro o de vitamina del complejo B. Los pacientes con cuadros graves y hemorragias en los sitios de punción pueden tener cuadros de CID (coagulación intravascular diseminada). Los pacientes con leucemias agudas mieloides, linfoides, mielomas o linfomas suelen presentar engrosamiento gingival o nódulos en la piel y hemorragias bucales.

Muchos parámetros sanguíneos como la hemoglobina, los glóbulos blancos, la velocidad de sedimentación globular pueden mostrar evidencia de enfermedades no relacionadas con el sistema hematopoyético, como un cáncer de colon, un cuadro infeccioso o una enfermedad de carácter crónico. Dichas manifestaciones podríamos integrarlas en síndromes, como se detalla a continuación.

22

Capítulo 2. La Semiología en Hematología

Síndrome

Signos y Síntomas

Hemorrágico Hemorragias PTI Hemofilias CDI

Hemorragias Púrpuras Petequias Hematomas Hemartrosis

Anémico Hemorragias Déficits alimentarios

Astenia Disnea Palpitaciones

Palidez

Vértigo

Aplástico

Astenia

Infecciones

Hemorragias

Infecciones

Glóbulos rojos en "pila de platos"

Infiltración medular

Erupciones cutáneas

Edemas

Edema

Aplasia por quimio o radioterapia Aplasia medular idiopática Neutropénico Agranulocitosis

Infecciones Fiebre

Disglobulinémico

Dolor óseo refractario a los AINES Fracturas patológicas Osteoporosis

Elevación de VSG Anemia

Ganglionar

Adenopatías

Fiebre

Linfomas

Linfedema

Leucemia linfoide crónica y leucemias agudas

Síndrome de vena cava

Sudor nocturno Perdida de peso

Esplenomegático

Esplenomegalia

Pancitopenia

Adenopatias

Esplenomegalia Infiltración medular

Poliglobúlico

Cianosis

Esplenomegalia

Policitemia

Rubicundez

Trastorno visuales Vértigo Cefalea

HTA

Somnolencia Parestesias Obesidad

Mieloma Waldestrom

Linfedemas Infiltración medular

Leucemia mieloide crónica

Hiperemia Conjuntival

Prurito

Tabaquismo Linfopénico HIV

Mal de estado general Fiebre

Lesiones cutáneas Adenopatías difusas

Antecedentes personales

Pérdida de peso

Cuadro 2.1: Los síndromes en hematologia

2.2 Los Exámenes Complementarios en Hematologia

23

2.2 Los Exámenes Complementarios en Hematologia La biometría hemática se ha convertido en un examen de primera línea, en el estudio de todos los pacientes, desde los que presentan una simple alergia hasta quienes serán sometidos a trasplante, hay que recordar que para la realización de la misma no se requiere de ayuno. Los valores de normalidad son los siguientes: Parámetro

Varón

Mujer

Glóbulos rojos

5,5 +/- 1 millones/mm3 16 +/- 2 g/100

4,8 +/- 1 millones/mm3 14 +/- 2 g/100

47 +/- 6 90 +/- 7 micras3 29 +/- 2 pg

42 +/- 5 90 +/- 7 micras3 29 +/- 2 pg

34 +/- 2 g/L

34 +/- 2 g/L

Hemoglobina Hematocrito Volumen corpuscular medio Hemoglobina corpuscular media HCM Concentración corpuscular media de hemoglobina CCMH

Cuadro 2.2: Valores referenciales del globulo rojo.

Masculino Velocidad de sedimentación globular

Femenino

<10 mm

<20 mm

1 - 2 % /100 40 - 160 mg/100

1 - 2 % /100 35 - 140 mg/100

Transferrina Saturación de transferrina

170 - 290 mg/100 <33 %

170 - 290 mg/100 <33 %

Ferritina sérica Protoporfirina eritrocitaria

20 - 300 mg/L <30 mg/100

20 - 300 mg/L <30 mg/100

1,15 - 2,75 mg/L 0,63 - 1,8

1,15 - 2,75 mg/L 0,63 - 1,8

Reticulocitos Hierro sérico

Receptor sérico de transferrina RST Indice RST/transferrina

Cuadro 2.3: Valores hematologicos normales.

La velocidad de sedimentación globular (VSG), es un parámetro que evalúa la rapidez o velocidad con la cual los GR se sedimentan y esta elevada en forma fisiológica en los ancianos, en el embarazo y en la menstruación. Es una prueba con poca especificidad, pero su elevación patológica casi siempre está asociada a algunas enfermedades, como las infecciones sobre todo crónicas, los reumatismos, el LED (lupus), y en las enfermedades malignas. En cambio las enfermedades inmunoproliferativas, como la enfermedad de Waldestrom o el mieloma múltiple, las leucemias, los linfomas, casi siempre cursan con incremento de su valor. En las anemias ests aumentada, pero en los casos de poliglobulias esta en cifras disminuidas.

El contaje de reticulocitos que tiene un valor normal de 1 a 2 %, se refiere a los GR recién formados, que aun contienen organitos citoplasmicos tales co-

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Capítulo 2. La Semiología en Hematología

mo ribosomas, aparato de Golgi y mitocondrias. Su valor puede traer confusión cuando hay un aumento real en su número o bien cuando hay aumento del número de los GR (glóbulos rojos) y debe entonces calcularse su número corregido, tomando en cuenta la relación siguiente: hematocrito del paciente Reticulocitos corregidos = tasa de reticulocitos × hematocrito normal Están aumentados en los cuadros de recuperación de anemia, sea con tratamiento o en los cuadros de hemólisis y están disminuidos en las aplasias y en las leucemias. Cuando hay valores de reticulocitos superiores a 2 %, y cuadro de anemia se asume que se trata de hemólisis o de pérdida incrementada de GR, llevando a presentar una anemia con hiperproliferación de reticulocitos; en cambio si hay menos del 2 % de reticulocitos se trata de un paciente con anemia hiporegenerativa, en la cual no hay la producción suficiente de nuevos GR. Figura 2.1: El reticulocito

Tomado de: Hematologie. Decarie editeur inc. 1983. Montreal, Quebec, Canada

La hemoglobina corpuscular media (HCM) es el peso promedio de la Hb en cada GR y permite categorizarlos como normocrómicos o hipocrómicos.

La concentración corpuscular media de hemoglobina (CCMHb) es la concentración de Hb en una cantidad dada de sangre, esta rara vez supera los 36 gramos/100 ml.

El volumen corpuscular medio (VCM), permite categorizar los GR, como normosómicos, macrocíticos y microcíticos.

Los leucocitos o glóbulos blancos, se observan en la sangre periférica, como neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos, y su denominación es la de formula leucocitaria y su distribución la recordaremos con la relación 60/30/6/3/1 en su orden. Remarcaremos que normalmente no se observan células plasmáticas, macrófagos, mielocitos, promielocitos, metamielocitos o blastos en la sangre periférica, su identificación obliga a realizar otros análisis que permitan esclarecer el cuadro con mayor finura.

Hablamos de leucocitosis cuando hay de 10.000 glóbulos blancos y leucopenia cuando hay menos de 3.500.

Hay dos grandes grupos de glóbulos blancos, el primero de polimorfonu-

2.2 Los Exámenes Complementarios en Hematologia

25

cleares (neutrófilos, eosinófilos y basófilos) y el segundo de tipo mononuclear (monocitos y linfocitos). Los polimorfonucleares ejercen su función de fagocitosis y se dividen de acuerdo al tipo de gránulos que presenten con la coloración de azul de metileno y eosina, en neutrófilos, eosinófilos y basófilos.

La elevación de cada estirpe se relaciona con diferentes patologías, así los granulocitos o polimorfonucleares neutrófilos podrían ocasionar la neutrofilia, la cual se ve cuando se administra adrenalina, corticoides o litio, pero es mucho más clásico observarla en las infecciones, y cuando se acompaña de aumentos de los cayados (neutrófilos recién formados e inmaduros) decimos que se trata de una desviación a la izquierda y da sustento al diagnóstico de patología de carácter infeccioso; aunque también se ven en las quemaduras, la cirugía y acidosis diabética entre otras. En cambio un cuadro de leucocitosis, con presencia de células inmaduras del tipo mielocito, promielocito, metamielocito, o blastos en pequeña cantidad y predominio de células maduras como los neutrófilos la denominamos desviación a la derecha y es clásico observarla en la leucemia mieloide crónica.

La neutropenia es un cuadro muy grave si dura algunas semanas, pues el organismo se encuentra en un estado de indefensión frente a las infecciones; cuando es pasajera, por ejemplo en el curso de la aplasia generada por el uso de la quimio o radioterapia ocasiona menos efectos deletéreos.

La hipo segmentación de los núcleos de los neutrófilos es una enfermedad genética y la forma adquirida se ve en la mielodisplasia y en las leucemias mieloides. En cambio la híper segmentación (más de 5 lóbulos nucleares) es posible advertirla en la deficiencia de vitamina B 12 o ácido fólico.

Los gránulos que presentan los granulocitos neutrófilos, contienen peroxidasa, cloroacetato esterasa, catepsina G, elastasa, lisozima, enzimas, lactoferrina, receptores para la vitamina B12, proteasas activadas por el complemento y otras.

Figura 2.2: Los neutrofilos o segmentados

Tomado de: Hematologie. Decarie editeur inc. 1983. Montreal, Quebec, Canada

La identificación por métodos de histoquímica con coloraciones especiales

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Capítulo 2. La Semiología en Hematología Figura 2.3: El granulocito inmaduro (cayado)

Tomado de: Hematologie. Decarie editeur inc. 1983. Montreal, Quebec, Canada

como el PAS (ácido peryodico de Schiff), el sudan negro, que pone en evidencia fosfolípidos celulares y es positiva en la línea mieloide, la mieloperoxidasa y otras permiten identificar la estirpe de los glóbulos blancos. Sin embargo su uso es decreciente, pues con el advenimiento de los anticuerpos monoclonales[1 ] , se ha podido avanzar mucho en identificar con absoluta precisión a las diferentes variedades de células en sus diferentes estadios de maduración.

Los linfocitos suelen elevarse cuando se trata de enfermedades virales, y pueden estar muy disminuidos en los cuadros de sida. Es de remarcar la posibilidad que tienen de transformarse por medio de reacciones blásticas y mediar en el desarrollo de la respuesta inmunitaria, bajo la influencia de ciertos mitógenos.

Normalmente se observan tres tipos, los linfocitos B, los T y los asesinos naturales o natural killer..

Los eosinófilos tienen gránulos muy brillantes, su tamaño es parecido al de los neutrófilos, presentan mieloperoxidasas, fosfatasa ácida y arilsulfatasa, su rol es el de modular la respuesta anafiláctica y por tanto suelen elevarse con los cuadros de alergia, parasitosis, eczemas y otros problemas dérmicos.

Los monocitos tienen una vida media es de 5 a 8 días, llegan a los tejidos transformándose en histiocitos o macrófagos. Una de sus funciones primarias es fagocitar el antígeno y presentar su información detallada al linfocito para el inicio y amplificación de la respuesta inmune. Es la célula más grande de la sangre periférica y es de forma irregular.

Los basófilos están en la más pequeña cantidad en la sangre periférica, presentan granulaciones basófilas que contienen histamina, heparina y glucógeno.

Las células cebadas o mastocitos comparten características funcionales y bioquímicas con el basófilo, pero no están en la sangre circulante en condiciones normales.

Las plaquetas tienen un valor promedio de entre 150.000 y 400.000 y hablamos de trombocitopenia cuando hay menos de 100.000 y trombocitosis cuando hay más 800.000 a 1.000.000 por mm3 sin embargo criterios recientes ubican

2.3 El Medulograma o Mielograma

27

su límite en 600.000. Su tamaño es de 2 a 3 micras. Contienen en su interior dos tipos de gránulos, unos asociados al factor plaquetario 4, al factor de crecimiento de fibroblastos derivado de las plaquetas (PDGF), fibrinógeno, factor V y VIII, trombospondina, fibronectina y otras. Otro tipo de gránulos contiene calcio, serotonina, ADP y ATP.

2.3 El Medulograma o Mielograma

En ciertas ocasiones es necesario para establecer el diagnóstico de una afección, por ejemplo en una aplasia medular, en un cuadro de depresión medular de una o varias líneas celulares, en una probable leucemia aguda o crónica, en un cuadro de mieloma múltiple es necesario ir a la fuente de producción de las células sanguíneas y para ello es necesario realizar un mielograma, en el cual se analiza las células de la médula ósea. Entre ellas, se determinará la relación de las células de la línea mieloide y de la línea linfoide, la cual es de 3 a 1 y podría variar a 4 a 1, o 2 a 1, y se altera por ejemplo en la aplasia medular o en las leucemias. Permite asi mismo determinar si las células normales esta aumentadas en su distribución como es el caso de los linfocitos en la leucemia linfoide crónica y de los neutrófilos y otros precursores mieloides en la leucemia mieloide crónica, o de los plasmocitos en el mieloma múltiple entre otras enfermedades. Determina igualmente la presencia de células extrañas en la médula ósea tales como los blastos en las leucemias agudas, sea mieloides o linfoides.

Caracteriza la presencia de células que reemplazan la médula ósea, como es el caso de la mielo fibrosis donde se observa un aumento de los fibroblastos en ella y depresión de las líneas medulares de GR, plaquetas y glóbulos blancos. Para realizarlo se accede a la médula ósea roja, (en las extremidades de los huesos largos, el esternón, el hueso pélvico, la tibia por ejemplo) se infiltra la piel con xilocaína, el tejido blando y el hueso, luego se aspira el material con una aguja gruesa provista de un trocar, se hacen frotis gruesos del aspirado, se tiñen y se leen.

Hay que recordar la distribución normal de las células que integran la medula ósea, en un contaje de por lo menos 100 células, sin embargo se debería contar al menos 400 o en el mejor de los casos 1000.

28

Capítulo 2. La Semiología en Hematología Células

Porcentaje

Monocitos Plasmocitos Linfocitos

1% 0,5 % 6%

7,5 % -

Elementos Mieloides

68 %

68 %

Elementos Eritroides

24,5 %

24,5 %

-

-

100 %

100 %

Megacariocitos Presentes TOTAL

Cuadro 2.4: El mielograma La eritropoyesis con forma y maduración normales, relación mieloide/ eritroide 3/1, granulocitopoyesis normal, megacariocitopoyesis normales y bien representados y predominan las formas precursoras.

.

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3. La Hemoglobina

3.1 Estructura Orgánica de la Hemoglobina La hemoglobina (Hb) es un pigmento portador del oxígeno (O2), es producida por los eritroblastos de la médula ósea. La hemoglobina humana normal, es un tetrámero de cadenas polipeptídicas de globina, cada tetrámero contiene 2 cadenas alfa y 2 cadenas beta. La hemoglobina adulta (HbA) presenta en cada cadena una fracción hemo. La fracción hemo se halla constituida por un anillo de protoporfirina IX y un ión ferroso único, que se ubica de tal manera, que facilita la unión reversible con el oxígeno. Cada fracción hemo acoge una molécula de oxígeno. Entonces una molécula de Hb puede portar 4 moléculas de oxígeno.

3.2 Las Funciones de la Hemoglobina La Hb es el mejor portador de oxígeno. Es capaz de unirse al oxígeno donde su concentración es alta, puede retenerlo firmemente durante el transporte y descargarlo en sitios donde la saturación de oxígeno esta disminuida. Otros pigmentos tales como la globina o mioglobina, son menos adecuados, puesto que solo son capaces de liberar el oxígeno cuando su concentración es tan baja, que no es compatible con la vida. De esta manera la necesidad de encontrar un sustituto de la sangre persiste y la investigación continúa.

La Hb en su forma desoxigenada se estabiliza gracias a uniones electrostáticas firmes. Tiene que romperse para poder captar la primera molécula de oxígeno, que a su vez vuelve más fácil captar la 2da, la 3ra y 4ta molécula de oxígeno. Un glóbulo rojo transporta 1200 millones de moléculas de oxigeno. La afinidad natural que tiene la molécula de Hb por el oxígeno puede verse afectada

30

Capítulo 3. La Hemoglobina

Figura 3.1: Estructura de la hemoglobina

Figura 3.2: Esquematización de la molécula de la hemoglobina y de la clorofila

por varios factores, entre ellos: 1. El pH pues al estabilizar los protones de la unión electrostática hace la unión más firme. De ello se desprende que con el pH disminuido, la Hb tiene menor afinidad por el oxígeno.

2. Los efectores alostéricos, como en el caso del 2,3 difosfoglicerato (2,3DFG), que es un producto intermedio de la glucólisis del glóbulo rojo (GR), que al fijarse a la desoxihemoglobina, la estabiliza aún más y dismi-

3.3 La Síntesis de la Hemoglobina y su Evolución

31

Figura 3.3: Esquematización de carga y descarga de oxigeno del glóbulo rojo nuye así la fijación del oxígeno.

La HbA tiene afinidad por 2,3-DFG, lo cual disminuye su compatibilidad por el oxígeno. En cambio la Hb fetal (HbF), tiene poca afinidad por el 2,3-DFG, lo cual le permite tener alta capacidad de fijación por el oxígeno.

3.3 La Síntesis de la Hemoglobina y su Evolución La síntesis de la Hb se inicia entre la quinta y séptima semana de vida, es decir, al inicio del desarrollo del sistema circulatorio. Se inicia en los islotes eritroblásticos del saco vitelino. Estos eritrocitos constituyen la estirpe celular primitiva, son muy grandes y disponen de núcleo, lo cual los hace parecidos a los glóbulos rojos aviares. Las hemoglobinas que los integran se han designado con los nombres de Portland y Gower I y II. Hacia la décima y onceava semana, la eritropoyesis se aloja en el hígado y bazo fetales. El paso de la producción del saco vitelino al hígado y bazo, lleva a un franco predominio de hemoglobina fetal (HbF), que predomina durante la mayor parte de la gestación.

Hacia el 6to o 7mo mes de gestación la eritropoyesis migra desde el hígado y bazo, hasta la médula ósea. En la 38ava semana pasa de hemoglobina fetal (HbF) a hemoglobina adulta (HbA) y colateralmente disminuye la cantidad de HbF. Entonces podemos remarcar que los GR fetales son diferentes de los glóbulos rojos de los adultos, pues son diferentes en la constitución de su Hb, en el tamaño, la vida media, la presencia del antígeno i, y la ausencia de la isoenzima

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Capítulo 3. La Hemoglobina

beta de la anhidrasa carbónica.

Las células precursoras del saco vitelino siembran el hígado y el bazo, luego hacen lo mismo aquellas que se ubican en estos dos órganos para sembrar posteriormente la médula ósea. No se ha dilucidado muy bien cómo se regula el pasaje hacia cada una de estas fases. Una hipótesis trata de explicar señalando que el potencial de una célula madre para expresar el gen de la globina, está determinado en una fase temprana de la diferenciación. En los proeritroblastos ya se instala el gen de la globina, y el paso a otra variedad de la Hb está determinado por la cinética celular.

3.4 La Síntesis de la Hemoglobina Pos-natal En la vida adulta, muy poca HbF es sintetizada, salvo en situaciones de estrés de la médula ósea. Los precursores de las células madre eritroides más inmaduras, sufren cambios en los procesos de división celular, que llevan a la proliferación y diferenciación antes de entrar en un compartimiento de células diferenciadas que llevan a proeritroblasto. Los precursores de las células eritroides madres más inmaduras, retienen toda la capacidad de producir HbF en el adulto. Normalmente dichas células proliferan, se diferencian y maduran lentamente antes de ser reclutadas como progenitores maduros, y se ubican en las unidades formadoras de colonias en calidad de proeritroblastos, y han perdido su capacidad de producir HbF.

3.5 La Genética de la Hemoglobina Los genes que comandan la síntesis de la globina cadena alfa se encuentran en el cromosoma 16, y los genes que comandan la síntesis de las cadenas beta se encuentran en el cromosoma 11.

3.6 Hematopoyesis Normal Las células sanguíneas periféricas derivan de las células madre de la médula ósea, pero cada estirpe celular tiene una dinámica de proliferación y diferenciación diferente. Dichas células tienen el inmunofenotipo CD34 positivo.

Los granulocitos polimorfonucleares (PMN) se diferencian a partir del mieloblasto, y cuando son adultos tienen una vida media de 6 a 7 horas, se hallan distribuidos entre circulantes y marginales en una relación de 1:1. Los PMN que se encuentran en calidad de marginales pueden entrar a la circulación en casos de estrés y con la administración de adrenalina. Debe recordarse, que el bazo en aquellas afecciones en que hay esplenomegalia, secuestra los granulocitos pudiendo llevar a una leucopenia, como en el caso de los pacientes con cirrosis hepática e hiperesplenismo.

Las células mieloides neutrófilas no se dividen después de que han arribado a su estado de mielocitos. Se supone la existencia de un compartimiento de mie-

3.6 Hematopoyesis Normal

33

Figura 3.4: Los glóbulos rojos locitos listos para entrar en la circulación. Es de imaginar que el mismo esquema sigue la línea celular de los monocitos, basófilos y eosinófilos.

En cuanto a la eritropoyesis, la división se detiene cuando se encuentra como eritroblasto basófilo. Si se administra eritropoyetina, aumenta la tasa de reticulocitos. En casos de estrés agudo, puede la médula ósea enviar a la circulación inclusive eritroblastos. La vida media de los GR es de unos 120 días.

La línea megacariocítica, es la única que lo hace por poliploidización, es decir, se realiza la división nuclear sin el citoplasma. Los megacariocitos aumentan la cantidad de DNA nuclear, posteriormente la fragmentación de los mismos, da origen a las plaquetas circulantes. La vida media de las plaquetas es de 9 a 12 días. Se ha sugerido que los megacariocitos normales pueden atraparse en los pulmones, y serían una fuente de plaquetas.

Los linfocitos T y B, son células mononucleares de tamaño variado sin caracteres morfológicos típicos o precisos que permitan detallar su subclase. Los linfocitos T (LT) tienen un núcleo lobulado y en el caso de las células NK (natural killer ), o asesinos naturales hay un porcentaje significativo de linfocitos granulares periféricos.

Los linfocitos B (LB), pasan por una serie de etapas, que se detallan así: Las células que no disponen de inmunoglobulinas de superficie, se denominan células pre B. Cuando adquieren inmunoglobulinas de superficie se denominan células B. Aquellas que tienen producción franca de inmunoglobulinas se llaman células plasmáticas.

Actualmente se caracteriza a las variedades de LB a aquellas que tienen genes

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Capítulo 3. La Hemoglobina

Figura 3.5: La génesis de las células sanguíneas que comandan la síntesis de inmunoglobulinas, y que dichos genes haya tenido el reordenamiento respectivo, y la reactividad a anticuerpos monoclonales específicos. Anteriormente se clasificaba como LT a aquellos linfocitos que formaban rosetas frente a GR de carnero, pero ahora para catalogarlos como LT, se exige la reactividad a anticuerpos monoclonales específicos y el reordenamiento de los genes para el receptor de células T.

3.7 Regulación de las Células Madre Hematopoyeticas La producción celular es constante para todas las líneas producidas en la médula ósea, dada la diferenciación natural que en ella se produce. Hay estudios realizados en ratones anémicos, que han revelado que una línea celular común da origen a todas las células de la sangre periférica y por tanto, una sola variedad de célula madre es capaz de repoblar la médula ósea de un ratón.

Anteriormente se suponía, que cada línea celular tenía un predecesor específico. Luego gracias a los trabajos de Ogawa[2 ] y otros fue ganando cada vez más seguidores la hipótesis, que mantenía que una sola línea celular primitiva daba origen a todas las estirpes, pues se logró demostrar hasta 36 combinaciones diferentes de colonias celulares partiendo de una sola célula. Se asume que sobre una célula primitiva única, durante su ciclo celular actúan varios factores de crecimiento, y que además la acción de un factor de crecimiento regularía la presencia de receptores para otro factor de crecimiento en lo posterior. Las células madre progresan o bien se diferencian por la acción de los factores de crecimiento, además la expresión de los receptores para cada factor de crecimiento

3.7 Regulación de las Células Madre Hematopoyeticas

35

es regulada por el ciclo celular. La diferenciación final es debida a la acción de las hormonas de diferenciación terminal. De ello se deduce que la estirpe de cada célula, proviniendo de una sola célula madre depende de la interacción entre receptor y factor de crecimiento. Hacia la mitad del siglo veinte, se expuso la teoría de que en la médula ósea existían células troncales para repoblar la médula ósea, sin embargo no se había podido demostrar su existencia. La teoría de Till[3 ] tiene una hipótesis muy interesante que se describe a continuación: Este investigador fue el primero en demostrar la existencia de la primera célula madre posible. Demostró agrupamientos clonales de células hematopoyéticas sobre el bazo de ratones irradiados, luego de 10 días de haber recibido un trasplante de médula ósea singénico. Dichos agrupamientos clonales o nódulos se definieron como colonias esplénicas, y las células se designaron Unidad Formadora de Colonia Esplénica (UFC-E). La mayoría de las células que la conformaban eran de GR, pero también había megacariocitos, granulocitos y con el devenir del tiempo eran mixtas.

El carácter de clonalidad en los nódulos era inequívoco puesto que, se usaron las anomalías genéticas generadas por la radioterapia en los ratones como marcadores. Las UFC-E, tienen la capacidad de generar otras unidades, y el número de colonias que puede generar puede ir de 1 a 1000. Las colonias puras de UFC-E, generaron colonias de otras estirpes. Cuando se vuelven policitémicos los ratones, al disminuir los GR, o administrar anticuerpos antieritropoyetina, se observa que disminuyen las colonias eritroides y aumenta la tasa de colonias más indiferenciadas.

Lo que ayer fue solo una hipótesis, hoy es una verdad científica probada, pues las células madre o CD34+ de la médula ósea son las que se administran en un trasplante de medula ósea y son ellas quienes van a repoblar la médula y por ende la sangre periférica tendrá cuando el trasplante funciona todas las líneas celulares periféricas.

El crecimiento de una colonia hematopoyética está influenciado por el factor de crecimiento. Los factores de crecimiento son producidos por los macrófagos, los monocitos, los linfocitos, las células endoteliales, las células musculares, los fibroblastos e inclusive las células malignas.

La secreción de un factor de crecimiento puede verse favorecida por la administración de radioterapia, la presencia de antígenos, las endotoxinas, o las bacterias en el organismo, o bien tras la administración de quimioterapia antineoplásica.

Se han descrito así mismo, sustancias capaces de bloquear la actividad de los factores de crecimiento, por ejemplo: las prostaglandinas bloquean los macrófagos estimulados por el factor estimulante de formación de colonias (CSF-1), la isoferritina inhibe la replicación y la lactoferrina bloquea la síntesis de factores.

En cuanto al factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina 1 (IL-1), que también inducen la hematopoyesis se sabe que tienen efectos múltiples y casi contradictorios al inhibir en ciertas condiciones la hematopoyesis y en otras circunstancias estimularla.

Hoy en la práctica médica se disponen de tres factores de crecimiento que

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Capítulo 3. La Hemoglobina

son: El factor estimulante de la formación de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), El factor estimulante de la formación de granulocitos (G - CSF), y El factor de formación de colonias (CSF-1).

El factor GM-CSF, actúa en la maduración de las líneas eritroide y megacariocítica al igual que la interleuquina 3. Los genes que comandan la síntesis de los factores mencionados, se hallan ubicados en el cromosoma 5. EL gen murino del GM-CSF, se aisló en 1984, y tiene un 70 % de homología con el gen humano, afortunadamente no se genera una reacción cruzada transespecie y se utiliza en forma corriente en la práctica clínica. El factor GM-CSF aumenta el número de colonias de granulocitos y macrófagos, megacariocitos e inclusive de GR si existe eritropoyetina en cantidad suficiente. El factor G-CSF aumenta las colonias de granulocitos, cuando se administra a alta dosis aumenta el número de macrófagos, e impide que haya una disminución muy marcada de los glóbulos blancos cuando se administra quimioterapia. El factor CSF 1 aumenta la síntesis proteica, la división celular, aumenta la actividad antitumoral, favorece la producción del factor activador del plasminógeno. Induce a los macrófagos a producir IL-1. Además como hecho curioso, el receptor del CSF-1 comparte sus características con el producto del protooncogene c-fms.

3.8 La Eritropoyesis Está a cargo de la eritropoyetina, la cual es una hormona que aumenta con la hipoxia, y es producida en el riñón en su mayor parte, pero también se sintetiza en el hígado. La eritropoyetina interviene en el control de la diferenciación de las células precursoras de la línea eritroide, aumenta la síntesis de RNA y favorece la liberación de reticulocitos de la médula ósea. Ella actúa sobre dos variedades de células: 1. Células más diferenciadas (UFC-E) y por tanto más cercanas a proeritroblasto.

2. Células menos diferenciadas (BFU-E) que requieren más eritropoyetina y tiempo de cultivo más largo.

Otros factores que inducen la eritropoyesis son las interleucinas,( IL-3, IL1). Las células de las unidades formadoras de colonias pueden disminuir al administrar actinomicina D o existir policitemia. Hay sustancias que favorecen la actividad de la eritropoyetina, entre ellas destaca sobre todo la dexametasona, la hormona de crecimiento y la hormona tiroidea. En la actualidad es de uso común en los pacientes con insuficiencia renal crónica, la eritropoyetina recombinante e igual en los pacientes con anemias de causa renal y en anemia que acompañan a las enfermedades degenerativas bajo tratamiento como en el cáncer. En cuanto a la megacariocitopoyesis, son las UFC-E quienes van a dar origen a los megacariocitos, que pueden aumentar o disminuir dependiendo del número de plaquetas. Sobre la megacariocitopoyesis actúa la trombopoyetina e IL-3.

3.9 Valores Normales de las Células Sanguíneas Periféricas

37

3.9 Valores Normales de las Células Sanguíneas Periféricas El contaje de glóbulos blancos tiene como límite inferior de 3.500 y superior de 10.000/mm3 . Las plaquetas tienen como límite inferior y superior de 100.000 y 400.000/mm3 . Los neutrófilos tienen un valor límite inferior y superior de 2.500 y 7.500. Los eosinófilos tienen un límite inferior y superior de 50 y 550/mm3 . Los basófilos tienen un límite inferior y superior de 50 y 150/mm3 .

Los monocitos tienen un límite inferior y superior máximo de 150 a 800/mm3 .

Los linfocitos tienen un límite inferior y superior de 1300 a 4000/mm3 .

Glóbulos Blancos Plaquetas Neutrofilos Linfocitos Monocitos Eosinofilos Basofilos

Mínimo

Máximo

>3.500 >100.000 >2.500 >1.300 >150 >50 >10

<10.000 <400.000 <7.500 <4.000 <800 <550 <150

Cuadro 3.1: Limites máximos y mínimos de las células sanguíneas

3.10

La Membrana del Glóbulo Rojo La membrana del GR tiene forma discoidea y superficie lisa, con una gran capacidad de deformación. La superficie de los GR es de 135 micras cuadradas, y el volumen es de 94 micras cúbicas. La respuesta de los GR a las fuerzas tensionales que los hacen cambiar su forma constituye la deformabilidad y es la cualidad que les permite alterar su forma y viajar en capilares más pequeños que ellos.

El diámetro de los GR en reposo es mayor que el diámetro de la luz de los capilares de menor tamaño, y para que puedan atravesarlos, es necesario que se produzca una deformación por una rotación continua alrededor del citoplasma del GR. El GR tiene una superficie discoidea, y cada uno de sus lados tiene forma cóncava, lo cual le significa un mínimo gasto de energía al desplazarse.

En el GR humano normal, se combina un alto grado de deformabilidad y un alto grado de resistencia al estiramiento y a la fragmentación, todo lo cual permite que la membrana tolere fuerzas de torsión transitorias extremas durante los 280 kilómetros que recorre durante su existencia sin llegar a desintegrarse.

Los factores que favorecen las propiedades del GR, son la viscosidad reducida del líquido intracelular y el mantenimiento de un volumen interno constante en la célula, que permite que la misma se deforme manteniendo constante la relación superficie/volumen.

38

Capítulo 3. La Hemoglobina

Figura 3.6: La maduración de las células sanguíneas

3.11

La Composición de la Membrana del Glóbulo Rojo La membrana del GR se halla compuesta por un mosaico complejo de proteínas y lípidos en proporciones iguales. La membrana en la cual se ha eliminado la Hb residual mediante lisis hipotónica, se denomina fantasma. La membrana fantasma tiene un 50 % de proteínas, 30 % de fosfolípidos, 10 % de colesterol y un 7 % de hidratos de carbono. Además la membrana contiene cationes en cantidades ínfimas tales como Ca, Mg, Cu y Zn. Los lípidos se hallan confinados a la membrana formando una doble capa.

Las proteínas de la membrana celular se pueden dividir en: proteínas periféricas y proteínas integrales. Las proteínas esqueléticas de la membrana, constituyen el citoesqueleto.

El citoesqueleto de las células eucariotas más complejas forman estructuras intracelulares compuestas por microfilamentos, filamentos intermedios y microtúbulos; en cambio el citoesqueleto del GR es mucho más simple y forma parte de la superficie citoplasmática de la membrana, de allí su nombre de esqueleto de la membrana. En el GR se puede identificar: Proteínas de transporte. Los polipéptidos de la proteína 3 participan en el transporte de aniones y glucosa a través de la membrana.

Proteínas receptoras. Ciertas proteínas de la membrana poseen segmentos

3.12 El Metabolismo del Hierro

39

parcialmente expuestos a la superficie externa del GR. Una de las principales es la glucoforina, y en sus diferentes variedades está relacionada con los determinantes de los grupos sanguíneos. Otras proteínas receptoras son la proteína 4.5 y la 3.

Proteínas catalíticas. Las ATP asas se consideran las más importantes de estas enzimas y son responsables de la regulación del volumen celular a través de las concentraciones intraeritrocíticas de Na, K y Ca. La NaKATPasa bombea tres iones de Na al exterior por cada dos iones de K al interior, es por tanto una bomba electrógena que genera un potencial negativo en el interior de la célula con relación al exterior. La CaMg - ATPasa bombea Ca hacia el exterior y mantiene una concentración baja en el citoplasma.

Figura 3.7: Imágenes de glóbulos rojos

3.12

El Metabolismo del Hierro El contenido total de hierro en el organismo de los adultos es aproximadamente de 50 Mg/Kg. en los hombres y de 35 Mg/Kg. en las mujeres. Desde el punto de vista de la fisiología se encuentra en dos formas: hierro funcional y hierro de depósito. La diferencia entre la cantidad de hierro entre los dos sexos, radica en la menor masa de GR en la mujeres, y en el menor tamaño del compartimiento de hierro de depósito en el sexo femenino.

El hierro de depósito

En el hombre aumenta progresivamente hasta alcanzar el 30 % del hierro corporal total hacia el final de la adolescencia. En las mujeres estos depósitos

40

Capítulo 3. La Hemoglobina

son 30 % menores, y están ausentes en el 30 % de las mismas, sobre todo en la premenopausia. Pasado este periodo las reservas de hierro pueden igualar a la tasa de los hombres dentro de 5 a 10 años. Los depósitos de hierro en nuestra especie pueden llegan a ser 800 a 1000mg.

El hierro de depósito sirve para reponer pérdidas bruscas de hierro. Un mililitro de sangre contiene 0.5 Mg de hierro y por tanto los depósitos de hierro permitirían recuperar una pérdida de sangre de 2000 ml. en un hombre adulto. En cambio en una mujer pre menopaúsica la cantidad será mucho menor, si existen las reservas de hierro suficientes. Pero si la paciente está en el grupo de pacientes carentes de reservas de hierro en esa época de la vida, la afectación de la economía puede ser mayúscula.

El hierro funcional

Comprende varios compuestos que contienen hierro, cuantitativamente hablando el más importante es el hierro que transporta el oxígeno. El hierro de la Hb, representa el 90 % de la masa de hierro funcional, es decir el hierro que no pertenece al hierro de depósito. El resto del mismo se encuentra contenido en la mioglobina. Otra parte puede encontrarse en las enzimas con grupos hemo, tales como citocromos.

3.13

Los Requerimientos de Hierro en el Adulto La naturaleza no ha contemplado la existencia de un mecanismo excretorio para el hierro. Pero existe una pérdida diaria natural de 15 ug/Kg/día, o alrededor de un miligramo en los adultos. La pérdida de hierro se debe principalmente a la descamación celular interna y externa. Los dos tercios se pierden a través del tubo digestivo y el tercio restante se pierde por la piel y riñón. Las pérdidas son constantes para todos los grupos humanos y las diferentes ubicaciones geográficas. Las pérdidas basales son despreciables en relación con el hierro de depósito.

De tal manera, que si se eliminara la absorción de hierro, y las perdidas fueran normales, debería esperarse alrededor de 3 años para que se acaben los depósitos del mineral y más tiempo todavía para que aparezca anemia.

Las necesidades de hierro son mayores en las premenopáusicas. Normalmente las mujeres en cada menstruación pierden alrededor de 30 ml. de sangre cada mes, lo cual implica adicionar 0.5 Mg. de hierro a sus necesidades diarias. Hay una gran variedad en cuanto al volumen de sangre que pierden las mujeres con la menstruación, así, el 5 a 10 % de ellas pierden tres veces más que el promedio, llegando entonces a perder hasta 2.5 a 3 Mg. de hierro al día. La pérdida de sangre es constante en una mujer durante toda su vida.

Se podría modificar por el uso de diversos tipos de métodos anticonceptivos, así, los anticonceptivos orales disminuyen la perdida y los dispositivos intrauterinos la aumentan.

Los requerimientos de hierro, están aumentados en el crecimiento y embarazo. La necesidad de hierro por embarazo es de 1000 Mg, en el curso del embarazo normal, de lo cual un tercio se recupera después del parto. Las mujeres que

3.14 La Absorción del Hierro

41

amamantan a sus niños, al posponer la menstruación gracias a la lactancia pueden recuperar el equilibrio del hierro, desafortunadamente esta ventaja se esfuma con la pérdida del hierro a través de la leche, la misma que se ha cuantificado en 0.3 Mg/día.

Se puede establecer como promedio la necesidad diaria de hierro durante la lactancia en 1 Mg/día para un periodo de seis meses.

3.14

La Absorción del Hierro El hierro corporal se mantiene en niveles estables en nuestro organismo gracias a su absorción constante. Uno de los principales factores que influye para mantener tal nivel es el hierro que se ingiere en la dieta. El contenido de hierro en la dieta de un adulto medio en un país desarrollado o de un adulto de una clase económica con suficientes recursos en nuestro medio es de 6 Mg. por 1000 calorías, sin embargo esta cifra tiene variaciones importantes. Esto es mucho más notorio en los países subdesarrollados como el nuestro. Una ingesta diaria de 15 a 20 mg/día, y de ello una absorción del 5 al 10 % es adecuada para reponer las pérdidas basales. La mujer ingiere una menor cantidad de hierro (10 a 12 Mg/día) y tiene requerimientos mayores, lo que implica que debe absorber entre el 15 al 20 %. La cantidad de hierro absorbida depende no sólo de su ingesta sino también de su biodisponibilidad.

El hierro de la dieta se encuentra en dos formas: el hierro hemo y el hierro no hemo.

El hierro hemo se absorbe como complejo de porfirina intacto y es la forma disponible menos abundante. Representa solo el 5 a 10 % de la dieta, pero este hierro hemo llega a constituir un tercio del hierro absorbido. De ello se desprende que la variedad de hierro hemo (el que se encuentra en las carnes), es la fracción más significativa en el metabolismo del hierro en relación a su absorción.

El hierro no hemo, constituye la fracción de hierro que se ingiere junto con la fracción hemo y constituye la fracción restante. Antes de ser absorbido debe cambiar a forma iónica, pues la solubilidad de la fracción no hemo disminuye a medida que el pH aumenta por encima de 5; por tanto la absorción de hierro se halla limitada a la región proximal del intestino delgado antes de que el contenido luminal sea completamente neutralizado. Son los factores dietéticos quienes más influyen en mantener el hierro en la luz intestinal, de manera que pueda ser absorbido por el cepillo luminal de la vellosidad intestinal.

El ácido ascórbico y los tejidos animales promueven la absorción de hierro e igual la secreción de jugo gástrico al disminuir el pH y aumentar la solubilidad.

Hay factores dietéticos que inhiben la absorción de hierro al formar complejos insolubles. El té y el café lo inhiben al producir polifenoles, de igual manera la yema de huevo tiene un efecto inhibidor. Las dietas con mucha fibra también tienen un efecto inhibidor, e igual el salvado. Los compuestos de calcio o fosfato que se añaden a los suplementos prenatales inhiben la absorción de hierro. Los antiácidos al disminuir la acidez y la liberación del hierro no hemo de la dieta,

42

Capítulo 3. La Hemoglobina

disminuyen su absorción. El hierro que ingresa en la célula mucosa es transportado sea a la circulación, o bien es ligado a la proteína de almacenamiento, la ferritina. La mayor parte de hierro almacenado como ferritina en la célula se pierde al descamarse la célula al cabo de 72 horas de vida. La absorción de hierro de la dieta puede variar desde el 1 al 25 % según los depósitos del mismo.

El nivel de ferritina representa una medida indirecta de los depósitos de hierro, en las personas normales. La eritropoyesis insuficiente es un estimulador potente de la absorción del hierro, e igual a la inversa.

3.15

Trasporte Interno del Hierro Hay un proceso cíclico constante debido a la corta vida del GR (120 días aproximadamente) en el cual finalizado su periodo de vida, el GR senil es removido de la circulación por las células retículo endoteliales (RE) del bazo, hígado y médula ósea. En el adulto significa, 25 Mg. Fe/día o 50 ml de sangre cada día.

En la célula RE, el hierro se degrada con rapidez, y el hierro recuperado, o se almacena como ferritina o es enviado a la circulación.

El transporte extracelular del hierro es medido por una proteína transportadora específica que es la transferrina. Esta es una beta-globulina con dos sitios para la fijación del hierro. Esta proteína se encuentra como proteína monoférrica y biférrica. El hierro liberado por la célula RE es captado en un sitio y llevado a la médula ósea. La transferrina se sintetiza en el hígado y tiene una vida media circulante de 10 días. Se distribuye igual en el compartimiento extravascular e intravascular. En el laboratorio clínico no se mide directamente la cantidad de esta proteína, sino por la cantidad de hierro que puede ser fijado. En las personas normales sólo la tercera parte de la proteína se encuentra saturada con el hierro, es decir el 33 %.

El nivel plasmático del hierro está entre 50 y 100 ug/100ml. en sujetos normales; pero hay variaciones diurnas de hasta el 100 %. La concentración de transferrina permanece constante durante las 24 horas dentro de cifras de 250 a 400 ug/100ml. Todos los tejidos del cuerpo tienen receptores específicos para transferrina en la membrana celular. La velocidad de captación del hierro depende del número de receptores para esta proteína y de la producción de moléculas de transferrina (apo mono y di) en la circulación. El eritrocito en transformación tiene una gran cantidad de receptores para transferrina, y es la razón por la cual la médula ósea recibe la mayor cantidad del hierro de la circulación. Cuando la transferrina se une a un receptor, se introduce al interior de la célula por medio de las vesículas no lisosómicas. Luego el hierro se disocia de la transferrina a medida que el pH vesicular desciende, luego el complejo transferrina-receptor retorna a la superficie donde la apotransferrina se disocia de su receptor.

3.16

Evaluación de la Cinética del Hierro Se hace con la utilización de hierro radiactivo. El 70 a 90 % de radioactividad se detecta nuevamente a los 14 días, este parámetro se conoce como utilización

3.17 El Metabolismo y la Cinética del Folato y de la Vitamina B12

43

de los glóbulos rojos. La renovación del hierro en los GR, constituye un índice de la eritropoyesis efectiva y es de 0.56 ml de sangre/100ml. La eritropoyesis total expresada por el índice de renovación plasmática total del hierro, se evalúa a través de la biopsia de la médula ósea. La eritropoyesis efectiva se encuentra representada por el índice de renovación de hierro en el GR, y se mide por medio del contaje reticulocitario que es del 1 a 2 %.

3.17

El Metabolismo y la Cinética del Folato y de la Vitamina B12 En la formación del glóbulo rojo se requiere la presencia de hierro pero también es necesaria la presencia del ácido fólico y de la vitamina B12, entre otras sustancias para una eritropoyesis eficaz.

El folato o ácido fólico

El folato toma su nombre de los vegetales de hoja que lo contienen, cuyo término deriva del latín folia (hoja), varios alimentos lo contienen, entre ellos, la carne, los lácteos, los cereales y la harina. La ingesta diaria debe ser de 0,1 a 0,2 Mg/día. La OMS recomienda 0,4 Mg/día. La reserva en nuestro organismo es de 10 a 20 Mg., entonces la renovación diaria representa 1 % del depósito. Nuestro organismo si tiene las reservas repletas nos permitirá disponer del mismo hasta para tres meses. El folato de la dieta es muy lábil, puesto que esta metilado. La cocción de los vegetales lo destruye en más del 90 %. El cocinar la carne roja y la fritura del pescado en exceso lo disminuyen en un 50 a 90 %. El folato medicinal se absorbe en un 60 %. El folato absorbido ingresa a las células para ser utilizado o va al hígado para ser reciclado o entra a la recirculación entero hepática. Se elimina por vía urinaria y a través de la bilis.

Las funciones del folato son: Transferir unidades monocarbonadas, Actuar en la interconversión de aminoácidos, Participar en la síntesis de purina, y La formación de timidina.

La vitamina B12

Esta vitamina pertenece al grupo de las cobalaminas. Es sintetizada por las bacterias. Los humanos la adquieren de forma secundaria de los animales que la han incorporado y almacenado de esas bacterias. Las principales fuentes son las carnes rojas, los mariscos, los lácteos y los huevos. Los vegetales, las frutas y los cereales la contienen pero en cantidad reducida. Es más resistente que el folato a la destrucción por la cocción. Las necesidades diarias son de 1 a 5 ug. En nuestro país no siempre la alimentación suple las necesidades en forma adecuada. En una comida se absorbe 1 a 2 ug, pues el mecanismo de absorción es saturable. Los depósitos son del orden de 2 a 10 miligramos y la renovación diaria es de 0.1 % del depósito. Tenemos pues reservas para alrededor de tres o más años. La vitamina ingerida, se fija a una proteína portadora que es el

44

Capítulo 3. La Hemoglobina

factor intrínseco secretado por las células parietales del estómago en cantidades mayores a las necesarias. El complejo factor intrínseco-vitamina B12, se une a las vellosidades de las células intestinales por medio de receptores, que son más numerosos en la parte distal del íleon.

En el ser humano se encuentra en dos reacciones: Participa como coenzima para formar succinilCoA y Participa en la transformación de homocisteína a metionina.

La deficiencia de vitamina B12 produce colateralmente un bloqueo de la vía metabólica del folato.

3.18

La Clasificación de las Anemias Las anemias podrían clasificarse dependiendo de diferentes criterios: Según su origen se pueden dividir en: centrales (fracaso en la hematopoyesis medular de cualquier causa) o periféricas (causadas por situaciones de carácter hemorrágico, hemolítico u otras). Según el volumen de los glóbulos rojos se dividen en: normociticas, microciticas y macrociticas.

Por su volumen corpuscular medio <80 U3 94 U3 >100 U3

Microciticas Normociticas Macrociticas Por la cantidad de Hb Adulto Embarazado Mujer que menstrua Por su origen Hemorragia Hemólisis Problemas en la alimentación Infiltración medular extraña Aplasia medular Defectos en la síntesis de Hb Enfermedades crónicas y otras causas

Por su evolución Aguda Crónica

Por el color del GR <13 g <11 g <12 g

Hipocrómicas Normocrómicas Hipercromicas Por su grado Leve Moderada Severa

>10 g >8 g y <10 g <8 g

Cuadro 3.2: Clasificación de las anemias Según la causa que la ocasiona: por hemorragias, por problemas en la alimentación, por infiltración medular extraña, por hemólisis, por defectos en la hemoglobina, por aplasia medular o por las enfermedades crónicas.

Se dividen en relación a la respuesta de la médula ósea también como anemias regenerativas y aregenerativas.

Otra visión las ubica, por una parte como anemias por pérdida de sangre sea aguda o sea crónica, anemias por disminución en la producción de GR, o anemias debidas al aumento de la destrucción de GR.

3.18 La Clasificación de las Anemias

45

Para fines de este texto adoptamos la clasificación según el volumen de los glóbulos rojos o volumen corpuscular medio, puesto que las anemias microciticas son las de mayor prevalencia a nivel mundial.

.

.

4. Las Anemias Microciticas

En este grupo se incluyen las anemias con un VCM de menos de 80 micras y sobresalen la anemia ferripriva, la anemia producida por sobrecarga de hierro y la anemia que acompaña a la enfermedad crónica.

4.1 La Anemia por Deficiencia de Hierro La deficiencia de hierro se define como una disminución del contenido corporal de hierro por debajo de los valores normales. Se pueden establecer tres estadios de enfermedad de carácter creciente: Deficiencia de los depósitos corporales de hierro, luego Eritropoyesis ferropénica con disminución de la oferta de hierro a la médula eritroide.

Anemia por deficiencia de hierro, en la cual la carencia de hierro, da lugar a una disminución significativa de la Hb circulante.

En estudios poblacionales se ha determinado que existe una prevalencia importante de deficiencia de hierro. La mayoría de pacientes con deficiencia de hierro se la deben a procesos crónicos como el caso de la mal nutrición. Cuando el cuadro se desarrolla rápidamente es más probable que se deba a la pérdida de sangre. En este caso a pesar de ser una pérdida aguda, las alteraciones en el examen de sangre (biometría) aparecerán a las dos o tres semanas.

La deficiencia de hierro es la carencia nutricional más común en el orbe y es el trastorno hematológico de mayor prevalencia en el mundo. Según la OMS el 30 % de la población mundial es anémica, es decir 2,3 billones de personas.

La tasa de prevalencia de anemia por deficiencia de hierro, ha declinado en los últimos años, en los países desarrollados donde desde hace años se suplementa

48

Capítulo 4. Las Anemias Microciticas

los alimentos con hierro y vitamina C. Los grupos más susceptibles a desarrollar una anemia por deficiencia de hierro son, los preescolares, los escolares, los adolescentes y las mujeres que menstrúan. Es poco común que los varones adultos desarrollen anemia por deficiencia de hierro. En nuestro país la prevalencia de esta anemia también va disminuyendo lentamente.

4.1.1 Caracteres Clínicos de la Anemia Ferripriva Los síntomas están asociados a la duración y gravedad de la ferropenia. Además hay una variabilidad sintomatológica muy amplia. Hay pacientes en quienes portando una anemia se mantienen asintomáticos, otros pacientes en cambio con leve anemia desarrollan síntomas inespecíficos tales como, palpitaciones, astenia, cefaleas y mareos. La pica es el síntoma más específico de la deficiencia de hierro, y puede haber pica para la arcilla, el almidón de maíz, el hielo o cualquier otro producto.

El examen físico (EF), es por lo general normal, salvo el caso de deficiencia crónica marcada. En una anemia intensa hay palidez de la mucosa conjuntival, pero es un hallazgo con poca sensibilidad y especificidad. Puede observarse las escleróticas azules. La mayor parte de hallazgos se encuentran en el tubo digestivo, tales como glositis y estomatitis. La coiloniquia, ahora es poco frecuente en los países desarrollados y parece estar más relacionada con deficiencia de zinc; se observa más frecuentemente uñas quebradizas, delgadas, con surcos longitudinales. La deficiencia de hierro, de larga duración predispone al desarrollo de membranas esofágicas, que se ubican frecuentemente en la hipo faringe, y en tal caso el síntoma predominante es la disfagia. Las membranas esofágicas se observan también en las enfermedades autoinmunes o en las lesiones precancerosas, lo cual hay que recordar para el diagnóstico diferencial. La gastritis atrófica, se asocia con disminución de la secreción de ácido en el estómago. Esta lesión inflamatoria induce más deficiencia de hierro, puesto que la aclorhidria reduce la absorción del hierro de la dieta. Se observa también síndrome de mal absorción sobre todo en los niños. Aunque la función principal del hierro es transportar el oxígeno también participa en reacciones enzimáticas, así se conoce que la deficiencia de hierro aumentaría la susceptibilidad a las infecciones en los niños. La deficiencia de hierro produce manifestaciones que reducen la efectividad laboral y alteran las funciones intelectuales y neurológicas. En los lactantes y niños en edad preescolar la deficiencia de hierro, se asocia con disminución de la atención y del desarrollo intelectual, y por tanto las consecuencias en el aprendizaje influyen a largo plazo. Por tanto nuestra principal preocupación será conseguir que ningún niño bajo nuestra responsabilidad como profesionales de la salud en nuestro País crezca con anemia.

4.1.2 Los Datos que Brinda el Laboratorio En el estadio más temprano, la disminución del depósito de hierro, se evalúa mediante estudio histológico de la médula ósea en relación a la hemosiderina o por la reducción de la ferritina sérica. El examen de la médula ósea es muy

4.1 La Anemia por Deficiencia de Hierro

49

útil en el paciente anémico, puesto que la ausencia de hierro coloreable, permite establecer con certeza que la deficiencia del hierro es la causa de la anemia.

Pero el estudio de la médula ósea es molestoso y costoso y se recomienda por lo tanto para los pacientes hospitalizados. Para los pacientes ambulatorios se recomienda la medición de niveles de ferritina sérica. El rango normal de la ferritina sérica se encuentra entre 12 y 300 ug/litro, con promedio de 90 y 30 para hombres y mujeres respectivamente. Una cifra inferior a 12 ug/l, permite afirmar disminución de los depósitos corporales de hierro. Pero puede darse el caso de existir tasas altas de ferritina en pacientes en los cuales hay inflamación crónica o enfermedad hepática.

Cuando ya existe una disminución de hierro, una pérdida mayor, causaría indefectiblemente eritropoyesis ferropénica que se acompaña de disminución de niveles plasmáticos de hierro por debajo de 50ug/l y un incremento de la transferrina por sobre 400ug/l. La evidencia más clara de la deficiencia de hierro es un valor de la saturación de la transferrina por debajo del 16 %. Un dato que permite identificar entre una enfermedad inflamatoria y la deficiencia de hierro es la medición de la transferrina, la que casi nunca es superior a 400ug/l cuando se trata de inflamación.

La reducción de la oferta de hierro al GR en desarrollo se manifiesta en el aumento de la protoporfirina eritrocitaria libre en los glóbulos rojos circulantes, cuyo valor normal está en menos de 30 ug.

Otra manifestación de deficiencia de hierro es el tamaño heterogéneo de los glóbulos rojos. De los diversos índices eritrocíticos, el volumen corpuscular medio (VCM) es el más específico de deficiencia de Fe. Sin embargo no es útil para diferenciar una anemia ferropénica de una anemia por causa inflamatoria, debido a su baja especificidad.

La deficiencia de Fe, se asocia con disminución significativa del nivel de Hb circulante. La OMS considera anémicos a los adultos con una Hb menor de 13g/100ml, las mujeres que menstrúan con niveles menores a 12g/100ml, y un valor menor a 11g/100ml en la mujer embarazada; debe señalarse que la medición de la Hb debe ser realizada para evaluar la gravedad de la anemia. Una anemia leve es aquella con niveles de Hb superiores a 10 gramos, moderada cuando presenta niveles de entre 8 y 10 gramos y severa cuando es inferior a 8 gramos.

4.1.3 La Fisiopatología La deficiencia de hierro, se produce al existir desequilibrio entre la ingesta o más exactamente la absorción y las demandas aumentadas que se ocasionan por el embarazo, el crecimiento o la pérdida de sangre. El médico a más de diagnosticar la presencia de anemia, ha de establecer siempre la causa de la misma, pues casi en todos los pacientes es atribuible a otra enfermedad, salvo que se trate de aplasia medular idiopática o aplasia pura de los GR. El principal error en el ejercicio profesional puede ser, atribuir a simple defecto nutricional la presencia de la anemia encubriendo así otro problema que puede ser grave, como un cáncer de tubo digestivo, una anemia hemolítica, un cuadro de cualquier enfermedad

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Capítulo 4. Las Anemias Microciticas

crónica u otras.

Cuando se diagnostica deficiencia de hierro no sospechada en un paciente adulto, por ejemplo, una mujer que menstrúa en exceso o tiene problemas con la alimentación no siempre es necesario realizar una investigación profunda para identificar la causa de la anemia. Pero en un paciente de cualquier edad que presenta anemia sin evidencia de hemorragia, sin hemolisis, sin problemas de tipo alimentario hay que poner mayor atención en el interrogatorio y en el examen físico, pues puede tratarse de un cuadro de mucha gravedad como una leucemia por ejemplo. O puede tratarse de un cuadro de hemorragia digestiva crónica leve o discreta, que suele producirse por un cuadro de cáncer gástrico o cáncer de colon.

En los hombres la primera causa de pérdida de sangre es la hemorragia gastrointestinal que a veces puede ser inadvertida. La determinación de la porfirina derivada del hem como Hb fecal es un método más seguro que la prueba de sangre oculta convencional para identificarla. Con ella se ha determinado que en los corredores profesionales la anemia tiene un origen gastrointestinal. En la mayoría de pacientes la deficiencia de hierro es de carácter benigno debida a procesos tales como hemorroides, ingestión crónica de aspirina, esofagitis péptica, y diverticulosis. Antes de la generalización del uso de la endoscopia, en el 20 % de los pacientes con prueba del guayaco positivo no se podía identificar el origen del sangrado; en la actualidad dicho porcentaje bordea solo el 5 a 10 %. En la mujer la deficiencia de hierro es por lo general por una menstruación excesiva.

La apreciación de la paciente no siempre es el mejor método para evaluar la cantidad de pérdida menstrual y por tanto también deben buscarse otras causas tales como, pérdida urinaria o disminución de la absorción.

4.2 Las Anemias con Sobrecarga de Hierro En ausencia de pérdida de sangre, la sobrecarga de los depósitos de hierro se asocia con anemia debido a la ubicación del hierro de los GR circulantes en el sistema RE. En los pacientes con enfermedades crónicas o inflamatorias hay un aumento del hierro, puesto que no hay un mecanismo para la excreción del hierro.

El término anemia con sobrecarga de hierro, se reserva para un pequeño subgrupo de trastornos asociados con absorción excesiva de hierro en el tubo digestivo. El rasgo principal es: La eritropoyesis ineficaz o expansión de la médula ósea eritrocítica en presencia de reticulocitosis normales o disminuidos. Las anemias por sobrecarga de Fe presentan GR microcíticos e hipocrómicos. Si se confunde su cuadro con el de una anemia por deficiencia de hierro, al tratarla como anemia ferripriva, la sobrecarga con la administración de hierro puede ser aún mayor. Por ello no hay que asimilar que toda anemia microcítica es por deficiencia de hierro, salvo que existan criterios muy claros para hacerlo.

El principal rasgo de esta anemia, es el desarrollo de lesiones tisulares parenquimatosas como consecuencia del depósito de hierro. El hierro absorbido en presencia de saturación completa de transferrina se deposita en el hígado. La

4.2 Las Anemias con Sobrecarga de Hierro

51

saturación de transferrina puede ser de 80 a 90 %, el depósito hepático lleva a la cirrosis portal, el depósito en el miocardio lleva a la arritmia o miocardiopatía, puede haber además hiperpigmentación cutánea, diabetes e hipogonadismo.

La talasemia mayor es el principal prototipo de la anemia por sobrecarga de hierro, en la cual hay defecto de la síntesis de Hb y sin tratamiento los pacientes fallecen en la segunda década de la vida, por cirrosis o por insuficiencia cardíaca.

Ahora estos pacientes se tratan con hipertransfusiones de manera que se inhiba o disminuya la velocidad de la absorción del hierro de la dieta.

4.2.1 Anemia Sideroblastica Se trata de una anemia con sobrecarga de hierro, que produce un defecto en la síntesis del hem. Estos pacientes tienen una oferta adecuada de hierro, una captación suficiente de hierro de la transferrina por parte de los precursores de los GR, pero son incapaces de usar adecuadamente el hierro en la síntesis del hem. El hierro se transporta a las mitocondrias pero no se incorpora al hem. El depósito en las mitocondrias lleva a una distribución perinuclear característica que da el nombre a esta célula de sideroblasto anular. Además puede haber gránulos de depósitos en el citoplasma. Se puede encontrar eritropoyesis ineficaz, elevación del hierro sérico, hiperplasia eritroide y aumento de su absorción digestiva; su persistencia durante largo tiempo lleva a trastornos parecidos a los arriba descritos. Esta anemia puede ser heredada o adquirida, siendo la forma heredada muy rara, la mayor parte se observa en hombres, por lo tanto se trata de un trastorno que se hereda como rasgo recesivo ligado al gen Y. Ciertos pacientes responden al tratamiento con piridoxina pero incluso en la misma familia algunos pueden no responder a la misma. La forma adquirida se presenta como trastorno idiopático o inducido por fármacos, cuyo mejor exponente es el de la isoniazida (INH) usada en el tratamiento de la tuberculosis (Tb). La anemia puede revertir rápidamente al usar piridoxina. Por tanto cuando se trata un cuadro de Tb con INH siempre debemos asociar piridoxina. También está asociada con la ingesta crónica de alcohol, con la artritis reumatoide, con la poliarteritis nodosa, con el lupus eritematoso, los linfomas y el mieloma, y cuando se usan drogas en el tratamiento del cáncer.

4.2.2 Anemia Sideroblastica Refractaria Es la forma adquirida más importante, y se cataloga como un síndrome de mielodisplasia. Se diagnostica en forma accidental en pacientes mayores de 60 años. En los jóvenes con mayor frecuencia se debe al uso de radioterapia o quimioterapia. En el examen físico se detecta esplenomegalia en el 30 % de pacientes. En esa anemia todos los pacientes presentan GR dismórficos. Se ven GR normales o macrocíticos acompañados de células microciticas. El VCM es normal o algo aumentado. Hay neutropenia en el 20 % de pacientes. Invariablemente los depósitos de hierro están aumentados. Los rasgos clínicos de la hemocromatosis, se desarrollan más rápido cuando los pacientes reciben transfusiones regulares.

La ferritina esta elevada. El depósito de hierro en los tejidos se evalúa con biop-

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Capítulo 4. Las Anemias Microciticas

sia. La sobrevida de los pacientes con anemia sideroblástica primaria refractaria se aproxima a los 10 años, por tanto puede y debe plantearse tratamiento con quelación crónica.

4.3 Las Anemias Asociadas a las Enfermedades Crónicas Se trata de una anemia con disminución leve o moderada de la Hb asociada a cuadros de infección, inflamación o de carácter neoplásico. Se trata de una anemia hipoproliferativa con alteración del metabolismo del hierro, y acortamiento de la vida del GR. El contaje de reticulocitos es bajo, menor a 2 %, los GR son normosómicos y normocíticos. La condición primordial para su diagnóstico es encontrar: Hierro sérico normal, Disminución de la capacidad total de fijación del Fe (con saturación de transferrina menor al 16 %) Depósitos medulares de Fe normales o aumentados.

Esta anemia constituye el 25 % de las anemias, es decir está presente en uno de cada 4 pacientes. Se observa generalmente en: Los pacientes con cuadros infecciosos tales como TB, absceso pulmonar endocarditis bacteriana, osteomielitis y micosis.

Dentro de las colagenosis y enfermedades autoinmunes están la artritis reumatoide, el lupus, la esclerodermia y las vasculitis.

Dentro de los trastornos inflamatorios, se encuentra la enteritis regional, la colitis ulcerosa, la tiroiditis y la hepatitis y además.

En los procesos malignos, pero se destacan mayormente en los linfomas, el cáncer de mama, de pulmón, de ovario y de páncreas.

La anemia es debida a la disminución de producción de GR, donde los reticulocitos están bajos. La eritropoyetina puede estar disminuida en la artritis reumatoide, las infecciones y el cáncer. La transferrina se encuentra entre el 5 al 15 %. Esta disminuida la absorción del hierro, pero el principal defecto del metabolismo parece ser la dificultad para liberar el hierro del sistema RE. La sobrevida de los GR se encuentra disminuida.

La hemoglobina esta entre 7 y 11g. Como es un cuadro de instalación gradual produce pocos síntomas. Es normocrómica y normocítica. El hierro sérico y la transferrina son bajos. La ferritina esta elevada a la inversa de lo que esta baja en la anemia ferripriva. El diagnóstico diferencial se hace con la anemia ferripriva, la enfermedad renal, el hipotiroidismo, los fármacos, la mielo proliferación, la anemia dilucional y las metástasis óseas. El tratamiento se enfocara al manejo de la enfermedad primaria, con lo cual se lograra corregir la anemia.

La anemia que acompaña a la enfermedad renal crónica es causada por deficiencia de la eritropoyetina y se suele observar cuando el valor de creatinina esta sobre 1,8 mg, o bien el clearance de la creatinina está bajo 50 cc por minuto. También puede verse agravado el cuadro por deficiencia de hierro. Para establecer la necesidad de administración de hierro además de la eritropoyetina debe valorarse el perfil del hierro, el cual se administra si el valor de la ferri-

4.4 Tratamiento de la Anemia por Deficiencia de Hierro

53

tina está bajo 50 ug/ml. La eritropoyetina se administra a los pacientes renales en dosis de 50 a 150 UI por kilogramo de peso corporal tres veces por semana.

Deben recibir estos pacientes este tratamiento en el período pre diálisis cuando estos son asintomáticos. Hay que recordar que los pacientes con administración de eritropoyetina en alta dosis tienen mayor riesgo de desarrollar cuadros de complicación cardiovascular y también el incremento del hematocrito conlleva el riesgo de presentar trombosis venosa profunda, insuficiencia cardíaca y paro cardiaco.[4 ] La anemia de los pacientes con enfermedades malignas será tratada con eritropoyetina, a dosis de 30.000 a 40.000 UI por semana, hasta obtener niveles de Hb de más de 10 cuando los pacientes son dependientes de transfusiones. Si bien mejora la calidad de vida de los pacientes esta práctica no aumenta la sobrevida y no elimina la necesidad de las transfusiones. Su uso ha sido puesto en entredicho si se asume que puede potenciar el crecimiento tumoral y disminuir la sobrevida libre de enfermedad[5 ][6 ]. Su uso en los pacientes con cáncer debería ser muy juicioso.

4.4 Tratamiento de la Anemia por Deficiencia de Hierro Este debe adaptarse al contexto clínico del paciente, así, para una deficiencia leve la corrección puede ser lenta pero continua a través de varios meses.

En cuanto hay pérdidas importantes es inevitable plantear reposición oral con hierro. A veces es necesario administrar hierro parenteral; sea por intolerancia o incapacidad de absorción por vía digestiva.

Cuando una anemia ferripriva se acompaña de pérdida aguda de sangre, es necesario transfundir sangre. Sin embargo en la anemia crónica por deficiencia de hierro, con un tratamiento adecuado el objetivo es eliminar la necesidad de transfusiones. El tratamiento óptimo de la anemia por deficiencia de hierro avanzado consiste en administrar 60 miligramos de hierro elemental, en forma de sulfato ferroso, antes del desayuno, antes de las dos comidas principales y antes de acostarse. Una dosis así permitirá una absorción de 30 a 50 miligramos de hierro, que a su vez aumentará la Hb en 0,2 a 0,3 g de Hb/día, al llegar al octavo día. Los reticulocitos aumentan luego del décimo día.

Figura 4.1: La reticulocitosis

Tomado de: Hematologie. Decarie editeur inc.1983. Montreal, Quebec, Canada.

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Capítulo 4. Las Anemias Microciticas

Si no hay pérdida de sangre, el cuadro debe corregirse en el plazo de un mes luego de instituido el tratamiento.

Una vez corregida la anemia, la reposición oral se mantendrá para repletar los depósitos de hierro, durante 4 a 6 meses. Ha de tenerse en cuenta que a medida que se corrige la ferro deficiencia la absorción es cada vez menor. El umbral de la ferritina para suspender el tratamiento debe ser de 50 ug/litro lo cual revela un hierro de depósito de 500 miligramos.

Este tratamiento tiene efectos colaterales gastrointestinales tales como: nausea, pirosis, malestar epigástrico, vómitos y dolores de carácter cólico. La repercusión en el tracto inferior producirá modificación de los hábitos intestinales.

Las molestias son tan importantes que un 10 % de pacientes se resisten a ingerir su dosis, por tanto ha de iniciarse el tratamiento con dosis bajas en pacientes con deficiencias leves. También en el 10 % de pacientes que reciben placebos, refieren iguales molestias, los efectos colaterales disminuirán cuando se ingiera en dosis bajas, o junto con las comidas; cabe recordar que al ingerir el hierro luego de las comidas su absorción disminuye en un 50 %. La dosis de hierro puede ser disminuida administrando gluconato ferroso que contiene 35 miligramos de Fe elemental. Los preparados con cubierta entérica al retardar su liberación más allá de la zona óptima de absorción son inadecuados. Los preparados de liberación continua tienen efectos variables y se utilizarán cuando haya intolerancia a los preparados comunes. Los preparados combinados con vitamina C facilitan la absorción de hierro, pero también aumentan los efectos colaterales.

La falta de respuesta a la terapéutica oral, a veces se debe más al diagnóstico incorrecto, y para evitarla se debe iniciar el tratamiento con la medición de la ferritina. Otra falta de respuesta es debido al no cumplimiento del régimen por parte del paciente, y otra causa debe ser la pérdida de sangre continua.

Se habla de enfermedad o anemia refractaria, cuando no aumenta el nivel de Hb y de ferritina luego de administrar hierro. Ciertos casos raros son debidos a mal absorción como el caso de los gastrectomizados o por enfermedad celiaca. Dicho diagnóstico obliga a realizar estudios más profundos pues podría ser evidencia de una mielodisplasia.

A veces es necesario administrar hierro parenteral, pero su elección no debe ser cuestión de conveniencia, puesto que la respuesta al hierro parenteral no es mejor ni en tiempo ni calidad comparada con la vía oral. Sin embargo se recomienda cuando hay pacientes intolerantes al hierro oral, y por tanto solo pueden recibirlo por vía parenteral, vía que también se recomienda en mujeres con hemorragia intensa o cuando hay hemorragia digestiva por telangiectasia hereditaria, en estos casos la absorción oral del hierro por lo general es menor que las pérdidas.

4.5 Tratamiento de las Anemias Sideroblasticas Ante todo debe identificarse la causa subyacente. Las causas secundarias tratables incluyen el alcoholismo, la terapia antituberculosa, una colagenopatía o el cáncer. El objetivo del tratamiento es aumentar la producción GR y disminuir el

4.5 Tratamiento de las Anemias Sideroblasticas

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hierro de depósito. La mejor forma de tratar es administrar de 100 a 300 Mg. de piridoxina por día; se evaluará la respuesta con un contaje de reticulocitos dos veces por semana durante el primer mes. Si hay reticulocitosis importante debe continuarse el tratamiento, además se administrará 1 miligramo de ácido fólico cada día, dosis que se elevará si hay un cuadro megaloblastoide. Puede usarse andrógenos, pero no cabe esperar grandes respuestas. El paciente con anemia sideroblástica de larga data, puede desarrollar hemocromatosis. La sobrecarga de hierro se evalúa con biopsia hepática para determinar el hierro no hémico. También puede usarse la tomografía para evaluar la sobrecarga hepática progresiva de hierro, o bien la excreción urinaria de hierro inducida por la desferroxamina. El cuadro de hemocromatosis se puede reducir quelando el hierro, con la desferroxamina o desferasirox. Los ancianos con esta anemia de tipo idiopático, invariablemente irán a una leucemia o a la insuficiencia medular en plazo mediato.

Tipo de Anemia

Hierro Serico

Determinaciones en el Laboratorio Transfe- Saturación de Ferri- Tratamiento rrina Transferrina tina

Ferripriva

↓

No↑

≤ 16 %

De la enfermedad crónica Por sobrecarga de hierro

N

↑

↑

No↑

Administrar Hierro

N

≤ 12 ug N

≥ 33 %

↑

Favorecer la excreción del hierro

Tratar la enfermedad crónica

Cuadro 4.1: Valores referenciales en las anemias microciticas mas frecuentes.

.

.

5. Las Anemias Macrociticas

Están integradas por aquellas anemias con un VCM superior a 100 micras cúbicas. Sobresalen la producida por deficiencia de vitamina B12 y la deficiencia de ácido fólico.

5.1 Las Manifestaciones Celulares Megaloblasticas Las alteraciones megaloblásticas afectan a todas las células en división (sangre, intestino y piel). En los precursores se observa una asincronía del núcleo y el citoplasma, la cromatina nuclear es puntiforme, mientras la maduración del citoplasma aparenta normalidad. La gravedad de estas alteraciones morfológicas se correlaciona con la anemia.

Figura 5.1: Los glóbulos rojos macrociticos

Tomado de: Hematologie. Decarie editeur inc. 1983. Montreal, Quebec, Canada

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Capítulo 5. Las Anemias Macrociticas

Las alteraciones megaloblásticas afectan a todas las células en división (sangre, intestino y piel). En los precursores se observa una asincronía del núcleo y el citoplasma, la cromatina nuclear es puntiforme, mientras la maduración del citoplasma aparenta normalidad. La gravedad de estas alteraciones morfológicas se correlaciona con la anemia. Las células precursoras o las maduras tienden a ser grandes, es decir macrociticas, los GR pueden ser ovalados, macrocíticos y con poiquilocitosis. Hay hipersegmentación de los granulocitos, llegando a tener 6 o más lóbulos (recuento de Arneth aumentado), que en promedio tienen 3 o 4 núcleos por célula . Las alteraciones de los granulocitos son más tempranas y la línea eritroide al inicio puede parecer normal. Se trata de una anemia hiporegenerativa. En la médula ósea pueden morir hasta el 90 % de las células y en las pruebas de laboratorio puede reflejarse bilirrubinemia indirecta aumentada, e igual se puede ver un aumento del valor de la deshidrogenasa láctica. La leucopoyesis y trombopoyesis también está alterada. La pancitopenia puede ser grave.

Puede haber hemólisis, haptoglobina elevada y disfunción de las plaquetas y los glóbulos blancos, aunque las manifestaciones clínicas sean raras.

5.2 Estados de Deficiencia de Vitamina B12 La deficiencia de vitamina B12 produce además del cuadro hematológico un cuadro de anomalías neurológicas caracterizado por neuropatía simétrica. Hay degeneración axónica con pérdida de mielina. Puede haber alteraciones sectoriales del cerebro y la razón puede ser la deficiencia de metionina, sin embargo sólo el 50 % de pacientes desarrollan déficit neurológico. Algunos pacientes presentan daño neurológico con una anemia incipiente y puede igual ocurrir a la inversa. Los síntomas más tempranos son parestesias en pies y manos, reflejos disminuidos o abolidos, a veces se observa ataxia. Luego vendrá la espasticidad, la hiporeflexia y la paresia. Finalmente se encontrara atonía vesical, incontinencia de esfínteres e impotencia. A veces se ve oftalmoplejia o atrofia del nervio óptico.

La deficiencia de vitamina B12 también cursa con manifestaciones de carácter psiquiátrico tales como depresión, amnesia e irritabilidad las cuales son las más frecuentes. Puede haber manifestaciones psiquiátricas mayores tales como, confusión y demencia. Las anemias de carácter macrocítico por deficiencia de vitamina B12, cursan por tanto con un cuadro hematologico, un cuadro neurológico y un cuadro de tipo psiquiátrico. La deficiencia de folato no se acompaña de síntomas neurológicos, si bien pueden haber síntomas psiquiátricos. Las anomalías neurológicas asociadas a déficit de vitamina B12 no responden a la administración de folato, en cambio, las anomalías hematológicas pueden corregirse. En la deficiencia de vitamina B12 puede haber glositis atrófica, esterilidad, pérdida de peso, alteraciones pigmentarias de cabello y uñas.

La deficiencia de vitamina B 12, puede deberse a varias causas entre ellas:

5.2 Estados de Deficiencia de Vitamina B12

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5.2.1 Insuficiencia en la dieta.

Se observa más en vegetarianos estrictos que no se alimentan ni con huevos ni lácteos. En el caso de deficiencias con cuadro clínico manifiesto puede observarse, en el niño amamantado por una madre vegetariana estricta.

5.2.2 Trastornos gástricos.

La anemia perniciosa clásica.

Se asocia con gastritis atrófica grave, con trastornos inmunes y a menudo no afecta el antro. El hecho principal es la abolición de la secreción del factor intrínseco, y suele observarse en sujetos con sangre de tipo A, canicie temprana, ojos azules claros y ancestro europeo, si bien se puede observar en todas las razas.

La deficiencia de vitamina B12 es reversible, pero el daño gástrico no lo es, y la mortalidad por cáncer de estómago esta aumentada; la enfermedad también se asocia con endocrinopatías y los daños neurológicos aumentan la mortalidad.

Los estados de postgastrectomía.

Hasta el 30 % de pacientes con gastrectomía parcial desarrolla deficiencia de vitamina B12. A veces se acompaña también de deficiencia de folato. La razón seria la pérdida de factor intrínseco por las atrofias gástricas del muñón residual.

Otras enfermedades gástricas. Los daños del estómago por pérdida del factor intrínseco puede ser la causa, como la destrucción causada por corrosivos, el engrapado del estómago, o los by-pass gástricos. Por tanto los pacientes gastrectomizados por cualquier causa, siempre recibirán dosis mensuales o bimensuales de vitaminas del complejo por vía parenteral.

Los trastornos hereditarios.

Hay incapacidad para producir el factor intrínseco. Se descubre en las primeras décadas de la vida y no está acompañada de trastornos inmunes, ni de cáncer gástrico. Posiblemente sea debido a secreción de factor intrínseco no funcional, su alta labilidad o fácil degradación.

5.2.3 Trastornos de la luz intestinal.

La superpoblación de bacterias en el tubo digestivo.

Ocurre cuando captan las bacterias la vitamina B12 y esta es causada por asas ciegas, divertículos o estrecheces. El tratamiento será eliminar la sobrepoblación microbiana con el uso de antibióticos.

Infestación parasitaria.

En ella hay una competición por la absorción de la vitamina B12 entre el Diphyllobotrium Latum, que es una tenia clásica de los peces y el huésped.

Insuficiencia pancreática.

La insuficiencia pancreática se asocia con mala absorción de la vitamina puesto que hay una deficiencia de proteasas pancreáticas que degraden la unión primaria de la vitamina a la proteína portadora.

60

Capítulo 5. Las Anemias Macrociticas

Gastrinoma.

El síndrome de Zollinger-Ellison lleva a mal absorción y deficiencia de vitamina B12, pues el pH bajo inhibe la unión de la vitamina a los receptores ileales.

5.2.4 Trastornos del íleon Enfermedades adquiridas que afectan al íleon, por ejemplo, la pérdida del mismo tras una resección intestinal. La mala absorción es proporcional a la longitud resecada.

5.2.5 Trastornos hereditarios.

Hay mal absorción congénita para la vitamina B12 y se asocia con proteinuria y deficiencia de transcolamina II. Entre los fármacos que interfieren en su absorción debe remarcarse la neomicina, las biguanidas, la colchicina, el cloruro de K, y la colestiramina.

5.2.6 Alteraciones de transporte, metabolismo y utilización.

Exposición al óxido nitroso.

El óxido nitroso inactiva la vitamina por oxidación de cobalamina I a cobalamina II y se observa como enfermedad ocupacional ( como es el caso del personal de los quirófanos cuando se usa el óxido nitroso como anestésico) o también en casos de abuso.

Deficiencia de cobalamina II.

Hay depresión celular de vitamina B12 por una deficiencia congénita de transcobalamina II, que impide el transporte de la misma al plasma.

Deficiencia de proteína portadora R.

La mayor parte de la vitamina está en la sangre circulante unida a la proteína fijadora R, su ausencia ocasiona deficiencia de vitamina B12.

Defectos congénitos del metabolismo.

Se trata de anomalías de la utilización celular de la vitamina. La demostración de la enfermedad se la hace midiendo la aciduria metilmalónica y homo cistinuria.

5.3 Estados de deficiencia del ácido fólico La insuficiencia dietética es la causa principal de la deficiencia, pues las reservas sólo almacenan cien veces el requerimiento diario. La deficiencia es más notoria en el alcohólico, el indigente y en la embarazada. Entre las causas que provocan la deficiencia están: 5.3.1 Los trastornos gastrointestinales.

Los daños del intestino delgado proximal son causa de mal absorción de los folatos, y se incluye entonces el esprue tropical y no tropical. Las enferme-

5.4 El manejo de las anemias megaloblasticas

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dades infiltrativas, la enfermedad de Whipple, las dermatitis herpetiformes y la resección quirúrgica del intestino. La sulfasalazina disminuye la absorción de los folatos. La gastrectomía disminuye igualmente su absorción. Los trastornos hereditarios, también impiden su absorción.

5.3.2 Las alteraciones del transporte, metabolismo y utilización.

Entre las principales causas está el alcohol. Además el metabolismo del folato es el blanco de la terapia antineoplásica, así el metrotexato, inhibe la dehidrofolatoreductasa, que impide formar folatos activos. Efectos similares se observan con el uso del triamtereno y la sulfazalacina, los anticonvulsivantes, los anticonceptivos orales y el ácido acetil salicílico. Hay trastornos hereditarios de las enzimas, que se asocian con trastornos cerebrales.

5.3.3 Las alteraciones ocasionadas por la demanda.

El embarazo incrementa la demanda, las anemias hemolíticas crónicas, el alcoholismo. Las pérdidas también se incrementan en los dializados.

5.3.4 Otras causas de anemia megaloblástica.

Inducen alteraciones megaloblásticas de la médula ósea el 5 - fluoruracilo (FU), al inhibir la timidilato sintetasa. Dentro de este grupo están también la hidroxiurea y la citosina arabinocido ( drogas comúnmente usadas en el manejo de diferentes variedades de neoplasias sólidas y leucemias) 5.3.5 Los síndromes mielodisplásicos y la eritroleucemia dan cuadros con células megaloblásticas.

Dentro de los trastornos hereditarios es de resaltar, el debido al metabolismo del ácido orótico que produce anemia megaloblástica corregible con tiamina.

También en la deficiencia del metabolismo de las purinas hay anemia megaloblástica.

5.4 El manejo de las anemias megaloblasticas La anemia megaloblástica clásica, no presenta problemas diagnósticos. En los casos típicos la macrocitosis se manifiesta antes de la anemia. El hallazgo del VCM en el límite superior debe considerarse sospechoso. Cabe anotar así mismo que hay anemia megaloblástica hasta en 20-40 % de pacientes sin VCM elevado, sino más bien normal o reducido en la primera consulta. La presencia de neutrófilos hipersegmentados (recuento de Arneth aumentado) son considerados el indicador más sensible, el cual es raro observarlo en trastornos no megaloblásticas, salvo en la deficiencia de hierro, el tratamiento con esteroides o en la anomalía congénita. El aspirado de médula ósea (mielograma) es un buen recurso diagnóstico y se realizará cada vez que haya dudas sobre el mismo, pero la prueba de última instancia será la medición de vitamina B 12 en el plasma. A veces puede haber pancitopenia grave que induce a pensar en aplasia medular.

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Capítulo 5. Las Anemias Macrociticas

Las anomalías de maduración nos pueden llevar a pensar en leucemia. El aumento de hierro y la presencia de sideroblastos anormales pueden confundir con anemia sideroblástica. La elevación de la bilirrubina, la LDH, la disminución de la haptoglobina y la hemosiderinuria pueden semejar una anemia primaria.

5.4.1 Diagnóstico de la deficiencia vitamínica.

Vale recordar que esta anemia es siempre secundaria a deficiencia de vitamina B12 y folatos. La deficiencia de vitamina B12 se planteará frente a un paciente con neuropatía, mielopatía o trastornos cerebrales. Las anomalías neurológicas son simétricas y ascendentes. Cuando las anomalías hematológicas no están presentes se puede confundir con la esclerosis múltiple. Los niveles séricos de vitaminas tales la B12 y el ácido fólico, reflejan los depósitos corporales y es la piedra angular para confirmar el diagnóstico. A veces lo único que se encuentra son niveles séricos bajos de vitamina. En los ancianos también se puede encontrar valores bajos de vitamina B12.

5.4.2 Otras Causas de macrocitosis Merecen destacarse las siguientes.

Fármacos, alcohol, quimioterapia e inmunodepresores.

Los trastornos hematológicos: Anemia aplásica, aplasia de GR, leucemia, mieloma.

Las enfermedades no hematológicas: Enfermedad hepática, hipotiroidismo.

Las causas fisiológicas: Durante las cuatro primeras semanas de vida, embarazo, edad avanzada.

Las de tipo Idiopático: EPOC, tabaquismo, cáncer.

Los relacionados con contadores celulares automáticos: Crioaglutininas, hiperglucemia grave, hiponatremia, sangre almacenada, anticuerpos contra GR. La determinación de los niveles de vitamina B12 es el ideal, e igual la determinación del folato en los GR, este último es más confiable que el folato sérico y no se afecta por la vitamina B12 en forma inmediata. La presencia de aciduria o acidemia metilmalónica es el indicador específico de deficiencia de vitamina B12. Otra prueba útil es la supresión con la desoxiuridina, la cual permite al añadir al cultivo de células, sea vitamina B12 o folato, definir el tipo de deficiencia.

Las dos deficiencias se asocian con distintos diagnósticos diferenciales. En la deficiencia de vitamina B12, una de las causas principales es la anemia perniciosa. En la deficiencia de ácido fólico, el trastorno más frecuente es la deficiencia en la dieta y el alcoholismo. El médico sin embargo ha de omitir el criterio de dar por aceptada la posibilidad más frecuente sin el análisis adecuado. En casi todos los casos de anemia por deficiencia de vitamina B12 hay causas de orden clásico o digestivo. Es adecuado hacer una evaluación para medir la absorción de vitamina B12. Ello se hace administrando vitamina B12 radioactiva.

5.5 Tratamiento

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El diagnóstico de la causa de deficiencia de folato exige una historia nutricional cuidadosa, averiguando sobre alcoholismo y una historia medicamentosa.

Sin olvidar la mal absorción la cual es responsable del 20 % de casos.

5.5 Tratamiento La anemia responde rápidamente a la administración de vitamina B12. Una inyección de vitamina o de folato es suficiente para revertir la eritropoyesis megaloblástica. La respuesta se precede de una sensación de bienestar, la reticulocitosis se inicia al segundo o tercer día y es máxima hacia el séptimo día.

Sin embargo los neutrófilos hipersegmentados persisten varias semanas. La Hb aumenta en la primera semana. Las transfusiones rara vez están indicadas considerando los riesgos asociados.

Los síntomas neurológicos requieren tratamiento más urgente. Es posible observar remisión de los síntomas al cabo de una semana, pero la remisión completa toma meses. A veces puede no haber respuesta puesto que la duración de la enfermedad produce daño irreversible. En el tratamiento de la deficiencia vitamínica, los objetivos del tratamiento son: 1. Revertir las anomalías presentes.

2. Prevenir las posibles recidivas.

3. Reponer los depósitos corporales.

La vitamina B12 se administrará por vía parenteral, puesto que gran parte de las deficiencias son debidas a mal absorción. Si hay anemia perniciosa el tratamiento será de por vida. La dosis habitual es de 100 a 1000 miligramos de vitamina B12, sea de la forma de cianocobalamina o hidroxicobalamina, recordando que esta última se retiene mejor. Producida la saturación es necesario dar mantenimiento. El folato se administra por vía oral. Una dosis de 1 miligramo diario por algunas semanas es suficiente. Los pacientes con anemia perniciosa son candidatos firmes a control por largo tiempo por el riesgo de desarrollar cáncer de estómago u trastornos endocrinos inmunes.

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6. Las Anemias Hemóliticas

El reemplazo de las células viejas por células nuevas, es la evidencia de la vida, así en nuestro organismo el 1 % de la masa de glóbulos rojos (GR) es destruida cada día y remplazada por reticulocitos. Estos GR neo formados representan el 1 % de los GR circulantes y se pueden diferenciar por ser eritrocitos policromatófilos grandes. Durante las primeras 48 horas sufren un proceso de remodelado en el bazo, perdiendo organitos intracelulares y disponiendo ya de su forma discoidea con las dos caras cóncavas.

Los 280 Km. que recorre el GR, durante su período de vida de 120 días, dependen de la integridad de la membrana, de sus procesos metabólicos, de la fluidez del citoplasma y fundamentalmente de la capacidad de deformarse para entrar en áreas vasculares que solo representan la décima parte de su diámetro.

La médula ósea normalmente es capaz de aumentar su producción hasta sextuplicar la producción de GR (hiperplasia medular reactiva), por ejemplo cuando hay hemólisis aumentada; pero si este límite es sobrepasado se puede evidenciar un cuadro de anemia que podría ser de causa hemolítica.

Los cuadros de anemias hemolíticas, cursan frecuentemente con reticulocitosis como evidencia de la hiperplasia medular reactiva del organismo para compensar la destrucción aumentada de la misma, por ello siempre que se vean pacientes con anemia y reticulocitosis, se pensara temprano en hemólisis. Vale recordar que una hemólisis masiva suele acompañarse de ictericia.

Dichas anemias pueden ser de varios tipos.

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Capítulo 6. Las Anemias Hemóliticas

6.1 Anemias hemolíticas por anomalías de las proteínas de la membrana.

6.1.1 La esferocitosis hereditaria Se trata de una enfermedad hemolítica en la que hay alteración de las proteínas de la membrana celular, lo cual disminuye la capacidad de deformación del GR, produciéndolos en forma de verdaderas esferas o esferocitos de allí el nombre de la enfermedad, ella ocasiona la pérdida de su capacidad de deformación e inducen a un éxtasis de GRs en el bazo, donde además pierden glucosa, agua, cationes y ATP, que destruyen su membrana y llevan a hemólisis franca y fagocitosis. Puede presentarse como rasgo autosómico dominante o recesivo. Se puede observar en todas las razas, su prevalencia de 1/5.000. La esplenomegalia es constante; hay ictericia, y a veces se observa crisis aplásicas cuando se asocian con infecciones. Puede haber dolor abdominal por la congestión esplénica, trastornos del tracto biliar o congestión mesentérica. La esplenomegalia revierte la anemia pero no corrige el defecto del GR. La anemia tiene diversos niveles de gravedad, pero suele compensarse; en la sangre periférica se ven esferocitos, reticulocitos, el VMC es normal; el diagnóstico se hace con las pruebas de fragilidad osmótica que está francamente elevada en estos pacientes.

Figura 6.1: Glóbulos rojos con esferocitosis

Tomado de: Hematologie. Decarie editeur inc. 1983. Montreal, Quebec, Canada

6.1.2 Eliptocitosis hereditaria La alteración hereditaria de las proteínas de la membrana, confiere al GR una forma elíptica ovalada, que ocasiona pérdida o disminución de la deformabilidad, produciendo finalmente hemólisis y por tanto anemia. Se han identificado varias anomalías cito esqueléticas que son responsables de la eliptocitosis. El bazo representa un papel destructivo similar al de la esferocitosis, puesto que estos GRs no recuperan su forma normal. En estos casos la esplenectomía mejora la anemia, pero no corrige el daño globular. Se transmite como rasgo autosómico

6.1 Anemias hemolíticas por anomalías de las proteínas de la membrana.

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dominante y se ha encontrado más en el tipo de sangre Rh positivo. El 15 % de pacientes tienen anemia franca, y en el 20 % de pacientes se presentan eliptocitos en la sangre periférica. La hemólisis crónica se asocia con ictericia, cálculos biliares y crisis hipoplásicas. La positividad de estudios familiares con la enfermedad apoya para establecer el diagnóstico. Para confirmarlo deberán estudiarse las proteínas cito esqueléticas.

Figura 6.2: Glóbulos rojos con eliptocitosis

Tomado de: Hematologie. Decarie editeur inc. 1983. Montreal, Quebec, Canada

6.1.3 Piropoiquilocitosis hereditaria Es un trastorno hemolítico con marcada distorsión de los GRs y membranas eritrocíticas que se vuelven mecánica y térmicamente inestables. Se trata de un defecto del citoesqueleto eritrocitario que le impide formar tetrámeros. Es un trastorno autosómico recesivo.

Figura 6.3: Glóbulos rojos con poiquilocitosis

Tomado de: Hematologie. Decarie editeur inc. 1983. Montreal, Quebec, Canada

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Capítulo 6. Las Anemias Hemóliticas

6.1.4 Estomatocitosis hereditaria Se trata de una anemia hemolítica hereditaria rara con estomatocitos periféricos que representan franco aumento de la permeabilidad para Na y K en sus membranas. Hay herencia autosómica dominante. Hay otras anomalías adquiFigura 6.4: Glóbulos rojos con estomacitocitosis

Tomado de: Hematologie. Decarie editeur inc. 1983. Montreal, Quebec, Canada

ridas de la membrana celular que inducen hemólisis, entre las más destacadas están: 6.1.5 Acantocitosis Se presenta con GR con espículas en la membrana, y es frecuente observar en la enfermedad alcohólica hepática, en los estados de postesplenectomía, la distrofia muscular, la anorexia nerviosa y la mal absorción.

Codocitosis adquirida (células blanco) en la cual, los GRs tienen una superficie extendida de la membrana, que induce hemólisis y se ve en la cirrosis, la hepatitis, la ictericia obstructiva e hígado graso alcohólico agudo. La hemólisis es en general leve. La estomatocitosis adquirida es también una enfermedad con Figura 6.5: Glóbulos rojos con codocitosis

Tomado de: Hematologie. Decarie editeur inc. 1983. Montreal, Quebec, Canada

hemólisis, en la cual hay expansión asimétrica de la cara interna de la membra-

6.2 Anemias hemolíticas debidas a deficiencias metabólicas del GR 69 na del GR, y se ve en la enfermedad hepática, el uso de los bloqueadores del calcio, las fenotiacinas y la procaína. Otra es la equinocitosis, que se observa en la uremia, en la deficiencia de piruvatocinasa, y en ocasiones luego de las transfusiones.

6.2 Anemias hemolíticas debidas a deficiencias metabólicas del GR El metabolismo del GR, tiene dos vías diferentes para el catabolismo de la glucosa: La vía glucolítica y El shunt hexosa monofosfato.

La principal función de la vía glucolítica es, generar ATP para la función de la bomba de Na, K, Ca, que regulan la homeostasis electrolítica de cationes y por ende permite el control de la deformabilidad celular. El shunt de hexosa en cambio tiene por función producir glutatión reducido para proteger la Hb contra las lesiones producidas por la oxidación. Con las dos vías de metabolismo de la glucosa el GR, está capacitado para: 1. Conservar la integridad de la membrana celular, su configuración y su deformación.

2. Mantener el hierro hemoglobínico en estado ferroso.

3. Regular la afinidad de la Hb por el oxígeno.

6.2.1 Defectos de las enzimas glucoliticas del GR La principal consecuencia es la disminución de producción de ATP o 2, 3 DFG. La deficiencia de hexocinasa, glucosa fosfato, isomerasa, fosfofructocinasa, y piruvatocinasa disminuyen la concentración de ATP. La deficiencia más frecuente es la de piruvatocinasa, responsable de más del 95 % de anemias debidas a defectos de la vida glucolítica; está se transmite como rasgo autosómico recesivo y algunos se hallan ligados al sexo. La deficiencia de piruvatocinasa, se manifiesta como anemia hemolítica moderada, ictericia y esplenomegalia. En el extendido de sangre periférica se ve equinocitos, esferocitos y acantocitos. Las células se ven deshidratadas ( mas pequeñas), debido a la baja cantidad de ATP, K y agua y se denominan xerocitos. La xerocitosis lleva consigo a una disminución de la deformabilidad y por tanto los GR son hemolizadas pronto en el bazo.

De allí que la esplenectomía mejore el cuadro al eliminar el sitio de hemólisis.

6.2.2 Defectos del shunt hexosa - monofosfato La deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa es la anomalía hereditaria más frecuente (G6PD). Es más frecuente en las personas de color, de sexo masculino, y es más frecuente en África Occidental. La deficiencia de la enzima confiere mayor sobrevida en los casos de infección por Plasmodium Falciparum.

El gen responsable está en el cromosoma X. La anemia no se hace evidente mientras no haya un estrés oxidativo farmacológico, tal como la cetoacidosis

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Capítulo 6. Las Anemias Hemóliticas

diabética, la hepatitis o una infección grave que determina hemólisis aguda con hemoglobinuria y caída del hematocrito. La respuesta de los reticulocitos puede llevar a una normalización del hematocrito. Se observa deficiencia de G6PD también en otros grupos poblacionales y está caracterizado por la alta sensibilidad a los oxidantes, esplenomegalia y anemia hemolítica no esferocítica crónica, como es el caso del favismo (anemia inducida por la ingestión de habas).

La deficiencia de G6PD, conlleva deficiencia de NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido) para reducir la unión disulfuro entre el glutatión reducido y la Hb. De manera que la Hb se desnaturaliza al perder el hem y se altera la configuración de la cadena de globina. La Hb desnaturalizada se agrega y forma los cuerpos de Heinz, que se fijan al citoesqueleto. Las células con estos cuerpos tienen menos deformabilidad y en el bazo en el proceso de extracción de los cuerpos de Heinz estos GR son hemolizados. En quienes hay la deficiencia de G6PD luego de tres días de la ingesta del oxidante hay disminución del hematocrito y hemoglobinuria, la cual es máxima al décimo día. En la sangre periférica se observa células con aspecto de mordisco, esferocitos y policromatofilia. El diagnóstico preciso requiere la medición de la actividad enzimática de G6PD, tomando en consideración el número de reticulocitos, puesto que ellos tienen niveles elevados de la enzima. La deficiencia de G6PD se puede observar en poblaciones de color en nuestro país, y por tanto se tendrá cuidado al administrar algunos de estos medicamentos oxidantes tales como el ácido nalidíxico, la nitrofurantoína, la primaquina, el sulfametoxazol, etcétera.

6.2.3 Defectos del metabolismo de las purinas y pirimidinas La deficiencia de adenilato cinasa es el trastorno más común, que lleva a una deficiencia de ATP, produciendo anemia hemolítica no esferocítica crónica con esplenomegalia. La deficiencia de pirimidina 5 nucleotidasa, también se asocia con hemólisis. Cuando es congénita se asocia con retardo mental.

6.3 Anemias hemolíticas debidas a anomalías adquiridas del glóbulo rojo Estas están representadas principalmente por las anemias hemolíticas auto inmunes (AHAI), en las cuales hay auto anticuerpos contra los GRs, los cuales actúan acortando la vida del mismo y provocando anemia. Se describen algunas variedades de anemias de carácter auto inmune.

6.3.1 Anemia por anticuerpos calientes En el 70 % de los casos de AHAI, hay presencia de auto anticuerpos calientes, es decir con reactividad óptima a los 37 grados centígrados. Se presenta un caso por 80.000 personas. Afecta a toda edad, pero los casos idiopáticos son más frecuentes entre la cuarta y séptima década. En cambio en aquellos pacientes en los cuales hay AHAI por otra causa, la edad concuerda con la del trastorno primario que suele presentarse. En el 50 % de los pacientes con AHAI presentan enferme-

6.3 Anemias hemolíticas debidas a anomalías adquiridas del glóbulo rojo 71 dad asociada, como la leucemia linfoide crónica, el lupus, los quistes ováricos o la colitis ulcerosa. En algunos pacientes la instalación del cuadro es insidiosa, con anemia, fiebre e ictericia. Hay otras circunstancias, donde en cambio es brusca, con dolor abdominal, dorsal, malestar general, y anemia creciente. A veces se acompaña de hemoglobinuria. La ictericia se ve en el 40 % de pacientes. Se ve esplenomegalia en un 60 % de pacientes; la hepatomegalia y linfadenopatías hay en el 30 % de pacientes.

Hallazgos hematológicos: La anemia es grave o severa, del orden de 7g/100 ml, y es progresiva sin un plan terapéutico efectivo. Se ven acúmulos finos de GRs. Los GB y plaquetas son normales, pero algunos pacientes pueden presentar metamielocitos y mielocitos ocasionalmente. Como en otras anemias la presencia de reticulocitosis, orienta al diagnóstico, a veces esta cifra puede ser hasta del 50 %. Sin embargo la reticulocitopenia, es también posible de observar en la AHAI. El pronóstico es variable, algunos sanan a los pocos meses, otros fallecen temprano de sus complicaciones trombóticas, o bien llegan a desarrollar hemopatías malignas.

6.3.2 Los síndromes de crioaglutininas El 15 % de los pacientes con AHAI (anemia hemolítica auto inmune) presentan este síndrome, se encuentran entre los 50 y 60 años de edad. Los síntomas corresponden a una anemia crónica, acompañada de hemoglobinuria en épocas de frío, acrocianosis de los pabellones auriculares, la nariz, los dedos de las manos, y dedos de los pies; y que ceden con el calentamiento. Puede haber palidez o ictericia y esplenomegalia. En la sangre se verá aglutinación cuando se enfría la muestra, lo que impide observar buenos extendidos de la misma, pero dicha aglutinación desaparece con el calentamiento sobre 37 grados centígrados. Hay además esferocitosis, anisocitosis y poiquilocitos La reticulocitopenia es rara, al igual que la anomalía en GBs y plaquetas. La prueba directa con antiglobulinas Figura 6.6: Glóbulos rojos con anisocitosis

Tomado de: Hematologie. Decarie editeur inc. 1983. Montreal, Quebec, Canada

(prueba directa de Coombs) es positiva, debido a la presencia del factor del com-

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Capítulo 6. Las Anemias Hemóliticas

plemento C3d sobre los GRs. El auto anticuerpo es de la clase IgM, y provoca aglutinación de los GRs, normales. En los casos clásicos, si bien poco frecuentes, se observa en quienes padecen leucemia linfoide crónica, linfomas de variedad Hodgkin y no Hodgkin. Se asocia en algunos pacientes con infecciones ocasionadas en mayor frecuencia por Mycoplasma Pneumoniae y en la mononucleosis infecciosa y suelen tienen mejor pronóstico.

Figura 6.7: Glóbulos rojos anisocromicos

Tomado de: Hematologie. Decarie editeur inc. 1983. Montreal, Quebec, Canada

Figura 6.8: Glóbulos rojos con poiquilocitosis

Tomado de: Hematologie. Decarie editeur inc. 1983. Montreal, Quebec, Canada

6.3.3 La hemoglobinuria paroxistica por frio(HPF) La (HPF), representa el 1 % de los pacientes con AHAI; antes los médicos la observaban en quién portaba sífilis. Ahora se ve más frecuentemente en niños con enfermedades de tipo infeccioso. La hemólisis por lo general es aguda, acompañada de escalofrío, fiebre, malestar general, dolor abdominal y dorsal, dolor en extremidades y náusea. En el examen de sangre se reportará, esferocitosis, anisocitosis, poiquilocitosis y GRs nucleados. El anticuerpo pertenece a la familia de las IgG y no se detecta por la prueba directa de la antiglobulina.

6.3 Anemias hemolíticas debidas a anomalías adquiridas del glóbulo rojo 73 El anticuerpo se fija a los GRs en el frío y luego provoca hemólisis cuando la muestra se calienta a 37 grados.

6.3.4 AHAI con prueba de antiglobulina negativa En algunos casos de pacientes con AHAI no hay prueba positiva de antiglobulina. Se podrá llegar entonces al diagnóstico por la correlación de otros signos y síntomas de la enfermedad, o por la medición de anticuerpos marcados con isótopos radioactivos.

6.3.5 Anemias hemoliticas inmunes inducidas por fármacos Estas llegan a representar el 10 % de casos de anemia hemolítica, y se puede demostrar el anticuerpo responsable a través de la reacción con la droga o sus metabolitos. Entre los mecanismos inmunes, se distinguen dos, en el primero se supone que las drogas en calidad de haptenos se unirían a las proteínas de la membrana del GR, para desarrollar inmunogenicidad. En el otro mecanismo se asume que la droga se fija a los GR en forma directa y produce lisis de los mismos. El cuadro clínico, está asociado con unos 40 medicamentos, siendo los más destacados los siguientes: Acetaminofén.

Hidralazina.

Clorpromazina.

Cloropropamida.

Eritromicina.

Tolbutamida.

Triamtereno.

La hemólisis suele ser precipitada por una insuficiencia renal leve. La prueba directa de la antiglobulina es positiva. Hay ciertos fármacos que son clásicos para desarrollar AHAI, entre ellos está, la alfametil dopa y la procainamida, pero para que se desarrolle la enfermedad con la primera se necesita ingerirla durante tres meses por lo menos.

6.3.6 Hemoglobinuria paroxistica nocturna (HPN) La (HPN), en su forma clásica se caracteriza por presentar como todos aquellos cuadros que tienen una anemia hemolítica crónica. La hemoglobinuria no es constante y a veces se presenta a la ocasión de una cirugía, infecciones o terapia con hierro, transfusiones o ejercicio intenso. La hemosiderinuria es constante y es la causa de la deficiencia del mismo. Puede haber tombocitopenia marcada.

Se acompaña de trombosis en sitios poco usuales, como síndrome de Budd Chiari, en las venas cerebrales, las venas esplénicas y las de la dermis. Los datos del examen de sangre serán: anemia, leucopenia, trombocitopenia, acompañada de reticulocitosis. Si hay deficiencia de hierro los GRs serán microcíticos e hipo crómicos. La médula ósea (MO) es hipercelular para la línea eritroide y a veces hay inversión de la relación M/E. La HPN puede ser así mismo presentarse con hipoplasia o aplasia medular. El diagnóstico se basa clásicamente en la prueba de

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Capítulo 6. Las Anemias Hemóliticas

Ham, que demuestra la presencia del factor C3 adherido a los GR del paciente, que a su vez es causa de lisis. Otra prueba es la de la hemólisis con sacarosa.

En regla general podríamos decir que en las anemias hemolíticas por anticuerpos calientes suelen ser positivos los test que identifican IgG y C3 o bien es solo positivo IgG. Cuando se trata de cuadros debidos a anticuerpos fríos suele ser negativa la IgG y C3 suele ser positivo.

6.4 Anemias hemoliticas debido a parasitismo del GR 6.4.1 El paludismo Es la primera causa mundial de anemia hemolítica. La forma más agresiva es causada por infección de Plasmodium Falciparum, puesto que la producida por P. Ovale, Malariae y Vivax son menos graves. El desarrollo de formas parasitarias (merozoitos), en el interior de la célula induce lisis de la misma. La fragilidad osmótica está aumentada tanto en las células parasitadas como en las no parasitadas. Por tanto es posible pensar que sea un mecanismo inmune el que favorece el desarrollo de la anemia; más aún cuando se ha demostrado la presencia de un anticuerpo contra el antígeno del esquizonte de P. Falciparum. La destrucción de los GRs se hace en el bazo. El paludismo crónico suele cursar con esplenomegalia. El bazo es el encargado de extraer el parásito del GR, el cual es fagocitado en la pulpa esplénica y la fracción restante del GR vuelve a la circulación con caracteres de tipo esferocítico donde tiene mayor posibilidad de ser lisado; a veces la hemólisis es tan marcada que la orina es casi negra, lo que indujo a designar al cuadro de la malaria como la fiebre de las aguas negras en tiempos pretéritos de la medicina. Cuando exista hemólisis franca en un paciente con P. Falciparum, debe evitarse al máximo la administración de drogas que inducen a la hemolisis en pacientes con podrían tener deficiencia de G6PD. Figura 6.9: Plasmodium falciparum

Tomado de: Hematologie. Decarie editeur inc. 1983. Montreal, Quebec, Canada

6.4 Anemias hemoliticas debido a parasitismo del GR

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6.4.2 La bartonelosis Es transmitida por un tábano, que porta la Bartonella Baciliformis, que cuando es ingresada al organismo se adhiere a la membrana del GR. En el primer estadio, la enfermedad evoluciona, a veces sin síntomas clínicos, pero en otros casos la hemólisis es franca y aguda, denominada también en la medicina peruana como la Fiebre de Oroya. Su curso puede ser muy grave y mortal, sobre todo cuando se presentan infecciones sobreañadidas como las neumonías, pero los antibióticos cambian por completo el curso natural de la enfermedad. El segundo estadio es la verruga peruana, que se trata de un trastorno no hematológico con erupciones en la cara y extremidades que llevan a la formación de tumores verrugosos sangrantes. Su tratamiento se efectuara con antibióticos. Es frecuente encontrarla en el sur de la Provincia de Loja y en el oriente de nuestro país.

Antes del Tratamiento

Después del Tratamiento

Figura 6.10: Placa de rayos X de tórax. Paciente de sexo masculino de 22 años de edad, con cuadro de bartonelosis y neumonia bilateral masiva proveniente del cantón Palanda, provincia de Zamora Chinchipe, Ecuador

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Capítulo 6. Las Anemias Hemóliticas

6.4.3 La babesiosis Es producida por el protozoario intraeritrocítico, la Babesia Microtti o Babesia Divergens, que generalmente parasita roedores y vacunos. La enfermedad cursa con malestar general, anorexia, astenia, fiebre, sudoración y dolores musculares y articulares. Es frecuente observarla en personas que se contaminan, trabajando en hatos ganaderos vacunos infestados con garrapatas portadoras de babesias que a su vez han desarrollado el cuadro infeccioso, que en veterinaria se designa como "fiebre de la garrapata". Se trata exitosamente con antibióticos del tipo de la clindamicina,la ciprofloxacina y la quinina.

6.5 Anemias hemolíticas debidas a fragmentación traumatica del GR Se produce por la interacción entre el GR con las superficies alteradas del endotelio vascular, o las fuerzas tensionales excesivas en la circulación. La hemólisis física directa lleva a la formación de fragmentos de GR de tipo espiculado y de forma triangular, semicircular o microesférica, llamados esquistocitos o esferoesquistocitos. Para el diagnóstico es necesario observar estas formas en un paciente con anemia hemolítica. La hemoglobinuria es variable, es frecuente observarla cuando hay trastornos microangiopáticos y enfermedades cardiacas y de los grandes vasos. La más frecuente es la anemia hemolítica microangiopática donde se pueden ver esquistocitos acompañando a vasculitis agudas, como la de la poliarteritis nodosa, el lupus, la artritis reumatoide y las vasculitis alérgicas.

En estos casos son los complejos inmunes del endotelio vascular los responsables del daño globular. La Hemólisis se encuentra también en la diabetes y en la CID (Coagulación intravascular diseminada). La hemólisis de la marcha, se sabe que es debida a la presencia de microvasculitis en las palmas de manos y las plantas de los pies, que afecta a los percusionistas, maratonistas y trabajadores con artefactos neumáticos u otros con altas vibraciones. Las válvulas cardíacas patológicas o las prótesis valvulares defectuosas, inducen el desarrollo de anemia hemolítica, y es más frecuente en la estenosis aórtica y en las prótesis valvulares con bola y disco.

6.6 Las medidas terapéuticas en las anemias hemolíticas.

El ácido fólico.

Puesto que la eritropoyesis esta aumentada muchas veces más de lo normal, es necesario suplir el requerimiento normal del ácido fólico con suplementación de 1 miligramo diario por vía oral en forma indefinida en los pacientes con anemia hemolítica. Se deberá prescribir la dosis a tomar por lo menos 12 horas después de la ingesta de alcohol, fenitoína o estrógenos.

Las transfusiones.

Cuando haya anemia de tipo agudo o severo con tasas de Hb de menos de 7 a 8 gramos y los pacientes son sintomáticos sobre todo en los cuadros de

6.6 Las medidas terapéuticas en las anemias hemolíticas.

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AHAI y en los cuadros con defectos de la membrana del GR, debe corregirse con transfusiones, de igual manera se actuará previo a las cirugías. También hay que señalar que muchos de estos pacientes viven con ligera restricción fisiológica con tasas de hemoglobina de menos de 10 gramos, tales como 8,5 o 9. En las personas con anemia hemolítica de larga evolución, a causa de las transfusiones se puede ver: 1. Reacciones transfusionales agudas o retardadas.

2. Alo inmunización para antígenos eritrocíticos.

3. Enfermedades transmitidas por las transfusiones.

4. Hemosiderosis.

Consideraciones especiales han de tomarse en cuenta a la hora de decidir una transfusión. El hematocrito puede óptimamente mantenerse entre 25 y 30 %, pero hay pacientes que pueden llevar una vida casi normal con un valor más bajo. La hemosiderosis (sobrecarga transfusional de Fe), se produce cuando se han administrado más de 50 unidades de GR o más de 10 gramos de hierro. Una unidad de sangre tiene 250 miligramos de hierro. Cuando se ha administrado más de 100 unidades de GR y la ferritina esta sobre 1500 ug/ml, debe iniciarse quelación pero hay autores que recomiendan iniciarla cuando un paciente ya ha recibido más de 20 unidades de sangre.

La esplenectomia

En varias anemias hemolíticas es el bazo el órgano destructor del GR anormal (no deformable). Cuando la hemólisis es intra esplénica, la cirugía es curativa en un 100 % de casos. En los estados hemolíticos hay combinación de varios factores que llevan a la hemólisis. La cirugía se planteará cuando se trate de: 1. Eliminar el sitio de destrucción del GR: Esferocitosis y eliptocitosis hereditaria.

2. Eliminación del sitio destructor del GR, y restauración de la masa eritrocítica: Anemia hemolítica autoinmune.

3. Disminución de requerimientos transfusionales: Deficiencias enzimáticas.

4. Reversión del hiperesplenismo: Anemia hemolítica de la hipertensión portal.

Las recomendaciones se basan generalmente sobre observaciones en pequeños grupos de pacientes, por tanto la opción terapéutica debe ser individualizada y debe prevalecer la sagacidad, la prudencia y el criterio clínico del médico. Los esplenectomizados tiene un alto riesgo de desarrollar septicemia por Streptococus Pneumoniae y Haemophyllus Influenzae, por ello los niños no se esplenectomizarán antes de los tres años, y siempre será precedida de una inmunización contra la bacterias mencionadas.

El manejo de la colelitiasis y la colecistitis.

Es una complicación mayor debido al aumento de catabolismo de la Hb. El Estadio precursor de los cálculos, es la arenilla o barro biliar y debe operarse en cuanto haya el primer cuadro de cólico. Se recomienda hacer la colecistectomía junto con la esplenectomía, cuando esté indicada. Cuando se trata de anemia

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Capítulo 6. Las Anemias Hemóliticas

hemolítica de causa hepática o renal, la misma solo mejorará al tratar el cuadro primario. De igual manera aquellas asociadas con infecciones virales o bacterianas. Las infecciones virales pueden producir cuadros de hipoplasia medular de los portadores de anemias hemolíticas.

Los corticoides.

La AHAI por anticuerpos calientes se trata inicialmente con prednisona, 1.5 a 2 miligramos/Kg/d, dicho tratamiento elevará el hematocrito a 30 % dentro de 30 y 90 días. Se disminuirá la dosis cuando se detiene la hemólisis, es decir, en alrededor de 8 a 12 días y se lo hará en forma gradual. Cuando la respuesta es inadecuada o hay recaída el tratamiento debe incluir cirugía con la esplenectomía. También puede haber recaída postesplenectomía, y se tratará entonces con corticoides. Al fracaso de lo señalado, se tratara con inmunosupresores y dentro de ellos los usados más frecuentemente son vincristina y cicflofosfamida. Al utilizarlos se modificarán las dosis de manera que los granulocitos estén sobre 1000 y las plaquetas no desciendan de 100.000. Puede ser de utilidad además el intercambio plasmático, el danazol, y las inmunoglobulinas intravenosas (IV) en altas dosis[7 ], aunque su tasa de respuesta es de aproximadamente de un R 40 %, además de los anticuerpos contra CD20 (Mabthera⃝).[8 ] Los pacientes con anemia por crioaglutininas, deben evitar el frío. Pero aun guardando las precauciones debidas será necesario tratar algunos pacientes con citostáticos como el clorambucil (alquilante), a dosis de 6 a 10 miligramos/día, siempre vigilando el contaje de GB y plaquetas con una biometría. Cuando se trata de anemia inducida por fármacos, se proscribirá el mismo y se añadirá prednisona. En las anemias de causa microangiopática se asociará corticoides y antiplaquetarios. La hemólisis por válvulas cardíacas, exigirá tratar la causa primaria, sea remplazando la válvula dañada, o remplazando con prótesis de origen animal, aunque las medidas generales nunca deben descuidarse.

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7. Utilización de Derivados de la Sangre en Medicina

7.1 Los grupos sanguíneos Los GRs están dotados de estructuras antigénicas en la superficie, lo que afortunadamente la ciencia utiliza para identificarlos. La naturaleza ha previsto igualmente la presencia de anticuerpos circulantes en el plasma contra estas estructuras del GR integrante del sistema; pero estos anticuerpos no están presentes contra los GRs en el mismo paciente. Un grupo sanguíneo es el conjunto de posibilidades antigénicas como resultado de alelos diferentes de un mismo locus genético. Las variaciones de alelos de un mismo locus, se mantienen estables en una población y se denominan polimorfismos genéticos. Existen alrededor de 32 grupos sanguíneos, tales como el Kelly, Duffy, Kellerman y otros. El tipo o grupo sanguíneo es la combinación de los antígenos de cada grupo. Dos grupos sanguíneos tienen importancia fundamental y su distribución es universal.

El uno es el grupo ABO, descubierto por Karl Landsteiner en el año 1906, y que le valió ganar el premio nobel de medina en el año 1930, está localizado en el cromosoma 9. El otro grupo sanguíneo de importancia universal es el Rh está localizado en el cromosoma 1.

Los genes A y B del sistema ABO codifican glucosiltransferasas que adicionan acetil galactosamina o galactosa, al antígeno precursor H. El gen O produce una enzima inactiva, de manera que solo tiene el antígeno H, que es común a todos los grupos. Entonces los pacientes de tipo O, reconocen como extraños, los antígenos A y B y poseen anticuerpos naturales anti-A y anti-B. Por otra parte los GRs de tipo O no son aglutinados por los anticuerpos anti-A o anti-B, de modo que se dicen dadores universales. Vale recalcar el problema clínico que puede generarse al administrar sangre entera de tipo O, que contiene anticuer-

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Capítulo 7. Utilización de Derivados de la Sangre en Medicina

pos anti-A y Anti-B, produciendo hemólisis en aquellas personas que no son del tipo O. Ello se produce debido a hemólisis de las células del receptor por productos sanguíneos transfundidos y se denomina hemólisis isoinmune o alo inmune, cuadro que se puede evitar administrando a los pacientes en estas circunstancias GRs lavados (sin plasma). Los pacientes del grupo sanguíneo AB, no tienen anticuerpos anti-A ni anti-B en el suero y se llaman receptores universales.

Tipo

Frecuencia

Anticuerpo presente

Antígeno presente

Comentario

O

44 %

Anti-A Anti-B

H(inactivo)

Donador universal si los GR son lavados

A B AB

43 % 9% 4%

Anti-B Anti-A Ninguno

Rh+ Rh-

85 % 15 %

H, acetilgalactosamina H, galactosa H, acetilgalactosamina, galactosa D Ninguno

Receptor Universal

Cuadro 7.1: Distribución de los grupos sanguíneos según su frecuencia El otro grupo sanguíneo importante es el Rh, y está controlado por un gen localizado en el cromosoma 1. Hay tres antígenos diferentes codificados por el locus Rh, el más importante es el D. Un 15 % de las personas no lo produce y son Rh negativos. El antígeno D es muy inmunogénico y es necesaria solo una pequeña cantidad de GRs Rh positivos, para inducir la producción de alo anticuerpos (Ig G). Así una mujer Rh negativa transfundida con sangre Rh positiva, o que procree un niño Rh+ a término o haya tenido un legrado, aborto, cesárea u otra circunstancia en la cual puedan haber ingresado GRs Rh+ a la circulación, debe recibir una inmunoglobulina ( anticuerpo) anti-D, que fija y recubre todo antígeno D, evitando así la sensibilización de la madre.

7.2 Tipificación tisular Hay un sistema de antígenos presentes en todas las células de nuestro organismo, salvo en los GRs, estos son los antígenos (HLA o antígenos de histocompatibilidad). Los mismos que se han agrupado en antígenos mayores y menores de histocompatibilidad. Los antígenos HLA-A, HLA-B, HLA-D, se pueden determinar serológicamente con pruebas específicas de anticuerpos. Algunos de los antígenos HLA-A, sobre todo aquellos HLA-DR, se pueden definir con el uso de cultivos mixtos de linfocitos. Este avance ha significado un verdadero portento en la cirugía de los trasplantes. Cabe remarcar que salvo los gemelos idénticos (singénicos), ninguna persona puede compartir exactamente los HLA. La mayor parte de transplantes se hace entre aquellas personas que tienen cierta compatibilidad HLA entre receptor y donante (alogénicos).

7.3 La terapéutica con componentes sanguíneos

81

7.3 La terapéutica con componentes sanguíneos Una unidad de sangre tiene aproximadamente 450 ml, en lo cual se incluyen 63 ml de solución conservadora anticoagulante que contiene, citrato, fosfato, dextrosa y adenina (CPDA). La función de los diferentes componentes es la siguiente, el citrato fija el Ca y actúa como anticoagulante, la dextrosa da sustrato a la glucólisis, el fosfato y la adenina permiten generar ATP para la bomba de Na-K. A pesar de los sustratos señalados y del almacenamiento en frío, en el GR hay generación de ácido láctico por la respiración anaerobia. Los GRs, no tienen mitocondrias y el ácido láctico disminuye el pH, acortando la vida útil del mismo. La vida útil del GR almacenado en CPDA es de 35 días con temperaturas de 1 a 6 grados centígrados. Cuando se conserva en glicerol se puede almacenar durante 3 o más años.

La sangre puede ser separada en GR, plasma y plaquetas. El médico debe evaluar la utilidad de la transfusión, teniendo presente que incluso en una hemorragia aguda pueden reponerse el volumen circulante con cristaloides, y que las personas sin taras orgánicas y jóvenes pueden tolerar tasas de Hb de 6 a 7 g. Se espera que cada unidad de sangre aumente la Hb en aproximadamente 1 g de hemoglobina /100, o bien aumente el nivel del hematocrito en un 3 % aproximadamente. Siempre se preferirá usar GRs sedimentados (paquete globular), el cual dispone lo mismo que la unidad de sangre entera, salvo un 80 % menos del plasma. Cuando alguien recibe muchas transfusiones puede haber sensibilización de tipo HLA que se evita al solicitar sangre con centrifugado diferencial que elimina el 90 % de GB y hace perder igualmente el 20 % de GRs. Hay casos en los cuales el médico impedirá a cualquier costa administrar plasma como en el caso de personas alérgicas o que presenten enfermedades que se exacerban con anticuerpos, por ejemplo, la hemoglobinuria paroxística nocturna, o cuadros de anemia hemolítica autoinmune, en tal situación se solicitará GRs lavados. Los GRs lavados y congelados, tienen una contaminación mínima de GB, pero la preparación insume tiempo y dinero y conlleva pérdida importante de GRs. El concentrado de plaquetas se prepara por centrifugado diferencial a partir de sangre entera. La unidad de plaquetas tiene el 60 a 80 % de las plaquetas de una unidad de sangre entera y al administrarla generará un aumento de hasta 10.000 plaquetas por milímetro cúbico. Como las plaquetas no tienen los antígenos ABO, no es necesario que sean del mismo grupo sanguíneo. Debe considerarse en cambio lo siguiente, a una mujer Rh- no se le administraran plaquetas de donante Rh+, puesto que puede inmunizarse con el antígeno D. Puede presentarse el hecho de que el plasma que diluye el paquete plaquetario induzca la hemólisis de los GRs del receptor, en el caso de incompatibilidad ABO. Esto puede observarse con transfusiones de plasma, crioglobulinas, factor VIII, factor IX y se limitan más a los grupos A, B y AB. La transfusión de plaquetas se indica cuando hay déficit cuantitativo o cualitativo de las mismas. En estos casos el tiempo de sangría se prolonga con contajes menores a 100.000. Con 75.000, el tiempo de sangría es de 10 minutos. Con

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Capítulo 7. Utilización de Derivados de la Sangre en Medicina

25.000 plaquetas es de 20 minutos. Las pacientes con recuentos plaquetarios menores a 100.000 y hemorragia importante deben recibir plaquetas. Si el recuento es superior a 100.000 y el tiempo de sangría esta elevado, el paciente podría tener Enfermedad de Von Willebrand o defecto cualitativo de las plaquetas. Si hay sangrado activo y se descartó Von Willebrand (normalidad del antígeno del factor VIII, actividad del VIII, actividad del cofactor ristocetina y del análisis numérico), el paciente es candidato a recibir plaquetas. En los pacientes que sangran, la única limitación para recibir plaquetas es la uremia, la cual las daña cualitativamente, entonces el tratamiento de elección será la hemodiálisis, el uso de desmopresina o crioprecipitado. En cirugías de carácter urgente y recuentos plaquetarios de 50.000 deben recibir transfusiones, antes y durante el acto operatorio. Quienes tienen contajes inferiores a 20.000 plaquetas recibirán las mismas en forma profiláctica, pues las hemorragias que pueden desarrollarse pueden ser fatales sobre todo si son de localización cerebral.

7.4 Medidas generales en el curso de una transfusión sanguínea.

1. Se verifica la etiqueta de la sangre y el nombre del paciente.

2. Se dispone de una vía con una aguja de calibre 18 o menos.

3. Se utilizará siempre filtros de 170 a 260 micras para la administración de sangre (está provisto en la unidad) para prevenir infusión de fibrina, macro agregados u otros acúmulos.

4. Se observa al paciente durante 15 a 20 minutos y luego en forma regular para evaluar efectos adversos.

5. Cada unidad de sangre debe estar máximo 4 horas desde que sale del banco hasta que la recibe el paciente.

6. La transfusión propiamente dicha se realiza máximo en un período de 2 horas.

7.5 Las complicaciones de las transfusiones.

La mayor parte de las complicaciones se generan por tipificación errónea.

No hay que olvidar que toda transfusión es un riesgo y siempre que sea posible debe evitarse.

7.5.1 La transfusión de sangre incompatible.

Genera lisis de GRs, y luego CID, IRA (insuficiencia renal aguda), shock y muerte. Los síntomas que orientan a pensar en ello son: dolor lumbar, torácico, inquietud, disnea, escalofríos y fiebre al inicio de la transfusión. Los signos son hipotensión, taquicardia, oliguria, anuria, taquipnea, hemoglobinuria y hemorragias generalizadas. Este cuadro se denomina reacción hemolítica mayor.

Para evitarla, siempre se iniciara la transfusión a goteo muy lento para comprobar si hay o no incompatibilidad. Puesto que solo se necesita en ciertas ocasiones 100ml de sangre entera incompatible para generar IRA y muerte; nunca se

7.5 Las complicaciones de las transfusiones.

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transfundirá una cantidad tal, sin haberse probado la compatibilidad. Cuando se enfrenta a una situación declarada de incompatibilidad, se procede asi: 1. Interrumpir la transfusión, 2. Mantener la vía para perfundir líquidos a razón de 100 ml/hora.

3. Administrar diuréticos, se realizara nueva tipificación.

4. Evaluara la presencia de hemoglobina libre en el plasma, y de hemoglobinuria en la orina.

5. El paciente con un cuadro CID, recibirá factores de coagulación.

6. Se utilizará crioprecipitado si el fibrinógeno es menor a 100 miligramos/100 ml.

7. Se transfundirán plaquetas si ellas son menores a 100.000.

8. Se usará plasma fresco congelado si el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo parcial de tromboplastina (TPT) están alargados.

A corto plazo se podría necesitar evaluación en nefrología.

7.5.2 La reacción hemolítica transfusional retardada.

Es una reacción benigna, que cursa con bilirrubinemia, aumento de la deshidrogenasa láctica, pero sin hemoglobinemia o hemoblobinuria, y las complicaciones ya señaladas; se resuelve simplemente en el plazo de 15 días, y no es debida a error transfusional, sino a la presencia de anticuerpos que no se detectan por las pruebas usadas generalmente para tipificar, ni tampoco con las pruebas cruzadas.

7.5.3 Las reacciones transfusionales leves.

Manifestaciones tales como la fiebre, escalofríos, son debidas a reacción del receptor a los antígenos HLA. Quienes han recibido transfusiones previas, tienen hasta un 90 % de alo anticuerpos. En general la fiebre y escalofrío por HLA se presenta al final de la transfusión y no al inicio como lo es habitualmente en la reacción hemolítica mayor. Se tratan con un antipirético, tipo acetaminofén, o suspendiendo la transfusión por 30 minutos y reiniciándola a menor velocidad y vigilancia estrecha. A veces es debida a la contaminación por microorganismos, para evitarlo se descartan aquellas unidades con cualquier alteración del color, con coágulos o hemólisis.

En un 5 % de transfusiones se observará urticaria, como reacción a las proteínas plasmáticas. Se detendrá la transfusión y administrará 50 mg de difenhidramina u otro antihistaminico para reanudarla. No deben recibir todos los pacientes antihistamínicos antes de la transfusión, pues de 20 que se medican solo se beneficia a 1 de ellos.

7.5.4 Las reacciones anafilácticas graves Son reacciones a veces fatales que se producen cuando hay deficiencia de IgA en el receptor y dicha inmunodeficiencia se encuentra en una de 500 personas; el organismo actúa formando anticuerpos anti IgA. Los pacientes con deficiencia de IgA deben recibir GR lavados o componentes sanguíneos de una

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Capítulo 7. Utilización de Derivados de la Sangre en Medicina

persona deficiente en IgA. La reacción anafiláctica se acompaña de disnea, edema laríngeo, sibilancias, hipotensión y taquicardia.

Hay púrpura postransfusional en el 2 % de pacientes, que por lo general son deficientes en antígeno plaquetario, que al recibir transfusiones de donantes que si tienen el antígeno plaquetario, desarrollan potentes anticuerpos contra dicho antígeno, que destruirá no solo las plaquetas transfundidas sino las propias, llevando a trombocitopenia y púrpura, que debe ser tratada con corticoides o plasmaferesis.

7.5.5 La reacción injerto contra huésped.

Esta reacción se desarrolla dado que en la sangre donada irán células madres que sensibilizaran al receptor, desarrollando mucositis, diarrea y pruebas hepáticas alteradas, que acompañan a erupciones cutáneas. Por lo general se observa solo en los inmunocomprometidos, y se puede prevenir irradiando la sangre antes de ser transfundida.

7.5.6 Las transfusiones masivas.

Si se administran (más de 7 unidades en 24 horas), se desarrollará trombocitopenia e hipotermia; ello se evita si por cada 7 a 10 unidades de sangre se administran plaquetas profilácticamente.

7.5.7 Prevención de arritmias.

Se evita si se calienta la sangre antes de la administración. Los pacientes con Insuficiencia renal no deben recibir sangre almacenada por el riesgo de desencadenar cuadros agudos. La hiperpotasemia y la acidosis son problemas relevantes en los neonatos.

7.5.8 El envenenamiento por citrato.

La adición de citrato a la sangre produce hipocalcemia que se corregirá al administrar gluconato de Ca IV 1g, cada vez que se ha transfundido más de 1.000 cc se sangre.

El 10 % de los pacientes transfundidos desarrollan anomalías esporádicas de la función hepática y el 3 % de todos los transfundidos desarrollarán cirrosis.

Los CMV (citomegalovirus), desarrollaran un cuadro parecido a la mononucleosis infecciosa, luego de un periodo de 40 días de realizada una transfusión masiva, sobre todo en cirugías a cielo abierto, por ejemplo de corazón.

7.5.9 La sobrecarga de volumen generada por la transfusión.

Es un cuadro que se produce cuando se repone el déficit de volemia, con la reposición de volumen con sangre en exceso; se puede generar un cuadro de insuficiencia cardiaca congestiva, que será tratado en forma adecuada, algunos preconizan el uso de diuréticos para evitarlo, sin embargo lo mejor sería administrar sangre sin recargar el volumen con un adecuado juicio clínico y prudencia.

7.6 El trasplante de médula osea

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7.5.10 El daño pulmonar agudo generado por la transfusión.

Se presenta luego de 4 horas de la transfusión y es difícil distinguirlo de un cuadro de distress respiratorio agudo; quienes los padecen se benefician con terapia respiratoria asistida, es causada por los anticuerpos anti HLA del receptor.

Si bien la radiografía de tórax muestra signos de edema pulmonar los diuréticos pueden causar efectos contraproducentes, el cuadro generalmente se resuelve dentro de 24 horas y los pacientes deberán ser vigilados hasta que se den de alta hospitalaria.[9 ]

7.6 El trasplante de médula osea Se usa para rescatar pacientes que reciben dosis muy altas de quimioterapia, que sin ella sucumbirán por la aplasia producida, o bien en otras enfermedades en las cuales es necesario reemplazar la médula osea. Se obtiene 800 cc a 1.000 cc por punción bajo anestesia general de la cresta iliaca, del mismo paciente, la cual es luego filtrada y transfundida al paciente, cuando ha actuado la quimioterapia intensiva sobre el cáncer subyacente. En uno de los tipos, se usa fundamentalmente para rescatar aquellos pacientes que tienen un cáncer potencialmente curable con altas dosis de quimioterapia, y que no tienen infiltración en la MO; este es el auto transplante.

Cuando se trata de pacientes que tienen un gemelo idéntico se habla de transplante singénico; para el caso de transplante de parientes, hermanos, padres, que no tienen el mismo patrón HLA, se habla de transplante alogénico. El receptor se condiciona para el transplante con quimioterapia a altas dosis (ciclofosfamida 60 miligramos/Kg/día por dos días, o con irradiación corporal total). El tiempo promedio para tener 1000 neutrófilos es de 30 días. La principal complicación es la neutropenia prolongada, la misma que ahora puede ser mejor manejada con el uso de los factores estimulantes de la formación de colonias de granulocitos.

Otra complicación es la enfermedad injerto versus huésped, con daño hepático severo. Esta técnica ha permitido a la fecha curar pacientes con enfermedades mortales tales como anemia aplásica, leucemias, linfomas y otras. Es de esperar el desarrollo de técnicas que permitan limpiar la MO de los pacientes que presenten infiltración maligna, utilizando técnicas in vitro, de manera que luego de purgarla, se la reinyecte con mayor seguridad y el método de transplante autólogo pueda ser usado inclusive en caso de enfermedades que infiltren la MO. Por otra parte el transplante alogénico, es decir, que no es 100 % compatible (no gemelos mono cigóticos), ofrecerá cada vez mejores perspectivas a medida que se domine mejor las reacciones que genera en el organismo receptor el hecho de suministrar material genético compatible, pero no idéntico, puesto que son muy pocos los casos en los cuales el paciente dispone de donante idéntico.

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8. La Hemostasia

8.1 La hemostasia normal La hemostasia fisiológica, es el proceso natural que controla una hemorragia, cuando ha existido una lesión en vasos pequeños. Inicialmente se produce un tapón hemostático de carácter temporal producido por la acción de las plaquetas y el factor de Von Willebrand, constituye la hemostasia primaria que se mantienen hasta que el endotelio vascular recupere su normalidad. Las lesiones de vasos más gruesos, deben ser suturadas, pues el mecanismo de hemostasia fisiológica es insuficiente. La solución de continuidad, (daño) en la pared de los vasos, al ser expuesta a las plaquetas y los factores de coagulación desencadenan la iniciación del proceso. La hemostasia secundaria genera un coágulo de fibrina, se inicia la coagulación por la exposición del factor tisular extravascular, se activa el factor VII,X y la protrombina, posteriormente se genera trombina y se convierte el fibrinógeno en fibrina y se dispone así de un coágulo durable.[10 ] Las plaquetas se adhieren al colágeno del endotelio, y se activan por el contacto con el mismo, por el contacto de trazas de trombina formadas en el sitio de la lesión; de esta manera adquieren la posibilidad de realizar una reacción en cadena que engloba a más y más plaquetas en ella, formando agregados plaquetarios. Dichos agregados constituyen los tapones hemostáticos plaquetarios.

Estos tapones son inestables, y son barridos con facilidad de la circulación.

Cuando aumenta la concentración de trombina en el sitio de la lesión, los tapones inestables se convierten en tapones estables y permanentes. Las plaquetas luego sufren un compactamiento de su masa, en el coágulo. Posteriormente se forma una red de fibrina, que engloba el tapón dentro de su límite.

La red de refuerzo de fibrina, es el segundo componente del tapón hemostá-

88

Capítulo 8. La Hemostasia

tico. Para su formación es necesaria la presencia de trombina. Además a medida que se forma el coágulo también empieza un proceso orientado a la destrucción del coágulo por medio de la lisis de la fibrina. De esta manera se limita la extensión del coágulo a la zona de lesión del vaso, protegiendo al mismo de un cierre de su luz. El equilibrio natural, entre depósitos de fibrina y las reacciones que se producen para la lisis del coágulo, deben estar presentes durante algunos días, de manera que haya una remodelación constante del coágulo. Las plaquetas ocluyen ciertas soluciones de continuidad (poros), que hay entre las células endoteliales que tapizan las paredes de los vasos que están sometidas a altas tensiones. Un paciente con trombocitopenia, puede desarrollar hemorragias puntiformes (petequias) en la piel, y mucosas, puesto que no hay plaquetas en cantidad suficiente para ocluir las soluciones de continuidad en los vasos sanguineos. Los tapones hemostáticos son necesarios para ocluir hemorragias de vasos pequeños, ubicados en la piel o mucosas, su defecto ocasiona, sangrado en el tubo digestivo o en las vías urinarias.

Cuando no se puede formar un coágulo de fibrina en forma adecuada, por defectos de la coagulación sanguínea, o cuando la fibrinólisis esta aumentada, los traumatismos banales son causa de grandes hematomas.

En presencia de fibrinólisis aumentada o falta de factores de coagulación, puede un proceso hemorrágico ya cohibido repetirse en el plazo de 10 a 14 días. Cuando las reacciones hemostáticas están aumentadas, dan origen a coágulos, que luego pueden convertirse en trombos, dando entonces una trombosis vascular. Aquello puede ocurrir cuando una placa aterosclerótica rota induce la formación de un coágulo que posteriormente convertido en trombo, puede precipitar un infarto en cualquier órgano de nuestra economía. Cuando se trata de pacientes que tienen alto riesgo de desarrollar trombosis, se les administra anticoagulantes, puesto que es más fácil manejar en estos casos una complicación por hemorragia, antes que un proceso de tipo trombótico.

8.2 Las plaquetas y las hemostasia Las plaquetas ayudan a mantener la fragilidad capilar normal, ocluyendo los poros entre las células endoteliales, que son más evidentes luego de traumatismos. Las plaquetas conforman el cuerpo de los tapones hemostáticos y proporcionan la superficie necesaria para que actúen las proteínas de la coagulación y produzcan trombina durante la hemostasia. Además, las plaquetas inducen la reparación del endotelio de los vasos al secretar ciertas sustancias, tales como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas.

8.3 La cinética plaquetaria La sangre contiene más o menos entre 150.000 y 400.000 plaquetas por mm cúbico. Tienen una sobrevida media de 9 a 12 días. Las que han cumplido su función son removidas de la circulación por medio de los fagocitos mononucleares de bazo, hígado y médula ósea. Las plaquetas nunca abandonan el sistema

8.4 Las etapas en la formación del tapón hemostático

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vascular, solo las dos terceras partes del total se encuentran circulando en un momento dado. El tercio restante forma un pool intercambiable en la pulpa roja del bazo. La esplenomegalia, más aún cuando es a expensas de la pulpa roja, como es el caso de los pacientes con esplenomegalia congestiva, fruto de una cirrosis o hipertensión portal, cursan como trombocitopenia moderada.

8.4 Las etapas en la formación del tapón hemostático Adherencia al subendotelio

El trombo comienza a formarse el momento en el que las plaquetas se adhieren al subendotelio. La adherencia es favorecida por una proteína plasmática conocida como factor Von Willebrand, que es sintetizada por las células endoteliales. La concentración disminuida de ese factor induce de hecho a la presencia de hemorragias. Luego las plaquetas interactúan con el colágeno, lo cual lleva a una expansión plaquetaria sobre el subendotelio y es un estímulo para la activación plaquetaria. La expansión de esta reacción puede ser favorecida por la presencia de una sustancia secretada por las plaquetas, y es conocida como trombospondina, (sustancia con función antiangiogénica).

Activación de las plaquetas

La activación de las plaquetas por el colágeno, genera una serie de reacciones que llevan a la formación de un trombo estable que se inicia con la adherencia de las plaquetas entre sí. La secreción del contenido de sus gránulos, la contracción de las plaquetas y las alteraciones de la membrana de la superficie plaquetaria, llevan a promover la coagulación sanguínea en dicha superficie, y son parte de su activación. Además el aumento de la secreción de trombina en el sitio de la lesión, la liberación de sustancias producidas por las plaquetas activadas (una endoperoxidasa llamada PGH2, el tromboxano A2 y el factor activador plaquetario), amplifican la reacción y reclutan nuevas plaquetas, que formarán el tapón hemostático.

A más de la presencia de plaquetas, y mecanismos necesarios para formar el coágulo, es absolutamente necesaria la presencia de la trombina para estabilizar los tapones hemostáticos y formar un coágulo circundante, que dé volumen y firmeza al mismo y también es necesaria la presencia de fibrinógeno a transformarse en fibrina para obtener un coágulo firme. Las reacciones de la coagulación están relacionadas con proteínas plasmáticas circulantes, y la presencia de dos sustancias que se encuentran en la superficie de ciertas células, al momento de su activación. Una de ellas es el factor tisular y el otro es la fosfatidilserina. Como es sabido, los factores de la coagulación se designan con números romanos, la mayoría de ellos se activan durante la coagulación y se designan con una letra a pospuesta para denotar su activación. Las reacciones de la coagulación, se inician una vez que un cimógeno es convertido en una enzima activa, luego de producirse proteólisis limitada, la cual a su vez activa a la siguiente enzima o cimógeno de la reacción.

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Capítulo 8. La Hemostasia

Las etapas de la coagulación sanguínea:

Primera etapa: Hay dos vías interrelacionadas conocidas como vía intrínseca y vía extrínseca, que son las responsables de la formación de un activador de la protrombina.

Segunda etapa: Este activador rompe a la protrombina en dos fragmentos, uno de los cuales es la enzima trombina.

Tercera etapa: La trombina convierte al fibrinógeno en monómero de fibrina.

Los monómeros de fibrina, se polimerizan para formar fibrina, la cual a su vez es estabilizada por una enzima, el factor XIII, que también es activada por la trombina.

Algunos de los factores de la coagulación, (VII, IX, X y la protrombina) y además una enzima y un cofactor que actúan inhibiendo la generación de trombina, tienen un aminoácido en posición poco usual, que se conoce con el nombre de ácido gamma carboxiglutámico. Esta sustancia debe sufrir un proceso de carboxilación, y en el mismo es necesaria la presencia de vitamina K. Esta es la razón por la cual se denominan vitamina K dependientes. Cuando el proceso de carboxilación esta alterado, los factores de coagulación pierden su actividad, puesto que no pueden fijar normalmente el calcio.

Es necesaria la presencia del calcio en las reacciones que generan trombina; por lo tanto al administrar agentes quelantes de calcio, como el citrato o el ácido edético se impide la coagulación de la sangre.

Todos los factores de la coagulación a excepción del factor VIII (producido por las células endoteliales del hígado), son producidos por los hepatocitos. Por tanto los pacientes con enfermedades hepáticas graves, pueden desarrollar diátesis hemorrágica. El fibrinógeno, el factor VIII, y el factor de Von Willebrand son proteínas de fase aguda y sus niveles plasmáticos aumentan en los pacientes graves. En las últimas semanas del embarazo aumentan estos factores y también el factor VII. Designación

Nombre

Vida Media

I II III IV V

Fibrinógeno Protrombina Tromboplastina tisular Calcio Pro acelerina, factor lábil NO EXISTE Pro convertina, factor estable Factor anti hemofílico A Factor de Von Willebrand Factor anti hemofílico B o factor Christmas Factor Stuart Precursor de la tromboplastina plasmática Factor de Hageman o factor de contacto Factor estabilizante de la fibrina

4 a 5 días 3 días

VII VIII Vw IX X XI XII XIII

1 día 4 a 6 horas 12 a 18 horas 12 a 18 horas 18 a 24 horas 1 a 2 horas 2 a 3 horas 2 horas 5 días

Cuadro 8.1: Los factores de la coagulación

8.5 La iniciación de la coagulación sanguínea

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8.5 La iniciación de la coagulación sanguínea Las reacciones in vitro para el inicio de la coagulación pueden iniciarse de dos maneras: Exponiendo el plasma a una superficie con carga negativa (tubo de vidrio), que es lo que se conoce como vía intrínseca.

La otra forma de iniciarla es agregando un material con actividad de factor tisular (vía extrínseca).

El factor tisular del cual, venimos hablando está presente en las células gliales, fibroblastos y células musculares lisas y puede desarrollarse, en la superficie de otras células tales como células endoteliales y monocitos, y localiza la iniciación de la coagulación el momento en que se forma el complejo factor VII - factor tisular en la superficie de las células.

8.6 Los mecanismos que regulan la coagulación Las tres enzimas claves de la coagulación sanguínea, la trombina, el factor Xa, y el factor IXa, pueden ser inhibidas por una proteasa plasmática denominada antitrombina III, la inhibición que produce esta sustancia radica fundamentalmente en el hecho de que se fija a receptores ubicados en las superficies celulares y actúa como inhibidor fisiológico de la coagulación sanguínea.

Otro mecanismo importante en la regulación de la hemostasia, es la inactivación de los factores Va y VIIIa, en lugar de la inactivación de estas enzimas.

La proteína C, cataliza la proteólisis limitada de los factores Va y VIIIa, para que ya no puedan actuar como cofactores.

La proteína S, facilita en cambio la unión de la proteína C activada a la superficie celular.

El complejo factor VIIa-Factor tisular, puede ser inhibido por una sustancia que se ha denominado sustancia inhibidora de la vía extrínseca, dicha situación es evidente en los pacientes con hemofilia A y B.

8.7 La fibrinólisis La fibrinólisis limitada, que se inicia con los depósitos de fibrina, es una respuesta normal para evitar la oclusión de los vasos sanguíneos, mientras se cicatriza la pared del vaso. La plasmina, una enzima originada del plasminógeno inerte, cataliza la lisis de la fibrina. Esta sustancia ejerce una actividad masticatoria sobre el fibrinógeno y la fibrina se puede detectar como fragmentos cada vez más pequeños, denominados productos de la degradación del fibrinógeno o fibrina. Se ha avanzado bastante en la comprensión de los mecanismos de fibrinólisis, fundamentalmente debido al hecho de usar sustancias fibrinolíticas para lisar trombos de las arterias coronarias. El plasminógeno inerte se convierte en

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Capítulo 8. La Hemostasia

plasmina (proteasa activa), el momento en que se rompe la unión de los aminoácidos arginina-valina, en su constitución peptídica. Luego la plasmina formada induce una degradación más rápida del plasminógeno inerte. Los activadores del plasminógeno, son liberados desde las células y pertenecen a dos grupos distintos: Uno de ellos es el factor activador del plasminógeno.

Otra sustancia es la uroquinasa.

La sangre circulante solo contiene trazas de sustancia activadora del plasminógeno, lo cual refleja la depuración constante de la misma en el hígado, y también por la acción de las proteasas inhibidoras que se encuentran en el plasma. Se han descrito tres inhibidores de las sustancias activadoras del plasminógeno. La diátesis hemorrágica que se observa en el cáncer de próstata, o los casos de coagulación intra vascular diseminada, son debidas a una deficiencia de otra sustancia inhibidora de la plasmina, que es la alfa 2 antiplasmina, y alfa 2 macro globulina. En la fase avanzada del embarazo y en el puerperio, la concentración de la sustancia inhibidora de la actividad del plasminógeno, se encuentra elevada, y es una explicación de la frecuencia de trastornos trombóticos en esas fases.

8.8 La función de la hemostasia El funcionamiento normal de la hemostasia, requiere de la actividad integral de los factores de la coagulación, que a su vez pueden tener deficiencias adquiridas o congénitas; de la funcionalidad de las plaquetas y de la integridad de las redes de vasos sanguíneos transportadores de la sangre. Cualquier fallo en uno de sus componentes producirá fracaso de la hemostasia y conllevara a hemorragias o trombosis. Cuadros que ponen en riesgo agudo la vida de las personas.

8.9 Los test de evaluación de la hemostasia Se inicia con la demanda de contaje plaquetario, tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina.

8.9.1 Test para evaluar la hemostasia primaria.

Cuando hay una tasa baja de plaquetas debe realizarse un frotis de sangre periférica, para descartar que ello sea debido a la presencia de reactivos usados en los contadores automáticos, u otros artefactos, además de glucoproteínas plaquetarias.

El tiempo de sangría, que mide el tiempo de sangrado desde que se realiza una incisión en la piel y puede variar por varios factores tales como la integridad de la piel, el contaje de plaquetas ,la uremia, el fracaso hepático, la anemia y la enfermedad de von Willebrand.

8.9.2 Test para evaluar la hemostasia secundaria.

Tiempo de protrombina (TP) el cual mide el tiempo que toma formar un coágulo firme luego de añadir tromboplastina. Se altera cuando hay deficiencias

8.9 Los test de evaluación de la hemostasia

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en la vía extrínseca como deficiencia del factor VII de la vía común como el factor X, V, la protrombina y el fibrinógeno. La variación inter laboratorio se ve reducida cuando se informan los resultados con el INR (radio internacional normalizado)[11 ] que es un índice que revela la relación, entre el TP del paciente/ TP estándar.

Tiempo parcial de tromboplastina (TPT) el cual mide el tiempo que toma formarse un coágulo de fibrina después de la activación de plasma citratado sea con calcio, fosfolípidos o partículas con carga negativa. Evalúa la actividad del tratamiento con heparina y las deficiencias de algunos factores e inhibidores de la vía intrínseca como el cininógeno, Precalicreína, factor VIII, IX, XI y XII. De la vía común como factor V, X y la protrombina.

Fibrinógeno, el cual se mide añadiendo trombina a un plasma diluido y al medir el tiempo que tarda en formarse un coágulo se determina el nivel del fibrinógeno, el cual está disminuido en casos de daño hepático, hemorragia masiva o CID. Dímero D, que resulta de la digestión de la fibrina por la plasmina; su valor esta elevado en los casos de trombo embolismo venoso, CID, trauma y en el cáncer.

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9. Las Alteraciones de la Hemostasia

Las podríamos agrupar en alteraciones dependientes de los factores de la coagulación, de las plaquetas y de los vasos sanguíneos.

9.1 Las alteraciones de la función de los factores de la coagulación Estas se pueden agrupar dentro de dos grandes órdenes, en uno integrado por los trastornos heredados de la coagulación y el otro de los trastornos adquiridos de la coagulación.

9.1.1 Los trastornos hereditarios de los factores de la coagulación Estos se deben a una síntesis ausente, deficiente, o a la síntesis de una sustancia no funcional.

Deficiencia del factor VIII

La hemofilia clásica o hemofilia A, que es el trastorno hereditario más común. La mayor parte de pacientes tienen niveles bajos de la proteína llamada factor VIII, un 10 % en cambio producen una proteína inactiva. El gen que comanda la síntesis de ese factor se encuentra en el cromosoma X. Las mujeres no se afectan puesto que solo un gen esta alterado, la presencia de un cromosoma X es suficiente para sintetizar el 50 % del factor VIII. Las mujeres pueden padecerla cuando hay daños del cromosoma X, como es el caso del síndrome de Turner. Una mujer portadora de la enfermedad puede dar un varón hemofílico o una niña sana, en proporción de uno a uno. Dos tercios de hemofílicos tienen

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Capítulo 9. Las Alteraciones de la Hemostasia

antecedentes de enfermedad en la familia, lo cual revela que las mutaciones nuevas son bastante frecuentes. Dichas mutaciones son: delecciones y defectos de nucleótidos aislados.

Características Clínicas

Desde el nacimiento se puede observar en los niños, hematomas en tejidos blandos y hemartrosis. En las personas que tienen factor VIII, en una cantidad superior al 5 % se puede evidenciar el cuadro, en el momento de una cirugía o traumatismo. La hemorragia más frecuente es a nivel articular, y la recurrencia constante invalida la misma. Se pueden ver así mismo, hemorragias digestivas, urinarias, y en el SNC. Diagnóstico

Esta aumentado el tiempo parcial de tromboplastina activada. En el caso de personas que presentan la enfermedad en fase tardía, debe sospechase, presencia de factores inhibidores del factor VIII, tales como anticuerpos. El diagnóstico definitivo se establece al demostrar la deficiencia o inexistencia del factor VIII. Tratamiento

El tratamiento debe ser global, de manera que participe su familia en el proceso educativo, se debe brindar atención psicosocial, odontológica y ortopédica periódica. El tratamiento médico fundamentalmente se dirigirá a reponer el factor VIII. El tratamiento de los episodios agudos se basa en la administración del factor VIII, sea como liofilizado o crioprecipitado. De una a cuatro infusiones suelen ser suficientes para tratar hemartrosis, en cambio sí hay hematomas y hematuria, se prolongará por 3 o 5 días. En casos de cirugía el tratamiento se prolongará por una a tres semanas. Cuando se trata de pacientes que han desarrollado anticuerpos IgG anti factor VIII, deben recibir dosis mucho más altas del mismo factor, de tipo humano o bien porcino. Una de las peores complicaciones de los hemofílicos sigue siendo la hemorragia, aunque muchos llevan una vida normal. Las enfermedades infecciosas, que pueden transmitirse a través de la infusión son un verdadera amenaza y debe prestarse toda atención con el objeto de evitarlas, principalmente la Hepatitis, el CMV, HIV, etcétera.

Enfermedad de Von Willebrand

Es un trastorno hemorrágico hereditario, con carácter de autosómico dominante. Los cálculos de incidencia son variables. La forma heterocigota se encuentra en 3 de 100.000 personas.

Características Clínicas

Se observan hemorragias mucocutáneas espontáneas o postraumatismo. Las hemorragias del tubo digestivo se ven acompañadas de angiodisplasia colónica y telangiectasias hereditarias. Son más frecuentes las hemorragias por procedimientos odontológicos, hemorragias gingivales, luego de heridas cortantes, de tipo posparto y postoperatorio. La hemartrosis solo se observa en casos graves o a causa de traumatismos.

9.1 Las alteraciones de la función de los factores de la coagulación 97 Diagnóstico

El tiempo parcial de tromboplastina activada puede estar prolongado. Los valores del factor VIII, son anormales. El tiempo de sangría puede ser anormal.

Una prueba confirmatoria sería la electroforesis en agarosa, para observar las bandas de precipitación de los multímeros del factor VIII. El factor Von Willebrand, facilita la adherencia de las plaquetas al endotelio vascular, induce la expansión y agregación de las plaquetas y estabiliza el factor VIII. Tratamiento

El tratamiento estará orientado a disminuir el tiempo de sangría, y aumentar la actividad del factor VIII, ello se consigue con la administración de crioprecipitado. Puede usarse también la desmopresina, o ácido épsilon aminocaproico. En las mujeres puede usarse, estrógenos, anovulatorios orales puesto que se sabe, inducen la producción de factor VIII y factor Von Willebrand.

Deficiencia del factor XII

La deficiencia del factor Hageman es transmitida como rasgo autosómico recesivo, y no se asocia con diátesis hemorrágica. Se descubre al encontrar un tiempo de tromboplastina alargado.

Deficiencia de precalicreina

Se detecta igual, por un aumento del tiempo de tromboplastina parcial alargado.

Deficiencia del factor XI

Se transmite como rasgo autosómico recesivo y tiene síntomas muy variables.

Se diagnostica al encontrar un tiempo de tromboplastina parcial aumentado y nivel plasmático del factor XI disminuido. Se trata con infusión de plasma fresco congelado hasta obtener 20 a 30 % de los niveles normales.

Deficiencia del factor IX

La deficiencia del factor IX, hemofilia B, o enfermedad de Christmas, es un trastorno autosómico recesivo ligado al cromosoma X con manifestaciones clínicas parecidas a la deficiencia del factor VIII. Algunos pacientes producen un factor IX en cantidades muy bajas y otro grupo en cambio produce una forma inactiva de la proteína. El diagnóstico se hace midiendo el factor IX en plasma. Se pueden ver hemartrosis y hematomas en tejidos blandos. Los episodios agudos se tratarán con infusión de plasma o de concentrado de factor IX. Deficiencia del factor X

Se transmite como rasgo autosómico recesivo y es sintomático solo en los homocigotos. Por lo general esta aumentado el tiempo parcial de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina. La confirmación se hace al medir la concentración del factor en el plasma. Se trata con infusión de plasma.

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Capítulo 9. Las Alteraciones de la Hemostasia

Deficiencia del factor VII

Se transmite como rasgo recesivo, observándose epistaxis, hemorragias gingivales. Se sospecha del cuadro cuando hay tiempo de protrombina aumentado y tiempo parcial de tromboplastina normal. La confirmación se hace midiendo el factor en el plasma. Se trata con infusión de plasma. Pero la duración del factor que es muy corta (2 a 5 horas) dificulta el tratamiento.

Deficiencia de Protrombina

Los trastornos de la protrombina (factor II), incluyen la prolongación de los tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina. Los niveles de protrombina se encuentran en el 50 % de lo normal. Se trata administrando plasma o concentrado del factor IX. Deficiencia del factor V

Hay prolongación del tiempo de sangría, y defecto en la formación de la fibrina. Se puede encontrar también alargamientos de los tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina. La confirmación se hará midiendo el factor V, se trata con infusión de plasma fresco y congelado.

Afibrinogenemia

El fibrinógeno se sintetiza en el hígado y en los megacariocitos. La deficiencia se transmite como rasgo autosómico, en las personas con elevada consanguinidad. Se ven hemorragias digestivas, urinarias, del SCN. Las mediciones del fibrinógeno demuestran cifras de 50 -150 Mg/100 ml. Se trata administrando crioprecipitado.

Disfibrinogenemia Congenita

Se trata de una producción con defectos de calidad del fibrinógeno, se tratará con administración de crioprecipitado.

Deficiencia del factor XIII

Las pruebas de detección son normales. Es anormal, la solubilidad del coágulo. Se trata con administración de plasma.

Deficiencia de Alfa 2 antiplasmina

Es el principal inhibidor de la plasmina en el plasma. Las pruebas de coagulación y fibrinógeno son normales. En cambio la lisis del coágulo es rápida.

Se diagnostica midiendo la actividad. Se trata con inhibidores fibrinolíticos o reponiendo el plasma.

9.1.2 Los trastornos adquiridos de los factores de la coagulación Se pueden observar en varias enfermedades y es la patología más frecuente en la práctica clínica de cada día. Las pruebas rutinarias de la coagulación ayudarán a establecer el diagnóstico de certeza.

9.1 Las alteraciones de la función de los factores de la coagulación 99 La deficiencia de vitamina K

La vitamina K interviene en la síntesis postranslacional de las proteínas de la coagulación dependientes de la vitamina K. Es decir, factores II, VII, IX, X y las proteínas C y S. La actividad específica de la vitamina K radica en que sirve para localizar la superficie celular en donde se activarán los cimógenos a proteínas séricas. Esa vitamina se la encuentra en los vegetales verdes de hoja y además se sintetiza en el tubo digestivo. Es liposoluble y se absorbe más en el intestino delgado. El depósito corporal es suficiente para 30 días. La deficiencia más se debe a deficiencia dietética, pero en ciertos casos puede tratarse de mal absorción, obstrucción biliar, uso de antibióticos, colestiramina u estrógenos y el uso de las antivitaminas k.

El 5 % de pacientes bajo terapia anticoagulante, desarrolla hemorragias graves, las mismas que pueden ser gastrointestinales, musculares, ováricas y subdurales, además de equimosis, y hematomas. Las causas serían una dosificación inadecuada del anticoagulante. El tratamiento de las hemorragias debidas al uso de la warfarina, se hace de la misma manera que las otras deficiencias de vitamina K. Vale recalcar sin embargo que la dosis parenteral debe ser menor en hemorragias digestivas o del árbol urinario, se tratará de evidenciar la lesión anatómica que origina la hemorragia.

El tiempo de protrombina resulta ser la prueba más sencilla para el diagnóstico temprano de la deficiencia de vitamina K. Lo cual es debido a la corta vida media intra vascular del factor VII. Cuando se trata de una deficiencia grave de vitamina K, se puede observar prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activada, debido a la disminución de los factores II, IX y X. Los pacientes con déficit moderados de la vitamina, no sangran, a menos que haya una situación de estrés, tal como un acto quirúrgico o traumatismos. El tiempo de protrombina anormal se corregirá con la administración de vitamina K, en dosis de 5 a 10 miligramos IV, dentro de un plazo de 4 a 12 horas. El tiempo parcial de tromboplastina activada puede permanecer elevado por uno o dos días, y por tanto el tratamiento debe continuar hasta que el trastorno se resuelva. En el caso de hemorragia profusa se recomendara el uso de plasma. El defecto de la coagulación de la enfermedad hepática es muy parecido al encontrado en la deficiencia de vitamina K. Coagulación Intravascular Diseminada (CID)

Puede originarse como una generación patológica de trombina, la cual activa las plaquetas, convierte el fibrinógeno en fibrina, activa los factores V y VIII, todo lo cual en último término lleva a sobreproducción de trombina. Los trombos que se forman en la microcirculación activan la fibrinólisis con el objeto de lisar los coágulos. El proceso genera productos de degradación de la fibrina circulante, inhibidores de la coagulación sanguínea normal, lo cual asociado a la deficiencia de factores de coagulación y trombocitopenia, producen hemorragias. Puede haber trombosis y hemorragias y siempre ha de buscarse la causa desencadenante.

El cuadro clínico se caracteriza por: equimosis, petequias, sangrado en sitios

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Capítulo 9. Las Alteraciones de la Hemostasia

de punción o de heridas quirúrgicas, hematuria, epistaxis, hemorragia digestiva o del SNC. La trombosis que tiene lugar se manifiesta como acrocianosis o gangrena cutánea, oliguria y uremia de origen desconocido, alteraciones neurológicas o estrés respiratorio. En la CID crónica, que se observa en los pacientes con proceso maligno, se observan pocas manifestaciones. El diagnóstico se hace al determinar el alargamiento del tiempo de protrombina y el de trombina, hipofibrinogenemia, trombocitopenia, reducción del factor V y aumento de los niveles de productos de degradación del fibrinógeno. En ciertos pacientes se ven GRs segmentados.

El tratamiento ha de orientarse hacia la causa primaria, y se utilizaran medidas de soporte general (uso de hemoderivados, fluidos, cuidados cardíacos y respiratorios) y en muchas veces son suficientes. Cuando se trata de pacientes con CID por placenta previa o ruptura de aneurisma aórtico, se tratarán con plasma fresco o congelado, o crioprecipitado, y transfusión de plaquetas. Quienes tienen trombosis recibirán heparina. La heparina actúa reduciendo la generación de trombina e interrumpe el consumo de factores en su formación. La heparina está contraindicada a pacientes con patología del SNC, o con tasas plaquetarias inferiores a 50.000. Los agentes fibrinolíticos no se recomiendan. En el caso de usarlos, el paciente ha de recibir inicialmente un tratamiento con heparina. El diagnóstico diferencial se hará con: Hemodilución, hepatopatías graves, y fibrinólisis primarias.

La enfermedad hepática

La hepatopatía puede llevar a cuadros de hemorragia. Los hepatocitos sintetizan el factor I (fibrinógeno), II (protrombina),y los factores V, VII, IX, X, XI y XIII, el cininógeno de alto peso molecular, y la precalicreína, los inhibidores de la coagulación (proteínas C y S, y la antitrombina III), el cimógeno (plasminógeno), y el inhibidor del sistema fibrinolítico (alfa 2 antiplasmina). Mientras la enfermedad hepática progresa se produce cantidades deficientes de los factores señalados. Puede observarse trombocitopenia, más notoria en caso de esplenomegalia. La enfermedad hepática puede sintetizar factores disfuncionales.

El 15 % de los pacientes con enfermedad hepática presentan hemorragias clínicas. En gran parte de los mismos hay hemorragias por lesiones anatómicas, tales como várices, ulceras, etcétera. Pero además tiene el riesgo de tener consumo elevado de plaquetas o factores de la coagulación, a más de tener producción deficiente de los mismos por la enfermedad hepática misma.

La anomalía inicial es la prolongación del tiempo de protrombina, luego aumenta también el tiempo parcial de tromboplastina activada, y se desarrolla hipofibrinogenemia y trombocitopenia. Los episodios de sangrado menor se pueden tratar con plasma fresco congelado. La vitamina K puede también tener un efecto benéfico. La transfusión plaquetaria sería de utilidad si no se produce secuestro esplénico. El concentrado de protrombina agrava la CID, puede producir trombosis y transmitir el virus del SIDA. La heparina aumenta la vida media del fibrinógeno en la hepatopatía, sin corregir la enfermedad subyacente y a veces aumenta la tendencia hemorrágica. No se recomienda las drogas fibrinolíticas.

9.1 Las alteraciones de la función de los factores de la coagulación 101 Luego del trasplante hepático o de la hepatectomía los pacientes sangran y se deben tratar con plasma fresco congelado, crioprecipitado y plaquetas hasta que se supere el periodo anhepático.

La uremia

La insuficiencia renal aguda y crónica cursa con diátesis hemorrágicas por causas múltiples. Hay varios mecanismos comprometidos. Hasta el 20 % de estos pacientes tienen hemorragias que se manifiestan como equimosis, hemorragias musculares, hemorragias en mucosas y en el tubo digestivo. Los exámenes de coagulación revelan aumento del tiempo de sangría y anomalías plaquetarias, que se mejoran en ciertos casos luego de la hemodiálisis. Por lo cual se asume que son productos dializables, los responsables de la anomalía hemostática. La corrección de la anemia corrige el tiempo de sangría. La trombocitopenia grave de la IRA e IRC, se asocia con vasculitis, LED, o púrpura trombocitopénica trombótica. El tratamiento se hace con transfusión de plaquetas y crioprecipitado.

La transfusión masiva

Los pacientes con shock, traumatismos o hemorragias a menudo requieren transfusiones masivas, además de perfusión de coloides o cristaloides, tales productos carecen de factores de coagulación y plaquetas. Esto lleva al desarrollo de hemorragias y acentúa la necesidad de hemoderivados. La deficiencia más importante es la trombocitopenia. El tiempo de protrombina y el parcial de tromboplastina activada, están prolongados. La prolongación del tiempo de trombina se debe a hipofibrinogenemia, o a presencia de productos de degradación del fibrinógeno por CID. Cuadro parecido se observa en pacientes sometidos a circulación extracorpórea, o plasmaferesis. El tratamiento, se hará con plasma fresco congelado o crioprecipitado, y transfusión de plaquetas. Cuando la hemorragia persiste debe suponerse que se trata de defecto plaquetario cualitativo, lesión anatómica sangrante o CID. El tratamiento con heparina

La heparina es un anticoagulante potente que es usado en la profilaxis y tratamiento de las enfermedades trombo embolicas. La heparina se fija a la antitrombina III e induce en ella cambios en su configuración que llevan a un aumento de la velocidad de fijación e inactivación de los factores XII, IX, X y XI y la trombina activados. La hemorragia en pacientes tratados con heparina es de hasta un 33 % en estudios antiguos, las mismas son más frecuentes a nivel cutáneo, gastrointestinal, genitourinario, y del espacio retroperitoneal. Los factores de riesgo para desarrollar sangrado son la edad, cirugía previa, inyección intramuscular, inyección intravenosa intermitente. La vida media de la heparina es de unos 60 minutos y el detener la perfusión de la misma puede ser suficiente para detener la hemorragia, cuando no es grave. Rara vez es necesario la administración de protamina. En la actualidad se usa la heparina con el objeto de mantener permeables los catéteres permanentes en diluciones de 100 UI por ml.

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Capítulo 9. Las Alteraciones de la Hemostasia

La fibrinolisis sistemica

La fibrinólisis sistémica primaria no es frecuente y además es difícil de diferenciar de aquella producida por CID. El mejor ejemplo de fibrinólisis sistémica es la producida por los agentes activadores del plasminógeno, tales como uroquinasa y estreptoquinasa. El plasminógeno es convertido en plasmina, la cual degrada la fibrina localizada en trombos patológicos y tapones hemostáticos normales. Además se degrada o consume el fibrinógeno, el factor V, el factor VIII y la alfa 2 antiplasmina, esto trae hemorragia por disminución de los factores de coagulación y lisis de los tapones hemostáticos. La fibrinólisis secundaria es debida a CID. Se observa fibrinólisis primaria en pacientes con carcinoma prostático avanzado. Los exámenes de laboratorio de CID y fibrinólisis primaria son similares.

Sirven para retener el diagnóstico de fibrinólisis primaria: El acortamiento del tiempo de lisis de la euglobina, La tasa de plaquetas sobre 100.000, y La ausencia de dímero D (producto de degradación de la fibrina).

La fibrinólisis primaria se trata con un inhibidor fibrinolítico, como el ácido epsilon amino caproico Los inhibidores adquiridos

Hay sustancias inhibidoras de los procesos normales de la hemostasia, que pueden asociarse con trombosis o hemorragias. La mayoría de estos inhibidores son anticuerpos.

Se ha descrito un inhibidor similar a la heparina en el mieloma múltiple y la leucemia monoblastica, algunos responden al tratamiento con protamina.

En el lupus también se describen sustancias inhibidoras tal como el anticoagulante lúpico. El tratamiento se instaurará, luego de establecer el diagnóstico preciso, determinando un aumento del tiempo parcial de tromboplastina activada.

En una proporción menor de pacientes está aumentado el tiempo de protrombina, y el tiempo de trombina.

Igualmente se puede observar en la amiloidosis, la presencia de una sustancia inhibidora.

La asparaginasa y el valproato de sodio se asocian con hipofibrinogenemia.

La clorpromazina y la procainamida se asocian con el desarrollo del anticoagulante lúpico.

9.2 Las alteraciones de la función plaquetaria Las petequias y la púrpura reflejan anomalías de la función plaquetaria o vascular. Las púrpuras se pueden dividir en superficiales y profundas. La de tipo superficial puede constituirse de petequias o de equimosis. Cuando se observa presencia de hemartrosis fuera de un contexto inflamatorio o traumático se orientará el diagnóstico a deficiencia de factores de coagulación. Las petequias sugieren anomalías plaquetarias o de la pared vascular. Cuando se observa aparición de petequias y lesiones ampollosas de contenido sanguinolento en las

9.2 Las alteraciones de la función plaquetaria

103

mucosas, se puede prever que hay alto riesgo de hemorragia y debe instituirse un tratamiento urgente, en este tipo de púrpura denominado púrpura húmeda.

INVESTIGACIÓN DEL PACIENTE CON ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA.

El recuento de plaquetas es uno de los mejores exámenes para establecer el diagnóstico. El tiempo de sangría es de utilidad para establecer el plan terapéutico para el paciente, de tal manera que si hay trombocitopenia por PTI (Púrpura trombocitopénica idiopática) y tiempo de sangría normal, puede no ser necesario ningún tratamiento. La determinación de anticuerpos antiplaquetarios, es de utilidad, pero cabe señalar que no es específico ni sensible para PTI. Trabajos recientes señalan que se puede detectar la fijación de IgG a una glucoproteína específica plaquetaria, lo cual aumentaría la sensibilidad y especifidad para el diagnóstico de PTI. La determinación de la sobrevida plaquetaria, que se hace con indio III, permite identificar si los pacientes tienen sobrevida plaquetaria acortada o normal, lo cual es causada por destrucción de la masa plaquetaria, ocasionando trombocitopenia. La trombocitopenia puede ser causada por: Disminución de la producción, Aumento de la destrucción o Hemodilución.

La causa más común de trombocitopenia es el aumento de la destrucción plaquetaria, la falla de la producción o por hemodilución entre otras causas.

9.2.1 Trombocitopenia por destrucción acelerada.

En estos pacientes el índice de destrucción de las plaquetas, supera la capacidad medular para compensar la pérdida. A veces la causa es evidente, pero a veces no se puede establecer. Estos pacientes, tienen trombocitopenia aislada, los megacariocitos en la médula ósea son normales o están aumentados. En este grupo se encuentran las de causa inmunitaria, la causadas por anticuerpos y alo anticuerpos, Trombocitopenias de carácter inmune

Es el aumento de destrucción de plaquetas debido a mecanismos inmunes.

La mayor parte de veces se debe a sensibilización de las plaquetas por IgG. En otros pacientes puede deberse a mediación por IgM- complemento, en este grupo se engloban la que es debida a autoanticuerpos, la PTI, y por aloanticuerpos.

Trombocitopenia inmune debida a autoanticuerpos

La púrpura trombocitopénica idiopática representa el ejemplo de destrucción plaquetaria producida por auto anticuerpos antiplaquetarios. Se puede observar con más frecuencia en pacientes con enfermedades linfoproliferativas.

Purpuras trombocitopenica idiopatica (PTI)

Se ve en niños y en adultos. En la niñez tiene una incidencia máxima a los 4 años y aparece a menudo luego de una infección viral. El 80 % de los enfermos tienen remisión completa en el plazo de 4 semanas. La morbilidad

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Capítulo 9. Las Alteraciones de la Hemostasia

y mortalidad en este periodo no van más allá del 1 %. El recuento plaquetario puede incrementarse en forma marcada con el uso de Ig IV a dosis de 1 a 2 g/Kg sola o en combinación con el uso de corticoides. Puede presentarse bajo una de las tres formas siguientes: El cuadro aparece después una infección viral.

En otros casos el cuadro se hace manifiesto, Al usar drogas que interfieren con la función plaquetaria, por ejemplo: aspirina.

El último grupo de pacientes llega a tener el diagnóstico luego de un examen de sangre rutinario.

La PTI no se asocia con anomalías de Hb, ni de GRs. Si hay sangrado crónico habrá déficit de hierro. Se puede ver linfocitosis. Las plaquetas están reducidas en cantidad, pero son más grandes que las normales, denominándoselas plaquetas de estrés. La biopsia de médula ósea revela megacariocitos normales o aumentados. Los niveles de IgG asociados a enfermedades autoinmunes, asociados con las plaquetas pueden estar aumentados. Puede también existir correlación con otras enfermedades autoinmunes. El SIDA y la mononucleosis infecciosa se asocian con PTI. Esta, es provocada por la presencia de un anticuerpo que se fija a proteínas específicas de las plaquetas. En cuanto al tratamiento, primero hay que decidir si es necesario instaurarlo. Aquellos pacientes con indicios de sangrado o tiempo de sangría alargado requieren tratamiento. En cambio el paciente sin evidencia de sangrado y plaquetas superiores a 50.000 posiblemente no requiera ningún tipo de tratamiento. La terapia inicial exige el uso de corticoides (prednisona 1-2 Mg/Kg/día) con lo cual se obtienen buenas tasas de plaquetas dentro de 10 a 15 días. La reducción de corticoides se emprende el momento en el cual hay más de 100.000 plaquetas. Algunos pacientes tienen tasas altas de plaquetas al disminuir la prednisona a dosis de 10 a 15 Mg diarios, otros en cambio, a medida que se disminuye la prednisona, muestran también disminución de sus plaquetas. Para ellos se plantea mantener mayor tiempo alta dosis de corticoides o bien la cirugía. Antes de la misma el paciente se vacunará contra el neumococo.

Cuando es necesario administrar plaquetas durante el acto quirúrgico, se darán luego de ligar el pedículo esplénico. Cuando se trata de hemorragias potencialmente fatales o de púrpura en las mucosas se trata con Ig IV en altas dosis, es decir, 1-2 g/Kg/día, de manera que se obtenga un bloqueo de los receptores Fc del sistema retículo endotelial. Cuando se trata de PTI refractaria al tratamiento convencional, se tratará de probar que no existe tejido esplénico residual. Lo cual se evidenciará si no se observa los cuerpos de Howell-Jolly en la sangre periférica. Para este grupo de pacientes puede usarse la vinca, el danazol y los alquilantes. O también las Ig IV en altas dosis. Con lo cual las tres cuartas partes de pacientes entran en remisión, desafortunadamente las remisiones son breves.

En la actualidad también hay muy buenos resultados con el uso de mabthera y otros productos biológicos recientes. En los casos de PTI concomitante con el embarazo, el tratamiento se realizará sea con corticoides o con Ig IV en altas dosis.

9.2 Las alteraciones de la función plaquetaria

105

Trombocitopenia inmune causada por aloanticuerpos

En los adultos la púrpura transfusional, es el mejor ejemplo de trombocitopenia mediada por aloanticuerpos. Ocurre cuando una persona que no tiene antígenos plaquetarios específicos, recibe transfusión de donantes que si tienen antígenos plaquetarios específicos, desarrollando auto anticuerpos contra dicho antígeno e inclusive las propias plaquetas. El tratamiento se hace con plasmaféresis o Ig IV. 9.2.2 Trombocitopenia inmune no causada por autoanticuerpos ni aloanticuerpos Abarca aquellas causadas por drogas, por bacterias y otras cusas.

Trombocitopenias inducidas por drogas

Esta trombocitopenia puede deberse a fármacos que suprimen la producción de plaquetas por la médula ósea, tales como los citostáticos. Los fármacos que producen trombocitopenia idiosincrásica, incluyen: heparina, antagonistas de los receptores H2, ácido valproico, quinina, quinidina, sulfamidas y penicilinas. El tratamiento se orienta a eliminar el fármaco en causa.

Transtornos trombocitopenicos destructivos no causados por CID

Dentro de este grupo debemos encasillar la trombocitopenias que complican las infecciones, la que acompaña a la preeclampsia, a la púrpura trombótica trombocitopénica y el síndrome urémico hemolítico.

Tombocitopenias inducidas por bacterias

Acompaña a las enfermedades infecciosas, a veces precediendo a la fiebre o a la leucocitosis. La presencia de trombocitopenia septicémica significa que las bacterias han ingresado a la circulación y que por tanto la infección no se encuentra en un órgano determinado. El mayor riesgo para el paciente será la bacteriemia antes que la trombocitopenia. Por tanto se instaurará tratamiento enérgico para el cuadro infeccioso y de ser necesario se transfundirá plaquetas si su cuenta está bajo 50.000, o tienen evidencia de sangrado en diferentes áreas de la economía.

Trombocitopenia asociada con anemia hemolítica esquistocítica

La trombocitopenia y la anemia hemolítica esquistocítica, comparten dos hallazgos distintivos: Por una parte una trombocitopenia por destrucción y otra por hemólisis intravascular no inmune caracterizada por presencia de GR fragmentados.

Purpura trombocitopénica trombótica

Puede producir mortalidad hasta en un 90 % de los enfermos. Pero si se trata adecuadamente la mortalidad es muy reducida. El paciente presenta petequias, o púrpura con signos de trombosis mediada por trombos plaquetarios, sobre todo a nivel de circulación cerebral. Los pacientes siempre son trombocitopénicos,

106

Capítulo 9. Las Alteraciones de la Hemostasia

pero el grado de la anemia hemolítica es variable. En el examen de laboratorio se observa que la mayor parte de las pruebas de coagulación son normales.

El tratamiento de la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), incluye administración de plasma por infusión o plasmaferesis. Otros enfoques terapéuticos incluyen el uso de esteroides, antiplaquetarios, y citostáticos. La recuperación se evidencia por el incremento de la tasa de plaquetas y la disminución de la tasa de LDH, (deshidrogenasa láctica). Los pacientes con PTT no deben recibir plaquetas, puesto que se han reportado casos de trombosis luego de transfusión plaquetaria. Si lo anterior no tiene éxito, podría proponerse la esplenectomía, puesto que hay casos de pacientes en los cuales ha existido curación o remisión de larga duración.

Síndrome uremico hemolítico

Es similar a la PTT, pero la mayor parte son niños, y su incidencia máxima está entre los 2 y 5 años de edad. Por otra parte se observa insuficiencia renal oligúrica. Los niños pueden presentar diarrea sanguinolenta acompañada de insuficiencia renal oligúrica, que se atribuye en la mayor parte de los casos, a Escherichia Coli. Se sabe igualmente que se produce por salmonellas o shigellas. El tratamiento fundamentalmente ha de proponer hemodiálisis. Pero también puede utilizarse la administración de plasma como medida de sostén.

Trombocitopenia por destrucción debida al incremento de la acción de la trombina

Se trata de una condición no muy frecuente, debida a un incremento de la acción de la trombina, como es el caso de la CID. La trombina es una enzima fundamental de la coagulación y además es un estimulante de la agregación plaquetaria. Los pacientes que tienen trombocitopenia causada por CID, también tienen deficiencia de factores sensibles a la trombina (fibrinógeno, Factor V y VII). El tratamiento se orientará hacia la causa primaria de CID. Cuando se trata CID, se debe usar crioprecipitado, puesto que contiene grandes cantidades de fibrinógeno y de factor VIII. Trombocitopenia debida al secuestro de plaquetas (hiperesplenismo)

Los pacientes típicos tienen trombocitopenia moderada (entre 40.000 y 100.000) leucopenia leve y a veces anemia. Generalmente presentan esplenomegalia. En estos pacientes invariablemente se ve: trombocitopenia moderada, que no requiere esplenectomía; se verá también disminución de otros elementos celulares, tales como los glóbulos blancos. La esplenectomía se realizará a los pacientes que padecen trastornos linfoproliferativos, en los casos que se juzgue oportuno.

9.2.3 Trombocitopenia por disminución de producción en la médula osea Se puede observar en los pacientes sometidos a quimioterapia contra el cáncer. También se puede observar en el curso de la anemia aplásica.

9.3 Las alteraciones de la hemostasia debidas a la función vascular107 Trombocitopenia amegacariotica

Se puede observar sobre todo en los casos en los cuales hay una médula ósea inestable, que luego evolucionará hacia la mielodisplasia o la leucemia franca. Se presenta fundamentalmente con una deficiencia de megacariocitos en la biopsia de médula ósea.

Supresión de la trombocitopoyesis por el alcohol

Se puede observar en los alcohólicos una supresión de la médula ósea inducida por el alcohol. Puede ser de tal gravedad, que las cifras de plaquetas ronden las 30.000. El recuento plaquetario por lo demás se recupera sin tratamiento en el curso de pocos días.

9.2.4 Trombocitopenia causadas por cuadros de hemolisis Trombocitopenia por dilución

Se observa sobre todo cuando se tratan pacientes con hemorragias graves solo con cristaloides o plasma sin transfusión de plaquetas. Se hace evidente cuando se han administrado por lo menos 4 litros de líquido. El tratamiento de elección será la transfusión plaquetaria.

Trombocitopenia y difusión plaquetaria en la circulación extracorporea

Se observa frecuentemente en el caso de pacientes sometidos a cirugía cardíaca, por lo general se corrige espontáneamente en el plazo de pocas horas.

También podría tratarse con el análogo sintético de la vasopresina (DDAVP).

9.3 Las alteraciones de la hemostasia debidas a la función vascular La mayor parte de ellas están caracterizadas por la presencia de purpuras. Se define a la púrpura como una hemorragia en la piel o las mucosas. La coloración de la piel es rojiza, púrpura o pardo amarillenta. El vulgo los llama moretones.

Se deben diferenciar de los eritemas, las telangiectasias y los hemangiomas que blanquean con la presión. Las lesiones purpúricas más pequeñas reciben el nombre de petequias (menos de 3 mm). La púrpura vascular es el resultado de un daño en la microcirculación. El examen físico puede orientar al diagnóstico, si se toma en cuenta además que en la púrpura vascular hay infiltrado inflamatorio asociado.

9.3.1 Purpura mecánica El estrés excesivo de los vasos sanguíneos producirá lesiones equimóticas.

Por ejemplo, cuando se aplica succión en la piel con la boca. O cuando se tiene accesos de tos.

9.3.2 Purpura simple El incremento de la fragilidad capilar, en vasos anatómicamente normales, se denomina Púrpura Simple o Síndrome de moretones fáciles. Es frecuente en las

108

Capítulo 9. Las Alteraciones de la Hemostasia

mujeres que se encuentran en la fase de reproducción. El trastorno no es progresivo y solo genera problemas de tipo estético. Se cree que se debe a alteraciones tensionales en el endotelio vascular por las hormonas femeninas.

9.3.3 Purpura senil Se observa en el cuello o dorso de las manos de las personas que sobrepasan los 60 años. Parece deberse a daños en el colágeno, que sustenta la pared de la microvasculatura. El proceso se agrava por la exposición a la luz solar. La equimosis se desarrolla luego de traumatismos menores y por lo general desaparece en el curso de unas pocas semanas.

9.3.4 Purpura metabólica La pérdida de soporte por daño en el colágeno se observa también en la enfermedad de Cushing o en quienes reciben corticoides por tiempo prolongado.

La ubicación es idéntica a la senil. El escorbuto se asocia con deficiencia en la matriz colágena perivascular.

9.3.5 Purpura hereditaria Se observa en los casos de osteogénesis imperfecta o en el síndrome de Ehlers Danlos en la cual la biosíntesis del colágeno está alterada.

9.3.6 Purpura infiltrativa Es posible observar equimosis en aproximadamente el 15 % de pacientes con amiloidosis. Debido a depósitos amiloideos en las paredes vasculares cutáneas.

Por lo general aparecen en sitios inusuales como cuello o párpados.

9.3.7 Purpura infecciosa o toxica Se ven petequias en el curso de muchas enfermedades infecciosas diseminadas. A veces están relacionadas con coagulopatía o microémbolos. Las ricketsias y plasmodios invaden el endotelio. La toxina meningocócica lesiona las paredes vasculares. El veneno de las serpientes sobre todo aquellas de tipo venenoso de la región litoral y del oriente produce lesiones en el endotelio y CID. 9.3.8 Purpura inflamatoria Se considera que la inflamación es ocasionada por el depósito de complejos inmunes en las paredes venulares. Hay infiltrados vasculares polimorfonucleares. Ello hace que las lesiones sean palpables. Esta púrpura puede ser causada por el Lupus. En este grupo se engloba, la púrpura de Henoch-Schonlein, la crioglobulinemia y la púrpura hiperglobulinémica.

9.3.9 Purpura de Henöch-Schönlein Esta afecta la piel, las articulaciones, el trato gastrointestinal y los riñones.

Es más común en los niños, pero se puede encontrar en cualquier edad. Puede

9.3 Las alteraciones de la hemostasia debidas a la función vascular109 haber antecedentes de infección o exposición a drogas. Esta púrpura clásicamente se caracteriza por equimosis palpables en las extremidades, de aparición brusca. Típicamente se acompaña de dolor abdominal, nauseas, diarreas, hemorragias digestivas, y artralgias. Además se verá hematuria y proteinuria. A veces se comprometen los pulmones y el SNC. El pronóstico depende de la disfunción renal. La enfermedad por lo general remite definitivamente en la mayor parte de pacientes dentro de 8 semanas. Muchos pacientes con Henoch-Schonlein tienen niveles altos de IgA sérica y complejos inmunes que contienen IgA. El tratamiento fundamental es de sostén. Hay datos que determinan que el uso de corticoides mejora sintomáticamente al paciente y evita el daño renal.

9.3.10 Crioglobulinemia El signo más frecuente es la púrpura y el fenómeno de Raynaud, por la presencia de una proteína precipitable en el frío que se encuentra en el suero. Estos pacientes presentan glomerulonefritis, que a largo plazo empeora el pronóstico.

Las biopsias revelan depósitos de IgG e IgM. El objetivo de la terapia será aliviar el daño renal. Puede tratarse con corticoides, inmunosupresores o plasmaferesis.

9.3.11 Purpura hipergammaglobulinemica benigna de Waldestrom Se trata de una púrpura mediada por mecanismos inmunes. No se acompaña de manifestaciones sistémicas. Puede ser el preludio de un Lupus, es frecuente en las mujeres y se presenta como púrpura recurrente, apenas palpable, que comienza en forma simétrica en las extremidades inferiores. Los episodios purpúricos clásicamente se ven precedidos de dolor quemante o punzante en las pantorrillas. Las recurrencias constantes llevan a depositar hemosiderina, que ocasiona hiperpigmentación cutánea. El diagnóstico se hace midiendo la Ig que forman complejos inmunes, tal como IgG - IgG e IgG - IgA. 9.3.12 Purpura pigmentaria crónica También llamada capilaritis linfohistiocítica se conoce también con los nombres de púrpura de Schamberg, de Majocchi, de Gougerot o de Blum. Se trata de una enfermedad en la cual aparecen purpuras en las piernas de los hombres de 30 a 50 años de edad. Pero se observa también en otros grupos etarios. La combinación de Hb y hemosiderina en la piel le da a esta un tinte amarillento o pardusco. Se trata de lesiones asintomáticas y benignas, salvo el prurito que ocasionan.

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10. La Enfermedad Trombótica

10.1

El tromboembolismo venoso El tromboembolismo venoso, es una afección que ocasiona falla en el flujo sanguíneo, y se puede dividir en varios grupos de afecciones tales como: La trombosis venosa y La embolia pulmonar.

Otras dos manifestaciones de estas enfermedades constituyen, por una parte, la aparición de: Trombosis venosa superficial que suele ocurrir en cualquiera de las venas superficiales y por otra parte el Síndrome antifosfolipídico, el cual para su diagnóstico requiere la presentación de ciertos criterios clínicos tales como: trombosis arterial o venosa en cualquier sitio de la economía, presencia de morbilidad asociada al embarazo (como el caso de muerte fetal súbita no explicada por otras condiciones, presencia de eclampsia, preeclampsia, alteraciones placentarias, o presencia de al menos tres o más abortos inexplicados espontáneos de carácter consecutivo).

En el curso clínico del síndrome también puede observarse, nefropatía, enfermedad cardíaca valvular, trombocitopenia e incluso manifestaciones neurológicas.

La prueba diagnóstica de la afección la brinda, la detección de autoanticuerpos que reaccionan con fosfolípidos de carga negativa, estos podrían ser por ejemplo: el anticoagulante derivado del LES, anticuerpos anti cardiolipina, anticuerpos anti beta2 glucoproteína 1.

La clasificación de las trombosis, se hace tomando en cuenta su ubicación en relación a la piel y en relación a la ubicación cefálica, y se dice:

112

Capítulo 10. La Enfermedad Trombótica

Trombosis superficiales o profundas, y Trombosis proximales o distales.

Así hablamos en los miembros inferiores de trombosis venosa profunda proximal si ocurre en la vena poplítea (aquella formada por la unión de la vena peronea y la vena tibial) o superior a ella y trombosis venosa profunda distal cuando se ubica más allá de esta confluencia.

La embolia pulmonar central es aquella que se ubica en las arterias pulmonares y ocupa la arteria pulmonar principal, la lobar o la segmentaria. Todas las otras localizaciones se categorizan como distales.

La trombosis venosa profunda se localiza frecuentemente en los miembros inferiores, y es notoria su diseminación proximal y cuando estos pacientes no reciben el tratamiento adecuado, la mitad de estos pacientes, es decir, 1 de 2 , desarrollan un cuadro mortal de embolia pulmonar, muchos de los pacientes con embolia pulmonar tuvieron al inicio trombosis venosa profunda en la pelvis o en los miembros inferiores, también se ven cuadros de trombosis venosa profunda en los brazos, pero la mayor parte de veces son debidas a procedimientos diagnósticos o terapéuticos tales como la inserción de catéteres y también pueden llevar a embolia pulmonar. Como es sabido los émbolos de trombos venosos necesitan para su génesis: La presencia de estasis venosa, Cuadros de hiper coagulabilidad, o La presencia de daño en la pared del endotelio vascular.

Cuando los pacientes tienen largos períodos de inmovilización pueden ser proclives al desarrollo de esta patología, más aún si son adultos o adultos mayores.

Los estados de hipercoagulabilidad son de causa heredada o adquirida.

Así se ven familias con cuadros de trombosis y entre las causas adquiridas valen citar, todas las variedades de cáncer, las usuarias de estrógenos, las embarazadas, los obesos, los hipertensos, los pacientes con placas de ateromas en los vasos, los fumadores y otros.

También puede deberse a otras causas tales como la embolia grasa que suele ocurrir en las fracturas de huesos largos; por presencia de líquido amniótico; en los procesos tumorales de la arteria pulmonar y también en los cuadros de mediastinitis esclerosante. La presencia de venas varicosas en las extremidades inferiores, el traumatismo venoso, las infecciones y los estados de hipercoagulabilidad pueden generar cuadros de tromboflebitis superficial.

Cuando hay familiares en el primer grado que hayan tenido episodios de tromboembolia venosa espontanea a edades de menos de 50 años, cuando son de carácter recurrente o están ubicadas en sitios de presentación infrecuente o también pérdida de fetos de carácter inexplicado y recurrente, se debe sospechar en la presencia de un carácter hereditario. Son ocasionados por los polimorfismos de los genes G20210A y el del factor V Leiden y por deficiencia de los mecanismos reguladores de la coagulación como la proteína C, proteína S, la antitrombina, o la disfibrinogenemia congénitas. Cuando se observan pacientes con localizaciones no frecuentes como trombosis de la vena porta, de las venas mesentéricas o de los senos cavernosos debe investigarse otras causas pues se

10.2 El cuadro clínico

113

han visto pacientes con estos cuadros antes de presentar hemoglobinuria paroxística nocturna, o cuadros de enfermedades mieloproliferativas.

Cuando un paciente presente trombosis espontanea sin factor heredado o incluso sin presencia de anticuerpos, debe preverse la repetición del cuadro y hay que emprender en el tratamiento preventivo[12 ]. En 1 de 10 pacientes con lupus eritematoso diseminado se identifican anticuerpos lúpicos, pero en cambio no todos los pacientes con anticuerpos lúpicos tienen lupus. Los anticuerpos asociados al uso de la heparina y los anticuerpos en el síndrome antifosfolipidico son causantes de trombosis ya sea venosa o arterial.

10.2

El cuadro clínico No hay manifestaciones con sintomatología o signos específicos de la trombosis venosa profunda, pero cuando hay sospecha clínica del cuadro deben realizarse los exámenes específicos para identificar o descartarlo. Cuando hay sintomatología sospechosa, asociada a probabilidad de enfermedad trombo embolica, se debe realizar un examen de eco doppler, la identificación del dímero D u otros exámenes de imagen.

Habitualmente la trombosis venosa profunda produce dolor y edema en el miembro afectado. La tromboflebitis superficial produce incremento de la sensibilidad, piel caliente, a veces eritema y venas trombosadas palpables.

La embolia pulmonar tampoco presenta signos ni síntomas específicos, pero es más frecuente observar afección en el proceso respiratorio, tal como respiración corta, dolor en el tórax de tipo pleurítico, hipoxemia, hemoptisis, ICC, taquicardia y otras manifestaciones. Se sospechara de embolia pulmonar cuando hay un paciente con cáncer, con historia de trombosis previa, con taquicardia, con inmovilidad en el último mes y con un cuadro clínico compatible.

Para el diagnóstico diferencial se retiene: Si hay edema y dolor unilateral en el miembro inferior, se diferenciara de hematomas, insuficiencia venosa, quiste de Baker, síndrome postflebítico, linfedema, aneurisma arterial, miositis, celulitis, abcesos e infiltración de tejidos por procesos malignos.

Pero cuando se trata de edema bilateral en las dos extremidades inferiores debe sospecharse más bien un cuadro de enfermedad cardíaca, renal, o hepática.

La presencia de dolor bilateral o unilateral en los miembros inferiores obliga a pensar en un problema de carácter musculo esquelético o de carácter arterio vascular.

En cuanto a los cuadros de probable embolia pulmonar ellos deben ser diferenciados de la bronquitis, el carcinoma broncogénico, el aneurisma disecante de la aorta, el derrame pleural, el derrame pericárdico, la insuficiencia cardíaca, el dolor costal, la enfermedad isquémica miocárdica tal como angina o infarto de miocardio.

Las pruebas confirmatorias. El incremento de los productos de la degradación de la fibrina tales como el Dímero D- están aumentados en la enfermedad

114

Capítulo 10. La Enfermedad Trombótica

trombo embolica venosa y en los casos de enfermedades agudas. El valor predictivo de la medición del Dímero D, en la trombosis venosa profunda o en la embolia pulmonar, tiene poca especificidad y su valor predictivo positivo es bajo y por ello se deben proseguir con nuevos análisis. Se mejora la sensibilidad del test, con una medición de carácter cuantitativo. Cuando hay una medición de dímero D negativo para enfermedad trombo embolica profunda o embolia pulmonar asociado a otras evaluaciones, también negativas, se puede excluir casi con seguridad el diagnóstico de enfermedad trombótica. En cambio cuando se trata de pacientes con cáncer, incluso cuando otros exámenes no son orientadores de enfermedad trombótica, una medición de dímero D negativa no excluye el cuadro de trombosis.

Cuando se sospecha de Síndrome antifosfolipídico, se medirá los anticuerpos de tipo IgG e IgM contra beta2 glucoproteína 1, anticuerpos anticardiolipina, y la detección del anticoagulante lúpico. Si se sospecha de trombosis hereditaria, se debe identificar la mutación G2021A si está sospechándose de un cuadro de mutación del gen de la protrombina; identificar la actividad de la proteína C, de la actividad de la proteína S, si se sospecha deficiencia de estas proteínas. Si la sospecha se orienta hacia deficiencia de antitrombina, se medirá la actividad del cofactor antitrombina de la heparina. En algunos casos sobre todo cuando se sospecha en hiper homo cistinemia se medirá la homocisteína en ayunas en el plasma.

En los casos de hemoglobinuria paroxística nocturna, se identificara CD55 y del CD 59 y en aquellos pacientes en los cuales se sospecha enfermedad mielo proliferativa como policitemia primaria, mielo fibrosis o trombocitosis se solicitara la identificación de la mutación del gen JAK-2.[13 ]1

10.3

La prueba de imagen En primer término se solicitara un examen de eco doppler, como prueba no invasiva. Hay que recordar los falsos negativos del examen como en la vena femoral profunda, partes altas del sistema venoso de la extremidad, y las venas pélvicas. Debe recordarse que en los pacientes asintomáticos, las pruebas tienen una rentabilidad demasiado baja. Se puede optimizar el diagnóstico con la realización de pruebas seriadas. Así en circunstancias en las cuales hay la sospecha clínica de enfermedad trombo embólica, y los test son negativos, debe iniciarse tratamiento con anticoagulantes y repetir la prueba en los días siguientes.

Para probar la presencia de enfermedad trombo embólica después de tener el doppler se debe realizar la venografia sea con resonancia magnética, o con tomografía axial computada (su contraindicación es la hipersensibilidad a los 1 El gen JAK2 (gen Janus Quinasa 2), descubierto por investigadores franceses, en el año 2005, codifica una proteína, llamada Jak2 la cual tiene actividad tirosin quinasa, proteína que desempeña un importante papel en el crecimiento celular. Este gen se localiza en el cromosoma 9p24. Estos investigadores descubrieron que el JAK2 se encuentra mutado en 90 % de los pacientes con policitemia vera y en casi el 50 % de los pacientes con trombocitemia esencial y mielo fibrosis primaria.

En los pacientes con la mutación en el gen JAK2, la proteína Jak2 está autofosforilada, es decir, está siempre activa, lo que resulta en la sobreproducción de glóbulos sanguíneos.

10.4 Las medidas terapéuticas

115

productos de contraste y el daño renal), la cual se puede también realizar junto con estudios para descartar la presencia de embolia pulmonar.

Cuando se sospecha de diagnóstico de embolia pulmonar se deben realizar pruebas adicionales que si bien no pueden ser probatorias, permitirán inferir el diagnóstico, tales como ECG (onda S en I, onda Q en III, inversión de la onda T en III), troponina, péptido natriurético cerebral, gases en sangre, y una radiografía simple de tórax. Sera de utilidad si el diagnóstico aún no se confirma la realización de una gamagrafía pulmonar, la angiografía pulmonar o el ecocardiograma.

10.4

Las medidas terapéuticas El medico tendrá como objetivo, al tratar al paciente con enfermedad trombo embólica: Prevenir la recidiva, Evitar los efectos nocivos de la tromboembolia, y Vigilar la presencia de efectos colaterales generados con el tratamiento.

Hay que tener en cuenta que al iniciar el tratamiento con anticoagulantes, (heparina o heparina de bajo peso molecular-HBPM) y warfarina se debería medir siempre el TPT y el TP e INR en su orden.

10.4.1 Los anti coagulantes parenterales La heparina convencional o heparina no fraccionada a través de la antitrombina III, inactiva la trombina y el factor Xa, esta misma es obtenida del intestino del cerdo, por tanto es una proteína animal extraña y es el anticoagulante de primera elección en los pacientes con alto riesgo de hemorragia y además se puede inhibir su actividad con suma facilidad utilizando su antídoto (la protamina). En las dosis usualmente utilizadas aumenta el tiempo de trombina y el PTT (en nuestro medio el TPT), pero no altera el valor del TP ni el INR. La dosis profiláctica de heparina es de 5.000 UI SC cada 8 a 12 horas, y según algunos autores el monitoreo del PTT no es necesario. Cuando se utiliza con fin terapéutico la dosis inicial será en bolo y va seguida de infusión continua, habitualmente se inicia con dosis de 80 UI/kg de peso y una dosis de infusión continúa de 18 UI/hora/kg. El monitoreo se hace midiendo el PTT el cual deberá estar entre 60 y 90 cuando hablamos de un manejo óptimo. Cuando se encuentra sobre esta cifra se disminuye la dosis de heparina a razón de una, dos o tres unidades/kg/ hora dependiendo de la magnitud.

Cuando la cifra es menor a 60, la heparina no cumple su actividad y debe aumentarse la dosis en forma gradual, de tres, dos o una unidad hasta llegar al estándar 60-90 de PTT. De ser necesario se puede usar la heparina incluso en dosis de 333 UI/kg por vía SC y una dosis fija de 250 UI/kg cada 12 horas.[14 ] La heparina de bajo peso molecular (HBPM) se produce por el clivaje de la heparina, esta inactiva más el factor Xa que la trombina IIa y prolonga escasamente el PTT. Ahora y luego de varios ensayos clínicos se recomienda su uso para el tratamiento de los cuadros de enfermedad venosa tromboembólica.

116

Capítulo 10. La Enfermedad Trombótica

Cuando se realiza anticoagulación terapéutica la medición de factor Xa debe estar entre 0,6 y 1 UI/ml, a la cuarta hora de la administración si se administra dos veces al día y será de 1 a 2 UI/ml cuando se administra cada 24 horas.[15 ] La dosis de HBPM, debe modificarse cuando el clearance de creatinina esta en menos de 30 ml/hora y no se administra si es de menos de 10 ml/hora. En los pacientes con cáncer cuando se tratan a largo plazo con HBPM, estos tienen menos incidencia de enfermedad venosa trombótica, con dosis levemente reducidas.

La protamina solo actúa levemente con antídoto de la HBPM. Dada la facilidad de la administración muchos pacientes pueden recibirla en su domicilio y se ha convertido en la terapia de elección cuando se trata de una embarazada con trombosis, en los pacientes que no responden a la terapia oral con anticoagulantes y en los pacientes con cáncer. Se recomienda la medición del factor Xa en los obesos, embarazadas y en los enfermos renales.

Hay otros productos que pueden ser utilizados como el fondaparinux, que también inhibe en forma selectiva el factor Xa; es un pentasacárido sintético con estructura similar a la heparina en el sitio de unión a la trombina, la dosis habitual es de 5 a 10 mg SC cada día.

10.4.2 Los anti coagulantes orales La warfarina produce disminución de la vitamina K al inhibir la reducción de la vitamina K a su forma activa y por tanto disminuyen los factores dependientes de la vitamina k, tales como el II, VII, IX, X y las proteínas C, S y Z. Se absorbe muy bien por vía oral y tarda en dar su techo terapéutico en 4 a 5 días, el monitoreo del paciente en tratamiento con warfarina se hace con la medición del PT y más recientemente con la medición del INR (Índice internacional normalizado) T Ppaciente de la relación T Pestandarizado Al iniciar el tratamiento hay una subida brusca del INR debida a la disminución del factor VII; en cuanto al factor II como tiene una vida media más larga la disminución es más lenta. La disminución rápida de la proteína C, y la respuesta terapéutica lenta pueden llevar a un aumento de la coagulabilidad y por ello es necesario asociar al inicio del tratamiento con warfarina la heparina[16 ]. Se abandonara la heparina si el INR está sobre 2 más de 48 horas. El objetivo del tratamiento se cumplirá si el INR se encuentra entre 2 y 3. Si bien hay indicaciones precisas que requieren tener un INR más alto por ejemplo en quienes portan válvulas cardíacas artificiales o en quienes están siendo tratados en unidades de cuidado crítico.

El INR se medirá dos veces por semana al inicio y luego semanalmente por dos semanas y posteriormente en forma mensual, y como interfieren en su actividad algunos medicamentos, se debe medir el INR más frecuentemente cuando se usan anti fúngicos por ejemplo. Cuando es difícil continuar con la vigilancia o no se logra el efecto terapéutico se puede pasar a heparina de bajo peso molecular. La dosis habitual es de 5 mg PO QD el primer y segundo día, y variara en función del INR hasta el día 5 en dosis de 5 a 10 mg PO QD. En nuestro medio es frecuente observar personas con tendencia suicida uti-

10.5 Las medidas no farmacológicas

117

lizar raticidas, para auto eliminarse, cuadro que debería ser manejado bajo el enfoque de envenenamiento con anti vitamina k. La vitamina K es el antídoto natural de las anti vitaminas K. El ribaroxaban[17 ], es una molécula que inhibe la forma activa del factor Xa y es un derivado de la oxazolidinona, y se usa como anticoagulante sin necesidad de monitorización del INR en la trombosis venosa, la fibrilación auricular, la embolia pulmonar, la prevención de las trombosis en la cirugía ortopédica y otras patologías.

Para determinar la duración de la terapia de anticoagulación se evaluara el riesgo de recidiva versus el riesgo de sangrado y las preferencias del paciente.

Así en el paciente con un episodio trombótico debido a factores reversibles como traumas o cirugía, dado que tienen una baja incidencia de recurrencia, de menos de 6 % al año, su tratamiento durará 3 meses. Igual recomendación para quienes lo presentan tras viajes de duración prolongada, uso de anovulatorios, terapia de reemplazo hormonal, o traumas leves.

Los pacientes con enfermedad maligna recibirán la terapia hasta que su cáncer se haya resuelto o bien se desarrollen contraindicaciones, se puede pasar a usar HBPM una vez al día por 5 a 6 meses, que presentan tasas más bajas de recurrencia frente a la terapia oral.

Cuando se trata de pacientes con factores hereditarios al primer episodio de enfermedad trombótica el tratamiento durara 6 meses. Si hay más factores de riesgo durara 12 meses.

La mujer embarazada jamas recibirá anti vitamina K como anticoagulante, en el síndrome anti fosfolipídico se tratara con heparina.

10.5

Las medidas no farmacológicas Elevar el miembro afectado, favorecer la deambulación, usar medias compresivas, cuando hay deficiencia congénita de antitrombina III se usara infusiones de la misma, el uso de filtros intravasculares, trombectomia con catéter.

La tromboflebitis superficial extensiva suele requerir tratamiento por al menos 4 semanas con HBPM, cuando se trata de tromboflebitis asociada al uso de vía IV, no hace falta terapia anticoagulante y es suficiente el uso de aines o analgésicos; tampoco hace falta tratamiento anticoagulante si se trata de tromboflebitis superficial espontanea no extensiva.

Cuando hay tromboflebitis recurrente se usa HBPM o la cirugía venosa.

Cuando un paciente se encuentra bajo terapia anticoagulante y se somete a procedimientos invasivos, se debe suspender el tratamiento cuando se usa warfarina hasta obtener INR de menos de 1,5 y si se reinicia el tratamiento a las 24 horas de terminado el procedimiento.

10.6

Las complicaciones de la enfermedad tromboembolica La hemorragia se produce en el 2 % de pacientes bajo HBPM y en el 3 % de pacientes bajo cumarínicos. Ante su presencia se usara protamina o vitamina K,

118

Capítulo 10. La Enfermedad Trombótica

cuando la misma es importante. La warfarina no se usa nunca en el embarazo, e igual cuando hay cuadros de osteoporosis.

La terapia trombolítica

Se puede generar un cuadro de fibrinólisis generalizada, para disolver el coaR gulo usando el factor activador del plasminógeno recombinante (Alteplase⃝) R o la estreptoquinasa (Streptase⃝), generalmente cuando se trata de cuadros de hipotensión refractaria en la embolia pulmonar o cuando ella cursa con tensión ventricular derecha elevada. Se cree que la terapia trombolítica salva vidas en la embolia pulmonar, pero no se ha podido demostrar un beneficio neto en la sobrevida.[18 ]

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DE LOS AUTORES Raúl Arturo Pineda Ochoa, es médico desde el año 1982, se graduó en la UNIVERSIDAD NACIONAL DE LOJA, en la Facultad de Ciencias Médicas, desarrollo su año de medicatura rural, en la parroquia El limo, Cantón Puyango, Provincia de Loja. Se formó con especialista en Cancerología y master en Cronobiología en la Universidad de Paris XI y Paris V. A su retorno, ingreso como docente de la Facultad donde se formó y continua ejerciendo la docencia en calidad de docente principal en las asignaturas de Hematología y Oncología.

En su práctica profesional se desempeña como médico tratante y Coordinador del Servicio de Medicina Clínica Oncológica del Hospital de SOLCA de Loja, y en la Clínica San Agustín y ha sido uno de los artífices para la implantación de la Oncología en Loja.

Margarita Genoveva Pineda Sotomayor, es médica desde el año 2012, también se graduó en la UNIVERSIDAD NACIONAL DE LOJA, en el Área de la Salud, inclinada por la Hematología y Oncología, desarrolló su tesis de grado identificando la amplificación de HER 2 Neu, en biopsias de cáncer de cérvix.

Desarrolló su año de medicatura rural, en la parroquia Guangopolo, Cantón Quito, Provincia de Pichincha. En la actualidad se desempeña como médica auditora en el Ministerio de Salud Publica en Quito. Su diáfana visión de médica joven, junto con su especial carisma ha permitido plasmar en este libro las necesidades de formación de los nuevos médicos que servirán y están siendo esperados en nuestro amado Ecuador.