• epilepsi insidansı %1-3 • yapısal, metabolik ve genetik nedenlerin yanında etyolojisi aydınlatılamayan epilepsiler de vardır. • nörolojik otoimünitenin subakut başlangıç gösteren birçok nörolojik hastalığa neden olduğu görüşü giderek artmaktadır. • otoimmün süreçlerde bu epilepsi tiplerinde potansiyel neden olarak düşünülmektedir.
• giderek artan sayıda literatür bilgisi ışığında artık otoantikorlar da bir grup epilepsi hastasında neden olarak görülür. • klinik ve deneysel çalışmalar sonucunda hem innate hem de adaptif immun sistemin epilepsilerin belirli formlarında rol oynadığını göstermektedir.
• özellikle dirençli çocukluk çağı epilepsilerindeki tedaviler göz önüne getirildiğinde immünite ve epilepsi birlikteliği göze görünür hale gelmektedir.
Prologue syllabus
mediated immunity, mediated by T lymphocytes.
Self-Assessment
The illustration below is divided into the main components of the
innate immünite Glossary
• innate (doğal) immün sistemi; nöbetlerin direkt tetiklenmesine neden olur • SSS’de hücreler vardır • Mikroglia ve astrositler • aktivasyonları ile IL, kemokinler, PG ve komplemanlar
of the components will reveal its principal functions. Keep in mind
immune reactions generally occur much sooner and are less susta
system are normally silent; however, when activated, these components “adapt” to the presence of infectious agents by
Prologue syllabus Self-Assessment Glossary
creating potent mechanisms for neutralizing or eliminating the microbes. There are two 4. Theactivating, course ofproliferating, the normaland immune types of adaptive immune responses: humoral immunity, mediated by antibodies produced by B lymphocytes, and cellresponse mediated immunity, mediated by T lymphocytes.
adaptif immünite
The illustration below is divided into the main components of the innate and adaptive immune systems. Clicking on each of the components will reveal its principal functions. Keep in mind the timeline along the bottom of the drawing: innate immune reactions generally occur much sooner and are less sustained than adaptive immune reactions.
• epilepsi ya da epileptik hastalarda rol oynayan başlıca 2 mekanizma vardır – Antikor (Ab) aracılı – T-hücre sitotoksisitesi
• Rasmussen ensefalati, birtakım viral ensafalitler ve Ab ile ilgili ensefalitlerde, beyin dokusunda IgG ve T lenfosit infiltrasyonu vardır.
Rasmussen ensefaliti (RE) • Antikor aracılı mekanizmaların rol oynadığı düşünülmüştür. • RE, GluR3’ e karşı Ab’lar serumda (+) • PLEX (plasmaferez) ile hem Ab miktarı hem de nöbetlerde azalma • RE; α7Ach reseptörüne ve Munc-18-1’e karşı Ab .Watson 2014, Alavarez 2008, Rogers 1994, Wiendl 2001 • SSS’de nörodejenerasyon sırasında Ag salınımı olduğu ve bunlara karşı Ab geliştiği
Rasmussen ensefaliti
viral ensefalitler • SSS’nin virusler tarafından enfekte edilmesi • virüsün tipi, şiddeti ve inflamasyonun yerleşimi önemli • en önemli örnek; HSV; hipokampus ve TL tutar, nöbete neden olur, sitotoksik T hücreleri – tedavide; steroid ve antiviral tedavi
antikor aracılı ensefalitler • limbik ensefalitler (limbik+ diğer SSS alanları) • (antikorla indüklenen değil antikor aracılı) • intraselüler Ag’lere– Glutamik asid dekarboksilaz (GAD) 65, , amphiphysin, Hu, Yo ve Ma2. • yüzey Ag’lere karşı- VGKC kompleksi, çeşitli glutamat reseptörleri (NMDA-AMPA) ya da metabotropik (glutamat reseptör alt üniteleri) ve GABA-B reseptörü
antikor aracılı ensefalitler • intraselüler Ag’lere karşı olan Ab’lar kendileri patojen değildirler, çünkü intakt nörona girişleri yoktur. .Vincent 99 • Yüzey Ag’lerine karşı olan Ab’lar da bu durum farklıdır.
VGKC kompleks Ab arac覺l覺 ensefalitler
VGKC kompleks Ab aracılı ensefalitlerklinik • hafıza kaybı, konfüzyon, davranış değişiklikleri ve nöbet .Thieben 2004, Vincent 2004, Chen 2007 • çoğunda altta yatan tümör yok • serumda en önemli belirti HİPONATREMİ • MRI; Temporal loblarda sinyal artışı, son dönemlerde normal MRI • steroid, IVIg ve PLEX ile nörolojik defisit düzeltilebilir.
VGKC kompleks Ab aracılı ensefalitler • burada Ab’lar direkt patojendirler ve klinikden sorumludurlar Vincent 2004, Wong 2010 • genellikle bütün imnün aracılı tedaviler aynı anda verildiği için hangisi daha faydalı ? • en etkin olan td steroid Vincent 2004 • az sayıda hastada siklofosfamid, toksisite nedeni ile sınırlı kullanım Wong 2010
VGKC kompleks Ab arac覺l覺 ensefalitler
VGKC kompleks Ab arac覺l覺 ensefalitler
NMDAR ensefaliti
NMDAR ensefaliti-klinik
NMDAR ensefaliti-klinik
NMDAR ensefaliti
paraneoplastik ensefalitler (PE)
steroide yan覺t veren ensefalopati
steroide yan覺t veren ensefalopati
35. Ulusal Nรถroloji Kongresi-1999
steroide yan覺t veren ensefalopati
steroide yanıt veren ensefalopati • MRI anormallikleri başarılı bir tedavi ile ortadan kalkabilir. • spesifik klinik, laboratuvar ya da görüntüleme bulgusu yoktur. • ayırıcı tanıda; – – – –
CJD(miyokloni ve kognitif özellikler) SSS vasküliti (inme benzeri ataklar nedeni ile) primer psikiyatrik hastalıklar paraneoplastik ensefalit
• tedavide; steroid, nadir olguda PLEX yada immünsupresanlar
İdyopatik epilepsilerdeki Antikorlar
İdyopatik epilepsilerdeki Antikorlar
Epilepsia. 2014 Mar;55(3):414-22. doi: 10.1111/epi.12528. Epub 2014 Feb 6.
Investigation of neuronal autoantibodies in two different focal epilepsy syndromes. Ekizoglu E1, Tuzun E, Woodhall M, Lang B, Jacobson L, Icoz S, Bebek N, Gurses C, Gokyigit A, Waters P, Vincent A, Baykan B.
Author Abstract information OBJECTIVE: 81 FE+MTS 81ashastada hastada FE+MTS Neuronal antibodies have been identified in patients with seizures the main or sole symptom. Our aim was to Abstract investigate the prevalence of these autoantibodies in patients with focal epilepsy of unknown cause (FEoUC) and in the GLY-R, CASPRS-2, NMDA-R ve GLY-R, CASPRS-2, NMDA-R ve as the main or OBJECTIVE: Neuronal antibodies have identified in patients with seizures group having mesial temporal lobe epilepsy withbeen hippocampal sclerosis (MTLE-HS). VGKC-kompleks METHODS: VGKC-kompleks sole symptom. Our aim was to investigate the prevalence of these autoantibodies in patients with We studied anti-neuronal antibodies of consecutive adult patients diagnosed FEoUC and MTLE-HS in our epilepsy sında herhangi 81 hastanın 1/6with sında herhangi focal epilepsy of unknown cause (FEoUC) and81 in hastanın the group 1/6 having mesial temporal lobe epilepsy center. The clinical and laboratory features of antibody-positive patients were compared with those of seronegative patients. The responses to therapy have also been investigated. biri with hippocampal sclerosis (MTLE-HS). biri(+) (+) RESULTS: en sık en sıkGLY-R GLY-R Sera from 81We patients with epilepsy were tested. We found of antibodies against glycine receptor (GLY-R) in 5 (6.2%), METHODS: studied anti-neuronal antibodies consecutive adult patients diagnosed with contactin-associated protein 2 (CASPR-2) in 4 (4.9%), N-methyl-d-aspartate receptor (NMDA-R) in 2 (2.5%), and voltageklinikte de MRI nonspesifik klinikte de MRI nonspesifik FEoUC and MTLE-HS in our epilepsy clinicalwith andepilepsy. laboratory features gated potassium channel (VGKC)-complex in 2center. (2.5%) ofThe our patients Psychotic attacks of andantibodynonspecific WMC ve psikoz WMC ve psikoz magnetic resonance imaging (MRI) white matter changes (WMCs) showed significant associations in seropositive positive patients were compared with those of seronegative patients. The responses to therapy patients (p = 0.003 and p = 0.03, respectively). Poor drug-response rates and total seizure counts were also higher in the seropositive patients but without reaching statistical significance. Three seropositive patients with previous epilepsy have also been investigated. surgery showed typical histopathologic results for MTLE-HS, but not inflammatory changes. Moreover, some patients harboring these benefited immunotherapy. RESULTS: Seraantibodies from 81partly patients withfrom epilepsy were tested. We found antibodies against glycine SIGNIFICANCE: receptor (GLY-R) in 5 (6.2%), contactin-associated protein 2 (CASPR-2) in 4 (4.9%), N-methyl-dWe detected neuronal antibodies in one sixth of patients with focal epilepsy, GLY-R antibodies being the leading one. Psychosisreceptor or nonspecific MRI WMCsinwere frequentand in thevoltage-gated seropositive group. Our resultschannel suggested (VGKC)-complex that relevant aspartate (NMDA-R) 2 (2.5%), potassium antibodies should be screened for a treatment possibility in these groups.
in 2 (2.5%) of our patients with epilepsy. Psychotic attacks and nonspecific magnetic resonance imaging (MRI) white matter changes (WMCs) showed significant associations in seropositive patients (p = 0.003 and p = 0.03, respectively). Poor drug-response rates and total seizure counts were also higher in the seropositive patients but without reaching statistical significance. Three seropositive patients with previous epilepsy surgery showed typical histopathologic results for
VGKC VGKCkompleks kompleksensefaliti ensefaliti Jeneralize Jeneralizeyada yadaparisyel parisyel nöbetler(temporal nöbetler(temporalyada yada ekstratemporal), ekstratemporal),SE SE FBDSFBDS-ek ekolarak olarak jeneralize jeneralizeyada yada parsiyel parsiyel nöbetlerde nöbetlerde NMDAR NMDARensefaliti ensefaliti jeneralize jeneralizeyada yadaparsiyel, parsiyel, sıklıkla sıklıklaekstratemporal ekstratemporal AMPAR AMPARve ve GABAGABA-BB ensefalitinde ensefalitinde nöbetler nöbetlerdışında dışında SE’ SE’da dasık sık
• otoimmunite ve CNS arasındaki bağlantı biliniyor ve birçok hastalıkda gösterilmiş durumda, epilepsi de bunlardan biridir. • burada en önemli tartışma noktası – enflamasyon neden midir? – yoksa nöbetler sonrası mı ortaya çıkmaktadır?
• daha önceden normal olan kişinin (çoğunlukla çocuk) febril bir dönemden sonra refrakter SE geliştirdiği durumlarda epileptik ensafalopati olarak adlandırılabilir.
mutlaka mutlakaolması olması gerekenler; gerekenler;akut akut başlangıçlı başlangıçlınöbetler± nöbetler± bilinç bilinçdeğişikliği, değişikliği,yatan yatan neden nedenyok yokiken,Refrakter iken,Refrakter PSE, PSE, destekleyiciler; destekleyiciler; 2-10 2-10gün günöncesinde öncesindeateşli ateşlibir birhastalık hastalık akut akutdönemde dönemdesürekli sürekliateş ateş BOS; BOS;hafif hafifhücre hücreve veprotein protein EEG; EEG;multifokal multifokaldikenler,değişken dikenler,değişkenfoküs foküsve vesık sık 2200jen jen MRI; MRI;T2/FLAIR T2/FLAIRMTL MTLintansite intansiteya yada daNSE NSE belirgin belirginnörolojik nörolojiksekel;kognitif sekel;kognitifmotor, motor, psikiyatrik psikiyatrik
Figure 1
*Acute, Subacute (more commonly), chronic rapidly progressive neurological deficit, exclude alternate differential
• • • •
normal spontan doğum 1 yıldır gerilim tipi BA son dönemlerde kişilik değişikliği yok başvuru günü öncesi 4 kez olan ve aralarda bilincin açılmadığı JTKN ile interne edildi.
• acil servis başvuruda • NM: bilinç açık, non koopere non oriente olan hastanın her 4 ekstremitesi spontan hareketli. • öyküsü derinleştirildiğinde 1 hafta önce ateş ile seyreden bir ÜSYE (boğaz ağrısı) geçirdiği öğrenildi.
• hastaya SE tanısı ile 18mg/kg DPH infüzyonu • yapılan ilk laboratuvar incelemelerinde kan ve BOS biokimyası normal (Protein 52mg/dl, glukoz 58mg/dl) • BOS kültürü:üreme yok • HSV PCR yollandı • ampirik olarak olası Herpes ensefaliti ön tanısı ile asiklovir IV başlandı. • antiepileptik tedavi olarak levetirasetam IV 2x1500mg/gün
20.5.2014
20.5.2014
20.5.2014
20.5.2014
• klinik takipte bilincinde düzelme olmayan ve ara ara oroalimentar otomatizmaları gözlenen hasta video EEG monitorizasyon odasına alındı • Bu evrede hastanın levetirasetam IV tedavisine topiramat eklendi ve kısa sürede önce 2x100mg/güne daha sonrada 2x200mg/güne çıkıldı.
24.05.2014
24.05.2014
24.05.2014
24.05.2014
24.05.2014
24.05.2014
24.05.2014
24.05.2014
• NÖBET BİTİMİNDE PLEDLERİ
24.05.2014
24.05.2014
24.05.2014
24.05.2014
• O DEŞARJLAR BAŞLADIKTAN 1 DK SONRASI
24.05.2014
24.05.2014
24.05.2014
24.05.2014
24.05.2014
24.05.2014
24.05.2014
24.05.2014
24.05.2014
• bu EEG ve klinik beraber değerlendirildiğinde SE NCSE olarak devam ettiği ve 48 saatten de uzun sürdüğü için RSE olarak kabul edildi. • Bu evrede hastaya olası diğer ayrıcı tanılar açısından batın USG ve Batın CT yapıldı (over teratomu dışlandı), Non-paraneoplastik ve paraneoplastik Ab’ler yollandı. • IV tedavilere yanıtıda olmadığı ve yüksek dozda TOP ve LEV aldığı için IV MP 1000mg/gün 5 gün süre ile verildi.
• klinikde düzelme olmayınca hasta YBÜ’de MDZ tedavisine bağlandı ve PLEX planlandı. • 2 doz PLEX sonrası MDZ azaltılarak kesildi
• 5 kür PLEX sonrası
F1--F3
14.0 µV/mm
F3--C3
14.0 µV/mm
C3--P3
14.0 µV/mm
P3--O1
14.0 µV/mm
O1--T5
14.0 µV/mm
T5--T3
14.0 µV/mm
T3--F7
14.0 µV/mm
F7--F1
14.0 µV/mm
F2--F4
14.0 µV/mm
F4--C4
14.0 µV/mm
C4--P4
14.0 µV/mm
P4--O2
14.0 µV/mm
O2--T6
14.0 µV/mm
T6--T4
14.0 µV/mm
T4--F8
14.0 µV/mm
F8--F2
14.0 µV/mm
Fz--Cz
14.0 µV/mm
Cz--Pz
14.0 µV/mm
MK--RF
10.0 µV/mm 11:08:33
ARKýS NRL SERVýS ýLKNUR -- 03/06/2014 TC: 0.30 s HF: 50.0 Hz Noç: Y
11:08:43
F1--F3
20.0 µV/mm
F3--C3
20.0 µV/mm
C3--P3
20.0 µV/mm
P3--O1
20.0 µV/mm
O1--T5
20.0 µV/mm
T5--T3
20.0 µV/mm
T3--F7
20.0 µV/mm
F7--F1
20.0 µV/mm
F2--F4
20.0 µV/mm
F4--C4
20.0 µV/mm
C4--P4
20.0 µV/mm
P4--O2
20.0 µV/mm
O2--T6
20.0 µV/mm
T6--T4
20.0 µV/mm
T4--F8
20.0 µV/mm
F8--F2
20.0 µV/mm
Fz--Cz
20.0 µV/mm
Cz--Pz
20.0 µV/mm
MK--RF
10.0 µV/mm 11:12:31
ARKýS NRL SERVýS ýLKNUR -- 03/06/2014 TC: 0.30 s HF: 50.0 Hz Noç: Y
11:12:41
F1--F3
14.0 µV/mm
F3--C3
14.0 µV/mm
C3--P3
14.0 µV/mm
P3--O1
14.0 µV/mm
O1--T5
14.0 µV/mm
T5--T3
14.0 µV/mm
T3--F7
14.0 µV/mm
F7--F1
14.0 µV/mm
F2--F4
14.0 µV/mm
F4--C4
14.0 µV/mm
C4--P4
14.0 µV/mm
P4--O2
14.0 µV/mm
O2--T6
14.0 µV/mm
T6--T4
14.0 µV/mm
T4--F8
14.0 µV/mm
F8--F2
14.0 µV/mm
Fz--Cz
14.0 µV/mm
Cz--Pz
14.0 µV/mm
MK--RF
10.0 µV/mm 13:09:51
ARKýS 19 Y ýLKNUR -- 11/07/2014 TC: 0.30 s HF: 30.0 Hz Noç: Y
13:10:01
F1--F3
10.0 µV/mm
F3--C3
10.0 µV/mm
C3--P3
10.0 µV/mm
P3--O1
10.0 µV/mm
O1--T5
10.0 µV/mm
T5--T3
10.0 µV/mm
T3--F7
10.0 µV/mm
F7--F1
10.0 µV/mm
F2--F4
10.0 µV/mm
F4--C4
10.0 µV/mm
C4--P4
10.0 µV/mm
P4--O2
10.0 µV/mm
O2--T6
10.0 µV/mm
T6--T4
10.0 µV/mm
T4--F8
10.0 µV/mm
F8--F2
10.0 µV/mm
Fz--Cz
10.0 µV/mm
Cz--Pz
10.0 µV/mm
MK--RF
10.0 µV/mm 13:26:04
ARKýS 19 Y ýLKNUR -- 11/07/2014 TC: 0.30 s HF: 30.0 Hz Noç: Y
13:26:14
F1--F3
10.0 µV/mm
F3--C3
10.0 µV/mm
C3--P3
10.0 µV/mm
P3--O1
10.0 µV/mm
O1--T5
10.0 µV/mm
T5--T3
10.0 µV/mm
T3--F7
10.0 µV/mm
F7--F1
10.0 µV/mm
F2--F4
10.0 µV/mm
F4--C4
10.0 µV/mm
C4--P4
10.0 µV/mm
P4--O2
10.0 µV/mm
O2--T6
10.0 µV/mm
T6--T4
10.0 µV/mm
T4--F8
10.0 µV/mm
F8--F2
10.0 µV/mm
Fz--Cz
10.0 µV/mm
Cz--Pz
10.0 µV/mm
MK--RF
10.0 µV/mm 13:42:12
ARKýS 19 Y ýLKNUR -- 11/07/2014 TC: 0.30 s HF: 30.0 Hz Noç: Y
13:42:22
F1--F3
14.0 µV/mm
F3--C3
14.0 µV/mm
C3--P3
14.0 µV/mm
P3--O1
14.0 µV/mm
O1--T5
14.0 µV/mm
T5--T3
14.0 µV/mm
T3--F7
14.0 µV/mm
F7--F1
14.0 µV/mm
F2--F4
14.0 µV/mm
F4--C4
14.0 µV/mm
C4--P4
14.0 µV/mm
P4--O2
14.0 µV/mm
O2--T6
14.0 µV/mm
T6--T4
14.0 µV/mm
T4--F8
14.0 µV/mm
F8--F2
14.0 µV/mm
Fz--Cz
14.0 µV/mm
Cz--Pz
14.0 µV/mm
MK--RF
10.0 µV/mm 14:15:57
ARKIS SERVIS ILKNUR -- 13/08/2014 TC: 0.30 s HF: 50.0 Hz Noç: Y
14:16:07