Diyabetes Mellitus ve Aksonal Eksitabilite Deniz Yerdelen Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji AD, Adana
• DN’de sinir fonksiyonundaki anormalliklerin altında yatan muhtemel mekanizmalar: -Protein glikasyonu -Polyollerin akümülasyonu -Lipid metabolizmasındaki değişiklikler -Myoinositol içeriğinde azalma -Anormal Schwann hücre fonksiyonu -İskemi ile sonuçlanan mikroanjiyopati -Nörotrofik faktörlerin eksikliği
•
DN patofizyolojisi, Hiperglisemi
mikroanjiyopati ile ilişkili iskemi
•
Hiperglisemi; Na+/K+ pompası aktivitesinde ve transaksonal Na+/K+ gradiyentinde azalma
•
Demyelinizasyon; internodal aksonal membranda eksprese edilen iyon kanallarını açığa çıkararak iyon iletkenliğinde artış
• 40 yıldan daha uzun bir süre önce Gabbay ve ark. sinir dokusunda sorbitol yolağının varlığını bildirmiştir: • Glukoz aldoz redüktaz
Sorbitol polyol dehidrogenaz
Fruktoz Hayvan modellerinde sorbitol ve fruktoz sinirde birikiyor Sinirde myoinositol azalıyor ve aksonlarda demyelinizasyon ortaya çıkıyor
•
Myoinositol - - - polifosfoinositid prekürsörü (sinir hücre membranlarının önemli bir komponenti)
•
Polifosfoinositidler -- iyon kanallarının açılıp kapanmasının regülasyonunda rol alır
Myoinositolde azalma Na+/K+ ATPaz inaktivasyonu intraaksonal Na+ artma aksolemmadaki Na+ gradiyentinde azalma
•İnositidler Na+ iyonlarının pasif transportunda dolayısıyla sinir lifinin dep. da rol alır •Bu değişiklikler glisemik kontrol ile yeniden eski haline gelebilmekte •İnsan sinir hücrelerinde de benzer bulgular
Sağlıklı Bireylerde İskemi ve Hiperventilasyonun Aksonal Eksitabilite Üzerine Etkisi
Sağlıklı bireylerde; Aks Eks parametreleri
Hiperventilasyon
İskemi
Eşik
Düşme
Düşme
SDTC
Artma
Artma
Supernormalite
Etkisiz
Düşme
Refraktörlük
Az artma
Çok artma
•
Rol alan 3 tip iyon kanalı, Na+ kanalı, K+ kanalı ve eşik kanalları
•
İskemi sırasında büyük bir ihtimalle bu 3 kanal eşit olarak etkilenmekte Elektrojenik Na+/K+ pompa inhibisyonu- ekstraselüler K+ iyonu artışı - membran depolarizasyonu
•
•
•
İskemi
- iletim hızında düşme -refraktörlükte artma (membran depolarizasyonunun Na+ kanal inaktivasyonu üzerindeki etkisi) -supernormalitede azalma (internodal K+ kanallarının aktivasyonunda artma) HV sırasında -K+ kanalları kısmen etkilenmemekte - iskemiye göre daha az Na+ kanalı inaktivasyonu - eşik kanalları üzerine oldukça selektif bir etkisi var gibi görünüyor
Diyabetiklerde Ä°skemi ve Hiperventilasyonun Aksonal Eksitabilite Ăœzerine Etkisi
İskeminin ilk dk’ları eksitabilitede 5 dk sonra eşik Postiskemik fazda eşik
Sağlıklı
Diyabetli
artma düşme belirgin artma
artma daha az düşme hafif artma
DM’de iskemik rezistans; neden memb dep değil (supereks de belirgin değ yok, eşikte normallerdeki gibi bir düşme yok) Neden; sinirlerdeki anaerobik metabolizmaya (pH’da düşme) bağlı substrat depolarında artış
14 sensorimotor PNP’li olgu 10 kontrol
14 sensorimotor PNP’li olgu
10 kontrol
HV önce
HVsonra
HVönce
HVsonra
5.2 381 1.1
8.6 306
6.8 370 4.1
Eşik-1ms 5.9 SDTC 387 Semptom skoru
•
Sağlıklı bireylerde HV sırasında saptanan eşikte azalma, HV ile persistan Na+kanallarının aktive olduğuna işaret etmektedir. Bu aktivasyon H+iyonlarının konsantrasyonu ile ilişkili bulunmuştur. pH arttıkça Na+ akımı artar. Alkaloz ile aksonal eksitablite artar. Bu çalışmada bu bulgularla uyumlu olarak 20 dk HV sonrası SDTC’nin arttığı bulundu.
•
DM’li olgularda ise anlamlı değişiklik saptanmadı. Ayrıca klinik olarak da hastalarda HV’ye rezistans vardı.
•
HV’a rezistans; nodal Na+ kanallarının alkoloza olan duyarlılığında değişiklik
•
Glisemik kontrolü iyi olmayan diyabetik olgularda görülen iskemik rezistansa benzer bir rezistansın HV ile de olması mümkün.
Glisemi d端zeyi ve Aksonal Eksitabilite
49 semptomatik nรถropatili DM olgusu; glukoz ve HbA1c;
•
Glisemik kontrolü iyi olan diyabetik olgular; SDTC uzun
•
Hiperglisemi belirgin olan olgular; SDTC paradoksal olarak normal persistan Na+ iletkenliğinde azalma
Misawa S, Kuwabara S, Ogawara K, Kitano Y, Hattori T. Strength-duration properties and glycemic control in human diabetic motor nerves. Clin Neurophysiol. 2005;116(2):254-8
4 haftalık glisemik kontrolü takiben diyabetik olgularda AE parametrelerinde akut değişiklikler; •Sinir iletim hızlarında anlamlı düzelme •Uzamış SDTC •Uzamış RP Glisemik kontrol sonrası SDTC’de uzama; -membran potansiyelinde değişiklikler (akım/eşik ilişkisinde değ yok) -pasif membran özelliklerinde değişiklikler (tedavi öncesi kısa SDTCyi açıklamaz) -persistan Na+ iletkenliğinde artma Diğer olası nedenler; Asidoz, hipoksi ve hiperglisemi ile ilişkili diğer metabolik faktörler
Kitano Y, Kuwabara S, Misawa S, Ogawara K, Kanai K, Kikkawa Y, Yagui K, Hattori T. The acute effects of glycemic control on axonal excitability in human diabetics. Ann Neurol. 2004;56(4):462-7.
RP, genel olarak periferik nöropatilerde uzundur -Aksonal dejenerasyon veya sinir metabolizmasında değişme sonucu voltaj kapılı Na+ kanalı fonksiyonunda bozulma -Na+ kanallarının inaktivasyondan sonra yavaş toparlanması Glisemik kontrolü iyi olan diyabetik olgularda RP; uzun Yukardaki mekanizma ile açıklanmakta Glisemik kontrolü kötü olan olgularda RP kısa; -asidoz, -dolaşım yetersizliği -hiperglisemi ile ilişkili iskemik metabolitlerin etkisi ile membranöz Na + gradiyentinde azalma
Misawa S, Kuwabara S, Ogawara K, Kitano Y, Yagui K, Hattori T. . Hyperglycemia alters refractory periods in human diabetic neuropathy. Clin Neurophysiol. 2004;115(11):2525-9.
Evre 2 ve evre 3 DN’li olgular; •
BKAP’da düşme ve motor latanslarda uzama
•
Yüksek eşik
•
Depolarizan ve hiperpolarizan yönlerde TE’da düşme
•
SDTC, RRP, supereksipatilite ve geç subeksitabilitede düşme Bu parametrelerdeki düşük değerler aksonal depolarizasyonda beklenenin tersi
•
Bu çalışmadaki TE’deki değişiklikler membran depolarizasyonu ve sinir iskemisinde görülen değişikliklere benzerdir. Sinir iskemisinin, intra-aksonal Na+ konsantrasyonunda artışa neden olan Na+/K+ pompa fonksiyonunda bozukluk ile membran depolarizasyonu oluşturarak aksonal membran potansiyelini değiştirdiği bilinir.
•
İn vitro çalışmalarda, Na+/K+ pompa fonksiyonundaki anormalliklerin sinir iskemisinden çok C-peptid eksikliği ve yüksek glukoz düzeylerinin biyokimyasal sonuçları ile ilişkili polyol yolağının metabolitlerine bağı olduğu ileri sürülmektedir.
Krishnan AV, Kiernan MC. Altered nerve excitability properties in established diabetic neuropathy. Brain. 2005;128(Pt 5):1178-87.
DM’de K+ iletkenliği ve glisemik kontrol çalışması: DM’li olgularda, ilk olarak, -yüksek supernormalite (paranodal hızlı K+ kanalları) -recovery cycle’de daha düşük geç subnormalite (nodal yavaş K+ iletkenliğinde azalma) -threshold elektrotonusta depolarizan akımlarda daha az threshold değişiklikleri -akım/threshold ilişkisinde depolarizan ve hiperpolarizan akımlarında daha düşük threshold değişiklikleri (internodal yavaş K+ iletkenliğinde artma) Bu bulgular DM’de aksonal özelliklerdeki değişikliklerin nodlarda ve internodlarda benzer olmadığına işaret etmekte İkinci olarak, DM’li olgularda supernormalite ve geç subnormalite glisemi kontrol durumundan geniş ölçüde etkilenmekte. Buna karşın, TE ve akım/threshold ilişkisi hiperglisemi ile anlamlı ölçüde değişmemekte, ancak kısmen sinir iletim anormallikleri ile ilişkili.
Misawa S, Kuwabara S, Kanai K, Tamura N, Hiraga A, Nakata M, Ogawara K, Hattori T. Axonal potassium conductance and glycemic control in human diabetic nerves. Clin Neurophysiol. 2005;116(5):1181-7.
Bu bulgular da membran özelliklerindeki değişikliklerin nodlarda ve internodlarda farklı olduğuna işaret etmekte ve aksonal özelliklerdeki bu değişiklikler reversibl metabolik faktörler ve yapısal değişiklikler arasındaki kompleks etkileşimden kaynaklanabilmektedir. Nodal özelliklerin direk olarak hiperglisemi ölçüsüne, internodal özelliklerin de demyelinizasyon gibi yapısal değişikliklere bağlı olduğu spekülasyonu yapılmış. TE ve akım/threshold ilişkisinin glisemik kontrolden etkilenmediği gösterilmiştir. Akım/threshold ilişkisi diyabetiklerde artmış inward rectificationı telkin etmekte.
Misawa S, Kuwabara S, Kanai K, Tamura N, Hiraga A, Nakata M, Ogawara K, Hattori T. Axonal potassium conductance and glycemic control in human diabetic nerves. Clin Neurophysiol. 2005;116(5):1181-7.
Hiperglisemik olgularda kısa SDTC değeri – Persistan Na+ iletkenliğinde azalma ile mi – Pasif membran özellikleri ile mi ilişkili Latent addition yöntemi; Hiperglisemi ile latent addition’da 0.2ms-intervalde eşik değişikliklerinde azalma, insülin tedavisi ile artma Bu sonuçlar da hiperglisemide persistan Na+ iletkenliğinde azalma olduğu tartışmasını desteklemiştir.
Misawa S, Kuwabara S, Kanai K, Tamura N, Nakata M, Ogawara K, Yagui K, Hattori T. Nodal persistent Na+ currents in human diabetic nerves estimated by the technique of latent addition. Clin Neurophysiol. 2006;117(4):815-20.
•
Nöropatili ve nöropatisiz tip II DM’li olgularda eksitabilite parametrelerinde nöropati derecesi ile korele progresif değişiklikler saptanmış.
•
Uzun dönem persistan Na+/K+ pompa disfonksiyonunun yapısal bozukluklara neden olabileceği ve aksonu nörovasküler ve iskemik değişikliklere daha hassas hale getirebileceği yorumu yapılmış.
Sung JY, Park SB, Liu YT, Kwai N, Arnold R, Krishnan AV, Lin CS. Progressive axonal dysfunction precedes development of neruopathy in type 2 diabetes. Diabetes. 2012 Jun;61(6):1592-8.
Erken Dönem Preklinik DN’de AE Özellikleri
Üst eks de değ yok Alt eks de SDTC uzun
Teh ve Ted da etkilenme RRP uzun SDTC ile GFR ve TG ile ilişki var, HbA1c ile yok Yapısal nörovasküler mekanizmalar (iskemi) hiperglisemi etkisinden daha belirgin
mikroanjiyopati ile ilişkili iskemi
İki faktörün etkileşimi
hiperglisemi ile ilişkili metabolik anormallikler