Gençer Genç, Semai Bek, Tayfun Kaşıkçı, Ümit Hıdır Ulaş, Şeref Demirkaya, Zeki Odabaşı Gülhane Askeri Tıp Akademisi Nöroloji AD.
Mult Scler Int, 2012 vol. 2012 pp.390157
Giriş: İyon kanalları Anyon yada katyonların membran trafiğini kontrol ederek
Aksiyon potansiyelinin oluşumu Sinyal iletimi
Sinir sisteminin uyarılabilir dokularının normal fonksiyonu
için çok önemli
Moleküler genetik çalışmalar sonucunda; Hücre membranındaki Na, K, Ca, Cl kanallarını kodlayan genlerdeki mutasyonlara bağlı gelişen hastalıklar (kanalopatiler) tanımlanmıştır
Giriş: Nörolojik kanalopatiler Sıklıkla genetik geçişli, son zamanlarda otoimmün mekanizmalar Periyodik paraliziler, myotoni konjenita, malign hipertermi,
Lambert-Eaton myastenik sendrom iyi tanımlanmış kanalopatiler Son zamanlarda migren ve epilepsi gibi yaygın nörolojik hastalıkların da kanalopati olduğuna dair güçlü kanıtlar
Multipl sklerozun (MS) kanalopati olduğu ortaya konmasa
da yakın zamandaki bazı çalışmalarda santral sinir sistemi (SSS) yanında periferik sinir sistemini (PSS) de etkileyebildiği ileri sürülmektedir
Kullmann DM, Waxman SG. Neurological channelopathies: new insights into disease mechanisms and ion channel function. Journal of Physiology. 2010;588(11):1823–1827
Amaç: Sinir uyarılabilirlik çalışmaları Membran potansiyeline ve aksonların diğer biyofizik özelliklerine dayanır Periferik aksonlardaki ileti bozuklukları Nörolojik hastalıkların patofizyolojisinin araştırılması
Strength-duration time constant (SDTC) ölçümü Aksonal uyarılabilirlik ölçümü Na kanal fonksiyonu hakkında bilgi Araştırmalarda kullanılan bir ölçüm
Biz MS’ in SDTC üzerine olası etkilerini araştırmayı hedefledik Burke D, Kiernan MC, Bostock H. Excitability of human axons. Clinical Neurophysiology. 2001;112(9):1575–1585. Yerdelen D, Uysal H, Koc F, Sarica Y. Effects of sex and age on strength-duration properties. Clinical Neurophysiology. 2006;117(9):2069– 2072
Gereç ve Yöntem: Ataklarla seyreden klinik olarak kesin MS tanılı 16 hasta Yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş 19 sağlıklı gönüllü Periferik sinir hastalığı olanlar ile sistemik/metabolik
hastalığı olanlar çalışma dışı bırakıldı Çalışma öncesi muayeneleri ile alt ve üst ekstremite sinir iletim incelemeleri yapıldı Sağ median sinirin bilek seviyesinden uyarılması ile sağ APB
kasından kayıt alındı ve SDTC değerleri hesaplandı
A. Örnek hastada uyarı süresi (ms) ve uyarı şiddeti (mA) arasındaki ilişki.
B. Aynı hastada uyarı süresi ile uyarı şiddetinin uyarı süresi ile çarpılması ile elde edilen değer (charge) arasındaki ilişki. SDTC y’nin 0 kabul edildiğinde x’in aldığı değerdir. Bostock H, Cikurel K, Burke D. Threshold tracking techniques in the study of human peripheral nerve. Muscle & Nerve. 1998;21:137–158.
MS Hastalarının Klinik Özellikleri Hasta
Yaş Atak sayısı
Süre (yıl)
EDSS
Bulgular: SDTC ve rheobase değerleri MS hasta grubunda 408.3 ± 60.0 µs ve 4.0 ± 1.8 mA Kontrol grubunda 408.0 ± 62.4 µs ve 3.8 ± 2.1 mA
Gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı SDTC için p=0,988 Rheobase için p=0,722
Tartışma: MS’de SSS’de Na kanal paternlerinde değişiklikler Myelinli aksonlarda Na kanalları daha fazla MS lezyonlarında Na kanal sayılarının arttığı gösterilmiştir Na kanallarının nöronlara Na girişini sağladığı, Ca iyonlarının da hücre içine girmesini tetiklediği ve sonuçta MS gibi nöroinflamatuar hastalıklarda aksonal hasarı oluşturduğu ileri sürülmekte Na kanal ekspresyonu bozukluğunun MS semptomlarının ortaya
çıkmasına katkıda bulunduğu bildirilmekte
Waxman SG. Mechanisms of disease: sodium channels and neuroprotection in multiple sclerosis—current status. Nature Clinical Practice Neurology. 2008;4(3):159–169.
Tartışma: Na kanallarının sayısı, alttipi ve dağılımı ile ilgili
tüm bilgiler, hastalığın etyolojisini ve patofizyolojisini anlamamıza ve bu konuda yeni tedavi stratejilerini geliştirmemize sebep olabilir
Halen Na kanal blokerlerinin MS’de potansiyel
nöroprotektif ajanlar olabileceği öngörüsü ile çalışmalar devam etmekte
Tartışma: MS’in periferik sinir sistemini de etkilediği konusunda
yayınlanan vaka bildirileri ve küçük olgu serileri 2004 yılında yapılan bir çalışmada 77 MS hastasının 22’sinde SSS’deki demyelinizasyona paralel olarak periferik sinirlerde de harabiyet meydana geldiği, ancak periferik sinirlerde remyelinizasyonun daha belirgin olduğu saptanmış Başka bir çalışmada da MS ve herediter duyusal motor polinöropati arasındaki immünohistokimyasal benzerlikler iki hastada gösterilmiştir Hidasi E, Diószeghy P, Csépány T, Mechler F, Bereczki D. Peripheral nerves are progressively involved in multiple sclerosis—a hypothesis from a pilot study of temperature sensitized electroneurographic screening. Medical Hypotheses. 2009;72(5):562–566. Petrov I. ECTRIMS 2004 Congress; Acta Histochem 2004;106(5):363-71
Aksonal Uyarılabilirlik ve MS Çalışmaları Literatürde 5 adet çalışma mevcut Sadece 1 tanesinde SDTC incelenmiş Diğerleri refractoriness, supernormality, threshold tracking gibi
uyarılabilirlik ölçümleri ile
Boërio D, Créange A, Hogrel JY, Lefaucheur JP. Alteration of motor nerve recovery cycle in multiple sclerosis. Clinical Neurophysiology. 2007;118(8):1753–1758. Eisen A, Paty D, Hoirch M. Altered supernormality in multiple sclerosis peripheral nerve. Muscle and Nerve. 1982;5(5):411–414. Shefner JM, Carter JL, Krarup C. Peripheral sensory abnormalities in patients with multiple sclerosis. Muscle and Nerve. 1992;15(1):73–76 Misawa S, Kuwabara S, Mori M, Hayakawa S, Sawai S, Hattori T. Peripheral nerve demyelination in multiple sclerosis. Clinical Neurophysiology. 2008;119(8):1829–1833. Ng K, Howells J, Pollard JD, Burke D. Up-regulation of slow K+ channels in peripheral motor axons: a transcriptional channelopathy in multiple sclerosis. Brain. 2008;131(11):3062–3071.
Aksonal Uyarılabilirlik ve MS Çalışmaları SDTC’in incelenmediği çalışmalarda MS hastalarının
periferik sinirlerinde supernormality azalmış olarak saptanmış Çalışmamızın sonuçlarında farklılık saptanmaması bu çalışmalarda SDTC’den farklı uyarılabilirlik ölçümlerinin kullanılması olarak değerlendirilmiştir Zira supernormality temel olarak paranodal K fonksiyonunu yansıtmakta Boërio D, Créange A, Hogrel JY, Lefaucheur JP. Alteration of motor nerve recovery cycle in multiple sclerosis. Clinical Neurophysiology. 2007;118(8):1753–1758. Eisen A, Paty D, Hoirch M. Altered supernormality in multiple sclerosis peripheral nerve. Muscle and Nerve. 1982;5(5):411–414. Shefner JM, Carter JL, Krarup C. Peripheral sensory abnormalities in patients with multiple sclerosis. Muscle and Nerve. 1992;15(1):73–76 Misawa S, Kuwabara S, Mori M, Hayakawa S, Sawai S, Hattori T. Peripheral nerve demyelination in multiple sclerosis. Clinical Neurophysiology. 2008;119(8):1829–1833.
Aksonal Uyarılabilirlik ve MS Çalışmaları SDTC da dahil olmak üzere birçok uyarılabilirlik ölçüm
parametreleri (recovery cycle (relative refractory period,
refractoriness at 2ms, supernormality, late subnormality), threshold electrotonus to ±40% currents, and the current-threshold (I/V) relationship) ile yapılan çalışma ise;
SDTC açısından çalışmamız ile benzerlik göstermekte
olup, diğer parametreler açısından anlamlı farklılık saptanmış ve MS hastalarında K kanal fonksiyon bozukluğu ile ilgili güçlü kanıtlar sunmuştur
Ng K, Howells J, Pollard JD, Burke D. Up-regulation of slow K+ channels in peripheral motor axons: a transcriptional channelopathy in multiple sclerosis. Brain. 2008;131(11):3062–3071.
Sonuç: Biz MS hastalarında SSS’de gösterilmiş olan Na kanal
değişikliklerinin PSS’de de olabileceğini öngörerek bu çalışmayı planladık Çalışmada aksonal membranın uyarılabilirliğinin değerlendirildiği, periferik sinir Ranvier boğumlarındaki Na kanallarının fonksiyonlarının bir göstergesi olan SDTC çalışılmıştır Elde ettiğimiz veriler MS hastaları ile sağlıklı bireylerin periferik sinirlerindeki Na kanal fonksiyonları arasında bir farklılık olmadığını göstermekte Sonuçlarımız MS’de PSS’nin de etkilendiği şeklindeki raporlarla uyuşmamakla birlikte hastalığın ileri dönemlerinde bu etkilenmenin olabileceğini öngörmekteyiz.