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Studies on Pediatric Disorders 1st Edition Hirokazu Tsukahara
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Oxidative Stress in Applied Basic Research and Clinical Practice
Hirokazu Tsukahara
Kazunari Kaneko Editors
Studies on Pediatric Disorders
Editor-in-Chief
Donald Armstrong
For further volumes: http://www.springer.com/series/8145
Note from the Editor-in-Chief
All books in this series illustrate point-of-care testing and critically evaluate the potential of antioxidant supplementation in various medical disorders associated with oxidative stress. Future volumes will be updated as warranted by emerging new technology, or from studies reporting clinical trials.
Donald Armstrong Editor-in-Chief
Hirokazu Tsukahara • Kazunari Kaneko
Editors
Studies on Pediatric Disorders
Editors
Hirokazu Tsukahara Department of Pediatrics
Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences
Okayama, Japan
Kazunari Kaneko Department of Pediatrics
Kansai Medical University
Hirakata-shi Osaka, Japan
ISSN 2197-7224
ISSN 2197-7232 (electronic)
ISBN 978-1-4939-0678-9 ISBN 978-1-4939-0679-6 (eBook)
This work is subject to copyright. All rights are reserved by the Publisher, whether the whole or part of the material is concerned, specifically the rights of translation, reprinting, reuse of illustrations, recitation, broadcasting, reproduction on microfilms or in any other physical way, and transmission or information storage and retrieval, electronic adaptation, computer software, or by similar or dissimilar methodology now known or hereafter developed. Exempted from this legal reservation are brief excerpts in connection with reviews or scholarly analysis or material supplied specifically for the purpose of being entered and executed on a computer system, for exclusive use by the purchaser of the work. Duplication of this publication or parts thereof is permitted only under the provisions of the Copyright Law of the Publisher’s location, in its current version, and permission for use must always be obtained from Springer. Permissions for use may be obtained through RightsLink at the Copyright Clearance Center. Violations are liable to prosecution under the respective Copyright Law.
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Printed on acid-free paper
Humana Press is a brand of Springer Springer is part of Springer Science+Business Media (www.springer.com)
Serizawa, Eric Patterson, Gediminas Cepinskas, and Douglas D. Fraser
Christine M. Gross, Saurabh Aggarwal, Ruslan Rafikov, and Stephen M. Black
Contributors
Koji Abe, M.D., Ph.D. Department of Neurology, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan
Saurabh Aggarwal The Pulmonary Disease Program, Vascular Biology Center, Georgia Regents University, Augusta, GA, USA
Stephen M. Black, Ph.D. The Pulmonary Disease Program, Vascular Biology Center, Georgia Regents University, Augusta, GA, USA
Gediminas Cepinskas, D.V.M., Ph.D. Centre for Critical Illness Research, London, ON, Canada
Francesco Chiarelli Department of Pediatrics, University of Chieti, Chieti, Italy
Valentina Chiavaroli Department of Pediatrics, University of Chieti, Chieti, Italy
Michael F. Cohen, Ph.D. Department of Biology, Sonoma State University, Rohnert Park, CA, USA
Allan Doctor, M.D. Departments of Pediatrics and Biochemistry, Washington University in Saint Louis, School of Medicine, St. Louis, MO, USA
Douglas D. Fraser, M.D., Ph.D. Pediatric Critical Care Medicine, Translational Research Centre, Children’s Health Research Institute and Centre for Critical Illness Research, Western University, London, Ontario, Canada
Tohru Fukai, M.D., Ph.D. Departments of Medicine (Section of Cardiology) and Pharmacology, Center for Cardiovascular Research, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, USA
Jon Fukuto, Ph.D. Department of Chemistry, Sonoma State University, Rohnert Park, CA, USA
Christine M. Gross The Pulmonary Disease Program, Vascular Biology Center, Georgia Regents University, Augusta, GA, USA
Aurelia Guarini Department of Pediatrics, University of Chieti, Chieti, Italy
Kenji Hamaoka, M.D., Ph.D. Department of Pediatric Cardiology and Nephrology, Graduate School of Medical Science, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan
Masaharu Hayashi, M.D. Department of Brain Development and Neural Regeneration, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science, Tokyo, Japan
Li-Tung Huang Department of Pediatrics, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital and Chang Gung University College of Medicine, Kaohsiung, Taiwan
Seiji Ito Department of Medical Chemistry, Kansai Medical University, Hirakata, Japan
Kazunari Kaneko, M.D., Ph.D. Department of Pediatrics, Kansai Medical University, Hirakata-shi, Osaka, Japan
Tayo Katano Department of Medical Chemistry, Kansai Medical University, Hirakata, Japan
Masayuki Kubo, Ph.D. Department of Public Health, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan
Takashi Miida, M.D., Ph.D. Department of Clinical Laboratory Medicine, Juntendo University School of Medicine, Tokyo, Japan
Kousuke Minami, Ph.D. The International Center for Materials Nanoarchitectonics (MANA), National Institute for Materials Science (NIMS), Ibaraki, Japan
Rie Miyata, M.D. Department of Brain Development and Neural Regeneration, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science, Tokyo, Japan
Angelika Mohn Department of Pediatrics, University of Chieti, Chieti, Italy
Tsuneo Morishima, M.D., Ph.D. Department of Pediatrics, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan
Yoshiharu Nagaoka, M.D. Department of Pediatrics, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan
Hironori Nagasaka, M.D. Department of Pediatrics, Takarazuka City Hospital, Takarazuka, Japan
Yuji Naito, M.D., Ph.D. Department of Molecular Gastroenterology and Hepatology, Graduate School of Medical Science, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan
Eisei Noiri, M.D., Ph.D. Nephrology and Endocrinology, Hemodialysis and Apheresis, The University of Tokyo Hospital, Tokyo, Japan
Keiki Ogino, M.D., Ph.D. Department of Public Health, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan
Tsuyoshi Oikawa, Ph.D. CMIC Holdings Co. Ltd., Tokyo, Japan
Eric Patterson, Ph.D. Centre for Critical Illness Research, London, ON, Canada
Ruslan Rafikov The Pulmonary Disease Program, Vascular Biology Center, Georgia Regents University, Augusta, GA, USA
Stephen Rogers, Ph.D. Departments of Pediatrics and Biochemistry, Washington University in Saint Louis, School of Medicine, St. Louis, MO, USA
Pavel Rossner Jr. The Institute of Experimental Medicine ASCR, Academy of Sciences of the Czech Republic, Prague, Czech Republic
Takeyori Saheki Institute of Resource Development and Analysis, Kumamoto University, Kumamoto, Japan
Ola Didrik Saugstad, M.D. Department of Pediatric Research, Oslo University Hospital, Oslo, Norway
Fukashi Serizawa, M.D., Ph.D. Centre for Critical Illness Research, London, ON, Canada
Manuel Silva, M.D. Departments of Pediatrics and Biochemistry, Washington University in Saint Louis, School of Medicine, St. Louis, MO, USA
Radim J. Sram The Institute of Experimental Medicine ASCR, Academy of Sciences of the Czech Republic, Prague, Czech Republic
Varadarajan Sudhahar Departments of Medicine (Section of Cardiology) and Pharmacology, Center for Cardiovascular Research, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, USA
Jesse Brown Veterans Affairs Medical Center, Chicago, IL, USA
Takeshi Sugaya, Ph.D. CMIC Holdings Co. Ltd., Tokyo, Japan
Department of Nephrology and Hypertension, Internal Medicine, St. Marianna University School of Medicine, Kanagawa, Japan
You-Lin Tain Department of Pediatrics, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital and Chang Gung University College of Medicine, Kaohsiung, Taiwan
Tomohisa Takagi, M.D., Ph.D. Department of Molecular Gastroenterology and Hepatology, Graduate School of Medical Science, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan
Naoyuki Tanuma, M.D. Department of Brain Development and Neural Regeneration, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science, Tokyo, Japan Contributors
Contributors
Shoji Tsuji, M.D., Ph.D. Department of Pediatrics, Kansai Medical University, Hirakata-shi, Osaka, Japan
Hirokazu Tsukahara, M.D., Ph.D. Department of Pediatrics, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan
Kazuhiko Uchiyama, M.D., Ph.D. Department of Molecular Gastroenterology and Hepatology, Graduate School of Medical Science, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan
Naoko S. Watanabe, M.Sc. Faculty of Science, University of the Ryukyus, Nakagami-gun, Okinawa, Japan
Michael S. Wolin Department of Physiology, New York Medical College, Valhalla, NY, USA
Akihiro Yachie, M.D., Ph.D. Department of Pediatrics, School of Medicine, Graduate School of Medical Sciences, Kanazawa University, Kanazawa, Japan
Tomoyo Yahata Department of Pediatric Cardiology and Nephrology, Graduate School of Medical Science, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan
Hideo Yamasaki, Ph.D. Faculty of Science, University of the Ryukyus, Nakagamigun, Okinawa, Japan
Toru Yamashita Department of Neurology, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan
Masato Yashiro, M.D., Ph.D. Department of Pediatrics, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan
Part I
General Topics
Chapter 1
Oxygen and Oxidative Stress in the Newborn
Ola Didrik Saugstad
Abbreviations
ARE Antioxidant response element
BPD Bronchopulmonary dysplasia
CEBP CCAAT/enhancer-binding protein
FiO2 Fraction of oxygen
GSH Glutathione
GSSG Oxidized glutathione
HIE Hypoxic ischemic encephalopathy
HIF Hypoxia inducible factor
IGF-1 Insulin-like growth factor-1
NO Nitric oxide
Nrf2 Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2
OS Oxidative stress
PG Prostaglandin
ROP Retinopathy of prematurity
ROS Reactive oxygen species
SaO2 Arterial oxygen saturation
SpO2 Oxygen saturation measured by pulse oximetry
SOD Superoxide dismutase
VEGF Vascular endothelial growth factor
O.D. Saugstad, M.D. (*)
Department of Pediatric Research, Oslo University Hospital, Rikshospitalet, PB 4950 Nydalen, Oslo 0424, Norway
Hyperoxia induces toxic effects in several organs. The German obstetrician Jörg already in 1835 reported an inflammatory response of the small airways to oxygen administration [1]. The association between retinopathy of prematurity (ROP) and oxygen has been known since the publication of Campbell in 1951 [2]. Immediately after the first description of bronchopulmonary dysplasia (BPD) by Northway et al. in 1967 [3], these authors linked the condition to oxygen toxicity. A decade earlier Gerschman and her colleagues had introduced the free radical theory explaining oxygen toxicity [4]. Already in early 1950s oxidative stress (OS) per se was linked to neonatal disease, primarily hemolysis when the newborn erythrocyte membrane was shown to be less resistant to H2O2 than the adult one [5]. Vitamin E was tested against a number of neonatal conditions, however, without good results. It has been known since 1973 that oxygen radicals are important in antibacterial defense through oxidative burst of leukocytes [6]. Twenty-five years ago it was also understood that oxygen radicals contribute to vasoregulation of several organs, therefore exerting physiological functions [7].
A leap forward in the understanding of the pathogenesis of these conditions occurred in the 1980s when the concept of OS in preterm infants was focused. A major breakthrough was in fact achieved when it was understood that OS is not related to oxygen treatment only. For instance, the understanding that inflammation and OS are two sides of the same coin was extremely useful for understanding OS-related conditions, especially BPD. Free radical production theoretically could explain the pathogenesis of a wide variety of conditions in medicine In 1988 we coined the term “oxygen radical disease of the newborn” which implicated that ROP, BPD, and some other conditions as necrotizing enterocolitis, and intraventricular hemorrhage, may have a common pathogenesis via free radicals but different manifestations due to which organ is mostly affected [8]. Since then a large body of studies and literature have accumulated and it has been shown that OS is associated with these conditions as well as others such as periventricular leucomalacia and patent ductus arteriosus. Recently genes related to BPD and ROP have been studied and more such data will come [9, 10].
1.2 Effects of
Hyperoxia
Through the evolution the body tightly regulated its defense against low oxygen states. A master molecule, the hypoxia inducible factor (HIF)-1α is activated during hypoxia and transcribes a large number of genes which defend the organism against hypoxia. Among these are genes related to angiogenesis, erythropoiesis, increased breathing and glucose uptake resulting in reduced oxygen consumption and increased oxygen delivery. In normoxia and hyperoxia HIF-1α is turned off and degraded. For review, see [11].
Oxidative defense mechanisms have also been developed through evolution, as antioxyenzymes and mitochondria which convert oxygen to water in the respiratory chain. Recently it was shown that Drosophila melanogaster breeded in, for instance, 90 % oxygen for 13 generations could live, develop, and reproduce. The body weight increased, also with increased wing area, reaching a maximal weight in 70 % oxygen [12].
1.3 Oxygen-Free Radicals
Oxygen can only receive single electrons with antiparallel spin to complete electron pairings. By feeding oxygen with one electron at a time, for instance, from iron the oxygen molecule is stabilized, this phenomenon explains the high affinity of iron to oxygen and the production of rust. During oxidative phosporylation in the mitochondria, single electrons escape and join with 1–2 % of the total oxygen consumed by the cells to form superoxide radicals; however, during physical exercise this may increase to 10 %. By adding 2, 3, and subsequently 4 electrons hydrogen peroxide, the hydroxyl radical and finally water are formed, respectively.
Oxygen radicals or reactive oxygen species (ROS) have a number of actions and oxidize free fatty acids, proteins, and DNA. They have important physiologic properties as in the defense against microbes. They are also signaling substances, and redox processes probably are important for controlling growth and development [ 13 ].
1.4 Significance of Glutathione in Fetus and Preterm Infants
Glutathione (GSH) is perhaps the most abundant antioxidant, and it can also regenerate other antioxidants. It has an antiperoxide activity, can be a radical scavenger, and is present in high concentrations (molars) in the cytosol of mammalian cells but is constantly degraded and resynthesized. Its availability is limited in the newborn, especially the preterm infant, and this is related to cell death. GSH is a tripeptide (γ-glutamylcysteinyl-glycine) containing a sulfhydrol also called a thiol. GSH can react with superoxide and hydroxyl radicals and in the presence of GSH peroxidase donate an electron to H 2O2 and organic peroxides and itself becomes oxidized (GSSG). At high pH, GSH is spontaneously converted to oxidized GSH (GSSG).
GSH is not only an antioxidant but also an important detoxifying agent. It is therefore of importance to keep GSH high and GSSG low. Preterm infants with a low GSH therefore not only have a lowered antioxidant defense but also a lowered capacity for detoxification. For review, see [14].
O.D. Saugstad
1.5 Oxidative Stress and Transcription Factors
The last years it has been better understood that OS may activate transcription factors which may transcribe genes that are related to inflammation, apoptosis, as well as OS. Today we recognize a list of transcription factors, reviewed by Wright and Dennery [14], in addition to HIF-1α that play a role in hyperoxia [15]. Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) is activated by hyperoxia and activates antioxidant response element (ARE). This regulates detoxifying and antioxidant enzymes and increases expression of antioxidant enzymes. It is cytoprotective in type II cells of the lung and ameliorates O2-induced lung injury in mice. AP-1 controls genes regulating apoptosis, inflammation, and OS. NF-κB activates genes regulating apoptosis, inflammation, and OS. It is activated by endotoxins and OS via toll-like receptors in the cell membrane. P53 regulates expression of target genes related to cell cycle arrest, cell death, and DNA repair. CCAAT/enhancer-binding protein (CEBP) regulates cell proliferation and tissue development and is increased in the lung of rats exposed to hyperoxia. STATs are polypeptides participating in signaling pathways and may be protective to hyperoxia by induction of hemeoxygenase, which is a highly inducible cytoprotective enzyme following exposure to hyperoxia.
1.6 Oxidative Stress as Physiologic Regulators
About 25 years ago, it was understood that free radicals are not only toxic but may play important roles in regulating normal physiologic processes. Thus it became clear that OS is related to vasoregulatory control of several vascular beds, as in the lung and brain. It was also shown that oxygen radicals dilate the lamb ductus arteriosus probably through stimulation of PGE2 [16]. This indicates that OS may be involved in regulation of the perinatal circulation. ROS are now identified as signaling molecules. They affect signal transduction by stimulating, for instance, Ca++ signaling and protein phosphorylation. This induces biological processes such as gene expression. Antioxidants block receptormediated signal transduction [17].
1.7 Antioxidant Defense in Fetal Life. Why the Premature Infant is Exposed to Oxidative Stress
The embryonic and fetal development occurs in a hypoxemic environment. This is a highly interesting observation and indicates that redox processes are of importance in regulating embryogenesis. In the fetus the oxygen saturation of blood is around 50–60 %. An important question therefore is what the developmental
consequences are when the redox status is changed in immature infants treated with oxygen to achieve a higher oxygen tension than in fetal life. This also shuts down HIF-1α in these babies. To be born means that the oxidative load is sharply increased. At the same time, the oxygen demands increase abruptly. The term baby in most cases easily adapts to this transition but for the preterm infant the intra- to extrauterine transition is not without risks.
Several OS pathways have been defined which include antioxidant enzymes, antioxidant reactions at the mitochondrial level. These include thioredoxins and ubiquinones. They are important antioxidants that are located in the inner mitochondrial membrane scavenging ROS and other free radicals. Thioredoxins as peroxiredoxins contribute to remove hydrogen peroxide from the cells and this antioxidant system which is present in the lung of baboons in the last third part of gestation does not seem to be increased towards term [18]. In humans the thioredoxin system was not detected in week 17th; however, in the neonatal lung levels were similar as in adult lungs. This indicates that the premature infant in spite of a lowered antioxidant enzymatic defense has some well-developed antioxidant defense systems.
In spite of that the intracellular defense against OS is poorly developed in fetal life and the premature infant is often for various reasons exposed to high concentration of supplemental oxygen. A new momentum in the understanding of OS in the perinatal period was added when Frank and his coworkers in 1984 showed that antioxidant enzyme activity in the rat lungs are low in fetal life indicating a lowered antioxidant defense in premature infants [19]. The final days in utero the increase was between 100 and 200 %. This maturation of antioxyenzymes paralleled the maturation of pulmonary surfactant. In a subsequent article, Frank and Sosenko showed that term newborn rabbits increase their antioxidant enzyme activities as response to a hyperoxic challenge. By contrast, premature rabbits did not have such a response [20]. This means that premature rabbits are vulnerable to hyperoxia exposure for at least two reasons, (1) they have a lowered defense and (2) they are not able to mount a defense during a hyperoxic challenge.
In the human brain parietal white matter, Folkerth et al. have shown that the expression of CuZn superoxide dismutase (SOD), MnSOD, and catalase increase during the last half part of pregnancy [21]. In the human developing lung varying results have been found. However, Kaartenaho-Wiik et al. found both CuZn and MnSOD as well as rate limiting enzymes for GSH synthesis are present in bronchial epithelium already from gestational week 17th, that is, in the canalicular stage. Catalase was negative or only weakly positive until gestational week 31 [22]. It therefore seems clarified that the human fetus has SOD and GSH present in the lung at an early stage of development. Whether SOD increases towards term in the human as in animal models is possible but not entirely clear. However, it seems that catalase is low until the last 10 weeks of gestation and increases towards term. Both steroids and endotoxins increase fetal levels of antioxidants.
The fetus and premature infant is also susceptible to inflammations and infections that lead to an increased OS. The premature, especially the sick premature infant, often exhibits free iron in tissues which may enhance the production of hydroxyl radicals through Fenton chemistry [23].
O.D. Saugstad
It therefore became clear that premature infants are more exposed to high OS not only because they are (1) exposed to oxygen therapy but also because they (2) are exposed to inflammation (3) have a poorly developed defense against OS, and (4) often have free iron in tissues which triggers production of hydroxyl radicals [24]. This knowledge contributed to a new attention and approach to prevent oxygen radical-related conditions in the newborn or the so-called oxygen radical disease of the newborn. However, since therapies with different antioxidants so far have not been very useful, the most rational approach to reduce OS is to control oxygen supplementation and prevent inflammation. Other potential OS promoting factors as blood transfusions and infusion of parenteral nutrition should also be taken into consideration.
1.8 Effects of Oxidative Stress on the Newborn Brain, Lungs, and Eyes
1.8.1 The Brain
The neonatal brain is susceptible to OS because of its high content of polyunsaturated free fatty acids, its low antioxidative defense, the presence of free iron, exposure to oxygen therapy, and inflammations. Both neuronal and inducible nitric oxide (NO) synthases are high in the developing brain. Hypoxia activates NMDA receptors which lead to calcium influx and subsequent calmodulin activation of neuronal NO synthase. The formation of NO leads to formation of peroxynitrite. This may initiate lipid peroxidation, but also exerts neuroprotection by inducing vasodilatation, angiogenesis, and inhibition of platelet aggregation. Through its inhibition of cytochrome C release from mitochondria peroxyntrite also has antiapoptotic actions. Activated microglia release both reactive oxygen and nitrogen species. For review, see [25].
The immature and pre-oligodendrocytes are more vulnerable to OS than the mature oligodendrocytes. In rodents it seems to be a sensitive window the first week of life when the brain is more easily injured by hyperoxia. For instance, in newborn rats at day 7 exposed to hyperoxia for 24 h, there is induction of neuronal degeneration and apoptosis. A few days later the brain is not so vulnerable to such exposure [26].
1.8.2 The Lungs
The lungs are directly affected by hyperoxia. A number of studies have shown that babies who develop BPD also have elevated markers of OS at an early stage before the diagnosis of BPD is formally set. These markers reflect both protein and lipid
peroxidation. Recently we described that genes in oxidative phosphorylation are downregulated in the newborn mice lung after exposure to hyperoxia following a period of hypoxia. Hyperoxic reoxygenation affects pathways regulating cell growth and survival. DNA-damage-responsive genes are restricted to reoxygenation with 100 % oxygen. These findings indicate that cell cycling is reduced and inflammation is enhanced by hyperoxia [27].
A close link between inflammation and OS of the lung has been established [28, 29]. The mechanisms triggering hyperoxia-induced lung injury was recently summarized by Bhandari [30]. It is characterized by an influx of inflammatory cells, increased pulmonary permeability, apoptosis, or cell necrosis leading to endothelial and epithelial cell death. Inflammatory cells produce cytokines and chemoattractants. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is initially increased and then depressed. In animal models hyperoxia induces disruption of the alveolar capillary unit and increases vascular permeability. The lung pathological characteristics found in several animal models are similar to those found in BPD in preterm infants.
We recently performed a whole genome study in preterm babies <32 weeks developing OS-related conditions as BPD [9] and ROP [10]. For the BPD study, 111 newborns were included. The mean birth weight was 1,029 g (SD: 290), and the mean gestational age was 27.8 weeks (SD: 2.5). Blood samples were drawn from the study participants on the 5th, 14th, and 28th day of life. The infants were divided into two groups: BPD (n = 68) and control (n = 43). Overall 2,086 genes were differentially expressed on the day 5, only 324 on the day 14, and 3,498 on the day 28. Based on pathway enrichment analysis, we found that the cell cycle pathway was up-regulated in the BPD group. The activation of this pathway does not seem to be related with the maturity of the infant. Four pathways related to inflammatory response were continuously on the 5(th), 14(th), and 28(th) day of life downregulated in the BPD group. However, the expression of these genes depended on both immaturity and disease severity. The most significantly downregulated pathway was the T cell receptor signaling pathway. The results of this whole genome expression study revealed alteration of the expression of nearly 10 % of the genome in BPD patients.
1.9 Retinopathy of Prematurity
Today we know that ROP is more frequent in preterm infants if arterial oxygen saturation (SaO2) is kept higher than 91–95 % compared to 85–89 %. Fluctuations in SaO2 especially in the high SaO2 ranges should be avoided. The fundamental studies of Smith and her colleagues showed that VEGF plays an important role in the development of ROP. Hyperoxia, by inhibiting VEGF, leads to a halt in vessel growth and subsequently a relative hypoxia in the retina. Hypoxia then triggers an increase of VEGF and uncontrolled neovascularization occurs. It has been shown that IGF-1 receptor increases VEGF’s activation of the mitogen-activated protein kinase system leading to angiogenesis. Low IGF-1 therefore seems to be a prerequisite for the
O.D. Saugstad
halt in vascularization in the first phase of ROP; this growth factor rises quickly in the third trimester and falls precipitously after premature birth and a low level has been related to severe ROP. Thus a close, however complex relationship between hyperoxia and triggering of ROP has been established [31, 32].
We performed a whole genome study in preterm infants <32 weeks gestational age who developed ROP [10]. Overall, 794 genes were differentially expressed on the 5th day of life, 1,077 on the 14th day of life, and 3,223 on the 28th day of life. In each of the three time points during the first month of life, more genes were under-expressed than overexpressed in the ROP group. Fold change, which was used in the analysis of gene expression data, ranged between 1.0 and 1.5 in the majority of genes differentially expressed. Pathway enrichment analysis revealed that genes in four pathways related to inflammatory response were consistently downregulated.
1.10 Oxygen Therapy of Newborn Infants
Hyperoxygenation may occur both during resuscitation and in the first weeks of life. During procedures such as suctioning of the endotracheal tube, there has been a tradition to elevate FiO2 both before and after. Following apneas and desaturation episodes FiO2 has often been increased. After tracheal instillation of natural surfactant, SaO2 and PaO2 rise quickly if FiO2 is not turned down appropriately. It has been shown that a too high PaO2 after surfactant instillation may be detrimental. In addition, premature infants treated with NO and oxygen may generate the toxic peroxynitrite radical.
Term infants resuscitated with 100 % oxygen in the delivery room when compared to those given air had elevation of OS markers several weeks after birth [33]. Term babies in need of resuscitation who had a high oxygen tension at entrance into the neonatal intensive care unit had developed more HIE and had a higher need for hypothermia treatment when compared to those who had a normoxic condition at transferal [34]. Preterm infants <29 weeks of gestation resuscitated in the delivery room with 90 % oxygen had increased OS for days and weeks when compared to those resuscitated with 30 % oxygen [35]. We presently recommend that preterm infants <33 weeks gestation could be resuscitated initially with 21–30 % oxygen. In preterm infants <28 weeks of gestation who were aimed to reach an SpO2 target of 91–95 % when compared to 85–89 % had lower mortality and necrotizing enterocolitis but higher survival [36].
1.11 Antioxidant Therapy
Until now antioxidant therapy has not been successful in treating or preventing BPD or ROP. There have been two studies with SOD. The first one with bovine SOD and the second with human recombinant SOD. This last study was a randomized North
American study including 302 premature infants (600–1,200 g birth weight) treated with exogenous surfactant at birth for respiratory distress syndrome. They were randomized to receive either intratracheal recombinant human SOD (CuZnSOD, 5 mg/kg in 2 mL/kg saline) or placebo every 48 h (as long as intubation was required) for up to 1 month of age. There was no difference in the development of BPD at 28 days of life or 36 weeks’ postmenstrual age. At 1 year corrected age, SOD-treated infants had significantly less episodes of wheezing or other respiratory illnesses requiring treatment with asthma medication as well as decrease in emergency department visits and hospitalizations [37]. However, when the authors analyzed the data regarding SOD, they found a significant reduction in severe ROP in babies with gestational age <26 weeks who had been treated with SOD [38].
1.12 Conclusion
ROP and BPD were already in the 1950s and 1960s associated with oxygen toxicity. In the recent decades, it has been understood more clearly how OS is involved in the development of BPD, ROP, and other OS-related newborn conditions. The close linkage found between inflammation and BPD and how this affects OS has further increased our insight in the pathogenesis of this condition. The emphasis on OS and a possible relation to BPD was one rationale for testing out how different SaO2 effects the development of BPD. Today it seems established that SaO2 should not exceed certain limits for instance 90–95 %, the optimal range of SaO2 in these babies is, however not yet established. Antioxidant therapies have so far not clearly demonstrated a benefit. Hyperoxic resuscitation triggers long-term augmentation of OS both in term and preterm infants, and therefore should be avoided, if possible. Whole genome studies indicate that hyperoxia induces inflammation and reduces cell cycling in the newborn.
Term newborn infants in need of resuscitation at birth should be started with air. Preterm infants <33 weeks should be started with 21–30 % oxygen. Target of SpO2 in immature infants <28 weeks should be between 90 and 95 %.
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Chapter 2
Reactive Oxygen Species and Nitric Oxide in Vascular Function
2.1 Roles for Reactive Oxygen Species and Nitric Oxide in Vascular Function
The vasculature can be exposed to sources of reactive oxygen species (ROS) originating from several different oxidases located in key cell types such as endothelium, smooth muscle, fibroblasts, and inflammatory cells that are present in the vessel wall. While the endothelium is a prominent source of nitric oxide (NO) derived from endothelial NO synthase (eNOS) associated with the physiological regulation of vascular function, other cell types (e.g., nerves) and forms of nitric oxide synthase (NOS) (e.g., neuronal and inflammation-induced) can be sources NO influencing vascular function. Cells that surround the microcirculation of tissues and components of blood can also be sources of ROS and NO that control vascular function. Early research on vascular regulation by ROS evolved from several different directions. Studies on the pathophysiology of conditions such as ischemia/reperfusion, hypertension, diabetes, complications of pregnancy, atherosclerosis, inflammation, adult respiratory distress syndrome identified conditions where ROS appeared to be influencing vascular function. In addition, the investigation of processes involved in the regulation of vascular smooth muscle by the endothelium and hypoxia had major roles in beginning to define the signaling aspects of these species in the regulation of vascular tone. The reaction of the superoxide anion with NO helped with the initial identification of the biological importance of NO in the context of its role as a key endothelium-derived relaxing factor [11, 20]. In addition, this reaction is also a major contributing factor in the progression of most vascular diseases. This chapter will consider sources and processes through which NO and ROS influence vascular function. Figure 2.1 shows how enzymes producing and metabolizing ROS are involved in initiating signaling processes.
Fig. 2.1 Processes through which NO and ROS interact with vascular signaling systems
M.S. Wolin
2.2 Origins of Reactive Oxygen and Nitric Oxide-Derived Species in the Vasculature
The enzymatic reactions producing ROS often begin with reactions that transfer one or two electrons from sources such as nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) or nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) to molecular oxygen (O2)-generating superoxide anion (O2–) and hydrogen peroxide (H2O2), respectively. NOS enzymes produce NO from L-arginine. These enzymes have distinctive cellular and subcellular localizations, and many very specific mechanisms regulating their expression, activity, and subcellular localization that appear to be important components of processes they regulate. As will be discussed in other sections, the conversion of superoxide anion to H2O2 by the various forms of superoxide dismutase (SOD) is also a major factor contributing to the origins of peroxide (and in preserving NO). Table 2.1 lists some of the properties of systems generating NO and ROS that are associated with the regulation of vascular function.
2.2.1 NOS as a Generator of NO and Superoxide
There are three major forms of NOS enzymes which produce NO from L-arginine, NADPH, and oxygen [17]. NOS1 or nNOS was first described as a neuronal NOS regulated by intracellular calcium. NOS2 or iNOS was identified as an inducible enzyme associated with inflammatory cells and responses. NOS3 or eNOS was discovered as receptor regulated, calcium-activated endothelial source of NO involved in endothelium-dependent relaxation. The calcium regulated forms of NOS seem to become uncoupled from NO generation associated with the production superoxide in place of NO. A depletion or oxidation of the tetrahydrobiopterin cofactor of NOS and/or the lack of availability of L-arginine seem to be some of the factors that promote uncoupling [16]. This will create situations where cells such as endothelium are exposed to increased superoxide, which will either react with any NO that is available or be converted to H2O2 by the SOD enzymes. Thus, the availability of NO will decrease in the presence of superoxide associated with the formation and biological effects of increased reactive NO-derived species and/or H2O2
2.2.2 Nox Oxidases as Sources of Superoxide and Peroxide
Nox oxidases are important sources of ROS that influence the regulation of vascular function [13]. The phagocytic cell gp91phox or Nox2 was the first well defined oxidase in this family of NAD(P)H oxidases. This oxidase contains membranebound gp91phox (Nox2) and p22phox subunits which are activated to produce superoxide by signaling mechanisms controlling the binding of cytosolic subunits. 2 Reactive Oxygen Species and
Regulation
The ability of the endothelium to generate NO (or ROS) is stimulated by receptors (e.g., acetylcholine, adenosine) and the shear force of fl ow through increased calcium and multiple additional signaling mechanisms. Nerve stimulation of nNOS by mechanisms similar to eNOS and infl ammatory signaling increasing the expression of iNOS also increase vascular NO
Oxidation or loss of tetrahydrobiopterin and a defi ciency in L -arginine promote uncoupling of eNOS (and nNOS)
Nox1 expression is enhanced by growth factors, and its activity is stimulated by phosphorylation of p47phox or increased expression of NoxO1 subunits, and by oxidant signaling activation of rac1
Nox 2 is stimulated by p47phox or increased and by oxidant signaling activation of rac1
M.S. Wolin
Nox4 expression is stimulated by agents such as TGFbeta. The level of expression of the Nox4 subunit appears to be key regulator of the activity of this oxidase
The activity of Nox5 appears to be regulated by intracellular calcium levels
Table 2.1 Regulation of enzymatic sources of NO and ROS in the vasculature
Properties
Membrane-bound endothelial cell eNOS, neuronal nNOS, and increasing the expression of inducible iNOS in vascular smooth muscle can be sources of vasodilator levels of NO
Uncoupling of eNOS allows it to generate superoxide in place of NO, which can be associated with vasodilator levels of peroxide
Nox1 is a membrane-bound oxidase which also contains a p22phox subunit. Its expression is often associated with vascular smooth muscle proliferation
Nox2 has a p22phox subunit and it appears to be an important oxidase in vascular smooth muscle that may participate in the secretion of superoxide
Nox4 is a constitutively active oxidase in multiple vascular cell types containing a p22phox subunit. This oxidase seems to be most closely associated with hydrogen peroxide generation. It appears to have a nuclear and microsomal localization in vascular smooth muscle cells
Nox5 is a human vascular oxidase
Enzyme
NOS
NAD(P)H oxidases (Nox)
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Armada, hablando de la banda occidental de la isla, dice: “En este intérvalo de costa está la ensenada del Boquerón, el puerto Real de Cabo-rojo, el fondeadero de Mayagüez y la ensenada de Añasco”. Y corriéndose al noroeste, dice: “Y en este espacio se halla el fondeadero de la Aguadilla, el que forma una grande ensenada que puede servir á cualquiera embarcación y ofrece mucha facilidad para hacer aguada.”
Don Fernando Colón no usa, como Chanca, la palabra P U E R T O para designar el lugar de fondeadero en los mares de Puerto-Rico, sino C A N A L , é igual denominación le aplica á la bahía de Cádiz. Muñoz dice, en una C A L A [308]; y Las Casas, Herrera, Iñigo Abbad y Washington Irving anotan, en una B A H Í A .
Basta echar una ojeada por un diccionario marítimo[309] para convencerse de lo fácil que es usar indistintamente algunos de estos vocablos, muchas veces casi sinónimos, y lo ilógico por ende de exigir el rigorismo técnico, aun en los mismos papeles del gran marino genovés, cuando tales surgideros eran visitados por la armada por vez primera, y eran múltiples las atenciones del Almirante, que conducía por mares desconocidos una gran flota con un nutrido cuerpo de colonización, para detenerse á consignar en el cuaderno de bitácora, con exactitud náutica, el vocablo que le correspondía al inexplorado fondeadero, careciendo, además, de los datos geográficos necesarios para precisar la roturación de los anclajes.
Aguada y Aguadilla.
Estos pueblos están asentados en la comarca marítima, que forma la bella herradura comprendida E N E L Ú L T I M O Á N G U L O
O C C I D E N T A L de Puerto-Rico. Y consideramos esta región como la correspondiente á la frase usada por Pedro Mártir de Anglería, y dictada indudablemente por el hábil piloto Antonio de Torres, porque sin recorrer T O D A la banda occidental de la isla no hubiera podido el precavido marino usar el calificativo de ser el Ú L T I M O Á N G U L O de la costa del oeste. Aseveración comprobada después por los geógrafos[310] , aunque ya para aquella época también, en la carta de marear de Juan de la Cosa se percibe marcado ese ángulo occidental con bastante exactitud. Por otra parte, el piloto Torres, que asesoró á Mártir de Anglería, volvió, al retornar á España con las doce naves, á recorrer el derrotero traído por Colón en su segunda empresa; y por mucho tiempo se estuvo usando esta vía al navegar por el mar de las Antillas.
Causa extrañeza á los contendientes opositores á nuestra opinión, que el Almirante, dirigiendo su armada por la costa meridional de Boriquén, recorriese además, toda la banda del oeste de la misma isla. Y por eso, pregunta el padre Nazario: “¿á qué había de ir Colón á la costa occidental de San Juan?”[311] Hay que tener en cuenta, que al iniciar el gran Navegante el bojeo de las Antillas en Dominica, el rumbo preferido, en general, fué en dirección noroeste; pero siempre que algún accidente le obligaba á una caída de sotavento rectificaba después su derrotero, cogiendo primero el rumbo franco al norte para volver luégo á fijarlo al noroeste. Así le vemos llevarlo á efecto, especialmente, cuando la arribada forzosa á Santa Cruz, yendo á recalar á Virgen Gorda. Por lo tanto, habiéndole obligado el archipiélago Las Vírgenes á derribar al suroeste, y terminada la dificultad al voltejear los Morillos de Cabo-rojo, lógico
era, siguiendo la marcha establecida, corrigiese el rumbo navegando al norte, y después avistado el cabo de San Francisco y singlando el crucero por mares tranquilas, y necesitando agua para su numerosa flota de colonización[312] , se acercara á tierra y echara el ancla en una bahía, cuyo aspecto le convidaba y retenía con encantadores atractivos.
Estudiando este punto del viaje del Almirante, dice acertadamente el general de Marina don Patricio Montojo:[313]
“Después de haberse aguantado al pairo ó con poca vela, durante la noche del 17 fiel á las precauciones que entonces, más que ahora, debía tomar un experimentado marino cerca de tierra desconocida fué Colón voltejeando todo el día 18 y, bien entrado el 19 de noviembre, montó la punta de San Francisco para fondear en las inmediaciones del Culebrinas, donde hizo su aguada. ”
Razonando el “Diario Popular,” de Mayagüez[314] sobre la frase de Pedro Mártir de Anglería, respecto á que la armada de Cristóbal Colón dió anclaje en el Ú L T I M O Á N G U L O O C C I D E N T A L de PuertoRico, dice:
“Este, realmente, sería el único argumento sólido que podría presentarse en favor de Aguada, si las palabras de Pedro Mártir estuviesen consignadas en la carta del doctor Chanca, testigo presencial de los hechos que se relatan. Pero la indicación de aquel escritor no está confirmada por ninguno de los que después se han ocupado de las cosas de América, único modo como podrían tener apariencia de validez á los ojos de la crítica imparcial.”
Esta concesión del escritor de la ciudad del oeste queda satisfecha, en lo que pide en el último extremo del párrafo citado, con una simple ojeada á la carta náutica de Juan de la Cosa; admirando, desde luego, en la figurilla delineada que corresponde á Boriquén, aquel último ángulo occidental, algo exagerado por el cartógrafo en la latitud con relación á punta de Aguilas; pero digno de admiración por lo bien que se destaca la amplia rada en tan pequeño grabado. La Cosa trazó con mano hábil, y por vez primera, y en miniatura, la herradura que hemos dicho limitan los cabos San
Francisco y Boriquén, y en cuyas costas radican las poblaciones de Aguada y Aguadilla.
Sin embargo, no basta lo expuesto, que justifica ya, como una verdad incontrovertible, la tesis que sustentamos, á pesar de la frase de William Prescott, en que asevera, que los que no se han ocupado nunca en investigaciones históricas apenas pueden formarse idea de lo débiles que son los fundamentos sobre los cuales es necesario construir la mayor parte de las narraciones. En derrota, pues, los adversarios, han querido atrincherarse en la duda, presentando la objeción, de cuál sería ese último ángulo occidental de Puerto-Rico, á que se refiere Pedro Mártir de Anglería en sus Décadas.
Como don Salvador Brau con sobria frase y robusta argumentación[315] desvanece esa nebulosidad, hacemos nuestras sus palabras. Dice el sagaz y circunspecto investigador:
“La isla de Puerto-Rico afecta topográficamente la figura de un paralelógramo irregular. Los dos ángulos orientales se comprenden en las Cabezas de San Juan al nordeste, y el cabo de Malapascua al sureste, y los dos occidentales se determinan por el cabo Rojo al suroeste y la punta Boriquén al noroeste. En una derrota que se inicia por Malapascua, y mantiene su trayectoria de este á oeste, hasta el cabo Rojo, y de aquí ha de enderezar el rumbo al norte, recorriendo el canal llamado hoy de Santo-Domingo en solicitud de Samaná, ¿cuál ha de considerarse el último ángulo occidental de Puerto-Rico sino la punta Boriquén?
¿Está situado Mayagüez en ese ángulo? No: Mayagüez no ocupa ángulo alguno en nuestras costas; la orientación de su ensenada es franca al oeste, y su emplazamiento ocupa el centro de la costa occidental. En el último ángulo se encuentra la rada comprendida entre el cabo de San Francisco y la punta Boriquén, rada que abarca dos poblaciones: Aguada, la tercera de la isla por su antigüedad y Aguadilla, segregada modernamente de la primera.”
El padre Nazario, estudiando[316] ese Ú L T I M O Á N G U L O O C C I D E N T A L de que habla Pedro Mártir de Anglería, asevera que “debe ser el formado por las líneas de las costas meridional y occidental de la Isla, contándose en la distancia media entre el Cabo Rojo y el Cabo Aguilas”. Y no pudiendo meter la gran flota del Descubridor en la ensenada de B O Q U E R Ó N por ser contrario á la tesis que sustenta se va á Roma por todo y asegura[317]:
“Es imposible desconocer que los dos desembarcos, el de Chanca y el de Pedro Mártir fueron en el mismo costeo por la banda meridional; que el referido por éste se localizó en el extremo occidental de la costa meridional: luego el primer fondeo referido por Chanca se verificó al oriente del segundo; luego Colón, por primera vez, arribó á un puerto de la costa Sud.”
Esta manera de discurrir, á pesar de la dialéctica, no es batirse en retirada sino á la desbandada. Con aceptar una arribada á Mayagüez y otra á Aguada tendríamos cuatro anclajes y todos en paz; pero surgiría un nuevo conflicto ¿dónde fué que estuvo el crucero los dos días?
Y según los comisionados, licenciado Santa Clara y presbítero Ponce de León[318] á Aguada arribó el capitán Juan Ponce, por vez primera, al verificar su empresa de conquistar y poblar el Boriquén en 1508. Cuando en 1510 le fué imposible á Cristóbal de Sotomayor levantar un poblado en las cercanías de Guánica por la incomodidad de los mosquitos, se replegó, atravesando la cordillera de montañas de Añasco, á inmediaciones de Aguada y fundó á Sotomayor, que destruyeron los indios en el levantamiento general de 1511. Aguada se llamó la nueva aldehuela de 1585, hoy villa, siendo sus habitantes moradores de aquel poblado ó costa y vecinos de San Germán, como los de Arecibo en 1616 eran todavía moradores de la ribera del Arecibo y vecinos de la Capital.
Esto, en lo que tiene relación con los V I S I T A D O R E S , veamos ahora cómo estaban situados los V I S I T A D O S .—Refiere don Fernando Colón[319] que la armada del Almirante, terminado el costeo del archipiélago Las Vírgenes,
“aportó á la isla que llamó San Juan Bautista, que los indios llaman Boriquén, y surgió con la armada en una canal de ella á Occidente, donde pescaron muchos peces, algunos como los nuestros, y vieron halcones[320] y parras silvestres[321] y más hacia Levante fueron unos cristianos á ciertas casas de indios, que según su costumbre estaban bien fabricadas, las cuales tenían la plaza y la salida hasta el mar, y la calle muy larga, con torres de caña á ambas partes, y lo alto estaba tegido con bellísimas labores de plantas y yerbas, como están en Valencia los jardines, y lo último hacia el mar era un tablado en que cabían diez ó doce personas, alto y bien labrado.”
De la narración del hijo del Almirante, que concuerda con la de Pedro Mártir de Anglería, se desprende que en la costa boriqueña, á donde aterró Cristóbal Colón y sus compañeros en el segundo viaje, existía un poblado de indios, los cuales huyeron atemorizados á sus bosques al sentir la presencia de los extraños visitantes. Hemos dicho que esa arribada ó desembarco tuvo efecto en el último ángulo occidental de la isla; y en esa herradura marítima desembocan varios ríos, entre ellos el Culebrinas. Y según otras investigaciones históricas[322] tenemos, que á orillas del Culebrinas, junto al mar, tenía el régulo Aymamón su villajo; ranchería, que según la descripción de don Fernando, recuerda las visitadas por Livingstone á orillas del Zambesis y las descritas por Stanley al explorar los territorios centrales del Continente africano.
Vése, pues, que uniendo todos estos datos, esparcidos en los antiguos cronicones de América, que hablan de la isla de San Juan ó del Boriquén, se forma el hilo de Ariadna necesario para salir del laberinto de dudas y vacilaciones, en que han caído algunos escritores puertorriqueños por seguir á los historiadores ó compiladores modernos como Navarrete, ó, lo que es peor aún, á los escritores extranjeros que no siempre han bebido en las verdaderas fuentes históricas de Indias.
MAYAGÜEZ.
Los escritores de la ciudad del Oeste en el D I A R I O P O P U L A R [323] de aquella ciudad recaban para su pueblo el honor y la gloria de la primera visita del gran marino genovés, fundándose en que la ensenada de Mayagüez está orientada Á P O N I E N T E como narran los cronistas estaba el surgidero electo por el Almirante al tocar y dar anclaje en Boriquén, y que Aguada, está emplazada al noroeste.
Chanca no fija hacia donde quedaba el fondeadero. Mártir de Anglería prefija el último ángulo occidental de la Isla y Juan de la Cosa lo traza con bastante exactitud en su mapa mundi. Don Fernando Colón anota, en una canal á Occidente, y Las Casas, Herrera y Fray Iñigo consignan al poniente.
El tomar la frase Á P O N I E N T E , como argumento en favor de los derechos que trata de defender Mayagüez, es en buena discusión una sutileza. Y queda desvanecida, desde luego con esta cita del cronista Oviedo, tomada de su Historia general de Indias:
“Y en la misma costa de Poniente hay otros ríos así como el Aguada é Culebrinas, entre los cuales estuvo ya un pueblo llamado Sotomayor.”
Vése, pues, que los cronistas tomaban por Á P O N I E N T E , toda la parte occidental, ó el lado de la puesta del sol, sin precisar un cuarto más ó menos al sur ó al norte.
Quien primero interpoló á Mayagüez, en el derrotero seguido por Colón en su segundo viaje, fué don Martín Fernández de Navarrete al glosar la Carta de Diego Alvarez Chanca al Cabildo de Sevilla. Don José Julián de Acosta, al comentar la obra de Fray Iñigo Abbad, prescindió de la opinión del antiguo historiador de PuertoRico y siguió los trabajos del académico don Martín, efectuados en
1825. Y Vizcarrondo y Janer en sus C O M P E N D I O S siguieron á Acosta.
Otto Neussel, en nuestros días, no ha hecho más que calcar los errores de Navarrete respecto á la segunda empresa de Colón. En la conferencia dada en la Sociedad geográfica de Madrid—8 de Marzo de 1892—prueba el conferenciante, haciendo un estudio del primer viaje del Almirante, estar á la altura de los conocimientos modernos en algunos puntos, pero no en otros; se decide por W A T L I N G como la verdadera G U A N A H A N Í de los indios ó S A N S A L V A D O R del Almirante; y elige á J I B A R A [324] como el puerto de recalada en Cuba, desechando á N I P E [325] P U E R T O D E L P A D R E [326] y las M Ú C A R A S [327] . Pero al presentarnos un mapa con las “derrotas que siguió Cristóbal Colón en sus cuatro viajes para descubrir el Nuevo Mundo, según los manuscritos de Fray Bartolomé de las Casas”[328] , claudica y tropieza en el primer viaje, no tocando en R U M C A Y y C O N C E P C I Ó N ; no costeando el noroeste de C A T I S L A N G ; y recorriendo el suroeste, en vez del nordeste, de X A O M E T O . Y en el segundo viaje, no tocando en A N T I G U A ; no explorando el archipiélago L A S V Í R G E N E S ; recalando en M A Y A G Ü E Z ; y llamando á la isla B U R E N Q U É N . Y también presenta otras equivocaciones de bulto al delinear los otros viajes seguidos por el Almirante en el mar de las Antillas. No merece, pues, el señor Otto Neussel ser citado como una autoridad en la cuestión que se debate, porque su estudio de referencia revela que sus investigaciones han sido muy superficiales, respecto á la segunda empresa del Navegante; habiendo profundizado únicamente algunos puntos del primer viaje; pues, hasta en el viaje del Almirante que hemos llamado
I N T E R C O L O N I A L ó P A R C I A L , mete la flotilla entre las islas de Saona y Santo Domingo, cuando tan sólo se refugió la escuadrilla de Colón á la entrada del canal de Saona. Este hecho histórico queda comprobado con dar una ojeada al mapa de Juan de la Cosa, que une la pequeña isla á la grande y no traza el canal de Saona.
Existiendo en la ensenada de Mayagüez una serie de bajos, que dificulta el anclaje en aquel puerto y expone las naves á zozobrar, por lo que se necesita de práctico hábil para tomar surgidero, dice el
D I A R I O P O P U L A R : “¿existirían esos bajos de arena y sus arrecifes, hace 400 años, tales como hoy existen?”
Este argumento es del mismo género que el de la frase Á P O N I E N T E , una vacilación, una sutileza, batirse en retirada. Aquí ya se prescinde de cronistas y cartógrafos y se entra en suposiciones.
Cuvier[329] hablando de los L I T Ó F I T O S dice que en la zona tórrida sus troncos pétreos se entrelazan formando rocas y arrecifes, y elevándose hasta flor de agua, cierran la entrada de los puertos y tienden lazos terribles á los navegantes. Conocido es el trabajo de estos obreros del mar; pero como observa el doctor Hoefer[330] , estudiando los Viajes de Kotzebue de 1815–1818, el desarrollo de los bancos madrepóricos es en general extremadamente lento. Y el ilustre Dana[331] estima el crecimiento de estas masas, por término medio, en tres milímetros anuales. Esto sin contar que los políperos se alejan de los sitios marinos á donde tributa al mar una corriente de agua dulce. Puerto-Rico se compone de un núcleo de carácter granítico, rodeado de terrenos de transición, calcáreos y pirógenos. Y así como las pequeñas islas volcánicas, que se extienden desde Trinidad hasta las Vírgenes, constituyen el último período de los anales físicos del Archipiélago antillano, las masas calcáreas corresponden á períodos más antiguos y prolongados (período terciario). De manera que á excepción del limo arrojado en el puerto por el río Yagüez y esparcido por las marejadas del Oeste, las escolleras y accidentada costa occidental de la Isla y, por lo tanto, la de Mayagüez, así como el submarino piso donde acumulan los políperos su lento trabajo de rocas madrepóricas, son muy anteriores, y C O N M U C H O T I E M P O , á la época en que Colón avistó á Boriquén; cuyos aborígenes se encontraban en el estado de sociedad correspondiente á la época de la piedra pulimentada (período contemporáneo).
Ahora bien, el lugar en que radica Mayagüez debe haber sido en pasados tiempos lugar pantanoso ó encharcado, y sin condiciones para establecer un caserío, ateniéndonos á la etimología del vocablo y al estado actual de aquellas costas. No dicen los cronistas, que en aquel sitio hubiera ranchería alguna de indígenas, y por otra parte nos aseveran que el cacique U R A Y O Á N , el señor de Y A G Ü E C A , vivía á las márgenes del río G U A O R A B O (río de Añasco), en cuyas aguas se hizo el experimento de la mortalidad de los españoles con el infeliz Salcedo. Lo que prueba que el cacique de la comarca mayagüezana era el régulo U R A Y O Á N , y que éste no vivía en la costa, sino
internado, y probablemente en las cercanías del lugar donde el teniente de Ponce de León, don Luis de Añasco, fundó la aldehuela, que andando el tiempo había de llevar su nombre, y que dista más de una legua del mar[332] .
Militan, pues, en contra de la tesis sustentada por los escritores de la ciudad del Oeste, las malas condiciones comarcanas de aquella región, la etimología del vocablo, la carencia de cacique propio, y el no asignar los cronistas ya citados ranchería alguna indígena en la playa mayagüezana.
Además, si en ella hubiera existido esa pintoresca aldehuela, descrita por don Fernando Colón, ¿cómo no replegarse á sus cercanías don Cristóbal de Sotomayor al levantarse el poblado de Guánica por la incomodidad de los mosquitos, dada la proximidad de Mayagüez? Por el contrario, los pobladores levantan desilusionados sus viviendas, atraviesan las serranías con múltiples trabajos y van á fundar el nuevo poblado en las inmediaciones de Aguada. Y en estos contornos, á la desembocadura del Culebrinas, nos dice la historia estaba el aduar ó ranchería del cacique A Y M A M Ó N .
Algunos escritores modernos han opinado, que M A Y A G Ü E Z fué el nombre de un cacique; pero no descansa esta suposición en ningún cronista. En cambio Oviedo[333] dice:
“En la mesma costa de Poniente están Mayagüex é Corigüex, ríos, é más adelante está la punta que llaman el Cabo roxo ” .
Oviedo, el más antiguo cronista de Indias, considera, pues, que el vocablo M A Y A G Ü E Z estaba aplicado á un río, de donde pasó á la comarca que hoy le lleva. Pudiera también del río haber pasado á un jefe indio, y algunos ejemplos podríamos presentar tomados de las crónicas indígenas; pero, en el presente caso, no lo dicen los antiguos escritores, como han tenido, por otra parte, la particularidad de señalarlo cuando ha ocurrido tener un mismo nombre el río y el cacique.
Respecto á escribir el nombre Mayagüez con X al final, hoy transformada en Z , hay que tener en cuenta que los colonizadores habían introducido la corruptela en muchos vocablos indígenas, por lo cual los escritores de aquella época usaron indistintamente las
letras X , J , S , Y , Z . Así escribieron C O R O J , C O R O X , C O R O S O y C O R O Z O , así como J A G U A , Y A G U A , X A G U A y S A G U A . Y otras veces sustituían el nombre indio por una palabra castellana. El mismo Oviedo habla de A G U A D A y C U L E B R I N A S , sin citar los vocablos indígenas que fueron reemplazados por estas voces genuinamente españolas.
Escribiendo sobre el río M A Y A G U E X de Oviedo, Juan de Laet (1640) y Navarrete (1825) cambian la X por S y anotan M A Y A G U E S , y Torres Vargas (1646), hablando del mismo río cambia la X en Z y escribe M A Y A G Ü E Z , cuya ortografía ha prevalecido.
La manía de querer representar con las solas veinte y cuatro letras del alfabeto romano los sonidos extranjeros, que no correspondían á ellos, ha ocasionado estas confusiones, que hoy tocamos de cerca, especialmente con los nombres góticos, árabes é indios. Aún tenemos en nuestros días quien dice M A D R I Z por Madrid (de Majerit). La palabra G O D O S lleva la D en sustitución á la T H . Los godos llamaban á su país G O T H S L A N D , esto es, T I E R R A D E G O D O S . Los griegos y los romanos la denominaron G O T H I A , que significa lo mismo, y que nosotros pronunciamos G O C I A . La T H , en los nombres de estas gentes, se pronunciaba por los latinos como D Z , al modo de T H E T A griega ó T H de los ingleses, los cuales todavía escriben y pronuncian G O T H S . Nosotros conservamos la D original y decimos G O D O S , pero no olvidamos la Z y las transformamos en C en G O C I A , y pronunciamos fuerte en G O T I A , en G Ó T I C O , y en G E T A , que se tiene por otra desinencia del mismo nombre[334] . Y lo mismo ha sucedido al confundir la G con la H ; por ejemplo, G E R M A N I A y H E R M A N O tienen un mismo origen. Las tribus al norte de los Alpes llamaban H E R R M A N N al que capitaneaba las tropas; de H E R R , jefe, cabeza; y M A N N , hombre, es decir, el H O M B R E J E F E . Los romanos, que combatían esas tribus, tomaron el vocablo de los labios de sus enemigos, y transformándolo en G E R M A N O S , lo aplicaron á aquellos pueblos teutónicos que trataban de avasallar; y por derivación, el de G E R M A N I A á todo el país. Y decían: U N I D O S C O M O L O S H E R M A N O S ; son H E R M A N S . Y en lenguaje figurado, S U N T F R A T E S ; de donde las voces, H E R M A N O S , G E R M A N O S , C O F R A D E S .
Y como ha pasado con los vocablos árabes y godos, ha acontecido con los indo-antillanos.—Tenemos en una Carta del
licenciado Alonso de Zuazo á Mr. de Chievres (1518) estas interesantísimas palabras:
“de manera que, como muchos de estos indios estaban acostumbrados á los aires de su tierra y á beber agua de jagüey, que así llaman la balsa de agua llovediza é otras aguas gruesas. ”
En la Relación testimoniada del asiento que se ha tomado con el capitán Francisco de Barrionuevo para ir á la paz y quietud de los indios de la sierra del Bahoruco en el distrito de la Audiencia de Santo-Domingo, año de 1533, se lee:
“é por lo que por esperiencia se ha visto en la dicha guerra, que la mucha gente no ha hecho provecho, antes no se han podido sustentar por no haber agua en las dichas sierras, é cuando la hallan en algunos yagüeyes, si hay para diez personas no hay para los demás.”
Como G Ü E Z no es raíz en el lenguaje indo-antillano, y G Ü E Y si lo es; y como los escritores del siglo XVI y XVII, siguiendo los giros latinos, escribían las palabras indistintamente con J ó con Y , al igual que confundían la Q con la C y con la C H , tenemos el vocablo indio
J A G Ü E Y , evolucionado por pronunciación y escritura en Y A G Ü E Y , y después en Y A G Ü E X , Y A G Ü E S y Y A G Ü E Z .
La sílaba inicial de Ma-yaguey, es radical en la lengua indígena y le consideramos las acepciones de G R A N D E , A B U N D A N C I A y también L L A N O ó L L A N U R A . Y así la encontramos, entrañando la idea de G R A N D E , en
Ma-cao
Ma-mey
Ma-cana
Ma-natí
Ma-natuabón
Gran punta al este de Santo Domingo, y el llano que ocupa el actual Humacao en Puerto-Pico.
Fruta y árbol grandes.
Grueso bastón de madera, que blandía el indio como arma.
Gran pez.
Ma-boa
Ma-buya
Ma-cagua
Ma-ja
Ma-naca
El gran río de Manatí; uno de los principales de la isla de Puerto-Rico.
Árbol silvestre de Cuba.
Entre los siboneyes el gran espíritu maligno.
Árbol grande de Cuba.
La culebra más grande de Cuba, que crece basta cinco varas.
Una de las especies de palmeras.
Llevando en sí la idea de A B U N D A N C I A encontramos la raíz M A en las voces indo-antillas:
Ma-jagua
Ma-najú
Ma-nade
Ma-isí
Ma-cabí
Ma-ya
Ma-nigua
Arbusto que crece pródigamente formando boscaje.
Planta silvestre generalizada.
Palma indígena abundante.
El actual maíz, cuyo grano se acopiaba en gran cantidad.
Pez de muchas espinas.
Planta exuberante, que se utiliza para limitar cercados y praderías.
Las malezas abundantes.
Implicando la idea de L L A N O hallamos la sílaba inicial M A en
Ma-gua
Ma-rién
Ma-guana
Ma-nacua
Vasta llanura dominicana, que los españoles llamaron Vega-Real.
Departamento de Haytí, del cual era soberano Guacanagarí, el cacique amigo de Colón.
Territorio donde el régulo Caonabó tenía su gran cacicazgo.
Comarca de la parte occidental dominicana.
Ma-nicarao
Ma-unabo
Ma-ricao
Llano de Cuba, cuyos indios adjudicó Velázquez á Hernán Cortés, después de la conquista de aquella isla.
Comarca puertorriqueña.
Comarca puertorriqueña.
Pudiéramos multiplicar las citas para confirmar el análisis filológico que hacemos de la radical M A .
Ahora bien, la raíz G Ü E Y indica A G U A ; y por eso la vemos en las palabras asignadas á las plantas M A G Ü E Y , D O N G Ü E Y , M A R U N G Ü E Y , plantas muy ricas en jugos ó que crecen en lugares húmedos. La palabra J Ü E Y es corrupción de G Ü E Y , y está aplicada al cangrejo de lugares pantanosos. En Cuba se conserva el vocablo C A M A G Ü E Y aplicado á una comarca de aquella Isla abundante en aguas, y en Santo Domingo perdura la voz H I G Ü E Y , nombre del antiguo cacicazgo que comprendía los ríos Ozama, Yamasá, Guabanimo, Quiabón, Yuma, Yabacoa, Anamuya y otros.
La partícula G Ü E Y entraña una aglutinación, que se deshace en G U A Í , que equivale á E L A G U A .—G U A , en el lenguaje indoantillano, ya hemos dicho que corresponde al artículo E L , así como en otras lenguas americanas tiene distinta significación[335] .
La raíz Í , equivaliendo á A G U A , la encontramos aún en el idioma guaraní, y transformada en U N U , I N Í , W E N Í , O N Í , N Í , significando siempre A G U A , en diferentes naciones americanas[336] . En la lengua guaraní, P A R A equivale á M A R ; de donde, P A R A Í , agua de mar; Í A Y Í , gota de agua; Í A S A , cántaro de agua; Í A B Ú , ruido de agua; Í Y U Q U Í , agua salada[337] .
Por lo tanto el vocablo M A Y A G Ü E Z , corrupción de M A Y A G Ü E Y y M A J A G Ü E Y , es equivalente á G R A N C H A R C A D E A G U A , A B U N D A N C I A D E A G U A ó L L A N U R A A N E G A D A .
No existe, pues, ni en la Filología, ni en la Geología, ni en la Historia conservada por los cronistas de Indias, ni en el mapa más antiguo del Archipiélago antillano, punto de apoyo alguno para concederle á la playa mayagüezana el honor de la primera visita del Almirante; visita, que indicó por vez primera, don Martín Fernández
Navarrete como efectuada en Mayagüez, al glosar equivocadamente la Carta de Diego Alvarez Chanca al Cabildo de Sevilla.
GUAYANILLA.
El presbítero Nazario y Cancel, en su reciente obra publicada, emite el pensamiento de haber sido el puerto de Guayanilla el lugar de fondeadero de las diez y siete naves del Almirante, al arribar á Boriquén en la segunda expedición al Nuevo Mundo. Ningún autor le ha precedido en esta investigación, y el estudioso sacerdote consagra su libro, por completo, al sostenimiento de esta original opinión.
Al señor párroco de Guayanilla le ha sido necesario reformar la marcha de la flota de Colón por entre las Antillas menores, y suprimir la arribada á las islas Antigua y Santa Cruz, para llevar, en determinado día, las carabelas del gran Ligur al lugar de surgidero que se proponía. En el trascurso de este libro, y en las anotaciones á la carta de Diego Alvarez Chanca, hemos combatido este parecer del ilustrado presbítero, que así como no ha querido admitir en el estudio del derrotero del Almirante más cronista que el médico sevillano, en cuanto á trabajos históricos de aquella época ha fiado demasiado en la enciclopédica obra “Viajeros modernos.”
El puerto de Guayanilla une las ondas de su seno á las del mar Caribe por un estrecho boquete formado por las puntas B A R R A C O y P U N T I L L A . ¿Es lógico aceptar, ni por un momento, siquiera, que el previsor marino metiera por un B O Q U E T E de mar las diez y siete naves, cinco de ellas de gran cabida, sin un fin preconcebido, y cuando le apremiaba el tiempo? ¿No son conocidas de todos las precauciones con que penetró en el puerto de Navidad? Y á pesar de la ansiedad que tenía en saber cómo se encontraban los 39 españoles del fortín, ¿no pernoctó á la entrada del canal y empleó todo el siguiente día en llegar al seno del puerto? La pérdida de la Santa María, en el primer viaje, le obligaba á ser más previsor aún en el segundo, que no llevaba tres ligeras carabelas, sino toda una flota de colonización. Es indudable, pues, que el crucero corrió la banda
meridional de Puerto-Rico bien alejado de tierra por temor á los escollos y restingas, y favorecido por el viento alisio del Este navegó en popa toda la costa Sur el día 17, se mantuvo al pairo durante la noche, y en el subsiguiente día remontó las aguas turbulentas de los Morrillos, para ir á echar el ancla, el 19, en el último ángulo occidental de la isla.
El padre Nazario fija la residencia de Agueybana (Guaybaná), cacique principal de Boriquén, en el puerto de Guayanilla[338] , para hacer concordar la arribada del gran marino genovés á aquel surgidero con el hallazgo de una ranchería de indios en condiciones de aldehuela, como rezan los cronicones. No se debe confundir el lugar de la costa donde se dió la primera batalla entre españoles é indios con el sitio donde radicaba el aduar del Cacique. La ranchería del régulo Guaybaná estaba, según se deduce de las crónicas de Oviedo[339] , á una legua del río C A U Y O (Yauco) y ningún cronista manifiesta estuviese en dicho puerto de Guayanilla, lo cual es una afirmación gratuita. Don Cristóbal de Sotomayor, acompañado de cuatro españoles y el L E N G U A Juan González, estaba en el poblejo de Guaybaná[340] revistando seguramente sus E N C O M E N D A D O S y las siembras—pues el cacique principal de la isla, con muchos de su tribu, correspondían en encomienda al hijo de la condesa de Caminán—cuando tuvo lugar el levantamiento general de los indígenas contra los españoles y la triste muerte de Sotomayor, á las márgenes del río Yauco. Poco tiempo después, á la desembocadura de este río tuvieron el primer encuentro las fuerzas de Juan Ponce de León con las de los sublevados[341] .
La aldehuela de Guaybaná no estaba, pues, en el puerto de Guayanilla, y probablemente radicaría en lugar alejado de la playa y cerca de la serranía, dada la facilidad con que el intérprete González, herido y maltrecho, pudo ganar las estribaciones de la montaña central, cruzarla y llegar al C O A (Toa) donde había una estancia del Rey, siendo portador de la mala nueva de la muerte de don Cristóbal de Sotomayor.
El padre Nazario hace arribar también al poblador Juan Ponce de León á la costa Sur y practicar el desembarco por el puerto de Guayanilla cuando vino el intrépido leonés á la conquista del Boriquén.—El que Oviedo diga que llegó el capitán del Higüey á lugar donde S E Ñ O R E A B A Agueybana no es fijar la R E S I D E N C I A del
primer cacique boriqueño en el sitio de surgidero de Juan Ponce. También dice el mismo cronista, que la armada de Colón llegó, en la Española, á Puerto Real, donde S E Ñ O R E A B A el cacique Guacanagarí, y sabemos que este régulo no R E S I D Í A en aquel sitio, y sí tenía bajo su dominio al cacique, de segundo orden, que vivía en Puerto Real. En iguales condiciones estaba A Y M A M Ó N , que tenía su ranchería en las márgenes del Culebrinas y cercanías de la Aguada, en cuya comarca señoreaba Guaybaná, cacique principal de la isla. De aquí ha nacido la confusión de algunos escritores, situando la residencia de Guaybaná en distintos puntos de la Isla. La arribada de Juan Ponce de León al puerto de la Aguada está suficientemente probada por las crónicas del Br. Santa Clara. Además, es inverosímil hacer partir el carabelón, en que venía Juan Ponce con indios prácticos, desde el puerto viejo del Higüey, en Santo Domingo, con rumbo al sur de Boriquén para llevarlo á sufrir las terribles ondulaciones de los peligrosos Morrillos de Cabo-rojo y en contra de las corrientes marítimas del Canal, pudiendo navegar por aguas del noroeste de Puerto-Rico, más tranquilas y más fáciles para arribar á la próxima costa boriqueña: máxime, llevando indios prácticos á bordo y conociendo Ponce de León las buenas condiciones del puerto de Aguada desde el segundo viaje del Almirante.
El padre Nazario asevera[342] que la aldehuela del régulo Guaybaná se llamaba G U A Y D Í A ; afirmación, que no descansa en el testimonio de ningún cronista. La historia no nos conserva el nombre indígena del poblado del cacique principal del Boriquén. En una carta[343] existente en la Colección de Muñoz, se describe lo ocurrido en la sublevación general de los indígenas, en 1511, cuando Guarionex entregó á sangre y fuego el pueblo de Sotomayor, junto á Aguada. Escribe el Rey de los sucesos y parece ha aplicado á Aguada, llamándola Guaydía, los acontecimientos pasados en el inmediato villajo de Sotomayor.
El padre Iñigo Abbad aplica resueltamente la palabra G U A Y D Í A á Aguada: lo cual, no deja de ser aventurado, aunque hay alguna similitud en los vocablos; tal vez, error de escritura en el primero[344] . Creemos que los cronicones de los antiguos escritores de Indias hay que tomarlos tales como están y no como quisiéramos que estuviesen. La palabra Guaydía aparece tan sólo en una carta del Monarca, y los hechos enlazados con esa palabra corresponden
claramente al trágico fin del poblado de Sotomayor. Hay que aceptar error de escritura, si queremos enlazar el nombre con los sucesos conservados por el más antiguo cronista de Indias; pero, si deseamos ser fuertes y lógicos en nuestras deducciones, debemos dejar, entonces, las cosas tales como están, sin aplicar el vocablo á Aguada y menos á Guayanilla.
También el presbítero Nazario considera á G U A Y D Í A como el primer pueblo de cristianos habido en la isla de San Juan, y fundado por el mismo capitán poblador Juan Ponce en 1506; mas, sin aducir testimoniales históricos ni prehistóricos, pues las antroglifitas[345] ó esculturas humanas del tiempo de los indios, que posee dicho señor, sólo prueban que donde se hallaron, ó en sus alrededores, hubo una población indígena correspondiente á la edad de la piedra, y nada más.
El primer cronista de las Indias, don Fernando González de Oviedo, que residió muchísimos años en la ciudad de Santo Domingo y fué amigo del conquistador de Boriquén Juan Ponce de León, y también del arcabucero Juan de León, matador de Guaybaná, nos dice[346]:
“Capítulo III. Que tracta del primero pueblo de chripstianos que ovo en la isla de Boriquén ó Sanct Johan, é porque se mudó á donde se hiço después. En el tiempo que Johan Ponçe gobernaba la isla de Sanct Johan, hiço el primero pueblo que los chripstianos tuvieron en aquella isla á la vanda del Norte, é púsole nombre de Caparra... El fundamento de la villa ó su principio fué el año de mill é quinientos nueve. Y estuvo aquella república ó villa en pié doçe años poco más ó menos, hasta que después se mudó á donde al presente está...”
De manera que el primer pueblo de españoles en Puerto-Rico, sin ningún género de dudas, fué Caparra, fundado en 1509 por el conquistador Juan Ponce de León.—El que los pocos castellanos, que vinieron en su compañía, á fines de 1508, quedaran de huéspedes del régulo Guaybaná hasta que retornara de Santo Domingo el capitán del Higüey, en 1509, no es constituir un pueblo.—Y pretender que Guaydía ha sido ese pueblo, y fundado en 1506 por el mismo Juan Ponce, es dejarse llevar de la fantasía, sin ningún dato fidedigno en que apoyarse. En 1506 estaba aún el capitán poblador de Boriquén en el cacicazgo haitiano del sublevado C O T U B A N A M Á ,
desempeñando las funciones de pacificador de aquel sublevado departamento.
En 24 de Abril de 1505 hacía la Corona un asiento con Vicente Yañez Pinzón para venir á poblar la isla de Puerto-Rico[347] , nombrándole el Rey capitán y corregidor de la isla, y teniendo que traer Pinzón los pobladores D E N T R O D E U N A Ñ O . Este contrato ó capitulación no tuvo efecto, porque Vicente Yañez Pinzón prefirió seguir las huellas del gran Navegante, y en 1506, en lugar de venir á poblar el Boriquén, hizo su célebre viaje al continente americano, desde la isla de Guanajos, por la costa Yucatán, hasta Golfo Dulce, con objeto de encontrar un pase á la mar de Sur.
Hemos dicho, que Ponce de León estaba, para el año de 1506, en la guerra del Higüey. Y en efecto, terminada por fin la campaña, y habiendo obtenido el capitán Juan de Esquivel licencia del Comendador Ovando para retirarse á su casa y hacienda en la villa de Santiago, quedó Juan Ponce de León con la Tenencia de Gobernador de la provincia del Higüey, por haber sido el capitán de la gente armada de la ciudad de Santo Domingo que concurrió, bajo las órdenes de Esquivel, á someter á los caciques sublevados de aquella comarca. Entonces fué que el capitán Juan Ponce tuvo oportunidad de enterarse de las condiciones auríferas y de la abundancia de mantenimientos del Boriquén, porque los H I G Ü E Y A N O S , atravesando el canal, mantenían comunicación diaria con los B O R I Q U E Ñ O S .
El comandante Ovando, que gobernaba en la Española, reconoció las ventajas que podría reportar la exploración de la vecina isla, y aprobó el proyecto de Ponce de León de hacer una expedición á San Juan, y le autorizó para que la ejecutase con algunos castellanos é indios prácticos. El capitán del Higüey se embarcó en un carabelón, con rumbo á Puerto-Rico, á fines de 1508.—No podemos, por consiguiente, aceptar la venida del conquistador y poblador Juan Ponce de León en 1506, como se pretende, por, entrañar manifiesto error cronológico.
El que se encuentren en los alrededores de Guayanilla los vestigios de una fundición, no prueban que Guaydía fuera el primer pueblo de españoles en la isla de San Juan, sino que esos restos de una fábrica de metales son los despojos de la explotación minera del antiguo San Germán de Solís (1528) ó de la Guadianilla de don
