Фармацевтическая химия / Безуглый П. А. by Nova Knyha

Министерство здравоохранения Украины Национальный фармацевтический университет

Фармацевтическая химия Под общей редакцией профессора П. А. Безуглого

Винница Нова Книга 2017

УДК 615.011(075) ББК 35.66я73 Ф24 Утверждено Министерством образования и науки Украины в качестве учебника для студентов высших учебных заведений (письмо № 1/11-5670 от 13.06.2017 г.)

Авторы: П. А. Безуглый, В. А. Георгиянц, И. С. Гриценко, И. В. Украинец, С. Г. Таран, Л. А. Перехода, Н. Ю. Бевз, С. Г. Леонова, Н. В. Гарная, В. А. Грудько, З. Г. Еремина, И. А. Сыч, О. В. Горохова, О. С. Головченко, Л. В. Сидоренко

Рецензенты: Лесик Р. Б., доктор фармацевтических наук, профессор, заведующий кафедрой фармацевтической, органической и биоорганической химии Львовского национального медицинского университета имени Даниила Галицкого. Гельмбольдт В. О., доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой фармацевтической химии Одесского национального медицинского университета. Кучеренко Л. И., доктор фармацевтических наук, профессор, заведующий кафедрой фармацевтической химии Запорожского государственного медицинского университета.

Ф24

Фармацевтическая химия : учебник для студ. высших фармац. учебн. заведений и фармац. ф-тов высших мед. учебн. заведений III–IV уровней аккред. : перевод с укр. / П. А. Безуглый, В. А. Георгиянц, И. С. Гриценко ; под общ. ред. проф. Безуглого П. А. – Винница : Нова Книга, 2017. – 464 с. ISBN 978-966-382-679-0 В учебнике охарактеризованы предмет и задачи фармацевтической химии, рассмотрены классические методы определения чистоты и идентификации лекарственных средств, представлены примеры получения лекарственных веществ и приведены методы их количественного определения. Материал рассмотрен на примере наиболее характерных представителей отдельных групп лекарственных веществ. Учебник предназначен для изучения фармацевтической химии студентами фармацевтических вузов и факультетов. УДК 615.011(075) ББК 35.66я73

ISBN 978-966-382-679-0

СОДЕРЖАНИЕ Предисловие ...........................................................................................................................................14

Часть I. Общая фармацевтическая химия Предмет и содержание фармацевтической химии ............................................................................17 Основные источники и способы получения лекарственных средств ...............................................17 Пути создания новых лекарственных средств ....................................................................................21 Фармацевтический анализ ...................................................................................................................27 Государственная фармакопея Украины ...............................................................................................27 1. Общие замечания ................................................................................................................ 29 2. Методы анализа .................................................................................................................. 29 3. Материалы и контейнеры .................................................................................................. 49 4. Реактивы .............................................................................................................................. 50 5. Общие тексты ...................................................................................................................... 50 Качественный элементный анализ веществ органической природы...............................................51 Определение углерода и водорода ........................................................................................51 Определение кислорода ......................................................................................................... 52 Определение азота.................................................................................................................. 52 Определение серы .................................................................................................................. 52 Определение галогенов .......................................................................................................... 52 Определение функциональных групп ................................................................................................. 53 Спиртовой гидроксил ............................................................................................................. 53 Фенольный гидроксил ............................................................................................................ 53 Альдегидная группа ................................................................................................................ 54 Карбоксильная группа ............................................................................................................ 55 Сложноэфирная группа .......................................................................................................... 56 Амидная группа ....................................................................................................................... 56 Первичная ароматическая аминогруппа .............................................................................. 56

Часть II. Лекарственные средства неорганической природы Глава 1. Лекарственные вещества, производные элементов VI и VII групп Периодической системы Д. И. Менделеева ................................................................................ 58 1.1. Лекарственные средства — производные соединений галогенов с водородом....................... 58 Кислота хлористоводородная концентрированная ............................................................ 58 Кислота хлористоводородная разведенная ......................................................................... 58 1.2. Лекарственные средства солей гипохлоритной и хлористоводородной кислот .....................60 Хлорная (белильная) известь .................................................................................................60 1.3. Галогениды щелочных металлов ....................................................................................................61 Натрия хлорид ..........................................................................................................................61 Калия хлорид ............................................................................................................................61 Натрия бромид ........................................................................................................................ 63 Калия бромид .......................................................................................................................... 63 Натрия иодид........................................................................................................................... 64 Калия иодид............................................................................................................................. 64

1.4. Лекарственные средства йода ......................................................................................................66 Йод ............................................................................................................................................66 Раствор йода спиртовой 5 %-ный ........................................................................................ 67 Раствор йода спиртовой 10 %-ный........................................................................................ 67 Йодинол ................................................................................................................................... 68 1.5. Лекарственные средства, содержащие марганец ....................................................................... 68 Калия перманганат ................................................................................................................. 68 1.6. Лекарственные средства водорода пероксида и его производные ..........................................69 Водорода пероксида раствор (3 %) .......................................................................................69 Водорода пероксида раствор (30 %) ....................................................................................69 Гидроперит ................................................................................................................................71 Магния пероксид......................................................................................................................72 1.7. Лекарственные препараты, содержащие серу..............................................................................72 Натрия тиосульфат ...................................................................................................................72 Натрия сульфат безводный .....................................................................................................73 Натрия сульфат декагидрат.....................................................................................................73 Сера для наружного применения .......................................................................................... 74

Глава 2. Лекарственные вещества — производные элементов V, IV и III групп Периодической системы Д. И. Менделеева ................................................................................ 76 2.1. Лекарственные вещества, содержащие азот ............................................................................... 76 Азота закись............................................................................................................................. 76 Натрия нитрит ..........................................................................................................................77 Аммиака раствор концентрированный .................................................................................77 2.2. Лекарственные средства, содержащие мышьяк и висмут ........................................................ 78 Мышьяковистый ангидрид (Мышьяка (III) оксид) .............................................................. 78 Висмута нитрат основной ...................................................................................................... 79 2.3. Неорганические лекарственные средства, содержащие углерод .............................................80 Уголь активированный ............................................................................................................81 Натрия гидрокарбонат.............................................................................................................81 2.4. Лекарственные вещества, содержащие бор ................................................................................ 82 Кислота борная ....................................................................................................................... 82 Бура (Натрия тетраборат) ...................................................................................................... 84 2.5. Лекарственные средства, содержащие алюминий ..................................................................... 85 Алюминия гидроксид .............................................................................................................. 85

Глава 3. Лекарственные вещества — производные элементов II группы Периодической системы Д. И. Менделеева ................................................................................ 86 3.1. Лекарственные вещества, содержащие магний .......................................................................... 86 Магния оксид легкий .............................................................................................................. 86 Магния оксид тяжелый........................................................................................................... 86 Магния сульфат гептагидрат .................................................................................................. 88 Магния карбонат легкий ........................................................................................................ 89 Магния карбонат тяжелый ..................................................................................................... 89 3.2. Лекарственные вещества, содержащие кальций ........................................................................ 89 Кальция хлорида дигидрат .................................................................................................... 89 Кальция хлорида гексагидрат................................................................................................ 89 3.3. Лекарственные вещества, содержащие барий ............................................................................91 Бария сульфат ...........................................................................................................................91

3.4. Лекарственные вещества, содержащие цинк.............................................................................. 92 Цинка оксид ............................................................................................................................. 92 Цинка сульфат гептагидрат .................................................................................................... 94 3.5. Лекарственные вещества, содержащие ртуть ............................................................................. 94 Ртути хлорид (Сулема) ............................................................................................................ 94 Ртути оксид желтый (Ртути (ІІ) оксид желтый) .................................................................... 97 Ртути оксицианид (Ртути (ІІ) оксицианид) ........................................................................... 98

Глава 4. Лекарственные вещества — производные элементов I и VIII групп Периодической системы Д. И. Менделеева ................................................................................99 4.1. Лекарственные вещества меди и серебра ...................................................................................99 Меди сульфат пентагидрат (Меди (ІІ) сульфат пентагидрат) .............................................99 Серебра нитрат...................................................................................................................... 100 4.2. Коллоидные средства серебра (колларгол, протаргол) ............................................................101 Колларгол................................................................................................................................101 Протаргол............................................................................................................................... 102 4.3. Лекарственные средства железа ................................................................................................ 102 Железа сульфат гептагидрат ................................................................................................ 102

Глава 5. Лекарственные средства с радиоактивными изотопами (радиофармацевтические препараты) ....................................................................................... 104 5.1. Особенности анализа радиоактивных лекарственных средств .............................................. 104 5.2. Радиофармацевтические лекарственные средства .................................................................. 105 Натрия пертехнетата (99mTc) (полученного не путем деления) раствор для инъекций .......................................................................................................... 105 Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32, для инъекций ................................. 105 Раствор натрия о-йодгиппурата, меченного йодом-131, для инъекций........................... 106

Часть III. Лекарственные вещества органической природы Классификация лекарственных веществ органической природы ................................................. 108

Глава 6. Алифатические и алициклические соединения ...................................................... 109 6.1. Лекарственные вещества группы галогенпроизводных насыщенных углеводородов и спиртов алифатического ряда ................................................................. 109 6.1.1. Лекарственные вещества группы галогенпроизводных насыщенных углеводородов алифатического ряда ................................................................................................................. 109 Хлороформ. Трихлорметан .................................................................................................. 109 Йодоформ. Трийодметан ........................................................................................................111 Этилхлорид (Хлорэтил) ...........................................................................................................111 Фторотан ................................................................................................................................. 112 6.1.2. Лекарственные вещества группы спиртов алифатического ряда ......................................... 113 Этанол (96 %). Этанол безводный ........................................................................................ 113 Глицерин ................................................................................................................................. 115 Глицерин 85 % ........................................................................................................................ 115 6.2. Лекарственные вещества — производные альдегидов и карбоновых кислот алифатического ряда ................................................................................................................. 117 6.2.1. Лекарственные вещества — производные альдегидов алифатического ряда ..................... 117 Формальдегида раствор ........................................................................................................ 117

Гексаметилентетрамин (Уротропин) ................................................................................... 120 Хлоралгидрат ..........................................................................................................................122 6.2.2. Лекарственные вещества — производные карбоновых кислот алифатического ряда .......123 Калия ацетат ...........................................................................................................................124 Кальция лактат пентагидрат .................................................................................................124 Кальция глюконат ..................................................................................................................125 Натрия цитрат ........................................................................................................................126 Натрия гидроцитрат...............................................................................................................128 6.3. Лекарственные вещества — производные аминокислот алифатического ряда ............128 Кислота глутаминовая ........................................................................................................... 131 Метионин ................................................................................................................................133 Аминалон ................................................................................................................................135 Цистеин ...................................................................................................................................136 Аланин .....................................................................................................................................138 Динатрия эдетат .....................................................................................................................138 Раствор тетацин-кальция 10 % для инъекций.....................................................................139 6.4. Лекарственные вещества — производные простых и сложных эфиров ........................ 140 6.4.1. Лекарственные вещества — производные алифатических и арилалифатических эфиров ........................................................................................................................................ 140 Эфир для наркоза.................................................................................................................. 140 Эфир медицинский ............................................................................................................... 140 Дифенгидрамина гидрохлорид (Димедрол)........................................................................142 6.4.2. Лекарственные средства — производные сложных эфиров неорганических кислот .........144 Глицерина тринитрата раствор ............................................................................................144 Раствор нитроглицерина .......................................................................................................144 Эринит .....................................................................................................................................146 Кальция глицерофосфат ........................................................................................................147 Фитин ......................................................................................................................................148 Миелосан ................................................................................................................................149 6.4.3. Лекарственные вещества — производные сложных эфиров арилалифатических кислот ......................................................................................................................................... 150 Апрофен ................................................................................................................................. 150 Спазмолитин........................................................................................................................... 151 6.5. Лекарственные вещества — амидированные производные угольной кислоты и производные бис-(β-хлорэтил)-амина ...............................................................................152 6.5.1. Лекарственные вещества — амидированные производные угольной кислоты...................152 Уретаны. Мепротан ................................................................................................................154 Уреиды. Бромизовал..............................................................................................................156 6.5.2. Лекарственные вещества — производные бис-(β-хлорэтил)-амина .....................................158 Новэмбихин ............................................................................................................................159 Циклофосфамид .................................................................................................................... 160 Циклофосфан ......................................................................................................................... 160 Сарколизин ............................................................................................................................. 161 Хлорбутин ...............................................................................................................................163 6.6. Лекарственные вещества — производные алициклических соединений (циклоалканов) и терпеноидов................................................................................................164 6.6.1. Лекарственные вещества — производные циклоалканов ......................................................164

Циклопропан ..........................................................................................................................165 Мидантан ................................................................................................................................165 Ремантадин ............................................................................................................................ 166 Глудантан ................................................................................................................................167 6.6.2. Лекарственные вещества — производные терпеноидов ...................................................... 168 Лекарственные средства моноциклических терпеноидов ...................................................... 168 Ментол рацемический .......................................................................................................... 168 Левоментол ............................................................................................................................ 169 Валидол ................................................................................................................................... 171 Терпингидрат .......................................................................................................................... 172 Лекарственные средства — производные бициклических терпеноидов ................................ 173 Камфора рацемическая.........................................................................................................174 Бромкамфора .........................................................................................................................176 Кислота сульфокамфорная ................................................................................................... 177

Глава 7. Ароматические соединения ...........................................................................................179 7.1. Лекарственные вещества — производные фенолов ............................................................179 Фенол.......................................................................................................................................179 Тимол .......................................................................................................................................182 Резорцин .................................................................................................................................183 Фенолфталеин ........................................................................................................................185 Ксероформ ..............................................................................................................................187 Оксолин ...................................................................................................................................188 7.2. Лекарственные вещества — производные ароматических аминов ................................ 189 Парацетамол.......................................................................................................................... 189 Лидокаина гидрохлорид (Ксикаин)......................................................................................192 Тримекаин ...............................................................................................................................195 7.3. Лекарственные вещества — производные ароматических кислот .................................. 196 7.3.1. Лекарственные вещества — производные бензойной кислоты .............................................197 Кислота бензойная.................................................................................................................197 Натрия бензоат ...................................................................................................................... 198 7.3.2. Лекарственные вещества — производные салициловой кислоты........................................200 Кислота салициловая............................................................................................................200 Натрия салицилат ................................................................................................................. 202 Кислота ацетилсалициловая ................................................................................................ 203 Фенилсалицилат ....................................................................................................................206 Салициламид .........................................................................................................................208 Оксафенамид .........................................................................................................................209 Дерматол ................................................................................................................................ 210 7.4. Лекарственные вещества — производные аминоароматических кислот .......................212 7.4.1. Лекарственные вещества — производные п-аминобензойной кислоты...............................212 Бензокаин (Анестезин) ..........................................................................................................213 Прокаина гидрохлорид (Новокаин) .....................................................................................216 Прокаинамида гидрохлорид (Новокаинамид)....................................................................218 Дикаин .................................................................................................................................... 220 7.4.2. Лекарственные вещества — производные п-аминосалициловой кислоты ......................... 222 Натрия п-аминосалицилат ................................................................................................... 222 Бепаск ..................................................................................................................................... 224

7.4.3. Лекарственные вещества — производные o-аминобензойной (антраниловой) кислоты ....................................................................................................................................... 225 Кислота мефенаминовая ...................................................................................................... 225 Мефенамина натриевая соль............................................................................................... 225 7.4.4. Производные фенилуксусной кислоты ................................................................................... 226 Диклофенак натрия (Вольтарен) ......................................................................................... 226 7.5. Амидированные производные сульфокислот ароматического ряда .............................. 228 7.5.1. Лекарственные средства – хлорпроизводные амидов сульфокислот .................................. 229 Тосилхлорамид натрия (Хлорамин) .................................................................................... 229 Пантоцид ................................................................................................................................ 230 7.5.2. Лекарственные средства — производные алкилуреидов сульфокислот...............................231 Бутамид .................................................................................................................................. 232 Хлорпропамид ....................................................................................................................... 233 Букарбан ................................................................................................................................ 235 Глибенкламид ........................................................................................................................ 235 Предиан.................................................................................................................................. 236 7.6. Лекарственные вещества — производные амидов сульфаниловой кислоты (сульфаниламидные лекарственные средства) ................................................................... 236 Сульфаниламид (Стрептоцид) ..............................................................................................241 Стрептоцид растворимый .................................................................................................... 242 Сульфацетамид натрия (Сульфацил натрия)...................................................................... 243 Сульгин ................................................................................................................................... 244 Уросульфан ............................................................................................................................ 244 Норсульфазол ........................................................................................................................ 245 Норсульфазол-натрий ........................................................................................................... 245 Этазол ..................................................................................................................................... 246 Этазол-натрий........................................................................................................................ 246 Сульфадимезин ..................................................................................................................... 247 Фталилсульфатиазол (Фталазол) ......................................................................................... 247 Сульфадиметоксин................................................................................................................ 250 Сульфален ...............................................................................................................................251 Сульфазин .............................................................................................................................. 252 Сульфаметоксазол ................................................................................................................ 252 Ко-тримоксазол (Бактрим, Бисептол) ................................................................................. 253 Сульфапиридазин ................................................................................................................. 253 Сульфапиридазин-натрий .................................................................................................... 254 Фтазин .................................................................................................................................... 254 Салазопиридазин .................................................................................................................. 254 Салазодиметоксин ................................................................................................................ 254

Глава 8. Гетероциклические соединения .................................................................................. 255 8.1. Лекарственные вещества — производные пятичленных гетероциклов ......................... 255 8.1.1. Лекарственные вещества — производные фурана ................................................................. 255 Нитрофурал (Фурацилин) .................................................................................................... 255 Нитрофурантоин (Фурадонин) ............................................................................................ 258 Фуразолидон ......................................................................................................................... 259 Фуросемид ............................................................................................................................. 259 8.1.2. Лекарственные вещества — производные пиррола...............................................................260

Пирацетам (Ноотропил) ........................................................................................................261 Повидон (Поливинилпирролидон /ПВП) ............................................................................ 262 Повидон-йод .......................................................................................................................... 263 8.1.3. Лекарственные вещества — производные пиразола ............................................................. 263 Феназон (Антипирин) ........................................................................................................... 264 Метамизол натрия моногидрат (Анальгин) ....................................................................... 266 Фенилбутазон (Бутадион)..................................................................................................... 268 8.1.4. Лекарственные вещества — производные имидазола .......................................................... 270 Мерказолил (Тиамазол) ........................................................................................................ 270 Метронидазол ........................................................................................................................ 271 8.1.5. Лекарственные вещества — производные триазола...............................................................272 Tиотриазолин .........................................................................................................................272 8.1.6. Лекарственные вещества — производные имидазолина .......................................................273 Клонидина гидрохлорид (Клофелин)...................................................................................273 8.2. Лекарственные вещества — производные шестичленных гетероциклов с одним гетероатомом ............................................................................................................................. 274 8.2.1. Лекарственные вещества — производные пиридина ............................................................ 274 Диэтиламид никотиновой кислоты (Никетамид) .............................................................. 274 Кордиамин ..............................................................................................................................277 Никодин ..................................................................................................................................277 Изониазид .............................................................................................................................. 278 Фтивазид ................................................................................................................................280 8.2.2. Лекарственные вещества — производные пиперидина ........................................................ 282 Промедол ............................................................................................................................... 282 8.2.3. Лекарственные вещества — производные хинуклидина ...................................................... 283 Ацеклидин .............................................................................................................................. 283 Оксилидин.............................................................................................................................. 284 Фенкарол................................................................................................................................ 284 8.3. Лекарственные вещества — производные шестичленных гетероциклов с двумя гетероатомами: производные пиримидина ......................................................................... 285 8.3.1. Лекарственные вещества — производные барбитуровой кислоты ...................................... 285 Лекарственные вещества группы барбитуратов ............................................................... 286 8.3.2. Лекарственные вещества — производные гексагидропиримидиндиона ............................ 293 Гексамидин ............................................................................................................................ 293 8.3.3. Лекарственные вещества — производные урацила............................................................... 294 Метилурацил ......................................................................................................................... 295 Калия оротат .......................................................................................................................... 295 Фторафур ............................................................................................................................... 295 Фторурацил............................................................................................................................ 295 Триметоприм ......................................................................................................................... 299 8.4. Лекарственные вещества — производные конденсированных гетероциклов..............300 8.4.1. Лекарственные вещества — производные бензопирана .......................................................300 Неодикумарин .......................................................................................................................300 8.4.2. Лекарственные вещества — производные бензимидазола .................................................. 302 Дибазол .................................................................................................................................. 303 Омепразол ............................................................................................................................. 305 8.4.3. Лекарственные вещества — производные индола ................................................................ 307 Индометацин ......................................................................................................................... 307

8.4.4. Лекарственные вещества — производные хинолина ............................................................309 Нитроксолин ..........................................................................................................................309 Хингамин ................................................................................................................................. 311 Хиноцид...................................................................................................................................312 8.4.5. Фторхинолоны ............................................................................................................................313 Офлоксацин ............................................................................................................................313 Норфлоксацин ........................................................................................................................314 Ломефлоксацин ......................................................................................................................314 Ципрофлоксацина гидрохлорид (Ципробай. Цифран) ......................................................314 8.4.6. Лекарственные вещества — производные акридина .............................................................316 Этакридина лактат .................................................................................................................316 8.4.7. Лекарственные вещества — производные фенотиазина .......................................................318 8.4.8. Лекарственные средства — производные бенздиазепина ................................................... 322 Диазепам................................................................................................................................ 323 Оксазепам .............................................................................................................................. 323 Нитразепам............................................................................................................................ 323 Хлозепид ................................................................................................................................ 323 Феназепам ............................................................................................................................. 324 8.4.9. Лекарственные вещества — производные бензтиадиазина ................................................. 326 Гидрохлортиазид (Дихлотиазид) ......................................................................................... 326 8.4.10. Лекарственные вещества — нуклеозиды пурина ................................................................. 328 Ацикловир .............................................................................................................................. 328 Меркаптопурин ..................................................................................................................... 330 Кислота аденозинтрифосфорная .........................................................................................331 Рибоксин ................................................................................................................................ 332

Глава 9. Биологически активные вещества природного происхождения и их синтетические аналоги ................................................................................................................... 333 9.1. Лекарственные вещества из группы алкалоидов ................................................................ 333 9.1.1. Алкалоиды — производные хинолизина и хинолизидина..................................................... 336 Цитизин .................................................................................................................................. 336 Пахикарпина гидройодид .....................................................................................................337 9.1.2. Алкалоиды — производные тропана ....................................................................................... 338 Тропановые алкалоиды группы тропина .................................................................................. 338 Атропина сульфат.................................................................................................................. 338 Скополамина гидробромид .................................................................................................340 Синтетические аналоги атропина .............................................................................................340 Гоматропина гидробромид ...................................................................................................341 Тропацин .................................................................................................................................341 Тропановые алкалоиды группы экгонина ................................................................................ 342 Кокаина гидрохлорид ........................................................................................................... 342 9.1.3. Алкалоиды — производные пирролизидина .......................................................................... 344 Платифиллина гидротартрат ............................................................................................... 344 9.1.4. Алкалоиды, производные хинолина........................................................................................ 344 Хинина сульфат ..................................................................................................................... 345 Хинина гидрохлорид ............................................................................................................. 345 Хинина дигидрохлорид ........................................................................................................ 346 9.1.5. Алкалоиды, производные бензилизохинолина ...................................................................... 350

Папаверина гидрохлорид ..................................................................................................... 350 Дротаверина гидрохлорид ....................................................................................................351 9.1.6. Алкалоиды — производные фенантренизохинолина .............................................................351 Морфина гидрохлорид ......................................................................................................... 352 Кодеин .................................................................................................................................... 353 Кодеина фосфат .................................................................................................................... 354 Этилморфина гидрохлорид (Дионин) ................................................................................. 355 9.1.7. Лекарственные средства — производные апорфина ............................................................. 356 Апоморфина гидрохлорид ................................................................................................... 356 Глауцина гидрохлорид ...........................................................................................................357 9.1.8. Алкалоиды — производные пурина ......................................................................................... 358 Кофеин ................................................................................................................................... 358 Теофиллин моногидрат......................................................................................................... 358 Теобромин .............................................................................................................................. 358 Кофеин-бензоат натрия ........................................................................................................ 363 Теофиллин-этилендиамин безводный (Эуфиллин)............................................................ 364 Дипрофиллин......................................................................................................................... 365 Ксантинола никотинат (Компламин, Теоникол) ................................................................ 366 9.1.9. Алкалоиды — производные индола ......................................................................................... 366 Физостигмина салицилат ..................................................................................................... 366 Прозерин ................................................................................................................................ 366 9.1.10. Алкалоиды — производные имидазола................................................................................. 367 Пилокарпина гидрохлорид .................................................................................................. 367 9.1.11. Алкалоиды, содержащие экзоциклический азот .................................................................. 368 Эфедрина гидрохлорид ........................................................................................................ 368 9.2. Лекарственные вещества из группы углеводов и гликозидов .......................................... 369 9.2.1. Лекарственные вещества из группы углеводов...................................................................... 369 Глюкоза безводная ................................................................................................................ 370 Фруктоза .................................................................................................................................373 Сахароза..................................................................................................................................375 Лактоза моногидрат (Сахар молочный) ............................................................................. 376 9.2.2. Лекарственные вещества из группы гликозидов ....................................................................377 9.2.3. Сердечные гликозиды............................................................................................................... 378 9.2.4. Дубильные вещества, или танины...........................................................................................380 Танин .......................................................................................................................................381 9.3. Лекарственные вещества группы витаминов ...................................................................... 382 9.3.1. Витамины алифатического ряда .............................................................................................. 382 Кислота аскорбиновая.......................................................................................................... 383 Кальция пангамат ................................................................................................................. 385 Кальция пантотенат .............................................................................................................. 387 9.3.2. Витамины алициклического ряда ........................................................................................... 388 Ретинола ацетат..................................................................................................................... 389 Эргокальциферол .................................................................................................................. 389 9.3.3. Витамины ароматического ряда и их синтетические аналоги .............................................390 Викасол...................................................................................................................................390 9.3.4. Витамины гетероциклического ряда ...................................................................................... 392 Производные хромана ................................................................................................................ 392 Токоферола ацетат ................................................................................................................ 392

Рутин....................................................................................................................................... 394 Производные пиридина .............................................................................................................. 395 Никотиновая кислота ............................................................................................................ 396 Никотинамид ......................................................................................................................... 397 Пиридоксина гидрохлорид .................................................................................................. 398 Производные пиримидино-тиазола ..........................................................................................400 Тиамина гидробромид ..........................................................................................................400 Тиамина гидрохлорид ...........................................................................................................403 Кокарбоксилаза.....................................................................................................................403 Производные изоалоксазина .....................................................................................................404 Рибофлавин ...........................................................................................................................404 Производные птерина .................................................................................................................405 Кислота фолиевая .................................................................................................................405 Производные коррина.................................................................................................................408 Цианокобаламин ...................................................................................................................408 9.4. Лекарственные вещества группы гормонов и их полусинтетические и синтетические аналоги .........................................................................................................409 9.4.1. Гормоны щитовидной железы .................................................................................................409 Тиреоидин .............................................................................................................................. 410 9.4.2. Гормоны мозгового слоя надпочечников и их синтетические аналоги ............................... 411 Адреналина тартрат ............................................................................................................... 411 Норадреналина гидротартрат...............................................................................................412 Фенилэфрина гидрохлорид (Мезатон) ................................................................................414 9.4.3. Стероидные гормоны и их полусинтетические и синтетические аналоги ..........................416 Кортикостероиды и их синтетические аналоги.........................................................................418 Дезоксикортикостерона ацетат ............................................................................................419 Кортизона ацетат ..................................................................................................................420 Гидрокортизона ацетат ..........................................................................................................421 Преднизолон ...........................................................................................................................421 Дексаметазон......................................................................................................................... 422 Триамцинолон ....................................................................................................................... 423 Флюоцинолона ацетонид (Синафлан) ................................................................................ 423 Флюметазона пивалат .......................................................................................................... 423 Гестагенные гормоны .................................................................................................................. 424 Прогестерон ........................................................................................................................... 424 Прегнин .................................................................................................................................. 424 Андрогенные гормоны и полусинтетические анаболические вещества ............................... 425 Тестостерона пропионат....................................................................................................... 426 Метилтестостерон ................................................................................................................. 427 Метандростенолон................................................................................................................ 427 Метиландростендиол .......................................................................................................... 428 Феноболин ............................................................................................................................. 428 Эстрогенные гормоны и их аналоги.......................................................................................... 428 Эстрадиола дипропионат ..................................................................................................... 429 Этинилэстрадиол ..................................................................................................................430 Синтетические соединения эстрогенного действия .................................................................431 Синэстрол................................................................................................................................431 Диэтилстильбестрол ..............................................................................................................431

Простагландины .................................................................................................................... 433 9.5. Лекарственные вещества группы антибиотиков и их полусинтетические аналоги .... 434 9.5.1. Антибиотики алициклического строения и их полусинтетические аналоги (тетрациклины) .......................................................................................................................... 436 Природные тетрациклины .......................................................................................................... 436 Тетрациклин ........................................................................................................................... 436 Тетрациклина гидрохлорид .................................................................................................. 437 Полусинтетические тетрациклины ............................................................................................. 437 Доксициклина хиклат (Вибрамицин) .................................................................................. 437 Метациклина гидрохлорид (Рондомицин) ......................................................................... 438 9.5.2. Антибиотики ароматического ряда.........................................................................................440 Хлорамфеникол (Левомицетин) ..........................................................................................440 Хлорамфеникола стеарат (Левомицетина стеарат) ...........................................................441 Хлорамфеникола натрия сукцинат (Левомицетина натрия сукцинат).............................441 9.5.3. Антибиотики гетероциклической структуры ......................................................................... 447 Пенициллины......................................................................................................................... 447 Природные пенициллины .................................................................................................... 448 Полусинтетические пенициллины ....................................................................................... 448 Цефалоспорины .................................................................................................................... 452 Производные 7-АДЦК ........................................................................................................... 453 Производные 7-АЦК .............................................................................................................. 453 Другие антибиотики гетероциклической структуры и ингибиторы β-лактамаз ............ 454 9.5.4. Антибиотики-гликозиды........................................................................................................... 455 Стрептомицины ............................................................................................................................ 455 Стрептомицина сульфат ....................................................................................................... 455 9.5.5. Антибиотики-аминогликозиды ................................................................................................ 456 Линкомицины ................................................................................................................................457 Линкомицина гидрохлорид...................................................................................................457 Антибиотики-макролиды ............................................................................................................ 458 Антибиотики-анзамицины .......................................................................................................... 459 9.5.6. Полиеновые антибиотики ........................................................................................................ 459 9.5.7. Антибиотики-полипептиды ...................................................................................................... 459 9.5.8. Противоопухолевые антибиотики...........................................................................................460 Литература ............................................................................................................................................461

8.2.2. Лекарственные вещества — производные пиперидина Пиперидин — полностью гидрированный аналог пиридина:

К лекарственным средствам, производным пиперидина, относится промедол.

Промедол (Promedolum) Trimeperidini Hydroсhloridum *

1,2,5-Триметил-4-пропионилокси-4-фенилпиперидина гидрохлорид

Свойства. Белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом. Легкорастворим в воде и хлороформе, растворим в этаноле, практически нерастворим в эфире и бензоле. Идентификация: 1. Субстанция дает реакции на хлориды. 2. Образование пикрата желтого цвета. 3. Хлороформный раствор субстанции осторожно прибавляют по стенкам пробирки к реактиву Марки (раствор формальдегида в кислоте серной концентрированной) — на границе двух фаз появляется красное кольцо. 4. При взаимодействии с аммония ванадатом в кислоте серной концентрированной появляется зеленое окрашивание. Количественное определение: 1. Ацидиметрия в неводной среде в присутствии ртути (ІІ) ацетата, индикатор — кристаллический фиолетовый, s = 1. 2. Аргентометрия, обратное титрование, s = 1. 3. Йодометрия, обратное титрование, s = 1/3. 4. Алкалиметрия в присутствии органического растворителя, s = 1. 5. УФ-спектрофотометрия. Хранение. В хорошо укупоренной таре. Применение. Анальгетик (наркотический).

282

Часть III. Лекарственные вещества органической природы

8.2.3. Лекарственные вещества — производные хинуклидина Хинуклидин — 1,4-этиленпиперидин-(1-азабицикло-[2,2,2]-октан):

К лекарственным средствам, производным хинуклидина, принадлежат ацеклидин, оксилидин, фенкарол.

Ацеклидин (Aceclidinum)

3-Ацетоксихинуклидина салицилат

Получение. Синтез осуществляют по схеме:

3-гидроксихинуклидин

уксусный ангидрид

основание ацеклидина

Свойства. Белый кристаллический порошок. Легкорастворим в воде, растворим в этаноле, практически нерастворим в эфире. Идентификация: 1. К ацеклидину прибавляют кислоту лимонную, уксусный ангидрид и встряхивают — появляется зеленовато-желтое окрашивание, переходящее в вишнево-красное. 2. Гидроксамовая проба на сложноэфирную группу после удаления кислоты салициловой. Образуется железа ацетилгидроксамат красно-бурого цвета:

Глава 8. Гетероциклические соединения

283

3. Реакция на салицилат-ион (фиолетовая окраска с железа (III) хлоридом). Количественное определение: 1. Ацидиметрия в неводной среде, индикатор — кристаллический фиолетовый, s = 1. 2. Алкалиметрия по связанной салициловой кислоте в присутствии хлороформа, s = 1. 3. Фотоколориметрия по образованию окрашенного железа гидроксамата. Хранение. В хорошо укупоренных склянках темного стекла, в сухом месте. Применение. Холиномиметическое (миотическое средство).

Оксилидин (Oxylidinum) Benzoclidini Hydrochloridum *

3-Бензоилоксихинуклидина гидрохлорид

Свойства. Белый кристаллический порошок без запаха. Легкорастворим в воде, растворим в этаноле, практически нерастворим в ацетоне и эфире. Идентификация: 1. По температуре плавления пикрата (190–195 °C). 2. Образование железа (III) гидроксамата темно-фиолетового цвета (гидроксамовая проба на сложные эфиры). 3. Субстанция дает реакцию на хлориды. 4. Определение температуры плавления субстанции (246–250 °C). Количественное определение: 1. Ацидиметрия в неводной среде в присутствии ртути (ІІ) ацетата, индикатор — кристаллический фиолетовый, s = 1. 2. Фотоколориметрия. Хранение. В таре, предохраняющей от действия света и влаги. Применение. Успокаивающее, гипотензивное средство.

Фенкарол (Phencarolum) Quifenadine*

Хинуклидил-3-дифенилкарбинола гидрохлорид

Свойства. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Малорастворим в воде и этаноле, практически нерастворим в хлороформе. Идентификация: 1. Субстанция дает реакции на хлориды.

284

Часть III. Лекарственные вещества органической природы

2. Реакция с раствором аммония рейнеката — образуется растворимый в ацетоне осадок розового цвета:

3. Образование вишнево-коричневого окрашивания с реактивом Марки (реакция на фенильный радикал). Количественное определение: 1. Ацидиметрия в неводной среде в присутствии ртути (ІІ) ацетата, индикатор — кристаллический фиолетовый, s = 1. 2. УФ-спектрофотометрия. Хранение. В сухом, защищенном от света месте. Применение. Антигистаминное средство.

8.3. Лекарственные вещества — производные шестичленных гетероциклов с двумя гетероатомами: производные пиримидина 8.3.1. Лекарственные вещества — производные барбитуровой кислоты В основе структуры барбитуровой кислоты, которую можно рассматривать как циклический уреид, лежит пиримидиновый цикл. Производные барбитуровой кислоты — барбитураты — применяются в медицине как снотворные, успокаивающие и противосудорожные средства.

Барбитуровая кислота

Барбитураты (общая формула)

Глава 8. Гетероциклические соединения

285

Кислотные свойства барбитуровой кислоты обусловлены подвижностью атомов водорода метиленовой и имидной групп. В связи с этим для барбитуровой кислоты характерны два вида таутомерии: 1) кето-енольная, обусловленная подвижностью водорода метиленовой группы:

кето-форма

енольная форма

2) лактам-лактимная, обусловленная подвижностью водорода имидной группы:

лактамная форма

лактимная форма

Барбитуровая кислота в 5–6 раз сильнее уксусной. 5-Монозамещенные производные барбитуровой кислоты – также довольно сильные кислоты (например, 5-этилбарбитуровая кислота), а 5,5-дизамещенные (например, 5,5-диэтилбарбитуровая кислота) — очень слабые кислоты, слабее угольной кислоты. Кислотные свойства барбитуратов позволяют получать солевые формы, которые, в отличие от кислотных форм, растворимы в воде:

Лекарственные вещества группы барбитуратов Лекарственное вещество. Русское, латинское, международное названия

Химическая структура, химическое название

Барбитал Barbitalum Barbital*

5,5-диэтилбарбитуровая кислота

286

Часть III. Лекарственные вещества органической природы

Лекарственное вещество. Русское, латинское, международное названия

Химическая структура, химическое название

Фенобарбитал Phenobarbitalum Luminal*

5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота Бензонал Benzonalum Benzobarbitalum* Bеnzobarbital* 1-бензоил-5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота Этаминал-натрий Aethaminalum-natrium Nembutal* Pentobarbitalum Natricum* 5-этил-5-(2'-амил)-барбитурат натрия Гексенал Hexenalum Hexobarbital Sodium* Hеxobarbitalum Natricum*

1,5-диметил-5-(циклогексен-1'-ил)-барбитурат натрия Тиопентал-натрий Thiopentalum-natrium Thiopentalum Natricum cum Natrii Carbonate* Thiopental Sodium with Sodium Carbonate*

смесь 5-этил-5-(2'-амил)-2-тиобарбитурата натрия с безводным натрия карбонатом

Получение. Синтез производных барбитуровой кислоты состоит их двух этапов: 1) получение соответствующего эфира малоновой кислоты; 2) конденсация полученного эфира с мочевиной в присутствии натрия алкоголята в среде абсолютного спирта. В качестве примера можно привести схему синтеза барбитала:

Глава 8. Гетероциклические соединения

287

малоновый эфир

диэтилмалоновый эфир

мочевина

5,5-диэтилбарбитурат натрия

5,5-диэтилбарбитуровая кислота

Свойства. Белые кристаллические вещества, белая пенообразная масса (гексенал) или сухая пористая масса желтоватого цвета со своеобразным запахом (тиопенталнатрий), горького вкуса. Барбитураты-кислоты практически нерастворимы или очень мало растворимы в воде, растворимы или труднорастворимы в спирте и других органических растворителях, легкорастворимы в растворах щелочей. Барбитураты-соли гигроскопичны, растворимы или легкорастворимы в воде и спирте, практически нерастворимы в эфире. Идентификация: 1. Физико-химическими методами: определение температуры плавления, ИКспектроскопия, тонкослойная хроматография. 2. Образование комплексных солей с солями тяжелых металлов:  с серебра нитратом — белый осадок;  с кобальта (ІІ) нитратом в присутствии кальция хлорида — сине-фиолетовое окрашивание и осадок (групповая реакция на барбитураты, кроме N-замещенных) (ГФУ);  с меди (ІІ) сульфатом в присутствии калия гидрокарбоната и калия карбоната (специфическая реакция): – барбитал — синое окрашивание и осадок красно-сиреневого цвета; – фенобарбитал — осадок бледно-сиреневого цвета, не изменяющийся при стоянии; – бензонал — серо-голубое окрашивание, переходящее в ярко-синее, после чего выпадает белый осадок; – этаминал-натрий — осадок голубого цвета; – гексенал — голубое окрашивание, переходящее в ярко-синее, затем выпадает белый осадок; – тиопентал-натрий — желто-зеленое окрашивание со взвесью. Реакции необходимо выполнять в нейтральной среде (чтобы избежать образования осадков гидроксидов металлов). Кислотные формы сначала нейтрализуют раствором натрия гидроксида.

288

Часть III. Лекарственные вещества органической природы

Предположительный состав комплексов:

3. Реакция сплавления с натрия гидроксидом с образованием солей дизамещенных производных уксусной кислоты, аммиака и натрия карбоната:

При последующем подкислении выделяются пузырьки газа (CO2) и ощущается характерный запах замещенных производных уксусной кислоты: Na2CO3 + 2HCl → H2O + CO2↑ + 2NaCl

4. Реакция образования окрашенных продуктов конденсации: а) с формальдегидом и кислотой серной концентрированной: – фенобарбитал, бензонал — розовое окрашивание; – гексенал — темно-красное с зеленой флуоресценцией; б) с n-диметиламинобезальдегидом и кислотой серной концентрированной: – этаминал-натрий — вишнево-красное окрашивание; – барбитал — желтое. Специфические реакции обусловлены наличием заместителей в положениях 1 и 5. 5. При взаимодействии фенобарбитала с натрия нитратом и кислотой серной концентрированной появляется желтое окрашивание (реакция на фенильный радикал):

6. Бензонал после щелочного гидролиза дает реакцию на бензоат-ион (с железа (ІІІ) хлоридом — осадок бледно-желтого цвета). 6C6H5COONa + 2FeCl3 + 10H2O → → (C6H5COO)3Fe · Fe(OH)3 · 7H2O↓ + 3C6H5COOH + 6NaCl

Глава 8. Гетероциклические соединения

289

7. Гексенал обесцвечивает раствор калия перманганата и бромную воду (за счет наличия двойной связи):

8. Серу в тиопентале натрия обнаруживают: а) при нагревании с растворами свинца (ІІ) ацетата и натрия гидроксида:

черный

После подкисления выделяется сероводород: PbS↓ + 2HCl → H2S↑ + PbCl2 б) реакцией на сульфат-ион после сухой минерализации со смесью натрия карбоната и калия нитрата. 9. Натриевые соли барбитуратов идентифицируют также: а) соответствующими реакциями на натрий; б) по температуре плавления кислотной формы после прибавления кислоты хлористоводородной:

Испытания на чистоту. В барбитале и фенобарбитале, кроме общих примесей, определяют по кислотным свойствам примесь соответственно 5-этил- или 5-фенилбарбитуровой кислоты. Поскольку эти кислоты сильнее, чем соответствующие барбитураты, при добавлении метилового красного раствор должен окрашиваться в красновато-оранжевый (но не красный) цвет. В солевых формах барбитуратов определяют допустимые примеси: а) свободной щелочи (титрованием кислотой хлористоводородной, индикатор — тимолфталеин); б) метилового спирта по реакции с хромотроповой кислотой (см. Метамизола натриевая соль).

290

Часть III. Лекарственные вещества органической природы

Количественное определение: 1. Кислотно-основное титрование: а) фенобарбитал определяют методом алкалиметрии в смеси спирта и воды (2 : 1). Титруют раствором натрия гидроксида потенциометрически (ГФУ), s = 1:

б) алкалиметрия в неводной среде для кислотных форм барбитуратов. Навеску субстанции растворяют в диметилформамиде (ДМФА) или смеси диметилформамида и бензола, нейтрализованной по тимоловому синему (усиливают кислотные свойства барбитурата) и титруют раствором натрия метилата или раствором натрия гидроксида в смеси метанола и бензола, индикатор — тимоловый синий, s = 1:

в) алкалиметрия в водно-спиртовой среде для кислотных форм барбитуратов. Навеску растворяют в нейтрализованном по тимолфталеину спирте для улучшения растворимости барбитуратов и уменьшения гидролиза их солей, s = 1; г) ацидиметрия в водной среде для натриевых солей барбитуратов, индикатор — метиловый оранжевый, s = 1:

При этом титруется и примесь свободной щелочи. Содержание натриевой соли барбитурата (%) в пересчете на сухое вещество рассчитывают по формуле:

Глава 8. Гетероциклические соединения

291

где: % щелочи — процентное содержание свободной щелочи в веществе; К — коэффициент, который рассчитывают как отношение М.м. соли к М.м. натрия гидроксида; д) тиопентал-натрий переводят в кислотную форму, экстрагируют хлороформом, хлороформ упаривают, остаток растворяют в ДМФА и титруют раствором лития метилата, s = 1:

е) алкалиметрия по заместителю. Метод основан на образовании серебряной соли при взаимодействии барбитурата с раствором серебра нитрата в пиридине, в результате чего выделяется эквивалентное количество кислоты азотной, которую титруют спиртовым раствором натрия гидроксида, индикатор тимолфталеин, s = 1/2. Параллельно проводят контрольный опыт: пиридин

2HNO3 + 2NaOH → 2NaNO3 + 2H2O 2. Гравиметрия. Кислотные формы барбитуратов извлекаются эфиром из кислого раствора. Эфир удаляют, остаток высушивают и взвешивают. Метод применяют для анализа тиопентал-натрия. 3. Аргентометрия. Навеску кислотной или солевой формы растворяют в 5 % растворе безводного натрия карбоната и титруют раствором серебра нитрата без индикатора до образования неисчезающей мути (двузамещенная серебряная соль барбитурата), s = 1:

292

Часть III. Лекарственные вещества органической природы

Хранение. В хорошо укупоренных склянках. Фенобарбитал и бензонал — в банках из темного стекла в защищенном от света месте. Гексенал и тиопентал-натрий хранят в стеклянных флаконах по 0,5–1,0 г, герметически закрытых резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками, в сухом, прохладном, защищенном от света месте. В качестве стабилизатора в гексенал добавляют 0,05–0,25 % натрия гидроксида; в тиопентал натрия — 5–6 % натрия карбоната. Водные растворы натриевых солей барбитуратов легко гидролизуются, поэтому их готовят ex tempore. Применение. Успокаивающие и снотворные средства. Фенобарбитал и бензонал применяют как противоэпилептические средства. Растворы гексенала и тиопенталнатрия используют для внутривенного наркоза.

8.3.2. Лекарственные вещества — производные гексагидропиримидиндиона Для усиления противосудорожного действия и уменьшения снотворного эффекта был синтезирован структурный аналог барбитуратов — гексамидин.

Гексамидин (Hexamidinum) Primidone*

5-Этил-5-фенил-2,3-дигидропиримидин-4,6-(1Н,5Н)-дион

Свойства. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха. Малорастворим в спирте и ацетоне, практически нерастворим в воде и эфире. Идентификация: 1. УФ- и ИК-спектроскопия.

Глава 8. Гетероциклические соединения

293

2. При сплавлении вещества с кристаллическим натрия гидроксидом образуется аммиак, который обнаруживают по посинению влажной красной лакмусовой бумаги:

3. Обнаружение формальдегида при нагревании с динатриевой солью хромотроповой кислоты в присутствии кислоты серной концентрированной (красно-фиолетовое окрашивание):

Количественное определение: 1. УФ-спектрофотометрия при длине волны 257 нм. Содержание действующего вещества рассчитывают методом стандарта. 2. Метод определения азота после минерализации кислотой серной (метод Кьельдаля). Хранение. В хорошо укупоренной таре. Применение. Противоэпилептическое средство.

8.3.3. Лекарственные вещества — производные урацила

Урацил — пиримидин-2,4-дион — подобно барбитуратам, может существовать в виде двух таутомерных форм: В медицинской практике применяют производные урацила — фторурацил, метилурацил, калия оротат, фторафур.

294

Часть III. Лекарственные вещества органической природы

Метилурацил (Methyluracilum)

6-Метилурацил или 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин

Калия оротат (Kalii orotas)

Калиевая соль урацил-4-карбоновой кислоты

Фторафур (Phthorafurum) Tegafur *

N'-(2-Фуранидил)-5-фторурацил

Фторурацил (Fluorouracilum) (ГФУ)

5-Фторпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион или 5-Фтор-1Н,3Н-пиримидин-2,4-дион

Получение. Синтез производных урацила основан на циклизации алифатических соединений. Исходные продукты получения фторурацила — натрийформилфторуксусный эфир и S-метилизотиомочевина. Образующийся при их конденсации

Глава 8. Гетероциклические соединения

295

2-метилтио-5-фторурацил превращается в 5-фторурацил в результате гидролиза кислотой хлористоводородной:

натрийформилфторуксусный эфир

S-метилизотиомочевина

2-метилтио5-фторурацил

5-фторурацил

Свойства. Белые кристаллические вещества без запаха. Метилурацил малорастворим в воде и этаноле; фторафур — труднорастворим в воде и этаноле; калия оротат — очень мало растворим в воде, практически нерастворим в этаноле и хлороформе; фторурацил — умеренно растворим в воде, малорастворим в 96 % спирте, практически нерастворим в эфире. Идентификация: 1. Физико-химические методы: УФ- и ИК-спектроскопия, тонкослойная хроматография. 2. Кислотные свойства производных урацила подтверждают по образованию солей и комплексов с солями тяжелых металлов: с серебра нитратом и ртути (II) хлоридом — белые осадки, с солями кобальта (II) — фиолетовая окраска. 3. Производные урацила дают реакции: а) обесцвечивания бромной воды (метилурацил); б) образования азокрасителя красно-оранжевого цвета при взаимодействии с диазотированным раствором п-нитроанилина (метилурацил); в) выделения аммиака при нагревании с 30 % раствором натрия гидроксида в присутствии цинковой пыли (фторафур). 4. Фтор обнаруживают: а) после предварительной минерализации со смесью для спекания. Остаток растворяют и при pH 4,0–5,0 воздействуют раствором кальция хлорида: 2F– + CaCl2↓ → CaF2↓ + 2Cl– белая опалесценция

б) после сжигания в кислороде в присутствии водорода пероксида. Образовавшиеся фториды обесцвечивают кроваво-красную окраску раствора железа (III) тиоционата: Fe(SCN)3 + 6F– → [FeF6]3– + 3SCN– в) после минерализации субстанции действием расплавленного металлического натрия, фториды обнаруживают реакцией с раствором ализарина в присутствии циркония нитрата в среде кислоты хлористоводородной. Образуется растворимое комплексное соединение циркония с фторидом и красно-фиолетовая окраска переходит в желтую:

296

Часть III. Лекарственные вещества органической природы

комплекс ализарина с цирконием

ализарин

г) во фторурациле можно определять фтор следующей реакцией: субстанцию нагревают с раствором хрома (VI) оксида в концентрированной серной кислоте до образования белых паров, при перемешивании раствор должен стекать по стенкам пробирки пленкой. 5. Калия оротат идентифицируют мурексидной пробой (см. Идентификация, реакция на ксантины) — малиново-красное окрашивание – и реакцией с железа (III) хлоридом — красно-коричневое окрашивание. 6. Ионы калия в калия оротате обнаруживают после озоления реакцией с натрия кобальтинитритом. Количественное определение. Метилурацил: 1. Алкалиметрия в неводной среде, прямое титрование (см. Барбитураты), s = 1:

2. Йодхлорметрия, обратное титрование, индикатор — крахмал, s = 1:

ICl + KI → I2 + KCl I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6 Калия оротат: 1. Ацидиметрия после минерализации (прокаливание в платиновом тигле при 600 °C до получения белого остатка калия карбоната), индикатор — бромфеноловый синий; s = 1: K2CO3 + 2HCl → 2KCl + H2O + CO2↑ 2. Фотоколориметрия после проведения реакции с железа (III) хлоридом. 3. УФ-спектрофотометрия.

Глава 8. Гетероциклические соединения

297

Фторафур: 1. Броматометрия, обратное титрование, индикатор — крахмал, s = 3: KBrO3 + 5KBr + 6HCl → 3Br2 + 6KCl + 3H2O

2KI + Br2 → I2 + 2KBr I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6 2. УФ-спектрофотометрия. Фторурацил: 1. Алкалиметрия в неводной среде, прямое титрование, индикатор — тимоловый синий, s = 1. Титруют раствором тетрабутиламмония гидроксида в среде диметилформамида, параллельно проводят контрольный опыт:

В качестве титрованного раствора можно также использовать раствор натрия метилата. 2. Алкалиметрия по заместителю, индикатор — феноловый красный, s = 1/2:

HNO3 + NaOH → NaNO3 + H2O 3. УФ-спектрофотометрия. 4. Фотоколориметрия после минерализации и проведения реакции на фториды с растворами арсеназо-1 и тория нитрата. Хранение. Фторафур, фторурацил и метилурацил хранят в сухом, защищенном от света месте, калия оротат – в обычных условиях. Применение. Метилурацил — стимулятор лейкопоэза; калия оротат — анаболическое средство; фторурацил и фторафур применяют при злокачественных опухолях желудка и других отделов желудочно-кишечного тракта.

298

Часть III. Лекарственные вещества органической природы

К производным пиримидина относится триметоприм, являющийся составной частью комбинированного лекарственного препарата «Ко-тримоксазол» (Бисептол).

Триметоприм (Trimetoprimum) (ГФУ)

5-(3,4,5-Триметоксибензил)пиримидина-2,4-диамин

Получение. Синтез осуществляют по схеме:

3-этоксипропионитрил 3,4,5-триметоксибензальдегид

этоксиметил-3-(3,4,5-триметоксифенил)акрилонитрил

5-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2,4-диамин

Свойства. Порошок белого или желтовато-белого цвета, очень мало растворим в воде, малорастворим в 96 % спирте. Идентификация: 1. Физико-химическими методами: определение температуры плавления, УФи ИК-спектроскопия. 2. К подкисленному раствору субстанции прибавляют раствор калия перманганата в 0,1 М растворе натрия гидроксида, нагревают до кипения, прибавляют раствор формальдегида и раствор кислоты серной. При дальнейшем прибавлении метиленхлорида наблюдается зеленая флуоресценция органического слоя в УФ-свете. Количественное определение. Ацидиметрия в неводной среде, прямое титрование. Титруют раствором кислоты хлорной потенциометрически, s = 1:

Глава 8. Гетероциклические соединения

299

Хранение. В хорошо укупоренной таре. Применение. Антибактериальное средство.

8.4. Лекарственные вещества — производные конденсированных гетероциклов 8.4.1. Лекарственные вещества — производные бензопирана Производные 1,4-бензопирона и 1,2-бензопирона, содержащие кето-группу, называют соответственно γ-хромон и кумарин:

γ-хромон

кумарин

В медицинской практике как антагонист витамина К применяется производное кумарина — неодикумарин.

Неодикумарин (Neodicumarinum) Ethyl biscoumacetate*

Этиловый эфир ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусной кислоты

Получение. Исходным продуктом синтеза неодикумарина служат 4-гидроксикумарин и этиловый эфир глиоксалевой кислоты, который получают из щавелевой кислоты:

щавелевая кислота

300

диэтилоксалат

Часть III. Лекарственные вещества органической природы

этиловый эфир глиоксалевой кислоты

Свойства. Белый, иногда со слегка заметным кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха. Очень мало растворим в воде, труднорастворим в ацетоне, малорастворим в спирте и эфире, растворим в растворах гидроксидов щелочных металлов. Идентификация: 1. УФ- и ИК-спектроскопия. 2. При взаимодействии с железа (III) хлоридом спиртовый раствор вещества окрашивается в красно-бурый цвет. 3. При нагревании с кислотой серной концентрированной появляется вначале желтое, а затем оранжевое окрашивание. Разбавление полученного раствора водой приводит к образованию белого осадка — ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусной кислоты:

Полученная кислота образует растворимые соли. Содержимое пробирки делят на две части: к одной доливают раствор натрия гидроксида — раствор окрашивается в соломенно-желтый цвет; к другой прибавляют раствор аммиака — раствор остается бесцветным. 4. При сплавлении неодикумарина с калия гидроксидом происходит разрыв лактонного цикла с образованием салицилат-ионов; последние выявляют реакцией с железа (III) хлоридом — образуется сине-фиолетовое окрашивание:

5. В менее жестких условиях (действие очень разведенного раствора натрия гидроксида) щелочной гидролиз приводит к образованию производных фенола, которые обнаруживают реакцией сочетания с диазотированной кислотой сульфаниловой или с другими диазотированными аминами:

Глава 8. Гетероциклические соединения

301

4-гидроксикумарин

Появляется красно-оранжевая или вишнево-красная окраска (азокраситель). 6. Остаток этилового эфира подтверждают реакцией с раствором йода и натрия гидроксида, в результате которой образуется желтый осадок йодоформа с характерным запахом (см. Этанол). 7. Наличие енольных гидроксилов подтверждают реакцией образования диацетата неодикумарина, который идентифицируют по температуре плавления:

Испытания на чистоту. Ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусную кислоту определяют методом бумажной хроматографии в сравнении со стандартным образцом. Количественное определение: 1. Алкалиметрия, прямое титрование в среде нейтрализованного ацетона по смешанному индикатору, s = 1:

Параллельно проводят контрольный опыт. 2. Гравиметрия; весовая форма — диацетат неодикумарина. 3. Метод ацетилирования (см. Образование диацетата). Избыток уксусного ангидрида после гидролиза определяют алкалиметрически, s = 1/2. Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Применение. Антикоагулянт непрямого действия; антивитамин группы К. Отклонения в дозировках могут вызвать серьезные осложнения — кровотечения, поэтому лекарственное средство употребляют с осторожностью.

8.4.2. Лекарственные вещества — производные бензимидазола К лекарственным средствам этой группы относятся дибазол и омепразол.

302

Часть III. Лекарственные вещества органической природы

Дибазол (Dibazolum) Bendazol*

2-Бензилбензимидазола гидрохлорид

Получение. Дибазол синтезируют конденсацией о-фенилендиамина с фенилуксусной кислотой:

о-фенилендиамин

фенилуксусная кислота

Свойства. Белый или белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком кристаллический порошок, горько-соленого вкуса. Гигроскопичен. В отличие от других гидрохлоридов труднорастворим в воде, легкорастворим в спирте и труднорастворим в хлороформе, малорастворим в ацетоне, практически нерастворим в эфире. Идентификация: 1. УФ-спектроскопия. 2. После осаждения основания дибазола раствором аммиака в фильтрате определяют хлориды:

NH4Cl + AgNO3 → AgCl↓ + NH4NO3 AgCl↓ + 2NH4OH → [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O 3. Наличие гетероциклических атомов азота обусловливает реакцию с раствором йода в кислой среде — образуется осадок красновато-серебристого цвета (температура реакционной смеси не должна превышать 25 °C):

Глава 8. Гетероциклические соединения

303

4. Субстанция взаимодействует со спиртовым раствором кобальта (ІІ) нитрата с образованием голубой окраски. 5. В присутствии хлороформа дибазол взаимодействует с раствором аммония ванадата в кислоте серной концентрированной. Слой хлороформа постепенно приобретает вишневую окраску. Испытания на чистоту. Специфическую примесь — о-фенилендиамин – определяют реакцией с железа (III) хлоридом в кислой среде — не должна появляться розовая окраска. Количественное определение: 1. Ацидиметрия в неводной среде, прямое титрование в присутствии ртути (II) ацетата, индикатор — кристаллический фиолетовый, s = 1:

Параллельно проводят контрольный опыт. 2. Тиоцианатометрия по заместителю. При действии на спиртовый раствор субстанции раствором серебра нитрата концентрированным в присутствии аммония гидроксида образуется белый осадок серебряной соли дибазола:

Осадок на фильтре растворяют в кислоте азотной. Образовавшееся эквивалентное количество серебра нитрата титруют раствором аммония тиоцианата, индикатор — железа (III) аммония сульфат, s = 1:

304

Часть III. Лекарственные вещества органической природы

AgNO3 + NH4SCN → AgSCN↓ + NH4NO3 FeNH4(SO4)2 + 3NH4SCN → Fe(SCN)3 + 2(NH4)2SO4 3. Аргентометрия, прямое титрование в присутствии ацетона и раствора натрия ацетата, индикатор — калия хромат, s = 1/2:

2AgNO3 + K2CrO4 → Ag2CrO4↓ + 2KNO3 4. Алкалиметрия по связанной кислоте хлористоводородной, s = 1. Хранение. В таре, предохраняющей от действия света и влаги. Применение. Дибазол — синтетический аналог папаверина. Применяется в качестве спазмолитического средства при спазмах кровеносных сосудов (при коронарной недостаточности, гипертонических кризах, язвенной болезни желудка, спазмах кишечника) в виде таблеток по 0,02 г и инъекционных растворов (1–2 % подкожно). Обладает гипотензивным действием; в последнее время применяют также как иммуностимулятор.

Омепразол (Omeprazolum) (ГФУ)

5-Метокси-2-[(RS)-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол

Получение. Осуществляют по схеме:

2,3,5-триметилпиридина N-оксид

уксусный ангидрид

4-метокси-2,3,5триметилпиридина N-оксид

4-метокси-3,5-диметил2-пиридинметанола ацетат

Глава 8. Гетероциклические соединения

305

2-(гидроксиметил)-3,5диметил-4-метоксипиридин

4-метокси-о-фенилендиамин

калия этилксантогенат

2-(хлорметил)-3,5диметил-4-метоксипиридин

5-метокси-2-меркаптобензимидазол

омепразол

Свойства. Кристаллический порошок белого или почти белого цвета, очень мало растворим в воде, умеренно растворим в 96 %-ном спирте и метаноле, растворим в метиленхлориде. Растворим в разбавленных растворах гидроксидов щелочных металлов. Проявляет полиморфизм. Идентификация. Физико-химическими методами: УФ- и ИК-спектроскопия, тонкослойная хроматография. Количественное определение. Алкалиметрия, прямое титрование. Титруют раствором натрия гидроксида в смеси воды и спирта потенциометрически, s = 1. Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия воздуха и света, при температуре от 2 °C до 8 °C. Применение. Противоязвенное средство. Применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

306

Часть III. Лекарственные вещества органической природы

Навчальне видання Безуглий Петро Овксентійович Георгіянц Вікторія Акопівна Гриценко Іван Семенович та ін.

Фармацевтична хімія Підручник (російською мовою)

За загальною редакцією проф. Безуглого Петра Овксентійовича

Редактор О. В. Марчук Технічний редактор Ж. С. Швець Коректор Л. Я. Шутова Комп’ютерна верстка: Г. А. Пєшков Підписано до друку 22.11.17. Формат 70×100/16. Папір офсетний. Гарнітура Таймс. Друк офсетний. Ум. друк. арк. 37,59. Зам. № 950. ПП “Нова Книга” 21029, м. Вінниця, вул. М. Ващука, 20 Свідоцтво про внесення суб’єкта видавничої справи до Державного реєстру видавців, виготівників і розповсюджувачів видавничої продукції ДК № 2646 від 11.10.2006 р. Тел. (0432) 56-01-87. Факс 56-01-88 E-mail: info@novaknyha.com.ua www.novaknyha.com.ua