■ DIM ELICIT Empowering life sciences with innovative technologies

DIM ELICIT

Empowering life sciences with innovative technologies

Coordinated by the Institut Pasteur and the Institut Pierre Gilles de Gennes, the DIM ELICIT has been awarded the label

biology laboratories.

The DIM ELICIT covers three scientific themes: microfluidics (the science of flow and fluid manipulation on a micrometric scale), biophotonics (the fusion of optics and biology) and waves and computer-assisted biological image analysis. These themes are broken down into four application areas: single cell/ single molecule (with breakthrough results expected in the fields of immunology, developmental biology and cancer), organs on chips (for the development of analytical models of diseases, for example), technologies for the in vivo study of animal models and high-performance, low-cost technologies (point-of-care diagnostics, microscopy). With a budget of €10M, the DIM ELICIT organises 1 to 2 calls for projects per year. Since its creation in 2017, it has financed more than 60 projects, involved more than 160 laboratories, more than 20 industrial partners and more than 40 pieces of equipment. In addition, 7 PhD students, 10 post-doctoral students and 6 engineers have been recruited for the various projects.

For example, some projects are developing applications in single cell analysis using high resolution microscopy to generate new therapies based on the study of heterogeneous populations such as chemotherapy resistant cells in a tumour. Another application is organs-on-a-chip, cell culture micro-devices that allow the biology of tissues and organs to be faithfully reproduced in vitro and partially eliminate the need for animal models for toxicology studies or drug screening. In the field of technologies for the in vivo study of animal models, one project is based on a rapidly developing technology, ultrafast ultrasound, to better understand brain alterations in people with autism spectrum disorders and improve their care. The DIM ELICIT also supports the COVIDISC project: selected in the context of a special call for projects for SARS-CoV-2, this new screening test for covid-19 is an application of paper microfluidics. Whether it is a question of better understanding living organisms or developing new diagnostic tools, the challenge remains the same: adapting the technology to the end user’s needs in order to promote the development of a product likely to interest an industrialist (licence) or to give rise to a start-up. The DIM ELICIT team therefore evaluates research projects according to their potential for economic development in a logic of complementarity with the Île-de-France innovation ecosystem. As the delegate for the allocation of research grants from the Île-deFrance Region in its specialist field, this consortium of researchers is ideally placed to meet the expectations of the regional scientific community. Its stated aim is to reduce the administrative burden of submitting projects as much as possible in order to better focus on the scientific evaluation of these projects. In parallel with the calls for projects, the DIM ELICIT has targeted a series of highimpact actions such as laboratory visits for students and communication actions: a partnership has been set up with the Esprit Sorcier YouTube channel, which has several tens of thousands of subscribers, for the production of short educational and general public videos. A very good start for a promising field of application.

© Institut Pasteur

Network of DIM ELICIT researchers at the 2019 DIM ELICIT Day conference / Réseau des chercheurs du DIM ELICIT lors du colloque DIM ELICIT Day de 2019

DIM ELICIT Institut Pasteur 25-28, rue du Docteur Roux - F-75015 Paris Tél. : +33 (0)6 32 65 42 06 E-mail : dim.elicit@pasteur.fr https://dim-elicit.fr/

Maladies infectieuses : un enjeu majeur de santé publique, de recherche et d’innovation

Les maladies infectieuses émergentes sont devenues un enjeu de santé publique majeur avec l’irruption du SARS-CoV-2 sur la scène internationale. Pouvoirs publics, chercheurs et industriels se mobilisent pour faire face à la menace, aggravée par le dérèglement climatique et l’effondrement de la biodiversité. Tour d’horizon.

Dans le cadre du plan France Relance et du Programme d’investissements d’avenir, le gouvernement a lancé en mars dernier une stratégie nationale d’accélération « Maladies Infectieuses émergentes (M.I.E.) et Menaces Nucléaires, radiologiques, biologiques et chimiques (M.N.) ». L’objectif : préparer la France à faire face aux risques susceptibles de provoquer une nouvelle crise sanitaire majeure et en limiter les impacts, voire la prévenir. Intégrant l’approche One Health, cette stratégie comprend 5 volets dont un volet de recherche multidisciplinaire et un volet innovation. Un appel à manifestation d’intérêt, ouvert jusqu’au 28 juin 2021, a été lancé par Bpifrance à destination des porteurs de potentiels projets partenariaux afin d’adapter les objectifs de la stratégie et les appels à projets qui seront proposés.

Cheville ouvrière du ministère de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation (MESRI) pour le soutien à la recherche publique, l’ANR s’est largement mobilisée via les appels Flash et RACovid-19 entre mars 2020 et janvier 2021. 279 projets ont été soutenus dans le cadre de ces trois appels, avec un budget global de 35,60 M€ financé par l’ANR, le fonds d’urgence du MESRI, la Fondation pour la Recherche Médicale, la Fondation de France et les Régions Auvergne-Rhône-Alpes, Grand Est, Hauts de France, Occitanie et Pays de la Loire. Les projets financés impliquent la participation de plus de 700 partenaires actifs dans les sciences biologiques et médicales, les sciences humaines et sociales, les mathématiques et la modélisation, les sciences physiques et chimiques. Par ailleurs, le plan d’action 2022 de l’ANR a inclus dans l’Appel à projets générique 2022 plusieurs axes de recherche en lien avec les maladies infectieuses : l’axe C.6. « Immunologie, Infectiologie et Inflammation » dans le domaine « Sciences de la vie » et l’axe H.3. « Maladies infectieuses et environnement » dans le domaine transversal Une seule santé (One Health).

Vaincre les infections virales qui affectent la santé humaine

En réaction à la Covid-19 l’Inserm et ses partenaires d’Aviesan (Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé) ont mis en place REACTing (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases), un consortium multidisciplinaire rassemblant des équipes et laboratoires d’excellence piloté par l’Institut thématique Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie. Son objectif : préparer et coordonner la recherche pour faire face aux crises sanitaires liées aux maladies infectieuses émergentes. Vingt initiatives scientifiques sur la modélisation de l’épidémie, la recherche de traitement ou la prévention ont été sélectionnées par le conseil scientifique de REACTing avec le soutien du ministère des Solidarités et de la Santé et du MESRI. Le 1er janvier 2021 REACTing a fusionné avec l’ANRS pour devenir une nouvelle agence de recherche : « ANRS | Maladies infectieuses émergentes », agence autonome de l’Inserm. Ses missions portent sur l’animation, l’évaluation, la coordina-

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Visualisation du virus de la Covid-19 / Visualisation of the Covid-19 virus

tion et le financement de la recherche sur le VIH/sida, les hépatites virales, les infections sexuellement transmissibles, la tuberculose et les maladies infectieuses émergentes et ré-émergentes (Covid-19, fièvres hémorragiques virales, arboviroses…).

Vaincre les infections virales qui affectent la santé humaine : voilà l’objectif du département de Virologie de l’Institut Pasteur. La connaissance approfondie de la biologie des virus et des mécanismes de défense qu’ils déclenchent chez leur hôte vise à mettre au point des stratégies (vaccins, antiviraux…) pour combattre les maladies ou s’en protéger. Le département de Virologie compte plusieurs Centres nationaux de référence (CNR) et Centres internationaux collaborateurs de l’OMS (CCOMS) qui permettent à l’Institut Pasteur de contribuer au diagnostic, à la surveillance et à la caractérisation des émergences. Ses 17 unités de recherche se concentrent sur de nombreux virus : virus de la grippe ou du SRAS, virus des hépatites B et C, VIH, virus transmis par les insectes et responsables de maladies sévères (dengue, chikungunya, Zika, fièvre de la vallée du Rift), virus de la fièvre de Lassa, virus Ebola… En mai dernier l’Institut Pasteur a publié dans Le Journal de la Recherche une étude sur la structure des virus du genre hantavirus, transmis par les rongeurs et provoquant de graves épidémies zoonotiques dans le monde entier. À l’heure actuelle il n’existe aucun traitement. L’étude aux rayons X de la structure du réseau des glycoprotéines de surface des hantavirus a révélé un mécanisme intégré contrôlant l’insertion membranaire des glycoprotéines d’enveloppe, ce qui fournit des informations importantes pour le développement d’immunogènes de protection contre ces virus mortels.

Des instituts de recherche mobilisés

L’IHU Méditerranée Infection constitue le premier pôle national en maladie tropicale et parasitologie. Acteur d’une veille de l’émergence en maladies infectieuses unique en Europe avec le concours de la Défense Nationale, l’IHU totalise 4 639 publications depuis 2011 et Marseille est devenue la 2ème ville en France pour la microbiologie, les maladies infectieuses et les maladies tropicales. La valorisation est également très poussée : en témoignent les 36 brevets déposés et les 7 startups créées autour du traitement, de la prévention de la transmission et du diagnostic des maladies infectieuses. En outre, plus de 40 % des microbes associés à l’homme ont été décrits et leur génome séquencé à l’IHU. Ces microbes nouveaux ont été associés à des maladies humaines (infection, obésité, malnutrition…). À l’IHU la recherche est structurée en 3 pôles : Microbes, Evolution, Phylogénie et Infection (MEPI), Vecteurs - Infections Tropicales et Méditerranéennes (VITROME) et Sciences Economiques & Sociales de la Santé & Traitement de l’Information Médicale (SESSTIM), avec l’appui de plates-formes technologiques du plus haut niveau. Depuis l’irruption du SARS-CoV-2 l’IHU a déployé une intense activité de veille quotidienne, de publications et de prépublications, de vidéos, de séquençage génomique… Le 8 février dernier l’IHU a publié en « preprint » une étude intitulée « Two-millennia fighting against portimported epidemics, Marseille ». Cette longue histoire d’exposition à des épidémies mortelles (peste, choléra, fièvre jaune…) a donné à Marseille une expertise particulière dans la prévention et la lutte contre les épidémies importées du port, ouvrant la voie à l’IHU où les patients infectés par le SRAS-CoV-2 ont été diagnostiqués, isolés et traités, selon une stratégie entreprise par les pays où l’épidémie de Covid-19 a été contrôlée avec succès.

Les maladies infectieuses sont également au cœur des activités du DIM1HEALTH : lancé fin 2016 à l’initiative de la Région Île-de-France qui l’a doté de 15 M€ sur 5 ans, ce domaine d’intérêt majeur soutient le développement de la recherche en infectiologie basée sur le concept « une seule santé » : santé environnementale, santé humaine et santé animale. Le développement de vaccins fait partie de son deuxième axe de travail. Un objectif partagé par le Centre d’investigation clinique (CIC) de vaccinologie Cochin-Pasteur : seul centre d’investigation clinique français dédié à la recherche en vaccinologie, ce CIC a été créé en 2005 et renouvelé en 2013 par l’AERES. Il réalise des études cliniques dans le cadre de vaccins préventifs ou thérapeutiques et fait la promotion de nouvelles approches vaccinales issues de la recherche fondamentale. Membre fondateur du Réseau national d’investigation clinique en vaccinologie, il permet l’exploration de la réponse immunitaire humorale et cellulaire grâce à ses interactions étroites avec une plateforme mutualisée d’immunomonitoring - un partenariat entre l’Inserm, l’AP-HP, l’Institut Pasteur et l’Université Paris Descartes. Dans le domaine de la vaccinologie, le CIC Cochin-Pasteur met à la disposition des laboratoires pharmaceutiques ses compétences pour la mise en œuvre des recherches biomédicales depuis l’initiation jusqu’à la valorisation des résultats obtenus.

Pour sa part, le réseau des Instituts Carnot promeut une recherche partenariale au service de l’innovation des PME et ETI français. La filière Santé du réseau distingue 2 secteurs : les médicaments, y compris les essais cliniques associés, et les technologies pour la santé (dispositifs médicaux, diagnostic in vitro, technologies de l’information et de la donnée pour la santé). Avec l’implication notable de l’institut Pasteur MS (Microbes & Santé) : acteur majeur de la recherche sur les maladies infectieuses émergentes, il a pour objectif de favoriser, avec les acteurs industriels, le développement de produits innovants dans les domaines thérapeutique, diagnostique, vaccinal et biotechnologique. Ou l’art de faire converger un enjeu sanitaire et un impératif de compétitivité industrielle.

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Infectious diseases: a major challenge for public health, research and innovation

Emerging infectious diseases have become a major public health issue with the appearance of SARS-CoV-2 on the international scene. Public authorities, researchers and industrialists are mobilising to deal with the threat, which has been aggravated by climate change and the collapse of biodiversity. Here is an overview.

As part of the France Recovery Plan and the Future Investment Programme, last March the government launched a national strategy to accelerate the fight against emerging infectious diseases (E.I.D.) and nuclear, radiological, biological and chemical threats (N.B.T.). The objective: to prepare France to face the risks likely to provoke a new major health crisis and to limit its impact, or even prevent it. Integrating the One Health approach, this strategy comprises 5 parts, including a multidisciplinary research part and an innovation part. A call for expressions of interest, open until 28 June 2021, was launched by Bpifrance for potential partnership projects in order to adapt the objectives of the strategy and the calls for projects that will be proposed.

The ANR, the Ministry of Higher Education, Research and Innovation’s (MESRI) linchpin for supporting public research, has been widely mobilised via the Flash and RA-Covid-19 calls between March 2020 and January 2021. 279 projects were supported under these three calls, with a total budget of €35.6M financed by the ANR, the MESRI emergency fund, the Foundation for Medical Research, the Fondation de France and the Regions of Auvergne-Rhône-Alpes, Grand Est, Hauts de France, Occitanie and Pays de la Loire. The funded projects involve the participation of more than 700 partners active in biological and medical sciences, humanities and social sciences, mathematics and modelling, physical and chemical sciences. In addition, the ANR’s 2022 action plan has included in the 2022 generic call for projects several research axes related to infectious diseases: axis C.6. “Immunology, Infectiology and Inflammation” in the “Life Sciences” domain and axis H.3. “Infectious diseases and the environment” in the transversal domain One Health.

Overcoming viral infections that affect human health

In response to Covid-19, Inserm and its partners in Aviesan (National Alliance for Life Sciences and Health) have set up REACTing (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases), a multidisciplinary consortium bringing together teams and laboratories of excellence led by the Immunology, Inflammation, Infectious Diseases and Microbiology theme institute. Its objective is to prepare and coordinate research to deal with health crises linked to emerging infectious diseases. Twenty scientific initiatives on epidemic modelling, treatment research and prevention have been selected by the REACTing scientific council with the support of the Ministry of Solidarity and Health and the MESRI. On 1 January 2021, REACTing merged with ANRS to become a new research agency: “ANRS | Emerging Infectious Diseases”, an independent agency of Inserm. Its missions are to lead, evaluate, coordinate and fund research on HIV/AIDS, viral hepatitis, sexually transmitted infections, tuberculosis and emerging and re-emerging infectious diseases (Covid-19, viral haemorrhagic fevers, arboviruses, etc.).

Overcoming viral infections that affect human health: this is the objective of the Institut Pasteur’s Virology Department. In-depth knowledge of the biology of viruses and the defence mechanisms they trigger in their host is aimed at developing strategies (vaccines, antivirals, etc.) to combat or protect against diseases. The Virology Department has several National Reference Centres (NRCs) and WHO International Collaborating Centres (WICCs) which enable the Institut Pasteur to contribute to the diagnosis, surveillance and characterisation of emerging diseases. Its 17 research units focus on numerous viruses: Influenza or SARS viruses, hepatitis B and C viruses, HIV, insect-borne viruses responsible for severe diseases (dengue, chikungunya, Zika, Rift Valley fever), Lassa fever virus, Ebola virus... Last May the Institut Pasteur published in Le Journal de la Recherche a study on the structure of viruses of the genus hantavirus, transmitted by rodents and causing serious zoonotic epidemics worldwide. At present there is no treatment. The X-ray study of the surface gly-

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coprotein network structure of hantaviruses revealed an integrated mechanism controlling the membrane insertion of envelope glycoproteins, which provides important information for the development of protective immunogens against these deadly viruses.

Mobilised research institutes

The IHU Méditerranée Infection is the leading national centre for tropical diseases and parasitology. The IHU is involved in an emergence monitoring system for infectious diseases that is unique in Europe, with the support of the French Ministry of Defence. Since 2011, the IHU has published 4,639 papers and Marseille has become the 2nd city in France for microbiology, infectious diseases and tropical diseases. There is also a high level of commercialisation: this is demonstrated by the 36 patents filed and the 7 start-ups created around the treatment, prevention of transmission and diagnosis of infectious diseases. In addition, more than 40% of the microbes associated with humans have been described and their genome sequenced at the IHU. These new microbes have been associated with human diseases (infection, obesity, malnutrition, etc.). At the IHU, research is structured into 3 poles: Microbes, Evolution, Phylogeny and Infection (MEPI), Vectors - Tropical and Mediterranean Infections (VITROME) and Health Economics & Social Sciences & Medical Information Processing (SESSTIM), with the support of top-level technological platforms. Since the outbreak of SARS-CoV-2, the IHU has been very active: daily monitoring, publications and pre-publications, videos, genomic sequencing, etc. On 8 February, the IHU published a preprint of a study entitled “Two-millennia fighting against port-imported epidemics, Marseille”. This long history of exposure to deadly epidemics (plague, cholera, yellow fever...) has given Marseille particular expertise in preventing and fighting port-imported epidemics, paving the way for the IHU to diagnose, isolate and treat patients infected with SARSCoV-2, following a strategy undertaken by the countries where the Covid-19 epidemic was successfully controlled.

Infectious diseases are also at the heart of the DIM1HEALTH’s activities: launched at the end of 2016 at the initiative of the Île-de-France Region, which has endowed it with €15M over 5 years, this area of major interest supports the development of infectious disease research based on the “one health” concept: environmental health, human health and animal health. The development of vaccines is part of its second line of work. An objective shared by the Cochin-Pasteur Vaccinology Clinical Investigation Centre (CIC): the only French clinical investigation centre dedicated to vaccinology research, this CIC was created in 2005 and renewed in 2013 by the AERES. It carries out clinical studies in the field of preventive or therapeutic vaccines and promotes new vaccine approaches resulting from fundamental research. As a founding member of the National Network for Clinical Investigation in Vaccinology, it enables the exploration of humoral and cellular immune responses thanks to its close interaction with a shared immunomonitoring platform - a partnership between Inserm, AP-HP, the Institut Pasteur and Paris Descartes University. In the field of vaccinology, the CIC Cochin-Pasteur provides pharmaceutical laboratories with its skills for the implementation of biomedical research from initiation to the valorisation of the results obtained.

For its part, the Carnot Institutes network promotes partnership research for the innovation of French SMEs and ETIs. The network’s Health sector distinguishes 2 sectors: drugs, including associated clinical trials, and health technologies (medical devices, in vitro diagnostics, information and data technologies for health). With the notable involvement of the Institut Pasteur MS (Microbes & Health): a major player in research on emerging infectious diseases, its objective is to promote, with industrial players, the development of innovative products in the therapeutic, diagnostic, vaccine and biotechnology fields. Or the art of bringing together a health issue and the need for industrial competitiveness.

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pour la santé mentale

Quel premier bilan dressez-vous des travaux de la mission d’information parlementaire sur la Covid-192 ?

Cette mission devrait poursuivre ses travaux jusqu’à la fin novembre. Nous avons encore à auditionner de nombreux médecins et soignants des zones les plus touchées : Île-de-France, Hauts-de-France et Grand-Est. Il nous faut aussi creuser la question des tests proposés par les laboratoires vétérinaires et boudés par le gouvernement. Un premier bilan conforte mon impression de totale incohérence, de manque de concertation et d’absence de travail en transversalité. Il n’y a pas de pilote dans l’avion : les différents comités ne sont pas d’accord entre eux, le conseil scientifique a changé d’avis plusieurs fois, les masques, d’inutiles sont devenus obligatoires partout… Le gouvernement n’a rien appris depuis mars-avril 2020 sur la fragilité de l’hôpital. La réorganisation n’a pas eu lieu, le manque de personnel et de capacités hospitalières demeure, les moyens n’ont pas été renforcés et les stocks de protection restent insuffisants. Aujourd’hui les patients positifs à la Covid-19 sont hospitalisés pour d’autres causes. Mais si une véritable deuxième vague se déclarait les services hospitaliers ne pourraient pas faire face par manque de moyens. Les annonces du Ségur sont insuffisantes. De plus le gouvernement prend des mesures disproportionnées par rapport à la réalité du terrain. La crise économique va générer une vague de suicides et autres dommages collatéraux liés à la souffrance psychique des chômeurs et aux entreprises en faillite. Je redoute une explosion sociale alors que le droit de manifester a disparu et que la prolongation jusqu’au 1er avril 2021 de la loi organisant la sortie de l’état d’urgence sanitaire3 permettra aux préfets de prendre des arrêtés disproportionnés dans la durée.

Quel devrait être le rôle de l’Assemblée nationale dans la gestion de cette crise ?

L’Assemblée nationale a un rôle fondamental à jouer mais peu de députés s’expriment pour défendre les droits fondamentaux et les libertés publiques. J’ai été la seule à voter contre le plan de sortie du confinement et nous ne sommes qu’une poignée à dénoncer des lois disproportionnées intégrées au droit commun. Depuis la déclaration de l’état d’urgence sanitaire un blanc-seing a été donné à l’exécutif et les parlementaires ne peuvent plus évaluer ni contrôler l’action du gouvernement. Il faudrait 60 députés pour saisir le Conseil constitutionnel et faire abroger toutes les lois adoptées depuis le 16 mars 2020. Mais je ne suis pas sûre de les trouver. Le gouvernement a réussi à terroriser tout le monde, y compris les parlementaires. Sa stratégie des tests à tort et à travers et du port du masque en extérieur4 entretient la peur des citoyens et vise peut-être à les éduquer. Je pense aussi aux enfants de 7 à 9 ans qui parlent de mort à leur pédiatre – une première ! – et aux professionnels du spectacle vivant qui sont purement et simplement sacrifiés.

Un entretien avec le Dr Martine WONNER1 ,

Députée du Bas-Rhin, Membre de la commission des affaires sociales, Médecin psychiatre

Quel regard portez-vous sur la loi de programmation de la recherche 20212030 adoptée par l’Assemblée nationale le 24 septembre 2020 ?

J’avais fait deux propositions d’amendements en lien avec la Covid pour garantir la transparence des financements par les laboratoires pharmaceutiques : la soumission aux parlementaires d’un rapport écrit annuel et le contrôle par un organisme indépendant de la traçabilité des financements privés dans la recherche médicale. Malheureusement elles ont été rejetées.

1 Interview validée le 28 septembre 2020 et mise à jour par la rédaction le 13 juillet 2021. 2 Cette mission d’information a été dissoute par un vote de la majorité parlementaire le 27 janvier 2021. 3 Elle a débouché sur la loi n° 2021-689 du 31 mai 2021 relative à la gestion de la sortie de crise sanitaire. 4 La fin du port du masque en extérieur sauf exceptions est entrée en vigueur le 17 juin 2021. Cela ne rend pas service à la recherche qui ne peut se satisfaire de financements publics insuffisants. Il est tout aussi dommage que les médecins qui s’expriment dans les médias ne rappellent pas leurs liens d’intérêt avec les laboratoires privés ; cela peut générer une perte de confiance vis-à-vis des vaccins contre la Covid.

Quels sont selon vous les principaux défis à venir en matière de recherche en santé ?

Il est impératif d’améliorer la recherche et les financements pour la santé mentale. La dynamique de recherche de la plateforme « Fondamental » est menacée par le manque de financements. Or la Covid a impacté les citoyens et les soignants dans les régions les plus touchées : ils sont en état de post-trauma et très en souffrance avec, pour certains, de véritables tableaux psychiatriques (bouffées délirantes proches de la schizophrénie, dissociation, hallucinations…) qu’il nous faudra comprendre. D’autres phénomènes inquiétants ont été constatés : des dépressions parmi les milliers de patients qui ont gardé une forme chronique de Covid… Certains sont même traités de fous alors qu’ils présentent des signes cliniques - comme aux débuts de la maladie de Lyme et de la fibromyalgie. Une association de victimes de la Covid s’est créée et compte déjà 200 membres mais de nombreuses personnes ne se sont pas encore manifestées. La recherche est donc essentielle pour comprendre ce qui s’est passé et aider les patients à vivre mieux. Rappelons aussi qu’une personne sur quatre aura à faire à un psychiatre au cours de sa vie : il est vital d’améliorer la recherche génomique pour mieux soigner ces maladies.

© Assemblée nationale

Improving research and funding for mental health

What is your initial assessment of the work of the parliamentary fact-finding mission on Covid-196?

This mission should continue its work until the end of November. We still have to hear from many doctors and nurses in the most affected areas: Île-de-France, Hautsde-France and Grand-Est. We also need to look further into the question of tests proposed by veterinary laboratories and rejected by the government. An initial assessment confirms my impression of total incoherence, lack of consultation and absence of cross-disciplinary work. There’s no pilot in the plane: the different committees don’t agree among themselves, the scientific council has changed its mind several times, masks have become compulsory everywhere whereas they were regarded as useless a few months ago... The government has learned nothing since MarchApril 2020 about the fragility of the hospital. Reorganisation has not taken place, the lack of staff and hospital capacity remains, the means have not been reinforced and the protective stocks remain insufficient. Today, patients who test positive at Covid-19 are hospitalised for other causes. But if a real second wave were to occur, hospital services would not be able to cope due to lack of resources. The Ségur announcements are insufficient. Moreover, the government is taking measures that are disproportionate to the reality on the ground. The economic crisis will generate a wave of suicides and other collateral damage linked to the psychological suffering of the unemployed and bankrupt companies. I fear a social explosion when the right to demonstrate has disappeared and the extension until 1 April 2021 of the law organising the end of the state of health emergency7 will allow prefects to take disproportionate decisions in the long term.

What should be the role of the National Assembly in managing this crisis?

The National Assembly has a fundamental role to play, but few MPs are speaking out in defence of fundamental rights and public freedoms. I was the only one to vote against the plan to get out of the lockdown and we are only a handful to denounce disproportionate laws incorporated into ordinary law. Since the declaration of the state of health emergency, the executive has been given a blank cheque and MPs can no longer evaluate or control the government’s action. It would take 60 of them to take the matter to the Constitutional Council and have all laws passed since 16 March 2020 repealed. But I’m not sure I’ll find them. The government has managed to terrorise everyone, including MPs. Its strategy of testing through and through and of wearing masks outdoors8 maintains the fear of citizens and perhaps aims to educate them. I am also thinking of children aged 7 to 9 who talk to their paediatricians about death - a first! - and the professionals of the performing arts who are simply sacrificed.

How do you view the law on research programming 2021-2030 adopted by the National Assembly on 24 September 2020?

I had made two proposals for amendments in connection with Covid to guarantee the transparency of funding by pharmaceutical companies: the submission of an annual written report to MPs and the control by an independent body of the traceability of private funding in medical research. Unfortunately they were rejected. This does a disservice to research, which cannot be satisfied with insufficient public funding. It is just as unfortunate that doctors who speak out in the media do not recall their links of interest with private laboratories; this can lead to a loss of confidence in Covid vaccines.

What do you see as the main challenges ahead for health research?

It is imperative to improve research and funding for mental health. The research dynamic of the “Fundamental” platform is threatened by the lack of funding. However, the Covid-19 has had an impact on citizens and carers in the most affected regions: they are in a state of post-trauma and very much in pain with, for some, real psychiatric pictures (delirious puffs close to schizophrenia, dissociation, hallucinations...) that we will have to understand. Other worrying phenomena have been observed: depressions among the thousands of patients who have kept a chronic form of Covid... Some are even treated as lunatics even though they show clinical signs - as in the early days of Lyme disease and fibromyalgia. An association of Covid victims has been set up and already has 200 members, but many people have not yet come forward. Research is therefore essential to understand what happened and to help patients live better. It should also be remembered that one person in four will have to deal with a psychiatrist during his or her lifetime: it is vital to improve genomic research to better treat these illnesses.

An interview with Dr Martine WONNER5 ,

Member of Parliament for Bas-Rhin, Member of the Social Affairs Committee, Psychiatrist

5 Interview validated on 28 September 2020 and updated by the editors on 13 July 2021. 6 This information mission was dissolved by a vote of the parliamentary majority on 27 January 2021. 7 It led to Law No. 2021-689 of 31 May 2021 on health crisis management. 8 The end of wearing masks outdoors, with some exceptions, came into effect on 17 June 2021.

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Privilégier le développement d’approches vaccinales, de nouvelles thérapies et de biomarqueurs diagnostiques

Pourriez-vous nous présenter les différentes entités du département Virologie ? Fort de 260 personnes, le département rassemble 18 entités dont deux centres nationaux de référence : un sur les fièvres hémorragiques virales, en lien avec le laboratoire P4 de Lyon, et un sur les virus respiratoires dont la grippe. Ce dernier est rattaché à mon laboratoire et fait office de laboratoire de référence de l’OMS pour le virus H5 (influenza d’origine zoonotique) et le SARS-CoV-2. Le département accueille aussi un centre collaborateur de l’OMS sur les entérovirus et les vaccins : à ce titre, il sert de laboratoire de référence mondial pour le virus de la poliomyélite.

Pourriez-vous nous parler des recherches du département Virologie ?

Nous travaillons sur une grande diversité de virus : les virus respiratoires, les arbovirus transmis par les moustiques (Zika, chikungunya, fièvre jaune), les fièvres hémorragiques, le VIH, les rétrovirus tels que le HTLV-I (virus de la leucémie T), le virus de la rage, les virus de l’hépatite B et C. Dans ce cadre très large nos recherches portent notamment sur la structure des particules et des protéines virales en utilisant la cryo-microscopie électronique et la cristallisation. De nombreux travaux concernent en outre la diversité et l’évolution génétique des virus, le fonctionnement des protéines virales et du cycle viral, les mécanismes de réplication moléculaire, les interactions entre les virus et leurs hôtes ainsi que dans le cas des arbovirus du potentiel de transmission en fonction de l’évolution des caractéristiques génétiques des vecteurs et des virus. Nous étudions aussi la réponse immunitaire intrinsèque, innée et adaptative afin de déterminer comment les virus déclenchent ces réponses ou y répondent. En matière d’oncogénèse, nous cherchons à comprendre la persistance virale et les voies de signalisation impliquées. De plus nous sommes très actifs dans le domaine de la recherche translationnelle à trois niveaux : les vaccins innovants (via des plateformes vaccinales à base du virus de la rougeole, de vecteurs lentiviraux ou d’autres virus vivants atténués (fièvre de Lassa),…), les nouvelles approches thérapeutiques régénératives à partir de l’observation de molécules neurorégénératives dans le cadre de l’infection rabique et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques à partir des interactions fines entre le virus et la cellule hôte. Nous travaillons enfin sur l’identification de nouveaux virus ou de virus associés à des pathologies sans cause infectieuse connue dans le cadre d’une approche métagénomique. Un nouveau bunyavirus a d’ailleurs été identifié dans le cadre d’une encéphalite chez des patients atteints d’hypogammaglobulinémie.

Comment le département Virologie contribue-t-il à la recherche sur le SARS-CoV-2 ?

Nous avons mobilisé tout notre savoirfaire pour répondre à ce défi. De nombreuses études ont été lancées sur les variations structurales de la protéine de surface, les interactions avec les anticorps susceptibles de neutraliser le virus, l’effet de l’infection virale sur l’épithélium ou encore la réponse immunitaire (réponse interféron, réponse sérologique, mécanismes de neutralisation, durée de l’immunité, rôle de l’immunité préexistante vis-à-vis des autres coronavirus saisonniers) et l’échappement viral à ces réponses. L’expérience des plateformes vaccinales a été mise à profit pour développer différents candidats vaccins dont un candidat vaccin recombinant à partir du virus de la rougeole actuellement en étude clinique de phase I. Par ailleurs plusieurs groupes travaillent avec d’autres laboratoires français et des consortiums internationaux sur les interactions entre les protéines virales et celles de l’hôte en vue de déboucher sur des molécules inhibitrices à potentiel thérapeutique éventuel. Nous essayons aussi de comprendre les effets neurologiques du SARS-CoV-2 (anosmie et agueusie) et collaborons avec le CEA pour la mise en place et l’évaluation de molécules à potentiel thérapeutique chez le singe. Enfin, le centre national de référence sur les virus respiratoires assure le suivi de l’évolution du SARS-CoV-2 – une mission importante dans le cadre de la campagne de vaccination.

Quels sont selon vous les principaux défis à venir en matière de recherche sur les infections virales ?

Nous devons capitaliser sur l’expérience du SARS-CoV-2 pour développer une recherche encore plus opérationnelle face aux situations d’émergences futures, privilégier une approche « one health » et identifier les outils, les approches et les réseaux prépositionnés à activer immédiatement en cas d’urgence. C’est tout l’enjeu des recherches sur les mécanismes d’évolution et de transmission des virus zoonotiques susceptibles d’initier de nouvelles pandémies. Cela suppose une meilleure intégration des approches multi-échelle et multidisciplinaires, le développement d’approches vaccinales et de nouvelles thérapies mais aussi la mise en évidence de biomarqueurs diagnostiques à partir de syndromes ou de points communs entre différentes pathologies d’origine virale.

Un entretien avec le Pr Sylvie VAN DER WERF1 ,

Directrice du département Virologie de l’Institut Pasteur

© Institut Pasteur

Favour the development of vaccine approaches, new therapies and diagnostic biomarkers

An interview with Prof. Sylvie VAN DER WERF2 ,

Director of the Virology Department of the Institut Pasteur

Could you introduce us to the different entities of the Virology department?

With 260 people, the department has 18 entities, including two national reference centres: one on viral haemorrhagic fevers, in conjunction with the P4 laboratory in Lyon, and one on respiratory viruses, including influenza. The latter is attached to my laboratory and acts as the WHO reference laboratory for the H5 virus (influenza of zoonotic origin) and SARS-CoV-2. The department also hosts a WHO Collaborating Centre on Enteroviruses and Vaccines: as such, it serves as a global reference laboratory for the poliomyelitis virus.

Could you tell us about the research of the Virology Department?

We work on a wide variety of viruses: respiratory viruses, arboviruses transmitted by mosquitoes (Zika, chikungunya, yellow fever), haemorrhagic fevers, HIV, retroviruses such as HTLV-I (leukaemia T virus), rabies virus, hepatitis B and C viruses. Within this very broad framework, our research focuses in particular on the structure of particles and viral proteins using electron cryo-microscopy and crystallisation. In addition, a large number of works concern the diversity and genetic evolution of viruses, the functioning of viral proteins and the viral cycle, the mechanisms of molecular replication, the interactions between viruses and their hosts as well as, in the case of arboviruses, the potential for transmission according to the evolution of the genetic characteristics of vectors and viruses. We also study the intrinsic, innate and adaptive immune response to determine how viruses trigger or respond to these responses. In oncogenesis, we are seeking to understand viral persistence and the signalling pathways involved. In addition, we are very active in translational research at three levels: innovative vaccines (via vaccine platforms based on measles virus, lentiviral vectors or other live attenuated viruses (Lassa fever), etc.), new regenerative therapeutic approaches based on the observation of neuro-regenerative molecules in the context of rabies infection and the identification of new therapeutic targets based on the fine interactions between the virus and the host cell. Finally, we are working on the identification of new viruses or viruses associated with pathologies with no known infectious cause within the framework of a metagenomic approach. A new bunyavirus was identified in the context of encephalitis in patients suffering from hypogammaglobulinemia.

How does the Virology Department contribute to SARS-CoV-2 research?

We have mobilised all our know-how to meet this challenge. Numerous studies have been launched on the structural variations of the surface protein, interactions with antibodies likely to neutralise the virus, the effect of viral infection on the epithelium or the immune response (interferon response, serological response, neutralisation mechanisms, duration of immunity, role of pre-existing immunity with respect to other seasonal coronaviruses) and viral escape from these responses. The experience of the vaccine platforms has been used to develop various vaccine candidates, including a recombinant vaccine candidate based on the measles virus currently in phase I clinical trial. In addition, several groups are working with other French laboratories and international consortiums on the interactions between viral proteins and those of the host with a view to developing inhibitor molecules with potential therapeutic potential. We are also trying to understand the neurological effects of SARS-CoV-2 (anosmia and agueusia) and are collaborating with the CEA for the development and evaluation of molecules with therapeutic potential in monkeys. Finally, the national reference centre for respiratory viruses monitors the evolution of SARSCoV-2 - an important mission in the context of the vaccination campaign.

What do you see as the main challenges ahead for viral infection research?

We need to capitalise on the experience of SARS-CoV-2 to develop even more operational research in the face of future emergencies, to favour a “one health” approach and to identify the tools, approaches and pre-positioned networks to be activated immediately in the event of an emergency. This is what is at stake in research on the mechanisms of evolution and transmission of zoonotic viruses likely to trigger new pandemics. This implies better integration of multi-scale and multidisciplinary approaches, the development of vaccine approaches and new therapies, but also the identification of diagnostic biomarkers based on syndromes or common points between different pathologies of viral origin.

Human bronchial cells (blue) infected and colonized by SARS-CoV-2 (orange) / Cellules bronchiques humaines (en bleu) infectées par SARS-CoV-2 (orange)

© Institut Pasteur/Rémy Robinot, Mathieu Hubert, Vincent Michel, Olivier Schwartz, Lisa Chakrabarti, colorisation Jean-Marc Pan aud

© Institut Pasteur/Anastassia Mikhailova

La décision politique doit être basée

Prix Nobel de physiologie ou médecine 2008, Membre de l’Académie des Sciences en France et de l’Académie de Médecine aux États-Unis, Présidente d’Honneur du Réseau International des Instituts Pasteur, Présidente de Sidaction

Quel bilan dressez-vous de votre action à la tête du Comité analyse recherche et expertise (CARE) chargé de conseiller le gouvernement sur les traitements et les tests contre le coronavirus ?

Mis en place le 24 mars 2020 par le président de la République sous la double tutelle des ministères de la Recherche et de la Santé, CARE a fonctionné jusqu’au 10 juillet sur la base de deux missions. La première consistait à rendre des avis sur des projets de recherche à soutenir financièrement en urgence. Au total le comité a rendu 210 avis sur les plus de 500 projets soumis et une vingtaine de projets ont été financés. Parmi eux figurent la création d’un Observatoire épidémiologique dans les eaux usées (OBEPINE) pour surveiller la présence du SARS-COV-2 dans les eaux usées au niveau national, ainsi que trois candidats vaccins recommandés de concert avec le comité vaccins de REACTing (ceux de l’Institut Pasteur de Lille, du Vaccine Research Institute de Créteil et du CEA) qui s’ajoutaient au candidat développé par l’Institut Pasteur de Paris à l’époque. Dans le cadre de sa deuxième mission, CARE a rédigé 19 notes dont une sur la stratégie de vaccination en collaboration avec le Conseil scientifique. Globalement nous avons entretenu d’excellentes interactions avec le Conseil scientifique, REACTing et le ministère de la Recherche. Je ne saurais en dire autant des cellules de crise interministérielles et du ministère de la Santé. Je regrette aussi l’absence de représentation de la société civile au sein de notre comité et au-delà, car elle est, à mon avis, en partie responsable de la défiance du public vis-à-vis des décisions gouvernementales.

Quel est l’état actuel des connaissances sur le SARS-COV-2 ?

On connaît déjà très bien son matériel génétique et ses mutations sont suivies de près. Il s’agit d’une infection préoccupante mais on a beaucoup appris sur ses modes de transmission, notamment par aérosols. Nous avons aussi fait d’importantes découvertes sur les super transmetteurs, sur les enfants faiblement porteurs et transmetteurs, l’immunité collective (3 à 10 % avant vaccination contre un objectif d’environ 80 %) ou encore de l’impact de l’inflammation causée par ce virus sur la sévérité de la maladie (avec l’adaptation de certains traitements comme la dexaméthasone pour améliorer la survie des patients en situation grave). Nous avons aussi réalisé très vite d’énormes progrès sur les tests de dépistage moléculaire (PCR) et sérologiques. Cela dit nos connaissances scientifiques sur ce virus et la réponse des personnes à cette infection doivent continuer à évoluer. Et la décision politique doit continuer à être basée sur les évidences scientifiques.

Quelles inconnues reste-t-il encore à élucider ?

CARE a publié une note prospective sur les grandes orientations à prioriser à moyen et long terme : la transmission du virus (super transmetteurs, mécanismes de transmission), l’impact de la génétique et de l’immunité sur la réponse à l’infection, l’étude des mécanismes responsables de complications post-COVID et de leur impact sur d’autres pathologies chroniques et la santé mentale, l’amélioration de la filière des tests diagnostiques et pronostiques avec la mise en place de platesformes régionales opérationnelles, le renforcement de la filière des vaccins (via le soutien à la recherche fondamentale en immunologie et à la R&D de candidats vaccins en lien avec les industriels), l’amélioration de la transparence dans la gestion des données de santé et la promotion de la recherche sur la biodiversité, l’environnement et autres zoonoses – recherche qui pourrait être portée par une nouvelle agence fusionnant REACTing et l’ANRS (Agence nationale de recherche sur le sida et les hépatites virales).

Avez-vous constaté des similitudes entre le VIH et la COVID-19 ?

Oui et non ! Toutes deux sont des maladies infectieuses émergentes avec des connaissances initiales partielles sur leurs modes de transmission. Toutes deux présentent des complications liées à l’inflammation induite par l’infection, et donc quelques similitudes en termes de pathogénèse. Toutes deux affectent les personnes les plus vulnérables et les plus précaires. Enfin, toutes deux ont suscité la peur de la population et donné lieu à des préconisations prophylactiques qui ont rencontré un certain niveau d’incompréhension et d’opposition dans la société civile. Les leçons du VIH incitent pourtant à faire participer la société civile (et notamment les associations) aux décisions politiques. Cela dit les divergences demeurent : une infection aigue et surtout mortelle pour les personnes âgées dans le cas du SARS-COV-2, une infection chronique beaucoup plus létale pour le VIH chez les personnes non traitées par des antirétroviraux.

Quels sont selon vous les principaux défis à relever en matière de recherche sur le SARS-COV-2 ?

L’enjeu est de trouver un traitement spécifique. La découverte de nouveaux médicaments sera issue de la recherche fondamentale pour approfondir la connaissance du cycle de réplication du virus et pour identifier de nouvelles molécules grâce à la biologie structurale et à la modélisation avant d’étudier l’efficacité de ces molécules dans des essais thérapeutiques contrôlés. Une centaine de candidats vaccins font l’objet de développement clinique et quatre vaccins (Pfizer/BioNtech, Moderna, AstraZeneca et Johnson & Johnson) dont l’efficacité a été démontrée sont homologués en Europe. Cependant, la recherche vaccinale doit se poursuivre pour mieux connaître les mécanismes de protection et adapter les vaccins à l’évolution du virus SARS-Cov2. Enfin les allers-retours entre la recherche fondamentale et la recherche clinique devront inclure les sciences humaines et sociales pour mieux comprendre les attentes de la population et emporter son adhésion visà-vis des mesures préventives et thérapeutiques qui pourront être proposées dans le futur.

© Institut Pasteur

The political decision must be based

Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008, Member of the Academy of Sciences in France and the Academy of Medicine in the United States, Honorary President of the International Network of Pasteur Institutes, President of Sidaction

How would you sum up your work as head of the Committee for Analysis, Research and Expertise (CARE), which advised the government on coronavirus treatment and testing?

CARE was set up on March 24 2020 by the President of the Republic under the dual supervision of the Ministries of Research and Health, and operated until July 10 on the basis of two missions. The first consisted of giving opinions on research projects to be supported financially as a matter of urgency. In total, the committee issued 210 opinions on the more than 500 projects submitted, and some 20 projects were funded. These included the creation of an epidemiological observatory in wastewater (OBEPINE) to monitor the presence of SARS-COV-2 in wastewater at national level, and three vaccine candidates recommended in conjunction with the REACTing vaccine committee (those of the Institut Pasteur in Lille, the Vaccine Research Institute in Créteil and the CEA) in addition to the candidate developed by the Institut Pasteur in Paris at the time. As part of its second mission, CARE wrote 19 notes, including one on vaccination strategy in collaboration with the Scientific Council. Overall we had excellent interactions with the Scientific Council, REACTing and the Ministry of Research. The same cannot be said of the inter-ministerial crisis units and the Ministry of Health. I also regret the lack of representation of civil society within our committee and beyond, as it is, in my opinion, partly responsible for the public’s mistrust of government decisions.

What is the current state of knowledge on SARS-COV-2?

Its genetic material is already very well known and its mutations are being closely monitored. It is a worrying infection, but much has been learned about its modes of transmission, particularly through aerosols. We have also made important discoveries about super transmitters, about children, low carriers and transmitters, herd immunity (3-10% before vaccination against a target of about 80%) and the impact of the inflammation caused by this virus on the severity of the disease (with the adaptation of certain treatments such as dexamethasone to improve the survival of patients in serious situations). We have also very quickly made enormous progress on molecular (PCR) and serological screening tests. That said, our scientific knowledge of this virus and people’s response to it must continue to evolve. And the political decision must continue to be based on scientific evidence.

What unknowns remain to be solved?

CARE has published a prospective note on the main orientations to be prioritised in the medium and long term: the transmission of the virus (super transmitters, transmission mechanisms), the impact of genetics and immunity on the response to infection, the study of the mechanisms responsible for post-COVID complications and their impact on other chronic pathologies and mental health, the improvement of the diagnostic and prognostic testing sector with the setting up of operational regional platforms, strengthening the vaccine sector (via support for fundamental research in immunology and R&D of candidate vaccines in conjunction with industrialists), improving transparency in the management of health data and promoting research on biodiversity, the environment and other zoonoses; such research could be carried out by a new agency merging REACTing and the ANRS (National Agency for Research on AIDS and Viral Hepatitis).

Have you seen any similarities between HIV and COVID-19?

Yes and no! Both are emerging infectious diseases with only partial initial knowledge of their modes of transmission. Both have complications related to infection-induced inflammation, and thus some similarities in pathogenesis. Both affect the most vulnerable and precarious people. Finally, both have aroused fear in the population and given rise to prophylactic recommendations that have met with a certain level of incomprehension and opposition in civil society. The lessons of HIV, however, encourage the involvement of civil society (and particularly associations) in political decisions. That said, the differences remain: an acute infection that is especially deadly for the elderly in the case of SARSCOV-2, a chronic infection that is much more lethal for HIV in people who are not treated with antiretroviral drugs.

What do you see as the main challenges in SARS-COV-2 research?

The challenge is to find a specific treatment. The discovery of new drugs will come from fundamental research to deepen knowledge of the virus’ replication cycle and to identify new molecules through structural biology and modelling before studying the efficacy of these molecules in controlled therapeutic trials. About 100 vaccine candidates are in clinical development and four vaccines (Pfizer/BioNtech, Moderna, AstraZeneca and Johnson & Johnson) with proven efficacy are licensed in Europe. However, vaccine research needs to continue in order to better understand the mechanisms of protection and to adapt vaccines to the evolution of the SARS-Cov2 virus. Finally, the backand-forth between fundamental and clinical research will have to include the human and social sciences to better understand the expectations of the population and gain its support for the preventive and therapeutic measures that may be proposed in the future.

© Institut Pasteur / Odile Croissant

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