2
EDITORIAL: INNOVACIÓN, PERCEPCIÓN Y MENSAJE SUBJETIVO
El laboratorio clínico frente al diagnóstico médico futuro
Dr. Oscar Fay Director general, CIBIC
Verdadero desafío para aquellos que como bioquímicos sentimos la responsabilidad de poner en valores productivos a todas las ofertas tecnológicas que surjan de las ciencias básicas al servicio de la mejora en el diagnóstico, el tratamiento, el seguimiento y la eficacia del mismo, en las situaciones de enfermedad o sanidad que plantea el ser humano como sujeto. Es nada más ni nada menos que definir nuestro rol en la cadena de valores que se establece al transitar la ecuación del antónimo “sano-enfermo”. Terreno siempre creciente el de la ciencia y la tecnología, siempre en desarrollo y siempre desafiante, que no deja de obligarnos a mantener un permanente conocimiento y capacitación, como para poder seleccionar qué tecnología y qué línea de razonamiento analítico, debe implementarse. Pero seamos conscientes que sólo se logrará, con éste y los otros desarrollos científicos interdisciplinarios; que el concepto de Salud, como bienestar o calidad de vida, sea una realidad y reciba desde nuestro enfoque bioquímico los aportes necesarios y sufi-
cientes como para implementar determinadas tecnologías en el ámbito de la salud humana, que las mismas sean accesibles económicamente, científicamente válidas y tengan un respaldo de conocimiento y capacitación permanente como para convertirlas en una herramienta sustentable en el tiempo del paciente y de el o los médicos responsables del mismo. Allí está nuestra responsabilidad. La oportunidad de participación que tengamos en los cambios que se produzcan en la práctica médica en un futuro no lejano, que podríamos suponer dentro de 10 años, después del 2020, serán de una magnitud y profundidad como pocas veces ocurriera en el desarrollo de las ciencias de la Salud. Describiendo al “paciente post 2020”, ese universo estará habitado en 15 o 20 años más, por nacidos en las generaciones X e Y, y la generación Z. Estos últimos son los jóvenes nacidos en este siglo que estarán ya superando los 20 años. Ellos son ciento por ciento nativos digitales, con lo cual no conciben la posibilidad de un mundo sin conexión ni respuestas al alcance de un click. La generación Z creció con las tecnologías digitales con las que los adultos X e Y, ya se sentirán -en ese entonces- también cómodos y familiarizados. Por lo tanto, como la brecha generacional se acorta cada vez más en la cultura actual, más aún cuando se trata de progresos que hagan a la Salud, el conocimiento y la demanda de muchas de nuestras tecnologías, se habrán difundido enormemente en la cultura social, muchas de ellas incluso tendrán fuerte demanda asistencial. El “lector de la subjetividad sanoenfermo”, en el post 2020, es posible que encuentre una farmacología que no sea basada más en la dosis repuesta, como es desde el siglo XX, sino que sea devenida de un pensamiento
molecular diseñado para un paciente en particular, será el momento de la “medicina a la carta”, seguramente acompañada de la “nutrición personalizada”. En ese momento quizá, la mayoría de la enfermedades genéticamente transmitidas serán controlables o dependiente de la medicina previsional no prevencional, y gracias a la fecundación asistida, quizá podrán controlarse pregestacionalmente. Además, tal vez, merced a la hadronterapia, preparemos un anticuerpo para marcar específicamente un tumor sólido a bombardear sin producir daño colateral al tejido sano circundante con partículas subatómicas dirigidas a una velocidad 99.9% de la velocidad de la luz. O simplemente, cuando colonicemos los enterocitos humanos con bacterias que desactiven o eliminen un gen indeseable en un niño recién nacido o modifique el bioma intestinal para controlar un celíaco o un paciente con enteritis crónica. Sólo para mencionar algunos adelantos presumibles. Debemos pensar que para entonces debemos estar preparados para enfrentar algunas situaciones paradigmáticas que definan nuestro quehacer cotidiano. Si sólo pudiéramos usar tres palabras para definir los objetivos básicos para alcanzarlos, nosotros propondríamos que un laboratorio Bioquímico clínico, debiera desarrollar: Innovación, expresada como capacidad para adaptar los avances de las ciencias básica a la clínica, percepción, como para transitar los caminos del pensamiento científico de las ciencias básicas en el desarrollo tecnológico y finalmente saber interpretar el mensaje subjetivo, que en condición de paciente, un sujeto elabora en cuanto a la expectativa de nuestra participación para resolver su problema de “salud” . Es obvio que el camino que los bioquímicos debemos construir para entonces, tratando de participar en el buen uso o uso sustentable de la tecnología que propongamos en la cadena de valores pacien-
3
te-médico o médico-paciente para ese entonces, no es de ninguna manera un eje o una recta que une dos puntos, ya que sus extremos, el sujeto y el medico o la medicina, no son puntos estáticos, estarán constituidos ambos, por una cantidad de sujetos de enorme diversidad, tanto como la biodiversidad biológica-cultural se haya desarrollado para entonces, a manera de nubes, en ambos extremos, constituidas ambas por una enorme individualidad, pero frente a una oferta tecnológica para el diagnostico y tratamiento, que será tan extensa como específica. Es preciso, entonces tomar conciencia que el ejercicio profesional bioquímico, dentro de los cánones que todos deseamos que ética y moralmente se cumplan, requerirá de nuestra identificación y compromiso con el conocimiento creciente, debemos estar intelectualmente preparados y permanentemente entrenados, por dos circunstancias mandatorias, que quiero resaltar, aunque no deben ser tomadas más que como propuestas a discutir hacia el futuro, no como predicciones infalibles. En primer lugar, esta visión de la medicina va a tomar firme identidad en las generaciones futuras. Se va a introducir mucho más fuertemente en nuestra cultura y socialmente será difundida y requerida dado que la dimensión del conocimiento ya no tiene barreras. Los bioquímicos estamos muy familiarizados, formados y preparados para ser una herramienta de socialización de ésta nueva forma de ver la medicina. Este concepto de socialización de la tecnología, cuando es auténtico, ha caminado por los terrenos de la maduración y son científicamente válidos y consolidados, terminarán construyendo una subjetividad sólida y concreta, ya que nacerá del conocimiento mismo. Conclusión, somos y debemos ser partícipes sociales de éste cambio: ¿la fórmula? utilicemos más tiempo de diálogo con el paciente, expliquémosle la metodología, sus alcances, sus limitaciones, sus certezas y sus errores, incorporemos nuestros propios conocimientos y nuestras dudas para contribuir a transformar su imaginario en un hecho concreto de la realidad, a partir del conocimiento de las posibilidades técnicas. Menos mágico y más fáctico de la utilidad y la necesidad de nuestra tarea en el contexto de todo el equipo de salud. No nos cerremos solo a discutir
entre pares, la sociedad ha progresado y progresará mucho más en el conocimiento de éstos temas, abramos nuestros laboratorios y nuestras tareas al patrimonio social. Por otra parte, y en segundo lugar, fortalezcamos nuestro diálogo con los médicos. Sin duda serán los que continúen resolviendo los problemas de salud en lo individual, pero seguramente utilizarán y contribuirán a darle verdadera dimensión a las innovaciones y avances que nuestra tecnología les haya puesto en sus manos. El potencial bioquímico a esa altura del desarrollo cognitivo de la medicina, estará en su esplendor y debemos ser verdaderos y sólidos exponentes de lo que como tecnólogos proponemos para bien de un sujeto-paciente. Es tan vasta la oferta tecnológica potencial de hoy en bioquímica, que quizá nunca hubo una brecha tan grande entre la velocidad y amplitud del conocimiento científico hacia el futuro y la oferta tecnológica disponible para uso médico hoy día. Llenar ese espacio, con las condiciones que mencionamos para lograr protagonismo bioquímico clínico, dependerá de cada uno de nosotros. Con una mirada en éste concepto, lo que estaremos ejercitando es nuestra capacidad de utilizar la llamada “inteligencia social”, en este caso aplicada sobre el contexto del eje paciente sano, paciente enfermo. La necesidad de satisfacer las expectativas de ambos extremos de lo que entendemos es la cadena de valores, pacientes-médicos, se agota en sí misma cuando se logra cubrir dicha expectativa desde la lectura social, que es precisamente la fuente donde se crean permanentemente las nuevas demandas. Una de las virtudes del desarrollo tecnológico es precisamente la permanente e inagotable innovación. CIBIC trabajó ininterrumpidamente en los 24 años que preceden a su creación, aplicando estos conceptos en la mayor medida posible de su actividad. Hemos tratado así de rediseñar y actualizar el rol del bioquímico permanentemente, con una mira-
da histórica de su evolución, pero partiendo del presente, para aventurarnos así a imaginar su rol en el futuro. Hemos dejado volar nuestra imaginación para pensar un equipo de salud donde la comunicación, basada en el intercambio de saberes sea una realidad. Hemos imaginado un bioquímico tecnólogo que no se queda solo en el conocimiento de las últimas técnicas, y expresando su labor generalmente con números, sino que piensa con qué y para qué, hacer con ellos, para constituirlos en un aporte útil a un sujeto paciente único e irrepetible, cuyo médico requiere de un intercambio de saberes, que construya con nosotros un efectivo y sólido aporte a la solución del requerimiento asistencial. Frente a una ciencia que descree de las verdades absolutas, que esperará repuestas con un “click”, en ese mundo necesitaremos que los actores de la Salud Humana nos permitamos ser menos dioses, más humanos, aceptando nuestras limitaciones a la vez que apuntemos a abrirnos a nuevas líneas de reflexiones científicas, entendiéndolas como infinitas en sus posibilidades, pero comprometiéndonos con ellas y participando activamente del crecimiento y desarrollo. Seguiremos luchando permanentemente en instalar e impregnar nuestra tarea dentro de este concepto de rol y funciones, tratando de aplicar las mismas en las mayores condiciones posibles de profesionalidad.
4
Encuentro CIBIC 2013: jornada de actualización frente al Paraná
Recibimos más de un centenar de profesionales relacionados con el diagnóstico bioquímico en el Complejo La Fluvial en el tradicional Encuentro anual de CIBIC. Tres invitados de lujo disertaron en la jornada, abriendo el debate al público y creando un clima de intercambio único en la disciplina. La apertura del Encuentro estuvo a cargo del Director General de CIBIC, el Dr. Oscar Fay, quien con sus palabras de bienvenida dejó inaugurado el
evento y recordó la importancia de renovar y revalorizar permanentemente la profesión del Bioquímico en los tiempos actuales. Luego, el Gerente de Comercialización de CIBIC, Bioq. Claudio Bonardi resumió el criterio de selección de los disertantes participantes de la jornada, poniendo especial énfasis en el acercar a los laboratorios colegas herramientas de actualidad para la actualización profesional en todos los rubros.
El encuentro comenzó con el Lic. Rodolfo Rasia, investigador del CONICET, con su exposición: “Resonancia magnética y metabolómica” donde realizó un recorrido sobre las aplicaciones y los desafíos de esta temática. Luego continuó el Lic. en Economía Fernando Staffieri, con su conferencia: “El Sistema de salud en Argentina” a lo largo de su disertación analizó desde cada uno de los actores hasta los nuevas y próximas tendencias del mercado en el contexto nacional e internacional. Por último, el Dr. Carlos Carizza, endocrinólogo y especialista en medicina reproductiva, se destacó con su conferencia: “Estado actual de la Medicina reproductiva”, además remarcó y se explayó en la importancia de los aportes de los estudios de laboratorio. Cada expositor tuvo su contacto con el público para preguntas y debate, los espectadores participaron activamente realzando la jornada. El cierre del encuentro, pasado el mediodía soleado sobre el río Paraná se realizó a bordo del barco Ciudad de Rosario con un recorrido turístico por las islas y un almuerzo disfrutando de la compañía de colegas y amigos. Laboratorio CIBIC se empeña en realizar estos encuentros, los cuales poseen excelente aceptación y convocatoria. Orgullosos de enriquecer el diálogo participativo entre quienes sentimos la responsabilidad de actualizar y desarrollar nuevos conocimientos, que afiancen cada día la importancia que nuestra profesión tiene el contexto de la Salud Humana.
5
Encuentro CIBIC 2013: Charlas, almuerzo y paseo a bordo del Barco Ciudad de Rosario
6
Metabolómica en Rosario de la mano de IBR y CIBIC
“METABOLOMICA “METAB “MET ABOLOMICA Y SU APLICACIÓN APLICACIÓN EN LA PERSONALIZADA: REALIDAD MEDICINA PERS PERSONALIZ ONALIZADA: LA REALID AD ACTUAL” ACTUAL AL” ”
Tenemos agrado invitarlo conferencia Tenemos el agr ado de in vitarlo a la c onferencia ssobre obre futuros Clínica Médica Metabolómica, loss alcances alcances actuales actuales y fut uros en Clínic a Médic a de la Me tabolómica, lo como sus posibles posibles aplicaciones aplicaciones en nue stro medio así como nuestro medio.. Será desarrollada desarrollada por la Profesora Será Profesora Dr Dra. a. Elaine Holme Holmes, s, to) Dpto. de cirugía y cáncer, cáncer er,, Imperial College, College, Londres, Londres, (R eino Unido )(CV adjun Dpto. (Reino Unido)(CV adjunto) 20 de noviembre noviembre de 2013 2013 a las 19 hs. hs. en el Salón Salón Julio Vanzo Vanzo el día 20 Hotel Ros Ros Tower, Tower To Catamarca 1140 1140.. er,, Catamarca del Hotel
Esperamos Esper amos c contar ontar c con on su pr presencia. esencia. Oscar Fay Dr. Os Dr. car Fa F ay Director S.A. Dir ector CIBIC S .A.
R.S 0341 341 4 472 72 2 2424 424 R.S.V.P
El día miércoles 20 de noviembre de 2013 tuvo lugar en el Salón Julio Vanzo del Hotel Ros Tower una conferencia dictada por la Profesora Dra. Elaine Holmes sobre la “Metabolómica y su aplicación en la medicina personalizada” auspiciada por el Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR) y por el Laboratorio CIBIC. La profesora Holmes es Jefa de la Sección de Computación y sistema Médicos y profesora de Química Biológica en el Departamento de Cirugía y Cáncer del Imperial College, en Londres, Reino Unido. Posee una experiencia de más de 20 años en tecnología metabolómica y sus aplicaciones y su foco de estudio apunta hacia el descubrimiento y desarrollo de biomarcadores metabólicos de enfermedades en medicina personalizada y estudios poblacionales con significativas contribuciones a la investigación en cardiología, neurociencias y enfermedades infecciosas. Recientemente, ha conducido estudios de elaboración de perfi-
Dr. Alejandr Dr. Alejandro oV Vila ila Director Dir ector I.B I.B.R .R
INSCRIPCIONES INS CRIPCIONES
A AQUI QUI les metabólicos poblacionales a grandes escalas, definiendo el concepto de “estudios de asociación del metaboloma” (MWAS Metabolome-wide association studies) en epidemiología molecular, específicamente explorando la relación entre hipertensión, dieta y perfil metabólico. Actualmente la Dra Holmes se encuentra trabajando en un registro (plataforma) para el desarrollo de metodología estadística para datos de estudios ómicos. Durante su disertación, la Dra. Holmes presentó los resultados de los trabajos más relevantes relacionados con el análisis de los perfiles metabólicos de poblaciones de pacientes que padecen diversas enfermedades como diabetes, distintos tipos de cáncer, enfermedades inflamatorias intestinales, hipertensión, etc. Estos estudios fueron realizados con el fin de descubrir y desarrollar biomarcadores metabólicos para dichas enfermedades y también estudiar su relación con diversos factores como por ejemplo la dieta, biomas intestinales,
INVITACION INVIT CION
Entrada equerimos pr cripción. En trada gr gratuita atuita por in invitación vitación - C Cupos upos limit limitados, ados, rrequerimos previa evia ins inscripción. conferencia contará con interpretación simultánea inglés-castellano. La c onferencia c ontará c on in terpretación simultáne a inglés -castellano.
prematurez, etc. Finalmente la Dra. Holmes exhibió un video de una operación de un tumor de hígado la cual se realizó mediante el uso de un bisturí eléctrico (iknife) desarrollado por su equipo de trabajo que permite distinguir los tejidos cancerígenos durante la cirugía. El bisturí emplea un sistema de electrocirugía que calienta el tejido al mismo tiempo que lo secciona. Este se encuentra conectado a un espectrómetro que detecta las diferencias entre los metabolitos presentes en los gases emanados de tejidos cancerosos y de tejidos sanos. El instrumento comunica al cirujano al instante qué tejido cortar y qué tejido dejar intacto, lo que implica un enorme avance en la tecnología de intervención quirúrgica. Al final de la conferencia la audiencia tuvo oportunidad de realizar preguntas a la disertante las cuales sirvieron para poder profundizar en algunos temas tratados y para tratar también otros relacionados con la aplicación clínica de la metabolómica en nuestro medio.
7
PĂşblico nutrido en un encuentro cientĂfico sin precedentes
8
DIABETES TIPO MODY
Estudio genético de diabetes tipo Mody
Dr. Ma. Sonia Baquedano Biología Molecular, CIBIC
El término MODY (Maturity Onset Diabetes of Young) describe una forma monogénica y autosómica dominante (un alelo normal y otro mutado en un determinado gen) de diabetes mellitus no insulino dependiente que frecuentemente comienza antes de los 25 años. Se debe a una disfunción de las células beta del páncreas que se estima que representa entre 2 a 5% de todas las formas de diabetes, sin embargo es frecuentemente mal diagnosticada como diabe(1) tes tipo 1 o tipo 2 . MODY constituye un grupo clínicamente heterogéneo de presentación de diabetes que se define a nivel molecular por la presencia de mutaciones en diferentes genes que determina diferencias en la severidad de la hiperglucemia (y por lo tanto de las complicaciones crónicas), la edad de comienzo y el tratamiento. Se describen 9 tipos de MODY en base a cual es el gen afectado, 8 de ellos resultan de mutaciones en genes que codifican para factores de transcripción de la célula beta y uno resulta de mutaciones en el gen de la glucoquinasa (GK) que codifica para una proteína de la vía glicolítica que modula la secreción de insulina en la célula beta del páncreas. Los genes afectados en este desorden son: HFN4A (Factor nuclear de hepatocito 4 α) asociado a MODY 1, GK asociado a MODY 2, HFN1A (Factor nuclear de hepatocito 1 α) asociado a MODY 3, IPF (Factor promotor de la insulina) asociado a MODY 4, HFN1B (Factor nuclear de hepatocito 1 β) asociado a MODY 5 y Neuro D1 (diferenciación neurogénica) asociado a
MODY 6. Los otros tres genes recientemente asociados a formas de MODY (2) son KLF11, Cel y PAX4 . Sin embargo, las dos formas más frecuentes son el MODY 2 y el MODY 3 representando entre ambas el 70% de todas las formas de MODY. Los pacientes con MODY 2 tienen en general una presentación clínica moderada con leves hiperglucemias en ayunas (entre 100 y 150mg/l) no progresivas desde el nacimiento. En general no desarrollan complicaciones microvasculares debido a que la hemoglobina glicosilada generalmente supera escasamente el rango normal. El MODY 2 puede no requerir ningún tratamiento excepto dieta, sin embargo se han detectado casos de MODY 2 diagnosticados y tratados (3) como diabetes mellitus tipo 1 . Por el contrario, los pacientes con MODY 3 se caracterizan por presentar una reducción progresiva de la secreción de insulina. El tratamiento con Sulfonilureas es muy efectivo pero las complicaciones son comunes si no son tratados tempranamente. Se debe sospechar de MODY en pacientes con diabetes no cetósica al momento de presentación y en pacientes con fuerte historia familiar sin la presencia de autoanticuerpos pancreáticos. El diagnóstico genético es importante (4,5) porque : confirma el diagnóstico de MODY, y establece el diagnóstico diferencial con Diabetes Mellitus tipo 1 y tipo 2, clasifica el subtipo, predice el curso clínico, contemplando la severidad del descontrol metabólico y la posibilidad o no del desarrollo de
complicaciones crónicas, establece el tratamiento más adecuado y permite el asesoramiento genético a la familia. Determinaciones en CIBIC:
Para conocer las condiciones del paciente, de almacenamiento y de envío de la muestra y otros datos sobre la práctica consulte a la Sección Biología Molecular, Laboratorio CIBIC, a la Dra. María Sonia Baquedano Tel: 4499444, int: 241. Bibliografía: 1-Inzucchi SE. Clinical practice. Diagnosis of diabetes. N Engl J Med 367(6):542-550, 2012. 2- Nyunt O, Wu JY, McGown IN, Harris M, Huynh T, Leong GM, Cowley DM, Cotterill AM. Investigating maturity onset diabetes of the young. Clin Biochem Rev 30:67-74, 2009. 3- Schnyder S, Mullis PE, Ellard S, Hattersley AT, Flück CE. Genetic testing for glucokinase mutations in clinically selected patients with MODY: a worthwhile investment. Swiss Med Wkly 135:352-356, 2005. 4- Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT; European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) MODY group. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia 51:546-553, 2008. 5- Shepherd M, Ellis I, Ahmad AM et al. Predictive genetic testing in maturityonset diabetes of the young (MODY). Diabet Med 18:417-421, 2001.
9
CHLAMYDIA TRACHOMATIS
Diagnóstico de la infección de chlamydia trachomatis
Dra. Mariela Sciara Biología Molecular, CIBIC
La bacteria Chlamydia trachomatis (C. trachomatis) es el patógeno transmitido sexualmente de mayor prevalencia a nivel mundial. La mayor prevalencia se da en la población sexualmente activa de 14 a 25 años, principalmente en las mujeres. Adicionalmente las trabajadoras sexuales y las personas con nuevas o múltiples parejas sexuales tienen un (1) alto riesgo de infección . La C. trachomatis puede ser transmitida durante una relación sexual (vaginal, oral o anal) con una pareja infectada. La mujer embarazada infectada puede transmitir la infección al recién nacido durante el parto a través de las secreciones vaginales, siendo el porcentaje de esta transmisión vertical del 50-70%. En las mujeres, el 75% de las infecciones son asintomáticas. Sin embargo, las infecciones en el tracto genital femenino pueden llevar a la enfermedad inflamatoria pélvica (EPI), cervicitis crónica, endometritis y uretritis. Las complicaciones de estas infecciones incluyen infertilidad, embarazo ectópico, ruptura prematura de placenta e infecciones puerperales, (2) entre otras . Sumado a esto, hay estudios que demuestran que la presencia de este agente facilita la transmisión del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y del virus papiloma (3) humano (HPV) . Los niños expuestos a la infección en el nacimiento tienen riesgo de una infección ocular desarrollando conjuntivitis o de una neumonía neonatal, las cuales si no son tratadas pueden persistir por meses o años. La infección por Chlamydia en el hombre tiene como resultado pocas secuelas y no contribuye significativamente a la infertilidad masculina. Sin embargo, es la principal causa de uretritis no gonocóccica y post-gonocóccica, que puede complicarse por una epididimitis aguda. De este modo,
los hombres constituyen un reservorio para la transmisión continua de C. (4) trachomatis a las mujeres . La naturaleza asintomática de la enfermedad hace que no sea fácilmente detectada, provocando una demora en el comienzo del tratamiento, llevando a un incremento en el riesgo de complicaciones y de transmisión a la pareja. Actualmente la CDC (Center for Disease Control and Prevention, EEUU) recomienda un screening anual para todas las mujeres sexualmente activas menores de 25 años o para todas las mujeres mayores de 25 años si presentan riesgo de infección (nuevas o múltiples parejas sexuales y/o no utilización de un método anticonceptivo de barre(2) ra) . Un diagnóstico temprano, entonces, es indispensable para evitar serias complicaciones, permitiendo especialmente el comienzo de un tratamiento antibiótico efectivo. La confirmación de la infección usualmente depende de una apropiada toma de muestra y de una prueba de diagnóstico adecuada. El sitio de toma de muestra para el diagnóstico de laboratorio de la infección de C. trachomatis depende tanto del cuadro clínico como de la prueba diagnóstica seleccionada. Las muestras recomendadas en infecciones del tracto genital involucran el endocervix en las mujeres y la uretra en los hombres. Si se utilizan técnicas de amplificación de ácidos nucleicos altamente sensibles las recomendaciones recientes incluyen muestras vaginales en mujeres y primer chorro (5) de orina en hombres . Entre los métodos utilizados en el diagnóstico de C. trachomatis las técnicas moleculares son muy útiles para la identificación del microorganismo dado que el mismo es muy difícil de cultivar. La amplificación del ADN de C. trachomatis mediante PCR es un método mucho más sensible y específico que otras
técnicas como la ID y el ELISA, las cuales suelen dar resultados falsos posi(6) tivos . Determinaciones disponibles en Cibic:
Para mayor información o consultas: Sección: Biología Molecular, Dra. Mariela Sciara. Tel. 4499444. Interno: 225 y Lic. Mariana Useglio, Interno: 241. Bibliografía 1- CDC-Center for Disease Control and Prevention, Sexually transmited disease surveillance. Atlanta, EEUU. 2010. 2- Bebear C et. al. Genital Chlamydia trachomatis infection. Clin Microbiol Infect 15 (1):4-10. 2009 3- Wasserheit JN. Effect of changes in human ecology and behavior on patterns of sexually transmitted diseases, including human immunodeficiency virus infcetion. Proc Natl Acad Sci USA. 91(7): 2430-5. 1994 4- Gaydos CA et. al. Laboratory aspects of screening men for Chlamydia trachomatis in the new millennium. Sex Transm Dis. Nov; 35 (11 Suppl):S45-50. 2008. 5- Versalovic J et al. 2011 Manual of Clinical Microbiology 10th edition, ASM Press, Washington DC. 6- Jalal H et al. The superiority of polymerase Caín reaction over an amplified enzyme immunoassay for the detection of genital chlamydial infections. Sex Transm Infect 82 37. 2006.
10
ENFERMEDAD DE WILSON
Alteración en el metabolismo del cobre
Dr. Florencia Gosso Biología Molecular, CIBIC
La enfermedad de Wilson (WD, MIM#277900) se produce debido a una alteración en el metabolismo del cobre. WD puede afectar diversos sistemas del organismo, pudiéndose observar signos y síntomas a nivel hepático (ictericia recurrente, enfermedad hepática autolimitada, hepatitis de origen autoinmune, falla hepática fulminante y enfermedad hepática crónica), neurológico (distonía rígida, tremor, falta de coordinación, pérdida de control motriz fino, corea) y psiquiátricos (depresión, trastornos en (1) la personalidad) . En la actualidad, se han reportado más de 500 mutaciones asociadas al gen ATP7B (MIM*606882), el cual codifica para una proteína ATPasa del tipo P transportadora de cobre, encargada de la distribución de cobre desde el hígado hacia otros órganos y teji(2) dos . Mutaciones en esta proteína originan una proteína con actividad defectuosa, con la subsecuente acumulación de cobre en el organismo, generándose depósitos de cobre en particular en hígado y cerebro. WD presenta un patrón de herencia autosómica recesiva (dos copias anormales del gen), por lo que el diagnóstico final se realiza mediante la identificación de dos mutaciones en el gen ATP7B. La prevalencia de esta patología está estimada en alrededor de 1 en 30000, con una frecuencia de portadores (solo una copia mutada del gen) (3) de 1 en 90 . El grupo etario dentro del cual pueden observarse signos y síntomas es muy amplio, desde los tres años de edad hasta pasada la quinta (1) década de vida . La mayoría de los pacientes con WD poseen niveles subnormales de cobre
sérico el cual es generalmente proporcional a la concentración sérica de ceruloplasmina. Esta enfermedad es sospechada en aquellos individuos que presentan niveles bajos de cobre en sangre junto con elevados niveles de cobre en orina. Si bien los niveles plasmáticos de ceruloplasmina tienden a ser bajos, este parámetro no debe ser tomado como índice excluyente ante el hallazgo de valores normales, ya que se han reportado valores normales de ceruloplasmina sérica en por lo menos 5% de casos con WD asociada a síntomas neurológicos, y en más del 40% de casos asociados a (4) alteraciones hepáticas . En aproximadamente el 50-60% de los casos, debido a una alta acumulación de cobre en el organismo, es posible observar depósitos de cobre en los bordes del iris, comúnmente conocidos como anillos de Kayser-Fleischer. Es importante tener en cuenta que los valores de cobre sérico en recién nacidos sanos son normalmente bajos. Las concentraciones de cobre en pacientes con WD se ven incrementados durante los primeros seis meses de vida y a partir de los dos a tres años de vida, esta concentración excede ampliamente el (1) rango normal de referencia en adultos . Si bien la concentración de cobre hepática en la enfermedad de Wilson suele ser mayor a 250 μg/gr de peso seco, los valores normales no sobrepasan los 55 (5) μg/gr de peso seco . También pueden observarse estos niveles elevados de cobre en otras enfermedades hepáticas crónicas y en enfermedades de naturaleza colestática. Más importante aún, la concentración de cobre hepática en estadios avanzados de la enfermedad, tienden a distribuirse en forma no uniforme.
Es importante tener en cuenta que no existe correlación entre genotipo y fenotipo. WD es una patología muy heterogénea, pudiéndose observar diferencias en edad de presentación, severidad y preponderancia de síntomas hepáticos y/o neurológicos aún en pacientes que son (1) portadores de las mismas mutaciones . Determinaciones disponibles en CIBIC:
Para conocer las condiciones del paciente, de almacenamiento y de envío de la muestra y otros datos sobre las prácticas consulte a la Sección: Biología Molecular Lic. Analía Seravalle, tel: 0341 4499444 int: 242 y Dra. María Florencia Gosso, int: 258. Bibliografía: 1. De Bie, et al. Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes. J Med Genet. 2007; 44:673-88. 2. Steindl P, et al. Wilson's disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge. Gastroenterology. 1997;113:212-8. 3.Nuttal KL, et al. Reference limits for copper and iron in liver biopsies. Ann Clin Lab Sci. 2003;33:443-50. 4.Kenney SM y Cox DW. Sequence variation database for the Wilson disease copper transporter, ATP7B. Hum Mutat. 2007;28:1171-7. 5.Olivarez L, et al. Estimate of the frequency of Wilson's disease in the US Caucasian population: a mutation analysis approach. Ann Hum Genet. 2001 Sep;65 (Pt 5):459-63.
11
NUEVO CENTRO DE ATENCIÓN A PACIENTES: OROÑO 33
CIBIC Oroño: los mismos servicios
Desde septiembre pasado se encuentra a disposición el nuevo Centro de Atención a Pacientes de CIBIC Oroño en Oroño 33 entre Jujuy y Brown. Pensando en su comodidad, Ud. podrá elegir esta filial para realizar su extracción, entrega de muestras, retiro de informes y consultas bioquímicas, además de los mismos servicios y comodidades que nos caracterizan como estacionamiento y desayuno gratuito. Estas nuevas instalaciones de atención a pacientes en pleno corazón céntrico de la ciudad y sobre el corredor más destacado, contemplan 3 puestos de ingreso y 3 boxes de extracción. También, espacios amplios y cómodos especialmente diseñados para atención de pacientes de diversas edades. Los esperamos. Más cerca, los mismos servicios.
12
ENCUENTRO DE LA ASOC. DE LABORATORIOS DE DIAGNÓSTICO DE LATINOAMERICA
CIBIC en Aladil, México 2013 ALADIL es una asociación fundada hace una década con el objetivo de integrar laboratorios clínicos líderes en América Latina que compartan la responsabilidad de brindar servicios de apoyo diagnóstico de la más alta calidad, dentro de un marco de profesionalidad ética, eficiencia y compromiso con el paciente. CIBIC es miembro representante de Argentina, siendo el Bioq. Fabián Fay, director operativo de CIBIC, el presidente de la asociación. La Asociación la conforman laboratorios de referencia de los siguientes países: Argentina, Chile, Colombia, Ecuador, Honduras, Rep. Dominicana, Brasil, Perú, Paraguay y Costa Rica. En 2013, como todos los años tuvo su encuentro anual, en esta última oportunidad la cita fue en la ciudad
de México, organizado por el Laboratorio Biomédica de Referencia, presidido por la Dra. Clara Corona. El Encuentro ALADIL y IV Simposium Internacional Biomédica de Referencia se realizó del 8 al 13 de noviembre pasado bajo la consigna “El laboratorio clínico frente a los paradigma s del siglo XXI” presentado por el Dr. Ivo Sapunar de la corporación de salud, La Araucana de Chile. Por CIBIC y Argentina, el Dr. Oscar Fay, director de nuestra institución, participó con su conferencia: “El compromiso de la Bioquímica Clínica con la medicina del siglo XXI”, mientras que el Bioq. Fabián Fay, disertó bajo el título: “El genoma humano, 10
años después: su aparición y nuevos horizontes”. El objetivo de ALADIL se cumplió con creces una vez más, al impulsar el desarrollo científico y tecnológico de sus laboratorios e integrarlos en un trabajo mancomunado que incluye una activa comunicación permanente entre los socios, transferencia de tecnología, pasantías y derivación de exámenes especiales a los laboratorios de más alta tecnología de ALADIL. Seguimos adelante avanzando con el compromiso a nuestra profesión.
13
CÁNCER DE CUELLO DE ÚTERO
Utilización de métodos moleculares para la detección de HPV
Dra. Mariana Useglio Biología Molecular, CIBIC
El cáncer cérvico uterino (CCU) es la segunda causa de muerte por cáncer en mujeres, entre los 35 y 64 años, a nivel mundial. En la Argentina se diagnostican alrededor de 4.000 casos nuevos por año y mueren 2.000 muje(1,2) res por esta enfermedad . Se ha demostrado que la infección por el Virus del Papiloma Humano (HPV) es el factor principal para el desarrollo de neoplasia intraepitelial cervical (CIN / SIL) en mujeres, la cual es considerada una lesión precursora de cáncer cervi(3) cal , existiendo una asociación de más del 99% entre el HPV y el cáncer de cuello de útero. La persistencia de la infección es un requisito para la progresión de CIN / SIL a cáncer. El cáncer cervical es altamente capaz de ser prevenido si se detecta en su estadio precanceroso y se procede a su tratamiento. De allí la importancia de las pruebas diagnósticas empleadas en el (4) screening . Históricamente, el tamizaje de la displasia celular a nivel del cuello uterino se realizó a través de la citología de material de cuello de útero mediante la Prueba de Papanicolaou (PAP). Aunque la citología cervical ha contribuido enormemente a la reducción de la mortalidad por cáncer cervical, su sensibilidad para detectar lesiones precursoras de cáncer es de aproximadamente del 50%, por lo que se requiere de repeticiones frecuentes para lograr una sensibilidad adecua(1,2) da . Se observó que hasta un tercio de los cáncer cervicales se producen en mujeres con 1 o más PAP negativo durante los tres años anteriores al (5,6) diagnóstico . Debido a que la persistencia de la infección por HPV es esencial para la progresión a CIN / SIL de alto grado y a cáncer cervical, se ha sugerido la utilización de métodos de identificación de ADN de HPV para el screening inicial en reemplazo de los programas tradicionales basados únicamente en la citolo(7) gía . Los test de ADN de HPV, han demostrado mayor sensibilidad para la
detección de lesiones precancerosas y cáncer cervical que la citología, permitiendo el tratamiento antes de llegar a un cáncer inva(8) sor . Actualmente se han caracterizado más de 120 tipos de HPV, de los cuales 14 de ellos se consideran de alto riesgo para el desarrollo de cáncer cervical y sus lesiones precursoras (tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68). Mundialmente, el 1º y 2º lugar en los genotipos más frecuentes en cáncer lo ocupan los HPV 16 y 18, respectivamente, alcanzando juntos alrededor del 70% de la etiología de las neoplasias. En América Latina y el Caribe se confirmó este hallazgo, seguidos por los tipos 31, 45, 33, 52, 58 y 35, que sumados a los HPV 16 y 18 son responsables (9) del 86,5% de los CCU de la región . La tipificación de los genotipos 16 y 18 permite identificar a las mujeres que presentan alto riesgo de CIN 3 / HSIL o neoplasia cervical invasora y proveer una estratificación del riesgo de utilidad clínica en enfermedad cervical. Las mujeres con infección por HPV 16 o 18 deben ser evaluadas a intervalos más cortos, aun en presencia de exámenes citológicos normales. En algunos casos, estas infecciones por HPV de alto riesgo oncogénico son transitorias y remiten solas, sin produ(10) cir ninguna lesión epitelial . Desde sus inicios, nuestro laboratorio contó con un departamento de Biología Molecular que a fines de los años 90 realizó los primeros trabajos aplicados a la detección molecular de HPV y subtipos oncogénicos. En este año 2013, CIBIC incorporó la plataforma Cobas 4800, la cual realiza la amplificación de ADN de la región L1 del HPV por medio de una PCR en Tiempo Real e hibridización de ácidos nucleicos para la detección de 14 tipos de HPV de alto riesgo en un
único análisis. Esta prueba permite identificar específicamente los tipos HPV 16 y HPV 18, además de detectar el resto de los tipos virales de alto riesgo (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) en un pool. Además, cuenta paralelamente con la amplificación como control interno de betaglobina para evaluar y asegurar la calidad de la muestra, identificando especímenes que contengan factores que inhiben el proceso de amplificación. Cobas 4800 es un método completamente automatizado lo que permite disminuir el riesgo de error en el proceso. Determinaciones en CIBIC:
Para conocer las condiciones del paciente, de almacenamiento y de envío de la muestra y otros datos sobre las prácticas consulte a la Sección Biología Molecular, Dra. Mariana Useglio. Tel. 4499444 int. 241, Lic. Ezequiel Zubillaga int. 240 y Dr. Marcelo Fay, int. 124. Bibliografía 1- International Agency Cancer for Research in Cancer. Incidence and Mortality Worldwide in 2008 Globocan. 2- Schiffman, M., et al (2007). Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet 370 (9590):890-907. 3- Bosch, F. X. et al. (2002). The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 55(4): 244–265. 4- Brink A, et al. (2006) Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynecology 20 (2):253-66. 5- Sun. H. Y. et al. (2000) Papanicolaou smear history and diagnosis of invasive cervical carcinoma among members of a large prepaid plan. Cancer 88:2283-9 6- Stuart, G. C. et. al. (1997). Review of the screening history of Alberta woman with invasive cervical cancer. CMAJ 157:513-9. 7- Schiffman, M., Wentzensen, N. (2010). From Human papilloma to cervical cancer. Obstet. Gynecol. 116(1):177-85. 8- Ronco et. al. (2010) Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial. Lancet Oncology 11(3): 249-57. 9- Ciapponi A, et al. (2008). Prevalencia tipo-específica de virus papiloma humano en América Latina y El Caribe: una visión sistemática de estudios epidemiológicos. Congreso Argentino de Virologia, Bs As. Revista de la Asociación Argentina de Microbiologia, pag. 114. 10- POBASCAM (2004) A population-based randomized controlled trial for implementation of high-risk HPV testing in cervical screening: design, methods and baseline data of 44,102 women. Int. J. Cancer 20;110(1):94-101.
14
ASOCIACIÓN CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Genotipos de apolipoproteína E (APO E)
Dr. Ma. Sonia Baquedano Biología Molecular, CIBIC
La apolipoproteína E humana (APO E) es una glicoproteína de 299 aminoácidos que forma parte de las lipoproteínas en plasma y fluido cerebroespinal. Es producida principalmente en el hígado, si bien también es sintetizada en múltiples órganos, incluyendo cerebro, bazo, riñones, gónadas, glándula suprarrenal y macrófagos. El gen que codifica para APO E, localizado en el cromosoma 19, es polimórfico. Aparte de algunas variantes raras que se han identificado, los tres alelos más frecuentes, se denominan ε2, ε3 y ε4 y producen las tres principales isoformas de APO E, llamadas E2, E3 y E4. Estos tres alelos son heredados en forma codominante dando como resultado seis genotipos: ε2/ε2, ε2/ε3, ε2/ε4, ε3/ε3, ε3/ε4, ε4/ε4. APO E3, considerada la isoforma “normal” con una frecuencia de 74 a 78% en la población caucásica, contiene una cisteína en la posición 112 y una arginina en la posición 158. APO E2, se encuentra en el 8%-12% y contiene cisteína en ambas posiciones. APO E4 se encuentra en 12% a 15% de la población y contiene arginina en ambas posiciones. E2, E3 y E4 difieren en propiedades tales como su afinidad para la unión a receptores de APOE y de lipoproteínas de baja densidad (LDL), y su afinidad por las partículas de lipoproteínas. Las LDL poseen dos tipos de receptores para Apo E: unos específicos y otros que reconocen también Apo B. La unión de las isoformas de Apo E al receptor, se da con una afinidad diferente, de modo tal que APO E4 se une con mayor afinidad que APO E3, mientras que la afinidad de APO E2 es un 2% de la afinidad de E3. Esto, produce
una variación de los niveles lipídicos y de lipoproteínas circulantes variando los niveles de colesterol total y colesterol LDL de acuerdo al fenotipo de APO E en el siguiente orden: APO E3/2 < APO E3/3 < APO E3/4 < APO E4/4. La isoforma E4 tiene alta afinidad con las lipoproteínas ricas en triglicérido e induce una recaptación más rápida de estas partículas por el hígado. Como consecuencia, el colesterol contenido en los hepatocitos se incrementa y el número de receptores de LDL es regulado negativamente, disminuyendo su número. Esto resulta en la disminución del catabolismo de la LDL plasmática y en el incremento de los niveles de colesterol total y colesterolLDL. El alelo de APO E2 tiene el efecto metabólico opuesto al descrito para el alelo ε4. Como la afinidad de E2 hacia los receptores es reducida, hay decremento de los niveles de colesterol contenido en los hepatocitos e incremento de los receptores de LDL por una regulación positiva, resultando en un aumento del catabolismo de las LDL del plasma y bajando el nivel del colesterol unido a LDL. Este alelo se asocia entonces a bajas concentraciones de LDL y colesterol total, y al aumento en la concentración de triglicéridos. Consecuentemente, la presencia del alelo ε4 se asocia con un riesgo aumentado de desarrollar enfermedad cardiovascular tales como infarto de miocardio, hipertensión, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, etc. Los individuos homocigotas APO E2/2 presentan un catabolismo ineficiente de quilomicrones y remanentes de VLDL, lo cual es agravado por factores genéticos, hormonales y ambientales resultando
en hiperlipoproteinemia tipo III. La enfermedad de Alzheimer se define patológicamente por la acumulación extracelular de la proteína ß amiloide, acumulación intracelular de la proteína tau, la pérdida neuronal y sináptica, atrofia cerebral, e inflamación. Se ha demostrado una asociación entre los alelos de APOE (ε4> ε3> ε2) y el riesgo de desarrollar formas familiares y esporádicas de enfermedad de Alzheimer. La presencia de una o dos copias del alelo ε4 aumenta 3 o 12 veces, respectivamente, el riesgo de Enfermedad de Alzheimer y la edad de comienzo. Sin embargo, es necesario destacar que la presencia del alelo ε4 no es necesario ni suficiente para el desarrollo de Enfermedad de Alzheimer, de manera que los polimorfismos de APOE no debería utilizarse en forma aislada para el diagnóstico. En el cerebro, APO E es producida principalmente por astrocitos, células microgliales y, bajo ciertas condiciones, por neuronas. En el líquido cefalorraquídeo (LCR), APO E se asocia, sin especificidad de isoforma, con complejos lipoproteicos ricos en colesterol y fosfolípidos de alta densidad, tipo HDL. A diferencia del plasma, en LCR las isoformas de APO E no alteran diferencialmente el metabolismo de las lipoproteínas. Aunque el mecanismo por el cual las isoformas de APO E afectan el riesgo de Enfermedad de Alzheimer no está completamente esclarecido, hay fuerte evidencia de que APO E4 aumenta la agregación de la proteína ß amiloide y/o altera su metabolismo en relación a las otras isoformas de apoE. Determinaciones disponibles en CIBIC:
Bibliografía 1- Anoop S, Misra A, Meena K, Luthra K. Apolipoprotein E polymorphism in cerebrovascular & coronary heart diseases. Indian J Med Res132:363-378, 2010. 2- Hauser PS, Narayanaswami V, Ryan RO. Apolipoprotein E: from lipid transport to neurobiology. Prog Lipid Res 50:62-74, 2011. 3- Verghese PB, Castellano JM, Holtzman DM. Apolipoprotein E in Alzheimer's disease and other neurological disorders. Lancet Neurol 10:241-52, 2011.
Para mayor información o consultas en la sección Biología Molecular, con la Dra. María Sonia Baquedano. Tel: 0341-4499444, int. 241 y con la Lic. Analía Seravalle, int. 242
15
DESPEDIDA INTERNA 2013 DE CIBIC
Fiesta de piratas y sirenas para el equipo de CIBIC