İMMÜN İLİŞKİLİ HASTALIKLARVeteriner ve beşeri tıpta benzerlik gösteren otoimmün bozukluklar by Ozan Berberoğlu

İMMÜN İLİŞKİLİ HASTALIKLAR Veteriner ve beşeri tıpta benzerlik gösteren otoimmün bozukluklar

OZAN EZGİ BERBEROĞLU

Veteriner Hekim

2007

İmmunoloji

İmmun tolerans

Otoimmunite

Otoimmun hastalıkların nedenleri

Sistemik lupus erythematosus

1. SLE

2. DLE

3. İlaca bağlı lupus

4. Neonatal lupus

Prolaktin ve SLE

Prolaktin ve otoimmunite

Güneş ışınları (UV)

Psikolojik stres ve fiziksel travma

SLE patogenezinin teorik evreleri

SLE’ da hücre incinme ve yıkımının patogenezi

SLE’ da klinik bulgular

SLE’ a tanısal yaklaşım

SLE tedavisi

Otoimmun hemolitik anemi

AIHA’ nin klinik görünümü

AIHA’ nin patogenezi

AIHA’ nin teşhisi

AIHA’ nin tedavisi

Pemphigus complex Pemphigus vulgaris

Pemphigus vegetans

Pemphigus foliaceus

Pemphigus erythematosus

Bullous pemphigoid

Canine rheumatoid arthritis

Tanıtım

Etiyoloji

Rheumatoid arthritis ile ilişkilendirilen klinik bulgular

Klinik patoloji bulguları

Hemogram

Synovial sıvı analizi

1. Fiziksel görünüm

2. Mucin clot test

3. Protein konsantrasyonunun belirlenmesi

4. Çekirdekli hücre sayımı

5. Sitolojik değerlendirme

Seroloji

Özet

Myasthenia gravis

Myasthenia gravis’ in teşhisi

Tedavi

Vogt-Koyanagi-Harada sendromu

Anaphylaxis

Tanım

Sebepler

Patofizyoloji

Klinik belirtiler

Teşhis

Tedavi

Hastanın izlenmesi

Ürtiker ve Angioneurotic Ödem

Tanım

Sebepler

Patofizyoloji

Klinik bulgular

Teşhis

Tedavi

Hastanın izlenmesi

İlaç Alerjisi Tanım

31 31

Sebepler

Patofizyoloji

Klinik belirtiler

Teşhis

Ayırıcı tanı

Tedavi ve Hastanın İzlenmesi

Vaka Raporları

ITP

Pemphigus vulgaris

Vogt Koyanagi Harada Sendromu

İmmunoloji İmmunoloji bir hasarı takibeden mekanizmaların üzerinde çalışan bilim dalıdır. Bu hasar bakteriler, virüsler ya da mantarlar gibi exogen mikroorganizmalar; polenler, zehirler gibi exogen kimyasallar; yaşlı ya da malignant hücreler gibi endojen hücreler nedeniyle gerçekleşebilir (1). İmmun sistem zararlı olan organizmaları vücuttan uzaklaştırmaktadır. Bu sistem, vücudumuzun yaklaşık iki trilyon hücresini koruyan, antikor ve sitokinler üreten hareketli askerleridir. Virüs, bakteri ve tümör hücreleri veya transplante edilmiş hücreler gibi yabancı ya da vücuda ait olmayan hücrelerle koordineli bir biçimde hızlıca çok yönlü bir atağa geçmektedir. Her ne kadar çevre immun cevabı stimüle etse de, immuniteyi kontrol eden genlerdir. Genler antikor ve sitokinlerin hücre yüzeyini spesifik olarak kodlamaktadır. Genler aynı zamanda sitokinleri tutan hücre yüzey proteinlerini kodlamaktadır (Antijen başka bir bireyde immun cevaba neden olan bir moleküldür. Antijenler genellikle protein veya karbohidratlardır). Yabancı antijen, vücuda ait olmadığından dolayı, bir immun cevaba neden olmaktadır. Genler immuniteyi kontrol ettiğinden, oluşan değişiklikler immunolojik fonksiyonları engelleyebilmektedir. Immunitede oluşan bozukluk, otoimmun hastalıklara, allerjiye ve kansere neden olabilmektedir. Genlerin immunitede büyük rol oynamasından dolayı, teknoloji ile birlikte, hastalıkların tedavisi amacıyla immun sistem güçlendirilmeye çalışılmaktadır. (2)

İmmun Tolerans İmmun tolerans, immun sistemin spesifik bir antijene cevap vermediği fizyolojik bir durumdur. En önemlisi, otoantijenlere karşı gelişebilecek bir immun reaksiyondan kaçınabilmek için bu tolerans gerektidir. Bireylerin kendilerini self-destrüktif reaksiyonlardan koruduğu bilinmektedir. Böylece, birey otoimmun hastalıklardan korunmuş olur. Bu bireyin kendi antijenlerine cevap vermemesi temeline dayanır (1). İmmun toleransın temel özellikleri: 1. Self-tolerans nesillere aktarılan herediter bir özellik değil, aktif olarak öğrenilen ve kazanılan bir durumdur.

2. Primer lenfoid organlardaki olgunlaşmaları sırasında tüm lenfositler denetimden geçirilir ve self-antijenlere karşı antijen reseptörü taşıyanların gelişmesine izin verilmez (Şekil 1). 3. Tolerans antijene spesifiktir. Bir antijene karşı gelişen tolerans diğerlerine karşı oluşacak immun yanıtı etkilemez. 4. Self-toleransın oluşumu lensofitlerin gelişim aşamasına bağlıdır. Olgun lenfositlerde tolerans oluşturmak, olgunlaşmamış lenfositlerden daha zordur. 5. Self-toleransı sağlayan mekanizmalardan birinin çalışmaması veya self-toleransın sonradan bozulması otoimmun hastalıklara neden olur.

Şekil 1: Primer lenfoid organlardaki olgunlaşmaları sırasında tüm lenfositler denetimden geçirilir ve self-antijenlere karşı antijen reseptörü taşıyanların gelişmesine izin verilmez.

Otoimmunite

Otoimmünite, self toleransın kaybolmasıyla bireyin kendi antijenlerine karşı immun yanıt geliştirmesidir. Bunun sonucunda gelişen hastalıklar ise otoimmun hastalıklar adıyla anılırlar. Otoimmunite konusundaki bilgilerimiz son yirmi yıl içinde özellikle bu hastalıklara özgü hayvan modellerinin geliştirilmesiyle ve otoimmuniteye yatkınlık sağlayan genlerin tanımlanmasıyla büyük gelişme göstermiştir. Ancak otoimmün hastalıkların çoğunluğunun etiyolojisi hala karanlıktır (3).

Otoimmun Hastalıkların Nedenleri Otoimmunitenin gelişim nedenlerinden birisi immun sistemik gizlenmiş self-antijenler ile temasıdır. Lenfosit klonlarının gelişimi sırasında bazı dokulara ait antijenler vücutta yoktur veya immun sistem ile temasa gelmezler. Bundan dolayı böyle antijenlere karşı self-tolerans gelişmez. Gizlenmiş antijenler göz merceği, merkezi sinir sistemi ve spermatozoonda veya hücrelerin içinde bulunur. Histolojik organizasyonları nedeniyle böyle dokulardaki antijenler normal bir yaşam boyunca immun sistem ile karşılaşmazlar. Ancak travma veya enfeksiyona bağlı yangı nedeniyle, gizlenmiş antijenler ve immun sistem arasındaki bariyer bozulursa, immun sistem bunları yabancı olarak algılar ve immun yanıt oluşturur. Böyle antijenlere karşı sitotoksik T lenfosit ve/veya antikor yanıtı gelişebilir. Çevresel yabancı antijenler ile, vücudun self-antijenleri arasındaki self-reaksiyon otoimmunitenin diğer bir nedenidir. Otoimmun hastalıkların başlamasına yol açan diğer bir faktör doğal otoantikorlardır. Hayvanlarda, çeşitli self-antijenlere karşı otoantikorların varlığı saptanmıştır. İmmun sistem regülasyonunun bozulması da önemli bir otoimmunite nedenir. Bunda otoreaktif B hücrelerini baskı altında tutan supressor T lenfosit fonksiyonlarındaki bozulmanın önemli bir rolü vardır. Otoimmun hastalıklar ile ilgili diğer bir mekanizma determinant yayılması olarak adlandırılır. Başlangıçta immun yanıt bir antijenin belli bir epitopuna yönelir. Yanıt ilerledikçe B ve T hücreleri diğer epitoplara da yanıt oluşturmaya başlar. Bu olaya determinant yayılması denir. Otoimmunitede de benzer olarak başlangıçta önemsiz bir otoantijenin bir epitopuna karşı oluşan immun yanıt sonraki dönemlerde önemli otoantijenlere yönelebilir. Bunlardan başka bir çok faktörün otoimmun hastalıkları başlattığına dair bilgiler vardır. Örneğin, bir çok otoimmun hastalık viruslar tarafından başlatılır. Bir çok ilaç ve toksin hapten

gibi davranarak, taşıyıcı protein rolünü üstlenen otoantijenlere bağlanabilir ve otoimmuniteye neden olabilir (4).

Şekil 2: Otoimmun hastalıklara neden olan faktörler ve mekanizmalar. Genel olarak; I. İmmun ilişkili hastalıklar klasik hipersensitivite reaksiyonları ile ilişkilidir., II. Cildin (atopi, gıda alerjisi), solunum sistemi (kedilerde astım, köpeklerde bronchitis) ve gastrointestinal sistem (anaphylactic şok) tip I reaksiyonlarının neden olduğu immun ilişkili hastalıklardır. III. Tip I immunolojik reaksiyonlar IMHA, ITP ve bazı otoimmun cilt hastalıklarının sorumlusudur. IV. Tip III reaksiyon SLE ve vaskülitten sorumludur. V. Contact dermatitis tip IV reaksiyon tarafından oluşur (5).

Sistemik Lupus Erythematosus SLE, “Bağ dokusunun, başlıca; deri, eklemler, seröz zarlar ve böbreklerin tutuluşu ile karakterize kronik, yineleyen, yangısal ve sıklıkla ateşli multisistemik hastalığıdır.” şeklinde tanımlanır (6). Lupus sözcüğü geniş anlamda, gerçekte çeşitli tipte lupuslu olgulara çatı oluşturur. Yani, lupus, birçok klinik, yangısal ve immunolojik belirtilere sahip bir sendrom spektrumu gösterir (6,7). Lupus’ un, genellikle tüm otoritelerin fikir birliği gösterdiği dört alt tipi vardır (8). 1. Sistemik Lupus Erythematosus (SLE) “Sistemik” sözcüğü, vücudun çoğu doku ve organlarının da tutuluşunu vurgular. Lupuslu olguların yaklaşık %80’ i bu özellikleri taşır (8). Bazı olgularda yalnız deri ve lokomotor sistem tutulabilirken, diğerlerinde böbrekler, santral sinir sistemi, akciğerler, hemopoietic sistem tutulabilir ve hastalığın gidişi de bazen önüne geçilmez hızda olabilir (8,9,10). Özetle, iki sistemik lupus olgusu benzer bir kliniğe sahip olmayacaktır. 2. Diskoid Lupus Erythematosus (DLE) Bu formda lupus deride lokalizedir. Yüz, boyun ve vücudun diğer yerlerinde yerleşik kırmızı, kabarık lezyonlar ile karakterizedir. Lupuslu olguların yaklaşık %15’ i, DLE ve kutanöz DLE olarak bilinen bu forma sahiptir. Olguların %10’ u, uzun bir izlem sürecinde SLE geliştirebilir (9). 3. İlaca Bağlı Lupus Belirli ilaçların kullanımını izleyerek gelişebilen ve SLE’ da gözlenen semptomlar kompleksini gösteren lupus tipidir. İlaç kesildiğinde klinik belirtiler genellikle yatışır (9,10). 4. Neonatal Lupus (NNL) Doğumda yavrular; deri döküntüleri, karaciğer fonksiyon anormallikleri veya kan değerlerinde düşüklük gösterirler ve bu belirtiler birkaç ay sonra tümüyle düzelir, kaybolur. Bununla beraber, neonatal lupuslu yavrular, ciddi ve bazen kalıcı kalp sorunları (A-V ileti blokları gibi) gösterebilirler (10).

Sistemik lupus erythematosus olgularında ölüm, hastalığın seyrinde hem erken hem de geç devrelerde ortaya çıkabilir. SSS hastalığı, bağırsak tutuluşundan kaynaklanan perforasyon, önüne geçilemez şekilde aktif böbrek tutuluşu, hemolitik anemi ve trombositopeni, alveoler kanama, kalp tutuluşu, hastalık ile ilgili ölüm nedenleri arasında sayılabilir (11). SLE’ da ölüm enfeksiyona bağlı gelişebilir. Hastalıkta görülen ölümcül bakteriyel enfeksiyonlar, sıklıkla staphylococcus aureus, streptococcus spp., Escherichia coli kökenli olabilir. Sistemik lupus erythematosusda ölümcül enfeksiyonların en sık yerleşim yerleri; akciğer, safra kesesi ve eklemlerdir. SLE’ da fırsatçı enfeksiyonlar yönünden risk faktörleri, yüksek kortikosteroid, immunosuppressive ilaç kullanımı ve leukopeniyi içerir. Geç ölümler, hastalık

komplikasyonları

tedavide

kullanılan

ilaçların

geç

yan

etkilerinden

kaynaklanmaktadır. Hızlanmış arterioskleroza bağlı kardiyovasküler hastalık ve SSS vasküler patolojileri (kanama gibi), geç ölümlerin önemli nedenidir (11). Prolaktin ve SLE Gebelik ve laktasyon dönemlerinde SLE’ un alevlenmesi ve aktif SLE’ lu olguların %20-30 kadarında hiperprolaktinemi saptanması nedenleriyle, prolaktin-immun sistem-SLE ilişkisi yoğun bir şekilde araştırılmaktadır. Lenfositlerde prolaktin reseptörleri olduğu gösterilmiştir (12). İmmun sistem hücreleri, başta T lenfositler olmak üzere, prolaktin sentezleyip salgılayabilirler (13). Prolaktin ve Otoimmunite Kendiliğinden SLE geliştiren dişi B/W farelerinde, singeneik hipofiz transplantasyonu yoluyla

hiperprolaktinemi

geliştirildiğinde,

otoimmun

hastalık

aktivitesinin

arttığı

görülmüştür (14). Aktif lupus nefritli olguların idrarında, aktif santral sinir sistemi tutuluşlu olgularda serebrospinal sıvıda, prolaktin düzeyleri yüksek bulunmuştur. Güneş ışınları (UV) UV ışınları ile karşılaşma, SLE biyolojisinde rol oynayan önemli bir çevresel faktördür. SLE’ da UV ışınlarına duyarlı deri lezyonları yüksek sıklıktadır. Bazı olgularda SLE’ un ilk major organ tutuluşları, UV ışınları ile yoğun bir karşılaşmadan sonra gelişebilmektedir. Fazla güneş alan yerlerde yaşayanlarda hastalık sıklığı daha fazladır. 10

UV basitçe, keratinositleri hasarlandırarak otoantijen salınımına yol açmaktadır. Ayrıca UV, önceden var olan immun komplekslerin yerleşimini değiştirerek immun yanıtı etkileyebilir. Bunu endoteli doğrudan zararlandırarak ya da sitokinler ve diğer inflamasyon mediatörlerinin endotel geçirgenliğini arttırıp, dolaşan immun komplekslerin bölgeye gelmesine yol açarak gerçekleştirmektedir. Psikolojik stress veya fiziksel travma Psikolojik veya fiziksel travmalar, hastalığın başlamasında tetiği çeken faktör olabilir veya suskun giden bir klinik tabloyu alevlendirebilirler. Bu tip travmalar, etkisini immun yanıtları değiştirmek yoluyla göstermektedir. SLE her ırkta görülebilmektedir, ancak bazı orta büyüklükteki ve iri ırkların genelinde daha çok rapor edilmektedir. Bunlar Shetland çoban köpeği, Old English çoban köpeği, Afgan tazısı, Collie, Beagle, Alman çoban köpeği, Irish setter ve Poodle’ ları içermektedir (15). Hastalık 2 ile 12 aralığında her yaşta görülebilir ancak orta yaşlı köpeklerde daha yaygın rastlandığı bilinmektedir (16). SLE’ de kesin tanıya ulaşmanın zorluğu, teşhis ve rapor edilememiş SLE vakalarının artışına katkı sağlamaktadır. Buna rağmen, ABD’ de hastalığın %0,03 prevalans gösterdiği tahmin edilmektedir (15). Bazı çalışmalar erkeklerde daha yüksek insidense sahip olduğunu gösterse de, hastalığın cinsiyete bağlı bir predispozisyon göstermediği düşünülmektedir (17). Bu durum Human SLE ile keskin bir kontrast teşkil etmektedir. Çünkü hastalık insanlarda 9:1 oranıyla, kadınlarda büyük bir görülme olasılığına sahiptir (18). Hastalık aynı zamanda 2500’ de 1 gibi bir oranla insanlarda çok daha yaygındır (18). Özellikle doğurganlık yaşındaki kadınlar 700’ de 1 gibi bir oranla, Afrika kökenli Amerikalı kadınlar 245’ de 1 oranı ile hastalığa karşı daha duyarlıdır (18). SLE’ lu hastalarda görülen immun yanıta bütün olarak bakıldığında, T ve B hücrelerinin self-antijene yönelik eşgüdüm içinde çalışmaları sonucu gelişen bir immun yanıt olduğu görülür. Bu özellikleri ile tümüyle, exogen antijenlere verilen fizyolojik immun yanıt ile özdeştir (14). SLE patogenezinin teorik evreleri

1- Predispozisyon Genetik olarak SLE’ a yatkınlığının bulunduğu ancak hiçbir immunolojik anormalliğin olmadığı evredir. Otoreaktif B hücreleri vardır ve self peptidi tanıyıp sunabilirler. Ancak T hücreleri self peptide tolerans gösterir. 2- Tetikleme dönemi T lenfositlerin self antijene göstermeleri gereken toleransın kırıldığı dönemdir. Self toleransın kırılması ile birlikte otoreaktif B hücrelerine T hücre yardımı da başlamış olur. Çok yavaş gelişen bir dönemdir. 3- Gelişme dönemi Bu dönemde otoantijenlere özgü B ve T hücresi klonları prolifere olur. B hücre farklılaşması ve antikor maturasyonu gerçekleşir. IgG tipinde patojenik otoantikorlar yapılır. 4- Yıkım dönemi Klinik belirtilerin ortaya çıktığı dönemdir.

SLE’ da hücre incinme ve yıkımının patogenezi 1. Otoantikorların Doğrudan Hedef Antijenlerine Bağlanması Sonucu Gelişen Hücre Yıkımı Otoantikorların hedefi olan antijen molekülleri, hücre membranında bulunan veya hücre membranına transfer olan, normalde plazmada bulunan veya kana sonradan salınan veya bağ dokuda intrasellüler alanlarda bulunan veya incinmiş hücrelerden açığa çıkan moleküllerdir. Otoantikorların hedef antijenlerine bağlanmasının 4 ana sonucu vardır. A. Hedef molekülün fonksiyonunun bozulması: Antijen molekülünün aktif bölgelerinin antikorla bağlanıp bloke olması gerçekleşir. B. Uyarıcı ligand etkisiyle hücrenin uyarılması: Anti-lökosit antikorlar, nötrofil lökositlere bağlandıklarında uyarıcı etki yapabilirler. Bu, nötrofillerin birbirlerine yaklaşıp kümeleşmelerine ve içerdikleri enzimler ve yangısal aracılarla akut doku yıkımına yol açabilir. 12

Lökerji olarak tanımlanan bu klinik durumunun uç örneği, akut respiratuar distres sendromudur. Benzer şekilde bazı antitrombosit antikorlar, trombosit aktivasyonuna neden olup trombotik trombositopenik purpura gelişimine yol açabilirler. C. Yüzeyi antikorla kaplı hücrelerin retiküloendotelial sistem tarafından parparçalanması: Anti-trombosit antikorlarla trombositopeni, anti-eritrosit antikorlarla Coombs pozitif hemolitik anemi gelişmesi bu yolla olmaktadır. D. Efektör sistemlerin aktivasyonu: Kompleman aktivasyonu, yangı ve hücre yıkımına yol açabilir. 2. İmmun Kompleksler (İK)’ ler Aracılığı ile Oluşan Doku Yıkımı Antijen-antikor karşılaşmasının doğal sonucu olan İK’ ler, dolaşımda oluşarak damar duvarlarında ve böbrek gibi dokularda birikirler. Hayvan çalışmalarında, yüksek titrede antikoru olanlarda daha yüksek oranda proliferatif ve infiltratif lezyonlar, buna karşılık düşük titrede antikoru olanlarda daha çok mezenjial değişiklikler görüldüğü bildirilmiştir (19). İçerisinde üçten fazla antikor bulunan büyük immun kompleksler, fagositik sistem tarafından ortadan kaldırılırlar. Böylece, dolaşımda daha küçük kompleksler kalır ve bunlar dokularda birikme şansı bulabilirler. İK temizleme işleminden kurtulan veya boyutu nedeniyle fagositik sisteme ulaştırılmayan İK’ ler dokulara girerler. İK’ lerin hangi dokulara yerleşeceğinde, İK’ lerin fiziksel ve net elektriksel yükü gibi kimyasal özellikleri belirleyici olmaktadır (20). Deri, synovium, choroid plexus ve böbrekler gibi bol kapiller fenestrasyona sahip dokular daha çok İK saldırıları ile karşılaşır. Glomerul bazal membranı, deri ve damar duvarları “-“ elektrik yüküne sahiptir. Bu nedenle, bu bölgelere pozitif yüklü İK’ ler kolayca bağlanırken, “-“ yüklü İK’ ler hiç bağlanamazlar. Dokularda gelişen olaylara göz atacak olursak, İK’ lerle complement sistemin aktivasyonu sonucu nötrofiller için çekim faktörü olan C5a oluşur. Olay yerine çağrılan nötrofillerin dokulara girişinde, histamin başta olmak üzere yangı mediatörlerinin etkisiyle, endotelde adezyon molekülü, p-selektindir. P-selektin, nötrofil üzerindeki ligandına bağlanarak nötrofilin dokuya geçişini sağlayan mekanizmayı başlatır. Dokuya geçen

nötrofiller, İK’ leri fagosite etmeye çalışırlar. Bu sırada açığa çıkan intrasitoplazmik enzimleri, doku incinmesine neden olur. Monositler ve diğer yangı hücreleri de olaya katılırlar. Trombosit agregasyonu ve koagulasyon sisteminin aktive olması, gelişen yıkımı daha da arttırır (21).

SLE’ da Klinik Bulgular SLE’ nin klinik görünümleri çeşitlilik gösterir. Başlangıçta;

•

eklem bulguları

•

deri lezyonları

•

halsizlik ve yorgunluk

•

psikolojik bozukluklar

•

serözit… bulgularının biri veya birkaçı beraber görülebilir.

Purpura hastalığın ilk belirtisi olabilir. (24) İştahsızlık ve kilo kaybı sık görülen bulgulardandır (daha çok hastalığın başlangıç döneminde). Semptomlar, hastalığın başlangıç fazında genelde sinsidir. Çoğu köpekte değişen oranlarda bir topallık gözlenebilir. Çalışmalar, hematolojik bozuklukların daha yaygın olduğunu; hemolitik aneminin bazen en yaygın şikayetlerin başında geldiğini ortaya koymuştur (22, 23).

SLE’ de deri bulguları (25)

Hastalığa Özgü Lezyonlar

Akut Kutanöz Lupus Eritematoz Subakut Kutanöz Lupus Eritamatoz Papulo-skuamöz Annular / Polisillik Diskoid Lupus Eritematoz Hastalığa Özgü Olmayan Lezyonlar

Bullous lezyonlar (bazen hemorajik) Lupus panniküliti Alopecia Vaskülit, Ürtiker benzeri vaskülit Fotosensitivite Oral ülserler Raynaud Fenomeni Tırnak değişiklikleri

SLE’ a Tanısal Yaklaşım (26) Major bulgular

Nadir bulgular

Seroloji

Deri lezyonları

Orijini bilinmeyen ateş

Anti-nükleer antikor (ANA)

Poliartritis

SSS belirtileri, nöbetler

Lupus eritematöz (LE) hücre

Hemolitik anemi

Oral ülserasyon

Glomerulonefritis

Lymphadenopathy

Polimiyozit

Pericarditis

Leukopenia

Pleuritis

Trombositopeni Kesin SLE: İki major bulgu ve pozitif seroloji; bir major bulgu + iki minor bulgu ve pozitif seroloji Olası SLE: Bir major bulgu ve pozitif seroloji; iki major bulgu ve negatif seroloji

Canine Sistemik Lupus Eritematoz’ un tanı kriterleri (27) Kriter

Tanım

1. Eritem

Kılların seyrek olduğu bölgelerde, ciltte kızarık alanlar (özellikle yüzde) Depigmentasyon, eritem, erozyon, ülserasyon, kabuklanmalar, özellikle yüzü kaplamış keratotik pullanmalar (burun, dudaklar, perioküler alan…) Güneş ışığına reaksiyon olarak gelişen deri döküntüleri Oral / nasopharyngeal ulserasyon, genelde ağrısız İki ya da fazla periferal eklemi içeren nonerosive arthritis, hareket sırasında ağrı görülmesi ile karakterize; şişlik ya da efüzyon genelde farkedilir boyutta değil Nonseptik yangısal efüzyon (pleuritis ya da pericarditis) Persistent proteinüri (>0.5 g/L ya da 3+) veya hücre döküntüleri (eritrosit, hemoglobin, tubuler hüc…)

2. Diskoid raş

3. Fotosensitivite 4. Oral ülserler 5. Artritis

6. Serositis 7. Renal bozukluklar

8. Nörolojik bozukluklar 9. Hematolojik bozukluklar 10. İmmunolojik bozukluklar

11.Antinükleer antikorlar (ANA)

Metabolik bozuklukları takip eden nöbetler ve psikoz tablosu (üremi, ketoasidoz, elektrolit dengesizlikler) Hemolitik anemi (retikülositler) / leukopenia (<3000/mm3) / lymphopenia (<1000/mm3) / trombositopeni (<100.000/mm3) Antihiston (histon’ a karşı anormal titrede antikor) / anti-Sm (Sm nükleer antijenine karşı antikor) / anti-tip 1 (43-kD nükleer antijenine karşı antikor) … İmmunofloresan ile gösterilmiş anormal titrede ANA

Kesin SLE: Dört ya da daha fazla kriter, ardarda ya da eşzamanlı, herhangi bir gözlem periyodunda Olası SLE: Üç kriter, ardarda yada eşzamanlı, herhangi bir gözlem periyodunda ya da ANA ile seyreden poliartrit olgularında

SLE Tedavisi SLE bir otoimmun hastalık olduğundan, tedavisi immunosupresyonu içermektedir. En yaygın tedavi protokolleri, kortikosteroidler ile ikincil bir immunsupresif ilacın kombine kullanımı şeklindedir. Bu uygulama hastaya, netice itibariyle, kortikosteroidi kesme imkanı verir, böylece steroid tedavisi ile bağlantılı yan etkilerin artışına engel olunabilir. Kortikosteroidler, anti-enflamatuar nitelikleri olduğu gibi, immunsupresif etki de sağlarlar. Prednisone yalnız kullanıldığında, genel olarak, tatmin edici bir –ilk- cevabın alınmasını sağlar, ancak köpekler çoğunlukla, kısa süre sonra tekrar kötüleşir. Aslında, prednisone çoğunlukla bir pürin analoğu olan azathioprine ile kombine edilir. Azathioprine, hafifleme sürecinde pek etkili değildir ve maksimum etki düzeyine ulaşması 3-6 haftayı bulabilir. Bu durum, eşzamanlı kortikosteroid terapiyi zorunlu kılar (27). İmmunsupresör olarak kullanılan diğer bir ajan ise bir T-hücresi aktivasyon inhibitörü olan cyclosporine’ dir. Bu ilacın diğer bir olumlu özelliği çok az yan etki göstermesidir. Bununla birlikte, nispeten pahalı bir seçenektir ve klinik faydalanım sağlaması 2 ayı bulabilir. Sonuç olarak, başka bir etken ile kombine edilir. Başarı ile sonuçlanan tedaviye, aynı zamanda, bir immunomodulatör ajan olan Levamisole ile de erişilmiştir. Bir çalışmada prednisone ile kombine kullanımı sonucu, vakaların :% 75’ inde hafifleme gözlendiği bildirilmiştir (27). Immunosupresifmiş gibi davranmak yerine, T-hücre diferensiyasyonunu ve aktivitesini arttırır (16). Bu, geleneksel tedaviye cevap vermeyen leukopenia gösteren köpekler için bir seçenek olabilir. Levamisole’ un yan etkileri nadirdir ancak ilaç genelde pahalı ve çoğu hasta için uygulanabilir değildir.

SLE ile etkilenmiş köpekler genelde primer immun problemlerinin bir getirisi olarak hastadırlar ve sekonder problemlere yönelik temel destekleyici tedaviye ihtiyaç duyarlar. Anemik köpekler transfüzyona ihtiyaç duyabilirler ve bazı inatçı vakalarda, splenectomyden faydalanılabilir (27). Glomerulonephritisli köpekler, başlangıçta kortikosteroid tedavisine bağlı olarak, proteinüri yönünden daha da kötüye gidebilirler. Antienflamatuar tedavi glomerular hasarın önüne geçilmesi açısından yararlıdır. Aspirin antienflamatuar etkisi ve glomeruluslardaki trombosit agregasonunu inhibe edici yeteneğini yönünden, tercih edilebilir (28). Enalapril ya da benazepril gibi ACE-inhibitörlerinin efferent arteriolleri dilate ettiği ve böylece glomeruler filtrasyon oranını düşürüp, proteinüriyi azalttığı düşünülmektedir. Aynı zamanda glomerulustaki endotelial por genişliğinin azalması üzerinde de direkt etkisi bulunmaktadır (28). Düşük proteinli bir diette, proteinin aşağı çekilmesi de şart teşkil etmektedir. Ekstrem ya da inatçı vakalarda, plazmaforez de tanımlanmıştır (27). Bu metotta IgG ve immun kompleksleri plazmadan elimine etmek için purifiye edilmiş Staphylococcus’ dan elde edilen protein A kullanılır. Temizlenmiş kan, sonrasında, köpeğe geri kazandırılır. Bu çok karmaşık bir prosestir ve çok seyrek başvurulur. Bir vakada hafifleme sürecinde faydalı olduğu rapor edilmiştir (27). SLE hastası köpeklerde prognoz genelde ciddidir. Ancak köpeğin presentasyondaki durumu ile ilişkilendirilmeden ciddi glomeruler hastalık gösteren köpekler çoğunlukla zayıf prognoz gösterirler. Mantıken, hastalığın gidişatında erken tedaviye yönlendirilen köpekler genelde daha pozitif prognoz sergilerler (27).

Otoimmun Hemolitik Anemi Otoimmun hemolitik anemi klinik bazda köpeklerde en yaygın görülen otoimmun bozukluktur. Genellikle ciddi, rejeneratif, Coombs’ pozitif, akut ya da kronik seyirli bir anemi tablosudur. Hastalık IgG ve IgM sınıfı eritrosit-spesifik otoantikorların oluştuğu, komplement aktivitesi sonucu intravascular ya da extravascular hemolizin meydana geldiği bir seyir izler. İmmun ilişkili hemolitik anemi (IMHA) köpeklerde teşhis edilen en yaygın hemolitik anemi türüdür. Canine IMHA neoplazilerin (özellikle lymphoma) (Dodds, 1977) ya da ilaç uygulamalarının (Giger et al., 1985; Bloom et al., 1988) sekonder sonucu olarak ortaya çıkabilmesine

rağmen,

çoğu

vakada

hastalığın

altında

yatan

belirli

bir

neden

saptanamamaktadır ve hastalık primer karakterde bir idipatik otoimmun hemolitik anemi (AIHA) olarak karşımıza çıkmaktadır. Otoimmun hemolitik anemi genellikte tek başına görülse de bazen otoimmun trombositopeni (AITP; Evans’ syndrome) ya da bir multisistemik otoimmun bozukluk olan sistemik lupus erythematosus (SLE) ile birlikte görülebilir (Grindem ve Johnson, 1983; Jackson ve Kruth, 1985; Klag et al., 1993). Canine AIHA’ nin klinik görünümü Canine AIHA multifaktöriyel bir etiyolojye sahiptir ve bir dizi predispoze faktör göstermektedir. Hastalık genellikle orta yaşlı köpeklerde görülmektedir. Hastalığın cinsiyet predispozisyonundan bahsedilmemektedir. Ancak cocker spaniel, old English sheepdog ve poodle (Dodds, 1977; Day and Penhale, 1992) ırkı köpeklerde bir ırk ilişkisi varlığı tanımlanmıştır. Canine AIHA aynı zamanda otoimmun hastalıkların görüldüğü pedigreelerde daha yaygın gözlenebilmektedir. Klinik gidişat östrus ya da doğum gibi stres faktörlerinden etkilenebilir. Aynı zamanda son çalışmalar otoimmun hemolitik aneminin aşılana ile tetiklenebileceğini ortaya koymuştur. AIHA hastası köpeklerde yaptıkları bir çalışmada Duval ve Giger (1996) 58 hasta köpekten 15’ inin son dört hafta içinde aşılanmış olduğunu rapor etmişlerdir. Otoimmun hemolitik aneminin bir klinik görünüm spektrumu vardır. Köpeklerin çoğu klinik bazda eritrosit kaybı ile kendini gösteren, nispeten yavaş gelişen (günler ya da haftalar) ve extravascular hemoliz ile seyreden bir anemi gösterirler. Köpeklerin diğer bir kısmında ise hastalık akut bir seyir gösterir (bir-iki gün). Bu durumda intravascular hemoliz, eritrosit otoagglutinasyonu, kollaps, ikterus, hemoglobinemi ve hemoglobinüri gözlenir.

AIHA’ nin önemli bir komplikasyonu, disseminated intravascular coagulation (DIC) ya da pulmoner thromboembolism gelişmesidir (Klein et al. 1989); bu fenomen üzerine yapılmış kısıtlı çalışmalar bu etkide “lupus-type-anticoagulant” ın rolünü göstermiştir (Stone et al., 1994). AIHA’ nin Patogenezi AIHA iyi tanımlanmış bir tip-II hipersensitivite immunopatogenezine sahiptir. Otoantikor kaplı eritrositler dalak ya da karaciğerde extravascular olarak yok edilebilir veya komplement fiksasyon ve membran atak kompleksinin şekillenmesi ile intravascular hemolize uğrayabilirler. Nadiren, otoantikorlar kemik iliğindeki eritrosit precursorlerine karşı da yönelebilirler. AIHA’ nin teşhisi Kesin teşhis Coombs’ testi ya da direkt antiglobulin testi ile yapılır (Slappendel, 1979; Klag et al., 1993, Day 1996b). Bazı köpeklerde Coombs’ testi negatif yanıt verse de; polyvalent ve class-spesific ayıraçlarla 4ºC ve 37ºC’ de yapılan testler çoğu vakayı aydınlatabilir. AIHA’ nin tedavisi Intravascular hemoliz ile seyreden bazı vakalar daha aggressive bir tedavi gerektirse de, canine AIHA vakalarının çoğu destekleyici ve immunosuppressive tedaviye olumlu yanıt verir. Prednisolone, azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporin A, danazol ya da leflunomide (Miller, 1992) gibi ilaçları içeren çoğu immunosuppressive tedavi protokolleri AIHA için kullanılagelmiştir. İnsan immunoglobulininin intravenous uygulanmasıdan sağlanacak klinik faydalanım canine AIHA’ nin kısa süreliğine stabilizasyonundan ibarettir (Scott-Moncrieff et. Al., 1997).

Pemphigus Complex Otoimmun ilişkili deri hastalıkları bullous ve non-bullous olmak üzere iki ana grupta sınıflandırılabilir. (30). Birinci grup; pemphigus kompleks – pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, pemphigus erythematosus ve pemphigus vegetans- ve bullous pemphigoid’ i içerir (31). Pemphigus vulgaris Hastalıkta otoantikorlar desmozomlarda bulunan desmoglein-3 proteinine karşı oluşur. Hastalık önce mucocutaneous birleşme bölgelerinde ve ağız mukozasında yerleşir. Tırnaklarda da bulunabilir veya generalize olabilir. Hastalık çoğunlukla akut bazen de kronik seyirlidir. Hemen parçalanmaları nedeniyle tam bulla oluşumu zor görülür. Deride erozyonlar, ülserler, eksudasyon ve kabuklanma gözlenir. Lezyonlar çok ağrılı olduğundan hayvan depresif ve huzursuzdur. Lezyonlar kolaylıkla enfekte olabilir. Histopatolojik incelemede intraepidermal suprabasilar çizgide acantholisis görülür. Hastalığa karşı ırk veya cinsiyet predispozisyonu yoktur. Pemphigus vegetans Az rastlanan ve Pemphigus vulgaris’ e benzeyen bir hastalıktır. Etkilenen hayvanların kasıklarında veya tüm vücutlarında kabuklaşan pustuller şeklinde lezyonlar vardır. Bunlar papillamatoz üreme gösterebilirler. Histopatolojik incelemede suprabasilar intraepidermal ve folliküler apseler görülür. Pemphigus foliaceus Pemphigus foliaceus’ ta otoantikorlar desmoglein-1’ e karşı oluşur. İlk lezyon çok küçükten 1 cm çapına kadar değişen subcorneal bulla ve püstüldür. Bunu baş bölgesinde, kulakta ve burunda gelişen fakat generalize olabilen kabuklanma, alopecia, pullanma ve hiperpigmentasyon izler. Bazı vakalarda pruritis ve ayak tabanlarında da lezyonlar görülebilir. Hastalık kademeli şekilde gelişir. Çoğunlukla pyoderma ile birleşir. Histopatolojik incelemede, nötrofilden ve acantholytic hücrelerden zengin subcorneal bulla ve püstüller görülür. Hastalığın teşhisinde lezyonların yerleşim yerleri önemlidir.

Pemphigus erythematosus Pemphigus foliaceus SLE ile bazı benzer özelliklere sahip bir hastalıktır. Kabuklu ve exudative lezyonlar öncelikle burun, kulak ve periorbital bölgede bulunur, ancak uzun süren vakalarda tüm başa yayılabilir. Primer lezyonlar (bulla) erozyon ve ülserasyon nedeniyle zor bulunur. Hastalık güneş ışığı ile artar. Histopatolojik özellikleri Pemphigus foliaceus ile benzerlik gösterir. Bullous pemphigoid Otoantikorlar desmoplakin proteinlerine karşı oluşur. Acantholysis görülmez. Hastalığın klinik belirtileri Pemphigus vulgaris’ ten ayırt edilemez. Muko-kutan bölgede, ağız mukozasında, kulaklarda, bazen kasıklarda ve tüm vücutta ülserler ve kabuklanmalar bulunur. Histopatolojik incelemede dermisin üstünde ödem ve bunların birleşmesi sonucu oluşan subepidermal ayrılma görülür (32).

Canine pemphigus foliaceus

Canine Rheumatoid Arthritis Tanıtım Canine rheumatoid arthritis erosive bir polyarthitis durumudur. Noninfeksiyöz, enflamatuar, immun ilişkili bir hastalıktır. Rheumatoid arthritis köpeklerde çok yaygın değildir ve cinsiyet predispozisyonu yoktur. Genel olarak küçük ve minyatür ırk köpeklerde görülür. Rheumatoid arthritis 2-6 yaş arası bireylerde daha yaygın görülmekle birlikte, 8 aylıktan 8 yaşına kadar olan köpeklerde rapor edilmiştir. Rheumatoid arthritis eklem deformasyonuyla sonuçlanabilen kronik bir problemdir (33,34,35).

Etiyoloji Rheumatoid arthritis’ in spesifik nedeni bilinmemektedir. Canine distemper virus ve vücudun bu virüse oluşturduğu immun yanıtın canine rheumatoid arthritisin gelişiminde rol oynayabileceği düşünülmüştür. Tip II kollajenin bir otoantijen (35) gibi çalışması ve bazı tip değişmiş host immunoglobulinlerin (IgG) immun cevabı stimüle eden teşvik edici antijenler olması diğer olasılıklardır. Otoantikorlar, sonradan, değişmiş host immunoglobuline karşı yönlendirilirler. Bu otoantikorlar rheumatoid faktör olarak adlandırılırlar. Bu otoantikorlar, değişmiş IgG’ ler ile birleşerek kompleksleri oluştururlar, bu immun kompleksler eklemlerin synoviumlarında birikirler. Ardından yangı mediatörleri aktive olurlar. Bu durum, rheumatoid arthritis olarak bilinen ciddi erosive polyarthritis’ e kadar ilerler (34,35).

Rheumatoid Arthritis ile ilişkilendirilen klinik bulgular Rheumatoid arthritisli hayvanlar genellikle eklem ağrısı şikayeti ile kliniğe başvururlar. Bu rahatsızlık tablosu genel olarak değişken topallık ya da kalkıp dolaşmada ve adım atmada zorluk çekmek olarak kendini gösterir. Çoğunlukla etkilenen eklemler carpal ve tarsal eklemlerdir. Etkilenen eklemler lokal ısı artışı ve palpasyonda şişlik gibi enflamatuar belirtiler gösterirler. Anorexia ve malazi hayvan sahibi tarafından sıklıkla gözlenen bulgulardır. Köpekler aynı zamanda persistent ateş gösterirler. Splenomegaly ve kaslarda güçsüzlük durumları da rheumatoid arthritis olgularında rapor edilmiştir (33). Klinik patoloji bulguları Hemogram – Rheumatoid arthritis’ li köpekler normal hemograma sahip olabilir ya da leukocytosis, nötrofili ve hiperfibrinojenemi gösterebilirler. Bu değişiklikler generalize bir

yangı prosesini yansıtabilir ancak bu hekimi rheumatoid arthritisin spesifik diagnozuna götürmez (33). Synovial Sıvı Analizi – Rheumatoid arthritisin diagnostik indikatörleri, hasta köpeklerin hemogramlarında genellikle bulunmazlar. Bu durumun teşhisinde synovial sıvının analizi daha değerlidir. Şüphelenilen hayvanın farklı eklemlerinden arthrocentesis yapılmalıdır. Tam synovial sıvı analizi; sıvının fiziksel görünümü, protein konsantrasyonunun tayini, nükleuslu hücre sayımı, sıvının sitolojik değerlendirmesi ve mucin clot test uygulamasını içeren beş ana kategoriden oluşur (36). Eğer rheumatoid arthritisten şüpheleniliyorsa, seroloji de yarar sağlayabilir. 1. Fiziksel Görünüm Normal synovial sıvı berrak, renksiz ya da açık sarı renkte ve az bulanıktır. Aynı zamanda viskozite de görnüme bakılarak değerlendirilir. Synovial sıvı içerdiği yüksek miktarda hyaluronic asit nedeniyle oldukça viskozdur. Viskozite aynı zamanda synovial sıvının sitolojik incelemesi ile de belirlenebilir. Rheumatoid arthritis yangısal bir prosestir, buna bağlı olarak synovial sıvıdaki hücre sayısı artacaktır. Artmış hücre sayısı synovial sıvının çok daha bulanık görülmesine sebep olur. Aynı zamanda, eklem efüzyonunun synovial sıvıdaki hyaluronic asidi dilüe etlemesi viskozitenin düşmesini sağlar. Synovial sıvının yaptığı uzama 2cm’ ye ulaşmadan koparsa bu viskozitedeki azalmanın göstergesidir. Azalmış viskozite smearde hücrelerin bir düzen içinde olmak yerine rasgele dağılmış biçimde görünmesi ile de belirlenebilir (33,36). 2. Mucin Clot Test Müsin hyaluronic asittir. Müsin clot test, hyaluronic asitin kalitatif ve kantitatif bir değerlendirmesidir. Bu testle, synovial sıvı 7N glacial acetic acid içine atılır. Asetik asit müsinin bir pıhtı şekillendirmesini sağlar. Normal müsin içeren synovial sıvı tel tel pıhtı içeren berrak bir görüntü verir. Yangı kaynaklı eklem efüzyonu hyaluronic asidi dilüe edecektir. Bu daha kolay dağılabilen bir müsin pıhtısı içeren, bulanık bir sıvı şekillenmesine sebep olacaktır. 3. Protein Konsantrasyonunun Belirlenmesi Synovial sıvı protein konsantrasyonu sıklıkla refraktometre ile ölçülür. Normal synovial sıvı <1.0 g/dL miktarında protein içerir. Eklem travması ve yangı synovial sıvıdaki

protein konsantrasyonunu arttıracaktır. Böylece, rheumatoid arthritisli bir hayvanda synovial sıvı incelendiğinde protein konsantrasyonunun artmış olduğu görülecektir (33,36). 4. Çekirdekli Hücre Sayımı Manuel metodlarda ya da otomatik analiz cihazlarında sadece çekirdekli hücreler sayılır. Sağlıklı bir köpeğin synovial sıvısında 1,500 hücre/µl düzeyine kadar çekirdekli hücre sayılabilir. Rheumatoid arthritis enflamatuar synovitise neden olan yangısal bir prosestir. Rheumatoid arthritisli bir hayvanda synovial sıvıdaki çekirdekli hücre sayısı, ortadan ciddi düzeye uzanan bir artış gösterir (36). 5. Sitolojik Değerlendirme Synovial sıvı analizinin en önemli kısmı sitolojik değerlendirmedir. Sıklıkla, synovial sıvıdan çok az miktarlarda alınabilmektedir. Bu durumda, diğer analizlerden çok sitolojik çalışma tercih edilmelidir. Synovial sıvıdan bir smear hazırlanır ve Romanowsky ile boyanır. Normal synovial sıvı makrofajları kapsayan bir çok mononuclear hücre ve az miktarda, kolay tanınabilen küçük lenfositler içerir (Resim 1). Total çekirdekli hücre sayısının %10’ undan az kısmını nötrofiller oluşturur.

Resim 1. Sağlıklı bir köpeğin synovial sıvısında seyrek rastlanan büyük mononuclear hücre (Wright stain).

Hücresel içeriğe göre synovial sıvı; normal, dejeneratif, yangısal ya da akut hemoraji gibi sınıflandırılabilir. Yangısal nitelik gösteren synovial sıvı, mikroorganizma varlığı ve nötrofillerin görülme durumuna dayanarak, enfeksiyöz ya da non-enfeksiyöz olarak da sınıflandırılabilir. Küçük hayvanlarda non-infeksiyöz yangılar genellikle travma ya da immun ilişkili bir prosesle ilişkilendirilir. Rheumatoid arthritis’ de çekirdekli hücre sayısı belirgin bir biçimde artmıştır (> 10,000 hücre/µl’ den 100,000 hücre/µl’ ye kadar). Nötrofiller synovial sıvıda hakim olan hücre tipidir (Resim 2). Mononuclear hücreler de sayıca artabilir, ancak sadece nötrofil sayısı >5,000 hücre/µl düzeyinde olabilir (33,36).

Resim 2. Rheumatoid arthritisli bir köpeğin synovial sıvısında çok sayıda nötrofil (Wright stain)

Seroloji Canine rheumatoid arthritis teşhisinde, rutin synovial sıvı analizlerine ek olarak, serolojiye de başvurulabilir. Seroloji rheumatoid faktörleri saptayacaktır (RF; değişime uğramış IgG’ lere yönelmiş otoantikorlar). Rheumatoid arthritis teşhisinde RF titresinin 1:16 olması pozitif olarak kabul edilir. Etkilenen köpeklerin %20 ila %70’ inde pozitif sonuç elde edilir. Ancak, sistemik yangısal hastalığı bulunan köpeklerde hatalı pozitif sonuçların alınması da olasıdır. Bu nedenle, RF titresi rheumatoid arthritis için kesin bir tanı kriteri değildir. Serolojik testi yorumlarken, klinik belirtiler ve diagnostik bulgular da hesaba katılmalıdır (33,34).

Özet Rheumatoid arthritisin teşhisine ne kadar erken ulaşılırsa, tedavi de o kadar erken başlatılabilecektir. Irreversible bir eklem hasarından kaçınmak için tedaviye erken başlamak gereklidir. Medikal tedavi immunosuppressive ilaçlar, altın tuzları ya da NSAID’ ları içerir. Palyatif tedavi amacıyla Aspirin kullanılabilir. Immunosuppressive tedavi genellikle prednisone, azathioprine ya da cyclophosphamide’ ten oluşur. İkincil ilaç olarak çoğunlukla azathioprine tercih edilir, çünkü cyclophosphamide uzun süreli kullanımlarda ciddi yan etkiler geliştirebilir. Tedavi başlangıcından 1 ay sonra köpek tekrar muayene edilmeli, synovial sıvı yeniden değerlendirilmelidir. Uygun tedavi ile bile, rheumatoid arthritis’ li çoğu köpek hayatlarının ileriki dönemlerinde sağlık durumlarında bozulmalarla karşılaşacaklardır (34). Canine rheumatoid arthritis köpeklerde çok yaygın olmayan bir hastalıktır. Ancak, non-infeksiyöz erosive polyarhritis gösteren köpeklerde her zaman rheumatoid arthritis’ den şüphelenilmelidir. Klinik bulgulara ek olarak, eklem erozyonunun radyolojik olarak değerlendirilmesi, serolojik test ve synovial sıvının laboratuar değerlendirmesi hastalığın teşhisinde yardımcı olabilir. Rheumatoid arthritis hastası köpeklerin synovial sıvıları ince kıvamda ve bulanık görünümdedir. Sitolojik olarak, rheumatoid arthritis nötrofillerin baskın olduğu non-infeksiyöz yangısal bir görünüm ile karakterizedir.

Histolojide surpabasilar veziküller

Myasthenia Gravis Edinilmiş Myastenia Gravis immun sistemin, neuromuscular kavşaklarda, kas yüzeylerinde lokalize olan acetylcholine reseptörlerine karşı atağa geçmesi ve yok etmesi ile kendini gösteren otoimmun bir hastalıktır. Bu resepörler, stimüle olmuş sinir hücreleri tarafından salınan kimyasal acetylcholine’ e cevap verir. Bu cevap, kasların kontraksiyonunu sağlayan prosesi başlatır. Otoimmun reaksiyonu neyin başlattığı bilinmemektedir ancak acetylcholine reseptörleri otoimmun nedenle kayba uğrarsa, kasın sinir impulslarına cevabı zayıf ve güçsüz bir hal alır. Myasthenia gravisin ayırt edici özelliği kasların güçsüzlüğüdür. Bu güçsüzlük kasların kullanımı ile kötüleşir hatta aynı kasların devamının da kullanımı ile parsiyal olarak daha da kötü hale gelebilir. Etkilenen kaslar istemli ya da çizgili kas olarak adlandırılır ve bu kaslar hareketle ilgili olan ekstremite kasları; yutma ve besinin mideye taşınması ile görevli pharyngeal ve esophageal kasları; respirasyon ve vokal kullanımla görevli laryngeal kasları; göz hareketlerini sağlayan extraocular kasları kapsar. İstemsiz kalp kası ve midenin, kan damarlarının ve uterusun düz kaslarının Myastenia gravis ile ilişkisi yoktur. Farklı köpeklerde, farklı kas grupları etkilenebilir ve klinik semptomlar tüm köpeklerde aynı değildir. Bu da tecrübesiz hekimler için Myastenia gravis teşhisini zorlaştırır. Ancak, hayvan sahiplerini ve klinisyenleri, köpeği Myastenia gravis yönünden değerlendirmeye yöneltecek bazı kesin bulgular da vardır. Klinik bulgular köpekten köpeğe değişkenlik gösterir. Ancak, düşük motilitenin sebep olduğu dilate esophagusun (megaesophagus) bir sonucu olarak kendini gösteren, hazmedilmemiş gıdanın pasif yolla geri çıkışı olan, regürgitasyon durumu yaygın bir anormalitedir. Köpeklerde esophagus çizgili kaslardan oluşmuştur. Regürgitasyon, abdominal kontraksiyonun eşlik ederek, sindirilmiş gıda ve genellikle safranın sindirim yolundan çıkartılması ile karakterize aktif bir proses olan kusmadan ayrılmalıdır. Gıdayı yutma girişiminde ve salivasyonda artış gözlenebilir. Bu fokal Myastenia gravis’ teki tek anormal bulgu olarak karşımıza çıkabilir. Generalize Myastenia gravis normal aktiviteyi takiben bir güçsüzlük eşliğinde kendini gösterebilir. Hafif bir aktiviteden sonra dahi kambur duruş ya da yürümede zorluk gözlenebilir. Regürgitasyon generalize güçsüzlük ile ilişkili olabilir ya da olmayabilir. Yüksek tınılı havlama ya da havlamanın kaybı fark edilebilir. Köpek, göz kapağının hareketini sağlayan kasların zayıflamasının bir sonucu olarak, “gözleri açık pozisyonda uyur” halde görülebilir. Son zamanlarda esophagus ve respiratorik sistem

kaslarının hızla gücünü yitirmesini takip eden kolaps tablosunun görüldüğü çok ciddi bir form tanımlanmıştır. Tedavi solunum desteğini içeren yoğun bir bakım gerektirir. Myastenia gravis’ in bu formu için prognoz zayıftır. Myastenia gravis’ in teşhisi Myastenia gravis’ in teşhisinde oldukça duyarlı ve spesifik olan kan testi acetylcholine reseptörlerine karşı oluşmuş serum antikorlarını tespite yöneliktir. Generalize Myastenia gravis hastası köpeklerin %98’ inin serumlarında bu antikor düzeyi anormal derecelerde artış göstermektedir. Myastenia gravis’ in fokal formunda, bu teste pozitif yanıt almak düşük bir olasılıktır, ancak Myastenia gravis’ in bu formunda kullanılabilecek başka bir teşhis yolu yoktur. Teşhis kısa etkili bir ilaç olan edrophonium chloride (Tensilon) kullanılarak yapılan farmakolojik bir testtir. Bu ilaç Myastenia gravis diagnozunda IV yolla kullanılır. Etkisini ekstremite kaslarındaki güçsüzlük ya da göz kırpma refleksinin kaybı gibi gözlenebilir zayıflıkları bir süreliğine ortadan kaldırmak suretiyle gösterir. Kas gücündeki iyileşme genelde diagnostik değer taşır, ancak hatalı pozitif ya da hatalı negatif sonuçları almak mümkündür (37). Bu testte, edrophonium chloride 0.5-5.0 mg/kg dozlarda IV yolla uygulanmasını takip eden 10-30 saniye içinde hayvanın normale dönmesi beklenir. Bu iyilik hali 5 dakika kadar sürecektir (38). Az sayıdaki vakada, hikayesi ve fiziksel incelemesi Myastenia gravisin (seronegatif MG) teşhisine işaret ediyormuş gibi görünen bir köpekte, bu testler negatif ya da belirsiz sonuç verebilir (37). Ayrıca Neostigmin metilsulfat’ ın 0,05 mg/kg dozda IM yola verilmesini takip eden 15-30’ da hayvan iyileşir ve birkaç saat iyi kalır (38). Tedavi Canine myastenia gravis’ in tedavisinde en önemli rolü oynayan etkenler destekleyici bakım ve sabırlı hasta sahipleridir. Megaesophagus kökenli bir regürgitasyon durumu mevcut ise gıdanın ve suyun arttırılması tehlikelidir. Köpek öğünü takip eden 10 dakika boyunca dik konumda tutulmalıdır. Regürgitasyon tek bulgu ise, besleme biçiminde uygulanacak değişiklikler ve farklı içerikteki gıdaların (likid, katı, lapa kıvamı) kullanımı tek tedavi yöntemi olabilir. Regürgitasyon kontrol edilemezse, besin ihtiyacı bir gastrik tüp yardımı ile karşılanabilir. Eğer mümkünse, enfeksiyon, ateş, aşırı yorgunluk ve ısının büyük miktarlardaki değişiminden kaçınılmalıdır. Dişilerde, östrus siklusu, gebelik ve doğum Myastenia gravis’ in belirtilerini şiddetlendirir. İlk kural, her türlü stress faktörünü azaltmaktır. Pek çok ilaç Myastenia gravis hastası köpeklerde yan etkilere yol açabilir. 30

Anestezik ajanlar, kas gevşeticiler, magnesium tuzları, antikonvülzanlar, aminoglycoside antibiyotikler Myastenia gravis belirtilerini arttırabilir ya da maskeleyebilir. Anticholinesterase ilaçlar Myastenia gravis tedavisinde temel taşıdır; enzimi bloke ederek vücudun neuromuscular transmitter acetylcholine’ ini arttırır. Pyridostigmine (Mestinon) ve neostigmine (Prostigmin) köpeklerde yaygın olarak kullanılır. Bu ilaçlar Myastenia gravis’ i iyileştirmez, ancak hastaların daha fonksiyonel olması yolunda geçici bir destek

sağlar.

Çünkü

durumun

ciddiyeti

çoğu

hastada

farklılık

gösterdiğinden,

anticholinesterase için tedavide belli bir doz ya da süre yoktur. Veteriner hekim bu ilaçların dozunu hayvanın bireysel ihtiyacına göre belirlemek durumundadır. Eğer

Myastenia

gravis’ in

klinik

bulguları

anticholinesterase

tedavisi

ile

hafifletilememiş ise, immunosuppressive ilaç tedavisine başlanabilir. Bu ilaçlar prednisone ve azathioprine’

içine

alan

vücudun

immun

sistemini

baskılayan

genel

immunosuppresantlardır. Prednisone oral yolla alınan ve adrenal korteks hormonları gibi davranan sentetik bir ajandır. Prednisone’ un köpeklerde adrenal bez fonksiyonlarının baskılanması, kas güçsüzlüğü ve kas atrofisi gibi ciddi yan etkileri görülebilmektedir. Myastenia gravis’ te prednisone kullanımının ilk iki haftasında güçsüzlüğün artması olasıdır. Bu durum hastanın bu süreçte sıkı takip ve bakımını gerekli kılar. Azathioprine de canine MG’ de kullanılabilir. Ancak lökosit sayısının ani düşüşlerini saptamak açısından kan değerlerinin kontrolü ve karaciğer toksisitesinin tayini için karaciğer fonksiyon testlerinin periyodik olarak yapılması gereklidir. Eğer hastalık tymoma ile birlikte seyrediyor ise cerrahi girişim gereklidir. Çoğu tymoma benign karakterde olsa da genellikle cerrahi olarak uzaklaştırılırlar. Bu durum, çoğunluğu yaşlı köpeklerde olmakla birlikte, canine MG vakalarının %5’ inden azında görülür. Tymoma Myastenia gravis’ in akut, şiddetli formu ile ilişkili olarak ortaya çıkabilir. Yeni bilgiler, klinik belirtiler erken aşamalarda farkedilmiş, kesin tanıya varılmış ve uygun tedavi uygulanmış ise, hastalığın uzun dönemde iyi prognoz gösterdiğini ortaya koymaktadır (37).

Vogt-Koyanagi-Harada sendromu Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sendromu vitiligo (deri depigmentasyonu), poliosis (tüylerde beyazlama), alopecia ve meningeal irritasyon belirtilerinin eşlik ettiği bilateral, diffuz, granulomatous bir uveitis tablosudur. Söz konusu meningeal irritasyon belirtileri duyma ile ilişkili olabilir ya da olmayabilir. Sendrom insanlarda Vogt (1906), Harada (1926) ve Koyanagi (1929) tarafından tanımlanmıştır (39). Uveodermatolojik sendrom (UDS) olarak tanımlanan aynı hastalık köpeklerde son 20 yılda tanımlanmıştır. Asakura ve arkadaşları dermal depigmentasyonla seyreden panuveitis vakasını ilk olarak iki yaşlı bir Akitas’ ta rapor etmişlerdir (40). Bundan sonra benzer vakalar Kanada, Japonya, Amerika Birleşik Devletleri, Fransa, İngiltere ve Brezilya’ da rapor edilmiştir. Bu vakaların arasında Australian Sheepdog, Golden Retriever, Old English Sheepdog , Samoyed, Shetland Sheepdog, Siberian Husky, Irish Setter, St. Bernard, Alaskan Malamute ve Chow Chowlar da bulunmasına karşın, çoğu vaka Akitas ırkı köpeklerde rapor edilmiştir. Sendromun oluşumu insanlarda ve köpeklerde tam olarak açıklanamamakta ancak melanositlere karşı gelişen immun ilişkili bir nedene dayandığı bilinmektedir. İnsan ve köpeklerde yapılan histopatolojik çalışmalar ciddi bir yangı ve uvea ile deride melanosit kaybını kanıtlamıştır. Köpeklerdeki klinik bulgular retinal ayrılmanın eşlik ettiği bilateral panuveitis, göz kapakları, dudaklar, burun ve daha seyrek olarak scrotum, vulva, ayak tabanları ile anüsün lokalize dermal depigmentasyonudur. Genç bir Akita’ da nörolojik belirtilere rastlanmış ve bir Shetland Sheepdog’ da generalize depigmentasyon rapor edilmiştir. Bu hastalığı taşıyan insan ve köpekler yüksek dozlarda kortikosteroid, ve ihtiyaç duyulduğunda, immunosuppressive ilaçlar ile tedavi edilirler. Ancak uzun sürede prognoz zayıftır. Hastalık synechiae, katarakt ve glaucoma’ yı içeren ciddi komplikasyonlar geliştirebilir ve körlükle sonuçlanabilir (41).

Anaphylaxis Tanım Anaflaksi ciddi, hayatı tehdit eden sistemik bir tip I hipersensitivite reaksiyonu görünümüdür. Duyarlı bir hayvanda, antijene maruz kalmayı takiben oluşur. Anaflaktoid reaksiyonlar klinik olarak olarak anaflaksi ile aynıdır; bununla birlikte, IgE ile değil, komplement komponentleriyle ilişkilidir. Anaflaksi kedi ve köpeklerde seyrektir. Sebepler Bir çok antijen anaflaktik reaksiyonlara sebep olabilir. A)

Arı, eşekarısı ve karıncaların zehirleri

Antibiyotikler, L-asparginase, K vitamini, IV radyopak boyalar, NSAIDs ve

lokal anestezikler C)

Aşılar, özellikle Lepto

Kan ve plazma ürünleri

Patofizyoloji Hassas bireyler antijen ile ilk temastan temastan sonra IgE üretirler. IgE, mast hücreleri ve basofillerdeki reseptörlere bağlanır. Kimyasal mediatörler serbest bırakılır. Bu mediatörler vasodilatasyon, damar permeabilitesinde artış, bronchoconstriction, hava yollarında mukus artışı ve kardiyak depresyona sebep olur. Antijen tipine, miktarına ve temas yoluna bağlı olarak bir kardiyovasküler şok durumu ortaya çıkar. Klinik belirtiler Sistemik anaflaksi belirtileri türe göre farklılıklar gösterir. Köpeklerde şok organı karaciğerdir. Kusma, diarrhea ve ürinasyon meydana gelir ve solunum stresi, kollaps ve tedavi edilmediği takdirde ölüme kadar ilerler. Post-mortem bulgular hepatik ve gastrointestinal venöz konjesyon ve portal hipertansiyondur. Solunum sistemi ve gastrointestinal sistem kedilerdeki şok organlarıdır. Dispne, salivasyon, kusma ve diarrhea’ nin takip ettiği facial kaşıntı ile bir anaflaktik reaksiyon başlar. Patolojik bulgular bronchoconstriction, amfizem, pulmoner hemoraji ve larynx ödemini içerir.

Teşhis Teşhis büyük oranda anamnez ve fiziksel incelemeye dayanmaktadır. Sistemik anaflaksi için spesifik bir tanı yöntemi bulunmamaktadır. Hayvanı antijenle tekrar mücadeleye zorlamak akıllıca değildir. Tedavi Sistemik anaflaksi tedavisi, etkilenen organ sistemine bağlıdır. Eğer hastada dispne var ise, hava yolu açılmalı ve oksijen verilmelidir. A)

Endotracheal tüp takılmalı ya da tracheostomy’ e başvurulmalı.

Bronkodilatatörlerden faydalanılmalı.

Hipotansiyon yönünden agresif bir tedavi uygulanmalıdır. A)

En az bir geniş hacimli intravenöz kateter yerleştirilmeli ve izotonik kristalloid

bir solüsyona başvurulmalıdır (50-150ml/kg – uzun sürede). B)

Eğer inatçı bir hipotansiyon durumu ile karşı karşıya kalınmakta ise, 0.1 mg/ml

(1:10,000) oranında seyreltilmiş epinefrin 0.05–0.1 ml/kg dozda IV yolla uygulanır (maksimum: 2.0 ml/doz). Vasküler basıncın devamlılığını sağlamak için sabit dozda (2-5 µg/kg/dk IV) dobutamine verilmesi düşünülebilir. Kimyasal mediatörlerin etkileri dexametasone 1-2 mg/kg IV ya da prednisolone sodium succinate 10-25 mg/kg/ IV uygulamaları ile giderilmelidir. Bradikardi var ise 0.02-0.04 IV/IM dozda atropin’ e başvurulmalıdır. Hastanın izlenmesi Sistemik anaflaksi geliştiren hayvanlar en az 24 saat süre ile yoğun şekilde gözlenmelidir. Sistemik kan basıncı, kalp frekansı, hematokrit, kan glukozu ve pıhtılaşma süresinin izlenmesi gereklidir. Hasta hemodinamik ve klinik yönlerden düzelmiş ise ve sıvı takviyesi ihtiyacı ortadan kalkmış ise taburcu edilebilir.

Ürtiker ve Angioneurotic Ödem Tanım Ürtiker, acute lokalize kaşıntı ile seyreden bir tip I hipersensitivite reaksiyonudur. Angioedema ürtiker ile aynıdır, ancak baş ve extremitelerdeki daha derin subkutanöz dokuları kapsar. Sebepler Bu bozukluklar bir tip I hipersensitivite reaksiyonu sonucu gelişir. Gıda, inhale edilmiş alerjenler ve parentereal yolla vücuda uygulanmış antijenler ürtikere sebebiyet verebilir. Nonimmunolojik sebepler; soğuk, sıcak, basınç gibi Histamin salınımını

uyaran ya da

komplementi aktive eden ajanları içerir. Patofizyoloji Mekanizmalar, daha önceden bahsedilen anaflaksi ile aynıdır. Kabarcıkların oluşumu kapiller vazodilatasyonu takibeden sıvı çıkışının bir sonucudur. Klinik bulgular I. Lokalize ya da generalize subdermal kabarcıklar II. Baş ve extremite dokularında şişme ve ödem III. Değişken kaşıntı IV. Laryngeal ödeme bağlı, hırıltılı solunum Teşhis Teşhis büyük oranda anamnez ve fiziksel incelemeye dayanmaktadır. Lokalize anaflaktik reaksiyonlar genellikle intradermal deri testi ya da canine IgE’ ye yönelik ELISA ile konfirme edilir. Tedavi Eğer mümkün ise, neden olan etken ortadan kaldırılmalıdır. Birçok vaka tedavi gerektirmeksizin kendiliğinden iyileşmektedir.

Diphenhydramine (1-2 mg/kg IV/IM) gibi antihistaminiklere başvurulur. Reaksiyonu takiben ilk 12-24 saatte prednisone (1-2 mg/kg PO SID-BID) uygulaması gecikmiş etkileri azaltacaktır. Hastanın İzlenmesi Klinik belirtilerin hafiflediğinden emin olmak için, lokalize reaksiyonlar, birkaç gün süre ile, günde bir kez hayvan sahibiyle iletişim kurmak suretiyle takip etmelidir. Gelecekte antijen ile temastan korunmalıdır.

İlaç Alerjisi Tanım İlaç alerjisi, etkene

karşı antikor üretiminin sebep olduğu bir immun ilişkili

hipersensitivite reaksiyonudur. Duyarlılık kazanmış T-lenfositler üretilebilir ve bir ilaç ya da onun metabolitlerine karşı yönlendirilebilir. Sebepler Serum, aşılar ve biyolojik ekstraktlarda bulunan büyük proteinler antijenik özellik gösterebilir ve alerjik reaksiyonlara sebebiyet verebilirler. Bir çok ilaç etkeni antijenik olabilecek büyüklükte değildir, ancak haptenler gibi davranarak, host proteinlerine kovalent olarak bağlanıp reaksiyona sebebiyet verebilirler. Listelenen etkenler alerjik realsiyonlar ile ilişkilendirilmişlerdir:

Sulfonamidler

Penicillinler

Sefalosporinler

Propylthiouracil

Levamisole

Altın tuzları

L-asparginase

Doxorubicin

Tetrasiklinler

Aşılar

Penicillinler ve sefalosporinler gibi benzer yapıya sahip etkenler cross-duyarlılık gelişmesine neden olabilir. Oluşan alerjik reaksiyon ilacın dozu, tedavinin süresi, uygulanış yolu ve ilacın formulasyonu gibi faktörlerin etkisindedir. Genetik faktörler bireysel duyarlılık üzerinde rol oynar. Örneğin sulfonamide reaksiyonları Doberman pinscher’ darda yaygındır. Patofizyoloji İlaç alerjilerinde dört hipersensitivite reaksiyonlarının tümü de gözlenir. Tip I reaksiyonda, ilaç taşıyıcısı bir IgE molekülüne bağlanır. Bu durum mast hücrelerinin ve basofillerin degranulasyonune neden olur. Tip II reaksiyonda, anti-drug antikor, komplementi aktive eden ve hücre lizizine neden olan immunoglobulin G ya da M’ dir. Tip III reaksiyon, ilaç taşıyıcısı ve antikor kompleksleri vasküler endotelde yakalandığında ortaya çıkar. (nötrofilik yangısal cevap) Dokuda sabitlenmiş ilaç – taşıyıcı kompleksleri, lymphokin salacak ve yangısal cevaba neden olacak T lenfositleri bölgeye çeker. İlaç alerjileri, multiple hipersensitivite reaksiyonları olarak görülebilirler. Klinik Belirtiler İlaç reaksiyonları, 5 gün ya da daha uzun sürede oluşan bir ilk sensitizasyon periyodunu takiben ortaya çıkarlar. Bu reaksiyonlar populasyonun küçük bir yüzdelik oranında gözlemlenirler. Reaksiyonlar genellikle IMHA, ITP, polyarthritis ve vasculitis gibi immun ilişkili reaksiyonların taklitçisi niteliğindedir. Klinik belirtiler ilacın kesilmesini takip eden günlerde yatışır. İlaca tekrar başlandığında klinik belirtiler tekrar kendilerini gösterirler. Spesifik klinik bulgular şunlardır: A.

Ateş

Kutanöz görünümler 1. Ürtiker 2. Kaşıntı 3. Multiform eritem 4. Alerjik kontakt dermatit 5. Toksik epidermal necrolysis

Polyarthritis

Polymyositis

Ataksi

Glomerulonephritis

Hemotolojik görünümler: hemolitik anemi, thrombocytopenia, leukopenia ve

lymphadenopathy Teşhis Teşhis genellikle detaylı anamnezin alınması ve belirtilen klasik klinik belirtilerin değerlendirilmesi ile konulur. Laboratuar testler spesifik değildir ancak yardımcı olabilir. Seyrek olarak, Coombs’ testi, antinuclear antikor (ANA) testi ya da rheumatoid faktör testi pozitif olabilir. Polyarthritis

durumlarında,

eklem

sıvısı

sitolojisinde

suppuratif,

nonseptic

inflamasyon bulunur. Glomerulopatilerde, proteinüri ve idrar protein:creatinine oranı >1.0 olarak gözlenir. Immunoglobulin

(immun

kompleks)

birikimi,

etkilenen

dokuların

immunofluorescence boyanması ya da immuno-histo-kimyasal ve histopattolojik incelemeler ile tanımlanabilir. İlaç mücadele (drug challenge) çalışmaları genelde tavsiye edilmez. Ayırıcı Tanı SLE, IMHA, ITP ve immun polyarthritis gibi otoimmun bozukluklar ile benzer belirtiler gözlenebilir. Bakteriyel endokarditis, bakteriyemi, septik arthritis, fungal enfeksiyonlar ve riketsiyal hastalıklar gibi enfeksiyöz durumlar göz önünde bulundurulmalıdır. Tedavi ve Hastanın İzlenmesi Anahtar tedavi ilacın kesilmesidir. Antihistaminikler, epinefrin, IV sıvılar ve glukokortikoidlere başvurulmalıdır. Kan transfüzyonu ya da oxyglobin terapisi IMHA ve ITP’ de bazen gerekli olabilir. Prognoz genelde, tam iyileşme yönünden, elverişlidir. Durumu körükleyen ilaçtan ve cross-reaksiyon veren etkenlerden kaçınmak zorunludur (4).

Vaka Raporları ITP Shawn M. Middleton Ontario Veteriner Tıp Koleji, Guelph Üniversitesi

4 aylık, dişi German shepherd. 12.3 kg ağırlığında, mandırada yaşıyor. Bir gündür anorexia, letargy ve abdominal ağrı şikayeti ile kliniğe başvurulmuş. 8 hafta önce üzerinde kene bulunmuş (Rhipicephalus sanguineus). Yine geçen 8 hafta içinde iki kez modifiye canlı aşı uygulaması yapılmış (Distemper virus, Adenovirus, Parainfluenza virus ve Parvovirus). İlk fiziksel incelemede; palpasyonda abdominal ağrı gözlendi ancak başka bir anormal bulguya rastlanmadı. Lateral ve ventrodorsal abdominal radyografilerde ve gastrointestinal kontrast grafilerde göze çarpan bulgular mevcut değildi. Aynı gün köpeğin sol omzunun scapula hizzasında bir şişliğe rastlandı. Köpek ilk olarak bu şişlik yönünden 0.16 mg/kg SC dexamethasone ve 2.4 mg/kg SC dozda diphenhydramine ile tedavi edildi ancak yanıt alınamadı. Şişlik büyümeye devam ederek 7 saat sonunda 15 cm çapa kadar ulaştı. Köpeğin solunumu zor ve yüzlekleşmeye başladı. Lateral göğüs radyografisinde pleural efüzyon gözlendi. Thoracosentesis ile alınan hemorajik görünümlü 160 ml sıvı sitolojik inceleme için Hayvan Sağlığı Laboratuarı’ na gönderildi. Kan IV sıvı uygulamasından önce ve tedavi sırasında alındı. Laboratuardan tam kan sayımı, serum biyokimyasal profil, koagulasyon profil ve Ehrlicia canis antikor titresi bilgileri istendi. Klinikte alınan idrarın analizinde göze çarpan bir şey yoktu. 24 ml/h Laktatlı Ringer’s solüsyonu uygulandı. Aynı zamanda köpek 12mg/kg dozda (6 saat sonra tekrarlanmak üzere) hidrokortizon (Soludelta-cortef); 3mg/kg dozda vitamin K (Vitamin K1 Enjeksiyonu; Vetoquinol); 4mg/kg PO dozda doxycycline (Vibramycin, Pfizer); ve 27 mg/kg IV dozda ampicillin (Sodium ampicillin, Novopharm) ile tedavi edildi. Sitolojik inceleme, thoracic sıvının az miktarda nötrofil, lenfosit ve reaktif mesothelial hücreler içeren bir hemorajik efüzyon olduğunu gösterdi. CBC ise dikkati çeken bir trombositopeni ve bunun yanında orta düzeyde anemi ve az miktarda leukocytosis varlığını ortaya koydu (Tablo 1). Leukocyctosis segment ve band nötrofillerin artışı ile karakterize idi. Biyokimyasal profilde glukozun biraz artmış olduğu, yine fosforun artmış olduğu, total serum proteini ve serum globulinlerinin ise azalmış olduğu görüldü (Tablo 1).

Koagulasyon profilinde PT ve PTT normaldi. Anemi, trombositopeni ve azalmış globulin hemorajik pleural efüzyon ile ilişkilendirildi. Artmış glukoz stress ile ilişkili kabul edilirken, fosfor düzeyindeki yükseklik köpeğin genç yaşta olması ile alakalı olarak değerlendirildi. Şu noktada ayırıcı tanı listemizde bulunan hastalıklar primer ya da sekonder immun ilişkili trombositopeni, ehrlichiosis, bir K vitamini antagonisti ile zehirlenme ve koagulasyon bozukluğu durumlarıydı. Hastanın omuzundaki şişlik 2 gün sonrasında çözülmüş, soluk alıp vermedeki zorlanma ortadan kalmıştı. 2 ve 5. günler arasında hasta 2 mg/kg 12 saatte bir PO prednisone (Apo-prednisone, Apotex) ve 4 mg/kg 12 saatte bir PO doxycycline ile tedavi edildi. Platelet sayısı ve PCV bu periyodda kademeli olarak arttı (Tablo 1). 5 gün sonrasında köpek sıkı bir kafes istirahatı, günde iki kez PO 1mg/kg prednisone ve 4 mg/kg PO başlangıç dozu ile doxycycline uygulanması şartı ile eve gönderildi. 8. gündeki kontrolde, platelet sayısı normal limitlerinde iken PCV’ nin hala normal limitin altında olduğu gözlendi (Tablo 1). Dolayısıyla, 4 mg/kg dozda 12 saatte bir PO doxycycline uygulamasına devam edilirken, prednisone dozu 24 saatte bir 1mg/kg’ a düşürüldü. E. canis titresi 1:16 saptandı ve negatif olarak değerlendirildi (pozitif 1:64). Tedavinin 14. gününde doxycycline kesildi. 17. günde platelet ve PCV tekrar tekrar kontrol edildi. PCV’ nin normal olduğu ancak trombositopeni varlığı gözlendi (Tablo 1). Yine 17. günde, dişeti ve abdomende peteşilerin oluşmaya başladığı görüldü. Aynı zamanda dökülen dişlerin ardından kanama süresinde uzama ve dişetinde hasarlar mevcuttu. Ayırıcı tanı immun ilişkili trombositopeninin nüksü ya da ehrlichiosis idi. Ehrlichia canis ayırıcı tanılar arasında halen bulunmaktaydı; çünkü doxycycline’ in kesilmesini takiben plateletler azalmıştı. İlk alınan titre, sendromun çok erken fazında yapılan ölçüm neticesinde negatif çıkmış olabilirdi. İkinci bir kan örneği alınarak laboratuara gönderildi; bu meyanda 4 mg/kg 12 saatte bir PO dozda 14 günlük doxycycline uygulamasına karar verildi. Hayvan Sağlığı Laboratuarı’ na gönderilen von Willebrand factor assay sonucu normaldi (%80; normal aralık %70-%180). Bundan dolayı bir kemik iliği biyopsisi ve ilik aspiratı alınarak laboratuara gönderildi. Laboratuar megakartositlerde artışı rapor etti. Bu sonuç, plateletlerin üretim yetersizliğinden değil, direkt destrüksiyona ya da harcanmaya bağlı olarak azaldığını konfirme etmemizi sağladı. Ayrıca ikinci kez uygulanan ehrlichia testinin de sonucu negatifti (1:16).

Tablo 1 Immun ilişkili trombositopeniden şüphelenilerek 2 aylık bir tedavi planı uygulanan, 4 aylık German shephard’ ın tam kan sayımı ve serum biyokimyasal analiz sonuçları Gün

P1t Count (× 109/L)

PCV

WBC (×

Glu

Phos

Glob

TP (g/L)

109/L) 17.8

(mmol/L) 8.5

(mmol/L) 3.08

(L/L) 0.24

(g/L)

0.16

0.23

173

0.24

250

0.33

0.40

0.32

0.36

0.27

17.5

0.34

0.28

6.8

0.26

0.36

Ref.

175–500

0.37–0.55 6–16.9

3.3–7.3

0.9–1.85

55–74

21–42

P1t Count — platelet sayısı; PCV — packed cell volume; WBC — total lökosit; Glu — glucose; Phos — fosfor; TP — total protein; Glob — globulin; Ref — referans aralık; a — testin o gün yapılmadığını ifade etmektedir Köpek, 30. günde 0,6 mg/ m2, IV vincristine (Vincristine Sulfate; Novopharm) ve prednisone (4 günlüğüne 2 mg/kg PO 12 saatte bir, ardından 3 haftalığına 2 mg/kg PO 24

saatte bir) ile tedaviye alındı. 37. günde platelet sayısı bir miktar artmış, ancak köpek hala trombositopenik ve anemikti (Tablo 1). Her nasılsa, 46. günde platelet sayısı yine azaldı ve köpek hala anemikti (Tablo 1). Thoracic radyografiler ve abdominal ultrasonografiler alındı ancak karaciğerde sıvı dolu ufak bir yapı haricinde herhangi bir anormal bulguya rastlanamadı. Trombositopeninin boyutu dolayısı ile ince iğne aspirasyonu ve biyopsi yoluna gitmek imkansızdı. Abdominal peteşiler ve dişeti kanamaları tekrar gözlenmeye başladı. Bu sefer ek olarak melena da mevcuttu. 46. günde 0,6 mg/ m 2 dozda ikinci bir vincristine uygulamasına başvurularak, alınan kan anti-platelet antikor incelemesi (platelet surface IgG assay) için Kansas State Üniversitesi, Veteriner Tıp Koleji, Klinik İmmunoloji Laboratuarı’ na gönderildi. 50. günde, platelet sayısı bir miktar artmıştı, ancak hala gözle görülür bir trombositopeni tablosu mevcuttu ve köpek hala anemikti (Tablo 1). Üst sınırı %23 olması gereken antiplatelet antikor titresi %39 olarak rapor edildi. Bu bulgu, primer ya da sekonder orijinli bir immun ilişkili trombositopeni (IMTP) vakası ile karşı karşıya olunduğunu desteklemekteydi. 61. günde, köpek kanlı bir diarrhea ve letarji ile kliniğe getirildi. Hasta hala trombositopenik ve anemikti (Tablo 1). Zayıf prognoz ve iyileşme zorluğu düşünülerek köpeğe ötanazi yapıldı. Postmortem incelemede, karaciğerdeki sıvı dolu yapının bir hematom olduğu anlaşıldı. Midede ve duodenumun proximal kısımlarında, prednisone ve trombositopeninin etkileri sonucu gelişmiş olması muhtemel, ülserlere rastlandı. Dalakta siderotik nodüller mevcuttu, köpeğin yaşından yola çıkılarak, bunlar hemorajik olaylar ile ilişkilendirildi. Hafif pulmoner ödem görülmekteydi ancak akciğerlen genel olarak normaldi. Nekropsi bulguları idiopatik IMTP teşhisini destekler nitelikteydi. Primer IMTP etiyolojik olarak idiopatik ya da otoimmun olabilir, ve ikincil nedenlerin elimine edilmesi ile kesin ayrıma varılabilir (42). Sekonder IMTP neoplaziye, enfeksiyona, ilaç ya da aşı reaksiyonlarına bağlı olarak gelişebilir (43). Bu vakada hastaya önceden hiçbir ilacın uygulanmamış olması, ilaç reaksiyonuna bağlı gelişen sekonder IMTP olasılığını elememizi sağlamıştır. E. canis ve Angiostrongylus vasorum enfeksiyonları sekonder IMTP’ nin sebepleri arasında rapor edilmiştir (42,44). 3 hafta aralıklarla iki kez ölçülen E. canis titrelerinin negatif çıkmış olması ehrlichiosis’ e bağlı bir sekonder IMTP olasılığını da elememizi sağlamıştır. A. vasorum enfeksiyonunu düşündürecek lezyonlara ne thoracic grafilerde ne de nekropside rastlanmamıştır. Canlı aşıların oluşturduğu bir sekonder IMTP olasılığı mevcuttur. Mekanizması tam olarak bilinemese de, distemper karşıtı aşıların 42

trombositopeni yapabildiği rapor edilmiştir (43,45). Bundan dolayı, köpeğin primer idiopatik IMTP ya da aşıya bağlı sekonder IMTP hastası olması muhtemeldir. Eğer köpek uyutulmamış olsa idi, tavsiye edilen tedavi azathioprine veya chlorambucil ile başlayıp, kademeli olarak azaltılan prednisolonu da içeren bir plan dahilinde uygulanabilirdi. Platelet düzeyi kabul edilebilir sınıra geldiğinde bir splenectomy operasyonu düşünülebilirdi. Splenectomy öncesinde plateletten zengin plazma transfüzyonu, mevcut platelet düzeyini yukarı çekmek için uygulanabilirdi. Ancak, plateletten zengin plazmanın IMTP hastası köpeklere verilmesinden sınırlı bir faydalanım elde edilebildiği de bilinmektedir (47). Splenectomy sonrası iyileşme çok kısa ömürlü olsa da, ilaçlara immun aktivitenin plateletler üzerindeki tahribatını baskılayacak bir fırsat vermektedir (46). Hızlı gelişen nüksler dolayısıyla bu köpek için prognoz zayıftı, glukokortikoid uygulamasının ötesinde bir tedavi uygulama ihtiyacının varlığı ve köpeğin yaşı da prognozu zayıf kılan faktörler arasındaydı (46). Tedavi protokolüne azathioprine eklenmesi ve splenectomy yapılması iyileşme şansını arttırabilirdi (46,48). IMTP’ li köpeklerde ölüm oranı %30 dolaylarındadır, platelet sayısının < 40 × 10 9/L düzeylerinde bulunması mortaliteyi arttırır (43,48). IMTP’ li köpeklerde, özellikle tedavi erken kesildiğinde, trombositopenik episodun nüksü oldukça yaygındır (43,46). Prednisone ve vincristine’ in bir arada kullanıldığı köpeklerde platelet sayısının artışının daha hızlı gerçekleştiği gözlenmiştir (48). Bu vakada, köpek prednisone’ a ilk etapta cevap vermiş, 1 hafta gibi bir sürede platelet sayısı normal sınırlara ulaşmıştı. Her nasılsa, nüksten sonra, platelet sayısı prednisone’ a cevap vermemiştir. Birincil vincristine uygulaması platelet sayısını 60 × 109/L’ ın üzerine yükseltmiş; ancak ikinci uygulama aynı başarıyı sağlayamamıştır. Köpeğin yaşı baz alındığında bu vaka benzersizdir, çünkü IMTP birincil olarak orta yaşlı köpeklerde görülmektedir (48,50).

Pemphigus vulgaris Spanish mastiff, 3 yaşlı, dişi köpek. 45 kg ağırlığında. Hasta sahibi hayvanın bir haftadır tepkisiz ve iştahsız olduğu anamnezini vermiş ve hastanın non-pruritic deri lezyonları var. Klinik muayenede; hayvanda depresyon, 41°C ateş, nasal ve submandibular alanda, kulak kepçesinde, göğüs, axillae ve abdomende deri lezyonları gözlendi. Deri lezyonları eskorasyonları, püstülleri içermekteydi. Oral mukozada dudaklara lokalize bazı veziküllerle rastlandı. Otoskopik incelemede dış kulak yolunda herhangi bir lezyona rastlanmadı. Retropharyngeal ve submandibular lenf nodüllerinde bir miktar şişkinlik hissedildi. Diğer yandan, hayvan farklı extremitelerde gözlenen topallığa bağlı olarak yürümeyi reddetmekteydi. Patileri sıcak, ödematöz ve ağrılı, interdigital alanları kızarıktı. Dört patide de yoğun keratinizasyon ve eksudasyon mevcuttu, tırnaklar uzamış ve kırılgandı. Bu meyanda hastaya Cephadroxil (500 mg 8 saatte bir PO) ile sistemik antibiyoterapiye başlandı. 48 saatin sonunda hasta hala depresif, anorektik ve febrildi. Deri lezyonları genişlemiş, pododermatitis tablosu daha ön plana çıkmıştı. Takiben 20mg, 12 saatte bir PO dozda Prednisone ile kortikoterapiye başlandı. Aynı zamanda Cephadroxil uygulamasına da devam edildi. 72 saat sonrasında hayvanın iştahını tekrar kazandığı gözlendi (zorlama olmaksızın günlük 1 kg et yemeye başladı) ve dış uyaranlara tepkisi arttı. Aktif deri lezyonları kurumaya, -hasta yatmayı daha çok tercih ediyor da olsa- daha rahat yürümeye başladı. Bu periyoda hastaya %1 selenium suphide solüsyonu ile haftada iki kez banyo uygulandı. Banyoda özellikle patiler iyice ovalandı ve sertleşmiş tabakanın olabildiğine uzaklaştırılması sağlandı. Takip eden günlerde deri lezyonları azaldı; pododermatitis tablosunda bir düzelme vardı ve hayvan normal yürüyordu. Sonuç olarak, Cephalosporin tedavisine başladıktan 3 hafta sonra durum baskılandı. Bunu takiben, sabahları 15 mg dozda yeni bir Prednisone tedavi planı oluşturuldu. Bir haftanın ardından deri lezyonları ve pododermatitte tam bir iyileşme gözlendi. Ancak abdomende hafiflemiş bazı veziküller bulunmaktaydı. Bunun üzerine söz konusu lezyonlardan deri biyopsi örnekleri alındı.

Histolojik incelemede, suprabasilar lokalizosyonlu ve farklı evolutif fazlarda veziküler lezyonlar gözlendi. Yoğun cellular infiltrat varlığı (nötrofiller, lenfositler, plasma hücreleri ve önemli sayıda eosinophil) mevcuttu; bu infiltrat çoğunlukla papilar dermiste lokalize olmuş ve hypodermisi etkilemeksizin derin katmanlara kadar ulaşmaktaydı. Histopatolojik bulgular pemphigus vulgaris’ e tipik bir görünüm teşkil etmekteydi; mukozal lezyonlar yoğun olmamasına rağmen, klinik incelemede gözlenen lezyonlar ve diğer bulgular da bu teşhis ile uyumlu idi. Bu teşhis doğrultusunda, hayvanın immunosuppresif durumunun olabildiğine az dozda glukokortikoid ile devam ettirilmesine karar verildi. Hastalığın başlamasını takip eden ikinci ayda tedaviye 100 mg PO günlük dozda Azathioprine eklendi. Bir hafta sonra, hastada aynı deri lezyonlarının nüks ettiği, pododermatitis tablosunun tekrar geliştiği, hayvanın tepkisiz, anorektik ve febril olduğu gözlendi. Bunun sonucunda, Azathioprine uygulaması kesilerek Prednisone dozu 20 mg 12 saatte bir PO olarak değiştirildi. Takip eden 15 gün süresince 500 mg Cephadroxil 8 saatte bir PO uygulamasına da devam edildi. Köpek tedaviye iyi cevap verdi ve Prednisone dozu tekrar aşağı çekildi (15 mg günde bir kez PO). Şu anda, hastalığın başlangıcından 8 ay sonra, hastaya her sabah 15 mg PO yolla Prednisone verilmeye devam etmekte. Hayvan nemli havalarda hafif pododermatite bağlı daha az performans gösterirken, güneşli havalarda durum azalmakta. Tartışma Otoimmun deri hastalıkları, kesin tanıları ve terapötik önemleri yönünden, pratisyenler için iki büyük ilgi alanı teşkil etmekte. Pemphigus’ un tanısı, hastalık hikayesine, fiziksel incelemeye, -veziküllerden direkt smearleri, deri biyopsilerinin histopatolojik incelemeleri ve immunofluorescence testi (DIT) içeren- bazı tamamlayıcı testlere dayanır (Muller and others 1989). Vakamızdaki klinik özellikler farklı yazarlar tarafından belirtilenlerle benzerlik göstermektedir (Halliwell and Gorman 1989, Muller and others 1989, Thompson 1989). Bunlar hızla püstüllere dönüşebilen vesiculobullous lezyonları içermektedir. Lezyonların dağılımı pemphigus vulgaris’ te görünen dağılımla benzerlik göstermektedir. Yine yazarlar etkilenen

köpeklerin

anorektik,

etkilenebileceğini söylemektedirler.

depresif

febril

olabileceklerini,

tırnakların

Oral mukozada lezyonların azlığı ve diğer mukokutanöz bağlantılarda lezyon görülmemesi hastalık ile en çok çelişen bulgulardı. Muller’ e göre oral lezyonların hastalıkta görülme sıklığı %90’ dır. Schmeitzel’ e (1991) göre otoimmun deri hastalıklarında en iyi diagnostik test, lezyonların hisyopatolojik incelemesidir. Çoğu vakada sadece bu yolla teşhise ulaşılabilir. Bu nedenle; otoimmun deri hastalıklarında teşhise götüren lezyonların mevcudiyeti %70-80 dolaylarındadır (Werner and others 1983, Ackerman 1986). Vakaların %20’ sinde otoimmun ilişki bulunmamasına rağmen yanlış pozitif sonuç alınabilmektedir. Çoğu yazar DIT ve histopatolojik incelemenin bir arada yapılması gerektiğini savunmaktadır. Halliwell ve Gorman’ e göre bu doğru tanıya varma olasılığını arttıracaktır. Ancak farklı çalışmalar DIT ile, otoimmun hastalıklarda, %50 yanlış negatif sonuş elde edildiğini rapor etmiştir(Werner and others 1983, Ackerman 1986, Bradley and others 1990). Ek olarak, hatalı pozitif sonuçlar da sık gözlenmektedir. Bu sonuçlar, çalışma koşulları ve biyopsinin alındığı deri bölgesine göre farklılık göstermektedir. Patilerden alınan örneklerde %45, burun bölgesinden alınanlarda %73 hatalı pozitif sonuç gözlenmektedir. Eğer labial mukoza çalışılmış ise hatalı pozitif sonuca rastlanmamaktadır (Scott and others 1983). Ek olarak, Tizard’ a göre (1987) DIT, lezyonların farklı epidermal ve dermal katmanlarda lokalize olması dolayısı ile, pemphigus tanısında sınırlı kullanım alanına sahiptir. Bu faktörler Carlotti (1989) ve Schmeitzel (1991)’ i histopatolojik inceleme teşhisi ortaya koyarken, DIT’ in gereksiz olduğu yönünde düşünmeye sevk eder. DIT uygulamasının zorluklarından dolayı, Kalaher (1992) deri biyopsilerinin veteriner immunopatoloji alanında güven kazanmış bir laboratuara yollanması gerekliliğini öne sürmektedir. Bu pratisyenler için yeni bir problemdir. DIT’ i bir teşhis metodu gibi değerlendirmek yerine bir sağlama metodu olarak değerlendirmek gerektiği düşüncesi hakimdir. Immumoperoxidase gibi DIT yerine kullanılacak daha kolay test seçenekleri mevcuttur. Diğer yandan, Kalaher (1992) bu immunoperoxidase metodun çok fazla hatalı pozitif sonuç verdiğini düşünmekte ve DIT’ e öncelik vermektedir. Başka bir taraftan ise; Bradley (1990) immunoperoxidase metodun köpeklerin otoimmun deri hastalıklarının teşhisinde DIT’ e göre daha üstün olduğunu savunmaktadır. Pemphigus’ un farklı formlarını prognozları yönünden ayırmak gereklidir (Tizard, 1987). Pemphigus vulgaris aralarında en kötü prognoza sahip olandır. Klinik ayrım temel olarak lezyonların dağılımı, deri ve mukozaların birlikte etkilenip etkilenmeme durumu yönünden yapılabilir. Pemphigus’ un diğer formları sadece deriyi etkilemektedir. Kesin tanıya veziküllerin lokalize olduğu epidermis bölümünün histopatolojik incelemesi ile varılır. 46

Otoimmun bir deri hastalığının kesin tanısı konulduğunda, sıradaki zorluk hangi tedavi prosedürünün uygulanacağına karar vermektir. Otoimmun deri hastalığı yüksek dozlarda glukokortikoide

ihtiyaç

duyar

(Muller

and

others,

1989).

olarak,

sekonder

komplikasyonların da tedavi edilmesi zorunludur. Bir yandan kabuklanmaları yok edecek ve kurumayı sağlayacak bir keratolitik ajan olarak %1’ lik selenium sulphide’ i topikal olarak kullanmak, bir yandan da sistemik antibiyotik tedavisine başvurmak gereklidir. (Halliwell 1991, Harvey 1991). Glukokortikoid terapisinin bir indüksiyon, bir idame fazı bulunur. Tedavi ömür boyu sürmelidir ve Prednisone gibi kısa etkili bir kortikosteroid ile devam ettirilmelidir. Tavsiye edilen günlük indüksiyon dozu Bourdeau’ ya (1992) göre 1.5-2.5 mg/kg, Halliwell ve Gorman ve Muller’ e (1989) göre 2-4 mg/kg, Thompson’ a (1989) göre ise 4-6 mg/kg arasında değişiklik gösterir. Yüksek dozlarda kortikosteroid kullanımının en yaygın yan etkisi acute exocrine pancreatitis gelişimidir (Muller and others, 1989). İleri zamanda doz olabildiğine aşağı çekilecektir. Hayvanlarda genellikle 1 mg/kg PO günlük dozda Prednisone uygulaması yeterli olmaktadır (Bourdeau, 1992). Muller’ e göre pemphigus vakalarının ancak %50’ si kortikosteroide yeterli cevabı vermekterir. Bu nedenle, diğer vakalarda yalnız başına ya da kortikosteroidle kombine olarak başka immunosuppressive ilaçlara başvurulmalıdır. Başka bir immunomodülatör ilacın kullanımı glukokortikoid dozunun azaltılması ya da kullanımının kesilmesine izin verir; bu ilaçlar Azathioprine, Chlorambucil, Dapsone, Cyclosporine ve altın preparatları olabilir (Muller and others, 1989). Bizim vakamızda düşük doz Prednisone kullanımına devam edilmiş ve önemli yan etkiler ile karşılaşılmamıştır. Diğer yandan, köpekteki alevlenme döneminde Azathioprine kullanımının indükleyici etkisi olup olmadığını bilmemekteyiz. Sonuç olarak, bir çok yazar kullanılacak ilaçlar ve dozların

bireye göre

farklılaşacağını savunmaktadır (Halliwell and Gorman 1989, Muller and others 1989).

Vogt Koyanagi Harada Sendromu Bu

çalışmanın

amacı

Dachshund

ırkı

bir

köpekte

poliosis

dermal

depigmentasyonun eşlik ettiği bir UDS varlığının tanıtımıdır. Elimizdeki bilgiler ışığında, bu Dachshund ırkı bir köpekte ilk, total generalize depigmentasyonu ve poliosis’ i içeren ikinci vaka raporudur. 3 yaşında siyah-bronz dişi Dachshund. Sol gözde 10 ay öncesinden gelen bir hyphema, baş ve vücudun progressive depigmentasyonunun takip ettiği, 7 aylık bir kaşıntı ve alopecia durumu mevcut. Gözyaşı akıntısı, konjuktival kızarıklık, görmede zayıflama, baş ve vücudun %90’ında depigmentasyon gözlenmekte (Resim 1). İlk incelemede göze çarpan bir genelalize kaşıntı var. Oftalmik incelemede bilateral episcleral konjesyon, hafif corneal ödem, miosis, posterior synechiae ve anterior lens kapsülünde opsiteler gözlendi. Intraocular basınç 10 mmHg’ dan (Schiotz) düşüktü. Her iki, gözde de iris depigmentasyonu belirgindi (Resim 2). Görsel eksendeki opasitelerden dolayı funduslar görülebilir değildi. Eritem, generalize vitiligo, poliosis ve boynun ventralinde alopecia gözlenmekteydi. Olası bir UDS tanısı konuldu, kan ve deri örnekleri alındı. Birincil tedavi olarak günde altı kez topikal %1 prednisolone (Prednefrin Forte: Allergan, Buenos Aires, Arjantin), günde üç kez topikal %1 atropin (Isoptoatropina %1: Alcon, Buenos Aires, Arjantin) ve 1 mg/kg dozda oral prednisone (Meticorten 5 mg: Schering Plough, Buenos aires, Arjantin) önerildi. Laboratuar çalışmalar tam kan sayımı değerlerinin normal olduğunu gösterdi. Biyokimyasal parametreler, T3 ve T4 düzeyleri normaldi. Bir hafta sonrasında episcleral konjesyon ve corneal ödemde azalma gözlendi. Intraocular basınç 15 mmHg (Schiotz) düzeyine yükselmişti. Ancak miosis aynen devam etmekteydi. Funduslar indirekt ve direkt oftalmoskopi ile parsiyel olarak görülebilmekteydi. Böylece nontapetal fundusta da bir depigmentasyon olduğu gözlenmiş oldu. Deri biyopsisi nötrofil, lenfosit, histiosit ve melanofajların dermal hücresel infiltratları ve orthokeratotic hiperkeratozun eşlik ettiği bir likenoid dermatozun varlığını gösterdi ki; bunlar UDS’ yi destekleyen bulgulardı (Resim 3). Biyopsi sonucu öğrenildikten sonra, prednisonun dozu 2 mg/kg/gün’ e yükseltilerek tedaviye 3 hafta sonra 2 mg/kg günlük dozda azathioprine (Imural 50 mg: Glaxo Wellcome, Buenos Aires, Arjantin) eklendi. Azathioprine

uygulaması boyunca tam kan sayımı haftalık olarak yapıldı. Tek değişim lökositin 5500/mm³’ e düşmesiydi (%5 lenfosit). Başka bir klinik değişime rastlanmadı. Immunosuppressive tedavinin başlangıcından 2 ay sonra, iris ve deri repigmente olmaya başlamış, yeni bir dermatit veya kaşıntı bulgusu gözlenmemişti. Azathioprine kullanımının 7. ayında uveitiste iyileşme ve görüşde farkedilir düzelme sağlandı. Tartışma VKH sendromu daha çok koyu ırklarda rastlanmakla beraber tüm dünyada gözlenen bir rahatsızlıktır. Japonya’ daki uveitislerin % 6,8-9,2, Brezilya’ dakilerin %2,5, Arjantin’ dekilerin %15 ve Amerika’ dakilerin %1-4’ ünde VKH sendromu teşhis edilmektedir. Hastalığın görülme sıklığı erkeklere oranla kadınlarda 2,5:1 oranında daha fazladır. Santral sinir sistemi belirtileri göstermeyen benzer bir hastalık vakası ilk olarak 1977’ de köpeklerde Asakura tarafından tanımlandıktan sonra, vakalar sık sık rapor edilmeye başladı. Hastalığın görülme oranı göz önünde bulundurulduğunda Akita ırkı köpeklerin bu sendroma bir predispozisyon taşıdıkları düşünülebilir. Literatüre geçmiş 72 vakadan 58’ i (%80,5) Akita ırkında görülmüştür. Bu çalışmada tanıtılan vaka bir Dachshund’ da rapor edilen ilk vakadır. Daha fazla erkeklerde rapor edilmiş olmasına rağmen, UDS’ nin köpeklerde bir cinsiyet predispozisyonu göstermediği düşünülmektedir. 6 aylık ile 6 yaş arasındaki köpeklerde görülebildiği rapor edilmiştir. Morgan ortalama yaşı 2,8 olarak bildirmiş, Barros ve arkadaşları ise 21 Akita’ daki 13 vakanın (%61,9) 13-30 aylık arasındaki hayvanlarda hastalığı teşhis etmişlerdir. Hastalığın etiyolojisi tam olarak bilinmemekte, patonegezi insanlarda da köpeklerde de çok az anlaşılabilmektedir. Melanositlere karşı gelişmiş bir otoimmun hastalık olduğu söylenebilir ancak virüs enfeksiyonu da sendromun gelişmesinde rol oynayabilir. Otoimmun mekanizma genetik ya da herediter faktörlerden etkilenebilir. Bir choroidal melanosit karşıtı T-hücre ilişkili immun proses demonstre edilmiş, hem insan hem de köpek vücudunda antimelanin ve antiretinal otoantikorlar oluşmuştur. Aynı zamanda, insan uveasında, lenfositler corneal limbustaki melanositlere aynı yolla saldırmakta ve derideki vitiligo tablosu aynı immunolojik mekanizmalardan köken almaktadır. Köpeklerdeki UDS ilişkili uveitis, retinal ayrılma, cataract, ve glaucoma ile komplike olabilir. Derideki depigmentasyon genellikle lokalizedir ve uveitisi takiben gözlenir. Tek bir vakada nonspesifik nörolojik semptomlar gözlenmiş ve yine tek bir vakada generalize bir deri depigmentasyonu rapor edilmiştir. Bu vakada vücudun %90’ ını kapsayan bir generalize vitiligo ve poliosis ile birlikte seyreden bilateral uveitis tablosu mevcuttu.

Laboratuar analizler tüm köpek vakalarında normal sonuçlar vermiştir. Bizim vakamızda da tam kan parametreleri, biyokimyasal parametreler ve tiroid hormon düzeyleri normaldi. İnsanlarda VKH sendromu tiroiditis ile alakalı olabilecceği için tiroid hormon düzeyleri de kontrol edilmektedir. Histopatolojik bulgular insanlarda ve köpeklerde ortaktır. İris, ciliary body ve koroideada lenfosit, makrofaj ve plasma cell infiltratlarının eşlik ettiği diffüz granulomatous ya da non-granulomatous bir uvea yangısı; bunun sonucu olarak gelişen bir kalınlaşma ve bazen retinal ayrılmalar gözlenen bulgulardır. Makrofajlar, epitel hücreleri ve lenfositlerin oluşturduğu Dalen-Fuch nodülleri ve retinal pigment epiteliumunda değişim insanlarda ve köpeklerde tanımlanmıştır. Vitiligo bulunan deri bölgelerinden alınan biyopsilerde histiositler, melanofajlar, lenfositler ve nötrofillerin infiltre olduğu likenoid yangısal alanlar; basal deri tabakasında melanin azlığı ya da yokluğu görülmüştür. Tedavinin

amacı

sistemik

kortikosteroidlerin

immunosuppressive

dozlarda

olabildiğine erken kullanımları neticesinde immun ilişkili yangının baskılanmasıdır. Uveitiste aynı zamanda topikal kortikosteroidler ve mydriaticler ile agresif bir tedaviye başvurulmalıdır. İnsanlarda ve köpeklerde en yaygın kullanılan oral kortikosteroid 1-2 kg/mg günlük dozda prednisonedur. Bazı vakalarda oral kortikosteroidler, cyclophosphamide (PO ya da IV 1-2 mg/kg/gün) ya da azathioprine (1-2 mg/kg/gün) gibi ikinci bir immunosuppressive ajanla kombine edilmelidir. Aynı zamanda, insanlarda VKH tedavisinde cyclosporine’ in (7-10 mg/kg/gün) immunosuppressive etkisinden faydalanılmaktadır. Hastalığın iyileşmesi ve görme yeteneğinin geri kazanılması uzun bir tedavi sürecini gerektirebilir. İnsanlarda yapılan bir çalışmada kortikoterapinin ortalama 5.6 ay sürdüğü, başka bir çalışmada ise prednisone ve cyclophosphamide kombinasyonu ile tedavinin 4 haftadan 6 yıla kadar sürebileceği rapor edilmiştir. Bu vakada prednisone ve azathioprine kombinasyonu ile immunosuppressive tedaviye başlanmış, zamanla doz azaltılarak devam edilmiştir. Ek olarak, topikal prednisolone ve atropin kullanılmıştır. Devam eden tedavi oral azathioprine’ in uzun süreli kullanımı şeklinde olmuştur. Gözlerde ve deride iyileşme ve repigmentasyon tedavinin ikinci ayında elde edilmiştir. Köpeklerde uvea yangısı, retinal ayrılma ve ciddi ocular komplikasyonlar neticesinde görme kayıpları rapor edilmektedir. Bu nedenle görmeye dayalı prognoz, erken teşhis ve uzun döneme yayılacak olan agresif bir immunosuppressive tedaviye bağlıdır. Bu vakada uzun süreli tedavi sonrasında görme yetisi geri kazanılmıştır (41)

. Resim 1: Generalize vitiligo ve poliosis

Resim 2: Sağ göz. İris depigmentasyonu, miosis ve anterior lens kapsülünde opasite.

Deri biyopsisinde melaninden yoksun epidermal hücreler. Dermal infiltrat monunuclear hücreler ve melanin granülleri içeren makrofajların karışımıdır. (H&E x 125)

Clinical Immunology, Principles and Laboratory Diagnosis, Catherine Sheehan, MS, CLS (NCA), SI (ASCP), 1997 Lippincott, Philadelphia, New York

Dr. Aygün ŞAHİN, Kanser ve İmmun Sistem, Hacettepe Üniversitesi, Fen Fakültesi, Uygulamalı Biyoloji A.B.D., Beytepe/Ankara

Nuran

TÜRKÇAPAR,

Gülay

KINIKLI,

Otoimmünite

Mekanizmaları,

İmmünoloji-Romatoloji Dergisi, Yıl: 2003 / Cilt: 3 / Sayı: 1 4.

Diker KS: İmmunoloji, Medisan, Ankara, 1998

Bright R, Morgan RV, Swartout M, Handbook of Small Animal Practice, Elsevier Books, Oxford, 2002

Edworhy SM: Clinical manifestations of systemic lupus erythematosus. Ed by Ruddy S, Jr Harris ED, Sledge CB. Kelley’ s Textbook of Rheumatology. 6th ed. Vol 2. Philadelphia, WB Saunders Comp, 2001: 1105.

Panush RS, Greer JM, Morshedian KK: What is lupus? What is not lupus? Rheum Dis Clin North Am 1993

Arthritis Foundation: Lupus. 1999.

Lahita RG: What is lupus? Lupus Foundation of America Inc. 1998.

10.

National Institutes of Health: Systemic Lupus Erythematosus, NIH publication No: 00-4178, 2000.

11.

Gladman DD: Prognosis and treatment of SLE. Curr Opin Rheumatol 1995.

12.

Matera L. Endocrine, paracrine and autocrine actions of prolactin on immune cells. Life Sci 1996; 59: 599-614.

13.

Montgomery DW. Prolactin production by immune cells. Lupus 2001.

14.

McMurray R, Keisler D, Kanuckel K, Izui S, Walker SE,. Prolactin influences autoimmune disease activity in the female B/W mouse. J Immunol 1991.

15.

Marks SL, Henry CJ. “CVT Update: Diagnosis and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus.” Kirk’s Current Veterinary Therapy. 13th ed. Ed. Bonagura J.Philadelphia: WB Saunders Co, 1999; 514-6.

16.

Tizard IR. Veterinary Immunology: An Introduction. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 2000.

17.

Chabanne L, Fournel C, Monestier M, Monier JC, Rigal D. Canine Systemic Lupus Erythematosus - Part I: Clinical and Biologic Aspects. Comp Cont Ed 1999:21;135-41.

18.

Cotran RS, Kumar V, Collins T, eds. “Diseases of Immunity.” Robbins Pathologic Basis of Disease. 6th ed. WB Saunders Co, 1999; 188-259.

19.

Arend WP, Mannik M. Studies on antigen-antibody complexes in normal and complement-depleted rabbits. J Immunol 1971; 107:63-75.

20.

Peterson SK, Winchester RJ. Systemic lupus erythematosus: Pathogenesis. Arthritis and Allied Conditions. Ed: Koopman WJ, 14th ed., Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins Comp, 2001.

21.

Salmon JE, Kimberly RP, Gibofsky A, et al. Defective mononuclear phagocyte function in systemic lupus erythematosus, J Immunol 1984.

22.

Cotran RS, Kumar V, Collins T, eds. “Diseases of Immunity.” Robbins Pathologic Basis of Disease. 6th ed. WB Saunders Co, 1999; 188-259.

23.

Lewis RM, Schwartz RS. Canine Systemic Lupus Erythematosus: Genetic Analysis of an Established Breeding Colony. J Exp Med 1971:134;417-38.

24.

Crow MK, Christian CL, Etiologic hypotheses for SLE, New York, Churchill Livingstone, 1992.

25.

Wallance D. Cutaneus Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus 1993.

26.

Marks SL, Henry CJ. “CVT Update: Diagnosis and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus.” Kirk’s Current Veterinary Therapy. 13th ed. Ed. Bonagura J. Philadelphia: WB Saunders Co, 1999; 514-6.

27.

Chabanne L, Fournel C, Rigal D, Monier JC. Canine Systemic Lupus Erythematosus – Part II: Diagnosis and Treatment. Comp Cont Ed 1999:21; 402-11.

28.

Grant D, Dru Forrester S. Glomerulonephritis Comp Cont Ed 2001:23; 798804.

29.

Jackson, M.L., Kruth, S.A., 1985. Immune-mediated hemolytic anaemia and thrombocytopenia in the dog: a retrospective study of 55 cases diagnosed from 1969 through 1983 at the Western College of Veterinary Medicine.

30.

Carlotti, D. Autoimmune mediated skin diseases. J. Small Anim. Pract. 30: 223227. 1989.

31.

Halliwell, R.E.W. y Gorman, N.T. Autoimmune and other immune-mediated skin diseases. En: Veterinary clinical immunology, pp. 285-307. W.B. Saunders, Philadelphia. 1989.

32.

O Roitt IM, Delves PJ, Essential Immunology, Blackwell Publishing, 2003

33.

Ettinger SJ, Feldman EC (eds): Textbook of Veterinary Internal Medicine, Diseases of the Dog and Cat, 5th ed. Philadelphia, W.B. Saunders Co., 2000, pp.78, 1879-1880, 1885.

34.

Nelson RW, Couto CG (eds): Small Animal Internal Medicine, 2nd ed. St. Louis, Mosby, Inc., 1998, pp. 1070, 1085-1087, 1210.

35.

Tizard, IR: Veterinary Immunology, An Introduction, 7th ed. Philadelphia, W. B. Saunders Co., 2004, pp.405-408.

36.

Latimer KS, Mahaffey EA, Prasse KW (eds): Duncan & Prasse’s Veterinary Laboratory Medicine: Clinical Pathology, 4th ed. Ames, Iowa State Press, 2003, pp. 318-321.

37.

BY G. Diane Shelton DVM, PhD, Acquired Myastenia Gravis: Akita Dog At Highest Relative Risk

38.

Aytuğ N, Yavuz HM, Soylu MK: Köpek ve Kedi İç Hastalıkları, Reprodüksiyon, Beslenme, Bakım ve Eğitim, 1997

39.

Moorthy RS, Inomata H, Rao NA, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome. Surveys in Ophthalmology 1995.

40.

Asakura S,, Takahashi K, Onishi T, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome (uveitis diffusa acuta) in the dog, Japanese Journal of Veterinary Medicine 1977; 673: 445-455.

41.

Herrera HD, Duchene AG, Uveodermatological syndrome (Vogt-KoyanagiHarada-like syndrome) with generalized depigmentation in a Dachshund, Journal of Veterinary Ophthalmology, 1998; 1, 47-51.

42.

Wilkerson MJ, Shuman W, Swist S, Harkin K, Meinkoth J, Kocan ND. Platelet size, platelet surface-associated IgG, and reticulated platelets in dogs with immune-mediated thrombocytopenia. Vet Clin Pathol. 2001;30:141–149. [PubMed]

43.

Day MJ. Immune-mediated thrombocytopenia. Vet Q. 1998;20:S43–S44. [PubMed]

44.

Gould SM, McInnes EL. Immune-mediated thrombocytopenia associated with Angiostrongylus vasorum infection in a dog. J Small Anim Pract. 1999;40:227– 232. [PubMed]

45.

Duval D, Giger U. Vaccine-associated immune-mediated hemolytic anemia in the dog. J Vet Intern Med. 1996;10:290–295. [PubMed]

46.

Aucoin DP. Treatment of immune-mediated disease. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1982;12:61–65. [PubMed]

47.

Jans

HE, Armstrong

PJ,

Price

GS.

Therapy

immune-mediated

thrombocytopenia. A retrospective study of 15 dogs. J Vet Intern Med. 1990;4:4–7. [PubMed] 48.

Rozanski EA, Callan MB, Hughes D, Sanders N, Giger U. Comparison of platelet count recovery with use of vincristine and prednisone or prednisone alone for treatment for severe immunemediated thrombocytopenia in dogs. J Am Vet Med Assoc. 2002;220:477–481. [PubMed]

49.

Nelson RW, Couto CG. Small Animal Internal Medicine. 2nd ed. Toronto: Mosby, 1998:1199pp.

50.

Tilley LP, Smith FWK. The 5-Minute Veterinary Consult: Canine and Feline. 2nd ed. Maryland: Lipincott, Williams and Wilkins, 2000: 1244–1245.

Otoimmunite konusundaki bilgilerimiz son yirmi yıl içinde özellikle bu hastalıklara özgü hayvan modellerinin geliştirilmesiyle ve otoimmuniteye yatkınlık sağlayan genlerin tanımlanmasıyla büyük gelişme göstermiştir. Ancak otoimmün hastalıkların çoğunluğunun etiyolojisi hala karanlıktır.