Rodrigo Barbosa de Aguiar Roger Chammas
vasculatura
útero
placenta
cicatrização tecidual
fígado
músculo
pulmão
nervos
Comparação entre a vasculatura normal e a vasculatura associada a tumores
Figure 13.34b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
modulação da angiogênese
VEGF PlGF Angiopoietinas/Tie2 FGF-1/2 PDGF TGF-α/β TNF-α COX-2 Efrinas Endotelina NOS Integrinas VE-caderinas Ativadores de plasminogênio MMPs Citocinas
anti
pr贸
anti
pr贸
Trombospondina-1 Angiostatina Endostatina Canstatina tumnstatina
anti
pr贸 VEGF FGF PDGFB EGF LPA
IHQ para CD34 em melanoma subcut창neo B16-F10 induzido experimentalmente em C57Bl/6.
VEGF, the ‘key’ to angiogenesis, is expressed throughout tumour development
VEGF
VEGF bFGF TGFb-1
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGF
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGF Pleiotrophin
•
VEGF is present throughout the tumour life cycle1,2
•
As secondary pathways emerge, VEGF continues to be overexpressed3,4
1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 1997 3. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997
1971
angiogênese
Folkman Crescimento tumoral e metástase: angiogênese-dependente Bloqueio angiogênese – estratégia para reduzir crescimento tumoral
angiogĂŞnese
angiogênese essencial para o desenvolvimento do tumor
Sobrevivência de células neoplásicas Crescimento de tumores > 2 mm de diâmetro
Inibidores de angiogĂŞnese
angiogĂŞnese
NIH, http://www.clinicaltrials.gov/
agentes antiangiogĂŞnicos
agentes antiangiogĂŞnicos
agentes antiangiogĂŞnicos
de VEGF
* 3 ciclos (9 semanas) de bevacizumabe + carboplatina e taxol.
angiogĂŞnese
Hurwitz H et al. N Eng J Med, 2004;350:23
Hurwitz H et al. N Eng J Med, 2004;350:23
agentes antiangiogĂŞnicos
Estratégias para inibir sinalização de VEGF
angiogĂŞnese alvos da terapia antiangiogĂŞnica
Terapia anti-VEGF e sua associação a QT
Curva de Kaplan-Meier de sobrevida média livre de progressão sob tratamento com bevacizumabe
Giantonio B J et al. JCO 2007;25:1539-1544
Curva de Kaplan-Meier de sobrevida média geral pós-tratamento com bevacizumabe
Giantonio B J et al. JCO 2007;25:1539-1544
arquitetura vascular
arquitetura vascular
alta permeabilidade
alta press達o de fluido intersticial
Construindo um vaso anormal em um contexto tumoral
Carmeliet P, Jain RK. Nat Rev Drug Discov. 2011 Jun;10(6):417-27
angiogĂŞnese
angiogĂŞnese
Nichos de células VEGFR1+ antecedem a formação da metástase Modelos animais (implantação e transgênico) d= 0
VEGFR1/CD117
d= 14
d= 40
VEGFR1/GFP-BMC
d= 40
VEGFR1/CD133
d= 120
Extens達o dos achados experimentais para tumores humanos
Relação causal entre presença de células VEGFR1 e metástases (seleção de células da medula e uso de anticorpos)
Envolvimento de VLA-4 e fibronectina na reação de homing dos progenitores hematopoéticos VEGFR1+
“...chemokines and/or cytokines present in conditioned media, along with the VEGFR1+ cellular clusters, are another determinant in the multidimensional programme driving metastatic spread.�