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C ap í t u lo 15 Farmacoterapia del dolor orofacial agudo Yair Sharav y Rafael Benoliel Introducción 349

Dipirona 365

Mecanismo de acción de los AINE 351

Ácidos grasos omega-3 365

Efectos adversos de los AINE 351

Opiáceos 365

Eficacia de los AINE 356

Combinaciones de fármacos analgésicos 367

Paracetamol 363

Estrategia de la farmacoterapia del dolor orofacial agudo 370

1.  Introducción

debe tener, como mínimo, tres objetivos principales (Camu et al. 2003):

El propósito del tratamiento farmacológico del dolor orofacial agudo es aliviar el dolor con la máxima eficacia y los menores efectos secundarios posibles. Idealmente, un fármaco analgésico proporciona un alivio significativo en todos los niveles de intensidad del dolor, tiene los mínimos efectos secundarios, cuenta con pocas interacciones farmacológicas y es de administración cómoda (p. ej., única dosis diaria, sabor agradable y rápida absorción). Sin embargo, los fármacos ideales no existen y, cuando se administra un analgésico, se debe tener en cuenta la intensidad del dolor, los antecedentes médicos del paciente, la susceptibilidad a los diversos efectos adversos (p. ej., gastrointestinales, cardíacos, renales) y al hecho de que los pacientes pueden diferenciar a nivel genético en su respuesta a los analgésicos (Lotsch y Geisslinger 2006). El especialista en dolor orofacial necesita conocer a fondo las diferentes clases de analgésicos y sus mecanismos de acción, y darse cuenta de que las acciones de los fármacos y sus interacciones cambian en función de la edad y la situación clínica del paciente (Kim et al. 2004). Los analgésicos también tienen efectos adversos específicos de género y complejas interacciones farmacológicas con otros medicamentos que el paciente puede estar tomando. Este capítulo revisa la farmacología clínica de fármacos habitualmente utilizados en el tratamiento del dolor orofacial agudo. Dado que a veces se utilizan los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los opiáceos de forma crónica en el manejo de las patologías determinantes de dolor orofacial persistente o recurrente, también se comentarán los efectos adversos «crónicos» relevantes. En la patogénesis del dolor agudo y crónico intervienen tanto mecanismos de sensibilización centrales como periféricos que están asociados con plasticidad en las neuronas sensoriales primarias y del asta dorsal (Woolf y Salter 2000). La respuesta inflamatoria local determina una sensibilidad y actividad aumentadas de los receptores nociceptivos y a efectos a distancia en el sistema nervioso central (SNC). Una estrategia de control del dolor basada en el mecanismo

a. Prevención de la sensibilización de los receptores nociceptivos; b. Interrupción de la transmisión neuronal de las señales nociceptivas ; y c. Atenuación del mensaje nociceptivo en la médula espinal y en otras partes del SNC.

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El dolor agudo generalmente se activa por un proceso inflamatorio, de modo que la estrategia inicial para conseguir la analgesia normalmente requiere la utilización de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, la sola inhibición de la inflamación puede no ser suficiente para obtener una analgesia adecuada. Los AINE, incluyendo los inhibidores selectivos de la enzima ciclooxigenasa (COX)-2 (ISCOX), combinan sus efectos antiinflamatorios con acciones analgésicas en dianas neurales centrales y periféricas (Cashman 1996). El éxito clínico de los AINE ha determinado su uso generalizado, y se estima que más de 30 millones de pacientes los utilizan a diario para tratar el dolor y la inflamación (Singh y Triadafilopoulos 1999).

1.1.  La «sopa inflamatoria» La «sopa inflamatoria» consiste en una mezcla de moléculas bioactivas (bradicinina, prostaglandinas [PG], neurotrofinas e interleucinas) producidas en respuesta a diversos estímulos y al daño tisular. Estas moléculas pueden actuar periféricamente sobre los aferentes primarios mediante efectos directos y/o indirectos. Entre los efectos directos se incluyen la activación de los nocirreceptores aferentes primarios y la sensibilización de los receptores, que tiene como consecuencia unas mayores respuestas a diferentes estímulos. Los efectos indirectos están mediados por los leucocitos y el sistema nervioso simpático. Estos efectos pueden implicar una excitabilidad incrementada de las neuronas de las astas posteriores (NAP), determinando una alteración de los mecanismos descendentes del dolor y


Dolor orofacial y cefalea

cambios adaptativos en el tálamo, la corteza y los centros superiores (Millan 1999). La presencia concomitante de mediadores, como el factor de crecimiento nervioso (FCN), 5HT, la interleucina (IL)-1 y la bradicinina en los focos de inflamación ha llevado al término colectivo de sopa inflamatoria (Mamet et al. 2002). Esta sopa activa sinérgicamente los nocirreceptores periféricos (Kessler et al. 1992). Una característica importante de la inflamación es la acidosis, y los protones causarán dolor e hiperalgesia directa e indirectamente (Steen et al. 1995). Los protones activan directamente las neuronas sensitivas, principalmente a través de canales iónicos sensibles al ácido (ASIC) (Sutherland et al. 2000; Julius y Basbaum 2001; Ichikawa y Sugimoto 2002; Kido et al. 2003). La sopa inflamatoria también induce sobreproducción de ASIC, aumenta las neuronas que expresan ASIC y activa las neuronas sensitivas, determinando una excitabilidad aumentada (Mamet et al. 2002, 2003). Un receptor adicional, el ASIC del asta posterior (DRASIC o ASIC3), es tanto protón- como mecanosensible (Price et al. 2001). Se observa un sinergismo adicional a través de una interacción entre los mediadores en la sopa inflamatoria y un pH ácido; el efecto potenciador es mutuo y se ha descrito una intensificación de doble sentido en el dolor humano experimental (Steen et al. 1996). Los protones también inducen una disminución en el umbral de activación de otros receptores, aumentando, por lo tanto, el dolor.

1.2.  Prostaglandinas

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Las PG se sintetizan por la enzima constitutiva COX-1 y por su isoforma inducible COX-2, que se induce en los tejidos periféricos por diversos mediadores inflamatorios, incluyendo citocinas y factores de crecimiento (Ballou et al. 2000). Los efectos neuronales de las PG están mediados por una acción directa sobre los nociceptores (Taiwo y Levine 1989; Noda et al. 1997) y no están bajo el control de FCN (Southall y Vasko 2000). Las PG son un ejemplo perfecto de agentes sensibilizantes, y se ha comprobado que determinados componentes (PGE2 y PGI2) son los mediadores de la hiperalgesia inducida por la bradicinina y noradrenalina (Taiwo et al. 1990). Experimentalmente, la PGE2 induce sensibilización de múltiples clases de aferentes cutáneos, incluyendo los nociceptores polimodales-C y los mecanonocirreceptores Ad de umbral elevado (Martin et al. 1987). Durante la inflamación periférica, la COX-2 se induce en la médula espinal y sus productos contribuyen a la excitabilidad aumentada de las neuronas de la médula espinal durante la inflamación periférica persistente (Samad et al. 2001; Seybold et al. 2003). Ello apunta a que las PG están implicadas en varios lugares y niveles anatómicos de la ruta inflamatoria-nociceptiva (Rueff y Dray 1993). Por lo tanto, no es sorprendente que fármacos que actúan sobre las PG, como los AINE no selectivos y los inhibidores selectivos de COX-2, sean agentes analgésicos y antiinflamatorios eficaces. El diagrama de la figura 15.1 es una versión sumamente simplificada de la ruta metabólica desde el AA hasta las PG, tromboxanos (TX) y leucotrienos (LT) (Funk 2001). El ácido araquidónico (AA) es un producto de los fosfolípidos de la membrana celular, y su formación se puede estimular mediante lesión tisular. Tras la liberación del AA, las COX catalizan una reacción compleja que convierte el AA en PGG2. En un segundo paso, una reacción catalizada

Figura 15.1 • Diagrama simplificado de la ruta metabólica desde el ácido araquidónico (AA) para producir PG, TXy LT. Los mecanismos de los efectos adversos asociados a la analgesia se producen merced a la regulación de la síntesis de PG por los fármacos antiinflamatorios. El bloqueo del efecto de las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) por el ácido acetilsalicílico o los AINE tradicionales inhibe la producción de PG, especialmente de PGE2, y produce analgesia. Sin embargo, se necesitan las PG para proteger la mucosa gástrica y para la perfusión sanguínea del riñón, de ahí los efectos deletéreos en estos órganos, como un posible efecto secundario de la administración de los AINE. El bloqueo de la actividad de la COX-1 también inhibe la producción de los tromboxanos, necesarios para la agregación plaquetaria y la coagulación normal de la sangre. El bloqueo de la ruta de las COX hace que exista más AA disponible para entrar en la ruta de la lipooxigenasa y producirse más LT como el leucotrieno B4 (LTB4) y LTD4. El LTB4 induce hiperalgesia dependiente de los neutrófilos; al LTD4 se le asocia con reacciones de hipersensibilidad. La inhibición selectiva de la COX-2 bloquea mínimamente la producción de PGE2, pero suprime selectivamente la producción de la prostaciclina (PGI2) (que tiene efectos antitrombóticos y antihipertensores) sin afectar al TXA2, y, por lo tanto, puede predisponer al paciente (especialmente a los ancianos, o con otros factores de riesgo CV) a acontecimientos adversos tromboembólicos e hipertensión arterial. Además, algunos leucotrienos (LT) aumentan la producción gástrica de ácido, que no se equilibra por las prostaglandinas (PG) protectoras, lo cual determina un aumento de los efectos adversos GI.

por peroxidasas convierte PGG2 en PGH2 (Funk 2001), que entonces reacciona con otras enzimas, determinadas por el tejido/las células del sujeto, para convertirse en otras PG o TX. Por ejemplo, en las plaquetas, la PGH2 se transforma en TXA2, mientras que en las células endoteliales se convertirá en PGE2 y PGI2 (Smith y Marnett 1991; Smith et al. 1994). El TXA2 es un potente vasoconstrictor que estimula la agregación plaquetaria. PGE2 y PGI2 son vasodilatadores que afectan el ritmo de filtración glomerular renal y poseen efectos gastroprotectores (Brune 2004). Los LT específicos producen vasoconstricción y aumento de la secreción ácida en la mucosa gástrica, mientras que otros dan lugar a reacciones de hipersensibilidad, como edema y broncoespasmo (Brune 2004). Adicionalmente, se sabe que el leucotrieno B4 induce diferentes efectos proinflamatorios, y se le ha implicado en la inflamación crónica y en la destrucción tisular en la enfermedad inflamatoria articular (Bertolini et al. 2001).


2.  Mecanismo de acción de los AINE

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2.1.  Isoformas de la COX Un importante avance en la investigación sobre las PG fue el descubrimiento de que existen varias isoformas de las COX: principalmente COX-1 y COX-2 (Fu et al. 1990), y evidencias recientes apuntan a la existencia de COX-3. El nivel de COX-1 en las células varía en un rango relativamente estrecho (de 2 a 4 veces) y se considera como una enzima constitutiva o de mantenimiento, prácticamente no relacionada con la inflamación. La COX-1 mantiene la síntesis de PG y TX en el estómago, los riñones, las células endoteliales, las plaquetas y otros tejidos. La COX-2, por el contrario, es esencialmente una enzima inducible y se considera como parte del proceso inflamatorio (Robinson 1997). La COX-2 la producen los monocitos, las células sinoviales y los fibroblastos tras el estímulo por la citocinas y los factores de crecimiento, y cuando se activan las células su expresión se aumenta entre 10 y 80 veces (Smith et al. 1994). Se sabe menos sobre la COX-3, que se localiza en la corteza cerebral y en el tejido cardíaco, y parece que está implicada en el dolor mediado centralmente. La cinética de la inhibición de la COX-2 es diferente de la de la COX-1. La inhibición de la COX-1 es instantánea y reversible competitivamente. La inhibición de la COX-2 es dependiente del tiempo, desarrollándose la selectividad durante 15 a 30 min, y después de este período es virtualmente irreversible (Hawkey 1999). Los genes que codifican estas dos enzimas son diferentes y experimentos independientes en ratones han utilizado la tecnología de las células madre para inactivar los genes de la COX-1 y la COX-2 y proporcionar evidencia del papel de cada una de estas enzimas (Dinchuk et al. 1995; Langenbach et al. 1995). Sin embargo, algunos de los resultados fueron bastante inesperados, enfatizando un posible papel constitutivo de la COX-2. Así pues, la deleción de COX-2 se asoció con un acortamiento de la vida, infertilidad debida a un fallo en el desarrollo ovárico

15 Farmacoterapia del dolor orofacial agudo

El bloqueo de los efectos enzimáticos de la COX por el ácido acetilsalicílico u por otros AINE inhibe la producción de las PG asociadas con la nocicepción (en particular PGE2), de ahí el efecto analgésico de estos fármacos (Vane 1971). Sin embargo, como más adelante describiremos en detalle, las PG son esenciales para el normal funcionamiento de muchos órganos (p. ej., el gastrointestinal, los riñones) y su alteración determina graves efectos secundarios. Además, también se bloquea la producción de TX. El TXA2 está relacionado con la agregación plaquetaria y el bloqueo de su producción interfiere en la coagulación sanguínea normal. Además, el bloqueo de la ruta de la COX incrementa la cantidad de AA sustrato disponible para la ruta de la lipooxigenasa, por consiguiente, estimulando la producción de LT. Un exceso de LT se asocia a ataques asmáticos, urticaria y otras reacciones de hipersensibilidad (v. fig. 15.1) (Israel et al. 1993). Existen evidencias de que ciertos AINE, como ibuprofeno e indometacina ejercen parte de su efecto mediante mecanismos COX-independientes (Tegeder et al. 2001). Estos mecanismos probablemente implican la inhibición de factores de transcripción mediada por alteraciones en la actividad de las cinasas celulares.

y la maduración incompleta de las nefronas determinante de una insuficiencia renal (Dinchuk et al. 1995). También los resultados de la inflamación experimental fueron similares en los ratones deficientes del gen COX-2 y en los controles, reforzando el importante papel de la COX-1 en la inflamación (Dinchuk et al. 1995). Otro hallazgo sorprendente fue que, aunque en los ratones carentes del gen COX-1 la concentración gástrica de PGE era tan sólo del 1% de la de los controles, no presentaban patología gástrica y eran menos susceptibles a la gastropatía inducida por indometacina que los controles (Langenbach et al. 1995). De hecho, se asumió inicialmente que los fármacos con selectividad para COX-2 respetarían la síntesis fisiológica de PG y poseerían una acción antiinflamatoria con muy pocos o ninguno de los efectos secundarios típicos de los AINE en el tracto gastrointestinal, los riñones, las plaquetas y los pulmones (Vane 1994). Sin embargo, resultó obvio que la COX-1 tiene un importante papel en la respuesta inflamatoria, mientras que la COX-2 tiene funciones constitutivas fundamentales. Los experimentos en animales y los ensayos clínicos con inhibidores selectivos de los COX-2 han revelado que la COX-2 es importante para el normal funcionamiento de múltiples sistemas (Crofford et al. 2000; Katori y Majima 2000). Esto es particularmente cierto para los riñones y los sistemas nervioso central, cardiovascular y reproductor. Recientemente se han desarrollado nuevos ISCOX (p. ej., etoricoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib) con selectividad bioquímica para la COX-2 mejorada respecto a la de los más antiguos como rofecoxib y celecoxib. Tienen la ventaja potencial de respetar la actividad de COX-1, reduciendo así la toxicidad gastrointestinal, incluso cuando se administran altas dosis para aumentar su eficacia. Sin embargo, varios ensayos clínicos aleatorizados sugieren que los nuevos ISCOX tienen una eficacia comparable a la de los AINE no selectivos en el tratamiento de la artrosis, la artritis reumatoide y el dolor agudo, pero comparten similares efectos secundarios renales.

3.  Efectos adversos de los AINE Los AINE interfieren con la producción de las PG y los tromboxanos, y aumentan la cantidad de LT. Los principales efectos adversos de la administración de los AINE asociados con la inhibición de las PG son la toxicidad gastrointestinal y la insuficiencia renal. La inhibición de los TX se asocia a problemas de coagulación y la producción aumentada de LT se asocia principalmente con reacciones de hipersensibilidad como el asma y la urticaria. Los inhibidores selectivos de la COX-2, que han adquirido una amplia popularidad, tiene efectos analgésicos y antiinflamatorios similares a los de los AINE convencionales, pero con menores efectos adversos gastrointestinales (GI) (Bombardier et al. 2000; Silverstein et al. 2000; Schnitzer et al. 2004). En una revisión reciente se analizaban las implicaciones clínicas de los inhibidores de la COX-2 en el manejo del dolor dental agudo y sus beneficios y riesgos (Spink et al. 2005). Recientemente se ha demostrado que los inhibidores de la COX-2 aumentan el riesgo de complicaciones cardiovasculares, como infartos de miocardio e ictus isquémicos (Wong et al. 2005). También están íntimamente implicados

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Dolor orofacial y cefalea

en los procesos de homeostasis renal dependientes de PG y, por lo tanto, no ofrecen seguridad renal respecto a los AINE (Brater et al. 2001). En muy poco tiempo, los inhibidores de la COX-2 han pasado de ser los niños mimados de la industria farmacéutica a convertirse en los parias (Brophy 2005). Más abajo se detallan los riesgos y efectos adversos de los AINE tradicionales y de los nuevos inhibidores de la COX-2 más selectivos.

3.1.  Gastrointestinal 3.1.1.  Fisiopatología El daño de la mucosa gastrointestinal se produce cuando los efectos deletéreos del ácido gástrico superan las propiedades defensivas normales de la mucosa. La concepción sobre el daño de la mucosa gastrointestinal inducida por los AINE ha evolucionado desde una noción de una simple lesión tópica hasta teorías que implican a diversos mecanismos con efectos tanto locales como sistémicos. El daño tópico de los AINE contribuye al desarrollo del daño de la mucosa gastrointestinal, pero los efectos generales de estos agentes parece que tienen un papel predominante (Schoen y Vender 1989), mayoritariamente a través de la disminución de la síntesis de PG de la mucosa (Lanza et al. 1980). Al ácido acetilsalicílico le es suficiente una dosis tan baja como 30 mg para inhibir la síntesis de PG en la mucosa gástrica (Lee et al. 1994). La inhibición de las PG determina, a su vez, la disminución de la síntesis de moco epitelial, de la secreción de bicarbonato, del flujo sanguíneo de la mucosa, de la proliferación epitelial y de la resistencia de la mucosa a las agresiones (Wolfe y Soll 1988). El deterioro de la resistencia de la mucosa permite el daño por factores endógenos, incluyendo el ácido, la pepsina y las sales biliares, así como por agentes nocivos exógenos. Los inhibidores selectivos de la COX-2 brindan la promesa de menores efectos adversos en lo referente al sistema gastrointestinal y a las plaquetas (Silverstein et al. 2000; FitzGerald y Patrono 2001; Schnitzer et al. 2004): Sin embargo, a pesar de la reducción del 50% de las úlceras sintomáticas, las perforaciones y las hemorragias que se observan con rofecoxib (Bombardier et al. 2000), el riesgo de toxicidad GI grave de los inhibidores selectivos de la COX-2 aún se mantiene en la franja del 2 al 4% de los AINE no COX-selectivos. Además, existe una evidencia creciente de la importancia de la COX-2 en la curación de la inflamación mucosa y en la cicatrización de las úlceras (Wallace y Devchand 2005). Por lo tanto, el uso de los inhibidores de la COX-2 está contraindicado en pacientes con úlceras GI diagnosticadas y tratadas activamente (Stichtenoth y Frolich 2003).

3.1.2.  Epidemiología

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Según datos prospectivos, 13 de cada 1.000 pacientes con artritis reumatoide que toman AINE durante 1 año padecen una complicación GI grave. El riesgo de los pacientes con artrosis es algo menor (7,3 cada 1.000 pacientes por año) (Singh y Triadafilopoulos 1999). La mortalidad atribuida a los efectos tóxicos GI asociados a los AINE es del

0,22% anual, con un riesgo relativo anual de 4,21 comparado con el de personas que no están en tratamiento con AINE (Singh y Triadafilopoulos 1999). Sin embargo, estos datos son ciertos para 1999, antes de la amplia difusión de inhibidores selectivos de la COX-2, como celecoxib y rofecoxib. No se debe subestimar la gravedad de la lesión GI debida a los AINE; de media, uno de cada 1.200 pacientes en tratamiento con AINE durante al menos 2 meses, que no habría muerto de no haber estado tomando AINE, morirá debido a complicaciones GI. Extrapolando este dato, supone que sólo en el Reino Unido mueren cada año 2.000 per­­ sonas (Tramer et al. 2000).

3.1.3.  Factores de riesgo El riesgo de acontecimientos adversos GI aumenta de manera linear con la edad (Longstreth 1995). Otros factores de riesgo identificados en múltiples estudios son las dosis elevadas de AINE (incluyendo el uso de dos o más AINE), los antecedentes de úlcera o hemorragia gastrointestinal, el uso simultáneo de corticoides, enfermedades graves concomitantes, el abuso de alcohol y el uso simultáneo de anticoagulantes (Hernández-Díaz y García-Rodríguez 2001). Sin embargo, muchos de estos estudios se basan en análisis monovariados y no tienen en cuenta la interacción entre varios factores y enfermedades coexistentes, de modo que el riesgo puede ser aún mayor en los pacientes clínicamente complejos (Wolfe et al. 1999).

3.1.4.  Espectro clínico de las lesiones En la mayoría de los pacientes, la lesión mucosa gastrointestinal producida por los AINE es superficial y autolimitada. Sin embargo, en algunos pacientes se producen úlceras pépticas, que pueden provocar hemorragias GI, perforaciones y la muerte. Tras la ingesta de un AINE, el daño ultraestructural del epitelio gástrico superficial ocurre en apenas unos minutos, y las hemorragias y erosiones del epitelio gastrointestinal detectables requieren sólo unas cuantas horas (Graham y Smith 1986).

3.1.5.  Prevención y manejo clínico Al menos entre el 10 y el 20% de los pacientes tienen síntomas dispépticos durante el tratamiento con AINE (Singh et al. 1996). Sin embargo, tales síntomas guardan una mala correlación con el aspecto endoscópico y la gravedad de la lesión mucosa. Hasta el 40% de las personas con evidencia endoscópica de gastritis erosiva estaban asintomáticos (Larkai et al. 1987; Pounder 1989), y hasta el 50% de los pacientes con dispepsia tienen una mucosa de aspecto normal (Larkai et al. 1987). Los antagonistas de los receptores histamínicos H2 mejoran los síntomas dispépticos, pero aún permiten un elevado riesgo de complicaciones GI (Wolfe et al. 1999). Es práctica clínica frecuente la administración simultánea de medicamentos antiácidos a los sujetos con susceptibilidad o en caso de tratamientos prolongados. Los inhibidores de la bomba de protones omeprazol y misoprostol, un análogo de la prostaglandina E1, se utilizan frecuentemente para el tratamiento y la prevención de las úlceras GI asociadas a AINE. Sin embargo, el omeprazol proporcionó un


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3.2.  Renal El riñón es la segunda diana por orden de frecuencia de presentación de acontecimientos adversos graves de los AINE relacionados con la inhibición de la COX, y se estima que, sólo en los EE. UU., anualmente afecta a dos millones de pacientes (Sandhu y Heyneman 2004). Los efectos adversos renales de los AINE determinan la reducción del flujo sanguíneo renal (FSR) y del índice de filtración glomerular (IFG), la retención de sodio y agua e hiperpotasemia (Sandhu y Heyneman 2004). Los experimentos en animales y los ensayos clínicos con inhibidores preferenciales y específicos de la COX-2 han revelado que la COX-2 es la enzima crítica para la excreción del sodio y la liberación de renina, y probablemente un antagonista de la hormona antidiurética –un ejemplo claro de la función constitutiva de la COX-2–. Además, se ha sugerido un papel significativo de la COX-2 en la nefrogenia. En la hemodinámica renal, la evidencia disponible apunta a la COX-1 como enzima preponderante, pero se necesitan más investigaciones (Stichtenoth y Frolich 2000). Además, la PGI2 influye significativamente sobre el sistema renal de los pacientes comprometidos médicamente, especialmente con diabetes, enfermedad vascular periférica u otras causas de insuficiencia renal. La inhibición de la COX-2 reduce la cantidad de PGE2 y PGI2, modificadores de la filtración glomerular en riñones enfermos, y determina la retención de sodio, promueve la formación de edema periférico e hipertensión, y disminuye la perfusión renal con isquemia renal (Khan et al. 2001). Las consecuencias dependientes de dosis en el riñón de los AINE estándar y los inhibidores de la COX-2 incluyen la presión arterial elevada, el edema y la insuficiencia cardíaca congestiva en algunos pacientes delicados y en aquellos en tratamiento con fármacos bloqueantes betaadrenérgicos o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (Whelton et al. 2002). La segunda generación de inhibidores de la COX-2, con mayor selectividad para COX-2 (valdecoxib, parecoxib y, especialmente, etoricoxib y lumaricoxib), presentan una ganancia marginal, si acaso, en su seguridad comparados con los de la primera generación (Sandhu y Heyneman 2004). La aparente dependencia de dosis de la toxicidad renal también limita el uso de dosis más elevadas. Se puede concluir en este momento que, con respecto a los efectos adversos renales, los inhibidores de la COX-2 no ofrecen una ventaja clínica relevante sobre los AINE convencionales (Stichtenoth

y Frolich 2003; Sandhu y Heyneman 2004). Sin embargo, parece que los efectos renales dependen de cada inhibidor COX-2 específico y no se trata de un «efecto de clase» (Sandhu y Heyneman 2004; Zhang et al. 2006). El impacto epidemiológico es sustancial y se estima que los consumidores actuales de AINE tienen un riesgo de insuficiencia renal aguda entre 2 y 4 veces mayor (Evans et al. 1995; Pérez Gutthann et al. 1996; Henry et al. 1997). Este riesgo es dependiente de dosis y es máximo (riesgo relati­ ­vo > 8) durante el primer mes de tratamiento (Pérez Gutthann et al. 1996; Henry et al. 1997). Otros factores de riesgo para la insuficiencia renal aguda son la semivida del fármaco prolongada, el sexo masculino, la edad avanzada, el uso simultáneo de otros fármacos nefrotóxicos y cualquier hospitalización reciente (Pérez Gutthann et al. 1996; Henry et al. 1997). Se ha comprobado que entre los inhibidores de la COX-2, rofecoxib específicamente aumenta significativamente el riesgo de edema periférico, hipertensión arterial, nefropatía y arritmias (Zhang et al. 1996). El aumento del riesgo se asociaba a una mayor dosis y a una duración más prolongada de su uso (Zhang et al. 1996). El efecto de los AINE sobre la insuficiencia renal aguda es mayor entre personas con antecedentes previos de nefropatía y con historia previa de gota o hiperuricemia. La exposición a AINE entre estos pacientes aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda por un factor de 7 (Whelton et al. 1990; Henry et al. 1997). Sólo indometacina presenta un riesgo relativo mayor de insuficiencia renal aguda que los otros AINE convencionales (Pérez Gutthann et al. 1996).

15 Farmacoterapia del dolor orofacial agudo

mayor alivio sintomático y también una mejor cicatrización de las úlceras GI en pacientes en tratamiento activo con AINE (Hawkey et al. 1998). Un estudio de calidad de vida demostró que los pacientes tratados con omeprazol tenían una mejoría significativamente mayor en puntuaciones de la Escala de Evaluación de Síntomas Gastrointestinales que los pacientes que recibieron misoprostol (Hawkey et al. 1998). Además, según un análisis de coste-beneficio, omeprazol es preferible al misoprostol (Eccles et al. 1998). Los inhibidores de la bomba de protones constituyen un método adecuado para evitar el desarrollo de las úlceras GI asociadas con el uso de AINE; parece que proporcionan una forma de tratamiento segura y eficaz para la dispepsia asociada a los AINE (Lanza 1998; Morgner et al. 2007).

3.3.  Cardiovascular Se estima que los usuarios actuales de cualquier AINE tienen aumentado hasta 2 veces el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva, aún mayor en pacientes con cardiopatía previa (Hernández-Díaz y García-Rodríguez 2001; Kearney et al. 2006). El riesgo es dependiente de la dosis y mayor durante el primer mes de tratamiento (Heerdink et al. 1998; Page y Henry 2000; Kearney et al. 2006). Mientras que los inhibidores de la COX-2 han conseguido una amplia popularidad como agentes antiinflamatorios y analgésicos con escasos efectos adversos GI (Bombardier et al. 2000; Silverstein et al. 2000; Schnitzer et al. 2004), se han planteado dudas sobre los riesgos cardiovasculares de los inhibidores selectivos de la COX-2, los cuales pueden sobrepasar cualquier ganancia en seguridad GI (FitzGerald y Patrono 2001). Se ha demostrado un incremento de riesgo para ciertos problemas vasculares: infarto de miocardio (IM) e ictus isquémico (Bresalier et al. 2005; Kearney et al. 2006). El daño cardiovascular asociado a los inhibidores de la COX-2 se hizo evidente en los ensayos clínicos realizados para otras indicaciones. Por lo tanto, incluso con la evidencia de estos estudios clínicos, carecemos de suficiente información para poder formular cualquier recomendación segura sobre el nivel exacto de riesgo de cada fármaco, la evolución temporal de cada riesgo y el grupo de pacientes (si existe alguno) en el que los beneficios pueden superar a los riesgos conocidos (Psaty y Furberg 2005). Desde entonces, la seguridad cardiovascular de todos los inhibidores de la COX-2 y de los AINE tradicionales ha estado sometida a una intensa investigación.

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Dolor orofacial y cefalea

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Rofecoxib se retiró del mercado tras el hallazgo de la duplicación del riesgo de problemas vasculares respecto al grupo de placebo en el grupo tratado con rofecoxib (riesgo relativo 1,92; IC 95%: 1,19-3,11) (Bresalier et al. 2005). El metaanálisis de los estudios clínicos con rofecoxib había demostrado previamente que el riesgo de IM se aumentaba al cabo de unos pocos meses de tratamiento (Juni et al. 2004; Solomon et al. 2004). Considerando todas las dosis, rofecoxib aumenta el riesgo con un factor de 1,59 (IC 95%: 1,12,3) y con dosis >25 mg/d de rofecoxib, el factor es de 3,58 (IC 95%: 1,3-10,1). En comparación con celecoxib y otros AINE, rofecoxib también se asocia a una mayor incidencia de hipertensión, edema periférico e insuficiencia cardíaca congestiva (Bombardier et al. 2000; Mamdani et al. 2004; Solomon et al. 2004). En estudios recientes se ha confirmado un aumento significativo en la tasa de alteraciones cardiovasculares con rofecoxib (Solomon et al. 2006). El aumento de la tasa para rofecoxib se observó en los primeros 60 días y a partir de entonces. La mortalidad por causas CV, IM, ictus o insuficiencia cardíaca fue mayor en el grupo que tomaba celecoxib, 200 mg o 400 mg, 2 veces diarias, que en el grupo de placebo (riesgo relativo 2,8; IC 95%: 1,3-6,3) (Solomon et al. 2005). El riesgo CV con celecoxib sólo se evidencia tras 12 meses de tratamiento y aumenta con dosis más altas, si bien esto no ha sido un hallazgo sistemático (ADAPT 2006). El IM, la parada cardíaca, el ictus y el embolismo pulmonar fueron más frecuentes entre los pacientes tratados con los nuevos ISCOX valdecoxib y su profármaco parecoxib que entre aquellos que recibieron placebo (2 frente a 0,5%, riesgo relativo 3,7) (Ott et al. 2003; Nussmeier et al. 2005). En un estudio se constataron los riesgos de usar inhibidores de la COX-2 en pacientes de alto riesgo CV, que habían sido excluidos de estudios clínicos controlados aleatorizados previos (Naussmeier et al. 2005). Un análisis combinado de estos estudios sugiere que parecoxib/valdecoxib elevan 3 ve­­ ces la incidencia combinada de IM e ictus en estos grupos de población (Furberg et al. 2005). También se ha implicado a los AINE tradicionales, como diclofenaco e ibuprofeno, en el aumento del riesgo de IM (Hippisley-Cox y Coupland 2005; Kearney et al. 2006; McGettigan y Henry 2006). Sin embargo, estos hallazgos no se han duplicado universalmente (Solomon et al. 2006). Para naproxeno frente a cualquier AINE, administrado previamente durante al menos 60 días, el cociente de probabilidades (oportunidad relativa) ajustado no fue significativo (1,14, IC 1-1,3) (Graham et al. 2005). En un estudio se observó una reducción significativa de problemas CV con naproxeno (RR 0,75, IC; 0,62-0,92) (Solomon et al. 2006), mientras que en otro naproxeno aumentaba significativamente el riesgo CV (ADAPT 2006). Puede concluirse que naproxeno puede no proteger significativamente frente las complicaciones vasculares coronarias graves; sin embargo, tampoco se asocia de forma sistemática con ningún aumento del riesgo (Graham et al. 2005; Kearney et al. 2006; McGettigan y Henry 2006). Los pacientes hipertensos en tratamiento con AINE son más susceptibles que los normotensos a incrementos en la presión arterial (Johnson et al. 1994), y han demostrado tasas de IM o ACVA significativamente elevadas en comparación con los pacientes normotensos (Spalding et al. 2007).

El tratamiento simultáneo con AINE y agentes antihipertensores puede dar lugar a interacciones medicamentosas clínicamente significativas. Indometacina y piroxicam inducen un efecto hipertensivo mayor que los AINE alternativos. También hay un antagonismo relativamente mayor entre los AINE y los betabloqueantes comparado con otros antihipertensores (Johnson 1998). Afortunadamente, el riesgo CV del uso de la mayoría de los AINE durante períodos cortos es mínimo, y la mayoría de los efectos adversos graves sólo se producen con el tratamiento prolongado. Sin embargo, existen tres clases de agentes antihipertensivos que pueden interactuar con los AINE: los inhibidores de la ECA, los betabloqueantes y los diuréticos. La acción de todos estos fármacos se ayuda por las PG renales. Al ser el principal efecto de los AINE la inhibición de las PG, la eficacia de estos fármacos puede disminuir. Esta interacción suele tardar entre 7 y 8 días en ocurrir. Por lo tanto, el tratamiento con AINE en un paciente hipertenso con este tipo de medicamentos debería limitarse a 4 o 6 días (Haas 1999). La American Heart Association ha emitido una directrices científicas para ayudar a los clínicos en la selección de los analgésicos para los pacientes con riesgo CV elevado (Antman et al. 2007). Sus recomendaciones reafirman nuestras conclusiones, que se resumen al final de este capítulo. De forma resumida, en los pacientes con riesgo CV aumentado se debe probar inicialmente con paracetamol o ácido acetilsalicílico. El naproxeno sigue siendo el AINE con la mayor cantidad de información que indica que no aumenta el riesgo de problemas CV y, por lo tanto, constituye una segunda opción lógica; se debe plantear el uso de agentes gastroprotectores en los pacientes de riesgo. Los inhibidores de la COX-2 están contraindicados en pacientes con implantación quirúrgica reciente de endoprótesis vasculares coronarias, angina inestable, e IM, ataques isquémicos cerebrovasculares o cualquier otros problema ateromatósico activo previo, ya que se asocian con un aumento significativo del riesgo de acontecimientos adversos CV (Antman et al. 2007). Además, los inhibidores de la COX-2 pueden determinar un deterioro de la perfusión renal, retención de sodio y aumento de la presión arterial que contribuyen a aumentar el riesgo CV. Cuando los AINE, particularmente los inhibidores de la COX-2, están indicados, deben administrarse en la menor dosis y durante el mínimo tiempo posibles (Antman et al. 2007).

3.4.  Efectos sobre las plaquetas y uso simultáneo de ácido acetilsalicílico Las plaquetas y las células endoteliales vasculares humanas procesan la PGH2 para producir TXA2 y prostaciclina (PGI2), respectivamente (Majerus 1983). La COX-1 convierte el AA en TXA2 (mayoritariamente a partir de las plaquetas), el cual induce la agregación plaquetaria y vasoconstricción. La COX-2 es responsable de la transformación del AA en PGI2, que inhibe la agregación plaquetaria e induce vasodilatación. Los inhibidores selectivos de la COX-2 producen la supresión de la producción de PGI2 sin afectar al TXA2, y predisponen a la hipertensión arterial y aumentan el riesgo tromboembólico (Fitzgerald 2004; Grosser et al. 2006). El mecanismo de acción mejor caracterizado del ácido acetilsalicílico es su capacidad de inactivar irreversiblemente la COX-1 y la COX-2. Dado que el ácido acetilsalicílico


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3.5.  Reacción de hipersensibilidad Es bien conocido que el ácido acetilsalicílico y otros AINE pueden agravar varias formas de urticaria y asma (Szczeklik y Stevenson 1999; Stevenson et al. 2001). La hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico puede confirmarse mediante pruebas de exposición al fármaco entre el 20 y el 41% de los pacientes con urticaria (Juhlin 1981). Como contraste, la tasa de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico en la población normal es de alrededor del 1% (Bigby 2001). Los sujetos susceptibles tienen sensibilidad cruzada con la clase de fármacos entera, independientemente de su estructura química. La forma de presentación clínica más frecuente es la urticaria y el angioedema. Las actuales teorías sobre los mecanismos de la sensibilidad a los AINE en la urticaria crónica idiopática (UIC) se han planteado principalmente a partir de los estudios del síndrome clínico análogo, bien definido, del asma inducido por el ácido acetilsalicílico (AIA), que afecta a cerca del 10% de los pacientes asmáticos adultos (Szczeklik y Stevenson 1999). Ambos síndromes afectan a adultos de mediana edad, con predominio de las mujeres. La sensibilidad a los AINE sólo está presente en un subgrupo de pacientes con asma y UIA. Aunque algunas de las erupciones cutáneas inducidas por los AINE son inmunológicas, en la mayor parte de los casos el mecanismo incluye la inhibición de la COX. Está bien definido que, en el AIA, el mecanismo de sensibilización implica la inhibición de la COX-1 (Szczeklil 1990). A nivel bioquímico, el AIA se caracteriza por la superproducción de LT y el aumento de la excreción renal de leucotrieno E4 (LTE4) (Christie et al. 1991). El mecanismo de sensibilidad a los AINE en la UIC también está asociado a la superproducción de LT y a la activación de los mastocitos, y lo más probable es que dependa de la inhibición de COX-1 (Zembowicz et al. 2003). Los inhibidores de la COX-2 (rofecoxib, hasta 37,5 mg, y celecoxib, hasta 300 mg) no inducen urticaria en los pacientes con UIC sensible a los AINE. También se ha demostrado que etoricoxib, un inhibidor de la COX-2 de segunda generación, en la dosis de 120 mg también era seguro en pacientes con urticaria y angioedema inducidos por los AINE (Sánchez-Borges et al. 2005). El inhibidor de la COX-2 rofecoxib, en dosis de hasta 25 mg, también se mostró seguro en pacientes con AIA y también sensibles a otros AINE (Martín-García et al. 2002; Perrone et al. 2003; Nettis et al. 2005; Micheletto et al. 2006). Celecoxib, en 200 mg, también resultó seguro en pacientes con AIA (Martín-García et al. 2003; Celik et al. 2005). Sin embargo, valdecoxib, uno de los inhibidores de la COX-2 más nuevos, no se recomienda en pacientes con antecedentes de asma o urticaria. Valdecoxib es una benceno-sulfonamida y podría tener también reactividad cruzada en pacientes alérgicos a fármacos del tipo sulfa (Glasser y Burroughs 2003). Alrededor del 7% de los pacientes con AIA que no sufrieron una reacción adversa con rofecoxib han sufrido asma inducido por el paracetamol (Martín-García et al. 2002). La reactividad cruzada con paracetamol de los pacientes con AIA es bastante prevalente, especialmente en dosis >1.000 mg. Así, el 34% de los pacientes con AIA reaccionaron a paracetamol en dosis de 1.000 a 1.500 mg (IC 95%: 2049%). Por el contrario, ninguno de los pacientes sin AIA reaccionó al paracetamol (IC 95%: 0-14%). Esta diferencia fue altamente significativa, lo que corrobora la hipótesis de que la sensibilidad cruzada entre el ácido acetilsalicílico y paracetamol es característica de los pacientes con AIA. El uso diario de paracetamol aumenta

15 Farmacoterapia del dolor orofacial agudo

probablemente también inactiva la COX-1 en los megacariocitos relativamente maduros, y sólo el 10% de las plaquetas se renuevan diariamente, una dosis diaria de ácido acetilsalicílico es capaz de mantener una inhibición virtualmente completa de la producción plaquetaria de TXA2 (Patrono et al. 2001). La PGI2 vascular puede sintetizarse tanto por la COX-1 como por la COX-2 (McAdam et al. 1999), y queda una biosíntesis in vivo de PGI2 dependiente de COX-2 residual significativa con dosis diarias de ácido acetilsalicílico entre 30 mg y 100 mg para mantener la homeostasis vascular (Clarke et al. 1991). Los estudios experimentales confirman la importancia de la PGI2 en la prevención de la trombosis arterial (Murata et al. 1997). No se ha demostrado que una supresión más intensa de la síntesis de la PGI2 con dosis más elevadas de ácido acetilsalicílico sea suficiente para iniciar o predisponer a la trombosis. No obstante, un estudio clínico demostró una tasa significativamente menor de complicaciones cardiovasculares en pacientes que estaban recibiendo entre 80 mg y 325 mg de ácido acetilsalicílico respecto a los que se trataban con dosis diarias de 650 mg o 1.300 mg, lo cual concuerda con el importante papel de la PGI2 en la prevención de la trombosis (Taylor et al. 1999). En contraposición al efecto irreversible del ácido acetilsalicílico, los AINE tradicionales inhiben reversiblemente la agregación plaquetaria y aumentan el tiempo de hemorragia (Schafer 1999). La administración regular de naproxeno, 500 mg 2 veces al día, puede remedar el efecto plaquetario anti-COX-1 del ácido acetilsalicílico en bajas dosis, pero no disminuye la biosíntesis in vivo de prostaciclina (Capone et al. 2004). Rofecoxib y valdecoxib no disminuyen la agregación plaquetaria, y rofecoxib no altera el efecto antiplaquetario del ácido acetilsalicílico (Ouellet et al. 2001; Leese et al. 2002). Así pues, por lo que respecta al sangrado, los inhibidores de la COX-2 se pueden administrar con mayor seguridad que los AINE tradicionales en el ámbito preoperatorio dental. Un gran número de pacientes toma ácido acetilsalicílico diariamente, especialmente como cardioprotector (Gaziano y Gibson 2006). Es importante escoger un analgésico que no interfiera con el mecanismo de acción del ácido acetilsalicílico o aumente sus efectos secundarios. Por ejemplo, la utilización de los AINE junto con el ácido acetilsalicílico puede aumentar el riesgo de complicaciones GI. Además, ibuprofeno y naproxeno alteran la capacidad del ácido acetilsalicílico para acetilar irreversiblemente la COX-1 plaquetaria y teóricamente pueden reducir la capacidad antitrombótica del ácido acetilsalicílico (Catella-Lawson et al. 2001; Capone et al. 2005). Los datos de los estudios epidemiológicos indican que la ingesta de cualquier AINE puede eliminar los efectos cardioprotectores del ácido acetilsalicílico (Gaziano y Gibson 2006). Se debe evitar el tratamiento con AINE, especialmente con ibuprofeno y naproxeno, en los pacientes que están tomando ácido acetilsalicílico en bajas dosis (Antman et al. 2007). Tomar el ácido acetilsalicílico antes de ibuprofeno o naproxeno no parece que elimine esta interacción (Capone et al. 2005; Antman et al. 2007). Sin embargo, la administración simultánea de rofecoxib, paracetamol o diclofenaco no altera la farmacodinamia del ácido acetilsalicílico (Catella-Lawson et al. 2001). La utilización de inhibidores de la COX-2 en pacientes que están tomado ácido acetilsalicílico a priori elimina la razón principal por la que se prescriben los inhibidores de la COX-2: la seguridad GI. Por lo tanto, parecería prudente utilizar preferentemente paracetamol en estos pacientes (Gaziano y Gibson 2006).

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Dolor orofacial y cefalea

el riesgo de asma por un factor de 2,38 (IC: 1,22-4,64). Se recomienda evitar la administración frecuente (diaria) o de altas dosis (1.000 mg o más) de paracetamol en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico (Settipane et al. 1995). Se han descrito episodios de shock anafiláctico y urticaria/angioedema tras una sola dosis de dipirona (Szczeklik et al. 1997). Todos los pacientes tuvieron pruebas de sensibilidad cutánea positivas para estos fármacos, pero no sensibilidad cruzada con los AINE. La reacción de hipersensibilidad inducida por dipirona incluye erupción cutánea, con una diferencia geográfica en frecuencia intrigante (Levy 2000). Son más raros los casos descritos de reacciones respiratorias similares al asma con reactividad cruzada en pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico (Levy 2000). Se ha demostrado claramente que dipirona es capaz de producir una agranulocitosis, pero la información útil para cuantificar el riesgo es insuficiente. La mayoría de los estudios son antiguos, metodológicamente débiles y pequeños, y utilizan diferentes definiciones de agranulocitosis (Edwards y McQuay 2002). Cuando se determina el daño, lo que es realmente importante son los riesgos absolutos. Se han calculado los riesgos absolutos de reacciones raras tras el tratamiento con algunos fármacos, pero no es posible establecer el riesgo de agranulocitosis con dipirona, y es probable que la incertidumbre se mantenga (Tramer et al. 2000; Edwards y McQuay 2002). Se considera que la patogénesis de la agranulocitosis que aparece tras el tratamiento con dipirona (y otras pirazolonas) es inmunológica (Levy 2000). Existen datos y regulaciones conflictivos en todo el mundo sobre la incidencia de agranulocitosis tras el uso de pirazolonas en general, y de dipirona en particular (Levy 2000). Un estudio multinacional encontró una variabilidad interregional significativa en la tasa de riesgo de agranulocitosis tras la administración de dipirona (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study 1986). En Ulm, Berlín y Barcelona, la tasa de riesgo fue 23,7 y la estimación del exceso de riesgo asociado al ingreso hospitalario por agranulocitosis tras el uso de cualquier dipirona durante un período de 7 días fue de 1,1 caso por millón de usuarios. En Israel y Budapest no hubo evidencia de aumento del riesgo asociado con el uso de dipirona (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study 1986). No está clara la razón de esta variación geográfica del riesgo de agranulocitosis y erupción cutánea inducidas por dipirona (Levy 2000).

3.6.  Efectos sobre la reparación/ cicatrización ósea

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Existen estudios que sugieren que los AINE no específicos, que inhiben tanto a la isoforma COX-1 como la COX-2, retrasan la reparación ósea. Estudios recientes sobre el efecto de los inhibidores selectivos de la COX-2 sobre la reparación ósea han tenido resultados similares (Harder y An 2003). Un reciente estudio en animales demostró que ketorolac retrasa significativamente la cicatrización de las fracturas (Gerstenfeld et al. 2003). Adicionalmente, se ha demostrado que un AINE inhibidor selectivo de la COX-2 como parecoxib (valdecoxib), sólo tiene un pequeño efecto de retraso de la curación de las fracturas incluso en dosis que se sabe inhiben completamente la producción de PG (Gerstenfeld et al. 2003). A pesar del conocimiento del mecanismo a través del cual los AINE y los inhibidores selectivos de la COX-2 obstaculizan la

reparación ósea en experimentos de laboratorio, existen pocos estudios que muestren si estos efectos inhibitorios también son clínicamente evidentes (Harder y An 2003).

3.7.  Sistema reproductor y riesgos durante el embarazo La COX-2 desempeña un papel destacado en todas las fases de la reproducción (Chan 2004). Por lo tanto, el uso prolongado de inhibidores de la COX-2 en mujeres puede determinar riesgo durante el embarazo e infertilidad (Silverstein et al. 2000; Nielsen et al. 2001; Li et al. 2003; Norman y Wu 2004). Tanto los estrógenos como la progesterona están implicados en la regulación de la producción de COX en los tejidos del sistema reproductor (Chan 2004). Por lo tanto, los cambios en la concentración de estrógenos y progesterona durante el embarazo contribuyen a un aumento dramático de la expresión de COX-2, aunque estos efectos parece que varían en diferentes etapas del embarazo. Esto reafirma aún más los hallazgos iniciales de que las facciones de la COX-2 son necesarias para mantener el embarazo. Se ha asociado la utilización de AINE durante las primeras 20 semanas del embarazo con un aumento del 80% del riesgo de aborto comparado con quienes no los han utilizado (tasa de riesgo 1,8, IC: 1-3,2). El riesgo de aborto era mayor cuando se utilizó el medicamento alrededor de la fecha de concepción (tasa de riesgo 5,6, IC: 2,3-13,7) o se utilizó durante más de 1 semana (tasa de riesgo 8,1, IC: 2,8-23,4). El riesgo absoluto de aborto asociado a los AINE era del 10% para cualquier nivel de utilización, del 35% en caso de uso alrededor de la fecha de concepción y del 52% en caso de consumo durante más de 1 semana (Li et al. 2003). Sin embargo, el uso prenatal de paracetamol, farmacológicamente diferente de los AINE y el ácido acetilsalicílico, no se asoció a aumento de riesgo de aborto, independientemente del momento y la duración de su consumo (Li et al. 2003). A la vista de lo anterior, se han incluido llamadas de atención en los prospectos de los AINE e inhibidores específicos de la COX-2 comercializados (Chan 2004). Generalmente, se considera que paracetamol es el analgésico de primera elección en las pacientes embarazadas. Sin embargo, el uso de paracetamol, pero no el de ácido acetilsalicílico, se asoció positivamente con asma y pitidos persistentes en los recién nacidos de madres que tomaban paracetamol frecuentemente (definido como la mayoría de los días o a diario) durante la fase última del embarazo (Shaheen et al. 2005). No se encontró ninguna correlación con la fiebre del heno, el eccema o la positividad de las pruebas de sensibilidad cutánea. La proporción de asma atribuible al consumo de paracetamol durante el embarazo avanzado, asumiendo una relación causal, fue del 7% (Shaheen et al. 2005). El número de mujeres embarazadas tomando dosis frecuentes fue muy bajo, de modo que los autores recomendaron que paracetamol, utilizado de manera infrecuente, se mantuviera como analgésico de primera elección durante el embarazo (Shaheen et al. 2005).

4.  Eficacia de los AINE Las PG constituyen una de las principales moléculas implicadas en la sensibilización de los receptores nociceptivos periféricos, y, por lo tanto, contribuyen al desarrollo tanto de la


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4.1.  AINE convencionales Se recomienda la utilización de los AINE para el tratamiento del dolor postoperatorio y estos fármacos se han utilizado ampliamente en odontología para el alivio del dolor (Gobetti 1992). Los AINE convencionales típicamente inhiben la producción de PG por los sistemas enzimáticos, tanto de la COX-1 como de la COX-2. A pesar de que los avances significativos en el entendimiento de las ciclooxigenasas y las PG y su implicación en la producción del dolor han permitido el desarrollo de inhibidores específicos de la COX-2, los AINE no selectivos han mantenido su posición como analgésicos de primera elección para la población general (Gotzsche 2005). Existen importantes diferencias en los efectos adversos de los distintos AINE; por el contrario, sus beneficios son similares (Gotzsche 2005). Las diferencias en efectos adversos son de la máxima importancia a la hora de considerar qué AINE escoger, como, por ejemplo, los riesgos relativos de ulceración GI comparados con el potencial aumento de riesgo CV (Juni et al. 2005). La evidencia indica que si un AINE no funciona adecuadamente, el cambio a otro AINE no proporcionará mejor analgesia. De forma similar, duplicar la dosis terapéutica de un AINE sólo consigue un pequeño aumento de su efecto, que puede no ser clínicamente relevante (Huskisson et al. 1976). Las curvas de dosis-respuesta se saturan en dosis altas, y las dosis recomendadas están muy próximas a proporcionar el máximo efecto (Eisenberg et al. 1994). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos aumenta de manera aproximadamente lineal con la dosis (Henry et al. 1996; Henry y McGettigan 2003). Así pues, hay un efecto techo en la eficacia analgésica, pero no para sus efectos adversos. Por lo tanto, los principios generales para la utilización de los AINE incluyen:

15

Figura 15.2 • Número de pacientes que sería necesario tratar (NNT) para que uno consiguiese un alivio del dolor de al menos el 50%, ± intervalo de confianza al 95%, para los analgésicos no opiáceos a las dosis recomendadas habituales. Datos tomados de Collins et al. (2000b), Barden et al. (2003, 2004, 2005) y Mason et al. (2004).

• •

Farmacoterapia del dolor orofacial agudo

hiperalgia primaria como de la secundaria subsecuente. Las PG se sintetizan bastante rápidamente tras la lesión tisular y aparecen en concentraciones importantes justo pasada 1 hora desde el traumatismo (Henman et al. 1979). El prostanoide PGE2 es especialmente importante en el dolor inflamatorio y las concentraciones de la PGE2 se correlacionan con los niveles de intensidad del dolor tras la extracción de la muela del juico impactada (Roszkowski et al. 1997). El modelo dental de analgesia examina el efecto de los analgésicos tras la extirpación quirúrgica del tercer molar mandibular. Este es un modelo ampliamente establecido para el dolor posquirúrgico inducido de base inflamatoria de intensidad moderada a grave y una herramienta útil para estudiar la eficacia de los analgésicos (Norholt 1998). Este modelo es particularmente importante para nuestra discusión sobre la eficacia analgésica para el dolor orofacial, ya que existen evidencias de que los AINE pueden ser más eficaces para la cirugía dental que, por ejemplo, la cirugía ortopédica (Hyllested et al. 2002). Medición de la eficacia analgésica.  El número necesario a tratar (NNT) representa el número de pacientes tratados necesarios para conseguir que uno de ellos consiga al menos un 50% de alivio del dolor; describe las diferencias entre el tratamiento activo y el control y proporciona una manera útil para comparar la eficacia relativa de los analgésicos. En la figura 15.2 se representa la eficacia relativa de los analgésicos no opiáceos. En la tabla 15.1 se recoge la información sobre las dosis y sus efectos secundarios.

Utilizar la mínima dosis eficaz durante la menor duración posible; y Una vez observada la respuesta inicial y los efectos adversos, ajustar la dosis y frecuencia de administración para adaptarse a las necesidades individuales de cada paciente.

4.1.1.  Ibuprofeno Ibuprofeno es un AINE prototípico y representa el patrón de referencia frente al cual se compara la eficacia de los nuevos agentes analgésicos en el dolor orofacial agudo (Dionne y Berthold 2001; Zelenakas et al. 2004). Ibuprofe­ no es uno de los AINE más frecuentemente prescrito para el dolor dental y puede adquirirse fácilmente sin receta (OTC, over the counter, es decir, sin necesidad de prescripción médica) en todo el mundo. Se ha demostrado en diversos estudios clínicos que ibuprofeno es un analgésico eficaz para el control del dolor dental postoperatorio (Winter et al. 1978; Seymour et al. 1996; Hersh et al. 2000). Aparentemente, 400 mg de ibuprofeno es la dosis más apropiada tras la cirugía del tercer molar; 200 mg no tenía diferencia respecto al placebo y había escasa diferencia analgésica al aumentar la dosis hasta 600 mg (Seymour et al. 1996). Sin embargo, la administración de 800 mg de ibuprofeno resulta extremadamente eficaz para el dolor agudo y puede estar indicada en casos de intensidad moderada a grave (v. fig. 15.2). La eficacia relativa respecto al placebo es similar para 400 mg de ibuprofeno (NNT 2,4, IC: 2,3-2,6) que para 50 mg de diclofenaco (NNT 2,3, IC: 2-2,7) y 550 mg de naproxeno sódico (NNT 2,6, IC: 2,2-3,2) (Collins et al. 2000a). Los 400 mg de ibuprofeno, sin embargo, son mejores que los 500 mg de paracetamol (NNT 3,5, IC: 2,7-4,8) y los 600/650 mg de ácido acetilsalicílico (NNT 4,4, IC: 4-4,9) (Collins et al. 2000a; Barden et al. 2004; Mason et al. 2004). Globalmente, ibuprofeno se asociaba al menor riesgo relativo GI, seguido de diclofenaco. Efectivamente, ibuprofeno, en dosis diarias de entre 800 mg y 1.200 mg durante 1 a 10 días, tiene un excelente perfil de seguridad GI no significativamente diferente del placebo (Kellstein et al. 1999). Otros AINE, como quetoprofeno y

357


Dolor orofacial y cefalea

Tabla 15.1 Dosis y consideraciones médicas de los analgésicos habituales

Fármaco

Dosis (mg)a

Dosis de mantenimiento (en mg × dosis por día)b

Ibuprofeno

400

400 × 4

Naproxeno Na

275-550

a.  275 × 3 b.  550 × 2

Naproxeno

250-500

a.  275 × 3 b.  550 × 2

Etodolac

200 400

a.  200 × 3 b.  400 × 3

Etodolac ERf

400-1.000

una vez al día

Indometacina

25-50

Diclofenacog

Embarazod Consideraciones médicasc

Efectos adversos habitualese

Categoría

Comentarios

Lactancia

IR, AIA, UCI, GI, Asma

D

DA 3.o

Mínimo

IR, Hep, GI, Asma

B

DA 3.°

Mínimo

CV, GI, Neu, Asma

C

DA

Incierto

EAH, malestar general, flatulencia

a.  25 × 3 b.  50 × 3

CV, GI, Asma, AIA

B

DA 3.°

Mínimo

EAH, astenia, depresión

25-50

a.  25 × 3 o 4 b.  50 × 2 o 3

CV, GI, Asma, AIA

C

DA 3.°

Incierto

EAH, flatulencia

Diclofenaco SRf

100

1 al día

Celecoxib

400

200 × 2

AIA, UCI, Sulfa

C

CI

CI

EAH, faringitis

Etoricoxib

120

a.  60 × 1 b.  120 × 1

Asma, AIA, UCI, CV, GI, Protrombótico

NS

CI

CI

EAH, trastorno del gusto, flatulencia, astenia

Lumiracoxib

400

a.  200 × 1 b.  400 × 1

GI, AIA, UCI, CV, Protrombótico

NS

Desconocido

EAH

Paracetamolh

500 1.000

a.  500 × 4 b.  1.000 × 4

IR, Derm, alcohol, Hipotermia

A

Mínimo

Erupción cutánea, hipotermia

Dipirona

500 1.000

a.  500 × 4 b.  1.000 × 4

Hem, G6PD, Hep

NS

Incierto

Erupción cutánea, GI, AGRAN, AN

Evitar uso frecuente en tercer trimestre

EAH, estomatitis

Para dolor moderado a intenso. Los regímenes alternativos, cuando existen, se presentan como a, b. c AIA, asma inducida por el ácido acetilsalicílico; alcoholismo, >3 bebidas alcohólicas diarias; CV, cardiovascular; Derm, dermatológica; GI, gastrointestinal; G6PD, deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa; Hem, hematológica; Hep, enfermedad hepática; IR, insuficiencia renal; Neu, neurológica; UCI, urticaria crónica idiopática. d Según la American y Australian Food and Drug Administrations y la ficha técnica del Reino Unido. DA, su utilización en la fase final del embarazo puede determinar el cierre prematuro del ducto arterioso. 3°, su uso en el tercer trimestre puede retrasar el parto. e AGRAN, agranulocitosis; AN, anemia; EAH, efectos adversos habituales de todos los AINE, entre los que se incluyen: edema, molestias abdominales (abdominalgia, diarrea, estreñimiento, dispepsia, ardor de estómago, náuseas, vómitos), erupciones cutáneas o prurito, acúfenos, mareos, somnolencia, cefaleas y elevaciones de las pruebas de función hepática. f Formulación de liberación lenta o controlada. g Diclofenaco también está disponible en presentaciones de 50 mg y 75 mg con 200 mg de misoprostol. Esta formulación está contraindicada durante el embarazo. h Contraindicado en el primer y segundo trimestre del embarazo salvo que los potenciales beneficios para la paciente compensen el riesgo potencial para el feto. a

b

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piroxicam, tenían mayor riesgo, e indometacina, naproxeno, sulindaco y ácido acetilsalicílico ocupaban posiciones intermedias. Dosis de ibuprofeno más elevadas (>1.200 mg) se asociaban a un riesgo relativo similar a naproxeno e indometacina (Henry et al. 1996). En resumen, existen múltiples datos epidemiológicos sobre la eficacia y la seguridad

que justifican la utilización de 400 mg de ibuprofeno como primera elección al escoger un AINE (Henry et al. 1996). Datos recientes apuntan a un aumento del riesgo de complicaciones CV graves con ibuprofeno, especialmente en dosis elevadas (Juni et al. 2005; Kearney et al. 2006; McGettigan y Henry 2006).


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4.1.2.  Naproxeno El metaanálisis de los seis ensayos clínicos en los que se comparó naproxeno sódico, 550 mg, con un placebo dieron un NNT de 2,6 (IC 95%: 2,2-3,2) (Mason et al. 2003, 2004). Naproxeno sódico es más adecuado que naproxeno para el tratamiento del dolor agudo, debido al inicio más rápido de su efecto analgésico (30 min frente a 1 h, respectivamente). La eficacia analgésica y su inicio fueron similares a los de los 400 mg de ibuprofeno (v. fig. 15.2), pero naproxeno consiguió una mayor duración de la analgesia. El tiempo medio ponderado de retratamiento para los 550 mg de naproxeno sódico fue de 7,6 h, comparado con las 2,6 h del placebo, y los efectos de una dosis duraron, de media, hasta 7 h (Ma­ son et al. 2003, 2004). Se llegó a la conclusión de que 440 mg550 mg de naproxeno sódico y 400 mg de naproxeno, administrados por vía oral, eran analgésicos eficaces para el tratamiento del dolor posquirúrgico agudo en adultos. Se encontró una baja incidencia de acontecimientos adversos sin diferencia significativa respecto al placebo, aunque la notificación no fue homogénea (Mason et al. 2003). Consideraciones clínicas.  Para el dolor leve a moderado, una dosis inicial de 550 mg de naproxeno sódico proporcionará una analgesia eficaz y rápida. Se puede mantener el alivio con una dosis de 275 mg de naproxeno sódico por vía oral cada 6 a 8 h o de 550 mg cada 12 h, según se necesite. Su prolongada semivida puede proporcionar algunas ventajas. Existen evidencias que indican que el naproxeno puede tener también menos complicaciones CV con el tratamiento tanto a corto como a largo plazo (Juni et al. 2005; Kearney et al. 2006; McGettigan y Henry 2006). Ello puede hacer de naproxeno el AINE de primera elección, especialmente en los sujetos de riesgo (Antman et al. 2007), pero los clínicos deben revisar la

evidencia de forma periódica. Las dosis no deben exceder los 1.350 mg/día inicialmente, y posteriormente 1.100 mg/día. Como alternativa, para reducir el aporte de sodio, el mantenimiento se puede hacer con 250 mg de naproxeno por vía oral cada 6 u 8 h, o con 500 mg cada 12 h, según convenga. Entre los efectos secundarios frecuentes de naproxeno se incluyen edemas, molestias GI (dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, dispepsia, ardor de estómago, náuseas, vómitos), estomatitis, erupciones cutáneas o prurito, acúfenos, mareos, somnolencia, cefalea y elevación de las pruebas de función hepática. Entre los acontecimientos adversos raros, pero graves, se incluyen: problemas CV, ulceración GI, anemia, agranulocitosis, leucopenia, hepatitis y depresión. En pacientes que habían desarrollado asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico tras tomar ácido acetilsalicílico u otros agentes antiinflamatorios no esteroideos, se han descrito reacciones graves, incluso mortales, de tipo anafiláctico y síndrome de Stevens-Johnson. Sólo si es absolutamente necesario y con máxima precaución se debe utilizar naproxeno en pacientes con antecedentes de asma. En los pacientes geriátricos no se debe superar la dosis de 200 mg cada 12 h. Los pacientes con hepatopatía o insuficiencia renal pueden requerir una disminución de la dosis y una estrecha vigilancia; tales casos deben tratarse de manera coordinada con el médico que les atiende. Se debe evitar la utilización de naproxeno especialmente en la fase avanzada del embarazo, ya que puede causar el cierre prematuro del ducto arterioso (categoría de embarazo: B). Al igual que todos los AINE, naproxeno puede retrasar el inicio del parto. El riesgo para los niños lactantes es mínimo.

15 Farmacoterapia del dolor orofacial agudo

Consideraciones clínicas.  Para el dolor leve a moderado, es eficaz una dosis inicial de 400 mg seguida de 400 mg por vía oral cada 4 h. El dolor intenso debe tratarse con una dosis inicial de 800 mg. El inicio del efecto analgésico ocurre en menos de 30 min (Malmstrom et al. 2004a). Entre los efectos secundarios frecuentes de ibuprofeno se incluyen edemas, molestias GI (dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, dispepsia, ardor de estómago, náuseas, vómitos), erupciones cutáneas o prurito, acúfenos, mareos, somnolencia, cefalea y elevación de las pruebas de función hepática. Entre los acontecimientos adversos raros, pero graves, se incluyen: problemas CV, ulceración GI, anemia, agranulocitosis, leucopenia, hepatitis y depresión. También se han descrito casos de eritema multiforme y de síndrome de Stevens-Johnson. En pacientes que habían desarrollado asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico tras tomar ácido acetilsalicílico u otros agentes antiinflamatorios no esteroideos, se han descrito reacciones graves, incluso mortales, de tipo anafiláctico. El tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal debe coordinarse con el médico que les atiende e iniciarse con la dosis mínima recomendada. Se debe controlar estrechamente al paciente y reducir la dosis si es necesario. Se debe evitar administrar ibuprofeno especialmente durante la fase avanzada del embarazo, ya que puede provocar el cierre prematuro del conducto arterioso (categoría de embarazo: D). Al igual que todos los AINE, ibuprofeno puede retrasar el inicio del parto. El riesgo para los niños lactantes es mínimo.

4.1.3.  Etodolaco Etodolaco, un derivado del ácido pirano-indolacético, es un miembro de una nueva clase de AINE que inhiben preferentemente la COX-2 (Riendeau et al. 2001). La Food and Drug Administration de los EE. UU. (FDA) ha aprobado la utilización de etodolaco para el tratamiento del dolor agudo, tanto en adultos como en niños. Algunos estudios han demostrado un inicio más rápido de la acción analgésica con 200 mg de etodolaco y una eficacia analgésica significativamente mejor que con 650 mg de ácido acetilsalicílico (Gaston et al. 1986); sin embargo, otros estudios no han confirmado estas observaciones (Hutton 1983). La eficacia analgésica de 200 mg de etodolaco es comparable a la de 600 mg de paracetamol más 60 mg de codeína, y 400 mg de etodolaco son significativamente mejores que la anterior combinación (Mizraji 1990). Etodolaco posee un índice terapéutico mejor entre sus efectos antiinflamatorios y la irritación gástrica que otros AINE (Martel y Klicius 1982). Consideraciones clínicas.  Etodolaco también existe en una formulación de liberación lenta (modificada). Para el dolor leve a moderado se recomienda administrar la formulación de liberación intermedia: entre 200 mg y 400 mg cada 6 u 8 h, según se necesite, hasta un máximo de 1.200 mg/día. El mantenimiento también puede hacerse con la formulación de liberación lenta: entre 800 mg y 1.200 mg cada 24 h para adultos de más de 50 kg de peso. Entre los efectos secundarios frecuentes de etodolaco se incluyen las molestias GI y el malestar general. Se ha descrito la aparición de edema en los pacientes tratados con etodolaco, por lo que debe evitarse su administración en pacientes

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Dolor orofacial y cefalea

con enfermedad CV. Entre los efectos adversos raros, pero graves, se incluyen: broncoespasmo, complicaciones CV, ulceración GI, anemia, agranulocitosis, leucopenia, hepatitis y depresión. También se han descrito casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Al igual que todos los AINE, se debe evitar la utilización de naproxeno especialmente en la fase avanzada del embarazo, ya que puede causar el cierre prematuro del ducto arterioso (categoría de embarazo: C). El riesgo para los niños lactantes es mínimo.

4.1.4.  Diclofenaco Diclofenaco es un inhibidor preferente de la COX-2 que se ha utilizado de forma extensa en el tratamiento del dolor inflamatorio agudo y crónico. La FDA ha autorizado el uso de diclofenaco para el tratamiento de la artritis reumatoide, la artrosis, la espondilitis anquilosante, los trastornos inflamatorios oculares y la queratoplastia refractaria. Además de en las formulaciones estándar (12,5 mg, 25 mg, 50 mg y 75 mg) y de liberación lenta (100 mg), diclofenaco también está disponible en forma de supositorios y como un gel al 1% de uso tópico (v. capítulo 16). Para los pacientes con molestias GI, diclofenaco está disponible en dosis de 50 mg o 75 mg con 200 mg de misoprostol, un análogo de las PG gastroprotector. Consideraciones clínicas.  Diclofenaco es eficaz para el dolor agudo; la eficacia analgésica de 50 mg de diclofenaco (NNT 2,3, IC: 2-2,7) es similar a la de 400 mg de ibuprofeno o 550 mg de naproxeno sódico (Collins et al. 2000a). Se puede prescribir una pauta de 25 mg o 50 mg, 3 veces al día, o como monodosis diaria de 100 mg de su formulación de liberación lenta. Diclofenaco generalmente se tolera bien con relativamente escasos efectos GI, pero puede causar dispepsia, náuseas, dolor abdominal y estreñimiento. Sin embargo, se han descrito casos de hemorragia y perforación GI. Las cefaleas, los mareos y la somnolencia son efectos adversos frecuentes. Está contraindicado en pacientes que han sufrido asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico al tomar ácido acetilsalicílico u otros agentes antiinflamatorios no esteroideos; se han descrito reacciones de tipo anafiláctico graves, incluso mortales. Recientemente se ha demostrado que diclofenaco aumenta significativamente el riesgo de problemas CV graves (Andersohn et al. 2006; Helin-Salmivaara et al. 2006; Kearney et al. 2006; McGettigan y Henry 2006) y también se ha relacionado con la retención de líquidos y edema. Con frecuencia se encuentra una elevación de los resultados de las pruebas funcionales hepáticas, pero la hepatitis es relativamente infrecuente. También se han descrito casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Se debe evitar la administración de diclofenaco durante la fase última del embarazo, ya que puede producir el cierre prematuro del ducto arterioso (categoría de embarazo: B). Al igual que todos los AINE, puede retrasar el inicio del parto. La combinación diclofenaco/misoprostol está contraindicada en el embarazo. Los riesgos de diclofenaco para los niños lactantes no están claros.

4.1.5.  Indometacina

360

En la actualidad, indometacina mayoritariamente no se utiliza en odontología o para el control de cualquier tipo de dolor agudo, debido a sus efectos adversos importantes y

frecuentes. Sin embargo, su importante papel diagnóstico y terapéutico en la cefalea hemicraneal paroxística y continua obliga a una breve revisión. Indometacina está aprobada por la FDA para el tratamiento de la artritis reumatoide y la artrosis, la gota, la espondilitis anquilosante, el ducto arterioso persistente y el dolor agudo de hombro. Se ha demostrado que indometacina bloquea experimentalmente la inflamación neurogénica (Buzzi et al. 1989). Los datos de experimentos animales y en humanos han demostrado que indometacina por vía i.v. produce una rápida y significativa reducción (26 a 40%) del flujo sanguíneo cerebral (Wennmalm et al. 1984; Slavic y Rhoney 1999; Speziale et al. 1999). Indometacina también tiene mecanismos de acción no basados en la ciclooxigenasa que pueden modular diferencialmente los vasos sanguíneos (Feigen et al. 1981; Quintana et al. 1983, 1988). Se ha propuesto una interacción entre indometacina y óxido nítrico (NO), implicado en la patogénesis de la cefalea (Castellano et al. 1998). Los hallazgos a partir de un modelo experimental de dolor sugieren que una interacción entre indometacina y la producción local de óxido nítrico participa en los efectos antinociceptivos de la indometacina (Ventura-Martínez et al. 2004). Consideraciones clínicas.  Indometacina se presenta en formulación estándar y de liberación lenta (75 mg) y, además, en supositorios. Las dosis estándares son 25 mg o 50 mg 2 o 3 veces al día. En la cefalea hemicraneal paroxística (v. ca­­ pítulo 10), la mayoría de los casos responderán en 24 h a 25 mg 3 veces al día; sin embargo, debe continuarse el tratamiento durante 3 días a una dosis de 75 mg, seguido, si fuera necesario, por 150 mg diarios durante 3 días más (Pareja y Sjaastad 1996). Los acontecimientos adversos probablemente son más frecuentes con indometacina que con la mayoría de los otros AINE. Los más frecuentes son las molestias GI, cefalea, vértigo, mareos y aturdimiento. Otros acontecimientos más graves, pero también más raros, son la perforación, la ulceración y la hemorragia GI. Ocasionalmente se ha descrito irritación y sangrado rectales en pacientes que utilizaron supositorios de indometacina. Otros efectos adversos son: depresión, somnolencia, acúfenos, confusión mental, insomnio, edema y aumento de peso, hipertensión, hematuria y estomatitis. Indometacina puede aumentar el riesgo de complicaciones CV y se debe evitar en los pacientes de riesgo (Helin-Salmivaara et al. 2006; McGettigan y Henry 2006). Indometacina está contraindicada en pacientes que han sufrido asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico al tomar ácido acetilsalicílico u otros agentes antiinflamatorios no esteroideos; se han descrito reacciones de tipo anafiláctico graves, incluso mortales. Las reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica, son raras. No se necesita hacer ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal, pero debe utilizarse con precaución indometacina en caso de hepatopatía; los ancianos necesitan una reducción de dosis del 25%. Una queja de visión borrosa puede ser un síntoma temprano de depósitos corneales asociados a indometacina y requiere la evaluación por un oftalmólogo; estos efectos son reversibles. Se debe evitar la administración de indometacina en las fases avanzadas del embarazo, particularmente porque puede ocasionar el cierre prematuro del ducto arterioso (categoría del embarazo: B). Al igual que con todos los AINE, indometacina puede retrasar el inicio del parto. Se considera


que la administración de indometacina a la madre es compartible con dar el pecho.

4.2.2.  Celecoxib

4.2.3.  Valdecoxib

Se compararon 1.200 mg de ibuprofeno («liquigel») con una sola dosis de celecoxib (200 mg) y placebo en pacientes con dolor moderado o intenso tras la extracción del tercer molar impactado (Doyle et al. 2002). El tiempo hasta conseguir

En el año 2005, valdecoxib se retiró del mercado voluntariamente debido a las dudas de seguridad por el aumento del riesgo de complicaciones CV y las descripciones de reacciones cutáneas graves, potencialmente mortales. Valdecoxib

4.2.  Inhibidores selectivos de la COX-2 (ISCOX) La demostración de un aumento significativo de los riesgos cardiovascular y renal con los inhibidores de la COX-2  ha suscitado importantes dudas sobre su uso continuado, especialmente para el dolor crónico (McGettigan y Henry 2006; Zhang et al. 2006). Además, la falta de cualquier aumento significativo en la eficacia analgésica de los inhibidores de la COX-2 respecto a los AINE clásicos sugiere que probablemente deberíamos quedarnos con AINE más antiguos y bien investigados, como ibuprofeno y naproxeno. Metaanálisis recientes también demuestran que los acontecimientos adversos CV relacionados con los inhibidores de la COX-2 realmente se producen bastante pronto tras el inicio del tratamiento y no meses más tardes, como inicialmente se sugirió (McGettigan y Henry 2006). Esto plantea la importante pregunta de si los inhibidores de la COX-2 no deberían utilizarse en absoluto para el tratamiento del dolor (Graham 2006). Nuestra estrategia ha sido utilizar primero los AINE convencionales, especialmente ibuprofeno y naproxeno. Las evidencias sobre seguridad CV que están apareciendo sugieren que actualmente naproxeno es el fármaco de elección. No obstante, los inhibidores de la COX-2 aún se utilizan ampliamente, en especial en pacientes con problemas GI.

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4.2.1.  Rofecoxib

15 Farmacoterapia del dolor orofacial agudo

El fabricante retiró voluntariamente rofecoxib del mercado en 2004 debido a los problemas de seguridad relacionados con complicaciones CV, incluyendo infartos e ictus. No obstante, la eficacia de rofecoxib para el dolor agudo es excelente y, al ser uno de los primeros inhibidores selectivos de la COX-2, se merece una breve revisión. La NNT de 50 mg de rofecoxib frente a placebo era 2,2 (IC 95%: 1,9-2,4) (Barden et al. 2005), con un tiempo medio de inicio de la analgesia de 34 min (Desjardins et al. 2005). Rofecoxib, 50 mg, demostró una eficacia analgésica y duración del efecto tras la extirpación quirúrgica del tercer molar significativamente mejores que 400 mg de celecoxib (Malmstrom et al. 2002), los comprimidos gastrorresistentes de diclofenaco sódico (en monodosis de 50 mg y en dosis de 3 × 50 mg) (Chang et al. 2002) y codeína/paracetamol 60/600 mg (Chang et al. 2005). La eficacia analgésica global de 50 mg de rofecoxib fue similar a la de los 400 mg de ibuprofeno, pero con una duración significativamente mayor (hasta 24 h). Un estudio posterior demostró que 50 mg de rofecoxib era la mínima dosis que demostraba repetidamente un efecto analgésico comparable al de 550 mg de naproxeno sódico o 400 mg de ibuprofeno (Morrison et al. 2000).

un alivio significativo fue significativamente más corto, y el alivio del dolor sumado a las 4, 8 y 12 h, combinado con las puntuaciones de diferencias de la intensidad del dolor, significativamente mayor para ibuprofeno liquigel que para celecoxib. Ambos tratamientos activos fueron significativamente más eficaces que el placebo, se toleraron bien, sin diferencias en la incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos. Ibuprofeno 400-600 g se ha demostrado superior a celecoxib 200-400 mg, respectivamente (Khan et al. 2002; Malmstrom et al. 2002). De forma similar, 50 mg de rofecoxib tuvieron mayor eficacia analgésica global que 400 mg de celecoxib, así como una duración del efecto analgésico significativamente más prolongada (Malmstrom et al. 2002). Una reciente revisión sistemática llegó a la conclusión de que 200 mg de celecoxib es una opción eficaz de analgesia posquirúrgica, de similar eficacia que 600 o 650 mg de ácido acetilsalicílico y 1.000 mg de paracetamol. La NNT para los 200 mg de celecoxib era 4,5 (IC: 3,3-7,2). Sin embargo, los ensayos incluidos utilizaban 200 mg de celecoxib, la mitad de la dosis recomendada para el dolor agudo. Hacen falta más estudios clínicos para determinar la eficacia de 400 mg y proporcionar datos para la estimación conjunta de los acontecimientos adversos (Barden et al. 2003). Es importante señalar que parece que, aunque 200 mg de celecoxib son seguros en términos de problemas CV, 400 mg incrementa de forma significativa el riesgo de problemas CV graves (McGettigan y Henry 2006). Por lo tanto, celecoxib es peor que los AINE de primera línea, como ibuprofeno y naproxeno, tanto en eficacia analgésica como en perfil de seguridad, de modo que raramente se utiliza para el control del dolor. Consideraciones clínicas.  Para el dolor agudo leve a moderado se recomienda una dosis inicial de 400 mg por vía oral 1 vez, más una dosis adicional de 200 mg según necesidades durante el primer día. El mantenimiento se puede conseguir con 200 mg 2 veces al día, si se necesita. Entre los efectos adversos frecuentes de celecoxib se incluyen: edema, molestias GI, erupción cutánea, mareos, cefalea, insomnio y problemas respiratorios (faringitis, sinusitis, rinitis). Otros efectos adversos menos frecuentes, pero graves, son: alteraciones CV, ulceración GI, anemia, elevación de las pruebas de función hepática y hepatitis. Se han descrito reacciones de tipo anafiláctico graves, incluso mortales, en pacientes que habían desarrollado asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico al tomar ácido acetilsalicílico u otros agentes antiinflamatorios no esteroideos. También se han descrito eritema multiforme y síndrome de StevensJohnson. Los pacientes con antecedentes de asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico al tomar ácido acetilsalicílico u otros agentes antiinflamatorios no esteroideos tienen riesgo de sufrir reacciones de tipo anafiláctico graves, incluso mortales. Celecoxib se incluye en la categoría de embarazo C, pero muchos autores consideran a todos los agentes antiCOX-2 contraindicados durante el embarazo. Su uso está contraindicado si se está dando el pecho.

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Dolor orofacial y cefalea

es un nuevo inhibidor altamente selectivo de la COX-2, con un rápido inicio de la acción y propiedad analgésicas significativas. En pacientes con artritis reumatoide, valdecoxib, en las dosis de 10 mg, 20 mg o 40 mg/día fue significativamente más eficaz que el placebo y similar en eficacia a 500 mg de naproxeno 2 veces al día; no hubo diferencias significativas de eficacia entre las tres dosis de valdecoxib (Ormrod et al. 2002). Los pacientes sometidos a cirugía odontológica tratados con 40 mg de valdecoxib experimentaron un inicio de la analgesia significativamente más rápido, mejoraron significativamente el alivio del dolor y notaron una intensidad del dolor menor que los pacientes tratados con 50 mg de rofecoxib (Fricke et al. 2002). La tolerancia fue igual para valdecoxib, rofecoxib y placebo. Tras la cirugía oral, los pacientes tratados con 20 mg o 40 mg de valdecoxib percibieron un inicio rápido de la analgesia y, con 40 mg de valdecoxib, un nivel de alivio del dolor comparable al de los que recibieron oxicodona/paracetamol (10 mg/1.000 mg) (Daniels et al. 2002). Ambas dosis de valdecoxib tuvieron una duración de la acción significativamente más larga que la de oxicodona/paracetamol. Los datos combinados de seguridad demostraron que cada dosis de valdecoxib tenía un perfil de tolerabilidad superior al de oxicodona/paracetamol y similar al del placebo.

4.2.4.  Etoricoxib

362

Etoricoxib es un nuevo inhibidor de la COX-2 con elevada selectividad para la COX-2 (proporción 106 COX-2/COX-1, frente a 35 para rofecoxib y 1,78 para ibuprofeno), y es tan eficaz como ibuprofeno y naproxeno y más que el paracetamol para la artritis reumatoide (Cochrane et al. 2002). En pacientes intervenidos para extirparles dos o más terceros molares, tanto 120 mg de etoricoxib como 10/650 mg de oxicodona/paracetamol consiguieron una analgesia significativa con un inicio rápido, aunque fue ligeramente más rápido con oxicodona/paracetamol (Chang et al. 2004). El pico de eficacia fue similar para ambos fármacos. Comparado con etoricoxib, el tratamiento con oxicodona/paracetamol tuvo una mayor frecuencia de náuseas y vómitos (Chang et al. 2004). La duración del efecto analgésico tras la extracción del tercer molar, definida como el tiempo medio para el uso de medicación de rescate, fue >24 h con 120 mg de etoricoxib, 20,8 h con 550 mg de naproxeno sódico, 3,6 h con 600/60 mg de paracetamol/codeína y 1,6 h con placebo. Los tres tratamientos activos tuvieron un inicio rápido de la analgesia (Malmstrom et al. 2004a). El tiempo medio de inicio de la analgesia con 120 mg o 240 mg de etoricoxib es de unos 25 o 30 min (Malmstrom et al. 2004a,b). No hubo diferencias significativas en el inicio de la analgesia entre etoricoxib e ibuprofeno. La duración del efecto analgésico fue >24 h con 120 mg o 240 mg de etoricoxib y 12,1 h con 60 mg de etoricoxib. La duración del efecto fue significativamente más larga con las cuatro dosis de etoricoxib que con ibuprofeno (Malmstrom et al. 2004b). En comparación tanto con oxicodona/paracetamol 10/650 mg como con codeína/paracetamol 60/600 mg, 120 mg de etoricoxib proporcionaron un mejor efecto analgésico global con un menor porcentaje de pacientes con náuseas (Malmstrom et al. 2005). Basándose en estos estudios controlados con placebo, calculamos un

NNT medio de 1,6 para un alivio sintomático bueno o excelente a las 8 h con una dosis de 120 mg de etoricoxib y un NNT de 1,4 si se utilizan 180 mg de etoricoxib (Malmstrom et al. 2004a,b, 2005). Sin embargo, estos valores de NNT tan atractivos deben analizarse junto con los NNT de los controles activos de estos estudios, que fueron parecidamente bajos: 1,4 para 550 mg de naproxeno sódico, 1,7 para 400 mg de ibuprofeno y 1,6 para la combinación 10/650 mg de oxicodona/paracetamol. Consideraciones clínicas.  No se ha establecido claramente la dosis óptima de etoricoxib. Una dosis oral de 120 mg ha resultado eficaz para el dolor agudo posquirúrgico dental con un inicio rápido (25 a 30 min) y sin claro beneficio con dosis más elevadas (180 mg o 240 mg). Su prolongada semivida permite la posibilidad de administrarse una sola vez al día. Se han descrito efectos GI (náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, trastornos del gusto, disminución del apetito), cefaleas, mareos y astenia, aunque son relativamente raros. No está claro si etoricoxib es tan problemático en el ámbito de la seguridad CV como los anteriores fármacos COX-2. Los datos iniciales sugieren que, en efecto, etoricoxib se asocia a episodios tromboembólicos y con un mayor riesgo CV, y sugerimos gran cautela hasta que se dispongan de nuevos datos (Andersohn et al. 2006; Helin-Salmivaara et al. 2006). Debido al riesgo de reacciones de tipo anafiláctico, etoricoxib está contraindicado en pacientes con antecedentes de broncoespasmo, rinoconjuntivitis o urticaria/angioedema asociados con el ácido acetilsalicílico u otros AINE. Una historia de asma de inicio en la edad adulta, rinitis crónica, pólipos nasales y urticaria/angioedema crónico predisponen a estas reacciones. También está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial, IM reciente, angina u otra enfermedad CV debido a su potencial de retención de líquido y la posibilidad de actividad protrombótica. No se ha catalogado etoricoxib respecto a su utilización durante el embarazo; sin embargo, muchos consideran contraindicados durante el embarazo a todos los COX-2. Igualmente, su uso también está contraindicado si se está dando el pecho.

4.2.5.  Lumiracoxib Lumiracoxib es un nuevo ISCOX con una selectividad para COX-2 incluso mayor (cociente COX-2/COX-1 = 700) (Stichtenoth y Frolich 2003). En pacientes con dolor dental posquirúrgico, 100 mg de lumiracoxib tuvieron una eficacia comparable a la de 400 mg de ibuprofeno, pero 400 mg de lumiracoxib fueron mejores que ambos (Zelenakas et al. 2004). Los 400 mg de lumiracoxib demostraron el inicio más rápido de la acción analgésica (37,4 min), seguido por ibuprofeno y luego por los 100 mg de lumiracoxib (Zelenakas et al. 2004). Tras la extracción del tercer molar, una sola dosis oral de 400 mg de lumiracoxib fue superior a las 8 h posdosis a 50 mg de rofecoxib, 200 mg de celecoxib o a placebo (Kellstein et al. 2004). El lumiracoxib exhibió el inicio de actividad analgésica más rápido y el tiempo más largo hasta el uso de la medicación de rescate. La evaluación global de los pacientes de lumiracoxib fue comparable a la de rofecoxib y mejor que la de celecoxib y de placebo.


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4.3.  AINE de acción dual Como se ha comentado anteriormente, los AINE convencionales y los nuevos inhibidores selectivos de la COX-2 se acompañan de diversos efectos adversos graves GI, CV y renales. Ello se debe a la inhibición de las PG protectoras y a los efectos no comprobados de LT específicos sobre la mucosa gástrica. Adicionalmente, los efectos proalgésicos y proinflamatorios de los LT se mantienen mayoritariamente intactos por la acción de estos fármacos. Los medicamentos que actúan tanto sobre las enzimas COX como sobre la lipooxigenasa son una opción atractiva y se les denomina de forma conjunta como AINE de acción dual (Bertolini et al. 2001; Charlier y Michaux 2003). Los AINE de acción dual aún está en un estadio experimental, pero cuentan con resultados prometedores en modelos animales de dolor y artrosis (Hinz y Brune 2004; Moreau et al. 2006; Singh et al. 2006).

4.4.  Conclusiones Los avances significativos en el entendimiento de las COX y las PG han permitido el desarrollo de los inhibidores selectivos de la COX-2. Pese a ello, los AINE no selectivos siguen siendo una clase de analgésicos fiables merced a su predictibilidad y tolerabilidad (Gotzsche 2005). Existen importantes diferencias en efectos adversos entre diferentes AINE y dependen, entre otros factores, de su selectividad por las diferentes COX. Como se ha revisado anteriormente, sin embargo, la eficacia analgésica de los AINE y de los nuevos inhibidores de la COX-2 parece similar. Estas diferencias tienen un gran efecto en nuestras consideraciones; debe sopesarse, por ejemplo, la reducción en la incidencia de úlceras con los inhibidores de la COX-2 frente a su potencial aumento del riesgo CV comparado con los antiguos AINE (Juni et al. 2005). Por lo tanto, es obligatorio realizar la historia clínica del paciente y proporcionar la consideración más importante para la selección del analgésico apropiado (Antman et al. 2007). Ibuprofeno sigue siendo el patrón «analgésico» de referencia frente al que se evalúan los nuevos fármacos analgésicos (Dionne y Berthold 2001; Zelenakas et al. 2004). Sin embargo, naproxeno ha demostrado en la mayoría de los estudios que no aumenta el riesgo CV y, por eso, es el analgésico de primera elección, especialmente para pacientes de riesgo (Graham et al. 2005; Kearney et al. 2006; McGettigan y Henry 2006). Salvo que exista una contraindicación específica para su uso, los AINE de corta duración son eficaces para el tratamiento del dolor dental agudo en pacientes ambulatorios que generalmente sufren una mayor incidencia de acontecimientos adversos al ingerir un analgésico opiáceo (Dionne y Berthold 2001; Savage y Henry 2004). Los inhibidores de la COX-2 no poseen ninguna eficacia adicional respecto a los AINE tradicionales, excepto una duración de la analgesia más prolongada en los estudios de una sola dosis (Romsing y Moiniche 2004). Basándose en su buen perfil de seguridad, elevada eficacia y bajo precio, se considera a ibuprofeno (400 mg) como el AINE de primera elección (Sachs 2005). La evidencia disponible hasta el momento es incapaz de demostrar ninguna ventaja terapéutica de los inhibidores de la COX-2 respecto a ibuprofeno en el tratamiento del dolor dental agudo (Huber y Terezhalmy 2006). La evidencia creciente continúa indicando que naproxeno no es cardioprotector tal como se pensó. En la mayoría de los estudios, naproxeno no aumenta el riesgo de complicaciones CV graves, lo cual sugiere que debe ser más seguro que otros AINE (Graham 2006). Sin embargo, datos recientes indican que naproxeno potencialmente tiene complicaciones CV graves (ADAPT 2006).

15 Farmacoterapia del dolor orofacial agudo

Todos los tratamientos se toleraron bien. En una revisión reciente (Bannwarth y Berenbaum 2005) se encontró que en pacientes con dolor agudo debido a dismenorrea primaria o cirugía dental u ortopédica, 400 mg/día de lumiracoxib fueron al menos tan eficaces como las dosis estándares de los AINE tradicionales y otros ISCOX. Los estudios endoscópicos han demostrado que lumiracoxib se asocia a una tasa de formación de úlcera gastroduodenal significativamente menor que la de ibuprofeno y no difiere de la de celecoxib. La incidencia acumulada a 1 año de complicaciones ulcerosas (objetivo primario) se redujo de manera significativa aproximadamente en 3 veces con 400 mg/día de lumiracoxib comparado con 1.000 mg/día de naproxeno o 2.400 mg/día de ibuprofeno. Con respecto a las complicaciones CV, no hubo diferencias significativas entre lumiracoxib y AINE combinados. Consideraciones clínicas.  Una única dosis de 400 mg de lumiracoxib es un analgésico eficaz para el dolor leve a moderado (extracción del tercer molar impactado). El comienzo del efecto analgésico se produce en unos 35 min, con unas 12 h de duración. Si es necesario, el mantenimiento se consigue con una dosis diaria de 200 mg o 400 mg. Lumiracoxib está contraindicado en caso de úlcera péptica aguda o hemorragia GI, porque puede retrasar la cicatrización. Como con otros AINE, unos antecedentes de broncoespasmo con rinoconjuntivitis o urticaria/angioedema relacionados con el uso del ácido acetilsalicílico u otros agentes antiinflamatorios no esteroideos conllevan un alto riesgo de reacciones de tipo anafiláctico. Entre los efectos secundarios de lumiracoxib se incluye el dolor abdominal, que raramente refleja una úlcera GI. Lumiracoxib está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial, IM reciente, angina u otra enfermedad CV debido a su potencial de retención de líquido y de actividad protrombótica. No existen datos disponibles sobre su uso durante el embarazo y mientras se da el pecho. No obstante, a la vista de las contraindicaciones de otros inhibidores selectivos de la COX-2, sugerimos no administrar estos fármacos en mujeres gestantes o que estén dando el pecho hasta que se disponga de más datos. Debe uno fijarse en que la FDA de los EE. UU. aún no ha aprobado los dos últimos medicamentos (etoricoxib y lumiracoxib) (Huber y Terezhalmy 2006).

5.  Paracetamol Dosis únicas de paracetamol son analgésicos eficaces para el dolor agudo postoperatorio y con pocos efectos adversos. Generalmente se considera que paracetamol es un inhibidor débil de la síntesis de PG. De hecho, paracetamol no es capaz de inhibir la formación de PG en los tejidos periféricos y no suprime la inflamación de la artritis reumatoide (Flower et al. 1972). Sí, en cambio, disminuye el edema postoperatorio en humanos e inhibe la inflamación en ratas y ratones

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Dolor orofacial y cefalea

(Graham y Scott 2005). Paracetamol deprime la actividad nociceptiva evocada en las neuronas talámicas mediante estimulación eléctrica de los aferentes nociceptivos y cuenta con evidencias de un efecto analgésico central independiente de los opiáceos endógenos (Carlsson y Jurna 1987). Se ha sugerido que la COX-3, una variante de transcripción de la COX-1, sería la diana de la acción de paracetamol (Chandrasekharan et al. 2002), pero los estudios genéticos y cinéticos indican que esta interacción selectiva es poco probable que sea clínicamente relevante (Graham y Scott 2005). Existe evidencia considerable de que el efecto analgésico de paracetamol es central y se debe a la activación del sistema serotoninérgico descendente, pero su lugar de acción principal aún puede ser la inhibición de la síntesis de PG (Libert et al. 2004; Graham y Scott 2005). En una reciente revisión sobre paracetamol se incluyeron 47 estudios (Barden et al. 2004). El NNT para las 4 a 6 h tras una sola dosis de 500 mg de paracetamol era de 3,5 (2,7-4,8) y dosis mayores hasta 1.500 mg 2 veces al día no consiguieron un mejor NNT. Los estudios describen una incidencia variable de acontecimientos adversos que generalmente son leves y transitorios, y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las dosis de 975 o 1.000 mg de paracetamol y el placebo. Otras revisiones han demostrado rangos de eficacia similares con NNT entre 3,5 y 5 para los 6001.000 mg de paracetamol (Moore et al. 1997, 2000). Las dosis de 975/1.000 mg de paracetamol son tan eficaces como 600/650 mg de ácido acetilsalicílico (NNT 4,4, IC: 4-4,9), pero menos que 400 mg de ibuprofeno (NNT 2,4, IC: 2,3-2,6) y 50 mg de diclofenaco (NNT 2,3, IC: 2-2,7); véase figura 15.2 (Barden et al. 2004). Se sabe que paracetamol tiene menos efectos adversos GI de larga duración que otros tratamientos alternativos de AINE, si bien su uso prolongado se asocia a problemas hepáticos y renales. Tras la extirpación quirúrgica del tercer molar impactado, una dosis de 200/400 mg de ibuprofeno liquigel proporcionó mayores efectos analgésicos general y de pico, con un inicio de la

analgesia más rápido que 1.000 mg de paracetamol (Hersh et al. 2000). Una reciente revisión cualitativa de las comparaciones frente a frente de paracetamol con los AINE encontró que, de los 16 estudios dentales, en ocho de ellos se demostraba que los AINE eran mejores que paracetamol, en cinco tenían resultados iguales y en dos paracetamol era mejor que los AINE (Hyllested et al. 2002). Por lo tanto, parece que los AINE son mejores que paracetamol para la cirugía dental, en lo que se refiere tanto a las escalas de dolor como en la remedicación (Hyllested et al. 2002). Por otro lado, un reciente estudio de cruce de ramas de 36 pacientes intervenidos quirúrgicamente para la extracción bilateral de los terceros molares y actuando como sus propios controles comparó los efectos de 600 mg de ibuprofeno, 4 veces al día, con los de 1.000 mg de paracetamol, 4 veces al día, y no encontró diferencias significativas entre los dos fármacos en las puntuaciones de dolor o de hinchazón (Bjornsson et al. 2003). Por lo tanto, paracetamol es una alternativa viable a los AINE, especialmente por su baja incidencia de acontecimientos adversos, y debería ser la opción preferida en los pacientes de alto riesgo (Hyllested et al. 2002); véase también tabla 15.2. Por ejemplo, la administración prolongada de paracetamol durante el tratamiento anticoagulante oral por sí sola no produce cambios clínicamente relevantes en el INR (Gadisseur et al. 2003). Además, basándose en los datos disponibles hasta la fecha, parece prudente utilizar los AINE sólo en aquellos pacientes en los que hay buena evidencia de eficacia mejorada respecto al paracetamol (Nikles et al. 2005). Sin embargo, la utilización de dosis altas de paracetamol (4 g diarios) durante 4 o más días se asocia a una elevación de los niveles de la alanino-aminotransferasa, indicativa de una hepatotoxicidad significativa (Watkins et al. 2006). La evidencia disponible justifica la utilización de paracetamol en dosis de hasta 1.000 mg como la opción inicial para el dolor agudo leve a moderado. En algunos casos, puede

Tabla 15.2 Estrategias farmacoterapéuticas para el control del dolor orofacial agudo Intensidad del dolor

Limitaciones gastrointestinales

Limitaciones cardiovasculares

Anticoagulantes

Paracetamol 500 mg Ibuprofeno 400 mg Naproxeno 500 mg

Paracetamol 500 mg Inhibidor COX-2 Naproxeno/ ibuprofeno con inhibidor de la bomba protones

Paracetamol 500 mg Naproxeno 500 mg

Paracetamol 500 mg Inhibidor COX-2

Inhibidor COX-2a Paracetamol 500 mgb

Ibuprofeno 800 mg Oxicodona 5 mg paracetamol 500 mg

Oxicodona 5 mg Paracetamol 500 mg Dipirona 500-1.000 mg

Oxicodona 5 mg Paracetamol 500 mg Dipirona 5001.000 mg

Oxicodona 5 mg Paracetamol 500 mg Inhibidor COX-2

Inhibidor COX-2a Oxicodona 5 mg Paracetamol 500 mgb

Opciones

Paciente sano

Leve a moderado

1.ª 2.ª 3.ª

Moderado a intenso

1.ª 2.ª

Asma, urticaria o angioedema

Existe una nota de aviso estándar que desaconseja la administración de inhibidores de la COX-2 en casos de asma y urticaria. Sin embargo, esta nota de aviso no se pudo confirmar mediante varios estudios clínicos controlados que encontraron que rofecoxib, celecoxib y etoricoxib eran seguros en estos casos (Martín-García et al. 2002; Martín-García et al. 2003; Celik et al. 2005; Sánchez-Borges et al. 2005). b Paracetamol presentó reactividad cruzada en el asma inducida por ácido acetilsalicílico, pero generalmente en dosis de más de 500 mg (Settipane et al. 1995). a

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6.  Dipirona Dipirona, el derivado pirazolónico más ampliamente utilizado, es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa rápidamente reversible (Brogden 1986). Dipirona cuenta con propiedades analgésicas, antipiréticas, antiinflamatorias y espasmolíticas, y suele clasificarse como de acción periférica. Por ejemplo, se observó que dipirona inhibía la agregación plaquetaria y disminuía intensamente la síntesis de TXA2, lo cual es congruente con un efecto inhibitorio competitivo de la actividad de la PG sintetasa (Eldor et al. 1984). Se ha sugerido que también está implicada una acción central en la actividad analgésica de dipirona, y que dicha acción central se manifiesta por una activación de la inhibición que se origina en la sustancia gris periacueductal (Carlsson et al. 1986). Dipirona inhibe los potenciales dolorosos evocados en las neuronas talámicas, aunque menos eficazmente que morfina (Carlsson et al. 1988). Naloxona elimina los efectos depresores de morfina, pero no de dipirona (Carlsson et al. 1988). Así pues, parece que hay varios mecanismos que contribuyen al efecto analgésico de dipirona, incluyendo la posibilidad de que los efectos de dipirona se deben a un antagonismo farmacológico de las PG en lugar de a la inhibición de su síntesis (Brogden 1986). Dipirona es relativamente segura para el tracto GI. Así, administrada durante 2 semanas, dipirona tiene efectos sobre la mucosa gástrica e intestinal comparables a los de paracetamol o placebo, aunque en la dosis de 3 g/día se observa un daño objetivo (Bianchi Porro et al. 1996). En este sentido, dipirona es comparable a paracetamol y mucho más segura que diclofenaco (Sanchez et al. 2002). Dipirona inhibe la agregación plaquetaria y disminuye marcadamente la síntesis de TXA2 (Eldor et al. 1984). La hipersensibilidad a las pirazolonas asociada con el asma crónica es similar al asma inducida por el ácido acetilsalicílico y, probablemente, implique la inhibición de las PG y la producción aumentada de cisteinilo-leucotrienos. Otros pacientes pueden desarrollar un cuadro de anafilaxia, urticaria y otras formas de erupción cutánea, y la hipersensibilidad se debe a mecanismos inmunológicos (Czerniawska-Mysik y Szczeklik 1981). Sin embargo, es más frecuente una forma mixta. Así, de los pacientes con intolerancia a dipirona, con o sin asma, el 76% de los asmáticos y el 9% de los no asmáticos presentó broncoespasmo tras la ingesta de dipirona, mientras que se desarrolló urticaria en el 26%

de los asmáticos y en el 65% de los no asmáticos (Karakaya y Kalyoncu 2002). La utilización de dipirona como analgésico es controvertida. Se utiliza con más frecuencia para tratar el dolor postoperatorio, el dolor cólico, el asociado al cáncer y la migraña y, en muchos países, por ejemplo, Rusia, España, Brasil y en muchas partes de Sudamérica y África, es el analgésico no opiáceo de primera línea más utilizado. En otros ha sido prohibida (p. ej., EE. UU. y el Reino Unido) debido a su asociación con discrasias sanguíneas potencialmente mortales, como la agranulocitosis. Este efecto adverso se ha analizado en la sección que trata de las reacciones de hipersensibilidad asociadas con los AINE. Dipirona está actualmente disponible en Austria, Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Holanda, España, Suiza, Sudáfrica, Latinoamérica, Rusia, Israel e India (Edwards et al. 2001). Consideraciones clínicas.  Dipirona es eficaz en adultos con dolor postoperatorio moderado a grave y se ha comprobado que una sola dosis oral de 500 mg de dipirona tiene una eficacia similar a 400 mg de ibuprofeno. Los efectos adversos se han notificado muy deficientemente, pero entre los más frecuentes se encuentran la somnolencia, las molestias gástricas y las náuseas. Para la monodosis oral de 500 mg de dipirona, NNT era 2,3 (IC 95%: 1,8-3) (Edwards et al. 2001). No se sabe cuál es el riesgo para mujeres embarazadas o que estén dando el pecho.

15 Farmacoterapia del dolor orofacial agudo

conseguirse una discreta mejora en el efecto analgésico mediante la adición o el cambio a un AINE. Consideraciones clínicas.  Para el dolor leve a moderado entre 500 y 1.000 mg, por vía oral, cada 4 h a demanda hasta un máximo de 4 g/d. Los efectos adversos frecuentes incluyen erupción cutánea e hipotermia. Está contraindicada la utilización de paracetamol en alcohólicos (>3 bebidas alcohólicas diarias). Además, la observación de valores elevados de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con altas dosis (4 g diarios) es una señal de alarma en pacientes hepatópatas (Watkins et al. 2006). Paracetamol es el analgésico de primera elección durante el embarazo y la lactancia (categoría de embarazo: A). Sin embargo, está contraindicado el consumo frecuente de paracetamol durante el tercer trimestre del embarazo.

7.  Ácidos grasos omega-3 Ha emergido recientemente el papel como agente antiinflamatorio de los ácidos grasos omega-3, abriendo la posibilidad de que puedan servir como una alternativa de los AINE para su administración prolongada (Cleland y James 2006; Maroon y Bost 2006). No sirven para tratar el dolor agudo, pero en el capítulo 17 sobre medicina complementaria se analiza su posible utilidad para el tratamiento del dolor crónico.

8.  Opiáceos Los opiáceos son fármacos derivados del opio e incluyen morfina, codeína y una amplia variedad de congéneres semisintéticos derivados a partir de ellos y de la tebaína, otro componente del opio. El término opiáceo abarca más, y se aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad similar a la morfina, así como a los péptidos opiáceos naturales y sintéticos. Endorfinas es un nombre genérico para hacer referencia a las tres familias de péptidos opiáceos endógenos: encefalinas, dinorfinas y betaendorfinas. Receptores de opiáceos múltiples.  Existe evidencia concluyente de tres clases principales de receptores de opiáceos en el SNC, denominados mu, kappa y delta, así como indicaciones de subtipos dentro de cada uno de ellos. Mientras que los opiáceos habitualmente prescritos se unen preferentemente al receptor mu, se asocian con los tres tipos de receptores (Gourlay 2002). Morfina presenta la mayor preferencia relativa por el receptor mu. Codeína presenta una extremada mala afinidad a los receptores opiáceos, lo cual plantea la posibilidad de que sea un profármaco del que la especie farmacológicamente activa es la morfina (Sindrup y

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Dolor orofacial y cefalea

Brosen 1995). Una situación similar probablemente aplique a oxicodona, cuyo metabolito oximorfona puede ser el responsable de su efecto farmacológico. Alternativamente, el efecto antinociceptivo intrínseco de oxicodona podría estar mediado por los receptores kappa (Ross y Smith 1997). Mecanismos y sitios de la analgesia inducida por opiá­ ceos.  La analgesia inducida por los opiáceos se debe a la acción en varios lugares del SNC; se han identificado múltiples puntos medulares y supramedulares. Periféricamente, los receptores opiáceos de los terminales de los nervios aferentes primarios median la inhibición de la liberación de neurotransmisores, entre ellos la sustancia P. La morfina también antagoniza los efectos de la sustancia P administrada exógenamente, ejerciendo una acción inhibitoria postsináptica en las interneuronas y en las neuronas salientes del tracto espinotalámico que conduce la información nociceptiva hacia los centros superiores del cerebro. La morfina inhibe selectivamente varios reflejos nociceptivos e induce una profunda analgesia sin ocasionar una alteración de otras modalidades sensoriales. La administración intratecal de opioides puede producir analgesia segmental profunda sin causar alteraciones significativas de las funciones motoras o sensoriales (Yaksh y Rudy 1978). Tramadol es un analgésico opiáceo sintético de acción central. Sin embargo, sólo se une débilmente a los receptores opiáceos mu y con débil afinidad a los receptores delta y kappa. La antinocicepción inducida por tramadol está mediada por los receptores opiáceos mu y por otros mecanismos no opiáceos adicionales (Raffa 2001). Entre los mecanismos no opiáceos está la inhibición de las rutas de norepinefrina y serotonina dentro del SNC (Scott y Perry 2000).

8.1.  Eficacia para el dolor agudo

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Los opiáceos se han clasificado tradicionalmente como débiles y potentes. Entre los opiáceos débiles se incluyen codeína, dihidrocodeína, dextropropoxifeno y tramadol. Morfina, fentanilo, metadona, oxicodona y buprenorfina se consideran opiáceos potentes (Schug y Gandham 2006). Los opiáceos débiles son relativamente malos analgésicos por sí mismos, por ejemplo, el NNT para 30 mg de codeína es 16,7; para 75 mg de tramadol el NNT es 9,9; para 65 mg de dextropropoxifeno, el NNT es 7,7 (Collins et al. 2000b; Edwards et al. 2002). Además, codeína, un profármaco de morfina, se transforma en morfina en el hígado, pero entre el 8 y el 10% de la población carece de la enzima encargada de este proceso, lo cual es una limitación adicional de la actividad analgésica de codeína. Morfina es el patrón de referencia para el tratamiento con opiáceos y sólo recientemente se ha reemplazado por oxicodona como el opiáceo más utilizado en todo el mundo (Schug y Gandham 2006). Mientras que morfina por vía oral se absorbe completamente, tiene una biodisponibilidad oral limitada y muy variable de entre el 10 y el 45% debido al amplio metabolismo de primer paso (Gourlay et al. 1986). Oxicodona, un derivado sintético de la tebaína, tiene una biodisponibilidad mayor que la de morfina (aproximadamente del 60%) y está disponible en una amplia variedad de preparaciones orales (incluyendo las de liberación lenta) y parenterales. La eficacia analgésica de oxicodona es comparable a la de morfina, con una proporción de dosis media

oxicodona:morfina de 1:1,5, y oxicodona de liberación lenta es tan segura y eficaz como morfina de liberación lenta (Bruera et al. 1998). Los datos también indican que oxicodona tiene una tasa reducida de alucinaciones y picores comparada con la de morfina (Bruera et al. 1998). Aunque no se constató beneficio con el uso de 5 mg de oxicodona, se demostró un significativo efecto de 15 mg de oxicodona respecto a placebo, con un NNT de 2,4 (1,5-4,9) para el dolor postoperatorio moderado a intenso (Edwards et al. 2000).

8.2.  Efectos adversos 8.2.1.  Administración para el dolor agudo Para que un paciente notificase un acontecimiento adverso con una sola dosis de 15 mg de oxicodona comparada con placebo, el NNH era de 3,1 (1,8-11), pero no se observó un aumento de los acontecimientos adversos con 5 mg de oxicodona respecto a placebo (Edwards et al. 2000). La utilización de cualquier opiáceo oral produjo tasas de acontecimientos adversos superiores a los del placebo. Los más frecuentemente descritos fueron: sequedad de boca (25%), náuseas (21%) y estreñimiento (15%). Una proporción significativa de pacientes tratados con opiáceos (22%) tuvo que dejarlos por sus acontecimientos adversos (Moore y McQuay 2005). Como la mayoría de los efectos secundarios se describen en la fase inicial del uso de opiáceos, y como los datos anteriores se refieren principalmente a estudios de opiáceos en dolor crónico no neoplásico, se asume que en los pacientes que comienzan con el tratamiento con opiáceos por un dolor agudo habrá incluso más efectos adversos (Moore y McQuay 2005).

8.2.2.  Administración para el dolor crónico Existen opiniones divididas sobre el uso crónico de los opiáceos. El desarrollo de la escalera analgésica por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1984 facilitó el camino para un manejo racional del dolor oncológico crónico y «legitimó» la administración repetida de opiáceos orales en estos pacientes. Sin embargo, las opiniones están incluso más divididas sobre el uso de los opiáceos en los pacientes con dolor no oncológico que tienen una expectativa de vida normal (O’Callaghan 2001). Las potenciales complicaciones del uso crónico de opiáceos incluyen la toxicidad orgánica, el deterioro cognitivo, la tolerancia, y la dependencia física y psicológica. Estas opiniones se han contrastado con los informes de una mejoría del alivio del dolor en pacientes resistentes a otros tratamientos (Portenoy y Foley 1986) y mejoría funcional (Zenz et al. 1992). Además, estudios en pacientes con dolor crónico no oncológico han demostrado una reducción en el dolor y la incapacidad y un escaso efecto en la capacidad cognitiva (Arkinstall et al. 1995; Moulin et al. 1996). Un estudio controlado en pacientes tratados con una dosis estable de morfina oral (dosis diaria media: 209 mg) los consideró no peligrosos con respecto a la capacidad para conducir (Vainio et al. 1995). Muchos pacientes con neuralgia postherpética señalan que prefieren los opiáceos frente a otros tratamientos farmacológicos estándar (Raja et al. 2002; Hempenstall


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Sólo se recomiendan los opiáceos potentes de liberación lenta y su dosis se debe ajustar a lo largo de un período de 3 o 4 meses. No se deben prescribir opiáceos de acción rápida para dolores intercurrentes, ya que son muy difíciles de controlar y pueden inducir dependencia rápidamente. La duración máxima del período de prueba debe definirse claramente para el paciente. Además, el paciente debe comprender que los opiáceos no se consideran tratamientos para toda la vida. Conclusiones.  Parece que, para el dolor orofacial agudo de intensidad moderada a grave, cuando está indicado el uso de opiáceos, especialmente cuando no se aconsejan los AINE, la administración oral de una combinación de oxicodona y paracetamol es una buena opción (v. más abajo). La administración de opiáceos para el dolor crónico queda reservada mayoritariamente a los síndromes de dolor neuropático resistente que se analizaron en el capítulo 11 (Eisenberg et al. 2005; Finnerup et al. 2005). El metaanálisis de los ensayos intermedios publicados (semanas-meses) demostró una eficacia analgésica significativa y consistente de los opiáceos para reducir el dolor neuropático espontáneo (Eisenberg et al. 2005). Estos estudios son más relevantes clínicamente que los más cortos, porque evalúan los beneficios y riesgos asociados al tratamiento con opiáceos durante semanas o meses.

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et al. 2005). Una encuesta sobre el uso de analgésicos en las unidades de quemados norteamericanas no demostró ningún caso de dependencia iatrogénica en más de 10.000 pacientes tratados con analgésicos opiáceos (Perry y Heidrich 1982). La tolerancia a los efectos analgésicos parece ser irrelevante en la práctica clínica (Collet 1998). Por lo tanto, cuando la dosis necesita incrementarse, la tolerancia no debe considerarse automáticamente y deben evaluarse los siguientes factores: deterioro de la enfermedad subyacente, nueva patología, aumento de la actividad física (p. ej., andar, masticar) y mal cumplimiento terapéutico. Un estudio de 10 años de seguimiento sobre opiáceos en dolor crónico reveló que el escalado de dosis se produjo sólo en unos pocos pacientes, indicando que la tolerancia debida al dolor es rara (Jensen et al. 2006). Sin embargo, la tolerancia a la depresión respiratoria se desarrolla rápidamente y es rápidamente reversible. La tolerancia a la sedación, los efectos cognitivos, las náuseas y los vómitos se producen más lentamente. Desafortunadamente, el estreñimiento y la miosis son los dos efectos mediados por el receptor para los cuales no se desarrolla tolerancia (Schug et al. 1992). La dependencia física puede evitarse fácilmente mediante una reducción gradual de la dosis y no debe confundirse con la dependencia psicológica. El riesgo de dependencia psicológica de los opiáceos cuando se utilizan para el tratamiento del dolor crónico es bajo, salvo que existan antecedentes de drogodependencia, trastornos graves de la personalidad o desarraigo social (Moulin 1999). Desafortunadamente, un número significativo de pacientes que acuden a las consultas multidisciplinarias del dolor presentan estos factores psicológicos y, por lo tanto, convierten en esencial la valoración clínica detallada antes de iniciar el tratamiento con opiáceos (O’Callaghan 2001). Directrices para el uso de los opiáceos en el dolor crónico.  Se acepta en la práctica clínica el uso apropiado de opiáceos potentes para el dolor crónico recalcitrante en pacientes con una expectativa de vida normal (Breivik 2003). Tras el diagnóstico inicial, los tratamientos del dolor basados en la evidencia reducirán la necesidad de los opiáceos y sólo una minoría de pacientes derivados a una consulta del dolor cualificarán para un tratamiento prolongado con opiáceos potentes (Maier et al. 2002). Cuando estén indicados, los opiáceos deben utilizarse según las directrices publicadas sobre el uso de los opiáceos en el dolor crónico (Savage 1996; Kalso et al. 2003). Idealmente, un médico debe hacerse responsable del tratamiento y seguimiento de los pacientes. No se recomiendan los opiáceos potentes como monoterapia y deben incorporarse en un programa de rehabilitación comprensivo que incluya alcanzar la mejoría funcional física y social. Pueden estar indicados otros tratamientos farmacológicos del dolor o de las enfermedades concomitantes (como los antidepresivos) y tratamientos no farmacológicos, como la terapia cognitiva conductual y la psicoterapia. Estos deben coordinarse cuidadosamente con el médico de familia. Se recomienda un acuerdo escrito con el paciente en el que se indiquen los objetivos terapéuticos, la legislación sobre prescripción, las dosis, los efectos secundarios, los riesgos de dependencia y las indicaciones para la interrupción del tratamiento (Breivik 2003). Un registro de la intensidad y frecuencia del dolor, la calidad de vida y el estado funcional debe preceder el inicio del tratamiento.

9.  Combinaciones de fármacos analgésicos La farmacoterapia de combinación no es nueva en medicina y se utiliza frecuentemente en el control de la hipertensión arterial y otras enfermedades CV. Los resultados clínicos pueden mejorarse en ciertas condiciones mediante el uso de una combinación de analgésicos en lugar de depender sólo de un fármaco. Las formulaciones de combinaciones de analgésicos son medios importantes y eficaces para el alivio del dolor y se pueden mostrar útiles para tratar a los ancianos y a otros grupos de pacientes que con frecuencia no toleran los AINE, incluyendo los nuevos inhibidores de la COX-2 (McQuay y Edwards 2003). Una combinación de analgésicos sistémicos es más eficaz cuando los agentes individuales actúan mediante diferentes mecanismos y resulta en un control del dolor sinérgico (Raffa 2001). Las combinaciones tienen por propósito aprovechar estos mecanismos y sitios de acción complementarios, adicionalmente ayudando a reducir los efectos secundarios. La combinación de un AINE con paracetamol es un buen ejemplo (Miranda et al. 2006). Además, las combinaciones de fármacos no necesariamente tienen que ser sinérgicas para poder proporcionar un mejor índice riesgo-beneficio; efectos analgésicos aditivos, o incluso subaditivos, pero con menos efectos adversos, pueden ofrecer beneficios clínicos. Los AINE claramente tienen un techo terapéutico (Forbes et al. 1992; Eisenberg et al. 1994), pero la combinación de dos AINE con diferentes perfiles de toxicidad puede tener ventajas en términos de efectos secundarios sin un aumento significativo en la potencia analgésica. La combinación de 75 mg de tramadol con 500 mg de paracetamol (descrita más adelante) proporciona una analgesia equivalente a la de 150 mg de tramadol, pero con menos

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Dolor orofacial y cefalea

efectos secundarios. Los trabajos futuros analizarán las combinaciones de más de dos analgésicos con modos de acción complementarios.

9.1.  Paracetamol en combinación con opiáceos Se ha combinado paracetamol con diferentes fármacos, especialmente de la familia de los opiáceos (p. ej., codeína, oxicodona, tramadol), así como con otros medicamentos, por ejemplo, AINE. Los opiáceos débiles son malos analgésicos por sí solos (Collins et al. 2000b; Edwards et al. 2002). Todos ellos son más eficaces cuando se combinan con paracetamol (figs. 15.3, 15.4) y demuestran una eficacia sinérgica; con dosis menores de opiáceos, los efectos adversos son menores.

Figura 15.3 • Número de pacientes que sería necesario tratar (NNT) para que uno consiga un alivio del dolor de al menos el 50%, ± intervalo de confianza (IC) al 95%, para paracetamol (Para) y paracetamol combinado con codeína (Cod) o con oxicodona (Oxi). Datos tomados de Edwards et al. (2000) and Moore et al. (1997, 2000).

Figura 15.4 • Número de pacientes que sería necesario tratar (NNT) para que uno consiga un alivio del dolor de al menos el 50%, ± intervalo de confianza (IC) al 95%, para paracetamol (Para), tramadol (Tram) y paracetamol combinado con tramadol comparado con ibuprofeno.

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Datos tomados de Moore and McQuay (1997) and Edwards et al (2002).

9.1.1.  Codeína y paracetamol Se comparó la eficacia analgésica de 1.000 mg de paracetamol frente a la de 1.000 mg de paracetamol más 30 mg de codeína en pacientes tras la extracción de los terceros molares impactados. El incremento promedio de la intensidad del dolor al cabo de 12 h fue significativamente menor en los pacientes tratados con paracetamol y codeína, y no hubo diferencia en los acontecimientos adversos entre ambos grupos (Macleod et al. 2002). En dos revisiones sistemáticas sobre dolor postoperatorio, los 1.000 mg de paracetamol tenía un NNT de 4,6 (3,8-5,4) cuando se comparó con el placebo y 600/650 mg de paracetamol tenía un NNT de 5,3 (4,1-7,2). La combinación de 600/650 mg de paracetamol más 60 mg de codeína tenía un NNT de 3,6 (2,9-4,5). La combinación de 1.000 mg de paracetamol con 60 mg de codeína mejoró el NNT hasta 2,2 (1,7-2,9) sin un incremento significativo del perfil de acontecimientos adversos respecto a las combinaciones con cantidades menores de paracetamol (v. fig. 15.3). Las estimaciones de riesgos relativos para el paracetamol 600/650 mg más 60 mg de codeína frente a placebo muestran una diferencia significativa para el «aturdimiento»/somnolencia (NNH 11 [7,5-20]) y el mareo (NNH 27 [15-164]), pero no diferencia significativa para las náuseas/vómitos (Moore et al. 1997, 2000). Consideraciones clínicas.  300-1.000 mg (=4.000 mg/día) de paracetamol con 15-60 mg (=360 mg/día) de codeína por vía oral, cada 4 h según necesidad, es muy eficaz para el dolor leve o moderado. Los acontecimientos adversos frecuentes para esta combinación incluyen: sensación de vahído, náuseas, vómitos, mareos, sedación y dispepsia, que puede ser intensa. Codeína se incluye en la categoría de embarazo A y se considera compatible con dar el pecho, aunque el riesgo para el niño no puede descartarse totalmente.

9.1.2.  Oxicodona y paracetamol Oxicodona es un opiáceo potente de efectos similares a la morfina, con la excepción de las alucinaciones, que se dan raramente con la morfina. La eficacia de 15 mg de oxicodona, de 5 mg de oxicodona más 325 mg de paracetamol y de 10 mg de oxicodona más 650 mg de paracetamol fue similar; la estimación del beneficio relativo y el NNT de cada uno de ellos fue de alrededor de 2,5. Esto indica que puede disminuirse la dosis de oxicodona cuando se combina con paracetamol sin pérdida de eficacia (Edwards et al. 2000). La combinación de otros AINE con opiáceos parece menos exitosa. Los ensayos clínicos de combinaciones de un AINE con un opiáceo no han demostrado diferencias (en 4 de 14 artículos), o una tendencia hacia la superioridad estadísticamente no significativa (1 de 14 artículos) y, como máximo, una ligera ventaja, pero estadísticamente significativa (9 de 14 artículos), comparado con cualquiera de los compuestos por sí solos (McNicol et al. 2005). La combinación de 5 mg de oxicodona con 325, 500 o 1.000 mg de paracetamol fue significativamente más eficaz que el placebo, con NNT de 2,5 (2-3,4), 2,2 (1,7-3,2) y 3,9 (2,1-20), respectivamente, para el dolor postoperatorio moderado a intenso durante 4-6 h (Edwards et al. 2000). Para la monodosis de 10 mg de oxicodona más paracetamol


la incidencia descrita de acontecimientos adversos para 650 mg de paracetamol o 400 mg de ibuprofeno respecto del placebo. Casi todos los acontecimientos adversos descritos fueron de intensidad leve o moderada y todos se resolvieron (Edwards et al. 2002). Consideraciones clínicas.  Para el dolor agudo, 500-650 mg de paracetamol más 75 mg de tramadol por vía oral cada 4-6 h, según se necesite, durante 5 o menos días es moderadamente eficaz. La dosis máxima diaria no debería exceder los 3.000 mg de paracetamol y los 300 mg de tramadol. Está indicado el control regular de las constantes vitales en pacientes con enfermedad pulmonar, tratados con dosis más elevadas o con un tratamiento prolongado. Entre los acontecimientos adversos frecuentes se incluyen: náuseas, mareos, vómitos, sudoración excesiva, prurito, erupción cutánea y ligera pérdida de peso. También se han notificado frecuentemente confusión mental, cefalea, somnolencia, temblor, ansiedad y astenia. La interrupción de la administración de tramadol, particularmente si es abrupta, puede provocar ansiedad, insomnio, náuseas, temblores, diaforesis y alucinaciones; una disminución progresiva minimizará o aliviará estos síntomas. Tramadol se encuentra en la categoría C de embarazo y el riesgo de que pase a la leche materna no está claro.

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(650 o 1.000 mg), el NNT fue 2,5 (2-3,3) y 2,7 (1,7-5,6) para el dolor postoperatorio moderado a grave durante 4-6 h (v. fig. 15.3). Dado que la combinación de 10 mg de oxicodona con paracetamol no tenía un NNT mejor que el de 5 mg de oxicodona más paracetamol (v. fig. 15.3), y con 10 mg de oxicodona se observaron más acontecimientos adversos que con 5 mg (ya sea sola o combinada con paracetamol) (Edwards et al. 2000), parece que lo prudente es utilizar como primera elección la combinación de 5 mg de oxicodona más 500 mg de paracetamol. Consideraciones clínicas.  Esta combinación está indicada para el dolor moderado a intenso. La dosificación es cada 6 h y la dosis total de paracetamol/oxicodona no debería exceder los 4.000/60 mg. Entre los acontecimientos adversos frecuentes se incluyen: sensación de vahído, prurito, erupción cutánea, estreñimiento, náuseas y vómitos. También se han descrito mareos, sedación y humor depresivo. Con los 10 mg de oxicodona también se notificaron cefaleas y vómitos, pero los efectos adversos no fuero de tipo grave (Edwards et al. 2000). Oxicodona se incluye en la categoría de embarazo B, pero tiene un riesgo asociado para el niño durante la lactancia y, por ello, está contraindicada en las madres que están dando el pecho.

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9.1.3.  Tramadol y paracetamol Tramadol es un analgésico sintético, de acción central, que se une débilmente a los receptores opiáceos mu y que también inhibe las rutas de norepinefrina y serotonina en el SNC (Scott y Perry 2000). Tras la extracción del tercer molar, una sola dosis oral de 75 mg de tramadol más 650 mg de paracetamol proporciona una analgesia eficaz del dolor moderado o intenso, NNT 2,6 (2,3-3) (Edwards et al. 2002). Para los 75 mg de tramadol solo, el NNT equivalente fue 9,9 (6-17) y para los 650 mg de paracetamol, 3,6 (3-4,5) (v. fig. 15.4; Edwards et al. 2002). En un metaanálisis de dolor posquirúrgico, las dosis de 50, 100 y 150 mg de tramadol tuvieron NNT de 7,1 (4,6-18), 4,8 (3,4-8,2) y 2,4 (2-3,1), respectivamente, comparables al de 650 mg de ácido acetilsalicílico más 60 mg de codeína (NNT 3,6 [2,5-6,3]) y al de 650 mg de paracetamol más 100 mg de propoxifeno (NNT 4 [3-5,7]). Sin embargo, con las mismas dosis de fármaco la mayoría de los pacientes posquirúrgicos tuvieron mayor alivio del dolor que los sometidos a cirugía odontológica (Moore y McQuay 1997). Moore y McQuay concluyeron que la clasificación absoluta de la actividad analgésica debería hacerse para el dolor dental por separado. Dicho estudio examinó recientemente específicamente para el dolor dental la combinación tramadol/paracetamol en 456 pacientes tras la extracción del tercer molar (Fricke et al. 2004). Este estudio demostró la superioridad en el tratamiento del dolor agudo tras la cirugía dental de la combinación tramadol/paracetamol 75/650 mg respecto a 100 mg de tramadol. Los acontecimientos adversos se produjeron con mayor frecuencia en el grupo de tramadol que en el de tramadol/paracetamol. Un número significativamente mayor de pacientes notificaron acontecimientos adversos con 75 mg de tramadol o 75 mg de tramadol más 650 mg de paracetamol que con el placebo; el NNH para que un paciente notificara cualquier acontecimiento adverso era 5 (3,7-7,3) y 5,4 (4-8,2), respectivamente. No se demostró una diferencia significativa en

9.2.  AINE y paracetamol Varios estudios clínicos controlados en pacientes con patología musculoesquelética, dolor dental o postoperatorio han demostrado que la combinación de paracetamol y los AINE proporciona una actividad analgésica aditiva, por lo tanto, consiguiendo los efectos de evitar dosis y mejorar la seguridad (Altman 2004). A los pacientes con dolor moderado o intenso tras la extracción de la muela del juico se les administró lo siguiente en monodosis oral: 100 mg de diclofenaco; 1 g de paracetamol; 1 g de paracetamol y 60 mg de codeína; 100 mg de diclofenaco y 1 g de paracetamol; o 100 mg de diclofenaco, 1g de paracetamol y 60 mg de codeína. La combinación de diclofenaco más paracetamol, con o sin codeína, tuvo mayor efecto analgésico que diclofenaco, paracetamol o paracetamol más codeína. Sin embargo, la adición de 60 mg de codeína aumentó el grado de acontecimientos adversos. Estos resultados justifican la práctica clínica de combinar diclofenaco con paracetamol para el dolor agudo. Es de importancia clínica la mejor y más prolongada analgesia con menos efectos adversos de la administración de comprimidos de diclofenaco gastrorresistentes más paracetamol comparado con el paracetamol más la codeína (Breivik et al. 1999). El tratamiento combinado con 2 g de paracetamol y 75 mg de diclofenaco proporcionó sólo una ventaja clínica menor respecto a la monoterapia con paracetamol o diclofenaco en lo que respecta a la analgesia postoperatoria o a la incidencia de efectos adversos en pacientes adultos sometidos a amigdalectomía (Hiller et al. 2004). Esto sugeriría que cuando se combina con paracetamol, es necesario un mínimo de 100 mg de diclofenaco. La actividad analgésica de paracetamol y los AINE se analizó en ratones utilizando la prueba de las contorsiones (constricción abdominal tras la inyección intraperitoneal de ácido acético). El análisis isobolográfico de las

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diversas combinaciones de AINE y paracetamol concluyó en interacciones sinérgicas (Miranda et al. 2006). No obstante, son necesarios estudios adicionales para establecer la utilidad clínica y seguridad de las combinaciones de paracetamol y AINE como tratamiento analgésico para las enfermedades habituales asociadas con dolor leve o moderado (Altman 2004).

10.  Estrategia de la farmacoterapia del dolor orofacial agudo Como se señalaba al comienzo de este capítulo, el objetivo del tratamiento farmacológico del dolor orofacial agudo es aliviar el dolor con la máxima eficacia y los mínimos efectos secundarios posibles. Los antecedentes clínicos del paciente son el factor más importante que se debe tener en cuenta a la hora de seleccionar un analgésico. Estos aspectos se han discutido extensamente más arriba. Cuando se sopesan la eficacia, los efectos adversos y el precio, para el dolor de intensidad leve a moderada la evidencia justifica un esquema de tratamiento con analgésico por vía oral, comenzando con 500 mg de paracetamol. Como alternativas eficientes de tratamientos a corto plazo están los 500 mg de naproxeno o los 400 mg de ibuprofeno; ibuprofeno es el AINE convencional más seguro en términos de efectos adversos GI si se administra a la dosis de 400 mg. Dosis mayores pueden, de alguna manera, ofrecer mayor analgesia, pero con más efectos adversos. Otros AINE no han podido demostrar de forma sistemática mayor eficacia o seguridad que ibuprofeno (Sachs 2005). Aunque se ha relacionado a naproxeno con un cierto aumento de los efectos CV, cuando se ha evaluado el riesgo CV ha emergido de forma consistente como el AINE más seguro en la mayoría de los estudios (Juni et al. 2005; Kearney et al. 2006; McGettigan y Henry 2006; Antman et al. 2007), y se puede asociar a un inhibidor de la bomba de protones si se necesita (Lai et al. 2005; Morgner et al. 2007), proporcionando una excelente analgesia y seguridad GI. Es importante tener en cuenta que los datos continúan acumulándose de forma continua y los clínicos deben revisar de forma periódica la evidencia sobre al balance riesgo-beneficio sobre un medicamento concreto. Está indicado el uso de analgésicos opiáceos para el dolor moderado a intenso cuando no responde a paracetamol y cuando ibuprofeno o naproxeno están contraindicados. La combinación de 500 mg de paracetamol y 5 mg de oxicodona proporciona una buena analgesia con mínimos efectos secundarios. Los inhibidores de la COX-2 proporcionan analgesia, lo mismo que los AINE tradicionales en muchas indicaciones dolorosas, pero carecen de un perfil de seguridad mejor en el tratamiento del dolor agudo y son significativamente más caros (Sachs 2005). Se ha defendido la posibilidad de realizar una analgesia preventiva, es decir, administrar los analgésicos antes de la intervención quirúrgica (Savage y Henry 2004), pero la evidencia no es suficiente y probablemente la eficacia de la administración de los analgésicos administrados tras la cirugía es la misma. En general, en el ámbito de la odontología este debate es de alguna manera académico si se considera que generalmente el paciente suele anestesiarse con un anestésico local que dura más que la intervención quirúrgica.

En ocasiones, los pacientes prefieren ciertos analgésicos, porque «a mí me van mejor», y, salvo que el medicamento solicitado esté contraindicado, tendemos a no discutir las preferencias de los pacientes. Debe tenerse en cuenta que los hombres y las mujeres pueden tener una respuesta diferente a los AINE y, de hecho, las mujeres consiguen menos analgesia con ibuprofeno que los varones (Walker y Carmody 1998). También, teniendo en cuenta que los pacientes pueden diferir genéticamente en su respuesta a los analgésicos, es posible que el paciente efectivamente tenga razón (Lotsch y Geisslinger 2006). En términos generales, la estrategia anteriormente descrita es un buen punto de partida cuando la intensidad del dolor es nuestra principal referencia. Sin embargo, la edad del paciente, sus antecedentes médicos y costumbres, como el consumo de tabaco o de alcohol, y las interacciones farmacológicas no deseadas son aspectos del máximo interés a la hora de minimizar los efectos secundarios (Haas 1999). La tabla 15.1 resume las dosis iniciales y de mantenimiento y las contraindicaciones médicas habituales para la formulación simple habitual de los analgésicos no opiáceos. En la tabla 15.2 se proporciona asistencia para el manejo del dolor orofacial agudo, tomando en consideración tanto la intensidad del dolor como los antecedentes médicos del paciente.

Bibliografía ADAPT, 2006 Cardiovascular and cerebrovascular events in the randomized, controlled Alzheimer’s Disease Antiinflammatory Prevention Trial (ADAPT). PLoS Clin Trials 1 (7), e33. RD Altman, 2004 A rationale for combining acetaminophen and NSAIDs for mild-to-moderate pain. Clin Exp Rheumatol 22 (1), 110–117. F Andersohn, S Suissa, E Garbe, 2006 Use of first- and secondgeneration cyclooxygenase-2-selective nonsteroidal antiinflammatory drugs and risk of acute myocardial infarction. Circulation 113 (16), 1950–1957. EM Antman, JS Bennett, A Daugherty, et al. 2007 Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 115 (12), 1634–1642. W Arkinstall, A Sandler, B Goughnour, et al. 1995 Efficacy of controlled-release codeine in chronic non-malignant pain: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Pain 62 (2), 169–178. LR Ballou, RM Botting, S Goorha, et al. 2000. Nociception in cyclooxygenase isozyme-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA 97 (18), 10272–10276. B Bannwarth, F Berenbaum, 2005 Clinical pharmacology of lumiracoxib, a second-generation cyclooxygenase 2 selective inhibitor. Expert Opin Investig Drugs 14 (4), 521–533. J Barden, JE Edwards, HJ McQuay, et al. 2003 Single dose oral celecoxib for postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev (2), CD004233. J Barden, J Edwards, A Moore, et al. 2004 Single dose oral paracetamol (acetaminophen) for postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev (1), CD004602. J Barden, J Edwards, RA Moore, et al. 2005 Single dose oral rofecoxib for postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev (1), CD004604. A Bertolini, A Ottani, M Sandrini, 2001 Dual acting antiinflammatory drugs: a reappraisal. Pharmacol Res 44 (6), 437–450. Porro G Bianchi, S Ardizzone, M Petrillo, et al. 1996 Endoscopic assessment of the effects of dipyrone (metamizol) in comparison to paracetamol and placebo on the gastric and


© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A 99 (21), 13926–13931. DJ Chang, PJ Desjardins, E Chen, et al. 2002 Comparison of the analgesic efficacy of rofecoxib and enteric-coated diclofenac sodium in the treatment of postoperative dental pain: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Clin Ther 24 (4), 490–503. DJ Chang, PJ Desjardins, TR King, et al. 2004 The analgesic efficacy of etoricoxib compared with oxycodone/ acetaminophen in an acute postoperative pain model: a randomized, double-blind clinical trial. Anesth Analg 99 (3), 807–815, table of contents. DJ Chang, SR Bird, NR Bohidar, et al. 2005 Analgesic efficacy of rofecoxib compared with codeine/acetaminophen using a model of acute dental pain. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 100 (4), e74–e80. C Charlier, C Michaux, 2003 Dual inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) and 5-lipoxygenase (5-LOX) as a new strategy to provide safer non-steroidal anti-inflammatory drugs. Eur J Med Chem 38 (7–8), 645–659. PE Christie, P Tagari, AW Ford-Hutchinson, et al. 1991 Urinary leukotriene E4 concentrations increase after aspirin challenge in aspirin-sensitive asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 143 (5 Pt 1), 1025–1029. RJ Clarke, G Mayo, P Price, et al. 1991 Suppression of thromboxane A2 but not of systemic prostacyclin by controlled-release aspirin. N Engl J Med 325 (16), 1137–1141. LG Cleland, MJ James, 2006 Marine oils for antiinflammatory effect — time to take stock. J Rheumatol 33 (2), 207–209. DJ Cochrane, B Jarvis, GM Keating, 2002. Etoricoxib. Drugs 62 (18), 2637–2651, discussion 2652–2653. BJ Collett, 1998 Opioid tolerance: the clinical perspective. Br J Anaesth 81 (1), 58–68. SL Collins, RA Moore, HJ McQuay, et al. 2000 Single dose oral ibuprofen and diclofenac for postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev (2), CD001548. SL Collins, JE Edwards, RA Moore, et al. 2000 Single dose dextropropoxyphene, alone and with paracetamol (acetaminophen), for postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev (2), CD001440. LJ Crofford, PE Lipsky, P Brooks, et al. 2000 Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors. Arthritis Rheum 43 (1), 4–13. G Czerniawska-Mysik, A Szczeklik, 1981 Idiosyncrasy to pyrazolone drugs. Allergy 36 (6), 381–384. SE Daniels, PJ Desjardins, S Talwalker, et al. 2002 The analgesic efficacy of valdecoxib vs. oxycodone/acetaminophen after oral surgery. J Am Dent Assoc 133 (5), 611–621, quiz 625. PJ Desjardins, DR Mehlisch, DJ Chang, et al. 2005 The time to onset and overall analgesic efficacy of rofecoxib 50 mg: a meta-analysis of 13 randomized clinical trials. Clin J Pain 21 (3), 241–250. JE Dinchuk, BD Car, RJ Focht, et al. 1995 Renal abnormalities and an altered inflammatory response in mice lacking cyclooxygenase II. Nature 378 (6555), 406–409. RA Dionne, CW Berthold, 2001 Therapeutic uses of non-steroidal anti-inflammatory drugs in dentistry. Crit Rev Oral Biol Med 12 (4), 315–330. G Doyle, S Jayawardena, E Ashraf, et al. 2002 Efficacy and tolerability of nonprescription ibuprofen versus celecoxib for dental pain. J Clin Pharmacol 42 (8), 912–919. M Eccles, N Freemantle, J Mason, et al. 1998 North of England evidence based guideline development project: summary guideline for non-steroidal anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. The North of England Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Guideline Development Group. BMJ 317 (7157), 526–530. JE Edwards, HJ McQuay, 2002 Dipyrone and agranulocytosis: what is the risk? Lancet 360 (9344), 1438. JE Edwards, RA Moore, HJ McQuay, 2000 Single dose oxycodone and oxycodone plus paracetamol (acetaminophen) for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev (4), CD002763. JE Edwards, F Meseguer, CC Faura, et al. 2001 Single-dose dipyrone for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev 3, CD003227.

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duodenal mucosa of healthy adult volunteers. Digestion 57 (3), 186–190. M Bigby, 2001 Rates of cutaneous reactions to drugs. Arch Dermatol 137 (6), 765–770. GA Bjornsson, HR Haanaes, LA Skoglund, 2003 A randomized, double-blind crossover trial of paracetamol 1000 mg four times daily vs ibuprofen 600 mg: effect on swelling and other postoperative events after third molar surgery. Br J Clin Pharmacol 55 (4), 405–412. C Bombardier, L Laine, A Reicin, et al. 2000 Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 343 (21), 1520–1528. DC Brater, C Harris, JS Redfern, et al. 2001 Renal effects of COX-2-selective inhibitors. Am J Nephrol 21 (1), 1–15. H Breivik, 2003 Appropriate and responsible use of opioids in chronic non-cancer pain. Eur J Pain 7 (5), 379–380. EK Breivik, P Barkvoll, E Skovlund, 1999 Combining diclofenac with acetaminophen or acetaminophen-codeine after oral surgery: a randomized, double-blind single-dose study. Clin Pharmacol Ther 66 (6), 625–635. RS Bresalier, RS Sandler, H Quan, et al. 2005 Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 352 (11), 1092–1102. RN Brogden, 1986 Pyrazolone derivatives. Drugs 32 (Suppl 4), 60–70. JM Brophy, 2005 Cardiovascular risk associated with celecoxib. N Engl J Med 352 (25), 2648–2650. author reply 2648-2650. E Bruera, M Belzile, E Pituskin, et al. 1998 Randomized, doubleblind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 16 (10), 3222–3229. K Brune, 2004 Safety of anti-inflammatory treatment-new ways of thinking. Rheumatology (Oxford) 43 (Suppl 1), i16–i20. MG Buzzi, DE Sakas, MA Moskowitz, 1989 Indomethacin and acetylsalicylic acid block neurogenic plasma protein extravasation in rat dura mater. Eur J Pharmacol 165 (2–3), 251–258. F Camu, L Shi, C Vanlersberghe, 2003 The role of COX-2 inhibitors in pain modulation. Drugs 63 (Suppl 1), 1–7. ML Capone, S Tacconelli, MG Sciulli, et al. 2004 Clinical pharmacology of platelet, monocyte, and vascular cyclooxygenase inhibition by naproxen and low-dose aspirin in healthy subjects. Circulation 109 (12), 1468–1471. ML Capone, MG Sciulli, S Tacconelli, et al. 2005 Pharmacodynamic interaction of naproxen with low-dose aspirin in healthy subjects. J Am Coll Cardiol 45 (8), 1295–1301. KH Carlsson, I Jurna, 1987 Central analgesic effect of paracetamol manifested by depression of nociceptive activity in thalamic neurones of the rat. Neurosci Lett 77 (3), 339–343. KH Carlsson, J Helmreich, I Jurna, 1986 Activation of inhibition from the periaqueductal grey matter mediates central analgesic effect of metamizol (dipyrone). Pain 27 (3), 373–390. KH Carlsson, W Monzel, I Jurna, 1988 Depression by morphine and the non-opioid analgesic agents, metamizol (dipyrone), lysine acetylsalicylate, and paracetamol, of activity in rat thalamus neurones evoked by electrical stimulation of nociceptive afferents. Pain 32 (3), 313–326. JN Cashman, 1996 The mechanisms of action of NSAIDs in analgesia. Drugs 52 (Suppl 5), 13–23. AE Castellano, G Micieli, P Bellantonio, et al. 1998 Indomethacin increases the effect of isosorbide dinitrate on cerebral hemodynamic in migraine patients: pathogenetic and therapeutic implications. Cephalalgia 18 (9), 622–630. F Catella-Lawson, MP Reilly, SC Kapoor, et al. 2001 Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 345 (25), 1809–1817. G Celik, G Pasaoglu, S Bavbek, et al. 2005 Tolerability of selective cyclooxygenase inhibitor, celecoxib, in patients with analgesic intolerance. J Asthma 42 (2), 127–131. VS Chan, 2004 A mechanistic perspective on the specificity and extent of COX-2 inhibition in pregnancy. Drug Saf 27 (7), 421–426. NV Chandrasekharan, H Dai, KL Roos, et al. 2002 COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and

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