Et13cap16

C ap í t u lo 16 Farmacoterapia del dolor orofacial crónico Rafael Benoliel y Yair Sharav Introducción

377

Triptanos

394

Abordaje terapéutico

377

Cannabinoides

395

Fármacos sistémicos utilizados en el control del dolor crónico

Antagonistas de los receptores NMDA

395

379

Neurolépticos

396

Antidepresivos

379

Fármacos antiepilépticos

383

Administración prolongada de analgésicos opiáceos y no opiáceos

396

Antihipertensivos

390

Tratamiento tópico para el control del dolor

396

Relajantes musculares

393

Futuro

399

1. Introducción El tratamiento de una patología idealmente tiene como propósito su completa erradicación, algo que en la actualidad se nos escapa en el dolor crónico. Sin embargo, somos capaces de ofrecer un control farmacológico adecuado con el que muchos pacientes responden al menos parcialmente, aunque con una morbilidad significativa. Por lo tanto, los fármacos de prescripción continúan siendo uno de los pilares del control del dolor. Los opiáceos y sus combinaciones fueron una de las clases de medicamentos más ampliamente utilizados en los EE. UU. en 2003, con más de 115 millones de recetas (Health 2003). Ello refleja la epidemiología del dolor persistente en la población; los diferentes síndromes de dolor orofacial son extremadamente frecuentes y se han revisado en capítulos específicos.

El tratamiento integrado del dolor orofacial crónico generalmente implica la integración de la educación del paciente con múltiples formas de tratar, como la fisioterapia y la farmacoterapia. Entre los capítulos 7 a 11 se describen las indicaciones y las elecciones de fármacos (cuál y cuándo) para los síndromes clínicos. En el presente capítulo se describen los mecanismos y la aplicación de los medicamentos que se utilizan en el tratamiento de estos síndromes (cómo y por qué).

2. Abordaje terapéutico Idealmente, la selección del fármaco es adaptada al paciente y dirigida frente a los procesos fisiopatológicos de base (basada en el mecanismo). Sin embargo, muchos de los mecanismos implicados en el dolor crónico y en el mecanismo de acción de los fármacos aún son inciertos. En la actualidad, el tratamiento farmacológico del dolor es, en su mayor parte, el resultado de la observación clínica, en ocasiones basado © 2011. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

en la serendipia, seguido más tarde por los estudios clínicos controlados aleatorizados (ECCA) con enmascaramiento doble. A pesar de que existen recomendaciones farmacoterápicas para muchos de los síndromes de dolor craneofacial, con frecuencia los clínicos tratan de forma diferente enfermedades similares, dependiendo de la estrategia de la formación y la educación continuada de los médicos (Green et al. 2002). Además, el sexo, la edad, el grupo étnico y la raza de ambos, el paciente y el médico, afectan de manera significativa al planteamiento terapéutico (Green et al. 2002), y es necesario presentar una evidencia sustancial para cambiar las prácticas establecidas. Los protocolos terapéuticos escritos que se fundamentan en la medicina basada en la evidencia ayudan a superar las desviaciones terapéuticas.

2.1. Prescripción de fármacos y plan terapéutico La mayor parte de los medicamentos utilizados para el tratamiento del dolor tienen efectos secundarios, algunos de los cuales impactan en la calidad de vida. La combinación de fármacos (generalmente de diferentes tipos) está indicada en ocasiones y depende del mecanismo del dolor que se sospecha, del control del dolor que se consigue con un solo fármaco y de otros factores. Las combinaciones de medicamentos se utilizan frecuentemente en el tratamiento de la migraña (capítulo 9), el dolor neuropático (capítulo 11) y el dolor agudo (capítulos 5 y 15); por consiguiente, en los capítulos que analizan estas patologías se analizan estas combinaciones específicas. Sin embargo, la polimedicación con frecuencia aumenta significativamente los efectos adversos y las interacciones farmacológicas, de modo que debe haber una clara ganancia en eficacia terapéutica para justificar las combinaciones (v. capítulo 15). Además, los planteamientos terapéuticos

Dolor orofacial y cefalea

al dolor crónico o recurrente pueden ser preventivos o abortivos, y dependen parcialmente de la frecuencia del dolor, la incapacidad asociada y las preferencias de los pacientes.

Los pacientes deben conocer los objetivos del tratamiento (p. ej., una reducción del 50% de la intensidad o frecuencia del dolor), que suelen ser menos ambiguos que sus propias expectativas. El manejo clínico del dolor crónico es un largo proceso, durante el cual se prueban diferentes medicamentos durante períodos prolongados de tiempo con múltiples visitas de seguimiento, lo cual requiere la colaboración por parte del paciente. Los diarios del dolor son una parte esencial en la evaluación de los resultados del tratamiento en términos de intensidad del dolor, duración de los episodios y frecuencia, por lo que deben estar cuidadosamente completados.

Dado que el dolor crónico es una interacción compleja de experiencias físicas y emocionales, el médico debe conocer si hay enfermedades concomitantes, como depresión, ansiedad, insomnio o drogodependencia. Con frecuencia, el control del dolor crónico precisa la derivación del paciente a otros colegas médicos para el control de esas comorbilidades. Muchos pacientes pueden preferir no tomar medicamentos por los potenciales efectos secundarios y optan por intervenciones no farmacológicas. Algunos estudios demuestran que la terapia cognitiva conductual (TCC) disminuye eficazmente la experiencia dolorosa y ayuda al individuo a adaptarse al dolor crónico (v. capítulo 4). Tal como se describe en el capítulo 17, los pacientes con dolor cada vez más están recurriendo a la medicina alternativa o complementaria para el control del dolor. El conocimiento básico de las modalidades disponibles, además de los tratamientos básicos, resulta ventajoso.

2.2. Evaluación de los efectos farmacológicos

378

Idealmente, los medicamentos son eficaces en el espectro de pacientes más amplio posible, fáciles de usar y con mínimos efectos secundarios. Los clínicos necesitan un instrumento sencillo para evaluar la eficacia de los fármacos disponibles.

Los resultados de los ECCA se consideran como evidencias fiables, ya que neutralizan el sesgo del médico y los potentes efectos del placebo y de las expectativas de los pacientes. El alivio que proporciona cualquier medicamento debe compararse con los efectos observados en el brazo del placebo del estudio; este puede ser un fármaco activo y no placebo.

Además, como los objetivos del estudio pueden variar de unos a otros, deben definirse con claridad; es frecuente utilizar una reducción del 50% en la intensidad del dolor. Los metaanálisis y las revisiones sistemáticas de los ECCA proporcionan una excelente forma para evaluar los efectos en diferentes poblaciones, equipos clínicos, países y a lo largo del tiempo. Probablemente, estos análisis describen mejor el verdadero efecto clínico de un fármaco que un ensayo clínico aislado.

Sin embargo, los resultados estadísticos a veces resultan difícilmente interpretables y aplicables a la práctica clínica diaria. Una forma de expresar la eficacia de un fármaco respecto al placebo es la reducción del riesgo absoluto, que se calcula restando la respuesta al placebo de la respuesta observada al medicamento. El número necesario a tratar (NNT) es el recíproco a la reducción del riesgo absoluto, e

indica el número de pacientes que es necesario tratar para encontrar a uno con el resultado deseado. Un importante efecto placebo puede determinar una reducción del riesgo absoluto y, por lo tanto, NNT menos favorables. Al inte­ rrumpir el efecto del brazo del placebo, la reducción del riesgo absoluto y el NNT pueden controlar la variabilidad entre estudios y, por lo tanto, permitir la comparación de medicamentos similares evaluados por diferentes investigadores en distintos centros. Sin embargo, el NNT, a la vez, puede infravalorar el efecto clínico del fármaco; como clínicos que somos, disfrutamos de los resultados positivos del efecto placebo inherente a cualquier intervención. Es necesario ser consciente de que el NNT no es una regla rígida, sino otro factor bien fundamentado que hay que tener en cuenta a la hora de decidir la mejor estrategia terapéutica para nuestros pacientes. El NNT es extraordinariamente útil para comparar diferentes fármacos que se han evaluado para el mismo objetivo en pacientes con las mismas patologías. Utilizando el NNT es posible ordenar diferentes opciones terapéuticas de forma comparativa entre ellas, posibilitando la elección de un medicamento determinado en función de su eficacia (v. capítulos 10 a 13 y 17). No obstante, el NNT debe contrastarse frente a los efectos secundarios, el precio, las características de los pacientes, sus expectativas y sus preferencias.

Para los efectos adversos, el NNT se convierte en el número necesario para lesionar (NNH; del inglés, number needed to harm), que corresponde al número de pacientes que se deben tratar para que uno de ellos padezca el efecto adverso en estudio. En cada ECCA se recogen los NNT y NNH de cada medicamento y se calcula la media de todos ellos.

Como el error generalmente es grande y puede existir un importante solapamiento entre fármacos, los NNT deben presentarse con intervalos de confianza al 95%. Los NNT son específicos de la enfermedad y no pueden compararse de unas a otras. El NNT (y el NNH) siempre debe especificar el comparador, el resultado terapéutico analizado y la duración del tratamiento necesario para alcanzarlo. Por lo tanto, como clínicos que somos, buscamos fármacos con un bajo NNT y un NNH elevado, ambos con estrechos intervalos de confianza.

Además de las revistas científicas, existen excelentes bases de datos de evidencias científicas disponibles (p. ej., Bandolier, http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/index.html; Clinical Evidence, http://www.clinicalevidence.com/ceweb/ conditions/index.jsp Cochrane Collaboration, http://www. cochrane.org/index.html), aunque para acceder generalmente es necesario estar suscrito. Además, muchas organizaciones profesionales publican recomendaciones, si bien actualmente faltan guías terapéuticas específicas para el manejo clínico de muchos de los síndromes de dolor orofacial.

También se realizan estudios experimentales en animales para valorar la eficacia de los medicamentos en diversas situaciones dolorosas, tanto inflamatorias como neuropáticas. Con frecuencia, sin embargo, la extrapolación de los resultados con roedores a los seres humanos resulta decepcionante y fármacos que eran analgésicos en ratas resultan ser ineficaces en los seres humanos. Debe destacarse que los datos obtenidos de experimentos en roedores continúan siendo el eje central de nuestro entendimiento sobre los mecanismos de acción de los medicamentos y la fisiopatología del dolor crónico.

En muchas ocasiones, los medicamentos que se utilizan para el tratamiento del dolor no están autorizados para tal indicación por la Food Drug Administration (FDA) norteamericana o por las otras agencias nacionales encargadas del control de la utilización de los medicamentos. Esto es lo que se denomina «uso fuera de indicación», y es una práctica clínica aceptada, pero que siempre debe fundamentarse en una sólida evidencia. En algunos países e instituciones, el uso fuera de indicación requiere una autorización previa.

Revisamos los principales grupos de medicamentos utilizados habitualmente para el tratamiento del dolor orofacial crónico: antidepresivos, fármacos antiepilépticos, antihipertensivos, relajantes musculares y triptanos. Además, proporcionamos una breve revisión sobre la utilización de los cannabinoides, los antagonistas del N-metil-d-aspartato (NMDA) y los neurolépticos en el tratamiento del dolor y la cefalea.

Es imposible revisar completamente la amplia lista de fármacos disponibles. Incluso dentro de cada grupo terapéutico seleccionado en este capítulo, la farmacología detallada, las interacciones farmacológicas y los acontecimientos adversos constituyen el objeto de los tratados de farmacología clínica que deben formar parte de cualquier consulta o clínica especializada. Los efectos secundarios y la seguridad farmacológica, especialmente en mujeres gestantes o que están dado el pecho, constituyen preocupaciones destacadas. Hemos proporcionado una revisión sobre los efectos adversos

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Tabla 16.1 Definiciones de las categorías de embarazo (según la Food and Drug Administration de EE. UU.) Categoría

Descripción

A

Estudios controlados en mujeres no han podido demostrar un riesgo en el feto en el primer trimestre y no hay evidencia de riesgo en los trimestres posteriores La posibilidad de daño fetal parece remota

B

Los estudios de reproducción en animales no han demostrado un riesgo fetal, pero siguen sin confirmarse mediante estudios en mujeres gestantes, o Los estudios de reproducción en animales han demostrado efectos adversos que no se han confirmado en estudios controlados en mujeres en el primer trimestre de embarazo

C

Los estudios en animales han demostrado efectos adversos en el feto, pero no hay estudios clínicos controlados en mujeres Los medicamentos sólo deben administrarse si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo para el feto

D

Evidencia positiva de riesgo fetal humano. Los beneficios de su uso en mujeres gestantes pueden ser aceptables a pesar de los riesgos en caso de situaciones de compromiso vital o enfermedades graves

X

Los estudios en animales o en humanos han demostrado anomalías fetales. El riesgo de la utilización del fármaco en mujeres que están embarazadas o pueden estarlo supera claramente cualquier posible beneficio

destacados de cada fármaco descrito y nos hemos apoyado en nuestras recomendaciones sobre su uso durante el embarazo y el período de lactancia (tabla 16.1) en lo establecido por la FDA y otras directrices (Wiener y Buhimschi 2004). Sin embargo, como las notificaciones de los acontecimientos adversos se actualizan continuamente, especialmente las de los medicamentos más novedosos, el lector debe acudir a fuentes de farmacología clínica para obtener información actualizada. El uso generalizado de ordenadores personales permite el acceso a través de Internet a potentes bases de datos (p. ej., Micromedex, http:www.micromedex.com; Epocrates, tttp:www2. epocrates.com; RxList, http:www.rxlist.com), algunas gratuitas. Estas fuentes proporcionan toda la información necesaria y, además, pueden ofrecer aplicaciones informáticas que examinan posibles interacciones farmacológicas.

Hay varias estrategias esenciales que se aplican a todos los medicamentos utilizados en el tratamiento del dolor. Sobra decir que debe confrontarse la situación clínica del paciente con el perfil farmacológico del medicamento considerado y se deben explorar las posibles interacciones con otros medicamentos. Es recomendable empezar el tratamiento con una dosis baja y aumentarla de forma escalonada poco a poco, basándose en los resultados terapéuticos y los efectos adversos observados; ello maximiza el cumplimiento terapéutico del paciente y tiende a disminuir los efectos secundarios. Con frecuencia, el tratamiento farmacológico ejerce un efecto progresivo a lo largo de un período de semanas y meses, por lo que no debería interrumpirse el tratamiento con un determinado fármaco demasiado temprano. La supervisión cuidadosa y las pruebas analíticas regulares para controlar los efectos de los medicamentos (p. ej., en el tratamiento con carbamacepina) son esenciales y confirman al paciente que se le atiende de forma completa.

16 Farmacoterapia del dolor orofacial crónico

3. Fármacos sistémicos utilizados en el control del dolor crónico

4. Antidepresivos (tabla 16.2) Los antidepresivos son eficaces para el tratamiento del dolor de tipo neuropático, musculoesquelético y neurovascular (v. capítulos 7 y 9-11). Para algunos síndromes, son los medicamentos de primera elección: la mejor evidencia de alivio del dolor en las neuropatías traumáticas la tienen los antidepresivos tricíclicos (ATC), por ejemplo, amitriptilina, con un NNT de 2 (intervalo de confianza al 95% [IC]: 1,7-2,2) (Saarto y Wiffen 2005). Sólo hay datos limitados sobre la eficacia analgésica de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN), pero son menos eficaces que los ATC.

4.1. Antidepresivos tricíclicos Los ATC se utilizaron inicialmente para el tratamiento de la depresión. La aparición de nuevos antidepresivos (ISRS, IRSN), con menores efectos secundarios, ha modificado la indicación de uso principal de los ATC hacia otros problemas, como el del dolor. La amitriptilina es probablemente el ATC más frecuentemente utilizado en los síndromes de dolor orofacial crónico, pero los nuevos ISRS y IRSN se han utilizado con cierto éxito en la medicina del dolor. Los ensayos en humanos y de analgesia experimental han revelado que los medicamentos con efectos mixtos sobre la serotonina

379

380

Dolor orofacial y cefalea

Tabla 16.2 Fármacos antidepresivos

Fármaco

Dosis inicial (mg)

Dosis máxima u objetivo (mg)a

Amitriptilina Imipramina

10 12,5

Venlafaxina • VenlafaxinaLL

Duloxetina

Aumento de dosis (escalada)a

Pauta

Alimentos

Categoría de embarazo

35-50 25-50

10 mg/ semana 12,5 mg/ semana

Al acostarse Al acostarse

– –

D C

37,5 37,5

75-150 75-225

75 mg/4-7 día 75 mg/4-7 día

× 2-3/día 1/día

20-40

60

20 mg/ semana

× 1-2/día

b

–

Contraindicaciones médicas

Interacciones medicamentosas

Probablemente seguro Desconocido

Cardíaco Diabetes Epilepsia Glaucoma Hepático Psiquiátrico Retención urinaria Tiroideo

AINE Anticoagulantes Antidepresivos Antihipertensivos Carbamacepina Catecolaminas Cimetidina Ergotamina Fluconazol Insulina Hormonas tiroideas Sulfonilureas Triptanos

Aumento de peso, distensión abdominal, estreñimiento, xerostomía, astenia, mareos, cefalea, retención urinaria, visión borrosa, fatiga, somnolencia

C No en el 3.er trimestre

Desconocido

Cardíaco Epilepsia Glaucoma Hepático, Hipertensión Hiperlipidemia Psiquiátrico Renal

AINE Antidepresivos Eritromicina Fluconazol Triptanos

Hipertensión arterial, sudoración, pérdida de peso, estreñimiento, pérdida del apetito, náuseas, xerostomía, astenia, mareos, cefalea, insomnio o somnolencia, temblor, nerviosismo, eyaculación anómala, impotencia

C No en el 3.er trimestre

Desconocido

Epilepsia Glaucoma Hepático, Psiquiátrico Renal

Antidepresivos

Sudoración, estreñimiento, pérdida del apetito, náuseas, xerostomía, diarrea, gastritis, mareos, insomnio o somnolencia, visión borrosa, disuria, fatiga

Recomendación orientativa; confróntese clínicamente la respuesta terapéutica frente a los efectos adversos. , debe tomarse con alimentos.

a

b

Lactancia

Efectos adversos frecuentes

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años se ha utilizado amitriptilina en la primera línea de la profilaxis de la migraña (v. capítulo 9). La amitriptilina puede ser mejor que otros fármacos cuando en la comorbilidad del dolor se incluye la mialgia, la depresión o el insomnio.

Se ha visto que los medicamentos relacionados con los sistemas dopaminérgico, serotoninérgico y adrenérgico, como los antidepresivos, suprimen o acentúan el bruxismo en humanos y en animales (Winocur et al. 2003). Sin embargo, no hay suficientes datos basados en la evidencia para sacar conclusiones definitivas sobre los efectos de fármacos específicos sobre el bruxismo.

4.1.1. Amitriptilina Las indicaciones aprobadas por la FDA son la depresión y la polineuropatía, pero amitriptilina se utiliza ampliamente fuera de indicación para tratar la migraña, la fibromialgia, el dolor miofascial y otros cuadros de dolor crónico.

Eficacia. La amitriptilina es eficaz en el manejo clínico de muchos dolores orofaciales crónicos y de la cefalea crónica de tipo tensional. Además de reducir los parámetros subjetivos de dolor, amitriptilina induce una disminución de la tensión miofascial en las áreas afectadas (Bendtsen y Jensen 2000).

Consideraciones clínicas. El efecto analgésico de los ATC es independiente de sus acciones antidepresivas y se puede conseguir con dosis mucho menores (Sharav et al. 1987; Max et al. 1992); la dosis inicial recomendada es de 10 mg tomados 1 o 2 h antes de acostarse. La prolongada semivida de eliminación de amitriptilina (10-26 h) permite un esquema de monodosis diaria. Si es necesario, puede aumentarse la dosis a un ritmo de 10 mg cada semana, hasta un máximo de 35 a 50 mg.

La administración crónica de 25 mg diarios no se asocia con reducciones significativas de la capacidad del sujeto de procesamiento mental o realización de actividades (Veldhuijzen et al. 2006). En pacientes con cefalea u otros síndromes dolorosos crónicos, se prescriben dosis más elevadas (>100 mg), pero estas se acompañan de importantes efectos secundarios.

Además, el riesgo de muerte súbita se incrementa un 40% con dosis de amitriptilina de 100 mg o con dosis equivalentes de otros ATC (Ray et al. 2004). Los efectos analgésicos pueden apreciarse al cabo de 1 semana, pero puede llevar varias semanas y el tratamiento debe mantenerse durante 3-6 meses antes de ser disminuido de forma progresiva y finalizado.

Efectos adversos. En dosis bajas, los efectos adversos son raros y no graves: generalmente sequedad de boca, sedación, palpitaciones, náuseas y sudoración. Otros efectos comunes incluyen distensión abdominal, estreñimiento, astenia, mareos, cefalea, visión borrosa, cansancio y somnolencia.

En los pacientes que toman 25 mg diarios de amitriptilina durante 12 semanas, se ha descrito una ganancia de peso media de 3,2 kg (Berilgen et al. 2005). Por lo tanto, el control del peso corporal debe ser una parte integral del manejo del paciente. Raramente los pacientes siente ansiedad o agitación, pero la adición de una benzodiacepina lo resuelve, por ejemplo, 0,5 mg de clonacepam, 5 mg de diacepam o 0,51 mg de alprazolam de liberación lenta. Sin embargo, esta combinación puede aumentar los efectos sedantes. Entre las posibles contraindicaciones para amitriptilina se incluyen la retención urinaria y el glaucoma de ángulo cerrado. Los ATC disminuyen el umbral convulsivo y, por lo tanto, resultan problemáticos si existen trastornos epilépticos. Está contraindicado el uso de ATC en pacientes en tratamiento con

16 Farmacoterapia del dolor orofacial crónico

(5-HT) y la noradrenalina, como imipramina y amitriptilina, o los IRSN (p. ej., venlafaxina) son mejores que los ISRS, como fluoxetina o paroxetina (Mochizucki 2004).

Mecanismo de acción. Por el momento, la mayoría de la investigación hace referencia a los ATC, pero, a medida que se investiguen los nuevos fármacos, sus mecanismos de acción se conocerán más claramente. El principal efecto farmacológico de los ATC es la inhibición de la recaptación de la 5-HT y la noradrenalina. Hasta el momento no se conocen los mecanismos de acción de los IRSN sobre el dolor, pero probablemente impliquen alguno de los mecanismos de los ATC. La importancia de las rutas de la 5-HT y la noradrenalina en la modulación del dolor apunta a que los antidepresivos actúan potenciando los controles inhibitorios descendentes.

De hecho, la 5-HT y los antagonistas de la noradrenalina y la depleción central de 5-HT y noradrenalina atenuarán la analgesia que se obtiene con los ATC (Gray et al. 1999; Schreiber et al. 1999). Sin embargo, los efectos clínicos de los ATC parece que tienen un desfase de días o semanas, cuando sus efectos farmacológicos se producen en el plazo de unas horas. Por ello, se ha sugerido que los mecanismos farmacológicos, aunque importantes por sí mismos, también inducen cambios en la expresión genética, determinando cambios en la síntesis de neuropéptidos y receptores.

De hecho, la administración prolongada de ATC modifica la densidad de receptores opiáceos e incrementa las concentraciones cerebrales de opiáceos endógenos (Hamon et al.

1987; Sacerdote et al. 1987). Por lo tanto, los ATC amplifican los efectos de los opiáceos endógenos (analgesia e inhibición neuronal) y actuarán sinérgicamente con los opiáceos para mejorar el alivio del dolor (Luccarini et al. 2004). Además, los ATC tienen un efecto antagonista del NMDA que los hace útiles en síndromes dolorosos con características de sensibilización central (Cai and McCaslin, 1992). Los ATC poseen propiedades bloqueantes de los canales de sodio, calcio y potasio (Ogata et al. 1989). La capacidad bloqueante de los canales de sodio de los ATC es potente; la aplicación regional de los ATC tiene un efecto comparable al de los anestésicos locales (Gerner et al. 2003). Esta propiedad estabiliza las neuronas, evita la sensibilización periférica y puede subyacer en los mecanismos de analgesia periférica (Wang et al. 2004). Más recientemente, se ha demostrado que diversos antidepresivos inducen un aumento de la expresión del receptor del ácido g-amino butírico (GABA) en la médula espinal (McCarson et al. 2006).

Otras acciones periféricas incluyen la capacidad de bloquear los receptores a-adrenérgicos, lo cual puede ser beneficioso en los síndromes dolorosos mantenidos simpáticamente. La potenciación de los efectos del GABA y opiáceos inhibitorios también está presente periféricamente, aumentando los efectos analgésicos de los ATC (Nakashita et al.

1997). Los ATC y otros antidepresivos tienen acciones antiinflamatorias moderadas que pudieran aumentar la analgesia (Abdel-Salam et al. 2004). Se cree que el bloqueo de los receptores colinérgicos e histamínicos aumenta los efectos analgésicos de los ATC, pero causa también mucho de los efectos adversos observados (Ferjan y Erjavec 1996; Irman-Florjanc y Stanovnik 1998). Se piensa que amitriptilina actúa antagónicamente a los receptores 5-HT2B/7 de los vasos sanguíneos cefálicos; disminuye la expresión de los receptores 5-HT2B, reduciendo así la reactividad de la pared vascular y la vasodilatación (Crews et al. 1983). Por lo tanto, durante muchos

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Dolor orofacial y cefalea

antiarrítmicos, y la existencia de trastornos cardiovasculares exige una interconsulta médica. Cuando ya existe un tratamiento antidepresivo instaurado (p. ej., ISRS) o en pacientes deprimidos o con tendencia suicida, el tratamiento con ATC sólo podrá iniciarse una vez consultado el psiquiatra que atiende a estos pacientes. Los ATC tienen efectos antihiperglucemiantes y, por lo tanto, alteran los requerimientos de insulina o de otros agentes hipoglucemiantes en el paciente diabético. La carbamacepina induce el metabolismo de los ATC y reduce sus concentraciones plasmáticas efectivas. La enfermedad tiroidea y las hormonas tiroideas pueden interaccionar con los ATC para inducir un aumento de la sensibilidad del receptor a las catecolaminas.

Los ATC y los ISRS aumentan el riesgo de hemorragia del tracto gastrointestinal (GI) superior (Dalton et al. 2003).

El número de episodios de sangrado GI en los pacientes tratados con amitriptilina e imipramina fue, respectivamente, 2,5 y 3,5 veces más que lo esperado, y el uso de ATC con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o ácido acetilsalicílico aumentó el riesgo de sangrado GI 9,6 y 8,3 veces, respectivamente. La utilización de ISRS se asoció a un aumento 3,6 veces del riesgo y el uso combinado con AINE o ácido acetilsalicílico en bajas dosis incrementó el riesgo 12,2 y 5,2 ve­­ ces, respectivamente (Dalton et al. 2003). Los antidepresi­ vos sin acción sobre el receptor de serotonina no tienen nin­ gún efecto significativo en el riesgo de sangrado GI alto. El aumento del riesgo desaparece tras la completa finalización del tratamiento con ISRS. Sin embargo, el riesgo de sangran­ ­do GI superior permaneció elevado durante los períodos en los que se detuvo la administración de ATC, apuntando a la implicación de otros mecanismos.

Entre los efectos adversos raros descritos están: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hipotensión ortostática y síncope. Entre los acontecimientos adversos hematológicos raros se incluyen: agranulocitosis, anemia aplásica, leucocitopenia, trombocitopenia y pancitopenia. Igualmente, se han descrito episodios raros de disminución de las pruebas de función hepática e ictericia.

Amitriptilina está en la categoría de embarazo D (v. ta­­­ bla 16.1) y se elimina por la leche; sin embargo, con concentra­ ciones resultantes bajas en neonatos amamantados es, probablemente, segura.

4.1.2. Imipramina Imipramina se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de las neuropatías traumáticas y se puede probar con ella cuando amitriptilina no se tolera o es ineficaz. El tratamiento se suele iniciar con una dosis de 12,5 mg diarios (media pastilla) y se va incrementando lentamente hasta los 25 o 50 mg diarios. Los efectos secundarios con imipramina son similares a los observados con amitriptilina, pero con un efecto sedante ligeramente menor.

4.2. Venlafaxina

382

La venlafaxina es un antidepresivo IRSN estructuralmente nuevo aprobado por la FDA para el tratamiento de la depresión, el trastorno de ansiedad generalizado y la fobia social.

Eficacia. Venlafaxina de liberación lenta (XR) se ha mostrado prometedora en la profilaxis de la migraña y de la

cefalea de tipo tensional (Adelman et al. 2000). Además, en un ECCA con doble enmascaramiento, la administración de 150 mg de venlafaxina XR proporcionó una profilaxis significativa a los pacientes con migraña (Ozyalcin et al. 2005).

Existen descripciones del beneficio de la utilización de venlafaxina en pacientes con neuropatía diabética dolorosa o con dolor neuropático de origen desconocido (Kiayias et al.

2000; Sumpton y Moulin 2001). La venlafaxina, en dosis entre 150 mg y 225 mg, tiene un NNT de 4,5-5,7 para moderado o 50% de alivio en la neuropatía diabética dolorosa (Sindrup et al. 2003; Rowbotham et al. 2004). La dosis de 75 mg de venlafaxina resultó ser modestamente eficaz en el tratamiento del dolor facial atípico (Forsell et al. 2004). No se encontró una correlación significativa entre la concentración sérica de venlafaxina y la respuesta terapéutica. La analgesia fue independiente de los efectos antidepresivo o ansiolítico, y los acontecimientos adversos fueron igualmente frecuentes en la rama con venlafaxina que en la de un placebo.

Consideraciones clínicas. Con el fin de minimizar los efectos secundarios, con frecuencia se inicia el tratamiento de los pacientes con una dosis de 37,5 mg diarios durante los primeros 4-7 días, antes de aumentarla hasta 75 mg diarios.

Si fuera necesario, la dosis podría incrementarse hasta los 150 mg diarios tras varias semanas. Aumentos adicionales, hasta una dosis diaria máxima de 225 mg, pueden hacerse a intervalos de al menos 4 días. Las formulaciones de liberación lenta permiten la administración una sola vez al día.

Efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentemente descritos con venlafaxina son: náuseas, cefalea, insomnio, somnolencia, sequedad de boca, mareos, estreñimiento, disfunción sexual (eyaculación anormal o impotencia), astenia, sudoración, temblor y nerviosismo. Se debe avisar a los pacientes, especialmente a los ancianos, del riesgo de mareos o inestabilidad debido a la hipotensión postural. Al igual que otros antidepresivos, venlafaxina puede entorpecer la realización de tareas complejas y, si se encuentran afectados, los pacientes no deben conducir o trabajar con maquinaria. Se debe utilizar con cautela venlafaxina en los pacientes con una alteración funcional hepática o renal moderada o grave, pudiendo ser necesario ajustar la dosis. Se debe realizar una interconsulta en caso de que el paciente tengan antecedentes recientes de infarto de miocardio o cardiopatía inestable, o aquellos cuya enfermedad se pueda agravar por un aumento de la frecuencia cardíaca. Es aconsejable realizar un control regular de la presión arterial debido al riesgo de hipertensión arterial dependiente de la dosis. Se describe con frecuencia pérdida de apetito y adelgazamiento.

En el caso de tratamientos prolongados, debe plantearse también la medición de los niveles séricos de colesterol. No se debe utilizar la venlafaxina cuando existen trastornos hemorrágicos. Debido al aumento de riesgo en pacientes con antecedentes de hipomanía, manía o epilepsia, la venlafaxina también debe usarse con precaución e interrumpirse su administración en cualquier paciente con antecedentes de convulsiones. Se debe controlar estrechamente a los pacientes con presión intraocular elevada o con riesgo de glaucoma de ángulo cerrado. Se debe solicitar una interconsulta médica para los pacientes que desarrollan una erupción cutánea, urticaria o cualquier reacción alérgica relacionada con venlafaxina. Entre los efectos adversos raros, pero graves, descritos se incluye la hiponatremia y la hepatitis.

neuropático (Katz et al. 2005). Una dosis de 150 mg 2 veces al día consigue el alivio del dolor en 2 semanas, mientras que sus efectos antidepresivos generalmente se observan tras 4 se­­ manas de tratamiento (Semenchuk et al. 2001).

5. Fármacos antiepilépticos (tabla 16.3)

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4.3. Duloxetina Duloxetina es una nueva generación de IRNS que ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de la depresión mayor y la neuropatía diabética dolorosa. Los datos experimentales indican que duloxetina tiene efectos analgésicos en los cuadros dolorosos neuropático e inflamatorio (Bomholt et al. 2005; Jones et al. 2005).

Eficacia. Los datos clínicos han demostrado claramente la eficacia de duloxetina en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa (Goldstein et al. 2005; Raskin et al. 2005).

En el tratamiento de la depresión, las dosis habituales son 20-30 mg 2 veces al día o 60 mg 1 sola vez al día.

Consideraciones clínicas. La dosis recomendada para el dolor es 60 mg 1 sola vez al día, con independencia de los horarios de comida. En los casos en que esta dosis ocasiona importantes efectos secundarios, se debe empezar con una dosis menor. No es seguro que dosis superiores a 60 mg sean más eficaces, pero también se han utilizado con éxito tratamientos de 120 mg, aunque con una tasa de abandonos mayor debido a los efectos secundarios (Raskin et al. 2005).

Efectos adversos. La incidencia de acontecimientos adversos durante el tratamiento con duloxetina se ha obtenido mayoritariamente a partir de ensayos clínicos abiertos, de modo que los datos no son fiables. El insomnio, la cefalea y la somnolencia son frecuentes; efectos sobre el sistema nervioso menos habituales son: mareos, visión borrosa, somnolencia o fatiga, temblor y agitación. Los efectos GI también son relativamente frecuentes e incluyen la falta de apetito, las náuseas, la diarrea o el estreñimiento, la gastritis y la sequedad de boca; menos frecuentemente, también se han descrito anorexia y trastornos del sentido del gusto. Puede haber un aumento de la sudoración diurna y nocturna. No se debe administrar duloxetina a los pacientes con insuficiencia hepática. La disuria es frecuente, pero no se requiere ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal. Entre los acontecimientos adversos raros, pero graves, están: empeoramiento de la depresión, pensamientos suicidas e incluso suicidio. Duloxetina es de la categoría de embarazo C, pero se recomienda precaución extrema en el tercer trimestre. Dada la ausencia de datos, se desconoce el riesgo exacto para los neonatos lactantes.

4.4. Bupropión Bupropión es químicamente diferente a las demás clases de antidepresivos y se utiliza ampliamente como ayuda para dejar de fumar. Comparado con los ATC, es un bloqueante débil de la recaptación neuronal de 5-HT y noradrenalina. El bupropión también inhibe la recaptación neuronal de dopamina que se cree que aumenta sus efectos analgésicos en la neuropatía experimental (Pedersen et al. 2005). De hecho, la formulación de liberación lenta de bupropión parece eficaz en el tratamiento del dolor neuropático (Semenchuk et al. 2001), pero ha resultado desilusionante en situaciones de dolor no

Los medicamentos anticonvulsionantes o antiepilépticos (MAE) se han utilizado ampliamente para el control del dolor neuropático (p. ej., neuralgia del trigémino, neuropatía diabética y traumática) y, más recientemente, en la profilaxis de los dolores neurovasculares. Los MAE son un conjunto de fármacos diversos, con mecanismos de acción variados, de los cuales los específicamente utilizados en el tratamiento del dolor orofacial de forma más habitual son carbamacepina, valproatos y clonacepam. Entre los nuevos agentes evaluados para el tratamiento del dolor están topiramato, gabapentina, pregabalina y lamotrigina, que presentan menos efectos secundarios. Experimentalmente, parece que no existe una correlación entre la actividad antiepiléptica y la eficacia analgésica en el dolor neuropático, lo cual sugiere mecanismos multimodales (Shannon et al. 2005). Diferentes medicamentos poseen distintas combinaciones de estos mecanismos de acción, de modo que determinados medicamentos pueden ser más eficaces frente a determinadas expresiones de dolor neuropático (p. ej., mecanohiperalgia) o pueden modular el componente in­ flamatorio más que otros; figura 16.1 (Bianchi et al. 1995; Fox et al. 2003). Por lo tanto, en algunos casos, la combinación de dos MAE puede ofrecer algún beneficio. Muchos de los mecanismos de acción de los MAE en el dolor son comunes para un amplio abanico de compuestos y se revisan a continuación.

16 Farmacoterapia del dolor orofacial crónico

Venlafaxina corresponde a la categoría de embarazo C, pero se recomienda la máxima precaución durante el tercer trimestre. En cerca de la mitad de neonatos alimentados con leche materna, se detectan pequeñas cantidades de venlafaxina y se desconoce el riesgo exacto.

5.1. Mecanismo de acción Los efectos terapéuticos de los MAE en la cefalea, el dolor orofacial y neuropático están mediados por una reducción de la inflamación neurogénica y de la activación central trigeminal, la modulación de los efectos en el sistema nervioso central y un refuerzo de los mecanismos antinociceptivos (Cutrer 2001; Soderpalm 2002). Al menos parcialmente, los MAE son analgésicos por su capacidad para suprimir la excitabilidad neuronal a través de una serie de mecanismos (v. fig. 16.1) (Moshe 2000; Soderplam 2002). Distintos MAE tienen diferentes combinaciones de estos efectos y algunos de los más novedosos pueden tener mecanismos de acción aún no descubiertos.

Efectos GABA. Cuando la terminación presináptica libera GABA, se une al menos a dos receptores postsinápticos. La activación del receptor GABA-A induce la entrada de iones de cloro, y la del GABA-B una inhibición de los canales de calcio o la desactivación de los canales de potasio (Moshe 2000). Estos hiperpolarizan eficazmente la neurona postsináptica, inhibiendo su actividad. Algunos MAE son capaces de potenciar la neurotransmisión de GABA mediante el aumento de la concentración presináptica de GABA y la función de los receptores postsinápticos. Las acciones analgésicas centrales de carbamacepina están parcialmente mediadas por sistemas gabaérgicos en la sustancia gris periacueductal (Foong y Satoh 1984). Se cree que el valproato actúa incrementando la concentración cerebral de GABA,

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Dolor orofacial y cefalea

Tabla 16.3 Fármacos anticonvulsionantes

Dosis inicial (mg)

Dosis máxima u objetivo (mg)a

Carbamacepina • LLCarbamacepina

100-200 400

1.200 1.200

100-200 mg/2 días Generalmente pasar de la formulación estándar a la dosis equivalente de LL

× 3-4/día × 2/día

Oxcarbacepina

300

1.200-2.400

300-600 mg/ semana

×3 /día

Valproato sódico Divalproex •Divalproex-ER

200-600 250-500 500

1.000-2.000 500-1.000 500-1.000

200 mg/3 días 250 mg/ semana 500 mg/ semana

× 2/día 1- 2/día 1/día

Fármaco

Aumento de dosis (escalada)a

Pauta

Alimentos b

–

Categoría de embarazo D

Lactancia Probablemente seguro

C

D

Probablemente seguro

Contraindicaciones médicas

Interacciones medicamentosas

Médula ósea Cardíaco Alteraciones hematológicas Glaucoma

Alcohol Anticoagulantes BDC Bloqueantes can Ca Cimetidina/ omeprazol Doxicilina Eritromicina ACO ISRS/ATC Tramadol

Hiper-/hipotensión, Sensación de vahído, erupción cutánea, prurito, eritema, náuseas, vómitos, confusión mental, mareos, nistagmo, somnolencia, visión borrosa, diplopía

Médula ósea Hepático, Renal, Psiquiátrico

Alcohol ACO

Dolor abdominal, náuseas, vómitos, ataxia, mareos, cefalea, nistagmo, somnolencia, temblor, diplopía, rinitis, fatiga

Hepático Enfermedades de la urea

Antiplaquetarios

Alopecia, aumento de peso, abdominal, diarrea, pérdida del apetito, náuseas, vómitos, astenia, ataxia, mareos, diplopía, cefalea

Efectos adversos frecuentes

Clonacepam

0,25-0,5

1-4

0,25 mg/ semana

Al acostarse

–

D

Riesgo incierto

Hepático, renal Psiquiátrico Glaucoma Respiratorio

Alcohol

Salivación, ataxia, mareos, somnolencia, depresión, depresión respiratoria

Gabapentina

300

900-2.400

300 mg/1-2 días

× 3/día

–

C

Probablemente seguro

Renal

MAE

Edema, mialgia, ataxia, mareos, somnolencia, temblor, cambios de ánimo, hostilidad, fatiga

Pregabalina

150

300

50 mg/2-3 días

× 2-3/día

–

C

Riesgo incierto

MAE

Edema, ganancia de peso, estreñimiento, xerostomía, ataxia, mareos, somnolencia, visión borrosa, diplopía

Lamotrigina

25

400-600

25-50 mg/ semana

× 1-2/día

–

C

Riesgo incierto

Hepático, renal Cardíaco Médula ósea Psiquiátrico

MAE ACO

Erupción cutánea, náuseas, vómitos, ataxia, mareos, cefalea, somnolencia, visión borrosa, diplopía

Topiramato

25

100

25 mg/semana

× 2/día

–

C

Riesgo incierto

Hepático, renal Psiquiátrico Glaucoma Respiratorio

MAE ACO Digoxina Valproato

Náuseas, mareos, astenia, ataxia, temblor, parestesias, nistagmo, glaucoma, diplopía, nerviosismo, fatiga

ACO, anticonceptivos orales; ATC, antidepresivos tricíclicos; BDC, benzodiacepinas; Can Ca, canales de calcio; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; LL, liberación lenta; MAE, medicamentos antiepilépticos. a Recomendación orientativa; confróntese clínicamente la respuesta terapéutica frente a los efectos adversos. b , debe tomarse con alimentos.

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Farmacoterapia del dolor orofacial crónico

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Dolor orofacial y cefalea Figura 16.1 • Mecanismos de acción de los anticonvulsionantes.

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mientras que las benzodiacepinas y los barbitúricos potencian la unión postsináptica entre el GABA y su receptor.

Bloqueo de los canales de sodio (Na). Un amplio número de MAE actúan sobre los canales de Na, probablemente mediante el alargamiento de la fase de recuperación posterior a la activación del canal. El efecto es dependiente del uso y del voltaje (es decir, el número de canales inactivados aumenta con cada estímulo adicional y es más intenso en las neuronas excitadas), produciendo la modulación de la liberación de neurotransmisores. El bloqueo escalonado de los canales de Na es una faceta importante de ciertos MAE y limita sus efectos secundarios.

Glutamato (GLU). El GLU es un neurotransmisor excitatorio principal y su liberación está controlada por canales de sodio (Na) y calcio (Ca) presinápticos. Tras su liberación, el GLU se une a receptores NMDA y no NMDA (AMPA, cainita, metabolotrópico) en la membrana postsináptica. La activación de los receptores no NMDA induce la entrada de iones de Na y la despolarización y excitación de la neurona.

Esta excitación es la que, en último término, conduce a la activación de los receptores NMDA (v. capítulos 3 y 12) y a una entrada de iones de Ca, determinando una mayor excitación de la neurona postsináptica. Al provocar la despolarización de la membrana y la entrada de Na y Ca, el GLU inhibe propiedades excitotóxicas. Estos flujos de iones, bajo condiciones isquémicas, inician la cascada reactiva que culmina en la lesión y muerte neuronal (Yang et al. 1998; Leker y Neufeld 2003). Por lo tanto, el control de la liberación de GLU puede ofrecer protección frente al daño neuronal.

Los MAE modulan los efectos GLU directamente mediante el bloqueo de los receptores excitatorios y la alteración del metabolismo del GLU o su liberación, e indirectamente en los canales de Na y Ca que afectan a la liberación del GLU. Carbamacepina y fenitoína bloquean los receptores NMDA (Moshe 2000), y gabapentina inhibe la liberación de GLU en la médula espinal (Coderre et al. 2005). La evidencia experimental sugiere que la inhibición de la liberación de GLU

por carbamacepina, oxcarbacepina o lamotrigina probablemente esté mediada a través del bloqueo de los canales de Na (Waldmeier et al. 1995; Ambrosio et al. 2001).

Canales de calcio. El bloqueo de los canales de calcio modula la liberación de neurotransmisores de manera similar al efecto que sigue al bloqueo de los canales de Na. Los MAE también pueden actuar a través de los canales de Ca. Los canales de Ca de tipo-L participan en la generación de los potenciales de acción y en la generación de las señales de Ca intracelulares. Actualmente, se cree que los efectos de gabapentina están mediados principalmente por este mecanismo.

Efectos del tratamiento crónico. Se ha demostrado que el tratamiento prolongado con valproato modula los vías de señalización intracelulares estratégicamente implicadas en la modulación de los cambios neuroquímicos y de expresión génica asociados con el dolor crónico (Li et al. 2002). Estos procesos determinan la neuroplasticidad a largo plazo, la sensibilidad y actividad neuronales, de modo que el ácido valproico potencialmente es capaz de modular estos cambios. Además, se ha visto que el ácido valproico induce la expresión del gen neuroprotector bcl-2, sugiriendo que puede ser neuroprotector en neuropatías traumáticas (Li et al.

2002). Existe evidencia de las propiedades neuroprotectoras del ácido valproico, topiramato y lamotrigina en modelos de daño neuronal traumático e isquémico (Yang et al. 1998; Li et al. 2002). Topiramato ha demostrado propiedades neuroprotectoras en modelos animales de epilepsia (Cha et al.

2002), pero no en una mononeuropatía periférica dolorosa (Bischofs et al. 2004). En seres humanos, topiramato proporcionó alguna prueba esperanzadora de neurorregeneración en neuropatía diabética (Vinik et al. 2003), pero no se han publicado más estudios demostrando efectos similares. Nuevas investigaciones elucidarán el posible papel de tales mecanismos en el manejo de los síndromes dolorosos crónicos.

5.2. Carbamacepina Carbamacepina está aprobada por la FDA para el tratamiento de los trastornos bipolares, los episodios maníacos agudos y mixtos, la epilepsia (parcial, generalizada y mixta) y la neuralgia del trigémino.

Eficacia. Experimentalmente, carbamacepina eleva el umbral del dolor en ratas (Pinelli et al. 1997) e inhibe la actividad neuronal en respuesta a la aplicación de bradicinina en la pulpa dental (Satoh y Foong 1983) o lesión de la médula espinal (Chapman et al. 1998). Los datos experimentales sustentan la observación clínica de que carbamacepina generalmente es ineficaz en las neuropatías orofaciales traumáticas (Idanpaan-Heikkila y Guilbaud 1999). Además de los mecanismos de acción anteriormente descritos (v. fig. 16.1), parece que carbamacepina también ejerce efectos analgésicos a través del sistema de la adenosina (Tomic et al. 2004).

En el contexto del dolor orofacial, carbamacepina se utiliza casi exclusivamente en la neuralgia del trigémino. Raramente se realiza una prueba terapéutica con carbamacepina en pacientes con neuropatía postraumática que presentan un dolor con características prominentes de tipo lancinante/eléctrico y paroxístico. Iniciamos el tratamiento con 100 mg (la mitad de un comprimido) por la tarde (con alimentos) y aumentamos en días alternos, 100 o 200 mg, primero por la mañana, luego a mediodía. En la neuralgia del trigémino, el efecto terapéutico

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Aunque la utilidad de tales controles se ha puesto en tela de juicio, es una práctica clínica ampliamente difundida. Además, se analizan la concentración sérica de carbamacepina para evaluar el cumplimiento terapéutico del paciente y la adecuada absorción del fármaco. No existen datos disponibles sobre los rangos terapéuticos de carbamacepina para el tratamiento de la neuralgia trigeminal (NT) y, generalmente, tratamos de mantener las concentraciones séricas terapéuticas utilizadas para el tratamiento de la epilepsia (4-12 mg/ml). Carbamacepina se clasifica como del grupo de embarazo D y el riesgo para los niños lactantes probablemente sea aceptable.

5.3. Oxcarbacepina Oxcarbacepina es un derivado de carbamacepina aprobada por la FDA para el tratamiento de las convulsiones menores.

Eficacia. Los datos de experimentos sobre el dolor medular o trigeminal sugieren que oxcarbacepina es antinociceptiva en el dolor inflamatorio o neuropático y reduce la actividad neuronal (Kiguchi et al. 2004; Jang et al. 2005).

La dosis inicial es de 600 mg diarios, por vía oral, en dos dosis separadas, y puede aumentarse posteriormente, si es necesario, en incrementos máximos de 600 mg diarios a intervalos aproximados semanales. Las dosis de mantenimiento suelen ser de entre 600 mg y 1.200 mg diarios (hasta 2.400 mg) y, generalmente, son más elevadas que las de carbamacepina para el control de la NT (Farago 1987); 300 mg de oxcarbacepina equivalen aproximadamente a 200 mg de carbamacepina (Zakrzewska y Patsalos 1989). Se ha descrito que el inicio de la acción ocurre aproximadamente a las 24 o 48 h (Farago 1987; Zakrzewska y Patsalos 1989).

Efectos adversos. Aunque sus efectos adversos son similares, existen indicaciones de que oxcarbacepina tiene menos efectos secundarios a nivel del sistema nervioso central que carbamacepina. Entre sus efectos adversos frecuentes se incluyen: dolor abdominal, molestias, náuseas, vómitos, ataxia, mareos, cefalea, nistagmo, somnolencia, temblor, diplopía, rinitis y fatiga.

Las reacciones de hipersensibilidad, como las erupciones cutáneas, se producen menos frecuentemente con oxcarbacepina que con carbamacepina, pero pueden ser graves, como en las reacciones de hipersensibilidad multiorgánica, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. Además, existe reactividad cruzada y alrededor del 25 o 30% de los pacientes hipersensibles a carbamacepina pueden sufrir la misma reacción con oxcarbacepina. También se ha observado con oxcarbacepina una hiponatremia relacionada con la dosis y puede ser incluso más frecuente (2,5 a 29,9%) que con carbamacepina (Zakrzewska y Patsalos 2002). Oxcarbacepina pertenece a la categoría de embarazo C y, aunque probablemente sea segura, se desconoce el riesgo exacto para el neonato lactante.

16 Farmacoterapia del dolor orofacial crónico

se observa entre las 48 y las 72 h. El ajuste de la dosis final se basa en la respuesta y los efectos secundarios, pero puede llegar hasta los 1.200 mg/día o más; si los efectos secundarios son importantes, se debe realizar un escalado de dosis más lento.

Cuando se observa una respuesta positiva sin efectos adversos graves, se debe iniciar la administración de carbamacepina de liberación lenta (CR) a una dosis como mínimo equivalente a la de la formulación convencional. Carbamacepina CR tienes menos efectos secundarios y se toma en una pauta de 2 veces al día, con o sin comida, haciéndola más cómoda.

Efectos adversos. Efectos adversos como la sensación de vahído, confusión, mareos, vértigos, visión borrosa o diplopía, sedación (somnolencia), vómitos, nistagmo y náuseas son muy frecuentes y determinan que entre el 5 y el 20% soliciten la interrupción del tratamiento. Hasta en un 10% de los pacientes se produce una erupción cutánea, a veces pruriginosa, y puede ser parte del síndrome de hipersensibilidad de los medicamentos antiepilépticos. Dicho síndrome, que incluye fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía y, menos frecuentemente, hepatoesplenomegalia y eosinofilia, se ha asociado a ciertos MAE, incluyendo carbamacepina (Knowles et al. 1999). Estas reacciones generalmente ocurren durante los primeros 30 días y requieren el cese inmediato de la administración del fármaco y el cambio a un tratamiento alternativo. Puede haber reactividad cruzada (75%) entre fenobarbital y fenitoína, de manera que debe evitarse utilizar estos medicamentos. También se describe con frecuencia hiper- o hipotensión arterial.

Carbamacepina es un inductor de las enzimas hepáticas, por lo que puede producir una elevación transitoria de sus valores en el 5 a 10% de los casos. Por lo tanto, carbamacepina induce su propio metabolismo, así como el de otros medicamentos, como antibióticos (de forma destacada, doxiciclina), anticoagulantes y anticonceptivos orales. Eritromicina puede ocasionar una elevación sustancial de los niveles séricos de carbamacepina. Carbamacepina puede disminuir la actividad de warfarina y otros cumarínicos mediante un aumento de su metabolismo.

Afortunadamente, los acontecimientos adversos graves son más raros e incluyen arritmias cardíacas, hepatitis, lupus eritematoso sistémico, nefrotoxicidad, insuficiencia renal aguda y angioedema. Se debe evitar la administración de carbamacepina a pacientes con anomalías de la conducción auriculoventriculares, alteraciones hematológicas o antecedentes de depresión de la médula ósea. En el 5% de los pacientes se observa una leucopenia transitoria, que puede hacerse persistente en el 2%. La anemia aplásica es un grave efecto que puede darse en uno de cada 15.000 a 200.000 casos tratados. Se observa una hiponatremia en el 4 a 22% de los casos tratados con carbamacepina, que obliga a suspender el tratamiento; no está claro cuál es el mecanismo, pero puede implicar efectos directos sobre el riñón o aumento de la secreción de la hormona antidiurética. Las ligeras propiedades antimuscarínicas de carbamacepina sugieren que se debe prestar atención a los pacientes con glaucoma o elevación de la presión intraocular.

Raramente pueden producirse opacidades punteadas dispersas del cristalino durante el tratamiento con carbamacepina.

Dado el patrón de efectos adversos de carbamacepina, se deben hacer controles analíticos antes y de forma periódica durante el tratamiento, incluyendo en ellos pruebas funcionales hepáticas, hemograma completo, electrólitos séricos, hierro y ácido fólico séricos, exploración ocular y función renal.

5.4. Valproato Valproato es un término amplio que se aplica a un grupo de compuestos relacionados en el que se incluye el ácido valproico, divalproex sódico y valproato sódico. Divalproex sódico es un complejo coordinado estable formado por ácido valproico y valproato sódico en una proporción molar

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Dolor orofacial y cefalea

1:1. El grupo cuenta con la aprobación de la FDA para el tratamiento de las convulsiones y la manía aguda, así como para la profilaxis de la migraña.

Eficacia. Los valproatos aumentan los niveles cerebrales de GABA (Loscher 1999). En el sistema trigeminal, valproato disminuye tanto la actividad inducida por los nociceptores en las neuronas de segundo orden (expresión de c-fos) como la inflamación meníngea neurogénica (Cutrer y Moskowitz 1996). La utilidad clínica de valproato también incluye el tratamiento de la cefalea diaria crónica. Más raramente, utilizamos valproato como una segunda o tercera alternativa en el tratamiento de la NT o de otros dolores neuropáticos.

Los formatos más habitualmente utilizados son valproato sódico y divalproex (liberación lenta).

•

•

•

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Valproato sódico: la dosis oral inicial sugerida en adultos es de 600 mg diarios, repartidos en dos dosis. Puede aumentarse 200 mg cada 3 días hasta el rango habitual de 1 o 2 g diarios (20-30 mg/kg diarios); puede ser necesario llegar hasta el máximo de 2,5 g diarios. Ácido valproico: en adultos y niños, la dosis inicial es de 15 mg/kg (es decir, 1.200 mg/día para un adulto de 80 kg de peso), con incrementos a intervalos semanales de 5-10 mg/kg. El ácido valproico puede administrarse dividido en dos o cuatro dosis. Mientras que en el Reino Unido la dosis máxima recomendada de ácido valproico es 30 mg/kg diarios, en los EE. UU. es 60 mg/kg diarios.

Divalproex sódico: la dosis inicial es de 20 mg 2 veces al día; en los pacientes que presentan efectos secundarios iniciales, se puede probar una sola dosis de 250 mg al acostarse. La dosis máxima habitual es de 1 g/día. Con los comprimidos de liberación lenta, debe empezarse con una dosis diaria única de 500 mg durante 1 semana y, si se necesita, aumentarla hasta 1 g diario.

Divalproex sódico es eficaz en la migraña en dosis de 500 mg diarios, si bien algunos pacientes pueden requerir mayores dosis (Klapper 1997). La forma de liberación lenta de divalproex sódico tiene una eficacia comparable a la de la formulación convencional, con tasas de efectos adversos similares a las del placebo (Silberstein y Goadsby 2002).

Efectos adversos. Los efectos secundarios del tratamiento con valproatos son muy habituales y con frecuencia se asocian a una dosis de inicio demasiado elevada, una escalada de dosis demasiado rápida o al uso concomitante de otros MAE. Los efectos adversos más frecuentemente descritos son las molestias GI (dolor abdominal, diarrea, pérdida del apetito, náuseas, vómitos), especialmente al comienzo del tratamiento. Se pueden minimizar empezando con dosis bajas y aconsejando a los pacientes que tomen la medicación con alimentos. Hay disponibles formulaciones con revestimiento entérico que pueden disminuir más aún las molestias GI; en pacientes con molestias gástricas, puede ser útil asociar un antiácido (p. ej., omeprazol).

Puede haber un aumento del apetito, pero los estudios de larga duración (hasta 6 años) con divalproex no demostraron hepatotoxicidad y la ganancia de peso fue despreciable (Freitag et al. 2001). Entre los efectos adversos neurológicos se incluyen ataxia, mareos, diplopía, temblor, sedación, astenia, somnolencia y confusión mental. Otros efectos adversos

menos frecuentes son: edema, cefalea, alargamiento reversible del tiempo de hemorragia y una trombocitopenia dependiente de la dosis. Se han descrito leucopenia y supresión medular ósea.

La elevación de las enzimas hepáticas es habitual, pero generalmente es transitoria y dependiente de la dosis. Ocasionalmente se han descrito casos de disfunción hepática, incluyendo fallo hepático y muerte, generalmente en los primeros meses del tratamiento y en niños jóvenes. Se recomienda realizar controles analíticos hepáticos y un hemograma al inicio y durante el tratamiento a intervalos regulares.

La pancreatitis potencialmente mortal es un acontecimiento adverso raro, pero grave. Los valproatos se incluyen en la categoría de embarazo D y, aunque se consideran seguros, se encuentran en bajas concentraciones en los neonatos alimentados con leche materna.

5.5. Gabapentina Gabapentina está aprobada por la FDA para el tratamiento de la epilepsia y la neuralgia postherpética, y entre sus aplicaciones fuera de ficha técnica se incluye el tratamiento de la migraña, la neuropatía diabética, la NT, el síndrome SUNCT (cefalea unilateral neuralgiforme de breve duración con reacción conjuntival y lagrimeo) y la cefalea en brotes.

Gabapentina es un aminoácido estructuralmente parecido al neurotransmisor inhibitorio GABA. De hecho, gabapentina se diseñó para ser mimético del GABA, con mayor lipofilia para aumentar su penetración en el sistema nervioso. A pesar de su similitud estructural, ni gabapentina ni pregabalina tienen un efecto apreciable sobre los receptores GABA, si bien hallazgos recientes apuntan a un efecto en los receptores presinápticos de GABA (Sills 2006). Además, gabapentina no se transforma metabólicamente en GABA y no es un inhibidor directo del transporte de GABA (Sills 2006).

Eficacia. Gabapentina es un agente eficaz para el tratamiento de las neuropatías experimentales (BlackburnMunro y Erichsen 2005; Yasuda et al. 2005) y disminuye la actividad neuronal poslesional (Chapman et al. 1998). Gabapentina inhibe el comportamiento doloroso asociado al dolor orofacial experimental en ratas, lo cual sugiere que puede ser útil para el tratamiento de las neuropatías orofaciales (Christensen et al. 2001; Grabow y Dougherty 2002). En un modelo en rata de dolor tras incisión quirúrgica, el tratamiento preventivo con gabapentina disminuyó la alodinia postoperatoria y la hiperalgesia; se han obtenido resultados similares con pregabalina, lo que sugiere que estos fármacos pueden ser analgésicos preoperatorios eficaces (Field et al.

1997). Estos estudios han constituido la base de un estudio clínico en humanos que demuestra que gabapentina es un buen analgésico alternativo para el manejo del dolor perioperatorio (Pandey et al. 2005; Turan et al. 2006). Estudios clínicos han demostrado que gabapentina es eficaz para el dolor neuropático crónico (Wiffen et al. 2005b).

De acuerdo con los datos disponibles, parece que la dosis inicial diana es 900 mg; el tratamiento debe iniciarse con 300 mg/día e incrementarse en 300 mg diarios durante un período de 3 días, más prolongado en caso de que los efectos adversos resulten prohibitivos (Backonja y Glanzman 2003). El inicio del tratamiento con gabapentina en dosis bajas se asocia con menores efectos secundarios una vez que se

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5.6. Pregabalina Pregabalina es un análogo del neurotransmisor inhibitorio GABA y cuenta con la aprobación de la FDA para el tratamiento de la neuropatía diabética periférica y la neuralgia postherpética.

Eficacia. En modelos preclínicos ha demostrado actividad como agente analgésico en procesos de dolor inflamatorio y neuropático (Houghton et al. 1998; Field et al. 1999). Clínicamente, pregabalina es eficaz en el tratamiento de la neuralgia postherpética y la neuropatía diabética con relativamente pocos efectos adversos (Freynhagen et al. 2005; Richter et al. 2005). La dosis inicial para el tratamiento de la neuropatía periférica diabética dolorosa o de la neuralgia postherpética es de 50 mg 3 veces al día o 75 mg 2 veces al día. En función de la eficacia y tolerabilidad se puede aumentar esta dosis hasta 100 mg 3 veces al día en 1 semana. Se puede mantener a los pacientes con 75-150 mg 2 veces diarias o 50-100 mg 3 veces al día. En los pacientes en los que no se consigue alivio del dolor adecuado al cabo de 2 o 4 semanas de tratamiento con 300 mg/día y que están tolerando bien pregabalina, se puede elevar la dosis hasta 300 mg 2 veces al día o 200 mg 3 veces al día durante un período de prueba. Pregabalina ha demostrado eficacia en el dolor dental postoperatorio; una sola dosis de 300 mg tiene un efecto analgésico significativo (Hill et al. 2001). Basándose en la duración de la analgesia, se sugiere un intervalo de administración de dosis de 6 h.

Efectos adversos. Entre los efectos adversos más frecuentes se incluyen mareos leves a moderados y somnolencia; son menos frecuentes la confusión, la cefalea, la amnesia, la ataxia y la debilidad. Otros efectos adversos comunes son: estreñimiento, sequedad de boca y vómitos. Se han descrito alteraciones visuales (visión borrosa, diplopía), edema posicional dependiente de la dosis y aumento de peso. Se puede observar una ligera y transitoria elevación de las pruebas funcionales hepáticas y ocasionalmente una caída en el recuento plaquetario. La miopatía secundaria a daño muscular

y acompañada de un aumento de la creatinina cinasa plasmática es una complicación rara. Pregabalina es de la categoría de embarazo C y, aunque probablemente sea segura, se desconoce el riesgo exacto para los neonatos lactantes.

5.7. Clonacepam Clonacepam es una benzodiacepina con propiedades anticonvulsionantes y ha sido aprobada por la FDA para tratar los ataques de pánico y la epilepsia.

Eficacia. La eficacia clínica de clonacepam se ha demostrado en el dolor miofascial (Harkins et al. 1991; Fishbain et al. 2000) y en algunos trastornos dolorosos neuropáticos (Wiffen et al. 2005a). Utilizamos clonacepam principalmente en pacientes con dolor miofascial que no responde a amitriptilina, en casos de dolor postraumático que se presentan con síntomas de pánico y para el síndrome de la boca ardiente (SBA); v. capítulo 11. Clonacepam puede ser útil en monoterapia o como tratamiento complementario para enfermedades musculares y más raramente como tratamiento suplementario en la NT. Iniciamos el tratamiento con 0,25 mg por la noche y lo aumentamos hasta 0,5-1 mg/día, en una o dos dosis, según los efectos adversos y la respuesta. Raramente los pacientes se beneficien de dosis más altas, si bien sus efectos secundarios son generalmente graves. La finalización del tratamiento debe hacerse lentamente, disminuyendo la dosis cada 3 días. En el caso del SBA, un posible efecto tópico sugiere que se podría chupar un comprimido de 1 mg en lugar de tragarlo, evitando así los efectos adversos asociados al tratamiento sistémico (Gremeau-Richard et al. 2004). Alternativamente, si se necesitan los efectos sedante/hipnótico y antipánico, los comprimidos podrían ser chupados y luego tragados.

Efectos adversos. El efecto adverso más frecuente, que afectan a cerca de la mitad de los pacientes, es el aletargamiento o somnolencia, especialmente al inicio del tratamiento. También puede producirse debilidad muscular, ataxia y habla ininteligible. Se han descrito salivación excesiva, mareos y depresión respiratoria. Aunque la relación entre la depresión psiquiátrica y el uso de benzodiacepinas no está clara, probablemente debería evitarse la administración de clonacepam a pacientes deprimidos (Patten y Love 1994). Clonacepam es de la categoría de embarazo D, con insuficiente evidencia para descartar el riesgo para los neonatos lactantes.

16 Farmacoterapia del dolor orofacial crónico

alcanza la dosis de mantenimiento. Se recomienda la escalada adicional hasta los 1.800 mg/día para conseguir mayor eficacia. Las dosis de mantenimiento se administran repartidas en tres dosis diarias y pueden variar de unos síndromes a otros: 900-3.600 mg/día para la neuropatía diabética, hasta 2.400 mg/día para la profilaxis de la migraña y hasta 1.800 mg/día para la neuralgia postherpética. No obstante, debe individualizarse la dosis eficaz en función de la respuesta y tolerabilidad de cada paciente.

Efectos adversos. Muchos de los efectos adversos se producen durante los 3 días iniciales del tratamiento, pero ge­ neralmente desaparecen con el uso continuado de gabapentina. Los efectos adversos más frecuentemente notificados son somnolencia, mareos, ataxia y fatiga. Con menor frecuencia aparecen alteraciones visuales, temblor, ganancia de peso, dispepsia, amnesia, debilidad y parestesias. También se han descrito cambios de carácter y hostilidad.

Más raramente, se han descrito convulsiones, alteraciones de las pruebas de función hepática, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, mialgia, cefalea, edema, náuseas y vómitos. Gabapentina se inscribe en la categoría de embarazo C y, aunque probablemente es segura, se desconoce el riesgo exacto para los neonatos lactantes.

5.8. Topiramato La FDA ha aprobado el uso de topiramato para tratar la epilepsia, el síndrome de Lennox-Gastaut (una forma grave de epilepsia pediátrica generalmente refractaria al tratamiento médico) y para la profilaxis de la migraña. El perfil farmacológico de topiramato incluye todos los mecanismos de acción anteriormente analizados, además de la inhibición ligera de la anhidrasa carbónica y de la cainita, determinante de una potenciación de la estabilidad neuronal.

Eficacia. Ttopiramato es un analgésico eficaz en los modelos de dolor neuropático (Bischofs et al. 2004; Wieczorkie­ wicz-Plaza et al. 2004). Específicamente, topiramato tiene efectos inhibitorios dependientes de la dosis y rápidos de las neuronas nociceptivas trigeminovasculares (Storer y Goadsby

389

Dolor orofacial y cefalea

2004). Topiramato se ha utilizado de forma exitosa en el tratamiento de diversos síndromes dolorosos (v. Chong y Libretto 2003). Entre ellos se incluye la NT (Zvartau-Hind et al. 2000), la neuropatía diabética (Carroll et al. 2004; Raskin et al. 2004) y la migraña y otras cefaleas (Storey et al. 2001; Mathew et al.

2002). Por consiguiente, topiramato es una alternativa útil en el tratamiento del dolor orofacial crónico. La dosis diaria total recomendada de topiramato en la profilaxis de la migraña es 100 mg/día, dividida en dos dosis con un esquema de ajuste de dosis lento a lo largo de un período de 4 semanas.

Efectos adversos. Los efectos adversos dependientes de la dosis en adultos incluyen mareos, fatiga, nerviosismo, dificultad de concentración, confusión, depresión, problemas de lenguaje y ansiedad. También son frecuentes las parestesias, la astenia, la ataxia, el temblor y las alteraciones del carácter.

También se han descrito náuseas, abdominalgia y anorexia.

Topiramato inhibe algunas isoenzimas de la anhidrasa carbónica y puede inducir acidosis tubular renal. Por lo tanto, además de evaluar la función renal (especialmente en los ancianos), se deben valorar la concentración sérica de bicarbonato al principio y de forma periódica durante el tratamiento. Consecuentemente, topiramato está contraindicado en enfermedades o tratamientos que predisponen a la acidosis, como las nefropatías, los trastornos respiratorios graves, el estatus epiléptico, la diarrea, la cirugía, y la dieta o los medicamentos cetogénicos. Entre los efectos secundarios oculares están la diplopía y el nistagmo. Además, en pacientes tratados con topiramato se ha descrito un síndrome, consistente en miopía aguda asociada a un glaucoma de ángulo cerrado secundario, durante el primer mes desde el inicio del tratamiento. El tratamiento principal para eliminar los síntomas es la interrupción del tratamiento con topiramato tan rápidamente como sea posible. Otros efectos adversos graves, pero raros, son la pirexia, pancreatitis, anemia o leucopenia, hepatitis, insuficiencia hepática, nefrolitiasis y disnea. Topiramato es del grupo de embarazo D, con insuficiente evidencia para descartar el riesgo para los neonatos lactantes.

5.9. Lamotrigina

390

Lamotrigina es una nueva generación de MAE estructuralmente no relacionada con otros fármacos de esta clase y está aprobada por la FDA para tratar los trastornos bipolares, el síndrome de Lennox-Gastaut y la epilepsia.

Eficacia. Los estudios han confirmado que lamotrigina es analgésica en modelos experimentales (Shannon et al. 2005) y en varios cuadros clínicos de dolor neuropático (Eisenberg et al. 2005). En la NT refractaria al tratamiento médico convencional, la adición de 400 mg de lamotrigina fue superior al placebo (Zakrzewska et al. 1997). Sin embargo, los datos experimentales sugieren que lamotrigina puede ser peor que gabapentina en el control de las neuropatías trigeminales traumáticas (Christensen et al. 2001). La dosis objetivo para el tratamiento del dolor neuropático es de alguna forma más elevada que la que se emplea para el control de las convulsiones y puede alcanzar los 400-600 mg. Para minimizar los efectos secundarios, la dosis inicial debería ser de 25 mg/día e ir aumentándola muy lentamente, hasta alcanzar la dosis objetivo al cabo de 7 semanas o más. El incremento de la dosis depende de los efectos secundarios y de la respuesta terapéutica que se consigue.

Efectos adversos. La mayoría de los efectos adversos de lamotrigina son dependientes de la dosis y habitualmente incluyen mareos, náuseas y vómitos, sedación, cefalea, trastornos visuales (visión borrosa, diplopía) y ataxia. Se han descrito erupciones cutáneas maculopapulares y eritematosas con la dosis terapéutica de lamotrigina, graves en el 1,1% de los pacientes y no graves en el 7 a 10%. Este efecto adverso se relaciona con una dosis de inicio elevada y posiblemente sea más frecuente en pacientes de menos de 16 años, en los que se supera la dosis máxima o la dosis se aumenta a un ritmo más rápido del recomendado. Cualquier signo de erupción cutánea obliga a la interrupción del tratamiento para evitar que aumente su gravedad; se han descrito necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson. Más raramente se han documentado alteraciones cardiovasculares (cambios en el ECG) y supresión medular ósea con leucopenia, anemia y trombocitopenia. Otros efectos adversos raros, pero graves, son la necrosis hepática o el fallo hepático, la amnesia, las convulsiones y el angioedema. Se ha asociado el síndrome de hipersensibilidad anticonvulsionante con el tratamiento con lamotrigina. Lamotrigina pertenece al grupo de embarazo C y la evidencia disponible es insuficiente para excluir el riesgo para los neonatos lactantes.

6. Antihipertensivos (tabla 16.4) 6.1. Bloqueantes del receptor betaadrenérgico: propranolol Propranolol es un betabloqueantes no cardioselectivo que la FDA ha aprobado para diversas enfermedades cardiovasculares (p. ej., angina de pecho, arritmias cardíacas, hipertensión arterial), el temblor esencial, la migraña y el feocromocitoma.

Los bloqueantes betaadrenérgicos (betabloqueantes) se introdujeron para tratar las arritmias cardíacas y la angina de pecho. Observaciones serendípicas permitieron su aplicación en el tratamiento de la hipertensión arterial y la migraña. Propranolol no cuenta con actividad simpaticomimética intrínseca.

6.1.1. Mecanismo de acción La hiperactividad simpática en los trastornos musculares regionales y generalizados como la fibromialgia sugiere que los betabloqueantes pueden ser agentes terapéuticos útiles (v. capítulo 7). La inhibición experimental de la catecol-Ometiltransferasa (COMT), una enzima que metaboliza catecolaminas, determinó un aumento de las medidas de dolor inflamatorio en roedores (Nackley et al. 2007). La administración de propranolol revirtió este efecto, apuntando a que los betabloqueantes podrían tener un lugar en el control del dolor modulado por hiperactividad simpática. Los datos experimentales demostraron que propranolol puede reducir el dolor del músculo masetero inducido por la serotonina (Ernberg et al. 2000). Se demostró que pindolol, también un betabloqueante no selectivo, era eficaz en el manejo de la fibromialgia; sin embargo, el estudio no incluía un brazo control con placebo (Wood et al. 2005). Los datos iniciales sugieren que propranolol puede ser útil en el dolor miofascial masticatorio, pero no se han publicado estudios clínicos controlados (Bhalang et al. 2004).

Tabla 16.4 Fármacos antihipertensivos

Fármaco

Dosis inicial (mg)

Dosis máxima u objetivo (mg)a

Aumento de dosis (escalada)a

Propranolol •Propranolol-LL

40-80 80

240 160-240

40 mg/ semana 80 mg/1-2 semanas

Verapamilo •Verapamilo-LL

120 120

120-480 120-480

40-80 mg/1-2 semanas 120 mg/1-2 semanas

Categoría de embarazo

Lactancia

× 2-3/día 1/día

C

× 2-3/día × 1-2/día

C

Pauta

Contraindicaciones médicas

Interacciones medicamentosas

Riesgo incierto

Asma Cardiovascular Diabetes Hepático, renal Hiperlipidemia VPP

AINE Anticoagulantes Antiarrítmicos Bloqueantes can Ca Cimetidina Epinefrina Hormonas tiroideas Triptanos

Arritmias, dermatitis, prurito, erupción cutánea, pérdida del apetito, náuseas, vómitos, somnolencia, parestesias, depresión, disnea, ruidos respiratorios

Desconocido

Cardiovascular Hepático, renal

Antiarrítmicos Antiplaquetarios Betabloqueantes Carbamacepina Cimetidina

Edema, hipotensión, estreñimiento, náuseas, mareos, cefalea

Efectos adversos frecuentes

AINE, fármacos antiinflamatorios no esteroideos; Can Ca, canales de calcio; LL, liberación lenta; VPP, vasculopatía periférica. a Recomendación orientativa; confróntese clínicamente la respuesta terapéutica frente a los efectos adversos.

16

Farmacoterapia del dolor orofacial crónico

391

Dolor orofacial y cefalea

392

Es dudoso el papel exacto de la vasodilatación en el dolor neurovascular y propranolol no constriñe las arterias cerebrales; por lo tanto, probablemente los betabloqueantes actúan a través de otros mecanismos adicionales (Tvedskov et al. 2004).

Parece que los betabloqueantes ejercen algunos de sus efectos terapéuticos en la migraña a través de las acciones en lugares del sistema nervioso central (SNC) íntimamente implicados en la nocicepción (locus cerúleo, tálamo). Propranolol tiene una elevada afinidad por los sitios de unión del 5-HT en el SNC y antagoniza a los receptores 5-HT1A y 5-HT2B, reduciendo así la hiperexcitabilidad neuronal. Los betabloqueantes inhiben la producción de óxido nítrico (acción b-2). El óxido nítrico está íntimamente asociado con la fisiopatología del dolor craneofacial neurovascular, como la cefalea migrañosa y en brotes (v. capítulos 9 y 10). Las propiedades estabilizadoras de membrana de propranolol dan como resultado la estabilidad neuronal. Esto puede estar relacionado con la inhibición de las corrientes inducidas por kainita y es sinérgico con los bloqueantes NMDS (Silberstein y Goadsby 2002).

Existen indicaciones de que los betabloqueantes ejercen su efecto a través del sistema catecolinérgico central. La inhibición de la liberación de noradrenalina mediada por los receptores b1 conduce a una disminución de la hiperexcitabilidad catecolaminérgica central y puede ser un mecanismo de acción posible de propranolol (Ablad y Dahlof 1986).

La disminución es retardada y ocurre en paralelo a la que se observa clínicamente con frecuencia en el tratamiento profiláctico de la migraña con propranolol. Los migrañosos presentan una secreción de epinefrina mediada centralmente aumentada tras la exposición a la luz, que vuelve a normalizarse tras el tratamiento con propranolol (Stoica y Enulescu 1990). Por lo tanto, estos hallazgos apoyan la idea de que los migrañosos con signos de hiperexcitabilidad catecolaminérgica central responderán bien a propranolol.

Los potenciales corticales en respuesta a diversos estímulos son anormales en los migrañosos respecto a los controles, pero se normalizan tras 3 o 4 meses de tratamiento con propranolol (Sandor et al. 2000). La actividad talamocortical aumentada en respuesta a la estimulación del seno sagital superior se inhibe por los betabloqueantes mediante acciones antagonistas (Shields y Goadsby 2005). No se ha encontrado ningún efecto de propranolol sobre la inflamación neurogénica experimental (Akerman et al. 2001). En resumen, estos sugieren que propranolol podría actuar preferentemente a nivel del SNC. Eficacia. Se ha demostrado repetidamente el efecto positivo de los betabloqueantes en la migraña y el dolor orofacial neurovascular; v. capítulo 9. Puede prescribirse propranolol en formato de liberación lenta, aunque la formulación estándar suele usarse inicialmente como tratamiento de prueba.

Para la profilaxis del dolor neurovascular (p. ej., dolor orofacial neurovascular, migraña) con frecuencia se utiliza una dosis diaria inicial de 40-80 mg repartidos en 2 o 3 dosis. Si se necesita, esta dosis se puede aumentar hasta 240 mg diarios a intervalos semanales. Más frecuentemente, pasamos a los pacientes a la formulación de liberación lenta, generalmente 80-160 mg diarios en una sola dosis.

Efectos adversos. Fatiga, mareos, y frío en las extremidades, dermatitis y erupciones pruriginosas son efectos secundarios frecuentes y problemáticos que se experimentan con los betabloqueantes. Los efectos adversos más frecuentes y graves se relacionan con su actividad bloqueante

betaadrenérgica e incluyen insuficiencia cardíaca, hipotensión arterial, bloqueo cardíaco y bradicardia. La utilización de los betabloqueantes en pacientes cardiovasculares requiere una interconsulta médica y monitorización. El broncoespasmo con disnea o jadeo es un efecto secundario grave y, por lo tanto, los betabloqueantes no selectivos, como propranolol, están contraindicados en el asma; atenolol, un betabloqueante cardioselectivo, es una posible alternativa en estos casos. Se han descrito parestesias, neuropatía periférica, artralgia y miopatías, incluyendo calambres musculares.

Entre los efectos adversos GI se incluyen las náuseas y los vómitos, la diarrea, la pérdida de apetito, el estreñimiento y los cólicos abdominales. Propranolol también causa con frecuencia insomnio y depresión.

Los betabloqueantes interfieren en el metabolismo de los hidratos de carbonos y los lípidos, pudiendo producir hipo- o hiperglucemia, así como cambios en la concentración sanguínea de los triglicéridos y del colesterol. Los betabloqueantes pueden disminuir la respuesta a la insulina y los hipoglucemiantes orales mediante sus efectos en los betarreceptores pancreáticos; por lo tanto, su utilización está contraindicada en los diabéticos. El bloqueo de los betarreceptores periféricos interfiere con los efectos de los simpaticomiméticos; los pacientes en tratamiento con betabloqueantes, especialmente los no selectivos, pueden desarrollar hipertensión arterial si se les administra adrenalina.

El efecto broncodilatador de la adrenalina también se inhibe. Propranolol está en la categoría de embarazo C y se considera seguro para los neonatos lactantes.

6.2. Antagonistas del calcio: verapamilo y flunaricina Los antagonistas de los canales de Ca, como verapamilo y flunaricina, están aprobados por la FDA para el tratamiento de la angina, la hipertensión arterial y la taquicardia supraventricular.

6.2.1. Mecanismo de acción Los mecanismos que justifican los efectos de los antagonistas de los canales de Ca en el dolor neurovascular son inciertos. Flunaricina inhibe la síntesis y liberación de óxido nítrico (implicado en la fisiopatología de las cefaleas) en las neuronas perivasculares (Ayajiki et al. 1997). Los antagonistas de los canales de Ca pueden inhibir la liberación de la sustancia P (SP) y del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC) (Asakura et al. 2000). Tanto la SPO como el PRGC están implicados en la transmisión nociceptiva y en la inflamación neurogénica, y se ha demostrado que los antagonistas del PRGC son altamente eficaces en el tratamiento de la migraña (Olesen et al. 2004).

Eficacia. En el momento actual no hay suficiente evidencia para justificar el uso de verapamilo como fármaco de primera línea para la migraña, pero se puede tener en cuenta cuando otros profilácticos de primera línea no han sido eficaces.

Sin embargo, verapamilo es un fármaco de primera elección en la profilaxis de las cefaleas en racimo y suele ser eficaz en dosis entre 200 mg y 480 mg, aunque ocasionalmente se necesiten dosis mayores (Blau y Engel 2004). Flunaricina, en una dosis de 5 mg o 10 mg diarios, ha demostrado ser altamente

16

Tabla 16.5 Fármacos relajantes musculares

Pauta

Categoría Contraindi­­ de caciones embarazo Lactancia médicas

Cicloben­­ zaprina

5-10

30-60

<3 semanas total tratamiento

× 3/día

B

Descon­­ ocido

Cardiovascular Alcohol Epilepsia Antidepresivos Glaucoma Hepático Hipertiroidismo Retención urinaria

Disgeusia, estreñimiento, dispepsia, náuseas, xerostomía, confusión mental, mareos, cefalea, somnolencia, visión borrosa, nerviosismo

Baclofeno

5-10

30-60

5 mg/3 días

× 3/día

C

Seguro

ACV Epilepsia Psiquiátrico Renal

Estreñimiento, náuseas, vómitos, astenia, mareos, cefalea, somnolencia

Fármaco

Interacciones medicamentosas

Alcohol Antidepresivos

Efectos adversos frecuentes

ACV, accidente cerebrovascular. a Recomendación orientativa; confróntese clínicamente la respuesta terapéutica frente a los efectos adversos.

eficaz en la profilaxis de la migraña y generalmente se la tiene en cuenta cuando los betabloqueantes están contraindicados o son ineficaces (Andersson y Vinge 1990).

Efectos adversos. Entre los efectos cardíacos se incluyen la bradicardia, el bloqueo auriculoventricular, el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y la asistolia transitoria.

Raramente puede inducir angina o infarto de miocardio. Los efectos cardiológicos son especialmente graves en pacientes con cardiomiopatías hipertróficas. El efecto adverso no cardiológico más problemático es el estreñimiento. Pueden producirse náuseas, aunque son menos frecuentes. Otros efectos adversos pueden ser: hipotensión arterial, mareos, enrojecimiento facial, cefaleas, astenia, disnea y edema posicional y, raramente, síncope. Se han descrito reacciones cutáneas y algunos casos de alteración de la función hepática y hepatotoxicidad. Como en otros bloqueantes de los canales del Ca, se ha descrito hiperplasia gingival. Verapamilo está en la categoría de embarazo C y se considera seguro para los neonatos amamantados. No hay datos suficientes respecto a flunaricina.

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7. Relajantes musculares (tabla 16.5) Los «relajantes musculares» son un grupo heterogéneo de fármacos cuyo uso terapéutico se basa en su capacidad para prevenir o disminuir el tono y la actividad muscular aumentada.

Algunos de estos fármacos, sin embargo, poseen mecanismos de acción adicionales que pueden ser importantes en el control del dolor. Las benzodiacepinas se utilizan en ocasiones en virtud de sus presuntas propiedades miorrelajantes, aunque disminuyen el tono muscular en unas dosis que producen unos efectos secundarios inaceptables. Sin embargo, existe evidencia de eficacia del tratamiento a corto plazo con benzodiacepinas de problemas musculares agudos, como el dolor lumbar (van Tulder et al. 2003). Se considera a ciclobenzaprina de un valor terapéutico significativo para patologías musculares dolorosas (Chou et al. 2004), y se recomienda para síndromes de dolor orofacial similares. Otros relajantes musculares se han

Farmacoterapia del dolor orofacial crónico

Dosis máxima Dosis u Aumento inicial objetivo de dosis (mg) (mg)a (escalada)a

demostrado ineficaces en el dolor experimental del músculo masticatorio (Svensson et al. 2003). Baclofeno ha demostrado ser eficaz en la neuralgia trigeminal.

7.1. Ciclobenzaprina Ciclobenzaprina es relajante del músculo esquelético de acción central relacionado con los ATC. Cuenta con la aprobación de la FDA para el tratamiento de la espasticidad muscular y se utiliza frecuentemente como un adyuvante en el tratamiento de las contracciones musculares dolorosas relacionadas con las enfermedades musculoesqueléticas.

7.1.1. Mecanismo de acción Ciclobenzaprina actúa principalmente a nivel del tronco cerebral para disminuir la actividad tónica somaticomotora, influyendo a los sistemas motores a y g, pero también puede hacer actividad adicional en localizaciones de la médula espinal. Los efectos comienzan al cabo de 1 h desde la dosis oral; se ha descrito que los efectos de una sola dosis pueden durar entre 12 h y 24 h. No hay actividades nociceptivas específicas asociadas con ciclobenzaprina.

Eficacia. No está claro si ciclobenzaprina es mejor que otros fármacos para el manejo de la contracción miofascial aguda y generalmente aporta más efectos secundarios sin escasa ganancia terapéutica (Turturro et al. 2003). Sin embargo, para el dolor cervical se obtienen resultados mezclados (Peloso et al. 2005). No existen estudios amplios sobre la utilización de ciclobenzaprina para el control de las enfermedades musculoesqueléticas orofaciales dolorosas. Un estudio reciente en pacientes con dolor miofascial agudo comparó el efecto de añadir un tratamiento con clonacepam, ciclobenzaprina o placebo al autocuidado aplicado universalmente y al programa de educación del paciente (Herman et al. 2002).

Los resultados sugieren que ciclobenzaprina es mejor que placebo y que clonacepam cuando se añade al autocuidado y

393

Dolor orofacial y cefalea

la educación para el control del dolor mandibular al despertar. En este estudio, ciclobenzaprina (10 mg/día) no fue capaz de mejorar el descanso nocturno de forma significativa a corto plazo, pero puede deberse a la dosis relativamente baja utilizada. La dosis habitual es 5-10 mg 3 veces al día, y no se recomienda tratar durante más de 2 o 3 semanas.

Un metaanálisis llegó a la conclusión de que, a corto plazo, ciclobenzaprina, en dosis de entre 10 mg y 60 mg diarios (media: 30 mg diarios), mejoraba el dolor lumbar bajo (Browning et al. 2001). Se observó una mejoría moderada en los 4 primeros días de tratamiento y luego declinó progresivamente con el tiempo. Había cierta evidencia de mejoría mantenida al cabo de 2 semanas. Ciclobenzaprina ofrece ligeros beneficios en la fibromialgia: los pacientes señalaron una mejoría general y reducciones moderadas en síntomas concretos, especialmente en el sueño (Tofferi et al. 2004). Parece que ciclobenzaprina ofrece un beneficio a corto plazo en la mayoría de las patologías musculoesqueléticas.

Efectos adversos. Los efectos secundarios son frecuentes, al menos uno en el 53% de los pacientes tratados, y son parecidos a los observados con los ATC. Entre los efectos adversos comunes se incluyen: disgeusia, náuseas, xerostomía, confusión, mareos, cefalea, somnolencia, visión borrosa y nerviosismo. Debe tenerse especial precaución en los ancianos, en los que ciclobenzaprina puede provocar alucinaciones. Adicionalmente, hay algunos efectos adversos raros, pero graves, como arritmias cardíacas, hepatitis y anafilaxia.

Ciclobenzaprina está en la categoría de embarazo B, pero se desconoce si supone riesgo para los neonatos lactantes.

7.2. Baclofeno Baclofeno es un derivado del GABA que la FDA ha aprobado para el tratamiento de la espasticidad, pero que no parece poseer actividad analgésica convencional (Terrence et al. 1985).

7.2.1. Mecanismo de acción

394

Baclofeno actúa específicamente en el extremo medular de las neuronas motoras superiores para producir relajación muscular. Inhibe tanto los reflejos mono- como polisinápticos a nivel medular, probablemente por el efecto sobre el terminal aferente, pero también puede afectar a localizaciones supramedulares. Baclofeno eleva el umbral de estimulación para la inducción de reflejos, alarga la latencia entre los estímulos y los reflejos, y disminuye la amplitud de la respuesta muscular. En el núcleo trigeminal, baclofeno inhibe la transmisión excitatoria y facilita la inhibición segmentaria, lo más probable a través de las acciones de los receptores GABA-B (Fromm et al. 1992).

Eficacia. Baclofeno ha demostrado experimentalmente propiedades antinociceptivas en neuropatías de los nervios ciático y trigémino (Idanpaan-Heikkila y Gilbaud 1999; Santos Tde et al. 1999) y en humanos es eficaz administrado intratecalmente para el dolor intratable lumbar bajo o de las extremidades inferiores (Zúñiga et al. 2000). También se han utilizado con éxito pequeñas dosis de baclofeno (15-40 mg/ día) en estudios abiertos sobre el tratamiento de la cefalea en brotes y la migraña (Freitag 2003; Hering-Hanit y Gadoth 2000). Baclofeno alivia el dolor de la neuralgia postherpética facial y potencia la analgesia de los opiáceos (Fromm 1994;

Zúñiga et al. 2000). En dosis entre los 30 mg y los 80 mg/día, es eficaz en pacientes con neuralgia del trigémino (Fromm et al. 1980; Fromm y Terrence 1987) y parece que aumenta la eficacia de carbamacepina y fenitoína (Fromm et al. 1984).

Baclofeno se utiliza principalmente en la neuralgia del trigémino como un tratamiento adicional cuando los efectos secundarios de carbamacepina impiden aumentar su dosis, pero también como agente único. Iniciamos el tratamiento con una dosis de 5 mg (medio comprimido) diarios, por la tarde, y lo aumentamos hasta 15 mg, repartidos en tres dosis, en 3 días. La escalada de dosis se continúa aumentando 5 mg por dosis cada 3 días hasta que hay una respuesta positiva o efectos adversos inasumibles.

Efectos adversos. Entre los efectos adversos frecuentes descritos para baclofeno se incluyen: estreñimiento, náuseas, vómitos, astenia, mareos, cefalea y somnolencia. Es extremadamente importante informar al paciente de que la interrupción brusca del tratamiento con baclofeno puede dar lugar a graves efectos adversos, incluyendo convulsiones, alucinaciones, paranoia, ilusiones, psicosis, ansiedad, confusión y agitación (Terrence y Fromm 1981). La dosis debe disminuirse gradualmente durante un período de al menos 10 o 14 días, o más si aparecen síntomas. Baclofeno está en la categoría de embarazo C y su administración durante el período de lactancia se considera segura.

8. Triptanos Dada la elevada especificidad de las acciones de los triptanos en las cefaleas neurovasculares, los aspectos clínicos de su uso se han revisado en los capítulos 9 y 10. Los triptanos son agonistas de los receptores 5-HT1 en localizaciones trigeminales y vasculares. Se encuadran en la categoría de embarazo C. Mientras sumatriptán es seguro para los neonatos lactantes, se desconoce el riesgo exacto de zolmitriptán y de rizatriptán.

8.1. Mecanismo de acción Existen varios puntos de acción para los efectos antimigrañosos de los triptanos (Saxen y Tfelt-Hansen 2006). A nivel periférico, los triptanos causan vasoconstricción, un efecto posjunctional del receptor 5-HT1B (de Hoon et al. 2000). Los triptanos también disminuyen la liberación trigeminal de neuropéptido (efectos 5-HT1D, 5-HT2B y 5-HT7) y bloquean la extravasación plasma-proteína dural inducida por el trigémino (Jenning et al. 2004; Ahn y Basbaum 2005). Sin embargo, la eficacia antimigrañosa no depende de esta acción, ya que otros medicamentos con un efecto específico en la extravasación son ineficaces en la migraña (Saxen y Tfelt-Hansen 2006). A nivel central, los triptanos inhiben la transmisión en el núcleo caudal trigeminal (efectos en 5-HT1B, 5-HT1D, y 5-HT1F), reduciendo la estimulación aferente de las neuronas de segundo orden, posiblemente mediante el bloqueo de la acción de PRGC (Storer et al. 2001; Donaldson et al. 2002).

El tratamiento abortivo con triptanos en los ensayos clínicos consiguió el alivio del dolor y los síntomas, así como una reducción concomitante de la concentración del PRGC a nivel yugular, que generalmente se eleva durante los episodios de migraña. Los triptanos inducen la inhibición selectiva del input nociceptivo aferente trigeminal en la sustancia gris

9. Cannabinoides El cannabis y sus subproductos, los cannabinoides, se han utilizado en medicina desde hace muchos años. Los mejor conocidos son los tetrahidrocannabinoides y sus metabolitos, que inducen los principales efectos psicoactivos.

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9.1. Mecanismo de acción Se han clonado dos receptores cannabinoides –CB1, localizado en el cerebro, y CB2, expresado periféricamente–, pero existen indicaciones de que hay presentes más receptores.

Los efectos analgésicos de los cannabinoides están mediados principalmente por la activación del receptor CB1, que probablemente determina la inhibición de la liberación de neuropéptidos y agentes inflamatorios. Los agonistas tópicos de los receptores cannabinoides anulan la hipersensibilidad sensitiva (Guindon y Beaulieu 2006), pero los sitios de acción supramedulares y particularmente espinales se consideran importantes (Martin et al. 1996; Calignano et al. 1998). Los agonistas sistémicos de CB1 revierten los parámetros conductuales del dolor y disminuyen los niveles de los péptidos asociados con el inicio y mantenimiento del dolor (Costa et al. 2004). Anandamida (un cannabinoide endógeno) es capaz de modular la liberación del PRGC a partir de las fibras sensitivas (De Petrocellis et al. 2000).

Los receptores CB1 en la médula espinal están permanentemente sobreexpresados tras una neuropatía experimental, constituyendo una buena diana para la analgesia (Farquhar-Smith et al. 2000; Lim et al. 2003). Las combinaciones de cannabinoides con opiáceos presentan efectos sinérgicos en modelos experimentales de dolor, lo que sugiere una aplicación clínica útil (Yesilyurt et al. 2003; Cichewicz 2004). En el sistema trigeminal, los cannabinoides actúan como moduladores negativos de la transmisión del dolor periférica y centralmente, lo cual sugiere que pueden ser útiles en los síndromes dolorosos orofaciales (Liang et al. 2004).

Eficacia. Los cannabinoides exógenos son analgésicos en modelos de dolor persistente de tipo inflamatorio (Jaggar et al. 1998), neuropático (Herzberg et al. 1997) y oncológico (Kehl et al. 2003). En humanos, los cannabinoides tienen efectos analgésicos, miorrelajantes y estimulantes del apetito, y reducen la presión intraocular. Los cannabinoides sintéticos están disponibles para el control de las náuseas

y vómitos inducidos por la quimioterapia. Existen descripciones anecdóticas de un beneficio con el tratamiento con cannabinoides en diversas patologías, como el glaucoma, la esclerosis múltiple y la consumición de los pacientes con sida y neoplasias malignas.

Los cannabinoides se han demostrado eficaces en varios cuadros dolorosos y los informes indican que más de un tercio de los pacientes con dolor crónico han utilizado hierba de cannabis para el alivio sintomático (Clark et al. 2005; Ware y Beaulieu 2005). Entre los procesos agudos analizados se incluyen el dolor experimental (Naef et al. 2003) y postoperatorio (Buggy et al. 2003), con resultados variables. En los síndromes de dolor crónico (incluyendo el secundario a la esclerosis múltiple), los cannabinoides actuaron como analgésicos eficaces (Karst et al. 2003; Berman et al. 2004; Rog et al. 2005). Existen indicaciones que apuntan a que los cannabinoides pueden ser útiles en las cefaleas (Evans y Ramadan 2004).

Efectos adversos. Entre los efectos adversos frecuentes de los cannabinoides se incluyen la sequedad de boca, la euforia, las ilusiones y la sedación. Sus efectos psicoactivos frecuentemente inducen adicción y dependencia. Una vez que los obstáculos farmacológicos (es decir, efectos secundarios, adicción), culturales y legales se resuelvan, los cannabinoides se convertirán, sin duda, en una parte integral de la medicina del dolor; se está trabajando para delimitar las directrices para su utilización para el dolor crónico.

16 Farmacoterapia del dolor orofacial crónico

periacueductal (SGPA) (Bartsch et al. 2004). Esto ocurre en los nocirreceptores durales, pero no en los faciales, y plantea una interesante pregunta sobre si los triptanos serán tan eficaces en los dolores neurovasculares faciales (p. ej., DBNV) como lo son en la migraña. Además de los efectos inhibitorios en el núcleo trigeminal, los triptanos parece que activan las vías descendentes moduladoras del dolor, aumentando la analgesia (Cumberbatch et al. 1997; Bartsch et al. 2004). Sin embargo, este efecto depende de la capacidad inherente de cada fármaco para atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), que es pequeña para algunos triptanos. Alternativamente, la BHE se altera durante la migraña, permitiendo la penetración de los triptanos (Ahn y Basbaum 2005). En modelos animales, la administración precoz de triptanos bloquea el desarrollo de la sensibilización central (Burstein y Jakubowski 2004).

10. Antagonistas de los receptores NMDA La función del receptor NMDA en los mecanismos del dolor crónico lo convierte en una diana terapéutica atractiva. Los antagonistas del receptor NMDA disponibles clínicamente son quetamina y dextrometorfano. Quetamina se utiliza mayoritariamente como un anestésico, y los ensayos con dosis subanestésicas demuestran una eficaz analgesia del dolor orofacial, la neuralgia glosofaríngea y otros dolores neuropáticos (Mathisen et al. 1995; Felsby et al. 1996; Eide y Stubhaug 1997). Sin embargo, dado que quetamina se asocia a graves efectos secundarios, su utilidad clínica es limitada.

10.1. Dextrometorfano Dextrometorfano se utiliza de forma frecuente como antitusígeno y actúa elevando el umbral de la tos en el centro de la tos, situado en la médula oblongada.

10.1.1. Mecanismo de acción Estudios in vitro han demostrado que dextrometorfano es un antagonista no competitivo del receptor NMDA de moderada a baja afinidad. Además, se ha demostrado que inhibe las convulsiones inducidas por NMDA y atenúa el daño neurológico hipoglucémico. Dextrometorfano puede desempeñar un papel importante en situaciones de excitotoxicidad por glutamato, como la esclerosis lateral amiotrófica, debido a su capacidad para inhibir la hiperactividad del sistema del glutamato en el SNC. Los antagonistas del NMDA, sin embargo, se acompañan de graves efectos secundarios y se han

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Dolor orofacial y cefalea

probado para el dolor fármacos con escasa afinidad por el receptor, como dextrometorfano.

Eficacia. En humanos, dextrometorfano es analgésico, pero tiene efectos adversos limitantes (Carlsson et al. 2004).

Es eficaz en la neuropatía diabética, pero no en la postherpética (Nelson et al. 1997; Sang et al. 2002). Su eficacia en analgesia preventiva y perioperatoria es inconsistente, pero puede reducir los requerimientos de opiáceos (Weinbroum et al. 2003; Duedahl et al. 2006) Los experimentos en animales demuestran un efecto potenciador de los efectos analgésicos de los opiáceos de dextrometorfano (Redwine y Trujillo 2003) y sinérgico con amitriptilina (Sawynok y Reid 2003), lo cual sugiere que puede ser útil como tratamiento de refuerzo (Katz 2000). Se observó que el inicio del alivio del dolor con dextrometorfano tras la cirugía oral estaba retrasado y, por lo tanto, necesita una cuidadosa planificación (Gordon et al. 1999).

Se ha estudiado el dextrometorfano en un ECCA con cruzamiento para un grupo variado de pacientes (n = 19) con neuropatía trigeminal, anestesia dolorosa y NT (Gilron et al. 2000). La dosis utilizada fue de 120 mg/día, escalonada hasta un máximo de 920 mg/día. En los pacientes con una posible neuropatía trigeminal y anestesia dolorosa, dextrometorfano disminuyó el dolor una media no significativa del 2-4%. Dos pacientes con NT tuvieron más dolor durante el tratamiento con dextrometorfano que con placebo (loracepam), aunque hubo fluctuaciones extremas que no permitieron establecer conclusiones definitivas. Por lo tanto, dextrometorfano presenta una eficacia analgésica despreciable en las neuropatías trigeminales y necesita más investigación en la NT. Actualmente los efectos potenciadores de dextrometorfano se emplean en combinaciones con morfina que parecen ser eficaces en el dolor postoperatorio; la dosis óptima era de 60 mg de dextrometorfano con 60 mg de morfina (Caruso 2000). En dosis diarias de 41 mg y 80 mg, dextrometor­ fano resultó ineficaz en el tratamiento del dolor neuropático (McQuay et al. 1994). La dosis media tolerada eficaz en la neuropatía diabética fue 400 mg/día (Sang et al. 2002), y una única dosis de 270 mg fue eficaz en las neuropatías traumáticas (Carlsson et al. 2004). Por comparación, la dosis habitual de dextrometorfano en adultos para suprimir la tos es de 10-20 mg cada 4 h, o 30 mg cada 6-8 h.

Efectos adversos. Con las dosis antitusígenas, los efectos adversos con dextrometarfano son raros y pueden incluir mareos y molestias GI. Dosis más altas se asocian con somnolencia, fatiga, confusión, depresión, trastornos visuales y náuseas. Sin duda, los antagonistas del NMDA desempeñarán un papel importante en el control del dolor crónico, pero actualmente está limitado por su perfil de efectos adversos (Sang 2000).

11. Neurolépticos

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Los medicamentos antipsicóticos (neurolépticos) y antieméticos (algunos de los cuales son neurolépticos) se han usado desde hace mucho tiempo en el tratamiento de la migraña aguda (Siow et al. 2005). Los neurolépticos afectan a los sistemas del 5-HT, la dopamina y la acetilcolina en el SNC. Digno de mención es que alivian tanto las náuseas como la cefalea; la evidencia más convincente se aplica a los

neurolépticos parenterales como proclorperacina y droperidol, pero se acompañan de importantes efectos secundarios.

De entre los nuevos neurolépticos, olanzapina se ha mostrado prometedora en el tratamiento de la migraña y la cefalea en brotes (Siow et al. 2005). Los estudios indicarán si estos y nuevos agentes neurolépticos deben integrarse en nuestro arsenal farmacológico.

12. Administración prolongada de analgésicos opiáceos y no opiáceos Con frecuencia, en el tratamiento a largo plazo del dolor crónico se combinan analgésicos inespecíficos con agentes profilácticos. De esta manera, los analgésicos se utilizan con menor frecuencia, especialmente por dolor intercurrente, con menores efectos secundarios. En el capítulo 15 se ha revisado la farmacología clínica de los analgésicos opiáceos y no opiáceos.

13. Tratamiento tópico para el control del dolor Por analgésicos periféricos dirigidos (o tópicos) nos referimos a diversos medicamentos que tienen un mecanismo de acción principal consistente en modular periféricamente los mecanismos del dolor (inflamatorio o neuropático). Por lo tanto, los analgésicos son más eficaces en cuadros con un componente periférico principal. Estos agentes son diferentes de los analgésicos transdermales en que necesitan concentraciones sistémicas efectivas que se acompañan por un mayor riesgo de efectos adversos (Argoff 2004).

La aplicación tópica tiene como objetivo inducir una elevada concentración local del fármaco activo en el sitio afectado con una absorción sistémica mínima o nula. Las interacciones farmacológicas se reducen, lo cual beneficia al paciente que está tomando varios fármacos o cuando determinados efectos secundarios son problemáticos (p. ej., AINE y úlceras gástricas). Además, la aplicación tópica es fácil de usar y no necesita el cálculo de dosis que habitualmente se requieren en los tratamientos sistémicos (Sawynok 2003). Pueden producirse reacciones localizadas, como una erupción cutánea, pero son raras (Galer 2001), aunque algunos agentes tópicos (p. ej., capsaicina) pueden producir dolor local al aplicarse. Los agentes tópicos deben ser capaces de atravesar el epitelio o la mucosa para inducir un efecto.

La efectividad de esta barrera depende de su integridad y de los cambios asociados a la edad y a la enfermedad. Debido a su grosor y queratinización, la mucosa oral es hasta 10 veces más permeable que la piel, permitiendo la rápida penetración de los fármacos (Padilla et al. 2000). El efecto de la saliva limitará el tiempo de contacto entre el fármaco y la mucosa, y puede limitar la eficacia de forma significativa.

La utilización intraoral de agentes tópicos es relativamente complicada y requiere, o bien el aislamiento prolongado de la zona, o la construcción de un dispositivo intraoral que permitirá las concentraciones adecuadas durante un período adecuado (Padilla et al. 2000). La aplicación de fármacos a las áreas faciales también puede ser problemática; las erupciones cutáneas o los apósitos pueden ser antiestéticos.

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13.1. Anestésicos tópicos Los anestésicos tópicos (AT) se usan rutinariamente en odontología para atenuar el dolor asociado con las inyecciones locales de anestésicos. Además, los AT se encuentran en cremas que se utilizan para el tratamiento tópico de las úlceras orales y enfermedades erosivas de la mucosa oral. La duración del alivio depende de la resistencia del excipiente a los efectos de los movimientos mecánicos y a la saliva. Los enjuagues bucales con AT se integran a veces en el tratamiento de las patologías mucosas ulcerativas generalizadas, como las mucositis, pero su beneficio es dudoso.

La utilización de parches de lidocaína al 5% para el tratamiento de la neuralgia postherpética, la neuropatía diabética dolorosa y la lumbalgia baja es eficaz y segura (Argoff et al. 2004). Sólo el 10% de los pacientes sufren efectos adversos relacionados con el tratamiento, la mayoría reacciones locales, pero algunos sufren cefaleas, elevación de las enzimas hepáticas y quemazón o parestesias locales.

Ningún paciente presentó cambios en los parámetros sensoriales mayores (Argoff et al. 2004). Los parches de lidocaína se han probado intraoralmente sin efectos adversos demostrados y muy bajos niveles en plasma (Hersh et al.

1996). Los parches de lidocaína (10-20%) intrabucales proporcionan una analgesia local relativamente rápida que puede durar hasta 45 minutos (Hersh et al. 1996; Houpt et al. 1997). Un parche de benzocaína es eficaz para disminuir la intensidad del dolor dental agudo cuando se aplica sobre la mucosa periapical (Hersh et al. 2003). La aplicación tópica de un gel viscoso de lidocaína alivia significativamente el dolor en pacientes sometidos a curetaje de las raíces dentales debido a osteítis alveolar (Betts et al. 1995). Estos estudios sugieren que los AT pueden emplearse con éxito en el manejo de síndromes intrabucales dolorosos, como las neuropatías.

La acción de los AT está mediada por sus efectos bloqueantes de los canales de sodio (Na) que inhiben la transducción de señales. Además, en el tejido dañado e inflamado se cree que el dolor y la sensibilidad ocurren parcialmente merced al estímulo regulatorio para aumentar el número de canales de Na y a una reducción en sus umbrales. Las concentraciones eficaces en el sitio lesionado deben equilibrarse con la posible toxicidad sistémica de los AT, que incluye efectos a nivel del SNC y cardíacos. Sin embargo, no se ha demostrado una absorción significativa de enjuagues bucales de lidocaína, incluso en pacientes con pérdida de la integridad de la mucosa (Elad et al. 1999).

13.2. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos tópicos Los AINE por vía sistémica se utilizan frecuentemente en medicina y odontología tanto como agentes analgésicos como antiinflamatorios, pero tienen asociada una considerable morbilidad y mortalidad (v. capítulo 15). La administración local reduce la concentración plasmática del fármaco hasta el 5-15% de la que se observa al administrarlos sistémicamente a la vez que mantiene elevadas concentraciones en la dermis y el músculo (Sawynok 2003). En modelos clínicos de dolor cutáneo, neuropático y muscular, la administración de AINE en forma de gel, spray o parche consigue una analgesia eficaz con pocos efectos secundarios (Devers y Galer 2000; Galer et al. 2000, 2004; Argoff 2002; Sawynok 2003), mientras que los pacientes con artritis describen una eficacia analgésica variable (Heyneman et al. 2000). Se producen efectos adversos asociados con los AINE tópicos en el 10 al 15% de los pacientes y son principalmente de tipo cutáneo: erupciones y prurito local. Los efectos sistémicos son raros y suelen ocurrir en pacientes con antecedentes de efectos adversos durante el tratamiento sistémico con AINE (Heyneman et al. 2000; Sawynok 2003).

En pacientes con un cuadro de ATM dolorosa, diclofenaco tópico resultó tan eficaz en la reducción de los síntomas como 100 mg de diclofenaco por vía oral (Di Rienzo Businco et al. 2004). La aplicación tópica de ibuprofeno al 5% (×3/día) fue tan eficaz como 400 mg de ibuprofeno (×3/día) por vía oral en el alivio del dolor mandibular postejercicio y la máxima fuerza oclusiva voluntaria en pacientes con patología de la ATM (Svensson et al. 1997). Al final del ensayo clínico de aplicación durante 3 días, el tratamiento tópico parecía tener algunas ventajas respecto a la formulación sistémica (Svensson et al. 1997).

Tras la extracción del tercer molar, la aplicación tópica de ácido acetilsalicílico o paracetamol tiene un significativo efecto analgésico (Moore et al. 1992). Utilizando el mismo modelo de extracción dental, la aplicación local de quetoprofeno (10 mg) es más eficaz que 10 mg administrados por vía oral, y se asocia a niveles plasmáticos más bajos, lo cual apunta a un menor potencial de toxicidad medicamentosa (Dionne et al. 1999). Un estudio posterior en el mismo modelo experimental examinó flurbiprofeno en una formulación de liberación lenta, y concluyó que retrasaba el comienzo y disminuía la intensidad del dolor postoperatorio en dosis inferiores a las que normalmente se administran por vía oral (Dionne et al. 2004).

16 Farmacoterapia del dolor orofacial crónico

Por esa razón hay muy pocos estudios sobre el uso de medicamentos tópicos para las patologías orofaciales, pero su utilización está aumentando.

Existen varios analgésicos tópicos comercializados, la mayoría de un solo fármaco, aunque también hay algunas combinaciones. Muchos médicos utilizan combinaciones de varios productos individuales o solicitan estas combinaciones específicas en geles o cremas a farmacias especializadas (Ness et al. 2002). Los agentes más frecuentemente utilizados son los AINE y los anestésicos locales, pero se usan una amplia variedad de formulaciones tópicas, que incluyen anticonvulsionantes, antidepresivos, opiáceos y corticoesteroides (Ness et al. 2002).

13.3. Capsaicina La aplicación tópica de capsaicina no se ha utilizado de forma amplia para aplicación bucal o peribucal. Capsaicina está disponible como crema al 0,025 o al 0,075% y generalmente se aplica en pequeñas cantidades 3 o 4 veces al día. En algunos países se dispone de una crema de mayor concentración (0,25%). En patologías articulares, la respuesta terapéutica puede no ser evidente hasta pasadas 1 o 2 semanas, o hasta 2 o 4 semanas en el caso de las neuralgias.

El principal efecto adverso que impacta sobre el cumplimiento terapéutico del paciente es la sensación inmediata y extremadamente intensa de quemazón que produce su

397

Dolor orofacial y cefalea

aplicación (también un problema en los ensayos clínicos, en los que el ocultamiento se hace muy difícil). La quemazón puede durar hasta 1 semana, si bien con la aplicación repetida este efecto se reduce.

Capsaicina parece ser moderadamente eficaz en la neuropatía diabética dolorosa y en el dolor neuropático, pero la evidencia sobre su eficacia en la neuralgia postherpética es menos convincente (Zhang y Li Wan Po 1994; Kingery 1997). En una revisión sistemática reciente se concluyó que aunque capsaicina sólo tenía una eficacia escasa o moderada en el tratamiento del dolor musculoesquelético o neuropático, podía ser útil en algunos casos resistentes a otros tipos de tratamiento o como adyuvante (Mason et al. 2004).

También se ha observado un efecto positivo en un grupo heterogéneo de pacientes con dolor bucal neuropático (Epstein y Marcoe 1994). Se ha observado que la neuralgia trigeminal con una zona de disparo intrabucal respondía menos al tratamiento tópico que otras formas de dolor neuropático.

Un estudio clínico abierto con capsaicina en pacientes con disestesia trigeminal traumática demostró un efecto clínico positivo (Canavan et al. 1994). Capsaicina, vehiculizada en forma de caramelo duro para chupar, sólo proporcionó un alivio temporal e incompleto en pacientes con mucositis (Berger et al. 1995). Aunque se pensó que podía ser potencialmente útil en el manejo de las ETM (Hersh et al. 1994), la aplicación tópica de una crema de capsaicina (0,025%) a la ATM dolorosa no produjo cambios estadísticamente significativos en los parámetros dolorosos, ni en la sensibilidad muscular o articular ni en la abertura bucal máxima comparada con el placebo (Winocur et al. 2000). Capsaicina, o su isómero civamida, se han aplicado a la mucosa nasal para la prevención de cefaleas en racimo con efectos discretos (Saper et al. 2002).

Según la concentración del fármaco, capsaicina es capaz de activar selectivamente, desensibilizar o ser neurotóxica para las fibras sensitivas de pequeño calibre. Los efectos de capsaicina están mediados por el receptor vainilloide, un canal de cationes no selectivo presente tanto en fibras C como Ad. La activación del receptor determina la entrada de iones de Na y Ca y un potencial de acción. Tras la aplicación de capsaicina se libera sustancia P tanto de terminales centrales como periféricas. La aplicación repetida induce desensibilización e inhibe la liberación de la SP, y constituye el fundamento de su aplicación terapéutica tópica (Sawynok 2003).

13.4. Antidepresivos

398

Amitriptilina tópica, sola o asociada a quetamina, alivia el dolor neuropático periférico (Lynch et al. 2003, 2005). La aplicación tópica de doxepina mejora significativamente el dolor neuropático crónico y, cuando se mezcla con capsaicina, el efecto se observó significativamente antes (McCleane 2000). En un estudio abierto, de una sola dosis, enjuagues bucales de doxepina se mostraron eficaces como analgésicos en pacientes con mucositis (Epstein et al. 2001). Algunos pacientes han descrito sedación, atribuida a la absorción sistémica, pero no se han realizado estudios.

El mecanismo de acción periférico de los antidepresivos es multifactorial (v. arriba en la sección de tratamiento sistémico) e incluye bloqueo de los canales de Na y potenciación de los efectos opiáceos (Sawynok et al. 2001).

13.5. Opiáceos Cada vez más se utilizan opiáceos tópicos para el alivio del dolor (Oeltjenbruns y Schafer 2005). Los agonistas del receptor mu son los analgésicos opiáceos tópicos más potentes, mientras que los d y k son menos eficaces (Sawynok 2003). Los receptores opiáceos están presentes en los terminales periféricos de las fibras sensitivas cutáneas levemente mielinizadas y en las desmielinizadas (Coggeshall et al.

1997). Sin embargo, las acciones opiáceas periféricas no son importantes en el tejido normal y aparecen tras la inducción de inflamación debido a un aumento de la expresión de los receptores opiáceos (Zhou et al. 1998). El efecto analgésico opiáceo precede a estos cambios y se atribuye a la rotura de la barrera perineural que normalmente limita el acceso al nervio (Antonijevic et al. 1995). El descenso del pH en las zonas de inflamación también puede aumentar las acciones del receptor opiáceo (Sawynok 2003). En presencia de inflamación, 1 mg de morfina asociado a un anestésico local para cirugía dental consiguió un significativo aumento de la analgesia postoperatoria (Likar et al. 1998, 2001). Sin embargo, la aplicación de morfina a lo largo del axón (perineuralmente) o en zonas no inflamadas no mostró ninguna reducción en las escalas del dolor, confirmando la necesidad de un proceso inflamatorio para el efecto periférico de los opiáceos (Likar et al. 2001). Dado que los procedimientos quirúrgicos orales se acompañan de una reacción inflamatoria, los suplementos de morfina tópica pueden ser beneficiosos para el alivio del dolor postoperatorio (Likar et al. 1998, 2001). Dosis bajas de morfina administradas en el espacio interligamentario de un diente inflamado crónicamente hiperálgico producen una analgesia dependiente de la dosis reversible con naloxona (Dionne et al. 2001). El efecto fue significativamente mayor que en la inflamación aguda, lo que sugiere que los efectos de los opiáceos tópicos están relacionados con la expresión dependiente del tiempo de los receptores periféricos. Sin embargo, estos resultados no han sido uniformes; cuando se aplicó morfina localmente tras la cirugía del tercer molar, resultó ineficaz a la hora de proporcionar analgesia (Moore et al. 1994).

Los opiáceos son eficaces en el control del dolor articu­­ lar cuando se administran mediante inyección intraarti­­ cular, con muy escasos efectos adversos sistémicos (Likar et al. 1997, 1999). Una concentración elevada de opiáceos en la ATM con bloqueo cerrado sugiere una regulación positiva periférica y justifica el uso intraarticular de opiáceos para el dolor de la ATM (Kajii et al. 2005). En estudios no controlados, 10 mg de morfina inyectada intraarticularmente tras artrocentesis proporcionaron un excelente alivio del dolor (Kunjur et al. 2003). Sin embargo, los ensayos clínicos controlados aleatorizados en pacientes con artralgia/artrosis unilateral de la ATM o tras artroscopia no han sido concluyentes. Morfina puede no ser mejor que placebo (Bryant et al. 1999) o bupivacaína (Furst et al. 2001), no se ha visto relación dosis-efecto (List et al. 2001), ni ocurre un efecto analgésico a corto plazo significativo (Furst et al. 2001; List et al. 2001), y la magnitud del alivio del dolor con frecuencia no es clínicamente relevante en un seguimiento prolongado (List et al. 2001).

En pacientes con estomatitis inducida por la quimiorradioterapia, la aplicación tópica de morfina (enjuagues bucales) aliviaba significativamente el dolor, con una clara

13.6. Corticoesteroides (esteroides) Los esteroides se utilizan frecuentemente en el control sintomático de las lesiones mucosas ulcerativas, reduciendo tanto el dolor como el tamaño de las lesiones (Lo Muzio et al. 2001; Hegarty et al. 2002). Se ha sugerido la inyección intraarticular de esteroides para el manejo de patologías inflamatorias de la ATM; de esta manera, se pueden evitar los efectos sistémicos de los corticoides (Toller 1977; Kopp et al.

1987; Wenneberg et al. 1991; Vallon et al. 2002; Arabshahi et al. 2005). Sin embargo, el hallazgo de daño articular inducido por esteroides (El-Hakim et al. 2005; Schindler et al.

2005) y la elevada eficacia de la artrocentesis convencional han desanimado la administración intraarticular de corticoides (v. capítulo 8). Por lo tanto, la información científica disponible sugiere que esta modalidad puede ser útil en el manejo de la afectación de la ATM por la artritis reumatoide, para las artritis avanzadas que no responden al tratamiento convencional o en pacientes que no pueden utilizar el tratamiento sistémico. El potencial daño de la estructura articular debe sopesarse con el efecto terapéutico.

En resumen, en determinados pacientes y patologías, los fármacos administrados tópicamente pueden ser una opción atractiva para el tratamiento del dolor crónico.

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14. Futuro La secuenciación del genoma humano permitirá la investigación sistemática de la función de genes individuales y eventualmente cambiará radicalmente la práctica clínica (Bentley 2004). A corto plazo, el conocimiento del genoma tendrá un profundo impacto clínico en las capacidades diagnósticas de las profesiones médicas (Bell 2004). En experimentos animales se han relacionado formas concretas de dolor crónico, como la sensibilidad térmica con la genética (Mogil et al. 2005). En los estudios humanos se ha descrito que el componente genético es responsable de una parte importante del fenotipo doloroso, es decir, el 50% del dolor en la migraña y el 40% en los síndromes del túnel del carpo (Larsson et al. 1995; Hakim et al. 2002). La aplicación de las técnicas avanzadas de la biología molecular al estudio del dolor nos permite examinar los genes implicados en la nocicepción y los polimorfismos genéticos asociados con la susceptibilidad dolorosa. A medida que se definan los mecanismos del dolor, un número cada vez mayor de proteínas de diversas funciones (receptores, transportadores, ligandos, etc.) podrán ser utilizadas como dianas terapéuticas.

La farmacogenómica, la ciencia del descubrimiento de fármacos a partir del conocimiento de los genes, se basa en la comprensión de los mecanismos etiológicos de la enfermedad y permite su prevención. La farmacogenética describe la variabilidad en el metabolismo de los medicamentos, pero, con frecuencia, las definiciones se intercambian (Fagerlund y Braaten 2001). El conocimiento de la toxicidad medicamentosa controlada genéticamente y de las reacciones

adversas frecuentes conducirá finalmente a la «medicina individualizada» (Evans y Relling 2004). La variabilidad de la respuesta a los fármacos analgésicos está bien caracterizada; entre el 6 y el 10% de los caucasianos, entre el 0 y el 2,3% de los asiáticos y el 1,9% de los afroamericanos presentan una reducción o pérdida total del alivio del dolor por codeína debido a un polimorfismo de las enzimas del citocromo P450 (Fagerlund y Braaten 2001; Flores y Mogil 2001). Los polimorfismos del receptor de opiáceos mu determinan diferencias interindividuales en las respuestas al dolor y en su alivio por los fármacos opiáceos (Uhl et al. 1999). Tales diferencias interindividuales gobernadas genéticamente también se encuentran en las proteínas transportadoras de fármacos, alterando la farmacocinética y la farmacodinamia de diversos medicamentos y, por consiguiente, su eficacia clínica.

La tecnología de transferencia genética permite la capacidad de manipular determinadas rutas de señalización implicadas en el dolor crónico (Pohl y Braz 2001). El trasplante de células manipuladas genéticamente y los vectores de herpesvirus expresan determinadas moléculas por un período de tiempo adecuado y pueden ser útiles para el tratamiento del dolor. Aún es necesario superar muchos problemas, entre ellos el daño potencial asociado al uso de virus, el control de la expresión, las respuestas inmunológicas y el curso temporal de la expresión. La terapia génica es un ejemplo de la amplia variedad de métodos de transporte que puede que tengamos en el futuro a nuestra disposición.

16 Farmacoterapia del dolor orofacial crónico

relación dosis-respuesta (Cerchietti et al. 2003). No se encontraron niveles sistémicos de morfina activa detectables, lo cual sugiere que puede tratarse de un método útil y seguro de aliviar el dolor de la mucositis.

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