Medicamentos Biosimilares

MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

JOHANA LUCIA ALVAREZ MACEA SHEYLA ROSIO MUSLACO ACOSTA NORA LIZETH RODRIGUEZ CARDENAS

PRESENTADO AL QF ALFREDO LAGARES En la asignatura de Biotecnología

UNIVERSIDAD DEL ATLANTICO QUIMICA Y FARMACIA FARMACIA VI SEMESTRE

BARANQUILLA, 2014

BIOTECNOLOGIA INTRODUCCION Un biosimilar es un fármaco de origen biotecnológico, producido de acuerdo a exigencias específicas establecidas por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) referidas a calidad, eficacia y seguridad y que ha demostrado ser comparable al medicamento innovador de referencia, una vez que la patente ha expirado. El nombre, apariencia y acondicionamiento de los biosimilares deben estar diferenciados del innovador.

A diferencia de los medicamentos obtenidos por síntesis química, los medicamentos biotecnológicos se caracterizan por su alto peso molecular , mayor complejidad estructural la cual es muy sensible a cambios en el proceso de fabricación. Las empresas productoras de biosimilares no tienen acceso al clon, ni a su banco de células original, tampoco a los procesos de fermentación y purificación originales ni al principio activo que contiene el medicamento. Sólo tienen acceso al producto innovador que está comercializado.

Diferencias en las impurezas o en la proporción de las diferentes sustancias que contienen pueden tener implicaciones para la salud.

La utilización de productos de origen biológico en el tratamiento de enfermedades tuvo su comienzo con el descubrimiento de las vacunas. Comenzó con una auténtica innovación, fruto de la necesidad, con la fabricación de la vacuna de la viruela por el médico británico Edgar Jenner en 1796, consistente en linfa de viruela vacuna con la que inmunizaba a los pacientes. Luis Pasteur en 1822 fue el artífice de la microbiología al administrar una forma debilitada o atenuada del mismo microorganismo que producía la infección, provocando la formación de anticuerpos específicos que defendían al organismo de la enfermedad.

Los medicamentos obtenidos a través de procedimientos biotecnológicos presentan características que los diferencian claramentede los fármacos convencionales obtenidos por síntesis química y que abarcan ya desde el momento en que comienza su investigación hasta su utilización clínica y aspectos regulatorios.

BIOTECNOLOGIA Los conceptos que ponen en marcha su investigación, su obtención, estructura molecular, procesos de producción, problemas de purificación y estabilidad, la posible

generación

de

inmunogenicidad,

los

condicionamientos

de

la

investigación clínica, su farmacocinética, problemas de seguridad y la aparición de biosimilares son todos ellos facetas que hacen a los medicamentos biotecnológicos muy distintos a los medicamentos que se obtienen por síntesis química.

SÍNTESIS QUÍMICA Tamaño complejidad Producidos

y Moléculas complejas Síntesis química

PRODUCTOS BIOTECNOLÓGICOS químicas 100 a 100X mas grandes

Organismos vivos: levaduras, bacterias, células animales/vegetales.

Caracterización Fácil con métodos Batería compleja de analíticos ensayos y en la mayoría de los casos no es posible al 100% Administración Diferentes vías incluida la parenteral oral Manufactura Fácil de producir Más sensibles a cambios del proceso Estructura Puede ser descrita por No puede ser descrito por formulas medicas una formula química solamente.

Producto inicial Compuesto químico Lisado celular, impurezas, altamente purificado productos de degradación, medio de cultivo.

Madurez de la >100 anos - 25 anos industria Genéricos Si, con bioequivalencia No Riesgo de Bajo Muy alto inmunogencidad.

BIOTECNOLOGIA MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOS Según la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), los medicamentos biotecnológicos, también denominados fármacos biotecnología, se definen como: “Producto medicinal, terapéutico, profiláctico, o de diagnóstico in vivo, cuyo principio activo es de naturaleza biológica y es producido por biotecnología”.

Son productos obtenidos por implantación de material genético en organismos vivos (bacterias, hongos, levaduras, células de mamíferos, tejidos de origen vegetal o animal, animales de laboratorio), mediante tecnología de ADN recombinante, que se convierten en productores de la sustancia natural o modificada que necesitamos, normalmente una proteína, la cual es conocida como proteína recombinante. Estos fármacos poseen la capacidad de mimetizar a compuestos propios del organismo humano (Oligonucleótidos, Proteínas expresadas y producidas mediantes métodos de ingeniería genética y tecnología de ADN recombinante, anticuerpos poli y monoclonales producidos por tecnología de hibridación, vectores para la transferencia genética, etc.).

“Medicamentos biotecnológicos (MB) son aquéllos medicamentos biológicos producidos por técnicas de ADN recombinante o tecnología de hibridoma (anticuerpos monoclonales)”.

Esta definición ubica a los medicamentos biotecnológicos como un grupo dentro de los medicamentos biológicos. Son también denominados “biofármacos” o “productos farmacéuticos biotecnológicos”.

“Los avances de la biotecnología han sido espectaculares. En una sola generación, desde 1953 hasta finales de la década de los noventa, hemos asistido a hitos tan importantes como la definición de la estructura del ADN y el código genético, el inicio de la tecnología de ADN recombinante el desarrollo de anticuerpos monoclonales, la generación de las primeras líneas de células madre embrionarias humanas, la obtención de la secuencia completa del genoma humano, la producción de insulina recombinante, las terapias recombinantes y el nacimiento de la terapia génica”.

BIOTECNOLOGIA CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS A diferencia de los fármacos de síntesis química tradicional, las moléculas Biotec suelen ser proteínas de alto peso molecular, con un tamaño de hasta 1000 veces el de las moléculas de síntesis química. La actividad biológica de estas moléculas estará condicionada en gran medida por su estructura, por el grado y el patrón de glicosilación en el caso que se trate de una glicoproteína, y el perfil de isoformas del producto final.

Los fármacos Biotec se obtienen a partir de procesos de producción que pueden durar meses y que comprenden varias etapas complejas. Éstas van desde la definición de la secuencia de DNA que codifica la proteína deseada, pasando por el desarrollo del banco de células en el cual se producirá la expresión de esta secuencia para obtener la proteína recombinante que posteriormente será purificada y analizada adecuadamente. La complejidad de este proceso convierte a la molécula final en un producto totalmente dependiente de cada una de las etapas del proceso de fabricación, de manera que pequeños cambios (en los excipientes, uso de nuevos bancos de células etc.) podrían comportar alteraciones clínicamente significativas en términos de seguridad y eficacia del producto final. Es por este motivo, que se dice en biotecnología que “el proceso es el producto”, en referencia a la total dependencia que los Biotec tienen de cada uno de los detalles de su proceso de manufactura.

La característica diferencial fundamental entre las moléculas de síntesis química y aquellas obtenidas por biotecnología es el riesgo de inmunogenicidad inherente a éstas últimas y es que al tratarse de moléculas biológicamente activas derivadas de células vivas, tienen el potencial de activar la respuesta inmunitaria y de desarrollar inmunogenicidad, con las posibles consecuencias clínicas que se pueden derivar de este hecho.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS FÁRMACOS BIOTECNOLÓGICOS    

Biodisponibilidad oral muy baja Distribución tisular muy difícil Degradación por enzimas proteolíticas Excreción rápida a través del riñón

BIOTECNOLOGIA   

Generación de anticuerpos neutralizantes Semivida de eliminación corta Frecuente fenómeno de “flip-flop” cuando se usa vía SC.

ESTRUCTURAS A diferencia de los fármacos de síntesis química tradicional, las moléculas biotecnológicas, suelen ser proteínas que poseen elevado peso y tamaño molecular, estructura tridimensional compleja e inestable, micro – heterogeneidad, inestabilidad física y química, posibles impurezas de difícil caracterización, actividad biológica condicionada por el proceso de producción, por el grado y el patrón de glicosilación, en el caso que se trate de una glicoproteína y características farmacocinéticas y farmacodinámicas particulares.

La gran mayoría de los medicamentos biotecnológicos abren nuevas expectativas para el tratamiento de enfermedades ante las cuales, y hasta ahora, los recursos terapéuticos eran limitados. Los FBIO constituyen la punta de la lanza en la innovación de la terapéutica farmacológica.

Los fármacos biotecnológicos contienen un número elevado de aminoácidos (Por ejemplo: la Eritropoyetina posee 165 aminoácidos, con un peso molecular de 30.400Da) con una secuencia determinada y especificidad en el número y localización de los puentes bisulfuro que unen las cadenas proteicas. En muchos de los casos contienen moléculas de carbohidratos que matizan su actividad biológica. La cadena polipeptídica puede presentar, además, hélices en distinto número, tamaño y configuración. Todo ello da lugar a una estructura compleja y con frecuencia inestable.

OBTENCIÓN DE MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOS Los FBIO se obtienen con la participación de organismos vivos. El proceso de producción puede condicionar de forma significativa la actividad biológica de cada medicamento. Los fármacos biotecnológicos, se obtienen a partir de procesos de producción que pueden durar meses y que comprenden varias etapas complejas. Éstas van desde la definición de la secuencia de ADN que codifica para la proteína deseada, pasando por el desarrollo del banco de células en el cual se producirá la expresión de esta secuencia para obtener la proteína recombinante que posteriormente será purificada y analizada

BIOTECNOLOGIA adecuadamente. La complejidad de este proceso convierte a la molécula final en un producto totalmente dependiente de cada una de las etapas del proceso de fabricación de manera que pequeños cambios (excipientes, uso de nuevos bancos

de

células,

etc.)

podrían

ocasionar

alteraciones

clínicamente

significativas en términos de seguridad y eficacia del producto final. Es por este motivo, que se dice en biotecnología “El proceso es el producto”.

La fabricación de productos biotecnológicos es compleja, dado que en su mayor parte son proteínas, moléculas de gran tamaño, con una estructura variable a menudo y sensibles a las condiciones ambientales. La fabricación de productos biotecnológicos se ha convertido en una ciencia que puede resumirse en cuatro pasos fundamentales: Producción de la línea celular maestra, crecimiento de las células y producción de la proteína, aislamiento y purificación de la proteína a partir de las células y preparación del producto biológico para su administración a pacientes. El proceso íntegro, desde la creación del banco de células maestro hasta la preparación del producto biológico para su

BIOTECNOLOGIA administración a pacientes, puede requerir varios años y costar cientos de millones de euros.

LA I+D GUÍA EL PROCESO Durante la fase de I+D, los investigadores desarrollan los métodos de producción inicial a pequeña escala. También determinan la formulación final del medicamento para los ensayos clínicos que, en el caso de un medicamento biotecnológico, normalmente es una inyección o infusión. Con todos los datos de I+D derivados de estos pasos de producción, las empresas elaboran unos métodos de producción a gran escala a fin de obtener una cantidad suficiente del producto para el mercado previsto. El proceso de aumento a escala y fabricación ha de seguir las directrices de NCF para garantizar la seguridad y la pureza del producto.

LÍNEAS CELULARES HABITUALES Muchos productos biotecnológicos son proteínas que deben producirse en células crecidas en cultivo. Las células de ovario de hámster chino (CHO), las células no secretoras (NS0) y E. coli son líneas celulares que se utilizan en la producción

de

productos

bioterapéuticos,

en

especial,

anticuerpos

monoclonales.

Existen varios motivos para utilizar estas células. Las células CHO y NS0 sintetizan proteínas de forma muy parecida a como lo hacen las células humanas. Ambas son líneas celulares inmortales, es decir, tienen la capacidad de crecer y producir producto de manera constante. Los investigadores son expertos en sus condiciones óptimas de cultivo. Ambas líneas celulares tienen la calificación de normalmente considerado seguro (GRAS) respecto a la producción de proteínas terapeuticas. Las células NS0 tienen la ventaja añadida de estar programadas para producir anticuerpos, pero no elaboran ni secretan ninguna de sus propias proteínas de anticuerpos. También pueden emplearse otras líneas celulares, que quizás sean más adecuadas. La selección de la línea celular depende de la experiencia de la empresa, las propiedades de la célula y los requisitos administrativos.

BIOTECNOLOGIA PROCESO DE AUMENTO A ESCALA El proceso de aumento a escala de un cultivo celular puede ser muy difícil y requerir mucho tiempo, de modo que se llegan a necesitar varios meses antes antes de que los investigadores puedan obtener un producto. El proceso íntegro de producción de un producto biotecnológico, de inicio a fin, suele conocerse como campaña y normalmente se divide en dos partes principales: elaboración (upstream) y transformación (downstream). Los procesos de elaboración suponen la producción del producto proteico, con mayor frecuencia mediante la utilización de células (de microbios, insectos o mamíferos) que crecen en cultivo. Los procesos de transformación comprenden la recuperación, purificación, formulación y acondicionamiento del producto proteico.

FASE DE ELABORACIÓN (UPSTREAM) La fase de elaboración comienza con las células que crean o diseñan los científicos para obtener el producto proteico. Una vez conseguida la línea celular deseada, se somete a crioconservación: los científicos congelan un número elevado de viales de células para crear un banco de células. Para comenzar una campaña, los científicos retiran y descongelan un vial de células del banco de células e inician un cultivo celular en un matraz que contiene un pequeño volumen de medio de crecimiento. El volumen inicial de medio puede ser de tan sólo 5 ml. El medio aporta los nutrientes y el ambiente óptimo para que sobrevivan las células.

El aumento a escala se lleva a cabo mediante una transferencia gradual de las células en crecimiento a recipientes de crecimiento sucesivamente más grandes que contienen mayores volúmenes de medio. Las células se dividen constantemente siempre que el ambiente de crecimiento siga siendo favorable.

Por consiguiente, cada vez hay más células presentes con cada paso. Cuanto mayor es el número de células, más producto proteico se genera.

CONTROL DEL AUMENTO A ESCALA La finalidad del proceso de aumento a escala consiste en hacer crecer células con la mayor rapidez posible y en producir la mayor cantidad posible de producto proteico.

BIOTECNOLOGIA Haciendo uso de los mismos ensayos o métodos de análisis empleados en las etapas de I+D iniciales, los científicos miden la concentración y viabilidad celular, así como la concentración y actividad del producto, en cada fase de aumento a escala incremental con fines de control.

Los técnicos de laboratorio vigilan y controlan el ambiente físico en el que crecen los cultivos celulares. Lo hacen manualmente en los pasos iniciales del aumento a escala para optimizar los parámetros de crecimiento, tales como la temperatura, el pH, la concentración de nutrientes y la concentración de oxígeno.

El proceso de control es automático una vez que el cultivo celular es suficientemente extenso como para crecer en biorreactores.

Durante las fases de aumento a escala, fermentación y fabricación es crucial que los técnicos controlen y analicen los cultivos para detectar contaminación por bacterias, levaduras u otros microorganismos. Cualquier contaminación de un cultivo estropea la totalidad del lote de producto y supone un coste en tiempo y dinero para la empresa. Los técnicos siguen unos protocolos muy estrictos para mantener unas condiciones asépticas en todo momento durante las fases de aumento a escala y fabricación.

CONTROL DE CALIDAD Y GARANTÍA DE LA CALIDAD Los departamentos de control de calidad (CC) y garantía de la calidad (GC) se encargan de toda la supervisión que resulta esencial para el éxito de las fases de aumento a escala y fabricación del desarrollo del producto. El departamento de CC asegura la calidad del producto y los análisis durante las etapas de desarrollo del producto mucho antes de que éste alcance la fase de comercialización, garantizando que los procesos de aumento a escala y fabricación cumplen determinados estándares. El departamento de GC suele ser responsable de cumplir y notificar los objetivos de calidad.

FASE DE TRANSFORMACIÓN (DOWNSTREAM) En la fase de transformación de la fabricación se aísla el producto proteico a partir de las células que lo produjeron. Las proteínas presentes en el interior de la célula (proteínas intracelulares) requieren unos protocolos especiales con el fin de extraerlas para su purificación. Normalmente, esto supone abrir las células de golpe para liberar el producto proteico, que a continuación tiene que

BIOTECNOLOGIA purificarse del resto de componentes que existen dentro de la célula. Las proteínas presentes en el exterior de la célula (proteínas extracelulares)son más fáciles de aislar.

Una vez recogido el producto proteico, el siguiente paso es la clarificación. En este paso, los científicos separan la proteína de los detritos celulares. A continuación, aplican la solución de proteína a una serie de columnas de cromatografía para obtener un producto proteico puro. La purifcación de mezclas de proteínas mediante cromatografía en columna separa las proteínas según de sus propiedades fisicoquímicas, como tamaño, forma o carga (+ o -).

En otros pasos de purificación se elimina el ADN residual y se desactivan las partículas virales que puedan estar presentes.

Los investigadores verifican el aislamiento y la purificación del producto proteico por medio de protocolos de análisis confirmados. Posteriormente, se formula el producto proteico según las especificaciones de I+D y se acondiciona para su uso por parte de médicos y pacientes

MEDICAMENTOS BIOSIMILARES Se definen como aquellos productos medicinales de origen biotecnológico similares a otros fármacos innovadores, cuya patente ha expirado, producidos por un fabricante diferente, en nuevas líneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodos analíticos.

Los biosimilares no son iguales a los genéricos, que tienen estructuras químicas más simples y se consideran idénticos a sus medicamentos de referencia. El principio activo de un biosimilar y su medicamento de referencia es esencialmente la misma sustancia biológica, aunque existen ligeras diferencias debido a la complejidad de su naturaleza y a los métodos de producción. Al igual que el medicamento de referencia, el biosimilar posee un grado de variabilidad natural. Cuando se autoriza, se demuestra que la variabilidad y las diferencias entre él y su medicamento de referencia no afectan a la seguridad ni a la eficacia.

BIOTECNOLOGIA BIOSIMILARES VS. GENÉRICOS Los medicamentos genéricos son fármacos que tienen la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica que otro medicamento cuya patente ha caducado. Se trata de productos obtenidos por síntesis química, de modo que resultan copias exactas de los medicamentos de marca no sujetas a patentes.

Por otro lado, los medicamentos biosimilares son productos sintetizados de forma biológica y que, por tanto, no son idénticos al medicamento original. Esto se debe a que el proceso llevado a cabo para la obtención de un medicamento biotecnológico provoca que puedan darse diferencias en el producto final a nivel de la actividad del medicamento, o incluso, la aparición de determinados efectos adversos como la inmunogenicidad. Por este motivo, para que un medicamento biosimilar pueda ser autorizado, son necesarios análisis clínicos destinados a establecer la eficacia y seguridad en la práctica médica que no se requieren en el caso de los medicamentos genéricos.

INMUNOGENICIDAD Los FBIO al ser grandes estructuras proteicas son capaces de generar respuesta inmunológica, que constituye un problema importante ya que puede tener graves consecuencias clínicas, no se puede predecir ni su incidencia, ni las características de la respuesta inmunológica, ni cómo puede influir sobre el efecto terapéutico. A su vez, la inmunogenicidad se sitúa como el principal problema al que se enfrentan los biosimilares. Es posible que por métodos analíticos no se detecten modificaciones en las moléculas de los biosimilares en relación con los originales, pero el sistema inmunológico humano es más selectivo y puede reaccionar ante ellas con consecuencias clínicas difícilmente previsibles.

En la inmunogenicidad pueden intervenir diversos factores, algunos dependen de las propiedades estructurales como la glicosilación o las variaciones en las secuencias de estructuras, pero otros obedecen a diversos factores como: impurezas, vías de administración, dosis y duración del tratamiento, ensayo, características del paciente y otros factores desconocidos.

Los factores que más frecuentemente influyen en la producción de inmunogenicidad son:

BIOTECNOLOGIA  



  

La naturaleza de la proteína: En general las proteínas endógenas son menos inmunogénicas que las no endógenas.

La vía de administración: La inmunogenicidad se presenta con mayor frecuencia con la vía subcutánea que con la intravenosa. También puede estar relacionado con el sistema de administración que se emplee.

La distribución: Las proteínas endógenas que actúan de manera paracrina son más inmunogénicas que las proteínas activas sistémicamente.

La dosis: Generan más inmunogenicidad los fármacos que se administran a dosis altas que a dosis más bajas.

La duración del tratamiento: A medida que se prolonga el tratamiento existen más posibilidades de que se produzca inmunogenicidad.

Presencia de agregados y contaminantes: La presencia de más factores contaminantes aumenta la posibilidad de generar inmunogenicidad, e incluso puede producirse que una molécula no inmunogénica se convierta en inmunogénica.

Las modificaciones estructurales que hayan podido realizarse en una molécula no inmunogénica pueden convertirla en una molécula inmunogénica. El paciente también influye ya que la respuesta inmunogénica a la misma molécula no se produce de forma igual en todos los pacientes.

La generación de anticuerpos puede tener consecuencias significativas sobre el efecto terapéutico, ya que pueden fijarse a diferentes partes de la molécula anulando o disminuyendo su eficacia. Incluso la producción de anticuerpos que no neutralicen la molécula proteica puede influir sobre su farmacocinética y, por tanto, aumentar como disminuir su eficacia ESTÁNDARES QUE GARANTIZAN LA SEGURIDAD, EFICACIA Y CALIDAD DE MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS En 2009, la Organización Mundial de la Salud desarrolló un conjunto de estándares aceptados internacionalmente que garantizan la seguridad, la eficacia y la calidad de los medicamentos biológicos. Estos estándares se han desarrollado por el creciente interés en los biosimilares por parte de autoridades normativas locales que desean desarrollar normas nacionales.

BIOTECNOLOGIA PRODUCTO DE REFERENCIA El producto de referencia debe autorizarse en el país o zona geográfica en cuestión.

CONTROL DE CALIDAD • Se debe emplear el mismo medicamento de referencia para todas las partes del dossier para demostrar que el Medicamento Biosimilar y el de referencia tienen perfiles similares en términos de calidad, seguridad y eficacia.

• La secuencia de aminoácidos primarios de la proteína biosimilar tiene que ser idéntica a la secuencia de aminoácidos del producto de referencia.

• La compañía de Medicamentos Biosimilares de be justificar cada paso del desarrollo.

• Es necesaria la parte completa de calidad y evaluación comparativa físico-química y biológica con el producto de referencia.

• Son necesarios estudios toxicológicos y farmacológicos pre-clínicos y comparativos, pero posiblemente abreviados.

• Son necesarios estudios de FC y FD comparativos en humanos, pero posiblemente abreviados.

• Son necesarios estudios comparativos de eficacia y seguridad en humanos, pero posiblemente abreviados, que incluyan inmunogenicidad.

• Es necesario un Plan de Gestión de Riesgos, que incluya Farmacovigilancia.

Se necesitan datos de calidad, pre-clínicos y clínicos para demostrar la similitud de cada producto biológico. Los medicamentos biosimilares son mucho más difíciles de fabricar que los genéricos y sus fabricantes deben cumplir con un amplio conjunto de regulaciones y normativas que aseguren su calidad, seguridad y eficacia.

La única manera de demostrar la similitud entre el producto innovador y el biosimilar en su desarrollo es a través de ensayos clínicos comparativos y un requisito indispensable para su autorización y comercialización es la realización de Farmacovigilancia activa.

ESTUDIOS PRECLÍNICOS Una vez hallada una molécula que pudiera suponer un avance en la terapéutica, la siguiente fase consiste en la realización de pruebas físicas y químicas, básicamente orientadas a determinar la susceptibilidad a la degradación de

BIOTECNOLOGIA moléculas potencialmente útiles. Usualmente las moléculas más inestables son rápidamente descartadas o, en el mejor de los casos, se modifican químicamente para aumentar su estabilidad.

Las moléculas más estables pasan entonces a ser probadas desde el punto de vista biológico, comprobando su efecto en diversos modelos experimentales, incluyendo el uso de cultivos celulares, órganos aislados o ensayos en animales de experimentación entre otros.

Estas pruebas biológicas son los primeros ensayos para comprobar tanto la eficacia como la seguridad de un nuevo fármaco y pueden llegar a determinar que no se continúe con el estudio del mismo.

Las pruebas de eficacia no solo implican la observación del efecto propiamente dicho, sino de un estudio farmacocinético y farmacodinámico tan completo como sea posible.

Las pruebas de seguridad en esta fase deben implicar la determinación global de la toxicidad (aguda, subaguda y crónica), los posibles efectos sobre el aparato reproductivo y la posibilidad de mutagénesis y/o carcinogénesis. En estas pruebas se usan dosis elevadas, lo que favorece limitar el número de animales utilizados así como la posible detección de respuestas tóxicas de baja frecuencia.

A los procedimientos descritos a veces se les conoce conjuntamente como Fase Preclínica del estudio de drogas, puesto que pueden conducir a la prueba del nuevo fármaco en humanos, en lo que se consideran las Fases Clínicas del estudio de drogas.

ESTUDIOS CLÍNICOS: ENSAYO CLÍNICO FARMACOLÓGICO Dado que los animales de laboratorio se presentan como cepas con variabilidad biológica limitada, los estudios realizados con ellos no pueden ser suficientes para determinar sin dudas que un fármaco determinado tendrá las características deseadas de eficacia y seguridad en poblaciones humanas; esto no solo depende de las diferencias entre las especies, sino también de la posibilidad de reacciones que no pueden ser adecuadamente determinadas en animales (cefalea, depresión, tinitus, etc.).

BIOTECNOLOGIA Por esta razón, antes de su posible aprobación, un fármaco debe ser probado en seres humanos, a través de una metodología que distingue tres fases, considerando el estudio y seguimiento de un fármaco después de su comercialización como una cuarta fase.

Ensayos clínicos fase I Representa la primera administración en humanos, generalmente en pequeño número, que rara vez es mayor de 100. Para esta fase, la administración se realiza generalmente en adultos jóvenes sanos de sexo masculino, con el fin de detectar posibles signos incipientes de toxicidad, lo que permitiría determinar luego el rango seguro de dosificación. Los aspectos farmacocinéticos se suelen medir también, aunque su estudio no es el objetivo principal de esta fase.

Ensayos clínicos fase II Si la comprobación preliminar de seguridad en la fase I ha sido satisfactoria, se pasa a esta fase, la cual involucra la administración del fármaco a individuos que presentan la enfermedad para la que se ha concebido su empleo. Este grupo de pacientes debe ser relativamente homogéneo en sus características basales (presentar solo la enfermedad en cuestión) y no se suelen incluir más de 100 a 200 individuos. Se dividen en dos grupos, donde se comparan entre sí, el primer grupo (grupo control) usa los mejores medicamentos disponibles para el tratamiento de la enfermedad implicada y si tales fármacos no existen, la comparación sería con un grupo placebo, y el segundo con los fármacos en estudio.

La finalidad de la fase II es la de establecer mediciones preliminares de la relación eficacia terapéutica/toxicidad (ventana terapéutica), así como establecer la dosis óptima o sus límites de variación en la condición a tratar.

Ensayos clínicos fase III Si se obtiene razonable evidencia de las fases I y II, comienzan los estudios de fase III, que pueden involucrar múltiples médicos tratando cientos o incluso miles de pacientes. Aparte de verificar la eficacia del medicamento, se busca determinar manifestaciones de toxicidad previamente no detectadas. En esta fase se obtiene una mejor perspectiva de la relación entre seguridad y eficacia, parámetros que han de cuantificarse en el contexto del desorden que se pretenda tratar.

BIOTECNOLOGIA Ensayos clínicos fase IV También conocidos como estudios de farmacovigilancia consisten en el seguimiento del fármaco después de que ha sido comercializado. Se busca básicamente la detección de toxicidad previamente insospechada, así como de la evaluación de la eficacia a largo plazo. En la fase IV se pueden detectar reacciones adversas raras, mientras que en las fases previas es excepcional el descubrimiento de aquéllas con frecuencia menor a 1/1000. En esta fase también se pueden valorar aspectos nuevos o desconocidos del fármaco que no se hayan probado en las fases anteriores, de tal forma que es posible encontrar aplicaciones potenciales no previstas inicialmente.

Farmacovigilancia y gestión del riesgo Se requiere un plan de farmacovigilancia cuando se presenta la solicitud y en algunos casos, también es necesario un plan de gestión del riesgo.

REGLAMETACION DE LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

Antes de que se otorgue la autorización para la comercialización por parte de órganos reguladores, las compañías originadoras y los fabricantes de biosimilares deben presentar datos claros para demostrar el perfil de eficacia y seguridad del producto. Probablemente se exigirán exhaustivos análisis químicos, de fabricación y control (CMC) y pruebas no clínicas y clínicas para el área terapéutica relevante.

Los productos biosimilares deben evaluase de acuerdo a una vía regulatoria rigurosa con el objetivo de asegurar principios científicos sólidos y requisitos apropiados para la demostración de alta similaridad en términos de calidad, seguridad y eficacia respecto a un Producto Biotecnológico de Referencia.  UNA VIA REGULATORIA SOLIDA DEBERIA REQUERIR CARACTERIZACION ANALITICA COMPARARTIVA EXHAUSTIVA DEL PRODUCTO BIOSIMILAR PROPUESTO Y DE UN PBR ADECUADO. Las incertidumbres respecto a la biosimilaridad y a las complicaciones químicas de las diferencias halladas, permanecerán y deberán investigarse por medio de estudios comparativos adicionales, incluidos estudios pre-clínicos y clínicos.

BIOTECNOLOGIA

Además, dada la complejidad de los productos biológicos y el hecho de que productos de distintos fabricantes pueden ser similares pero no iguales, un sistema de farmacovigilancia sólido14 es un componente clave de una vía regulatoria basada en evidencias científicas para todos los productos biológicos, incluidos los productos biosimilares.

Previo a la implementación de una vía regulatoria basada en evidencias científicas para la autorización de productos biosimilares, en algunos países se habían introducido productos biológicos en el mercado. Debido a que no es clara la adecuación de los estudios comparativos respecto de un PBR apropiado y la base de autorización, estos productos se describen mejor como productos biológicos no comparables. Mientras que las autoridades regulatorias de todo el mundo buscan implementar vías regulatorias diferentes basadas en evidencias científicas para los productos biosimilares, existe reconocimiento simultáneo de la necesidad de regular apropiadamente los productos biológicos no comparables que pueden no haber sido evaluados por medio de estándares para productos biosimilares reconocidos internacionalmente.

REGLAMENTACION DE LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES EN:  Colombia: INVIMA  Estados Unidos: FDA  Unión Europea: EMEA REGLAMENTACIÓN EN COLOMBIA DE LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

EXPOSICIÓN DE MOTIVOS Considerando que la regulación de los biotecnológicos puede convertirse en una barrera a la competencia en el mercado farmacéutico, lo cual se traduce en un aumento desmesurado de los costos, y por consiguiente afectando el acceso de la población y la sostenibilidad de los sistemas sanitarios, se propone una nueva regulación que permita la aprobación de medicamentos biotecnológicos.

Con este decreto se da cumplimiento a la exigencia del parágrafo transitorio del artículo 89 de la Ley 1438 de 2011 el cual señala que el Gobierno Nacional tendrá un (1) año para expedir una reglamentación para la aprobación de productos biotecnológicos.

BIOTECNOLOGIA PRINCIPIO GENERAL La regulación de medicamentos tiene como objetivo esencial la protección del consumidor. Esto se traduce en unas normas destinadas a asegurar la eficacia y la seguridad de los nuevos productos, así como los criterios y requisitos de calidad. En el caso de los fármacos de síntesis química, la competencia con medicamentos genéricos ha demostrado ser, no sólo un recurso eficaz para reducir los precios y mejorar el acceso, sino la alternativa para el desarrollo industrial local, especialmente en países de ingreso medio.

Se desea proponer una alternativa similar para el caso de fármacos biotecnológicos, introduciendo un mecanismo para la aprobación de medicamentos biocompetidores, sin trabas injustificadas y con la intención de favorecer una competencia justa con los agentes innovadores, con el fin de mejorar el acceso a medicamentos que cumplan criterios de calidad, eficacia y seguridad.

En mayo de 2012, el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia dispuso para consulta pública la segunda versión 23-05-2012 del decreto que regula el registro de productos biológicos en aquel país, a través del cual se modifica parcialmente el Decreto 677 de 1995, “régimen del registro sanitario de los medicamentos de origen biológico para uso humano y se dictan otras disposiciones”.

Artículo 1. Ámbito de aplicación. Adiciónese al ámbito de aplicación establecido en el Artículo 1 del Decreto 677 de 1995, los medicamentos de origen biológico para uso humano.

Se exceptúan los medicamentos magistrales obtenidos a partir de organismos vivos o de sus tejidos, en lo relativo al régimen de registro sanitario y a la certificación de Buenas Prácticas de Manufactura, los cuales serán reglamentados por el Ministerio de Salud y Protección Social; entre tanto se aplicarán las Buenas Prácticas de Elaboración.

En lo relacionado con la donación y obtención de los componentes anatómicos (células, tejidos o líquidos orgánicos) utilizados como materia prima o insumo destinados a la producción industrial de medicamentos de origen biológico se deberá cumplir con las disposiciones contenidas en la normatividad vigente.

BIOTECNOLOGIA Artículo 2. Adiciónese al artículo 2 del Decreto 677 de 1995, las siguientes definiciones: Medicamentos de Origen Biológico: Son productos obtenidos a partir de organismos vivos o partes de estos o de sus tejidos, como virus, sueros, toxinas, antitoxinas, sangre, componentes derivados de la sangre, productos alergénicos, hormonas, factores estimulantes de colonias, citoquinas, anticuerpos, entre otros. Las fuentes y métodos de producción comprenden pero no se limitan al cultivo de células, cultivos de microorganismos, extracción a partir de tejidos o fluidos biológicos, técnicas de ADN recombinante, transgénesis, técnicas de hibridoma, propagación de microorganismos de embriones o animales, entre otros. Los medicamentos de origen biológico incluyen, entre otras, las siguientes categorías: a) Medicamentos de Origen biotecnológico: son productos cuyo ingrediente farmacéutico activo se ha obtenido mediante el empleo de microorganismos o células vivas por la tecnología del ADN recombinante y/o técnicas de hibridoma, entre otros.

Artículo 4. Registro sanitario de los medicamentos de origen biológico. Los medicamentos de origen biológico requieren registro sanitario expedido por el INVIMA para su producción, importación, exportación, procesamiento, envase, empaque, expendio, comercialización y acondicionamiento, de acuerdo con las normas establecidas en el presente Decreto y las normas vigentes.

Parágrafo: La información requerida deberá dar cuenta de las siguientes características del medicamento objeto de solicitud: a) Eficacia. b) Seguridad. c) Dosificación. d) Indicaciones, contraindicaciones, interacciones y advertencias. e) Relación beneficio-riesgo. f) Toxicidad. g) Inmunogenicidad. h) Farmacocinética. i) Condiciones de comercialización, y j) Restricciones especiales

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Artículo 5. Información requerida para iniciar la evaluación de la solicitud de registro sanitario de los medicamentos de origen biológico. Para dar inicio a la evaluación de la solicitud de registro sanitario el solicitante deberá presentar a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora del INVIMA la siguiente información imprescindible referida al medicamento objeto de la solicitud:  Descripción detallada del proceso y lugar de producción.  Pruebas de identidad biológica.  Pruebas de caracterización de propiedades fisicoquímicas.  Evaluación de la actividad biológica.  Pruebas de caracterización de propiedades inmunoquímicas.  Evaluación de la pureza del producto.  Plan de gestión de riesgo atendiendo a las guías y estándares establecidos por el Ministerio de Salud y Protección Social y de acuerdo a las distintas categorías de medicamentos de origen biológico.  Pruebas de estabilidad atendiendo a las guías y estándares establecidos por el Ministerio de Salud y Protección Social.  Pruebas de inmunogenicidad según la caracterización y complejidad molecular de su principio activo y atendiendo a las guías y estándares establecidos por el Ministerio de Salud y Protección Social.

Artículo 6. Criterios para la evaluación de la información de inicio de la evaluación de la solicitud de registro sanitario. Para efectos de evaluar la información de la que trata el Artículo 5 del presente Decreto, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora del INVIMA, considerará los siguientes criterios, respecto del Medicamento de Origen Biológico objeto de la solicitud; en la indicación, forma farmacéutica y vía de administración correspondiente:  Evidencia global:  Perfil de eficacia y seguridad e información de Farmacovigilancia a nivel mundial del medicamento de origen biológico de primera entrada y del medicamento de origen biológico sucesor objeto de la solicitud; si corresponde.

BIOTECNOLOGIA  Países en los que está comercializado el medicamento de origen biológico sucesor objeto de la solicitud y el tiempo de comercialización en cada uno de ellos; si corresponde.  Complejidad de la estructura, configuración y composición del medicamento biológico objeto de la solicitud y las características de su proceso de producción.  Importancia clínica y farmacoepidemiológica del medicamento de origen biológico objeto de la solicitud.

Artículo 7. De la Información complementaria. La complementaria de la que trata el artículo anterior se refiere a:

información

a) Ejercicio de comparabilidad. b) Estudios preclínicos en animales y/o cultivos celulares con el medicamento de origen biológico objeto de la solicitud de registro sanitario. c) Ensayos clínicos con el medicamento de origen biológico objeto de la solicitud de registro sanitario.

Artículo 8. La Sala Especializada de la Comisión Revisora de Medicamentos del INVIMA podrá requerir pruebas clínicas y pre-clínicas diferentes a las aportadas por el solicitante cuando considere que el desenlace medido en dichas pruebas no es relevante o apropiado.

Artículo 9. Plazo para evaluar la información inicial. La Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora del INVIMA dispondrá de un plazo de 180 días hábiles para evaluar la información de inicio de la solicitud de registro sanitario indicada en el Artículo 5 del presente Decreto y emitir el concepto correspondiente. Dentro de este plazo podrá solicitar al solicitante que la complemente con alguno o todos los estudios complementarios referidos en el Artículo 7 que le permitan formarse un juicio sobre la utilidad, seguridad y conveniencia del medicamento de origen biológico objeto de la solicitud. El solicitante contará con un término de sesenta (60) días hábiles para aportarla.

BIOTECNOLOGIA Artículo 10. Manual de evaluación de solicitudes de registro sanitario. El Ministerio de Salud y Protección Social, conjuntamente con la Sala Especializada de la Comisión Revisora de Medicamentos del INVIMA elaborará, en ediciones sucesivas, un Manual de Evaluación de Solicitudes de Registro Sanitario para Medicamentos de Origen Biológico.

Artículo 11. De la recomendación de la Sala Especializada de Medicamentos y productos biológicos de la Comisión Revisora del INVIMA. Si el resultado de la evaluación de la solicitud es favorable, el interesado procederá a solicitar al INVIMA, de acuerdo a la normatividad vigente, las evaluaciones farmacéutica y legal con el objeto de continuar con el trámite de registro sanitario. Si la recomendación no es favorable, no será procedente solicitar las evaluaciones farmacéutica y legal.

Artículo 18. Control de calidad para los medicamentos de origen biológico.

El Ministerio de Salud y Protección Social actualizará y adoptará el Manual de Normas Técnicas de Calidad – Guía Técnica de Análisis para medicamentos de origen biológico, en un plazo no mayor a un año, contado a partir de la entrada en vigencia del presente Decreto.

Artículo 19. Farmacovigilancia. Los titulares de los registros medicamentos de origen biológico deberán implementar un sistema de gestión de riesgos y un programa de Farmacovigilancia activa.

Artículo 21. Promoción de la investigación de medicamentos de origen biológico. el Ministerio de Salud y Protección Social establecerá los mecanismos para promover convocatorias de financiación de investigación por parte del Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación, COLCIENCIAS, que propicien el diseño de medicamentos de origen biológico, la investigación pre-clínica, clínica y farmacoepidemiológica y el desarrollo de capacidades tecnológicas analíticas, considerando las prioridades en salud, los principios éticos de investigación, las buenas prácticas clínicas y los lineamientos de la política farmacéutica nacional.

BIOTECNOLOGIA REGLAMENTACIÓN EN ESTADOS UNIDOS DE LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES En marzo de 2010, la vía de aprobación de biosimilares de EE. UU. pasó a tener rango de ley como parte de la Ley de Cuidado de Salud Asequible (Affordable Care Act).

En febrero de 2012, la FDA emitió tres documentos de orientación en fase de borrador sobre el desarrollo de productos biosimilares para apoyar al sector en el desarrollo de dichos productos en Estados Unidos. Se desconoce si la FDA va a publicar alguna orientación adicional, y cuándo.

La FDA recomienda un planteamiento paso a paso para demostrar la biosimilitud entre el medicamento propuesto y el biológico original. La finalidad es demostrar que no hay diferencias significativas clínicamente en cuanto a seguridad, potencia y pureza. La orientación proporciona consejos sobre los tipos de estudios rigurosos que debe llevar a cabo el fabricante para abordar la incertidumbre sobre el producto propuesto.

Para cumplir ese planteamiento, el solicitante debe incluir:  Análisis estructural: Utilizar tecnología avanzada para mostrar, por ejemplo, las estructuras de orden primario y superiores, modificaciones postraslacionales y modificaciones químicas intencionadas.  Ensayos funcionales: Los estudios adecuados incluyen: bioensayos, ensayos biológicos, ensayos de enlace y cinética enzimática. La FDA recomienda que los ensayos funcionales que se realicen sean comparativos “de modo que puedan proporcionar pruebas de la similitud, o revelar las diferencias...”  Datos de animales: Incluyen estudios de toxicidad, mediciones farmacodinámicas y farmacocinéticas y estudios de inmunogenicidad.  Estudios clínicos con seres humanos: Incluyen mediciones farmacodinámicas y farmacocinéticas, resultados de inmunogenicidad y datos de seguridad y eficacia. Los estudios deben demostrar que el producto propuesto no reduce ni incrementa su actividad en comparación con el producto de referencia.  La FDA puede prescindir de cualquier requisito que considere innecesario.

BIOTECNOLOGIA REGLAMENTACIÓN EN LA UNION EUROPEA DE LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

La Agencia Europea de Medicamentos (AEM)/Comisión Europea (CE) fue la primera autoridad normativa importante en implementar un marco para la autorización de la comercialización de biosimilares y cuenta con las instrucciones más detalladas y exigentes para el desarrollo de biosimilares.

Las instrucciones describen el planteamiento de la comparación del producto biosimilar propuesto con el biológico original, y cubren calidad, coherencia, proceso de fabricación, seguridad y eficacia.

AEM/Comité de Medicamentos de Uso Humano (CMH) proporcionan instrucciones para medicamentos biológicos específicas de productos (p. ej.: eritropoyetina recombinante), en las que se describen los requisitos de los datos y los estudios necesarios para demostrar la comparación.

Las instrucciones de EMA/CHMP se consideran el criterio de referencia, y países como Australia, Canadá, Japón, Corea y Sudáfrica las utilizan como base de sus propias regulaciones.

En 1951 seis países europeos firmaron el Tratado de París por medio del cual se creaba la Comunidad del Carbón y el Acero. Este acto que aseguraba un comercio común para los minerales entre estas naciones constituye el primer paso en la dirección de una Europa unificada. En 1957 se firmaron los Tratados de Roma que establecieron la Comunidad Económica Europea (EEC) y la Comunidad Europea de Energía Atómica (EURATOM). En los años subsiguientes se fueron adicionando miembros a la EEC. En 1993 fue creada oficialmente la Comunidad Europea por la firma del Tratado de la Unión Europea en Maastricht y en el año 2002 se estableció una moneda común.

La Comunidad Europea está regida por leyes supranacionales denominadas con grados diferentes de fuerza:

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(Regulations): Instrumento legal de aplicación Reglamentos general y cumplimiento obligatorio dentro de la Comunidad.

Directivas (Directives): Leyes destinadas a cumplir un objetivo específico.

Aunque tienen un carácter vinculante para todos los miembros, cada país

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puede escoger la forma y los métodos para alcanzar los objetivos de la norma dentro de su propia jurisdicción. Es decir, deben transformase en normas nacionales para su cumplimiento.

Directrices (Guidelines): Son documentos dentro de la Comunidad Europea destinadas a cumplir una obligación legal, según lo mandan las Regulaciones y Directivas. En el caso de las Directrices científicas, estas son adoptadas después de consultas con las organizaciones interesadas.

El desastre de la talidomida ocurrido en la década del 60 representó el primer esfuerzo por elaborar una legislación común en términos de medicamentos. El resultado fue la Directiva del Consejo 65/65 donde se destacaba la necesidad de contar con medicamentos seguros. En 1975 fue elaborada la Directiva 75/318/EEC donde se introdujeron los requerimientos analíticos, farmacotoxicológicos y clínicos, para asegurar la calidad, eficacia y seguridad de los medicamentos. En la actualidad la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, emitida el 6 de noviembre de 2001, que establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano, representa el documento central en cuanto a legislación farmacéutica se refiere. Contiene el denominado Anexo I, donde se estipulan los requisitos que deben incluirse en un expediente para la aprobación de fármacos dentro de la Comunidad Europea.

Desde su publicación se han realizado varias modificaciones, entre las cuales se encuentran la enmienda realizada por la Directiva 2003/63/CE de la Comisión y el Reglamento 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, donde se definen y se regula el ámbito de los fármacos biotecnológicos.

AGENCIA REGULADORA: EMEA (EUROPEAN MEDICINES AGENCY) Es un órgano descentralizado de la Unión Europea creada en 1995 para armonizar las diferentes autoridades reguladoras que existen en los países miembros. El propósito es promover y proteger la salud humana y animal, al tiempo que facilita la aprobación de medicamentos a través de un solo proceso para todos los países de la Comunidad Europea. En el pasado, este proceso debía llevarse a cabo país por país, lo cual significaba 25 procesos de aprobación paralelos.

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BIBLIOGRAFIA

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PROPUESTA DE REGULACION BIOTECNOLOGICOS Fuente: http://asinfar.com/Archivos/PROPUESTA_DE_REGULACION_BIOTECNO LOGICOS.pdf

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BIOFARMACOS Y BIOSIMILARES Fuente: http://prezi.com/p7w7pyih-d_x/biofarmacos-y-biosimilares/

•

BIOTECNOLOGIA Fuente: http://www.amgen.es/doc3.php?op=profesionales_medicos2&ap=biotecnolog ia&sub=bio7#inicio

•

http://institutoroche.es/web/pdf/2011/Biosimilares/Diferencias_medicam ento_biologico.pdf

• •

http://www.scielo.cl/pdf/infotec/v21n6/art14.pdf http://wwwext.amgen.com/pdfs/misc/Biologics_and_Biosimilars_Overview _Spanish.pdf