Virus linfotrópico humano de células t tipo 1 (HTLV-1): una infección olvidada en pediatría

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Virus linfotrópico humano de células t tipo 1 (HTLV-1): una infección olvidada en pediatría

Julyeth Fernanda Urbano Arcos, MD1 Juliana Mejía Mertel, MD2 Juan Pablo Rojas Hernández, MD, MSc3 Eduardo Gotuzzo Herencia, MD, FACP, FIDSA4

INTRODUCCIÓN

El virus linfotrópico humano de células T tipo 1 (HTLV-1, por sus siglas en inglés) hace parte de la familia de los retrovirus, específicamente del género Deltaretrovirus, catalogado como un potente oncovirus por su patogenicidad.

El presente artículo tiene como objetivo presentar una revisión de los aspectos clínicos de la infección por HTLV-1 en pediatría, realizando un especial énfasis en información relevante para los médicos en Colombia. Luego de presentar algunos aspectos virológicos y epidemiológicos, trataremos los temas del mecanismo de transmisión y las enfermedades asociadas al virus.

EPIDEMIOLOGÍA

El HTLV-1 fue descubierto en 1980 y es el primer retrovirus humano en ser identificado. Es de origen africano, pero como resultado de las migraciones humanas se ha diseminado por el resto del mundo. La prevalencia varía sustancialmente entre las diferentes regiones. Se consideran zonas endémicas las regiones intertropicales de África, Japón, Caribe, Irán, Melanesia, Australia y Sudamérica (Chile, Perú, Brasil y Colombia).

Por otro lado, el HTLV-2 se concentra en poblaciones aisladas en África central y en la región amazónica de Sudamérica. Los usuarios

1. Pediatra infectólogo. Magíster en Epidemiología, Fundación Clínica Infantil Club Noel. Docente, postgrado de

Pediatría, Universidad Libre Seccional Cali, Cali, Colombia. Código ORCID: 0000-0003-4704-2171 2. Medicina interna. Enfermedades infecciosas y tropicales. Profesor emérito, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú. 3. Residente de Pediatría, Universidad Libre Seccional Cali, Cali, Colombia. Código ORCID: 0000-0001-7143-8454 4. Residente de Pediatría, Universidad Libre Seccional Cali, Cali, Colombia. Código ORCID: 0000-0001-6666-9717

de drogas inyectables son los más afectados y su prevalencia es poco conocida.

Se estima que alrededor de 10 a 20 millones de personas están infectadas de HTLV-1 en todo el mundo. Se presenta mayoritariamente en poblaciones con ascendencia indígena y negra. Su epidemiología es poco conocida; en Sudamérica, uno de los países con mayores estudios al respecto es Perú.

En Colombia aún se desconoce la epidemiología real. La prevalencia prima en las zonas costeras del Pacífico y las zonas de asentamiento indígena. Se han realizado dos estudios de seroprevalencia en población colombiana. En 1992, Trujillo y colaboradores reportaron una prevalencia general de HTLV-1 en Tumaco (Nariño, Colombia) del 2,6% (62% población femenina) y del 5,3% para la población mayor de 20 años. Posteriormente, según un estudio publicado en el año 2016, donde se estableció la seroprevalencia del HTLV-1 y 2 en donantes aparentemente sanos del banco de sangre en la Fundación Valle del Lili (Cali, Colombia), entre los años 2008 y 2014, la seroprevalencia fue del 0,24%, con mayor frecuencia en mujeres (61%).

CARACTERÍSTICAS DEL VIRUS Y FISIOPATOLOGÍA

El HTLV-1 tiene como principal blanco de infección los linfocitos. El virus infecta a las células de forma prolongada y causa un estado de inmunodeficiencia en su hospedero, de manera similar que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); sin embargo, no causa destrucción celular.

El HTLV-1 se inclina por los linfocitos T CD4+, aunque también tiene la capacidad de afectar a los linfocitos T CD8+, los linfocitos B, las células dendríticas y las células sinoviales. Actúa como inductor de su proliferación. El genoma proviral contiene genes estructurales del virus, como lo son el gag, pol; y genes reguladores como lo son el tax y rex.

Después de la transmisión, la transcriptasa reversa genera una cadena de ADN proviral a partir del ARN del virus y el provirus se integra en el genoma hospedero por medio de la integrasa viral. La cuantificación del provirus refleja el número de células infectadas por HTLV-1, lo que define la carga proviral. El gen tax desempeña un papel muy importante en la proliferación, además inhibe la apoptosis y permite la transformación de las células infectadas por HTLV-1.

Recientemente otro gen, el HBZ, ha mostrado un papel importante en la transformación celular y en la génesis de la leucemia/linfoma de células T del adulto (ATLL, por sus siglas en inglés), como principal causa de morbimortalidad de la enfermedad.

A su vez, el individuo afectado con HTLV-1 induce la producción de citocinas neurotóxicas, que pueden lesionar lenta y progresivamente los segmentos medulares comprometidos, promoviendo la segunda forma de presentación descrita como mielopatía asociada a HTLV-1 (MAH) o antiguamente conocida como paraparesia espástica tropical (PET). En su mayoría, estas manifestaciones tienen presentaciones en la adultez y son infrecuentes en la infancia.

Se ha estudiado y reconocido el proceso fisiopatológico de estas dos enfermedades (MAH y ATLL) asociadas a la infección por HTLV-1; sin embargo, el mecanismo de desarrollo de otras enfermedades se encuentra todavía sin explicación exacta. Se ha propuesto que la vía de infección y el tamaño del inóculo determinan la afección de distintas poblaciones celulares, como también de la respuesta inmunitaria y la constitución genética del huésped como determinantes en el desarrollo de las enfermedades. Por lo tanto, a menor edad en el momento de la exposición inicial, se incrementa el riesgo

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Volumen 19 Número 3 de desarrollar un mayor número de manifestaciones clínicas.

TRANSMISIÓN

La transmisión del HTLV-1 ocurre a través de 3 mecanismos: sexual, vertical y por transfusión.

Contagio sexual

Es la vía más común en la población general. El contagio ocurre más frecuentemente en grupos de riesgo para otras enfermedades de transmisión sexual. El uso regular del condón disminuye significativamente la tasa de transmisión sexual de HTLV-1; por lo tanto, es una estrategia efectiva para evitar el contagio.

Contagio por transfusiones

La transmisión por transfusiones y contacto con elementos cortopunzantes se estima alrededor del 50%-66% y el riesgo disminuye cuando se mantiene almacenada en los bancos durante más de 1 semana. En Colombia, todavía no se cuenta con el tamizaje universal para HTLV-1 de los donantes como parte de un programa rutinario.

Contagio vertical

La transmisión de madre a hijo ocurre en su mayoría por lactancia materna y suele requerir contacto directo entre las células infectadas. En Colombia, aún se desconoce la frecuencia de transmisión durante el parto. Estudios en poblaciones endémicas han mostrado que la transmisión vertical durante la gestación o el parto ocurre en menos del 5%; a través de la lactancia materna, aproximadamente entre el 5,7% y el 37,5% según los factores como la edad materna, la duración de la lactancia y la carga proviral materna, para una total de transmisión vertical mayor del 25%. Por este motivo, la infección por HTLV-1 se considera una contraindicación para la lactancia materna. Éste último es el mecanismo de transmisión más frecuente en la población pediátrica, por lo que cobra vital importancia identificar y estudiar no solo al paciente enfermo por el HTLV-1, sino a todo su grupo familiar (principalmente a la madre), para conocer el estado de portadores y cortar la transmisión de la enfermedad en este grupo poblacional. Ante la progresión de la enfermedad, en Japón se tamiza el HTLV-1 en gestantes para diferir la administración de la lactancia materna. El impacto de esta política se vio en la población de Okinawa, en donde la prevalencia pasó de ser del 9% en 1968 a 6% en 1996-1998.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El HTLV-1 es usualmente latente a lo largo de la mayor parte de la vida del ser humano; la mayoría de los pacientes no desarrollan síntomas floridos en estadios tempranos, lo cual perpetúa la infección en poblaciones endémicas.

Los síntomas que se presentan desde la infancia son sutiles y sugerentes de incompetencia de los linfocitos T, en diferentes grados. Entre las manifestaciones clínicas cardinales de la enfermedad que merecen especial cuidado y que se pueden encontrar en la población pediátrica se incluyen los síntomas respiratorios superiores recurrentes. Falla en el medro sin otra causa y manifestaciones recurrentes en la piel, como la dermatitis crónica infectiva de difícil manejo. Se estima que las complicaciones de la enfermedad se desarrollan de un 4% a un 10% de los individuos infectados y están en directa relación con el grado de inmunodeficiencia del hospedero y el tiempo de exposición al virus.

La dermatitis crónica infectiva se manifiesta por el eczema que se presenta en el cuero cabelludo, los pliegues axilar, inguinal y retroauricular, el oído externo, el pliegue nasogeniano y el cuello, asociada a infecciones cutáneas por Staphylococcus aureus o estreptococos b-hemolíticos.

Es una manifestación sutil que puede pasar desapercibida y suele ser de curso crónico por tener pobre respuesta al tratamiento convencional, dado que el pilar de su manejo es el control de la enfermedad de base. Se ha encontrado asociación entre la presencia de dermatitis infectiva como signo que sobrepone un mayor riesgo a MAH y malignidad futura.

En la Tabla 1 se resumen las manifestaciones clínicas relacionadas con el HTLV-1.

Tabla 1. Manifestaciones clínicas de HTLV-1 en población pediátrica

Dermatológicas

Psiquiátricas

Compromiso

Autoinmunitarias

Sarna noruega

Dermatitis crónica infectiva

nutricional

Depresión

Desnutrición grave

Falla de medro

Uveítis autoinmunitaria

Artritis reumatoidea

Tiroiditis

Polimiositis

Infecciones Tuberculosis

(comportamiento

oportunista) Respiratorias recurrentes asociadas a atelectasias

Aspergilosis

Estrongiloidiasis recurrente

Enfermedad de Hansen o lepra

Coinfección con VIH

Se debe resaltar, además, la presencia de sintomatología pulmonar, como tos, disnea, infecciones respiratorias recurrentes y dedos en palillo de tambor. La cronicidad de la afección pulmonar puede manifestarse con la presencia de bronquiectasias, enfermedad pulmonar crónica con daño difuso y progresivo, que puede generar hipertensión pulmonar, y afección significativa de la calidad de vida. En poblaciones australianas con aislamiento de HTLV-1, este ha sido uno de los principales hallazgos clínicos en la población general.

En un estudio realizado en 2019 en un centro especializado de referencia de la ciudad de Cali (Colombia), se recogieron 8 pacientes con diagnóstico confirmado de HTLV-1 en un período de 2 años. En ninguno de los 8 pacientes se evidenció compromiso neurológico tipo MAH, ni se observaron alteraciones hematológicas compatibles con ATLL. Los hallazgos clínicos reportados fueron: aspergilosis pulmonar, tuberculosis pulmonar, desnutrición, dermatitis infectiva, compromiso pulmonar de tipo intersticial y autoinmunidad (enfermedad de Crohn).

COMPLICACIONES

Hasta ahora, las dos complicaciones que mayor morbilidad causan por la infección por HTLV-1 son la leucemia/linfoma de células T del adulto (ATLL) y la mielopatía asociada a HTLV -1 (MAH).

La ATLL es una forma de leucemia aguda de pobre respuesta a la quimioterapia, que afecta principalmente a los varones en la sexta y séptima década de la vida, usualmente con curso crónico y devastador, como se observa en la Figura 1.

La mielopatía asociada a HTLV-1 (MAH), previamente conocida como paraparesia espástica tropical (PET), se caracteriza por ser una paraparesia crónica progresiva, simétrica, con signos de compromiso piramidal con progresión que limita la movilidad de las extremidades. Usualmente aparecen síntomas genitourinarios tempranos, como dificultad para el inicio de la micción, retención urinaria y, por consiguiente,

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Figura 1. Paisaje epigenético del desarrollo de ATLL desde la infección por HTLV-1 hasta la acumulación del trastorno de epigenoma. Cuando las células T se infectan con HTLV-1, las enzimas de metilación de histonas EZH1/2 llevan a cabo una metilación de histonas inapropiada. Esta anormalidad epigenética aumenta en extensión y alcance con la transformación maligna de las células T.

Inhibidor de EZH1/2

Célula ATL tumoral

Célula T normal

PRC2 EZH2

EZH1

ON

Infectado por HTLV-1

PRC2 ↑

Tax EZH2 EZH1

H3K27me3

OFF

PRC2 ↑ EZH2

EZH1

H3K27me3 ↑

OFF

Anormalidad epigenética

infecciones urinarias recurrentes, Cabe anotar que no necesariamente todos los cuadros de MAH se asocian a infección por HTLV-1. En una minoría de pacientes, los síntomas progresan rápidamente y se instauran desde la adultez temprana.

Además de la MAH y de la ATLL, dentro del espectro de expresión de la enfermedad se han descrito uveítis asociada a HTLV-1, polimiositis, artritis reumatoidea aguda, tiroiditis e infecciones como tuberculosis, de difícil control, sumadas a un estado de inmunodeficiencia perpetuado por el HTLV-1. La estrongiloidiasis se comporta como patógeno oportunista y es uno de los marcadores que alertan sobre la enfermedad. También se han mencionado condiciones psiquiátricas, compromiso nutricional y coinfección por VIH sin conocer la causa.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de HTLV-1 es difícil dada su cronicidad y presentación subclínica. Se puede sospechar en pacientes que asisten de manera frecuente por enfermedades o síntomas que muestran difícil control o pacientes con síntomas recurrentes que obligan a múltiples hospitalizaciones asociadas o no a complicaciones, debido a su inmunodeficiencia progresiva. De acuerdo con la epidemiología, los pacientes de raza afrodescendiente y ascendencia indígena debería considerarse para tamización.

El diagnóstico de laboratorio se realiza en dos fases. Primero, se tamiza por medio de detección de anticuerpos específicos IgG e IgM contra el virus HTLV-1 y 2 por técnica de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA); si esta prueba es reactiva, se realiza una segunda prueba confirmatoria, por medio de Western Blot, que permite diferenciar entre los subtipos de HTLV-1 y HTLV-2. En caso de que cualquiera de estas dos pruebas arroje un resultado indeterminado y se tenga alta sospecha, se debe realizar confirmación con carga proviral para HTLV.

TRATAMIENTO

Una de las principales estrategias de control de la enfermedad es reducir su contagio, tamizando

a las madres para evitar la transmisión vertical, ya que es lo que más se relaciona con las complicaciones por la enfermedad, debido al mayor tiempo de exposición al HTLV-1, por lo que se recomienda tamizar también a las mujeres embarazadas.

Debido al limitado conocimiento que aún se tiene de la enfermedad, su tratamiento se restringe al control de las complicaciones derivadas de la infección por HTLV-1, con tratamiento sintomático y rehabilitador. Varios tratamientos contra las principales manifestaciones crónicas como la MAH y la ATLL han sido utilizados. Entre ellos las terapias y la medicación antiinflamatorias, la plasmaféresis, la ciclofosfamida y el interferón y diferentes tipos de quimioterapia. Ninguno hasta ahora ha mostrado cambios significativos en la progresión de la enfermedad.

La reducción del nivel viral es una medida ampliamente efectiva en la infección por el VIH con el uso de la terapia antirretroviral. La carga proviral se considera que puede tener impacto en la progresión y velocidad de la enfermedad. Por lo tanto, se constituye en una estrategia razonable si se considera la fisiopatología de la enfermedad. Actualmente, se adelantan estudios con diferentes antirretrovirales, como los inhibidores de la transcriptasa reversa (zidovudina y lamivudina), y el inhibidor de integrasa raltegravir. No existen indicaciones claramente establecidas y solo se recomienda en casos específicos. Existen terapias emergentes, como el uso de biológicos. El mogamulizumab es un tipo de anticuerpo monoclonal contra el receptor de CC4; es un nuevo medicamento en investigación que ha demostrado reducir la carga proviral, la proliferación espontánea y la producción de citocinas proinflamatorias, y puede ser una alternativa promisoria en el futuro.

Específicamente para el paciente pediátrico, no existe ningún tratamiento o recomendación. A pesar de no ser frecuente la presencia de un cuadro florido de MAH, pueden presentarse síntomas sutiles a la realización de un examen neurológico detallado y especializado, por lo que se recomienda la evaluación y seguimiento a largo plazo por neurología pediátrica.

LECTURAS RECOMENDADAS

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3. Gotuzzo E, González E, Verdonck K, Mayer E, Ita F, Clark D. Veinte años de investigación sobre HTLV-1 y sus complicaciones médicas en el Perú: Perspectivas generales [Internet]. Acta Méd. Peruana. 201027(3):196-203. Disponible en: https://bit. ly/3odJvR8

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EXAMEN CONSULTADO

16.¿A qué familia pertenece el virus linfotrópico humano? a. Reoviridae b. Flaviviridae c. Retroviridae d. Hepadnaviridae e. Parvoviridae

17.¿Qué zona colombiana se ha reconocido como la más ampliamente afectada hasta ahora por el HTLV-1? a. Caribe colombiano b. Los llanos orientales c. Zona amazónica d. Costera pacífica e. Altiplano cundiboyacense

18.¿Cuáles son las células principalmente afectadas por el HTLV-1? a. Linfocitos T CD4 b. Células natural killer c. Linfocitos B d. Macrófagos e. Células dendríticas

19.¿Cuáles son los principales genes asociados a la proliferación del virus y al desarrollo de leucemia/linfoma asociado a HTLV-1? a. Gen gag b. Gen pol c. Gen hex d. Gen HBZ e. c y d son ciertas

20.¿Cuál es la vía más frecuente de transmisión de HTLV-1 en la población pediátrica? a. Vertical con lactancia materna b. Vertical por transmisión placentaria c. Transmisión sexual d. Transmisión por transfusiones e. Transmisión por vectores

21.¿Qué tipo de infecciones son las más comúnmente asociadas en pacientes con

HTLV-1? a. Infecciones que se comportan como oportunistas b. Infecciones por gérmenes encapsulados c. Infecciones por gérmenes no encapsulados d. Infecciones bacterianas graves e. Infecciones gastrointestinales

22.¿Qué elemento se asocia a un mayor riesgo de transmisibilidad y podría estar relacionado con la rapidez en la progresión y el compromiso en la infección por HTLV-1? a. Extensión del compromiso cutáneo b. Niveles de leucocitos en hemograma c. Coinfección con VIH d. Carga proviral e. Mecanismo de transmisión

23.¿Cuál es el método diagnóstico definitivo para HTLV-1? a. Detección de anticuerpos con prueba tipo ELISA b. Western Blot c. Biopsia de médula ósea d. Prueba de coloración especial para LCR e. Sospecha clínica