Enfermedad hepática grasa no alcohólica: un problema emergente en la población pediátrica

Hardenson Rodríguez González, MD1 Vanessa Valenzuela Peralta, MD2 Claudia Liliana Losada G., MD3

En pediatría, la enfermedad del hígado graso no alcohólico es un problema de salud pública emergente por su asociación con: la obesidad infantil, el sedentarismo y una dieta alta en grasa y carbohidratos. cirrosis (Tabla 1).

INTRODUCCIÓN Y DEFINICIONES

La enfermedad hepática grasa no alcohólica pediátrica (EHGNA) implica una esteatosis hepática crónica en niños menores de 18 años, que no se puede atribuir a un trastorno genético o metabólico, a infecciones, a medicamentos esteatogénicos, al consumo de etanol o a la desnutrición. La EHGNA es un espectro de entidades clinicopatológicas que incluyen hígado graso no alcohólico (HGNA), que histológicamente se caracteriza por infiltración grasa en los hepatocitos (≥5%), y además de la infiltración grasa (≥5%) presenta inflamación; esta enfermedad puede asociarse a daño hepatocelular con fibrosis e incluso

esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que

PROBLEMÁTICA

La EHGNA se puede presentar en el 5% de los niños con peso normal o sobrepeso, pero su prevalencia aumenta de forma significativa en los que tienen obesidad, reportándose prevalencias que van desde el 38% hasta el 70% o incluso más en algunas series; en el 1%-3% de estos pacientes se reporta EHNA.

En Colombia, según la Encuesta Nacional de Situación Nutricional (ENSIN) de 2015, se

1. Residente de Pediatría. Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. Código ORCID: 0000-0001-7027-7476 2. Residente de Pediatría. Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. Código ORCID: 0000-0002-4684-4570 3. Pediatra, gastroenteróloga hepatóloga. Hospital Infantil San Vicente Fundación. Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. Código ORCID: 0000-0002-8178-4438 Precop SCP

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Tabla 1. Definiciones y fenotipos de enfermedad hepática grasa no alcohólica

Fenotipo

EHGNA

HGNA

EHNA

EHGNA con fibrosis

EHGNA con cirrosis

Definición

Engloba todo el espectro de enfermedad, desde HGNA hasta la EHNA, sin evidencia de consumo de alcohol, trastorno genético, metabólico, desnutrición, infecciones o consumo de medicamentos esteatogénicos.

Presencia de ≥5% de esteatosis hepática sin evidencia de daño hepatocelular.

Presencia de ≥5% de esteatosis hepática con inflamación, con o sin balonamiento de hepatocitos o fibrosis.

HGNA o EHNA con fibrosis periportal, portal y sinusoidal.

Cirrosis en el contexto del diagnóstico de EHGNA.

Modificada de: Smith SK, et al. Clin Liver Dis. 2018;22(4):723-33.

reportó un exceso de peso en niños menores de 5 años del 6,4%, mayor que en 2010 (5,2%) y similar a lo reportado a nivel mundial (6,2%), con un predominio en los hombres, respecto a las mujeres, y sin diferencias significativas entre regiones, índices de riqueza o etnias.

Considerando la asociación entre obesidad con EHGNA y sabiendo que la obesidad a nivel mundial va en aumento, con prevalencias según la Organización Mundial de la Salud (OMS) que se han triplicado desde 1975 de un 4% a más del 18% en 2016, cobra relevancia conocer, prevenir y tratar esta enfermedad, que se considera un problema de salud pública, más aún cuando se sabe que la EHGNA es la principal causa de enfermedad hepática en niños; hacer un diagnóstico temprano e iniciar tratamiento es fundamental para impactar en el pronóstico, la morbilidad y la sobrevida de estos pacientes.

Actualmente, es la segunda indicación de trasplante en adultos y representa el 13% de los trasplantes realizados en el mundo. Según la OMS, la EHGNA se convertirá en la principal causa de trasplante de hígado para el 2020.

EPIDEMIOLOGÍA

Se estima que la prevalencia en la población pediátrica es del 3%-10% y en niños obesos aumenta exponencialmente hasta un 70%-77%.

Los datos respecto a la prevalencia de EHGNA varían en función de la población estudiada (edad, sexo, raza y comorbilidades), de las diferencias geográficas y de los métodos diagnósticos utilizados. La mayoría de la información sobre la prevalencia procede de estudios que han usado técnicas no invasivas, especialmente ecografía y/o medición de la alaninaaminotransferasa (ALT); por tanto, establecer la prevalencia de la EHGNA en la población pediátrica ha sido difícil, ya que las pruebas de tamizaje utilizadas tienen diferentes valores de referencia o definiciones en cada estudio.

Dentro de las pruebas de tamizaje más usadas se encuentra la ALT, considerada un examen altamente sensible; los estudios han reportado prevalencias variables de elevación de la ALT en niños obesos en Estados Unidos hasta del 14%, en japoneses e hispanos hasta del 24% y

en italianos hasta del 25%; las prevalencias más altas se encuentran en los pacientes diabéticos (48%). Infortunadamente, la ALT se considera un marcador no específico de la enfermedad, pues incluso el 23% de los niños con EHGNA y fibrosis podrían tener ALT normales. Cuando se utilizan los hallazgos ecográficos como prueba de tamizaje, se reportan prevalencias de EHGNA en niños obesos que varían de un 28%, en Alemania, hasta un 77%, en China.

FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDAD

La EHGNA es más común en los niños respecto a las niñas, lo que podría relacionarse con diferencias en los hábitos alimentarios y de vida. Es una enfermedad que se encuentra en todas las latitudes, aunque predomina en los hispanos (31%), mientras que en los afrodescendientes se reportan bajas prevalencias (14%).

La prematuridad y el bajo peso al nacer predisponen al fenotipo ahorrador, con mayor riesgo de obesidad desde la infancia y mayor asociación a EHGNA. Los niños con síndrome metabólico tienen una prevalencia más alta de EHGNA; de hecho, se ha propuesto a esta enfermedad como la manifestación hepática del síndrome.

Pertenecer a una familia con antecedentes de EHGNA es un factor de riesgo para presentarla, tanto desde el punto de vista de riesgo genético, como por la trasmisión de factores epidemiológicos, sociales y de costumbres en hábitos de vida que favorecen la obesidad y el síndrome metabólico.

Los niños con síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS) tienen mayor riesgo de EHGNA, probablemente explicado por el daño hepatocelular secundario a isquemia-reperfusión con mayor asociación a EHNA y fibrosis. Tanto en adultos como en niños, el panhipopituitarismo implica una mayor asociación a EHGNA, EHNA e incluso cirrosis. Desde el punto de vista genético, se ha encontrado que los adultos con polimorfismo de un solo nucleótido en el gen PNPLA3 que codifica para la síntesis de la adiponutrina (un regulador de la insulina) tienen niveles más altos de ALT, de grasa hepática y mayor gravedad histológica. Sin embargo, los estudios han sido contradictorios respecto a la asociación de PNPLA3 a la histología de EHGNA en niños.

ETIOPATOGENIA (T1)

En 1998, Day y James propusieron la teoría de los dos golpes para explicar el desarrollo de la EHGNA: la acumulación de grasa a nivel hepático, que sería el primer golpe (HGNA), y un segundo golpe que induciría su proceso inflamatorio (EHNA). A pesar de ello, la patogénesis de la EHGNA no está del todo entendida (Figura 1).

Actualmente, se considera que es un proceso multifactorial la hipótesis de los golpes múltiples, donde la presencia de múltiples factores (ambientales, nutricionales, la obesidad, el síndrome metabólico, el sedentarismo y los cambios en la composición de la microbiota intestinal) en sujetos genéticamente susceptibles genera EHGNA.

La obesidad está relacionada con la ingesta calórica excesiva en ausencia de un gasto calórico apropiado, es decir, una hipernutrición, ampliamente asociada al consumo de fructosa (presente en bebidas azucaradas), ya que es un carbohidrato metabolizado casi exclusivamente por el hígado, a diferencia de la glucosa, lo que promueve la lipogénesis por la gliceraldehído3-fosfatasa a nivel hepático.

El mayor consumo de carbohidratos, de ácidos grasos saturados y trans promueve la lipogénesis a nivel del tejido adiposo visceral, lo que genera adiposidad central. Esto lleva a un estado proinflamatorio, por medio de la síntesis de interleucina 6 (IL-6) y de factor de

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Figura 1. Modelo fisiopatológico de enfermedad hepática grasa no alcohólica.

Exceso de nutrientes

Primer golpe Esteatosis hepática

↑AGL ↑Fructosa ↑Glucosa

Resistencia a insulina

↑Lipogénesis ↑TG ↓Salida de lípidos Células estelares

↑AGL ↑IL-6 ↑FNT-α ↑Leptina ↓Adipoleptina

Segundo golpe

Tejido adiposo visceral

Daño hepático lipotóxico

Estrés celular Peroxidación de lípidos Disfunción mitocondrial Estrés reticuloendotelial

Daño/muerte del hepatocito

Inflamación ↓

Fibrosis hepática

Síndrome metabólico - SAHO - Genética - Microbiota intestinal

FNT-α: factor de necrosis tisular alfa; IL-6: interleucina 6; SAHO: síndrome de apnea-hipopnea del sueño. Modificada de: Peña L, Aguiar I, Ruiz M. Esteatosis hepática y esteatohepatitis. En Argüelles F, et al. Tratado de gastroenterología, hepatología y nutrición pediátrica aplicada de la SEGHNP. Madrid: Ergon; 2010. p. 577-585.

necrosis tumoral alfa (FNT-α), que induce el daño celular con excreción de ácidos grasos libres por parte de los adipocitos. Esto es una fuente importante de lípidos que serán captados a nivel hepático, lo que llevará a esteatosis, sin olvidar que el aumento en el volumen adipocitario es un factor asociado a la resistencia a la insulina, que inducirá una mayor liberación de esta última, con su efecto anabólico.

El tejido graso, en su funcionamiento normal, libera adipocinas, como la leptina y la adipoleptina, que contribuyen al control metabólico. La leptina es sintetizada y secretada casi exclusivamente por el tejido adiposo y la cantidad liberada es directamente proporcional a la masa del tejido adiposo; es un péptido que circula en la sangre y actúa en el sistema nervioso central, provocando saciedad, aunque se ha encontrado que en personas con obesidad su liberación se aumenta de forma significativa por la resistencia a la que se enfrenta, donde se pierde la sensibilidad a las funciones ejercidas, lo que agrava el padecimiento de la obesidad y aumenta la fibrosis hepatocelular.

Por otra parte, la adipoleptina tiene como función la regulación de la respuesta inflamatoria inducida por los adipocitos (efecto antiinflamatorio), además de aumentar la sensibilidad a la insulina; el aumento en el tejido adiposo visceral disminuye la liberación de adipoleptina, con lo que pierde sus efectos protectores.

El aumento en el tamaño de los adipocitos los expone a un ambiente de microhipoxemia, que genera estrés celular que promueve su daño y muerte. Esto permite la liberación de más ácidos grasos a la circulación, que serán captados por el hígado. El estado de microhipoxemia se intensifica si el paciente presenta, además, SAHOS.

Todos los cambios provocados a nivel del tejido adiposo llevan a una mayor acumulación de tejido graso a nivel hepático (HGNA). Los hepatocitos, como mecanismo protector, forman gotas citoplasmáticas de triglicéridos; cuando el límite se sobrepasa, se produce estrés celular, se aumentan los niveles de FNT-α y se liberan especies de oxígeno que tienen capacidad reactiva durante la betaoxidación mitocondrial y alteran el flujo de electrones a lo largo de la cadena respiratoria, que causa disfunción mitocondrial y estrés reticuloendotelial, con un aumento en la respuesta inflamatoria, que lleva a muerte celular que activa a las células estelares hepáticas, con la consecuente fibrosis.

Recientemente han cobrado importancia los cambios en la microbiota intestinal como contribuyentes a la esteatosis hepática. En pacientes con EHGNA se ha evidenciado una disminución en el número de Bacteroidetes y Firmicutes y un aumento de las proteobacterias. Se cree que es inducido por el aumento en la carga de grasas y carbohidratos de la dieta. Muchos carbohidratos complejos, que normalmente no se metabolizaban, se descomponen por el cambio en la microbiota, que induce liberación de ácidos grasos y azúcares que pueden ser absorbidos y contribuir a la carga calórica de la dieta. Se ha sugerido que este sobrecrecimiento bacteriano se encuentra involucrado en la patogenia del HGNA, puesto que genera una mayor translocación bacteriana a la circulación sistémica y portal, con paso de toxinas y citocinas, que llevan a la apoptosis de los hepatocitos, al aumento de la lipogénesis y a la acumulación de grasa.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Los niños que cursan con EHGNA en su mayoría no presentan manifestaciones clínicas (asintomáticos en el 48%-100% de los casos), lo que la define como una condición silente. Algunos pacientes pueden manifestar dolor abdominal leve y distensión, que se ha relacionado en los últimos años con el sobrecrecimiento bacteriano que ocurre fisiopatológicamente, ya que, por sí misma, la infiltración grasa del parénquima hepático no es causa de dolor en este contexto. Así mismo, pueden existir manifestaciones asociadas al aumento del perímetro abdominal, frecuente en estos pacientes, como pirosis y reflujo gastroesofágico.

Respecto a los signos clínicos, hasta el 13% de los pacientes con EHGNA pueden tener hipertensión arterial sistólica y el 10%, diastólica. La obesidad es indiscutiblemente un factor de riesgo relacionado con la infiltración hepática grasa. En la Tabla 2 se describen los hallazgos clínicos que con mayor frecuencia se encuentran en los pacientes con esteatosis hepática.

ENFOQUE DEL PACIENTE CON ESTEATOSIS HEPÁTICA

Tamización

El propósito de la tamización en el paciente con sospecha de EHGNA es prevenir una enfermedad hepática irreversible o terminal, con un importante impacto en la salud, la calidad de vida e incluso en los sistemas de atención en salud, lo que justifica enteramente las medidas para su detección temprana.

La tamización se debe realizar en pacientes con factores de riesgo para esteatosis hepática, que son aquellos con riesgo cardiovascular elevado dado por hipertensión arterial, dislipidemia, aumento de adiposidad central, obesidad y signos de resistencia a la insulina, que se pueden agrupar en el síndrome metabólico.

La recomendación para el inicio de la tamización es:

Desde los 9 años, si hay obesidad (puntaje z de índice de masa corporal [IMC]/edad ≥2 desviaciones estándar [DE]).

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Tabla 2. Signos clínicos en el examen físico de los pacientes con sospecha de EHGNA

Cuello, región amigdalina

Abdomen

Aumento del perímetro del cuello, presencia de hipertrofia de amígdalas sugestiva de SAHOS. Palpación de tiroides para descartar bocio o nódulos asociados a trastornos de la función tiroidea.

Panículo adiposo aumentado. Hepatomegalia (hasta en el 50% de los pacientes). Esplenomegalia (casos más graves).

Examen musculoesquelético

Evaluación de las extremidades inferiores en búsqueda de dolor, deformidad o alteraciones de la marcha sugestivas de enfermedad de Blunt o deslizamiento epifisario.

Piel

Acantosis nigricans: piel oscura, gruesa y aterciopelada en áreas flexibles y pliegues del cuerpo; es un importante marcador de resistencia a la insulina, es un signo orientador de EHGNA en >90% de los casos. La hiperinsulinemia estimula los queratinocitos y fibroblastos de la piel, con hiperplasia de esta.

Desde los 11 años, si hay sobrepeso asociado a otro factor de riesgo adicional. Niños de menor edad, con obesidad mórbida, historia familiar de esteatosis hepática u otro trastorno metabólico.

Se han estudiado múltiples herramientas para realizar la tamización. Las enzimas hepáticas son las más ampliamente estudiadas para este propósito. El uso de la ALT para la detección temprana en estos pacientes con factores de riesgo es el que ha expuesto mejor correlación con la presencia de esteatosis y esteatohepatitis, según lo han demostrado los estudios con biopsia hepática. Las investigaciones no han evidenciado la utilidad de la gammaglutamil-transferasa (GGT) y la aspartato-aminotransferasa (AST) individuales para este efecto; sin embargo, se ha documentado que, en presencia de ALT elevada, la GGT y la AST aumentadas se correlacionan con peores hallazgos histológicos.

Si bien la ecografía abdominal posee la limitación de detectar esteatosis hepáticas en niños cuando el compromiso es menor al 33%, es absolutamente válido decir que, en nuestro medio, los estudios imagenológicos han sido un apoyo tanto en la tamización como en el diagnóstico y seguimiento de estos pacientes gracias a su disponibilidad, accesibilidad, bajo costo y capacidad de descartar otras causas de enfermedad hepática. Los consensos latinoamericanos de EHGNA recomiendan la tamización mediante ecografía abdominal y/o pruebas de función hepática como estrategia válida de diagnóstico temprano (recomendación A2, fuerte a favor).

La tomografía y la resonancia magnética no se recomiendan en la tamización por la exposición a radiación (en el caso de la tomografía) y por su poca disponibilidad y costos más elevados.

DIAGNÓSTICO

Para el diagnóstico se deben tener en cuenta aquellos pacientes que fueron cribados mediante las pruebas de función hepática, siendo estos los que se asocian a una mayor probabilidad de tener esteatosis hepática (Tabla 3).

Para el ejercicio diagnóstico se requiere una historia clínica completa, que haga énfasis en la anamnesis y el examen físico dirigido a los factores de riesgo ya mencionados.

Tabla 3. Pacientes que ameritan seguimiento por riesgo de compromiso hepático

Banderas rojas clínicas: sangrado gastrointestinal, ictericia, esplenomegalia, hígado firme y aumentado de tamaño, trombocitopenia, leucopenia, bilirrubina directa aumentada, INR elevado o síntomas neurológicos. ALT 2 veces más alta del límite normal, durante más de 3 meses. Criterios de NASPGHAN: Mujer: >44 mg/dL Hombre: >50 mg/dL

Modificada de: Vos MB, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(2):319-34. ALT > 80 mg/dL en al menos 2 ocasiones en ausencia de síntomas de infección aguda.

Estudios de laboratorio

Se recomienda para la evaluación inicial un hepatograma completo (Tabla 4) y un hemograma con diferenciales, con el objetivo de buscar diagnósticos diferenciales que cursen con anemia y trombocitopenia sugestivas de otras condiciones subyacentes, como enfermedades autoinmunitarias. Es muy importante tener en cuenta la evolución de la EHGNA, ya que una enfermedad aguda, con marcado compromiso nutricional del crecimiento o desarrollo, que se asocie a las manifestaciones bandera roja (Tabla 3), debe hacer pensar en otra condición subyacente de etiología infecciosa, metabólica o inflamatoria, siendo entre estas las más importantes que deben descartarse la hepatitis autoinmunitaria, las hepatitis de origen viral y otros trastornos como la enfermedad de Wilson y la deficiencia de alfa 1 antitripsina, con los estudios dirigidos según la sospecha (Tabla 4).

Tabla 4. Estudios de laboratorio en el enfoque diagnóstico del paciente con EHGNA

AST

Hepatograma

ALT

Glicemia

Perfil lipídico: colesterol total, HDL, VLDL, LDL y triglicéridos

Albúmina TP, TPT

GGT, fosfatasa alcalina

Otros paraclínicos

Anticuerpos (Ac) contra músculo liso, Ac anti-LKM, ANA e inmunoglobulinas

IgM para hepatitis C. AgSHB, Anti-HBcAg y anti-HBsAg

Ceruloplasmina sérica

Niveles de alfa 1 antitripsina

Estudios metabólicos dirigidos según la necesidad.

AgSHB: antígeno de superficie de la hepatitis B; ALT: alanina-aminotransferasa; ANA: anticuerpo antinuclear; AST: aspartatoaminotransferasa; GGT: gammaglutamil-transferasa; HBcAg: antígeno central del VHB; HBsAg: antígeno de superficie del VHB; HDL: lipoproteína de alta densidad; IgM: inmunoglobulina M; LDL: lipoproteína de baja densidad; LKM: antígenos microsomales de hígado y riñón; TP: tiempo de protrombina; TPT: tiempo parcial de tromboplastina; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad.

Modificada de: Nidhi G. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis. En: Murray K, Horslen S (editores). Diseases of the Liver in Children. Nueva York: Springer Science+Business Media; 2014. p. 351-70. Precop SCP

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Estudios imagenológicos

La ecografía, como se ha mencionado, es uno de los estudios para la tamización y la evaluación del niño con EHGNA, debido a su gran disponibilidad, seguridad, no invasividad y bajo costo. El procedimiento diagnóstico compara la ecogenicidad del riñón derecho con el parénquima hepático. El hígado sin esteatosis muestra una ecoestructura homogénea similar a la corteza renal y al parénquima esplénico. El hígado graso tiene una ecogenicidad mayor (más brillante) que la corteza renal y el bazo debido a la acumulación intracelular de vacuolas grasas. En la EHGNA también puede observarse hepatomegalia y alteraciones en las estructuras vasculares. Los grados de esteatosis ecográfica se definen cualitativamente con una escala de 4 puntos: grado 0, sin esteatosis; grado 1, leve; grado 2, moderada; y grado 3, grave. La ecografía es útil para diagnosticar esteatosis de grados 2 y 3, pero no es efectiva para grado 1.

El índice sonográfico hepatorrenal es conocido como el ratio entre el nivel de brillo medio del riñón derecho y el hígado y ha sido sugerido como medida de esteatosis. Un estudio mostró una sensibilidad del 100% y una especificidad del 91% con un valor de corte de 1,49 con esteatosis >5%.

A pesar de todos los beneficios de la ecografía hepática, esta tiene sus limitaciones, como el pequeño campo de observación, la sensibilidad limitada en pacientes obesos, la imposibilidad de distinguir el grado de fibrosis, cirrosis o EHNA, la dependencia del operador y del equipo y la baja sensibilidad cuando la presencia de esteatosis es menor del 33%.

La tomografía computarizada (TC) no es un estudio con utilidad clínica y diagnóstica en el contexto de EHGNA, por lo que no se recomienda su uso rutinario. La mayoría de los casos de esteatosis hepática diagnosticados por TC han sido incidentales. La resonancia magnética (RM) en adultos ha demostrado utilidad por ser no invasiva y con una alta especificidad para la detección de la infiltración de grasa hepática. Existen variedades de RM que permiten usar radiomarcadores (principalmente a los triglicéridos) y así detectar de manera más fidedigna la fracción grasa del hígado. Pese a esto, es un estudio que no se recomienda por tener pocos estudios en niños y por su precaria disponibilidad en nuestro medio.

Métodos elastográficos

Los métodos elastográficos evalúan, mediante diferentes técnicas de imagen, la rigidez hepática, que se ha correlacionado con la cantidad de fibrosis en el hígado. Existen varios métodos que utilizan la elastografía por onda de cizallamiento (FibroScan®, ARFI, SWE, MRE) con una capacidad diagnóstica similar para evaluar la dureza del hígado. El método más utilizado es la elastografía de transición, que se realiza con el FibroScan®, que mide la velocidad de propagación de una onda elástica de baja frecuencia (50 Hz) a través del hígado. Esta velocidad está directamente relacionada con la rigidez del tejido: cuanto más rígido es el tejido, más rápido se propagará la onda elástica. Es una técnica rápida, simple, segura y fácil de aprender. Su principal limitación es la imposibilidad de obtener resultados en casos de ascitis u obesidad mórbida y su aplicabilidad es limitada en caso de obesidad y poca experiencia del operador.

Estudio histológico

Por tratarse de un procedimiento invasivo, con las complicaciones asociadas a su realización (sangrado, infecciones, entre otras), la biopsia hepática no se indica de forma rutinaria.

Los estudios anatomopatológicos parten de la necesidad de confirmar un diagnóstico. En este contexto, la premisa es indicar el estudio histológico mediante biopsia hepática si este permitirá guiar o cambiar la conducta terapéutica o si se busca identificar otras causas diferentes a

la EHGNA. Las indicaciones de biopsia hepática se pueden resumir en las siguientes:

Pacientes con enfermedad hepática grave o progresiva (banderas rojas). Pacientes con obesidad mórbida, que son candidatos a cirugía de reducción de peso. Pacientes con características que sugieren una causa diferente de la enfermedad hepática.

Se han descrito dos tipos de patrones histológicos de esteatohepatitis:

Tipo 1: esteatosis con degeneración y balonamiento de los hepatocitos y/o fibrosis perisinusoidal en ausencia de alteraciones portales. Tipo 2: esteatosis con inflamación portal y/o fibrosis en ausencia de degeneración y balonamiento de hepatocitos y fibrosis perisinusoidal.

Biomarcadores

Partiendo de que la biopsia hepática no es un procedimiento rutinario en los pacientes con EHGNA, ha surgido la necesidad de encontrar mecanismos que permitan la confirmación diagnóstica sin llegar a ser invasivos. De aquí surgen los biomarcadores, con el ideal de poder confirmar la presencia de la esteatosis y la gravedad de esta. Entre los biomarcadores más estudiados están el ácido hialurónico y la citoqueratina 18 (CK18), que han demostrado mejor correlación si se usan juntas. Basado en estos, se han creado puntajes predictores de fibrosis, que en adultos han mostrado utilidad; no obstante, en nuestro medio, no están disponibles.

TRATAMIENTO

Los pilares del tratamiento de la EHGNA en niños siguen siendo la actividad física, la reducción del peso en los casos comórbidos con obesidad y la alimentación adecuada, todo ello resumido en hábitos de vida saludables.

Pérdida de peso

La pérdida de peso de al menos un 7% a través de los cambios en el estilo de vida produce efectos beneficiosos sobre el EHGNA y sus comorbilidades.

Actividad física

La actividad física es la primera recomendación de los grandes consensos internacionales. Se ha demostrado que la actividad física y la reducción del peso mejoran la histología y los niveles de ALT. El ejercicio aeróbico es el más indicado, además por su efecto benéfico en la disminución de la resistencia a la insulina. En general, 150 a 200 minutos de actividad física aérobica por semana se considera adecuado, dirigido principalmente a los adolescentes. En los niños más pequeños, es ideal que se permitan los espacios para el juego en lugares abiertos, reducir el uso de pantallas y de videoentretenimiento.

Alimentación

Las características de la alimentación de los niños con EHGNA son principalmente una ingesta normal a baja de proteínas. Las grasas se incluyen en la dieta, similar a la población general; incluso, la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados (omega 3 y 9) se relacionó con menor fibrosis, inflamación y esteatosis.

El mayor problema de la dieta de estos pacientes radica en los carbohidratos, donde se ha encontrado una alta ingesta de azúcares adicionadas, azúcares simples y alimentos con alto índice glicémico, que se asocian directamente al aumento del peso, además de una baja ingesta de micronutrientes; los más documentados son el ácido fólico y la vitamina E.

Teniendo en cuenta estas características, la recomendación siempre está enfocada en que se hagan cambios en la dieta familiar y no solo en la del niño, ya que los cambios deben ser

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Volumen 19 Número 3 reproducibles a toda la familia. Los estudios no muestran que una dieta sea superior a otra, pero aquella con exención de azúcares por 8 semanas resultó en mayor reducción de grasa hepática.

Las recomendaciones de los cambios en el estilo de vida se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4. Recomendaciones de los cambios en el estilo de vida para las familias de niños con EHGNA

Cinco o más porciones al día entre frutas y verduras

Menos de 2 horas frente a las pantallas

No tener televisión en la habitación

Minimizar o eliminar el uso de azúcar adicionada

Desayunar siempre

Comer en familia y preferiblemente preparar los alimentos en casa

1 hora o más de actividad física diaria o juegos en espacios abiertos

Modificada de: Vos MB, et al. Curr Diab Rep. 2008;8(5): 399-406.

Farmacoterapia

No se recomienda de forma rutinaria. Se han realizado estudios sobre el efecto benéfico de la vitamina E en la histología y los niveles de marcadores séricos, que no son concluyentes en niños. La metformina no se recomienda en el manejo de la EHGNA, no impacta en su fisiopatología, y, de usarse, es por indicación en comorbilidades, como la diabetes o la resistencia a la insulina. El ácido ursodesoxicólico no ha mostrado un efecto benéfico consistente. En caso de detectar deficiencias en micronutrientes como la vitamina D o el ácido fólico, se recomienda su suplementación, no profiláctico. El uso de probióticos ha mostrado, en algunos estudios, beneficio relacionado en su impacto en el sobrecrecimiento bacteriano, aunque se requiere más investigación para esclarecer su papel y así dar una recomendación válida de su uso.

Cirugía

La cirugía bariátrica se asocia al control del sobrepeso y a la disminución de la diabetes. La recomendación de este procedimiento es en aquellos con obesidad mórbida refractarios al manejo, con cambios en el estilo de vida y que posean un grado temprano de fibrosis hepática, ya que aquellos con enfermedad avanzada presentan mayor riesgo de complicaciones asociadas al procedimiento y no hay beneficio en estos casos.

COMPLICACIONES

Las enfermedades metabólicas asociadas a la EHGNA, como dislipidemia, hipertensión arterial (con la consecuente enfermedad cardiovascular establecida) y diabetes mellitus, no son las únicas complicaciones relacionadas con esta enfermedad. Se ha encontrado que los pacientes pueden desarrollar osteopenia y enfermedad ósea por disminución en la densidad mineral, independientemente de la edad, el sexo y del índice de masa corporal, además de una correlación negativa entre el mayor grado de fibrosis con los puntajes z de densidad mineral ósea. Esto, correlacionado con una disminución en los niveles de vitamina D, ha sido observado en algunos estudios en estos pacientes.

Como ya se ha mencionado, la progresión de la enfermedad desencadena fibrosis y cirrosis, que pueden derivar en trasplante hepático en la edad adulta y cáncer hepatocelular (raro en niños).

Por último y no menos importante, los niños con EHGNA han mostrado peores resultados en los puntajes de salud física y mental, que se asocian a depresión, ansiedad y deterioro en su calidad de vida.

LECTURAS RECOMENDADAS

1. Adamo ED, Castorani V, Nobili V. The Liver in Children With Metabolic Syndrome. Front Endocrinol. 2019;10:514. doi: 10.3389/fendo.2019.00514

2. Bernal R, Castro G, Malé R, Carmona R, González M, García I, et al. The Mexican consensus on nonalcoholic fatty liver disease. Rev Gastroenterol Mex. 2019;84(1):69-99. doi: 10.1016/j.rgmx.2018.11.007

3. Diehl AM, Day C. Cause, Pathogenesis, and Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2017;377(21)2063-72. doi: 10.1056/NEJMra1503519

4. Goyal NP, Schwimmer JB. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic. Murray K, Horslen S (editores). Diseases of the Liver in Children. Nueva York: Springer; 2014.

5. Madrazo de la Garza JA. Nutrición y gastroenterología pediátrica. 2.a edición. Madrid: Mc Graw Hill Education; 2017. 6. Smith SK, Perito ER. Nonalcoholic Liver Disease in Children and Adolescents. Clin Liver Dis. 2018;22(4):723-33. doi: 10.1016/j.cld.2018.07.001

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EXAMEN CONSULTADO

32.Respecto a la enfermedad hepática grasa no alcohólica pediátrica: a. Siempre termina en cirrosis hepática b. Es un espectro de entidades clinicopatológicas que incluye el HGNA y la

EHNA c. Es una enfermedad poco frecuente en pediatría d. Es secundaria a infecciones

33.¿Cuál es el factor de riesgo más fuertemente asociado a EHGNA? a. Polimorfismo de un solo nucleótido en el gen PNPLA3 b. Obesidad c. Padres con EHGNA d. Panhipopituitarismo

34.Son factores que contribuyen en la fisiopatología de la EHGNA, excepto: a. Hipernutrición b. Ejercicio excesivo c. Microbiota intestinal d. SAHOS

35.De las siguientes, cual no es una manifestación clínica que orienta a la presencia de EHGNA: a. Acantosis nigricans b. Panículo adiposo c. Cuello ancho y corto d. Piel xerótica

36.En un paciente con factores de riesgo para EHGNA, de las siguientes ¿cuál considera es la mejor herramienta para la tamización? a. ALT y AST b. ALT y ecografía abdominal c. Ecografía abdominal d. AST y ecografía abdominal

37.Respecto al enfoque diagnóstico del niño con EHGNA, no es un criterio sugestivo de compromiso hepático: a. ALT mayor de 30 en niñas b. ALT mayor de 50 en niños c. Esplenomegalia e ictericia d. ALT mayor de 80 en dos ocasiones, en niño sin infección aguda

38.Los pilares del tratamiento de la EHGNA en niños son: a. Actividad física, reducción del peso y alimentación saludable b. Actividad física, alimentación saludable y probiótico c. Actividad física, reducción de azúcares simples y metformina d. Actividad física, alimentación saludable y vitamina E

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Volumen 19 Número 3

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