PiL 2018 editie 2 - Inkijkexemplaar

.N

NA

L

2

ACCREDITATIE PUNTEN

I

L-

INE E-LEA IN G •

W W W. P

Geaccrediteerde nascholing farmacotherapie

NL

RN

•O

www.pil-nascholing.nl • jaargang 8 • nummer 2 • juni 2018

SCHOLIN

G

uw vakinformatie • zelf te doseren • onafhankelijk • praktijkgericht

Pijn bij Kanker Melatoninebehandeling voor slaap-waakstoornissen Lymeziekte: lastig en leerzaam Crisis in osteoporoseland? | De kracht van voorschrijfindicatoren | Antibioticareductie; het succes verhaal van de Nederlandse veehouderij | en vele andere artikelen

pinealocyt nucleus rna AANAT

β−receptor β−re noradrenaline adren

tryptofaan

5-hydroxytryptofaan

cyclische AMP

serotonine AANAT

ATP AANATafbraak

N- acetylserotonine HIOMT intracellulaireacties

melatonine

capillair

E-learnings volgen: hoe werkt dat?

Met uw abonnement op PiL kunt u per editie 2 en per jaar 8 e-learnings volgen, die elk 1 geaccrediteerd nascholingspunt opleveren. Om u op weg te helpen volgt hieronder een instructie voor het succesvol doorlopen van onze e-learnings.

Stap 1 Ga naar www.pil-nascholing.nl en druk rechtsboven in het scherm op ‘inloggen’.

Stap 2 Vul in het volgende scherm uw inloggegevens in. Weet u uw inloggegevens niet (meer)? Klik dan op ‘wachtwoord vergeten’ en vul uw e-mailadres in, waarna u direct een e-mail ontvangt om een nieuw wachtwoord te kiezen.

E-LEARNING

Stap 4 Volg de instructies in de e-learning en zorg ervoor dat u alle vragen beantwoordt, ook de entree- en tussenvragen. Bij de eindtoetsvragen is een minimale score van 70% vereist om het nascholingspunt te behalen. Slaagt u niet voor de toets, dan heeft u tweemaal de gelegenheid deze opnieuw te maken. U kunt op ieder moment stoppen en verdergaan met de toets.

Stap 5 Heeft u minimaal 70% van de vragen goed beantwoord?

Gefeliciteerd! U kunt direct uw certificaat downloaden om te bewaren in uw persoonlijke nascholingsdossier. Bent u nucleair geneeskundige, dan sturen wij automatisch een afschrift naar GAIA.

Stap 3 U krijgt direct te zien welke e-learnings voor uw beroepsgroep beschikbaar zijn. Klik de e-learning aan die u wilt volgen.

Heeft u vragen? Neem gerust contact op met onze klantenservice via klantenservice@pil-nascholing.nl, of bel ons op 030-6355060.

Succes!

DPP-4-remmers geassocieerd met IBD

een piek na drie tot vier jaar. Diverse sensitiviteitsanalyses ondersteunen de associatie tussen gebruik van DPP-4remmers en het optreden van IBD.

Vakantietijd

Achtergrond DPP-4-remmers verlagen het bloedglucose. Het enzym DPP-4 is geassocieerd met diverse cellulaire functies en komt ook tot expressie op cellen die betrokken zijn bij de immuunrespons. Het effect van DPP-4-remmers op auto-immuunziekten, zoals inflammatoire darmziekten (IBD), is niet bekend.

Conclusie Gebruik van DPP-4-remmers is geassocieerd met een verhoogd risico op IBD. Dat de incidentie van IBD toeneemt naarmate patiënten langer DPP-4-remmers gebruiken, pleit voor een verband. Als beperking van de studie noemen de onderzoekers de mogelijkheid van misclassificatie (van en/of geneesmiddel), die gaan inherent is aan dehet Methode De vakantieperiode is diagnose weer aangebroken.

Veel mensen op reis naar database en observationele Met observationeel De onderzoekers gebruiken een database met patiënten buitenland.

Deuit voorpret is in volle gang. Zomerseopzet. kleding wordt aangeschaft. onderzoekwordt kan immers geenEen causale relatie aangetoond eerstelijnspraktijken in het Verenigd Koninkrijk.

Ze stelden De mooiste of snelste reisroute uitgezocht. bagagelijst wordt Sterkte punten zijnniet de uitgebreide correcties voor een cohort samen van patiënten met diabetes mellitus type magworden. gemaakt.

Uiteraard ook eventuele medicatie vergeten worden.

Is er confounders en de vele sensitiviteitsanalyses die de uitkomst 2 die nieuw startten met een bloedglucoseverlagend middel in huis nog genoeg voorraad voor de hele vakantie?

Of is eerder herhalen van de steeds bevestigen. (exclusief insuline). Patiënten metmedicatie IBD en verwante nodig? diagnoses werden geëxcludeerd. De patiënten werden Klinische relevantie gevolgd vanaf zes maanden hun eerste recept. De Ooknaandere voorzorgsmaatregelen kunnen noodzakelijk zijn wanneer medicatie wordt meegeDeze grootschalige toont aanpatiënt tussen onderzoekers corrigeerden voor diverse confounders, zoalszal zich nomen op vakantie.

Een patiënt hiervan niet altijdstudie bewust zijn.een Zoverband weet een gebruik vanmeenemen DPP-4-remmers en IBD. Hoewel Uhet absolute leeftijd, alcoholgebruik envaak bodyniet mass datindex. hij niet alle medicatie zomaar mag naar het buitenland. krijgt risico klein is, doen zorgverleners er goed aan alert waarschijnlijk wel eens vragen van gebruikers van opiaten of ze de medicatie naar het te zijn op deze mogelijke bijwerking.

Resultaten buitenland mogen meenemen. Maar vragen gebruikers van bijvoorbeeld ADHD-medicatie of In het totale cohort van 141.170 patiënten slaaptabletten u traden hier ook208 naar? Ook deze middelen vallen namelijk onder de Nederlandse Mogelijke belangenverstrengeling: studie ismedicatie gefinancierd gevallen van IBD op. De mediane follow-up waseen 3,6 speciale jaar. Het verklaring Opiumwet, waardoor noodzakelijk is. Ook voordeandere kandoor het Canadese Instituut voor Gezondheidsonderzoek.

De auteurs risico op IBD was bij gebruik van DPP-4-remmers signifi cant een gezondheidsverklaring noodzakelijk zijn. Het aanvragen van een verklaring kost – afhankehebben (financiële) banden medicatiegebruikers met organisaties die belang hoger dan bij andere bloedglucoseverlagende middelen: lijk van de bestemming – meer53,4 of minder tijdgeen en moeite.

Attendeer kunnen de uitkomst dit onderzoek. versus 34,5 gevallen per 100.000 daarompatiëntjaren tijdig op de (hazard website ratio van het CAK voorhebben meer bij informatie overvan eventueel benodigde (HR) = 1,75; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 1,22 tot verklaringen.

M. Dankers MSc, apotheker, Utrecht 2,49). Dit komt overeen met een NNH (number needed to Abrahami D, etdie al. Dipeptidyl peptidase-4en inhibitors and harm) van 2.291. Dit aantal patiënten moet gedurende Adviseert u patiënten ook overtwee de negatieve invloed hoge temperaturen temperatuurincidencevan of infl ammatory bowel disease among patientshun with jaar met een DPP-4-remmer in plaatskunnen van eenhebben ander op de houdbaarheid verschillen geneesmiddelen?

Bewaren patiënten type 2opdiabetes: population based cohort study. BMJ. 2018 Mar bloedglucoseverlagend middel behandeld om éénverre oorden medicatie op reisworden naar warme, een goede manier?

Blijven insulinepennen extra geval van IBD te krijgen.

Het IBDvolle werdzon hoger lang in derisico auto op in de liggen of 21;360:k872. zitten ze in de bagage in de zeer koude bagageruimte naarmate patiënten langer DPP-4-remmers metinsuline zult u meestal wel attenderen op de juiste bewaarvan een vliegtuig? gebruikten, Gebruikers van

condities. Maar ook voor medicatie die normaal gesproken op de in Nederland gebruikelijke kamertemperatuur bewaard kan worden, kunnen adequate bewaaradviezen zinvol zijn.

In het vorige nummer hebben we u gevraagd hoe we PiL voor u nog aantrekkelijker kunnen maken. U hebt ons blij verrast met uw reacties. Het was goed om te lezen dat u over het algemeen heel positief over PiL bent. We zijn als redactie al aan de slag gegaan met uw inhoudelijke wensen en tips voor onder andere de nascholingsartikelen. In dit nummer merkt u ook aanpassingen in de vormgeving. Zo vindt u op de pagina hiernaast informatie hoe u kunt Zie onze aanbieding op op uw persoonlijke pagina. Het blijkt namelijk dat nog niet alle abonnees hebben inloggen kennisgemaakt met de e-learnings. www.pil-nascholing.nl/abonneren.

Voordelig kennismaken met PiL-nascholing?

Waarde ring gebruik ers: 8,2!

Hebt u nogjouw suggesties Met PiL ontvang je ieder kwartaal dosis voor onderwerpen en/of verbeteringen? Blijf ze ons mailen via ­klantenservice@pil-nascholing.nl. vakinformatie, in de vorm van een tijdschrift en geaccrediteerde e-learnings.

Ik wens u een heel fijne zomerperiode toe!

Onze abonnees waarderen ons met een 8,2. Wil jij je ook flexibel nascholen tegen zeer scherpe prijs? dr. een Marjorie Nelissen-Vrancken Maak dan kennis met onzeHoofdredacteur e-learnings en ontdek het gemak en de kwaliteit. Je ontvangt 4x per jaar dit mooie tijdschrift en toegang tot de database met alle artikelen die eerder in PiL (of voorganger MfM) verschenen zijn.

Nummer 2 • 2Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de lijn lijn Nummer • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in eerste de eerste

PiLPiL

1 57

L .N

L .N

•O

IN G •

•O

INE E-LEA

RN

Pijn bij kanker

16

-N

IL

NASCHOLING

W W W. P

IN G •

ASCHOLING

NL

ACCREDITATIE

RN

IL

-N

INE E-LEA ACCREDITATIE

W W W. P

6

NL

ASCHOLING

NASCHOLING

Melatoninebehandeling voor

Pijn bij kanker komt veelvuldig voor en dient multidimensioneel te worden behandeld. De farmacologische aanpak is hiervan een belangrijk onderdeel. Voor een juiste keuze van de beschik­ bare middelen is het vooral belangrijk onder­ scheid te maken tussen nociceptieve en neuro­ pathische pijn en het verschil te herkennen tussen een continu aanwezige achtergrondpijn en doorbraakpijn.

M.F.M. Wagemans, N.T. van Dasselaar, J. van Cosburgh, K.C.P. Vissers

slaap-waakstoornissen Melatoninebehandeling is geïndiceerd bij inslaapstoornissen als gevolg van verstoringen van de biologische klok. Er zijn enkele aanwijzingen dat het de slaap bij dementie­ patiënten kan verlengen en bij ouderen het risico op het ontwikkelen van een delier bij opname op de intensivecareafdeling kan verkleinen.

Internationale richtlijnen voor de behandeling van primaire insomnie zien geen rol voor melatonine als slaapmiddel.

M.C.M. Gordijn

PiL – Praktijkgerichte nascholing over ­farmacotherapie in de eerste lijn www.pil-nascholing.nl Het tijdschrift PiL maakt onderdeel uit van nascholingsformule PiL met geaccrediteerde e-learnings.

Abonnees ontvangen 4x per jaar een nieuwe dosis vakinformatie, waaronder dit tijdschrift.

Redactieadres

Disclaimer

PiL, S. Korthoff (redactiecoördinator) Postbus 545, 3990 GH Houten, korthoff@prelum.nl

Medische kennis is voortdurend aan verandering onderhevig. Wanneer nieuwe informatie beschikbaar komt, zijn veranderingen in behandeling, procedures, materialen en het gebruik van geneesmiddelen nodig. Redactie, auteurs en uitgever hebben er zo veel mogelijk voor gezorgd dat de informatie in dit tijdschrift correct is. De lezer wordt echter sterk aangeraden te controleren of de informatie voldoet aan de meest recente wetgeving en behandelingsrichtlijnen.

Uitgever PiL-nascholing is een uitgave van Prelum, in samenwerking met het Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik (IVM).

Redactie dr. H.J.M.G. Nelissen-Vrancken, apotheker, Maastricht (hoofdredacteur) A. Aydinli-Taspinar, apotheker, Arnhem prof. dr. J.R.B.J. Brouwers, ziekenhuisapotheker/ klinisch farmacoloog, Oranjewoud M. Dankers, apotheker, Utrecht L.L. Kleijer, huisarts, Huis ter Heide dr. A. Knuistingh Neven, huisarts/ epidemioloog, Krimpen aan de Lek dr. B.E. Smink, apotheker/toxicoloog, Gouda

2

PiL

www.pil-nascholing.nl

Prelum, drs. S. Juranek De Molen 37, Postbus 545, 3990 GH Houten Tel: 030-63 55 060; www.prelum.nl, juranek@prelum.nl.

Abonnementen Abonnementen kunnen op ieder gewenst moment worden aangegaan tot wederopzegging. De jaarlijkse abonnementsprijs voor viermaal het tijdschrift, onbeperkt toegang tot de besloten webomgeving (www.pil-nascholing.nl) en acht e-learnings bedraagt € 199,50 per jaar (€ 188,21 excl.

6% btw). Instituten en bedrijven kunnen een abonnement nemen op PiL, inclusief toegang tot het besloten deel van de website.

Informatie hierover wordt verstrekt door de klantenservice: klantenservice@ pil-nascholing.nl

Auteursrecht Prelum Uitgevers B.V., Houten. Overname van artikelen uitsluitend met voorafgaande schriftelijke toestemming.

Citeren Voorbeeld: Hunsel, F. van. Gebruik van kruidenpreparaten niet zonder risico.

PiL 2018;1:13-20.

ISSN: 2589-0980 (print)

INHOUD

23

BIJZONDERE PATIËNTEN

27

BIJWERKINGEN

31

MEDICATIEVEILIGHEID

Lymeziekte: lastig en ­leerzaam

Crisis in osteoporoseland?

Bestrijding van antibioticaresistentie: gebruik de Regionale Zorgnetwerken!

Langdurig antibioticagebruik lijkt bij lymeziekte niet effectief. De eerste­ lijnszorg kan handelen op basis van het ziektebeeld of op basis van de testuitslag. Een proefbehandeling kan overwogen worden om verder te komen in het diagnostisch proces. Bij geen effect van de behandeling kan de voorschrijver de diagnose persisterende lymeziekte verlaten en de differentiële diagnose verder uitdiepen.

Tendentieuze informatie in de leken­pers vermeldt dat ‘te veel calcium schadelijk’ is en dat bisfosfonaten kaaknecrose zouden veroorzaken.

Kaaknecrose speelt vooral bij kanker­ patiënten die met een intraveneus bisfosfonaat worden behandeld. De calciuminname is in Nederland vaak voldoende. Bisfosfonaten kunnen na tien jaar (tijdelijk) gestopt worden; stoppen van denosumab is niet aan te bevelen, omdat dit gepaard gaat met een verhoogde kans op spontane fracturen.

Een belangrijk onderdeel van de bestrijding en het voorkomen van antibioticaresistentie is de oprichting van tien Regionale Zorgnetwerken ABR. De zorgnetwerken pakken regionaal werkzaamheden op die buiten het bereik van individuele instellingen en professionals vallen.

Zij helpen professionals beter zicht te krijgen op de risico’s op het terrein van antibioticaresistentie en faciliteren indien mogelijk het nemen van gewenste maatregelen.

M.I. Dijkman, E.V.A. Habraken, L.E. Jansen, T.J.M. Verheij, M.J.M. Bonten

50 IN DE SCHIJNWERPER

35 LABORATORIUM

Achtergronden bij laboratoriumbepalingen van geneesmiddelspiegels F.Ph. Mulder

Antibioticareductie; het succes verhaal van de Nederlandse veehouderij D.C. Speksnijder, J.A. Wagenaar

53 FORUM

Betrouwbaarheid C.A. van den Bogert

L

IN G •

IL

NIEUWS

-N

INE E-LEA

RN

W W W. P

VERDER IN DIT NUMMER 4

NL

ACCREDITATIE

•O

J.R.B.J. Brouwers

.N

H. ter Hofstede en F. Vos

ASCHOLING

ONLINE E-LEARNING MET 2 ACCREDITATIEPUNTEN U kunt de twee e-learningmodules in dit nummer vinden op www.pil-nascholing.nl.

46

CAT, CRITICALLY APPRAISED TOPIC

Als u een module met voldoende resultaat hebt voltooid, kunt u een certificaat afdrukken. Iedere e-learning is geaccrediteerd voor één punt; u kunt dus in totaal 2 nascholingspunten behalen.

Toevoeging decongestivum aan corticosteroïd bij allergische rinitis V. Rijnveld, A.F.H. Smelt

De toets is geaccrediteerd door de KNMG (ABC1), KNMP en NVZA.

42 RICHTLIJNEN

De kracht van voorschrijfindicatoren K.P.J. Smits, P. Denig

55 REFERATEN

48 NIEUWE MIDDELEN

Dimethylfumaraat (Skilarence®) M. Dankers

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

3

NIEUWS

Tekort aan disulfiram De producent van de grondstof disulfiram is gestopt, waardoor de levering voor de productie van Refusal® en Antabus® is vervallen. Deze middelen ondersteunen het stoppen met drinken bij de behandeling van alcohol­ misbruik. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) adviseert de nog zeer beperkte voorraad alleen te gebruiken voor bestaande gebruikers en nieuwe patiënten te behandelen met alternatieve ontwenningsmiddelen. Het is onbekend hoe lang het tekort duurt. (bron: CBG)

Leverfunctiecontrole bij ulipristalgebruik Vrouwen die ulipristal (Esmya®) gebruiken bij de behandeling van symptomen van uterusmyoom, moeten maandelijks controle krijgen van de leverfunctie. Dit adviseert het Europese geneesmiddelenbewakingscomité PRAC na meldingen van ernstige leverbeschadigingen. Dit advies loopt vooruit op een herbeoordeling van het middel.

Bij forse verhoging van de leverfunctiewaarden moet de gebruikster het middel staken. Het comité raadt af om nieuwe patiënten te laten starten met dit middel. (bron: CBG)

Vaker pneumonie door veehouderij In gebieden met veel veehouderij is het risico op een pneumonie verhoogd. Onderzoekers van het UMC Utrecht en de Erasmus Universiteit Rotterdam starten een onderzoek naar de mogelijke oorzaken hiervan. Het onderzoek wordt gefinancierd door ZonMw. Het onderzoek richt zich op het verband tussen blootstelling aan micro-organismen, stof en het optreden van een pneumonie. Met de uitkomsten kunnen gezondheidsrisico’s wellicht vroegtijdig worden ingeschat bij uitbraken van ziekten die door dieren worden veroorzaakt. (bron: UMC Utrecht)

Patiënten met AML kunnen verschillende mutaties hebben die van belang zijn bij het voorspellen van het beloop van de ziekte. Snellere detectie van deze mutaties betekent een beter zicht op behandelopties en een meer persoonsgerichte zorg. (bron Erasmus MC),

Man-vrouwverschillen bij hartziekten Onderzoek van het UMC Utrecht toont nieuwe verschillen tussen mannen en vrouwen met atherosclerose en hartfalen. Bij vrouwen met carotisstenose hangt de biomarker GDF-15 samen met het krijgen van ernstigere hartziekten dan bij mannen met carotisstenose. Ook bij de diagnostiek van hartfalen is er een genderverschil. Bij vrouwen lijkt het voldoende om vooral te kijken naar leeftijd en het gebruik van bepaalde bloeddrukverlagers, terwijl het bij mannen zinvol is om ook te kijken naar bijvoorbeeld overgewicht. (bron: UMC Utrecht)

Betere voorspelling beloop AML Toepassing van next-generation sequencing brengt DNAmutaties sneller in kaart bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML). Dit is onderzocht in het Erasmus MC.

4

PiL

www.pil-nascholing.nl

Parasietenmiddel bij malaria Ivermectine, een middel voor de behandeling van parasitaire ziekten, kan wellicht ook worden gebruikt bij malariabestrijding. Onderzoek van onder andere het Radboudumc toont aan dat toediening van ivermectine aan patiënten met malaria tot 28 dagen na deze behandeling een muggendodende werking heeft. Het middel blijkt namelijk toxisch voor de malariamug. Modellen op populatieniveau tonen aan dat de toevoeging van hoge doses ivermectine gedurende drie dagen aan malariamiddelen de prevalentie van malaria kan terugdringen met 56% in gebieden met lage transmissie. Het middel blijkt veilig te zijn in gebruik, maar het is nog te vroeg om het middel breed in te zetten tegen malariaverspreiding. Hiervoor is nog verder onderzoek nodig. (bron: Radboudumc)

Europees samenwerkingsnetwerk zeldzame ziekten Het Radboudumc participeert in een Europees netwerk voor kennisdeling en behandeling van zeldzame ziekten, het European Reference Network. Er zijn 24 van deze netwerken in Europa. Ze zijn ingesteld door de Europese Unie om de behandeling van zeldzame ziekten te optimaliseren. Het Radboudumc stuurt het netwerk aan dat zich richt op erfelijke vormen van kanker. (bron: Radboudumc)

Tekort mupirocine neuszalf Door grondstofproblemen is de neuszalf mupirocine beperkt beschikbaar en waarschijnlijk tot september 2018 niet leverbaar. Dit meldt het CBG. Het advies is alleen mupiro­ cine voor te schrijven bij de behandeling van MRSA-dragers, of aan patiënten met een positieve S. aureus-neuskweek die peritoneale dialyse of een chirurgische ingreep moeten ondergaan. (bron: CBG)

Overbehandeling bij oudere diabeten Uit een Nederlandse studie blijkt dat 20% van 70-plussers met diabetes mellitus type 2 wordt overbehandeld. Veel patiënten met overbehandeling hadden complicaties, comorbiditeiten en polyfarmacie. Ook waren ze kwetsbaar en gebruikten ze geneesmiddelen die hypoglykemieën kunnen veroorzaken. Bij oudere diabeten valt afbouwen van diabetesmedicatie dus te overwegen. (bron: Julius Centrum Utrecht)

App voor geneesmiddelen bij ouderen Het Expertisecentrum Pharmacotherapie bij Ouderen (Ephor) heeft een app ontwikkeld met informatie over

geneesmiddelen voor ouderen. Per geneesmiddel wordt inzichtelijk gemaakt wat de effectiviteit en de bijwerkingen zijn en wat het doseringsadvies bij ouderen is. Verder vermeldt de app bijvoorbeeld of een geneesmiddel gemalen mag worden. (bron: Ephor)

Off-labelgebruik verbeteren Zowel overheid, zorgverleners als de industrie kunnen het verantwoord off-labelgebruik van geneesmiddelen verbeteren. Dit concludeert het RIVM-rapport over offlabelgebruik. Bij off-labelgebruik wordt een middel voorgeschreven voor een indicatie, leeftijdsgroep of toepassing waarvoor het middel niet is geregistreerd.

Off-labelgebruik is onder voorwaarden toegestaan. Het CBG zou volgens het rapport een rol kunnen spelen in het vergroten van de kennis over off-labeltoepassingen. Deze kennis kan gebruikt worden bij het toewerken van off-label naar registratie, zodat ook de medicatiesurveillance bij deze toepassingen geborgd kan worden. (bron: CBG)

Medicatiewisseling geeft onrust Wisseling van medicatie in het kader van het preferentie- en inkoopbeleid veroorzaakt onrust en bijwerkingen bij patiënten. Dit blijkt uit onderzoek door veertien patiënten­ organisaties onder 2000 patiënten. Ongeveer 60% van de chronische patiënten wisselt een of meer keer per jaar. Bij 34% geeft dit klachten en 25% had onnodig extra onderzoeken nodig door de wisseling. De patiënten­ organisaties roepen op om bij bepaalde medicatie en patiëntengroepen geen wisselingen meer toe te laten. (bron: Longfonds)

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

5

.N

L

IN G •

NA

I

L-

INE E-LEA

RN

NL

ACCREDITATIE

W W W. P

Pijn bij kanker

•O

NASCHOLING

SCHOLIN

G

Samenvatting Pijn bij kanker komt veelvuldig voor en dient multidimensioneel te worden behandeld. De farmacologische aanpak is hiervan een belangrijk onderdeel. Voor een juiste keuze van de beschikbare middelen is het vooral belangrijk onderscheid te maken tussen nociceptieve en neuropathische pijn en het verschil te herkennen tussen een continu aanwezige achtergrondpijn en doorbraakpijn.

Michel Wagemans Dr. M.F.M. Wagemans, anesthesioloog, pijnspecialist, Reinier de Graaf, Delft-Voorburg

Leerdoelen

Nick van Dasselaar Dr. N.T. van Dasselaar, anesthesioloog, pijnspecialist, Reinier de Graaf, Delft-Voorburg

J. van Cosburgh J. van Cosburgh, anesthesioloog, pijnspecialist, Reinier de Graaf, Delft-Voorburg

K.C.P. Vissers, Prof. dr. K.C.P. Vissers, hoogleraar pijn en palliatieve geneeskunde, Radboudumc, Nijmegen

Na het lezen van dit artikel: kent u de mogelijkheden voor de aanpak van de verschillende pijntypen; kent u de belangrijkste aandachtspunten van paracetamol, NSAID’s en de verschillende sterk werkende opioïden; weet u welke middelen gekozen moeten worden bij doorbraakpijn en neuropathische pijn; weet u welke bijwerkingen het gebruik van opioïden beperken.

Inleiding Pijn is een van de meest voorkomende en gevreesde symptomen bij patiënten met kanker. Matige tot ernstige pijn komt tijdens de behandeling voor bij 55% van de patiënten, maar in een vergevorderd stadium neemt dit toe tot 66% van alle patiënten.2 De mate van voorkomen van pijn is afhankelijk van de lokalisatie: bij oesofagus- en pancreascarcinomen komt pijn voor bij meer dan 80% van de patiënten, terwijl dit bij hematologische vormen bij 50-60% is. Darm-, long-, prostaat- en mammacarcinomen hebben een incidentie van het voorkomen van pijn van 70-80%.

In elk stadium van het ziekteproces kan pijn aanwezig zijn (figuur 1): – in de behandelfase; – na een curatieve behandeling; – bij metastasen; – in het laatste stadium van de ziekte.

In de meeste gevallen (70%) ontstaat pijn door de tumor of metastasen, maar ook de behandeling (20%) en bijkomende ziekten (10%) komen regelmatig voor als oorzaak van de

6

PiL

www.pil-nascholing.nl

pijn. Hoewel pijn een subjectieve ervaring is, wordt deze door een groot aantal factoren negatief beïnvloed: – lichamelijke klachten, zoals vermoeidheid, misselijkheid en verminderde eetlust; – boosheid, angst, depressie en verdriet; – onduidelijkheid, onbekendheid met de ziekte en pijn; – verandering in sociale situatie; – problemen van levensbeschouwelijke en spirituele aard; – culturele factoren.

Onderkenning en aanpak van deze verschillende dimensies zal leiden tot een betere behandeling van de pijn. Wordt geen rekening gehouden met alle dimensies (figuur 2), dan zal de pijnstilling vaak niet goed en onbevredigend zijn.

Onderrapportage van pijn In de afgelopen twintig jaar is het percentage van onvol­ doende pijnbehandeling niet veel veranderd: 40% in 1994 en 33% in 2012. De gevolgen van onvoldoende pijnbehandeling hebben op alle dimensies invloed. Het leidt tot onder andere slaapstoornissen, gewichtsverlies en vermoeidheid. Patiën­ ten trekken zich terug uit hun sociale omgeving en werk­

Figuur 1 Pijn in alle stadia van het ziekteproces

Remissie

Remissie

Diagnose

Procedurele pijn Postoperatieve pijn

Recidief

Herstel

Overleving

Ziekte- en symptoomgerichte behandeling

Overleving

Overlijden

Levenseinde en pijn

Therapiegerelateerde pijn Metastasen en pijn

omgeving, wat kan leiden tot gevoelens van isolatie en psychische nood. Onvoldoende pijnstilling leidt tot onnodig lijden, de patiënt kan moeilijker omgaan met de ziekte en vervalt in een negatieve spiraal. Te veel pijn (te weinig pijnstilling) kan ertoe leiden dat de patiënt ervoor kiest de tumorbehandeling uit te stellen of te onderbreken.

Zowel bij patiënten als bij artsen en verpleegkundigen spelen obstakels een rol in de aandacht voor de pijn. Patiënten beschouwen hun pijn vaak als iets wat vanzelfsprekend hoort bij de ziekte en benoemen hun pijn niet spontaan uit angst voor metastasen of doorgroei. Daarnaast spelen angst voor bijwerkingen en angst voor verslaving aan opioïden mee in de beslissing om terughoudend te zijn met het innemen van een opioïd. Deze overwegingen spelen ook mee bij de arts die de opioïden moet voorschrijven. Artsen vragen niet standaard naar neuropathische pijn en door­braakpijn en maken zich zorgen over polyfarmacie, tole­rantie en verslaving.

Typen pijn Twee derde van de patiënten heeft pijn op twee of meer plaatsen. Het type pijn wordt verdeeld in een nociceptieve en neuropathische vorm. Het nociceptieve pijntype kan verder onderverdeeld worden in somatisch en visceraal. Het karakter van de pijn is overwegend continu, maar acute doorbraakpijn komt veelvuldig voor.

Continue pijn: het verschil tussen somatische, viscerale en neuropathische pijn Somatische nociceptieve pijn komt voort uit de botten, spieren, huid en het bindweefsel en wordt meestal beschreven als een scherpe, zeurende aanwezige pijn die

goed aan te wijzen is en regelmatig stekende of kloppende sen­saties geeft. Viscerale nociceptieve pijn gaat uit van de organen in buik en borst en is een diffuus aanwezige

Entreevragen 1 Bij hoeveel procent van de patiënten die behandeld worden voor kanker komt matige tot ernstige pijn voor?

Bij hoeveel procent van de patiënten met kanker in een vergevorderd stadium komt matige tot ernstige pijn voor?

– behandelfase: 25%; vergevorderd stadium 42% – behandelfase: 45%; vergevorderd stadium 59% – behandelfase: 55%; vergevorderd stadium 66% – behandelfase: 70%; vergevorderd stadium 82% 2 Doorbraakpijn is een geleidelijke verergering van de achtergrondpijn. Wat is juist?

– Doorbraakpijn is een geleidelijke verergering van de pijn door een niet-adequate behandeling van de achtergrondpijn.

– Doorbraakpijn is een plotselinge verergering van de pijn bij een adequate behandeling van de achtergrondpijn.

– Doorbraakpijn is een geleidelijke verergering van de pijn bij een adequate behandeling van de achtergrondpijn.

3 Welke stelling is juist?

Stelling 1. Een klinisch relevante pijnvermindering is een afname van minimaal 2 punten op de NRS-schaal van 0-10.

Stelling 2. Een klinisch relevante pijnvermindering is een afname van de pijn van minimaal 30%.

Stelling 3. Een NRS < 4 wordt beschouwd als acceptabel.

– alleen stelling 1 en 2 zijn juist – alleen stelling 1 en 3 zijn juist – alleen stelling 3 is juist – alle stellingen zijn juist

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

7

NASCHOLING

Figuur 2 De vier dimensies van ‘total pain’.

Psychologisch

Fysiek

Angst Angst voor het lijden Depressie Eerdere ervaringen met ziekte

Veroorzaakt door kanker Veroorzaakt door behandeling Comorbiditeit

Total Pain Sociaal

Spiritueel

Afhankelijkheid Verlies van baan Verlies van sociale status Financiële zorgen Zorgen over toekomst en familie

Boosheid t.a.v. het lot Boosheid t.a.v. God Verlies van vertrouwen Zingeving Angst voor het onbekende

4 Voor welk pijntype kunnen anti-epileptica worden voorgeschreven?

– acute pijn – pijn bij kanker – chronische pijn – neuropathische pijn – nociceptieve pijn 5 Wat zijn de meest voorkomende bijwerkingen van opioïden?

– misselijkheid, obstipatie en sufheid – misselijkheid, diarree en een delier – hoofdpijn, droge mond en jeuk – droge mond, sufheid en braken

borende, drukkende of krampende pijnsensatie, die moeilijk aanwijsbaar is.

Neuropathische pijn ontstaat door een beschadiging in het perifere of centrale zenuwstelsel, bijvoorbeeld door ingroei in zenuwen, plexus of ruggenmerg en wordt beschreven als brandend, tintelend, elektrisch, messcherp of prikkend.

Somatische en viscerale nociceptieve pijn komen het meest voor (70%). Een op de vier patiënten heeft een combinatie van nociceptieve en neuropathische pijn.

Doorbraakpijn bij kanker Doorbraakpijn is een tijdelijke hevige acute pijnsensatie, die optreedt na een voorspelbare of onvoorspelbare situatie, terwijl de achtergrondpijn voldoende onder controle is met (meestal) een langwerkend opioïd.3 Er wordt niet van doorbraakpijn gesproken als de achtergrondpijn niet onder controle is. Doorbraakpijn heeft een hoge prevalentie (60-65%) en heeft daardoor een negatieve invloed op het dagelijks functioneren. Doorbraakpijn is een veelvoor­ komende reden om naar de arts te gaan en leidt regelmatig tot opname in het ziekenhuis.

8

PiL

www.pil-nascholing.nl

Overige kenmerken van doorbraakpijn zijn: – plotseling begin; – hoge piekintensiteit, van enkele minuten tot een uur; – korte duur (gemiddeld 30 minuten); – gemiddeld drie tot vier episoden per dag.

Doorbraakpijn wordt onderverdeeld in twee subtypen.

1. Incidente pijn: wordt uitgelokt door een beweging, lopen, hoesten, gaan zitten en staan. Soms is de pijn voorspelbaar, bijvoorbeeld bij (wond)verzorging. In rust is de pijn onder controle, maar de beweging lokt hem uit. De patiënt heeft de neiging de handeling zo veel mogelijk te vermijden.

2. Spontane pijn: treedt op bij afwezigheid van een specifieke activiteit. Mogelijke oorzaken zijn spontane contracties van holle organen, zoals slokdarm, darmen, galblaas, urineblaas en urineleiders. Door het onvoorspelbare karakter van deze pijn is het niet mogelijk om van tevoren extra pijnmedicatie in te nemen.

Pijn die ontstaat in de uren voor het innemen of plakken van een nieuwe dosis (tablet of pleister), wordt ‘end-ofdose’ pijn genoemd en is het gevolg van een onvoldoende adequate dosis of een te lang interval tussen de doseringen.

De achtergrondpijn is hierdoor per definitie niet onder controle en daardoor valt ‘end-of-dose’ pijn niet onder het begrip doorbraakpijn.

Diagnostiek Regelmatige aandacht en evaluatie van de pijn vormen de basis voor een adequate pijnbestrijding. Als patiënten meerdere soorten pijn hebben, dient elke pijn afzonderlijk benoemd te worden. Aandachtspunten bij de anamnese zijn: de lokalisatie, de ernst, de uitstraling, de duur, het karakter, factoren die de pijn verergeren en verminderen en het effect op de slaap en de dagelijkse activiteiten.

Het benoemen van een pijncijfer kan aan de hand van gevalideerde pijnschalen: de visueel-analoge schaal (VAS) en de ‘numeric rating scale’ (NRS).

De VAS is een liniaal van 10 centimeter, met links ‘geen pijn’ en rechts ‘ergst denkbare pijn’. In de praktijk wordt de VAS meestal direct vertaald naar de NRS, die een getal geeft op een schaal van 0 (geen pijn) tot 10 (ergst denkbare pijn).

Een NRS van 1-3 is een milde pijn, 4-6 een matige pijn en 7-10 een ernstige pijn.

Voor een effectieve pijnbehandeling wordt gestreefd naar een afname van de pijn van minimaal 2 punten op de 0-10 schaal en/of een afname van minimaal 30%. Een NRS < 4 wordt als acceptabel beschouwd.

De ernst van de pijn bepaalt uiteindelijk de behandeling, maar een NRS kan wisselend worden geïnterpreteerd: voor de ene patiënt is een NRS van 5 acceptabel en behoeft geen interventie, terwijl voor de andere patiënt een NRS van 5 als onacceptabel wordt ervaren. De klinische relevantie van pijnmeting verbetert door herhaaldelijk te vragen naar een pijncijfer en de NRS te relateren aan lichamelijke activi­ teiten, de stemming, de slaap en sociale interacties.

Onderscheid doorbraakpijn en achtergrondpijn Voor het onderscheid tussen doorbraakpijn en onvoldoende controle van de achtergrondpijn zijn de volgende vragen essentieel.

– Heeft de patiënt achtergrondpijn?

– Is de achtergrondpijn voldoende onder controle?

– Heeft de patiënt tijdelijke exacerbaties van pijn?

Als het antwoord op deze vragen driemaal ‘ja’ is, dán heeft de patiënt doorbraakpijn.

Behandeling Primair is de behandeling gericht op de oorzaak van de pijn: de tumor. De meeste patiënten zullen in het ziekteproces een of meer van de volgende behandelingen ondergaan: een operatie, bestraling, therapie met radionucliden, cyto­ toxische chemotherapie, hormonale therapie, immuno­ therapie en kankercelspecifieke therapie.

Tegelijkertijd kan gestart worden met de symptomatische behandeling.

Niet-medicamenteus Aangetoond is dat voorlichting en uitleg aan patiënten over pijn en pijnbehandelingen een beter inzicht en begrip geven en leiden tot vermindering van de pijn. Daarnaast zijn het toepassen van warmte, koude, massage, oefentherapie, ontspanning en afleiding gemakkelijk uitvoerbare methoden die door de patiënt zelf en de naasten kunnen worden toe­gepast. Een fysiotherapeut of een lymfoedeemtherapeut kan hieraan een bijdrage leveren.

Medicamenteus De WHO-ladder is al jarenlang de vertrouwde basis om de pijn bij patiënten met kanker stapsgewijs te behandelen.

Deze 3-staps ladder omvat medicatie, zoals paracetamol, NSAID’s, opioïden, en een aantal geselecteerde antiepileptica en antidepressiva als adjuvantia bij neuro­ pathische pijn. Stap 2 (zwak werkende opioïden: codeïne, tramadol) wordt echter bij patiënten met kanker niet meer geadviseerd (figuur 3). Direct na stap 1 starten met een sterk werkend opioïd in een lage dosis is bewezen effectief: de pijn is sneller onder controle, de patiënt is meer tevreden en de dosis hoeft minder vaak veranderd te worden.4 Paracetamol en NSAID’s Paracetamol en NSAID’s zijn belangrijke middelen in de therapiekeuze bij nociceptieve somatische pijnen (tumor­ infiltratie van huid, weke delen en botweefsel). Voor de behandeling van milde (NRS 1-3) tot matige pijn (NRS 4-6) is paracetamol en/of een NSAID een goede keuze. Para­ cetamol met een maximale dagdosis van 4000 mg is effectief en veilig bij patiënten met kanker. Paracetamol kan, zonder noemenswaardige bijwerkingen, pijn en welbevinden verbeteren bij patiënten die een sterk opioïd gebruiken.

Paracetamol kan in combinatie met opioïden dikwijls

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

9

NASCHOLING

Figuur 3 Aangepaste pijnladder zonder stap 2 van de WHO-ladder voor patiënten met pijn bij kanker. pijnladder:

psychosociale ondersteuning

speciale technieken: radiotherapie subcutaan spinaal zenuwblokkade

vertraagde afgifte: oxycodon, morfine, fentanyl, methadon, hydromorfon, tapentadol

psychosociale ondersteuning

directe afgifte: oxycodon, morfine fentanyl

paracetamol – NSAID’s neuropathische pijn: amitriptyline/nortriptyline, gabapentine of pregabaline toevoegen

gestopt worden zonder verslechtering van de pijnscore. Het advies is daarom paracetamol zo nodig en niet meer standaard voor te schrijven. Bij ernstig leverfalen wordt een dagdosis van 3000 mg als veilig beschouwd. Bij nier­ insufficiëntie is paracetamol veilig.

De meest voorgeschreven NSAID’s zijn diclofenac (max. dagdosis 150 mg), naproxen (max. dagdosis 1250 mg) en ibuprofen (max. dagdosis 2400 mg). Andere NSAID’s zijn niet effectiever. Vanwege de ongewenste bijwerkingen op het maag-darmstelsel (ulcera, bloeding), de nieren (hypertensie en oedeem) en het bloedstollingsmechanisme (trombo­ cytenaggregatieremming) worden NSAID’s niet voor langdurig gebruik geadviseerd. COX-2-selectieve NSAID’s (etoricoxib en celecoxib) geven minder risico’s op gastrointestinale complicaties en geven geen trombocyten­ aggregatieremming, maar de renale en cardiovasculaire risico’s zijn dezelfde. NSAID’s kunnen goed met para­ cetamol en/of sterk werkende opioïden gecombineerd worden. Het voordeel is dat er mogelijk minder opioïden nodig zijn. Een nadeel is wel dat er dan meer geneesmiddelen moeten worden ingenomen. NSAID’s worden vaak voor­ geschreven bij pijn van botmetastasen, maar bewijs voor hun effectiviteit ontbreekt. Bij het gebruik van een NSAID moeten het pijnstillend effect en de bijwerkingen zorgvuldig tegen elkaar worden afgewogen.

Opioïden Opioïden zijn de basis voor de behandeling van matige en ernstige pijn die met paracetamol of een NSAID onvol­ doende onder controle is.5 Alle opioïden zijn even effectieve pijnstillers en hebben vergelijkbare ongewenste bij­wer­ kingen, zoals obstipatie, misselijkheid, braken, vermoeidheid en sufheid. Na enkele dagen verdwijnen de meeste bijwer­ kingen met uitzondering van de obstipatie. Bij dosis­ verandering komen de misselijkheid en sufheid regelmatig weer terug.

10

PiL

www.pil-nascholing.nl

NSAID’s en paracetamol kunnen met opioïden gecom­ bineerd worden. Een belangrijk voordeel is dat door een versterkend effect de opioïden minder hoog gedoseerd hoeven te worden, waardoor de kans op bijwerkingen afneemt.

Onderhoudsmedicatie ‘Slow-release’ opioïden ‘Slow-release’ (SR-)opioïden zijn alle opioïden met een langzaam gereguleerde afgifte. Hieronder vallen de pleister­ vormen (fentanyl, buprenorfine) met een werkingsduur van 72 tot 96 uur en alle tabletten en capsules met een SR-afgifte (morfine, oxycodon, hydromorfon, tapentadol). Deze hebben een werkingsduur van twaalf uur.

Morfine Intraveneus morfine is veilig bij een directe behandeling van ernstige pijn. Intraveneus of subcutaan morfine is efficiënter dan oraal morfine en geeft niet meer bijwerkingen. Bij een verminderde nierfunctie en uitdroging moet rekening gehouden worden met de ophoping van actieve metabolieten, wat kan leiden tot sufheid en onrust.

Oxycodon De nieuwe ratio tussen morfine en oxycodon is 1,5 : 1 (30 mg morfine = 20 mg oxycodon). Bij nierinsufficiëntie en lever­falen dient de dosis te worden aangepast of te worden gestaakt.

Fentanyl Met transdermaal fentanyl worden minder obstipatie en sufheid gerapporteerd. Fentanyl is veilig bij nierinsufficiëntie en leverfalen en kan bij dialyse worden gebruikt. Bij koorts en lokale toediening van warmte wordt transdermaal fentanyl mogelijk versneld opgenomen. Bij patiënten met

cachexie worden geen veranderde plasmaspiegels gevonden en hoeft de dosis of frequentie niet te worden aangepast.

Kies voor transdermaal fentanyl indien orale toediening niet mogelijk of gewenst is.

Hydromorfon Hydromorfon is even effectief als oxycodon en morfine en kan worden toegepast als een goed alternatief. Het is veiliger bij ernstige nierinsufficiëntie dan morfine.

Methadon Methadon is een goed alternatief bij onvoldoende werk­ zaamheid of onaanvaardbare bijwerkingen van andere opioïden. Vanwege het risico op accumulatie ten gevolge van een lange en individueel wisselende halfwaardetijd, dient methadon alleen te worden voorgeschreven door, of in overleg met, artsen die ervaring met dit middel hebben. Na een week kunnen alsnog sufheid en verwardheid optreden.

Het is veilig bij nierinsufficiëntie.

Buprenorfine Buprenorfine transdermaal is even effectief met gelijk­ waardige bijwerkingen als de overige opioïden, maar wordt in de eerstelijnszorg niet aanbevolen als eerste keus, vanwege onvoldoende ervaring en geen bewezen voordelen ten opzichte van morfine, oxycodon of fentanyl. Mogelijk leidt buprenorfine minder vaak tot obstipatie.

Tapentadol Tapentadol is een nieuw opioïd dat enerzijds werkt als een mu-opioïd-agonist en anderzijds de heropname van nor­adrenaline remt. Het heeft een even grote effectiviteit als morfine en oxycodon, maar heeft een lager risico op gastro-­intestinale bijwerkingen (misselijkheid en braken).

Welk SR-opioïd?

Morfine was van oudsher het prototype opioïd, maar is tegenwoordig niet meer het opioïd van eerste keuze. De

nieuwere opioïden (fentanyl, oxycodon, hydromorfine, buprenorfine, tapentadol en methadon) blijken niet beter of slechter te scoren op effectiviteit of bijwerkingen (anders dan obstipatie). Er bestaat echter een grote intra-individuele variatie in de reactie op de verschillende opioïden en het blijft onvoorspelbaar of een patiënt een betere pijnstilling of meer bijwerkingen zal hebben van het ene opioïd of het andere. Maak daarom een keuze mede op basis van eigen ervaringen en/of een eventuele voorkeur van de patiënt voor een specifiek middel of een specifieke toedieningsvorm.

Wanneer opioïdrotatie?

Bij onvoldoende pijnstilling of bij te veel bijwerkingen kan het zinvol zijn om het ene opioïd te vervangen door een ander. Dit wordt opioïdrotatie genoemd (tabel 1).

Een patiënt reageert soms op het ene opioïd beter dan op het andere. Bij elke verandering van opioïd bestaat er wel een kans op overdosering. Bij opioïdrotatie vanwege bijwer­ kingen wordt geadviseerd om 75% van de equi-analgetische dosis te geven, bij rotatie vanwege een onvoldoende effect wordt de equi-analgetische dosis (100%) geadviseerd.

Rescuemedicatie ‘Immediate-release’ opioïden ‘Immediate-release’ (IR-)opioïden worden gebruikt bij doorbraakpijn en hebben alle een directe afgifte met een werkingsduur van ongeveer vier uur. De dosering is afhankelijk van de dagdoses: gebruikelijk wordt een zesde gegeven (bijvoorbeeld: bij 2 dd 30 mg morfine retard wordt 5 tot 10 mg morfine IR als extra voorgeschreven met een maximum van zesmaal daags). Opioïden met een IR-afgifte zijn morfine, oxycodon, buprenorfine en hydromorfon.

Een uitzondering is methadon, dat gebruikt kan worden voor de behandeling van achtergrond- en doorbraakpijn, maar dat vanwege de kans op accumulatie niet als eerste keus wordt aanbevolen.

Tabel 1 Omrekentabel opioïden.1 morfine

morfine

fentanyl

oxycodon

oxycodon

hydromorfon

tapentadol

buprenorfine

oraal

s.c./i.v.

pleister

oraal

s.c./i.v.

oraal

oraal

pleister

mg/24u

mg/24u

µg/u

mg/24u

mg/24u

mg/24u

mg/24u

µg/u

30

10

12

20

10

6

75

60

20

25

40

20

12

150

90

30

37

60

30

18

225

120

40

50

80

40

24

300

180

60

75

120

60

36

450 600

240

80

100

160

80

48

360

120

150

240

120

72

480

160

200

320

160

96

52,5 105

Bron: MDR Diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker, 2016 (richtlijnendatabase.nl) https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/pijn_bij_kanker/pijn_bij_kanker_-_startpagina.html Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

11

NASCHOLING

‘Rapid onset’ opioïden ‘Rapid onset’ opioïden (ROO) zijn snelwerkende fentanyl­ preparaten die buccaal, intranasaal of sublinguaal toe­ gediend binnen vijftien minuten werken. Hiervan zijn verschillende toedieningsvormen beschikbaar (stick, buccaal, neusspray, sublinguaal). Deze middelen zijn geschikt voor acute doorbraakpijnen en werken circa één tot twee uur.

Langdurig opioïdgebruik Door verbetering van tumorbehandelingen overleven patiënten steeds langer, waardoor pijn bij kanker een chronisch karakter krijgt. Patiënten met chronische pijn die langdurig met opioïden worden behandeld, hebben een verhoogde kans op tolerantie, misbruik en verslaving.

Daarnaast geeft langdurig gebruik van opioïden kans op symptomen als opioïdgeïnduceerde hyperalgesie, hypo­ gonadisme (verlaagd libido, vermoeidheid en depressie) en ontregeling van de hormoonhuishouding (o.a. het thyroïd­ hormoon en cortisol). Bewaking van de dosering en dui­delijke afspraken met de patiënt over de dagelijkse dosis kunnen het risico op deze symptomen beperken.

Dosisopbouw De basisbehandeling van pijn bij kanker berust op doseren van een SR-preparaat op vaste tijden. Daarnaast dient standaard een middel voor doorbraakpijn (een IR-opioïd of een ROO) te worden voorgeschreven na specifiek vragen naar het optreden, de duur, de ernst en de voorspelbaarheid van doorbraakpijn.

De startdosis van een SR-opioïd is bij voorkeur laag en de dosis wordt stapsgewijs onder controle en op geleide van de

bijwerkingen opgebouwd. Bij de oudere kwetsbare patiënten en bij patiënten met comorbiditeit kunnen ook laag gestarte doseringen echter nog te veel zijn.

Na een laag gestart SR-opioïd kunnen de IR-opioïden bij de dosisopbouw naar behoefte worden voorgeschreven; er geldt in opzet geen maximum. Meestal wordt een zesde van de dagdosis van het SR-opioïd geadviseerd. Indien het IR-opioïd vaker dan vier- tot zesmaal daags moet worden gebruikt, dient de dosering van het SR-opioïd te worden verhoogd.

Voor de ROO’s geldt de regel van een zesde van de dagdosis niet. In alle onderzoeken met deze middelen blijkt de dose­ring onafhankelijk te zijn van de onderhoudsdosering van het SR-opioïd. Geadviseerd wordt om te starten met de laagste doseringen en te titreren aan de hand van het effect op de doorbraakpijn.

Patiënten moeten wel minimaal een dagdosis van 60 mg SR-morfine hebben of een equivalente dosis van een ander SR-opioïd (oxycodon 40 mg/dag, fentanyl transdermaal 25 µg/uur of hydromorfon 8 mg/dag).

Welk middel bij doorbraakpijn?

De keuze van het rescuemiddel bij doorbraakpijn zal af­hangen van de intensiteit, de duur en de voorkeur van de patiënt en de dokter. Bij het starten met een SR-opioïd zal standaard ook een IR-opioïd (oxycodon, morfine, hydro­ morfon, buprenorfine) worden voorgeschreven. Middelen als morfine, oxycodon en hydromorfon beginnen namelijk na 30-40 minuten effectief te werken en bereiken na 60-90 minuten de maximale concentratie in het bloed. Bij hevige

Overzichtskaart Rapid Onset Opioiden (ROO) Voor de behandeling van doorbraakpijn bij kanker als aanvulling op een onderhoudstherapie

Figuur 4 Overzichtskaart rapid onset opioïden (ROO’s) ROO

(werkzame stof: fentanyl) Toedieningsvorm

Abstral®13

Sublinguale tablet

Abctiq®10

Zuigtablet met integrale applicator

Breakyll®11

Muco-adhesieve buccale tablet

Effentora®9

Bucale tablet

1

Verpakking

10 en 30 tabletten

Toediening

12

PiL

www.pil-nascholing.nl

30 sticks

28 tabletten

Instanyl®12

2

4

Neusspray

6

4 en 28 tabletten

PecFent®15

Neusspray

8

Recivit®14

Sublinguale tablet

0

1, 10 en 40 doses/ flacon

8 doses/flacon

1

2

30 tabletten

4

5

acute doorbraakpijn werken ze onvoldoende snel. Idealiter moet een middel voor doorbraakpijn snel werken, effectief zijn en geen bijwerkingen hebben.

Enkele jaren geleden zijn de ROO’s geïntroduceerd.

Belangrijke voordelen zijn de snelle absorptie door de mucosa (wang, neus, sublinguaal) en de afwezigheid van een ‘first-pass’ effect via de lever en daardoor een snelle aanvang van werking: binnen zes tot vijftien minuten (figuur 4).

Inmiddels zijn de volgende fentanylpreparaten beschikbaar: – sublinguale tablet (Abstral® en Recivit®): lost op onder de tong, op de tablet niet kauwen of zuigen en deze niet inslikken; – orale transmucosale stick (Actiq®): moet worden bewogen tussen tandvlees en wang en is na ongeveer 15-20 minuten opgelost; – buccale tablet (Effentora®): in de buccale holte plaatsen en volledig laten oplossen (tussen 14 en 25 minuten); – intranasale spray (Instanyl® en PecFent®): opname via het neusslijmvlies.

Al deze snelwerkende fentanylpreparaten zijn effectiever gebleken ten opzichte van placebo’s. Uit onderzoek bleek een aantal fentanylpreparaten significant effectiever en sneller te werken dan IR-morfine.

Bij patiënten met slikproblemen zijn deze preparaten goed toepasbaar. Ook bij verkoudheden en mondontstekingen kunnen de neussprays en buccale preparaten zonder pro­blemen worden gebruikt. Alleen bij neusbloedingen moeten de neussprays niet worden toegepast.

Dé indicatie voor het gebruik van de snelwerkende fentanyl­ preparaten is doorbraakpijn, wanneer een snel effect gewenst is. Welk preparaat dan het best kan worden gekozen, is moeilijk aan te geven; er is geen vergelijkend onderzoek. Zo nodig kunnen de voorkeur van de patiënt en het gebruiksgemak bepalend zijn.

costeroïden, bisfosfonaten en anticholinergica). Het is aangetoond dat bij patiënten met neuropathische pijn het gebruik van een anti-epilepticum of een antidepressivum bij 55-57% van de patiënten leidt tot een klinisch relevante verbetering (daling NRS > 2).6 Adjuvantia hebben echter dagen tot weken nodig hebben om effectief te worden.

Daarom zijn opioïden ook bij ernstige neuropathische pijn eerste keus. Bij onvoldoende effect van het opioïd is er een ruime keus aan tricyclische antidepressiva en anti-epileptica (tabel 2).

Tabel 2 Antidepressiva en anti-epileptica bij neuropathische pijn. medicatie

aanbevolen keuze

doses (mg/dag)

antidepressiva tricyclische (amitriptyline, nortriptyline)

1e

25-150

duloxetine

1e

60-120

venlafaxine

1e

150-225

paroxetine, citalopram

2e

anti-epileptica pregabaline

1e

150-600

gabapentine

1e

1200-3600

1e (alleen bij trigeminusneuralgie)

200-1200

2e

200-400 (langzaam titreren)

2e (alleen bij trigeminusneuralgie)

600-1800

carbamazepine

lamotrigine

oxcarbazepine

Veel patiënten stoppen met tricyclische antidepressiva vanwege de anticholinergische bijwerkingen (sufheid, duizeligheid, droge mond). Geef bij ouderen bij voorkeur nortriptyline in plaats van amitriptyline vanwege een geringer sedatief en anticholinergisch effect. Starten met een lage dosis en langzaam opbouwen (start low, go slow) is een bruikbare strategie voor het bereiken van een effectieve dosis.

Welk middel bij neuropathische pijn?

Het succes van een pijnbehandeling kan worden vergroot door gebruik te maken van de zogenaamde adjuvantia (o.a. anti-epileptica, antidepressiva, benzodiazepines, corti­

Praktische tips – Start bij onvoorspelbare doorbraakpijn met een snelwerkend fentanylpreparaat (ROO). Schrijf een IR-opioïd voor als het effect van het snelwerkend fentanylpreparaat onvoldoende lang aanhoudt.

– Kies bij voorspelbare doorbraakpijn voor een IR-opioïd of een snelwerkend fentanylpreparaat; houd bij het tijdstip van toediening rekening met de tijd die nodig is voor het optreden van het pijnstillend effect.

Overige adjuvantia Naast tricyclische antidepressiva en anti-epileptica bij neuropathische pijn zijn er nog enkele middelen die vanwege hun eigenschappen ook als pijnstiller ingezet kunnen worden. Het bekendste en meest toegepaste middel is dexa­methason in een dagdosering van 4-16 mg. Uit een recent literatuuronderzoek bleken corticosteroïden echter niet effectiever te zijn bij pijn dan placebo. Wel geven ze minder misselijkheid en anorexie dan placebo.7 Aanbevolen wordt om een corticosteroïd niet langer dan één week te geven (zie tabel 3).

Subcutaan morfine in de thuissituatie Als de patiënt in de palliatieve fase snel achteruitgaat, bedlegerig wordt en minder effect ervaart van de orale,

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

13

NASCHOLING

Tabel 3 Overige adjuvantia algemeen, bij botpijn en bij een darmobstructie. algemeen

middelen

indicaties

corticosteroïden

dexamethason, predniso(lo)n

pijn, hersenoedeem, ruggenmergcompressie, preventie ‘pain-flare’ bij radiotherapie postherpetische neuralgie

capsaïcine

8% pleister

perifere neuropathie

NMDA-antagonisten

esketamine

i.v. bij refractaire pijn

bisfosfonaten

pamidronaat, ibandronaat, clodronaat

osteolytische botmetastasen, myelomen

calcitonine

calcitonine

radionucliden

strontium-89, samarium-153, rhenium-186

osteoblastische botmetastasen

anticholinergica

hyoscine, glycopyrronium

combinatie met een corticosteroïd

somatostatine

octreotide

combinatie met een corticosteroïd

bij botpijn

bij darmobstructie

transdermale of rectale toedieningsvormen is subcutane morfinetoediening een goed alternatief. Een speciale naald is eenvoudig en veilig subcutaan in te brengen. Dit kan in de thuissituatie door een lid van een specialistisch team worden uitgevoerd. Subcutaan morfine is effectiever dan intermitterende injecties. Met een zogeheten PCA- (patient controlled analgesia) pomp kan de patiënt bovendien zichzelf een extra dosis toedienen. Met de omrekentabel is het eenvoudig uit te rekenen met welke dosering morfine kan worden gestart (tabel 1). Zo komt 160 mg oxycodon per dag overeen met een pleister van 100 µg fentanyl en 80 mg subcutaan morfine per dag. Bij een concentratie van 10 mg/ ml morfine is dit 0,3 ml per uur (totaal 7,2 ml = 72 mg per dag), waarbij oxycodon of fentanyl kan worden gestopt. De subcutane naald blijft enkele dagen tot een week zitten. Bij vochtophoping, huidirritatie of harde plekken wordt de naald eerder verwisseld.

Bij refractaire symptomen en een korte levensverwachting zijn de naald en pomp ook geschikt om subcutaan mida­ zolam toe te dienen en palliatieve sedatie te starten. In de praktijk wordt echter meestal een tweede pomp aangesloten.

Welke bijwerkingen beperken het gebruik van opioïden?

De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, obstipatie en sufheid. Behalve voor obstipatie treedt er meestal snel (binnen enkele dagen) tolerantie op voor deze bijwerkingen. Standaard dient een laxans te worden voor­ geschreven. Een osmotisch laxans (macrogol/elektro­lyten, magnesium(hydr)oxide of lactulose) heeft de voorkeur, zo nodig gecombineerd met een contactlaxans (sennosiden of bisacodyl).

Bij langdurige sufheid is opioïdrotatie naar fentanyl aan te bevelen. Bij patiënten met een delier moeten andere factoren onderkend en zo mogelijk behandeld worden.

Opioïdrotatie, al dan niet in combinatie met haloperidol, kan dan worden overwogen.

Ook jeuk kan een bijwerking zijn van opioïden. Als opioïden

14

PiL

www.pil-nascholing.nl

een rol spelen bij de jeuk, dan is ondansetron het middel van voorkeur.

Hoge doseringen opioïden kunnen verder myoklonieën veroorzaken. De behandeling bestaat uit dosisverlaging of een opioïdrotatie. Symptomatisch valt clonazepam of een ander spierverslappend middel te overwegen.

De belangrijkste bijwerkingen en behandelingen staan vermeld in tabel 4.

Tabel 4 Bijwerkingen van opioïden en de behandeling. bijwerking

behandeling

obstipatie

laxantia vanaf start opioïd: osmotisch (macrogol, magnesiumoxide, lactulose) of contactlaxans (bisacodyl, sennosiden) overweeg opioïdrotatie naar fentanyl

misselijkheid braken

1e keus: metoclopramide en domperidon, alternatief haloperidol of ondansetron overweeg opioïdrotatie

sedatie

meestal de eerste dagen overweeg opioïdrotatie naar fentanyl

cognitief

meestal de eerste dagen na dosisverhoging: afwachtend beleid

delier

verlaag het opioïd of pas opioïdrotatie toe overweeg andere oorzaak (ziekte, metabool etc.) geef haloperidol

opioïdgeïnduceerde hyperalgesie

verlaag het opioïd met 40-50%; start met methadon klinische setting: overweeg esketamine i.v.

urineretentie

pas opioïdrotatie toe

jeuk

ondansetron

myoklonieën

verlaag de dosis van het opioïd overweeg opioïdrotatie geef clonazepam

Conclusie De behandeling van pijn bij patiënten met kanker vereist een multidimensionale aanpak. Daarbij dient men syste­ matisch het (acute) pijnbeeld in kaart te brengen, een beleid te formuleren en dit vervolgens te evalueren. In het ‘ideale’ behandelplan is er naast de medicamenteuze behandeling

plaats voor de niet-medicamenteuze en invasieve behan­ delingen. Toch blijft de medicamenteuze behandeling de belangrijkste plaats innemen. Kies een SR-opioïd om de achtergrond- of continue pijn te behandelen. Op basis van effectiviteit en bijwerkingen (anders dan obstipatie, kies in dat geval fentanyl), kan geen keuze voor een specifiek sterk werkend opioïd (morfine, fentanyl, oxycodon, hydromorfon, methadon of tapentadol) worden gemaakt. Geef bij door­braakpijn een ROO (onvoorspelbare pijn of korte duur voorspelbare pijn) of een IR-opioïd (voorspelbare pijn of lange duur onvoorspelbare pijn). Geef bij neuropathische pijn naast het opioïd een anti-epilepticum (gabapentine of pregabaline) of een antidepressivum (amitriptyline, dulo­xetine of venlafaxine).

Literatuur 1. Richtlijn Diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker. Modulaire herziening 2015 (http://www.anesthesiologie.nl/ uploads/publicaties/Richtlijn_Pijn_bij_kanker_def.pdf).

2. Beuken-van Everdingen MH van den, Hochstenbach LM, Joosten EA, et al: Update on prevalence of pain in patients with cancer: Systematic review and meta-analysis. J Pain Symptom Managem. 2016;51: 1070-90.

3. Zeppetella G, Davies AN. Opioids for the management of break­ through pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2013;10:CD004311.

4. Bandieri E, Romero M, Ripamonti CI, et al. Randomized trial of low-dose morphine versus weak opioids in moderate cancer pain.

J Clin Oncol. 2016;34(5):436-42.

5. Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. [Review]. Lancet Oncology 2012;13(2):e58-e68.

6. Jongen JL, Huijsman ML, Jessurun J, et al. The evidence for pharma­ cologic treatment of neuropathic cancer pain: beneficial and adverse effects. [Review]. Journal of Pain & Symptom Management 2013;46(4):581-90.

7. Paulsen O, Aass N, Kaasa S, et al. Do corticosteroids provide analgesic effects in cancer patients? A systematic literature review. [Review].

Journal of Pain & Symptom Management 2013;46(1):96-105.

8. Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. [Review]. Lancet Oncology 2012;13(2):e58-e68.

Financiële banden: de auteurs hebben geen financiéle banden die betrekking hebben op dit onderwerp.

Eindvragen 1 Welke stelling is juist?

Stelling 1. Fentanyl is veilig bij nierinsufficiëntie en leverfalen.

Stelling 2. De ratio tussen morfine en oxycodon is 2 : 1 (60 mg morfine = 30 mg oxycodon).

Stelling 3. Intraveneus of subcutaan morfine geeft bij verminderde nierfunctie sneller sufheid en onrust. a alleen stelling 2 en 3 zijn juist b alleen stelling 1 is juist c alleen stelling 1 en 2 zijn juist d alleen stelling 1 en 3 zijn juist 2 Welke stelling is juist?

Stelling 1. Geef bij onvoorspelbare doorbraakpijn een ROO (snelwerkend fentanylpreparaat).

Stelling 2. Geef bij een voorspelbare doorbraakpijn een IR-opioïd (oxycodon, morfine) maximaal viermaal daags. a alleen stelling 1 is juist b alleen stelling 2 is juist c beide stellingen zijn juist d beide stellingen zijn onjuist

3 Welk geneesmiddel is het eerstekeuze middel bij misselijkheid door opioïdgebruik? a haloperidol b metoclopramide c naloxon d ondansetron 4 Welke stelling is juist?

Stelling 1. Bij neuropathische pijn bij kanker is een opioïd de eerste keus.

Stelling 2. Ongeveer 55% van de patiënten met neuropathische pijn bij kanker ervaart een klinisch relevante verbetering van de pijn met een anti-epilepticum of een antidepressivum. a alleen stelling 1 is juist b alleen stelling 2 is juist c beide stellingen zijn juist d beide stellingen zijn onjuist 5 Welke bijwerking van amitriptyline komt frequenter voor bij ouderen? a anticholinergische effecten b ataxie c nystagmus d jeuk e trombocytopenie

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

15

.N

L

IN G •

NA

RN

L-

INE E-LEA ACCREDITATIE

Leerdoelen

NL

I

Marijke Gordijn, Dr. M.C.M. Gordijn, Chrono@ Work BV, Groningen en Gelifes, Rijks Universiteit Groningen.

Auteur is consultant voor Philips Consumer Lifestyle ‘clinical scientist light therapy’.

W W W. P

Melatoninebehandeling voor slaapwaakstoornissen

•O

NASCHOLING

SCHOLIN

G

Samenvatting Natuurlijk melatonine is een signaal van onze biologische klok. Melatonine­ behandeling kan diezelfde klok gelijk zetten; afhankelijk van het tijdstip van toedienen zal de klok verschuiven en daarmee het moment bepalen dat we optimaal slapen. Melatoninebehandeling is geïndiceerd bij inslaapstoornissen als gevolg van verstoringen van de biologische klok: het vertraagde slaapfasesyndroom, bij kinderen met ADHD of met een diagnose in het autisme­ spectrum, bij blinden en bij klachten als gevolg van jetlag. Er zijn enkele aanwijzingen dat het de slaap bij dementiepatiënten kan verlengen en bij ouderen het risico op het ontwikkelen van een delier bij opname op de intensivecareafdeling kan verkleinen. Internationale richtlijnen voor de behandeling van primaire insomnie zien geen rol voor melatonine als slaapmiddel.

Na het lezen van dit artikel weet u hoe de aanmaak van het hormoon melatonine wordt gereguleerd en wat de relatie is tussen het natuurlijk aanwezige melatonine en het slaap-waakritme; hebt u inzicht in welke gevallen behandeling met melatonine geïndiceerd is; hebt u inzicht in hoe u met de juiste timing en dosering het gebruik van melatonine als behandeling moet personaliseren.

16

Inleiding

Melatonine en het circadiane systeem

Melatonine is een hormoon dat ritmisch wordt aangemaakt gedurende een periode van ongeveer 24 uur. Dit soort ritmes noemen we circadiane ritmes en melatonine is onderdeel van ons circadiane systeem. De concentratie van melatonine stijgt in de avond, piekt in de nacht en daalt weer in de ochtend. Dit patroon staat onder directe invloed van de biologische klok in de hypothalamus. Alleen als de biolo­ gische klok een signaal geeft naar de pijnappelklier dat het nacht is én het op dat moment donker is, start de productie van melatonine. Melatonine is daarmee het hormoon van onze biologische nacht en geeft de optimale tijd aan om te slapen. Melatonine gebruiken als geneesmiddel betekent ingrijpen in de 24 uursritmiek van ons lichaam en vraagt kennis van die 24 uursritmiek. In maart 2016 beschreven Smits en coauteurs in Medisch Contact dat er veel on­wetend­ heid is over het juiste gebruik van melatonine en dat onoor­deelkundig gebruik zelfs veelvuldig leidt tot slaap­ problemen.1 Melatonine is geen slaapmiddel, het is een chronobioticum en kan, mits juist gebruikt, onze slaap verbeteren.

Synchroon met de 24-uursrotatie van de aarde en de daarmee gepaard gaande afwisseling van licht en donker vertonen het gedrag en de fysiologie van mensen vaste patronen. Deze patronen lopen meestal gelijk met de afwisseling van licht en donker, maar ontstaan daar niet door. Deze ritmes worden gegenereerd door de centrale biologische klok, gelegen onder in de hypothalamus, vlak boven het optisch chiasma. In deze kernen, vanwege hun locatie de nuclei suprachiasmatici (SCN) genoemd, vinden processen plaats die een ritme genereren van ongeveer 24 uur. Deze biologische klok vertelt ons lichaam en perifere klokken in onze organen hoe laat het is en is verantwoor­ delijk voor de ritmiciteit en synchronisatie van de ritmes in allerlei fysiologische en cognitieve processen in het lichaam, waaronder het melatonineritme.

De ritmiciteit in gedrag en fysiologie wordt dus endogeen bepaald, niet door de natuurlijke afwisseling van licht en donker. Onder constante omstandigheden, bijvoorbeeld in een ruimte zonder klokken of andere tijdsindicatoren en met een constante schemerverlichting, blijven deze ritmes

PiL

www.pil-nascholing.nl

Entreevragen 1. De ritmische productie van melatonine ontstaat door de afwisseling van licht en donker. Deze stelling is: a juist b onjuist 2. Hoe lang duurt normaal gesproken de circadiane cyclus bij een mens onder constante omstandigheden (bijvoorbeeld in een ruimte zonder klokken of andere tijdsindicatoren en met constante schemerverlichting)? a 10,5-14,5 uur b 20,5-24,5 uur c 23,5-25,5 uur d 24,5-26,5 uur e 46,5-50,5 uur 3. Melatonine is een bewezen effectief slaapmiddel bij primaire insomnie. Deze stelling is: a juist b onjuist 4. Welke stelling(en) is/zijn juist?

1. bij blinden zonder lichtperceptie loopt in ongeveer 40% van de gevallen het slaap-waak ritme ‘vrij’, dus dan weer eens ‘in fase’ en dan weer ‘uit fase’ met hun biologische klok 2. bij blinden met een ‘vrijlopend’ slaap-waakritme zijn al significante slaapfaseverschuivingen gevonden met een melatoninedosis van 0,05 mg a 1 is juist b 2 is juist c 1 en 2 zijn juist d 1 en 2 zijn onjuist 5. De maximale faseverschuiving (per dag) met licht naar een later tijdstip is twee uur. Wanneer moet de patiënt aan het licht blootgesteld worden om deze maximale faseverschuiving te bereiken? a 3 uur voor dim light melatonin onset (DLMO) b op het moment van DLMO c 3 uur na DLMO d 9 uur na DLMO

aanwezig met een periode van ongeveer 24 uur en worden daarom circadiane ritmes genoemd (circa dies = ongeveer een dag). De periode van één cyclus kan van mens tot mens verschillen; onder constante omstandigheden worden er cycli waargenomen van 23,5-25,5 uur met een gemiddelde van 24,2 uur (figuur 1).2-4 Als de klok niet gelijk gezet zou worden, zouden de ritmes uit de pas gaan lopen met de natuurlijke licht-donkercyclus (‘vrij lopen’). Met een endogene periode die iets langer is dan 24 uur zou dat betekenen dat melatonine iedere dag iets later stijgt en later daalt en dat men iedere dag iets later in

slaap valt en ook iets later wakker wordt. Om de ritmes in de pas te laten lopen heeft de klok een Zeitgeber nodig; licht is bij de mens de belangrijkste Zeitgeber en kan de centrale klok synchroniseren. Het tijdstip waarop licht­bloot­ stelling plaatsvindt is daarbij cruciaal; licht in de avond verzet de klok naar een later tijdstip, licht in de ochtend naar een vroeger tijdstip. Deze tijdsafhankelijke verschuivingen worden beschreven in een faseresponscurve.5 Blootstelling aan licht op het juiste moment zorgt ervoor dat de klok gelijk blijft lopen, maar licht op het verkeerde moment laat ritmes uit de pas lopen. Een voorbeeld van het uit de pas lopen van ritmes is het vertraagde slaapfase­ syndroom. Patiënten met deze diagnose hebben moeite op een sociaal wenselijk tijdstip in slaap te vallen en wakker te worden, maar geen enkel probleem om op het voor hen gewenste late tijdstip te slapen.6 Lichtbehandeling in de ochtend verschuift de klok en slaap naar een vroeger tijdstip met behoud van slaapkwaliteit en functioneren overdag.7 Bij dergelijke manipulatie van biologische ritmes of in het algemeen het gebruik van kennis van het circadiane systeem spreken we van chronotherapeutische interventies en deze mogen zich in een stijgende interesse verheugen in onder andere de geestelijke gezondheidszorg.8

Melatoninesynthese Melatoninesynthese vindt plaats in de pijnappelklier en start door de actieve opname van tryptofaan uit de bloed­ circulatie.9,10 Deze precursor wordt dan gehydroxyleerd en gedecarboxyleerd naar serotonine (5-hydroxytryptofaan). De omzetting van serotonine naar melatonine vindt plaats met behulp van twee enzymen (figuur 2): het eerste is arylalkyl­ amine N-acetyltransferase (AANAT). Het AANAT-enzym zet serotonine om in N-acetylserotonine. N-acetylserotonine wordt met behulp van het tweede enzym, hydroxyindol-­Omethyltransferase (HIOMT), omgezet in melatonine.

De vorming van melatonine vindt pas plaats nadat de inhiberende werking van de SCN op de paraventriculaire nucleus (PVN) wegvalt, waarna noradrenerge stimulatie van een bètal-receptor in de pijnappelklier het AANAT-enzym activeert en de cascade van melatonineproductie start.

AANAT-activiteit is de cruciale regulerende stap in de rit­mische productie van melatonine en deze activiteit wordt direct onderdrukt door blootstelling aan licht. Gaat ’s nachts het licht aan, dan daalt het melatonineniveau (halfwaardetijd 20-50 min)9,11 doordat AANAT zijn werk niet meer kan doen.

Melatonineconcentratie in het bloed of in speeksel is een directe maat voor melatonineproductie in de pijnappelklier.

De variatie van de maximale melatonineconcentratie tussen individuen is groot; bij gezonde jonge mensen zonder slaapproblemen kan de maximale melatonineconcentratie in speeksel gemakkelijk een factor 10 verschillen, maar het tijdsafhankelijke patroon van uitscheiding blijft robuust.

Met het toenemen van de leeftijd neemt de melatonine­

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

17

NASCHOLING

Figuur 1 Gemiddeld patroon van melatonineritme bij negen personen die 8 dagen verbleven onder continu donker/dimlicht, waarvan 6 dagen met een opgelegd slaap-waakritme van 13,5 uur wakker en 6,5 uur slaap.4

25 *

Melatonine (pg/ml)

20

15

10

5

productie af.12,13 De afname zou kunnen liggen aan een verminderde productie of aan calcificatie van de pijn­ appelklier.14 Endogene melatonineproductie kan worden onderdrukt door gebruik van verschillende geneesmiddelen (o.a. benzodiazepines, calciumblokkers, bètablokkers en niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s)).11

Faseresponscurve voor melatonine – timing is cruciaal Door de directe koppeling tussen productie van melatonine in de pijnappelklier en de SCN is het ritmische patroon van melatonine een uitstekende wijzer van de biologische klok.

Het meten van het moment van stijgen van de melatonine­ concentratie in de avond bij lage lichtintensiteit (dim light melatonin onset = DLMO) wordt momenteel gezien als de gouden standaard voor het meten van de fase van de biologische klok bij de mens. Dit tijdstip geeft aan dat de biologische nacht begint.15 Terwijl de biologische klok verantwoordelijk is voor het 24 uursritme van melatonineproductie, heeft melatonine zelf ook weer invloed op de biologische klok. De SCN bevat twee typen melatoninereceptoren: MT1 en MT2. Exogeen melatonine en melatonineagonisten zijn vooralsnog echter niet selectief en beïnvloeden zowel de MT1- als de MT2-­ receptor, zodat een onderscheid in functie tussen de receptoren nog niet is te maken.10 Melatonine-inname kan de biologische klok en daarmee bijvoorbeeld het slaap-waakritme verschuiven en exogeen melatonine is daarmee een Zeitgeber, net als licht. Maar net als bij het blootstellen aan licht is ook bij melatonine-­ inname de timing cruciaal. Ook voor het effect van mela­tonine bestaat een faseresponscurve, waarbij melatonine genomen in de vroege avond, ongeveer drie uur

18

PiL

www.pil-nascholing.nl

09:00

00:00

02:00 08:30

06:00 12:30

10:00 16:30

14:00 20:30

18:00 00:30

22:00 04:30

08:30

00:00

09:00

19:00 00:00

0

voor de DLMO de fase van de biologische klok maximaal kan vervroegen en melatonine-inname in de ochtend de fase enigszins kan vertragen. Dit laatste effect is echter klein en contro­versieel.16,17 De faseresponscurves van beide Zeitgebers zijn ten opzichte van elkaar verschoven; melatonine-inname in de vroege avond vervroegt de fase van de klok, terwijl licht in de avond de fase van de klok naar een later moment schuift (figuur 3). In de ochtend is het andersom.

Melatoninedosis Het grootste probleem bij het vergelijken van studies naar het effect van melatonine-inname is dat behalve de timing van toediening de gebruikte doses tussen de studies sterk verschillen. De best beschreven faseresponscurves werden uitgevoerd met 0,5 mg of 3 mg melatonine, waarbij in een directe vergelijkende studie de faseresponscurve voor de 3 mg melatonine-inname enigszins verschoven is ten opzichte van de faseresponscurve van de 0,5 mg melatonine-inname, maar de uiteindelijke grootte van de verschuivingen niet verschilde.17 Een ander probleem met de dosis van mela­ tonine voor het uiteindelijke effect is dat als de dosis mela­tonine te hoog is of, als afbraak vertraagd is, de mela­ tonine nog in het systeem aanwezig kan zijn op het moment dat het effect tegengesteld wordt. Zelfs inname van 1,5 mg melatonine met vertraagde afgifte om 16.00 uur gaf initiële plasmawaarden van melatonine die minstens een factor 50 hoger waren dan de natuurlijke melatonine­concentraties.18 Als de plasmawaarden aan het eind van de nacht nog hoog zijn, is het effect op de klok daar tegen­gesteld, wat er uiteindelijk voor zorgt dat er mogelijk geen faseverschuiving optreedt en dus geen effect op de timing van slaap.

Figuur 2 Synthese van melatonine in de pijnappelklier.

retina

pinealoc yt

SCG nucleus suprachiasmaticus (SCN)

nucleus paraventricularis hypothalami (PVN) thoracaal erg ruggenmerg

nucleus rna AANAT

β−receptor β−re noradren adrenaline

tryptofaan

5-hydroxytryptofaan

cyclische AMP

serotonine AANAT

ATP

N- acetylserotonine

AANATafbraak

HIOMT intracellulaireacties

melatonine

capillair

Melatonine als geneesmiddel Inslaapstoornissen bij volwassenen Er is geen twijfel over het feit dat er bij mensen een nauwe band is tussen het optimale moment van slapen en de productie van melatonine: slapen start over het algemeen gemiddeld ongeveer 2-3 uur na de DLMO19 en de opbouw van slaap en slaapkwaliteit is optimaal als die samenvalt met de nachtelijke melatonineproductie.20,21 Dit geldt echter alleen voor de dagactieve soort die de mens is; nachtdieren worden juist actief als melatonine hoog is en daarmee is melatonine geen slaaphormoon.

Toch is melatonine als slaapmiddel op de Europese markt.

Als geneesmiddel wordt het in Nederland verkocht onder de naam Circadin®, in dat geval gaat het om een middel met verleng­de afgifte in een dosering van 2 mg. Daarnaast is melatonine onder verschillende namen bij o.a. de drogist als ‘over the counter’- middel (OTC) te verkrijgen.

Het bewijs voor de werking van melatonine als slaapmiddel bij primaire insomnie, ofwel slapeloosheid, is mager en het effect op zijn best gering. Circadin® is geregistreerd voor patiënten van 55 jaar en ouder en hoewel er enkele positieve studies zijn gepubliceerd in deze doelgroep, zijn deze over het algemeen niet onafhankelijk van de producent, niet altijd als randomized controlled trial (RCT) opgezet of met uitkomst­ maten die niet direct iets over slaaparchitectuur zeggen. In één studie, gesponsord door de producent, waarbij wel sprake is van een RCT, werd in twee groepen van twintig

patiënten het effect van Circadin® 2 mg vergeleken met placebo, ingenomen twee uur voor de gewenste bedtijd, gedurende een periode van drie weken. Effecten van Circadin® op slaaparchitectuur (slaapstadium 1, 2, 3, 4, remslaap, aantal slaapcycli) en slaapparameters (totale slaapduur, wakker na sleep onset, aantal keren wakker en remslaaplatentie) werden niet gevonden. De enige signifi­ cante bevinding was een afname van de slaaplatentie van 6,9 minuten met het gebruik van Circadin®, 5,2 minuten meer dan in de placebogroep.22 Al met al een zeer gering effect en nauwelijks relevant.

In een directe vergelijking van de effecten van Circadin® 2 mg met een benzodiazepine (temazepam) en een nonbenzodiazepinehypnoticum (zolpidem) op het slaap-EEG in een groep gezonde deelnemers van 55-64 jaar werd gevonden dat het effect van Circadin® op slaap verschilt van de effec­ten van temazepam en zolpidem.23 Terwijl bij tema­ zepam en zolpidem de hoeveelheid diepe slaap (slow wave activity, SWA) in het EEG afgenomen is in de totale nacht, werd er geen effect gevonden van melatonine op deze maat voor diepe slaap (SWA).

In een recente meta-analyse naar het effect van melatonine bij de behandeling van slaapstoornissen bij volwassenen werden er na een initiële screening van 5030 artikelen uiteindelijk twaalf geselecteerd op basis van design (dubbelof enkelblind, gerandomiseerd en gecontroleerd).11 Er waren tussen deze onderzoeken verschillen in slaap­ stoornisdiagnose, in gebruikte dosis en in de timing van

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

19

NASCHOLING

Biologische klok als verschuiving (uur)

Figuur 3 Schematische weergave van een geconstrueerde fase­ responscurve voor licht (0,5-1 uur) op basis van verschillende studies (o.a. ref. 5 en 7) en voor melatonine (0,5 mg).17 2 1

-1 -2

Melatonin Licht

-3 -4

-9

-6 -3 0 3 6 9 12 Tijd ten opzichte van de DLMO (uur)

15

Op de x-as staat de tijd van de start van de lichtpuls of het tijdstip van de inname van melatonine ten opzichte van de DLMO. Op de y-as staat de respons van de biologische klok als verschuiving van de DLMO in reactie op de lichtpuls of exogeen melatonine. Een positieve waarde betekent een verschuiving naar een vroeger tijdstip, een negatieve waarde een verschuiving naar een later tijdstip. Maximale faseverschuiving met licht naar een later tijdstip = 2 uur, gegeven 3 uur na de DLMO.

melatonine-inname. De conclusie gebaseerd op dit beperkte materiaal was dat melatonine een rol kan hebben in de behandeling van slaapstoornissen zoals insomnie, ver­ traagde slaapfasesyndroom en bij blinden met slaap­ problemen. Het effect van melatonine is een verkorting van de slaaplatentie. Hoewel significant, is het effect bij primaire insomnie echter zeer gering (primaire insomnie, gemiddelde van 5 onderzoeken: -5,05 min, 95%CI [-8,51, -1,59]; en hoewel gebaseerd op nog minder onderzoeken, lijkt dit bij het vertraagde slaapfasesyndroom aanmerkelijk groter (gemid­delde van 2 onderzoeken: -22,05 min, 95%CI [-32,02, -12,09). Bij blinden was het effect op slaaplatentie niet significant (2 onderzoeken). In recentelijk gepubliceerde internationale richtlijnen voor de behandeling van primaire insomnie wordt het bewijs van de effectiviteit van mela­ tonine te zwak en te gering bevonden om in het advies op te nemen.24 Slaapstoornissen bij blinden Hoewel uit de recente meta-analyse, waar uiteindelijk twee onderzoeken werden geïncludeerd met betrekking tot melatoninebehandeling bij blinden met slaapproblemen, geen positief effect van melatonine op slaaplatentie bij deze doelgroep werd gevonden, lijkt melatonine bij dit type slaapstoornis wel effectief om het slaap-waakritme in de pas te laten lopen.25 Bij blinden zonder lichtperceptie loopt in 39% van de gevallen het slaap-waakritme ‘vrij’.26 Dat wil zeggen dat patiënten dan weer eens ‘in fase’ dan weer ‘uit fase’ leven met betrekking tot hun biologische klok. Als de gewenste slaapfase in de dag valt, slaapt de patiënt ’s nachts

20

PiL

www.pil-nascholing.nl

slecht en wordt overdag regelmatig gedut. Na enige tijd is de biologische klok van de patiënt echter weer in fase met de dag-nachtafwisseling en zijn de slaapproblemen ’s nachts en vermoeidheidsproblemen overdag schijnbaar vanzelf verdwenen. Door de karakteristieken van de biologische klok kan dit zich afspelen met een cyclus van ongeveer drie maanden. Als melatoninebehandeling bij dit type slaap­ stoornissen gestart wordt tijdens de fase waarin een fase­ vervroeging optreedt, wordt het snelst een positief effect bereikt: de nachtelijke slaap verbetert en de neiging overdag te dutten verdwijnt.25 Het advies is dan ook om, indien mogelijk, bij de patiënt de fase van de biologische klok te bepalen door het meten van de DLMO alvorens over te gaan tot het starten met melatonine. Indien dit niet mogelijk is kan ervoor worden gekozen te wachten tot de patiënt klachtenvrij is, aannemende dat op dat moment de klok ‘in fase’ is, en aan het eind van deze periode te starten met melatonine op het moment van naar bed gaan. Ook hier geldt weer dat de juiste dosis niet systematisch is onderzocht, er zijn echter al significante faseverschuivingen gevonden met een melatoninedosis van 0,05 mg.27 Vorenstaande geldt zeker voor blinde patiënten die beide ogen missen of bij wie de oogzenuw is beschadigd. In alle andere gevallen moet per individu gekeken worden of de slaapproble­ men inderdaad het gevolg zijn van een verstoorde klok.

Voor het synchroniseren van de klok heeft de retina speciale, niet-beeldvormende fotoreceptoren, naast de bekende staafjes en kegeltjes die voor het zien worden gebruikt.28 Dit betekent dat bij sommige volledig blinde patiënten bij wie het deel van de retina intact is dat de speciale, nietbeeldvormende fotoreceptoren bevat, de klok nog wel steeds door licht kan worden bijgesteld, en dat het voor deze patiënten, die niet kunnen zien, wél belangrijk kan zijn om overdag licht aan te hebben en ’s avonds en ’s nachts bij weinig licht te verblijven.

Slaapstoornissen als gevolg van reizen (jetlag) en nachtdienst Behalve een effectief middel bij de behandeling van het vertraagde slaapfasesyndroom en bij blinden is mela­ toninebehandeling ook geïndiceerd bij slaapproblemen als gevolg van jetlag. In een Cochrane review in 2002 con­ cluderen de auteurs op basis van tien onderzoeken positief: in acht van de tien onderzoeken waarbij minimaal vijf tijdzones werden gepasseerd en melatonine werd genomen kort voor de gewenste nieuwe bedtijd van de bestemmings­ locatie werden jetlagklachten gereduceerd.29 Dagelijkse doses van 0,5 mg en 5 mg bleken even effectief, alleen bij de hogere dosis vielen de deelnemers sneller in slaap. Een onderzoek met 2 mg melatonine met vertraagde afgifte was niet effectief, waarop de auteurs concluderen dat een middel met een snelle afgifte voor dit doel is te prefereren. Daarnaast wordt erop gewezen dat de reizigers veel kennis moeten hebben met betrekking tot de juiste timing van inname,

afhankelijk van het individu en de reis (oostwaarts, west­ waarts en aantal tijdzones) voor het gewenste resultaat.

In een recent rapport van de Gezondheidsraad werden negen onderzoeken geëvalueerd waarin melatonine als primair preventiemiddel bij nachtwerk werd getoetst.30 Melatonine werd na de nachtdienst gegeven vlak voor het slapen overdag, met als doel de slaapkwaliteit te verbeteren.

De resultaten waren niet consistent en de commissie concludeert dat er vooralsnog geen aanwijzingen zijn dat melatonine een preventieve werking heeft om de nadelige effecten van nachtwerk te voorkomen.

Slaapstoornissen bij kinderen De laatste jaren komt er steeds meer aandacht voor de behandeling van slaapproblemen bij kinderen en de rol van melatonine hierin. Hier volstaan we met een korte update.

Vanwege weinig gerapporteerde bijwerkingen van het gebruik van mela­tonine en vanwege het feit dat melatonine zonder recept verkrijgbaar is, wordt het veelvuldig gebruikt bij kinderen. In een overzicht van het voorschrijven van hypnotica, sedativa en antidepressiva bij kinderen in Denemarken bleek dat in 90% van de gevallen van het voorschrijven van een seda­tivum of hypnoticum voor melatonine werd gekozen.33 Recentelijk is een aantal meta-analyses en reviews ver­schenen naar de effectiviteit.

Naar aanleiding van een Conferentie in Rome in 2014 heeft een werkgroep bestaande uit experts van verschillende landen, onder wie drie Neder­landers, de literatuur geanalyseerd over het effect van melatoninebehandeling voor slaapstoornissen bij kinderen en een advies uitgebracht.34 Zij concluderen dat melatonine het meest effectief is bij inslaapstoornissen en het vertraagde slaapfasesyndroom. Het moet dan drie tot vijf uren voor­ afgaand aan de DLMO ingenomen worden. De doses in de verschillende onderzoeken varieerde van 1-5 mg per nacht.

Een recente placebogecontroleerde RCT die niet is mee­ genomen in deze review toont eveneens aan dat vier weken behandeling met 3 mg melatonine dagelijks om 19 uur (~1,5 uur voorafgaand aan de DLMO) bij kinderen van ge­mid­deld 10 jaar, effectief was in het verkorten van de slaaplatentie en het verlengen van slaapduur.35 Hoewel dosis en timing enigszins verschillen tussen de onderzoeken, zijn deze conclusies vergelijkbaar met de conclusies naar de effectiviteit van behandeling van het vertraagde slaap­ fasesyndroom met melatonine bij volwassenen. Er werd geen beter effect gevonden van formules met een vertraagde afgifte boven melatonine met onmiddellijke afgifte. Ook bij kinderen met ontwikkelingsstoornissen, zoals autisme, ADHD of een verstandelijke beperking kan melatonine effectief zijn indien inslaapstoornissen behandeld moeten worden. Er is onvoldoende bewijs dat de verkorte slaaplatentie en de langere slaapduur met het gebruik van melatonine ook verbeteringen in functioneren overdag tot gevolg hebben.

Slaapstoornissen bij dementie en delirium Hoewel het effect van melatonine als slaapmiddel bij primaire insomnie, genomen vlak voor het moment van naar bed gaan, gering is en niet wordt geadviseerd (zie hiervoor) zijn er een paar exceptionele gevallen waarin melatoninebehandeling soms met succes wordt toegepast in een andere rol dan als chronobioticum. Bij patiënten die lijden aan de ziekte van Alzheimer zijn slaapproblemen vaak een van de redenen waarom zij moeten worden opgenomen.

Ook in verpleeghuizen is de verstoorde slaap-waakcyclus van dementiepatiënten een groot probleem. In een recente meta-analyse werden zeven onderzoeken geselecteerd waar­bij het effect van melatoninebehandeling werd geëva­ lueerd bij patiënten die lijden aan de ziekte van Alzheimer.36 De duur van de behandeling varieerde van 10 dagen tot 24 weken. De dosis varieerde van 1,5-2,5 mg (vertraagde afgifte) of 2,5-10 mg melatonine (normale afgifte), er werd geen informatie gegeven over de timing van de inname van melatonine. Resultaten werden gemeten met behulp van vragenlijsten of activiteitenmeters. Totale slaapduur ’s nachts was significant langer (~ 24 min) met het gebruik van melatonine, vergeleken met totale slaapduur in de placeboconditie; slaapefficiëntie en slaapduur overdag waren niet significant verschillend tussen de condities. Ook werd er geen effect gevonden van melatoninebehandeling op de cognitieve achteruitgang van de patiënten. Hoewel ook hier het effect niet groot is en meer goed gecontroleerde studies nodig zijn naar de juiste dosis en timing, kan het in de praktijk nuttig zijn het gebruik van melatonine bij Alz­ heimer­patiënten met slaapstoornissen te overwegen.

Eenzelfde conclusie geldt voor het gebruik van melatonine bij oudere patiënten op de intensivecareafdeling ter voor­ koming van delirium. In een multicenterstudie werden 67 patiënten random toegewezen aan ofwel een placebo­ conditie of een behandeling met de niet in Nederland verkrijgbare melatonine-agonist ramelteon. Het gebruik van ramelteon was geassocieerd met een aan­merkelijk lager risico op het ontwikkelen van delirium (3% tegenover 32% in de placeboconditie).37 Of melatonine in deze gevallen werkt via een effect op de biologische klok en slaap of door een ander werkings­ mechanisme is niet duidelijk en meer uitgebreid onderzoek is nodig.

Slotopmerking Behandeling met melatonine, mits goed getimed, kan de slaaplatentie verkorten en dus de slaap verschuiven, maar verandert niet of nauwelijks de slaaparchitectuur of de lengte van de slaap. Voor primaire insomnie is er onvol­ doende bewijs dat melatonine werkt en wordt melatonine­ behandeling volgens Europese richtlijnen niet geadviseerd.

De werking is niet te vergelijken met die van bekende hypnotica en het kan beter worden omschreven als een chronobioticum. Het is dan ook het meest geschikt voor

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

21

NASCHOLING

slaap-waakritmestoornissen zoals het vertraagde slaap­ fasesyndroom bij volwassenen en kinderen, inslaap­ stoornissen bij kinderen met ADHD of autisme­spectrum, of bij het vrijlopende slaap-waakpatroon bij blinden. In al deze gevallen is vooral de timing van de inname ten opzichte van het eigen melatonineritme van groot belang en dit verlangt chronobiologische kennis en inzicht van de voorschrijver.

Bij een verkeerd gebruik, verkeerde timing en/of bij een te hoge dosis (of vertraagde-afgifteformule), kan het gebruik van melatonine de biolo­gische klok verstoren en daarmee slaapstoornissen induceren of – op zijn best – in zijn geheel niet effectief zijn. Bij een eventueel gebrek aan effectiviteit van melatonine, genomen in de avond, is het eerste advies om de dosis te verlagen en niet te verhogen. Immers, door het verlagen wordt voorkomen dat hoge plasmaspiegels later in de nacht het tegengestelde effect hebben op de biologische klok. Hetzelfde geldt voor het gebruik van een vertraagdeafgifteformule. Deze is niet effectief om de klok te ver­ schuiven en de effectiviteit van het gebruik als slaap­middel is omstreden. De gangbare dosis voor het gebruik van

melatonine als chronobioticum in de praktijk is thans 1 mg bij volwassenen, bij kinderen 0,5 mg, maar zelfs van lagere doses zoals 0,1 en 0,05 mg zijn effecten gerap­porteerd. Dit is aanmerkelijk lager dan enige jaren geleden de standaardpraktijk was en betekent dat de huidige OTCconcentratie een effectieve dosis is waar de consument zichzelf, zonder de juiste kennis, mee behandelt.

Literatuur 1 Smits M, Keijzer H, Braam W, et al. Misverstanden over melatonine.

Innametijdstip en juiste dosering worden vaak veronachtzaamd.

Medisch Contact 2016;13:30-2 .

6 Gordijn MCM, Smits M, Braam W. Circadiane ritmestoornissen. In Verbrae­cken J, Buyse B, Hamburger H, Kasteel V van, Steenwijk R van (red.). Leerboek Slaap en Slaapstoornissen (pp. 297-305). Leuven: Acco, 2013.

Financiële banden: de auteur heeft geen financiële banden die betrekking hebben op dit onderwerp.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.pil-nascholing.nl

Eindvragen 1. Welke van onderstaande is GEEN precursor van melatonine? a serotonine b arylalkylamine-N-acetyltransferase (AANAT) c 5-hydroxytryptofaan d N-acetylserotonine 2. Welke stelling(en) over de onderzoeksuitkomsten van de in het artikel besproken Cochrane review over melatoninebehandeling bij slaapproblemen als gevolg van ‘jetlag’ is/zijn juist?

1. een dagelijkse dosis van 5 mg melatonine is effectiever in het reduceren van jetlagklachten dan een dosis van 0,5 mg (beide ingenomen kort voor de gewenste nieuwe bedtijd van de bestemmingslocatie) 2. bij een dosis van 5 mg vielen de onderzoeksdeelnemers sneller in slaap dan bij 0,5 mg melatonine a 1 is juist b 2 is juist c 1 en 2 zijn juist d 1 en 2 zijn onjuist 3. Mevrouw De Groote, een studente van 20 jaar, heeft het vertraagde slaapfasesyndroom. Mevrouw gaat het liefst om 3 uur ’s nachts slapen, zodat ze niet urenlang wakker ligt in bed. Daardoor mist ze vaak de ochtendcolleges, omdat ze dan nog door kan slapen en anders een te korte nachtrust heeft. Bij de werkcolleges ’s middags sluit ze dan fit aan, maar ze zou liever ook de ochtendlessen uitgerust en alert kunnen bijwonen. U wilt de mevrouw De Groote daarom behandelen met melatonine. Wanneer zou mevrouw

22

PiL

www.pil-nascholing.nl

De Groote de melatonine het beste in kunnen nemen voor een maximaal vervroegend effect op de slaapfase? a in de ochtend b 3 uur voor dim light melatonin onset (DLMO) c op het moment van DLMO d een half uur voor het naar bed gaan (~1,5 uur na DLMO) 4. Welke stelling(en) is/zijn juist?

1. gebruik van melatonine bij oudere patiënten op de intensive care verlaagt mogelijk het risico op het ontwikkelen van een delirium 2. bij een eventueel gebrek van effectiviteit van melatonine genomen in de avond, is het eerste advies om de dosis te verhogen a 1 is juist b 2 is juist c 1 en 2 zijn juist d 1 en 2 zijn onjuist 5. Meneer Pet, 42 jaar en met een ongestoorde biologische klok, ligt ’s nachts te slapen. Mevrouw Pet ligt naast hem, maar kan niet slapen. Ze doet het licht aan en gaat in haar boek lezen in de hoop zo weer in slaap te vallen. Meneer Pet wordt hier wakker van, opent zijn ogen en vraagt wat er aan de hand is. Wat kan er gebeuren er met de melatonineconcentratie in het speeksel van de heer Pet bij nachtelijke blootstelling aan licht? a het melatonineniveau stijgt b het melatonineniveau blijft gelijk c het melatonineniveau daalt d niets; er zit geen melatonine in speeksel

BIJZONDERE PATIËNTEN

Lymeziekte: lastig en leerzaam* Hadewych ter Hofstede Dr. H. ter Hofstede, internist-­infectioloog, Radboudumc, Nijmegen

Fidel Vos Dr. F. Vos, internist-infectioloog, Radboudumc en Sint Maartenskliniek, Nijmegen

Samenvatting Lymeziekte kan een lastig ziektebeeld zijn. Dit komt zowel door de diversiteit aan symptomen, als door de wisselende sensitiviteit en specificiteit van de testen. Deze complexiteit kan leiden tot ongelijke verwachtingen tussen arts en patiënt en onvrede in de spreekkamer.

Openheid naar elkaar en uitleg zijn daarbij onontbeerlijk om tot een goede behandelrelatie te komen. Er heerst veel onzekerheid bij artsen en patiënten ten aanzien van aanhoudende klachten. De klachten bestaan vaak uit chronische pijn en neurocognitieve stoornissen. Langdurig antibioticagebruik in afwachting van succes na vele weken tot maanden lijkt niet effectief. Voor de eerstelijnszorg zijn er twee manieren om hiermee om te gaan: handelen op basis van het ziektebeeld en handelen op basis van testuitslag. Een proefbehandeling kan overwogen worden om verder te komen in het diagnostisch proces. Bij geen effect van de behandeling kan de voorschrijver de diagnose persisterende lymeziekte verlaten en de differentiële diagnose verder uitdiepen. Hierna kan een behandeltraject worden opgestart gericht op het onderdrukken of hanteerbaar maken van klachten.

Wat wisten we?

Lymeziekte kan een lastig ziektebeeld zijn met zeer diverse, deels aspecifieke, symptomen. Diagnostische testen zijn gebaseerd op een bepaalde voorafkans en daardoor niet in alle situaties geschikt.

Wat is er nieuw?

Het aantal beschikbare laboratoriumtesten neemt steeds verder toe. De voorspellende waarde van de testuitslag (positief of negatief) is niet bekend bij specifieke uitingen en stadia van lymeziekte.

Wat betekent dat voor mijn dagelijkse praktijk?

De keuze om een diagnostische test wel of niet uit te voeren is afhankelijk van de voorafkans op het bestaan van lymeziekte in combinatie met de testkarakteristieken. De presentatie van de patiënt is leidend bij het inschatten van de voorafkans op het bestaan van ziekte en is derhalve bepalend hoe een aan­vullende testuitslag geïnterpreteerd kan worden. In de praktijk kan er derhalve ook voor gekozen worden om een proefbehandeling met antibiotica uit te voeren en het effect daarvan te evalueren. Er bestaat altijd de mogelijkheid om met een deskundige van een tertiair verwijscentrum te overleggen over deze mogelijkheden.

De controverse Lymeziekte is een aandoening waarover veel controverse heerst bij zowel patiënten als artsen. Dit geldt zowel tussen beide groepen als binnen de groepen. De controversen bij lymeziekte betreffen de diagnose, behandeling en impact van klachten voor patiënten. Dit heeft te maken met de diversiteit van de aandoening, sensitiviteit en specificiteit van de testen en de consequenties voor de behandeling die verbonden zijn aan de testuitslag. Ook artsen zelf geven aan dat hun kennis, deskundigheid en tijd vaak tekortschieten om alle vragen over lymeziekte te beantwoorden. Vaak speelt

patiënt en arts ‘delay’ een rol in het stellen van de diag­nose bij acute lymeziekte. Zo wordt een erythema migrans (EM) dat zich niet klassiek presenteert als een kring vaak geduid als eczeem en als zodanig behandeld. Anderzijds zien patiënten niet altijd de noodzaak om een huidafwijking waarvan zij (aanvankelijk) geen last ondervinden te laten beoordelen door een arts (patiënt ‘delay’).

Veel patiënten voelen zich niet gehoord en begrepen. Dit leidt ertoe dat menigeen zijn/haar zoektocht naar een oplossing en erkenning van de klachten buiten het reguliere

* Met dank aan Hedwig Vrijmoeth en Freek van de Schoor voor de tekst betreffende LymeProspect en de Victory studie.

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

23

BIJZONDERE PATIËNTEN

medische circuit voortzet met potentieel nadelige gevolgen.

Een groot probleem bij lymeziekte is dat veel mensen met chronische (aspecifieke) klachten zich herkennen in lijsten met klachten bij lymeziekte die op internet staan. Deze klachtenlijsten zijn zo uitgebreid dat ze voor heel veel aan­doeningen kunnen gelden, met als gevolg dat veel men­sen zich hierin zullen herkennen en hun symptomen dan toeschrijven aan lymeziekte. Dit kan ook weer leiden tot een eenzijdige zoektocht, waarbij door de unilaterale focus van de patiënt geen aandacht wordt besteed aan mogelijk andere differentieeldiagnostische overwegingen, met alle consequenties van dien.

Multipel erythema migrans

Klachten en symptomen De externe zoektocht begint niet zelden bij niet-gevalideerde testmethodes, die via het internet worden aangeboden. De voorspellende waarde van een positieve of negatieve testuitslag is hierbij niet bekend, zeker niet als deze test wordt uitgevoerd bij een patiënt met al langer bestaande klachten. Patiënten grijpen vervolgens alle mogelijke therapieën aan om zich beter te voelen, waarbij er vaak onvoldoende aandacht is voor (en onderschatting van) eventueel schadelijke effecten, toxiciteit en mogelijke interacties met reguliere behandelingen

Etiologie De term lymeziekte is afkomstig van het plaatsje Lyme in Noord-Amerika. In de vorige eeuw bleek dat in deze regio de prevalentie van artritis (vooral monoartritis van grote gewrichten) heel hoog was vergeleken met andere regio’s. Bij nader wetenschappelijk onderzoek werd gevonden dat de bacterie Borrelia burgdorferi hiervoor verantwoordelijk bleek te zijn.

Lymeziekte of lymeborreliose is een infectie waarbij afwijkingen aan huid, perifere en centrale zenuwstelsel, hart, spieren en gewrichten kunnen voorkomen. De ziekte wordt veroorzaakt door een groep bacteriën (spirocheten; deze naam duidt op de kurkentrekkervorm van het microorganisme) die behoren tot het complex Borrelia burgdorferi sensu lato (= in brede zin). Onder deze Borrelia burgdorferi groep vallen de B. burgdorferi, B. afzelii en B. garinii.

B. burgdorferi wordt vaak geassocieerd met artritis, B. afzelii met de huidafwijking acrodermatitis chronica atroficans (ACA) en B. garinii met neuroborreliose. Sommige Borreliasoorten komen vooral in Azië voor (B. sinica, B. japonica, B. tanuki). Recent is in Europa ook B. miyamotoi in teken gevonden en is in Nederland ook een casus beschreven van een patiënt met meningo-encefalitis door B. miyamotoi. Lymeborreliose wordt overgedragen door de beet van een besmette teek: de schapenteek oftewel Ixodes scapularis. Lymeborreliose komt vooral voor in NoordAmerika en Europa. De incubatietijd van lymeziekte is meestal één tot twee weken (spreiding enkele dagen tot 2-3 maanden).

24

PiL

www.pil-nascholing.nl

Lymeziekte kent gelokaliseerde en systemische en daarnaast vroege en late symptomen. Voor de klinische praktijk is deze indeling soms misleidend. Bij vroege lymeziekte beschreven symptomen kunnen ook een langdurig beloop hebben, en de symptomen die bij gedissemineerde en late lymeziekte worden beschreven kunnen zich ook al kort na besmetting voordoen. Zo kan een neuroborreliose al één week na de tekenbeet optreden. Ook sluit de afwezigheid van een EM lymeziekte niet uit. De indeling in stadia is daarom verlaten en men spreekt nu van vroege gelokaliseerde ziekte (EM, Borrelialymfocytoom), vroege gedissemineerde infectie en late gedissemineerde infectie, waarbij in beide gevallen de ziekte gelokaliseerd kan worden in een specifiek orgaansysteem of niet.

Onder vroege lymeziekte vallen neurologische verschijnselen (zowel centraal als perifeer zenuwstelsel), zoals meningitis (meestal veroorzaakt door B. garinii). Ook kan er sprake zijn van pijnlijke radiculitis (75% van de patiënten) en perifere facialisparese (40%). Zelden is er sprake van meningeale prikkeling. Lymeartritis kan ontstaan enkele weken tot maanden na besmetting. Zowel mono- als oligoartritis kan optreden, meestal in grote gewrichten (knie). Minder frequent voorkomende vroege lymevarianten zijn multipel EM (2-9%) en lymecarditis (0,3-4% en driemaal meer bij mannen). In patiëntverslagen zijn zeldzamere ver­schijn­selen, zoals uveïtis, panoftalmitis, hepatitis, myositis en orchitis aan lymeziekte toegeschreven. In Noord-Amerika ligt de incidentie van artritis vele malen hoger dan in Europa (60% versus 5-8%), terwijl in Europa de incidentie van neuro­ logische symptomen veel hoger ligt. Dit heeft te maken met de verwekkers: in Noord-Amerika komt B. burgdorferi veel meer voor en in Europa B. garinii en B. afzelii.

Onder late lymeziekte vallen laat gedissemineerde chro­ nische artritis en persisterende neuroborreliose: langer bestaande encefalitis, encefalomyelitis, meningo-encefalitis, radiculomyelitis en/of hersenzenuwuitval. Symptomen die hierbij voorkomen zijn paresthesieën, neuropathie, radi­ culaire pijn, encefalopathie, geheugenstoornissen en neuro­psychologische symptomen. Een andere uiting van late

van serologisch onderzoek bij late uitings­vormen van lymeziekte zijn nog minder uitge­kristal­liseerd. Grote onderzoeken ontbreken, mede door het ontbreken van een gouden diagnostische standaard voor het vaststellen van late uitingen van lymeziekte. Bewijs moet geleverd worden door middel van weinig sensitieve kweekmethoden en PCR (polymerasekettingreactie).

Profylaxe Atypische uitingen van erythema migrans lymeziekte is de huidafwijking waarbij de huid atrofisch wordt en rood-paars verkleurd is met eventueel zichtbare vaattekening.

Diagnose In de eerste lijn manifesteert lymeziekte zich in het merendeel van de gevallen met een huidafwijking: het EM. Voor het stellen van de diagnose acute lymeziekte zijn met name een zorgvuldige anamnese en lichamelijk onderzoek cruciaal. Een EM presenteert zich vaak niet klassiek zoals de bekende ringvormige huid­afwijking met een opblekend centrum. Vaak is een EM grillig gevormd en homogeen, zonder centrale opheldering, en soms meer streepvormig, papuleus, of schilferend. De grootte van het EM wisselt van enkele tot vele tientallen centimeters. Hoewel in epidemiologische studies een minimale doorsnede van 5 cm wordt aangehouden, geldt dat niet voor de individuele patiënt, omdat de maat van de afwijking ten tijde van het consult uiteraard een moment­opname is en afhankelijk van de snelheid van presentatie. Soms is het EM juist zo groot (40-60 cm) en doorlopend op romp en extremiteiten dat het niet meer als EM herkend wordt. Een goede expositie­ anamnese (werken in de tuin, boswandelingen, tekenbeten opgemerkt, aanhechtingsduur van de teek) is van belang.

Veel mensen herinneren zich geen tekenbeet. Geen tekenbeet bemerken kan lymeziekte dus niet uitsluiten.

Een valkuil bij de diagnose is de geringe bijdrage die sero­ logisch onderzoek kan bieden. Na de tekenbeet kost het tijd voordat het immuunsysteem antistoffen ontwikkelt: in het algemeen twee tot acht weken. Bij patiënten die zich met een vroeg symptoom van lymeziekte (zoals EM) presenteren, zijn er doorgaans nog geen antistoffen. Daarnaast zijn er zoals bij iedere test vals-positieve en vals-negatieve uitslagen mogelijk.

Bij serologische testen wordt vaak aangehouden dat IgMantistoffen duiden op recente dan wel actieve infectie en IgG-antistoffen op doorgemaakte en genezen infectie. Dit blijkt niet altijd op te gaan, door vroege behan­deling kan het zijn dat een antistofrespons in het geheel niet op gang komt.

Ook zijn er patiënten die nooit seroconversie doormaken van IgM naar IgG, terwijl het klinische beeld toch duidelijk genezing van lymeziekte laat zien. De diag­nostische waarde

Uit het Tekenradar-onderzoek van het RIVM (2012) bleek dat 22% van de ingestuurde teken besmet was met Borrelia.

Circa 3% van de tekenbeten veroorzaakte lymeziekte. Het testen van teken op de aanwezigheid van Borrelia is niet zinvol. In een deel van de teken van patiënten die lymeziekte ontwikkelden, kon geen Borrelia worden aangetoond.

Daar­naast leidt het merendeel van de beten door een besmette teek niet tot lymeziekte, omdat een teek ook de kans moet krijgen om de besmetting over te dragen. Daarom geldt: hoe sneller de teek wordt verwijderd, hoe geringer de kans op overdracht van de infectie. Als een teek binnen 24 uur verwijderd wordt, is de kans op overdracht klein (maar niet uitgesloten). Andersom neemt bij langere aanhechtingsduur de kans op infectie sterk toe. Neem daarom in overweging om bij een teek die laat verwijderd wordt (in ieder geval > 24 uur en < 72 uur) profylaxe te geven (één dosis van 200 mg doxycycline, bij zwangere vrouwen en kinderen één dosis azitromycine 500 mg of 10 mg/kg) binnen 72 uur na besmetting (CBO-richtlijn).

Een dilemma blijft echter in hoeverre patiënt­karak­teris­ tieken, lokale epidemiologie en aanhechtingsduur van de teek in de selectie voor het geven van profylactische antibiotica meegewogen moeten worden.

Behandeling Behandeling van vroege lymeziekte bestaat meestal uit doxycycline 2 × daags 100 mg gedurende veertien dagen, alternatief is azitromycine 1 × daags 500 mg. Bij jonge kinderen wordt amo­xicilline gegeven in plaats van doxycycline in verband met toxiciteit. Bij bewezen Borreliameningitis wordt intraveneus behandeld met ceftriaxon 1× 2 g i.v. Late lymeziekte wordt meestal behandeld met vier weken doxycycline 2 × daags 100 mg.

Deze behandeling valt ook te overwegen bij een langer bestaand en laat herkend EM. In geval van een beeld van bewezen persisterende Borreliameningitis of bij artritis die onvoldoende reageert op doxycycline wordt ceftriaxon 1 × daags 2 g i.v. gegeven gedurende vier weken. Bij lymecarditis wordt een vergelijkbare behandeling aangehouden. Over het algemeen geldt dat behandeling van vroege lymeziekte weinig pro­blemen met zich meebrengt, buiten de bekende interacties en aandachtspunten van antibiotica. Een punt van aandacht is dat veel patiënten met chronische (lymegerelateerde) klachten voedingssupplementen of alternatieve middelen gebruiken, waarvan de werking,

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

25

BIJZONDERE PATIËNTEN

bijwerkingen en interacties niet altijd even eenduidig zijn.

Het knelpunt wat betreft behandeling zit echter vooral bij de langdurige klachten.

Er is een groep patiënten die chronische klachten blijft houden, ondanks behandeling van een eerdere bewezen lymeziekte. Bij veel patiënten met langdurige klachten gerelateerd aan lymeziekte blijft er onzekerheid bestaan of er sprake is van persisterende infectie of restklachten na een doorgemaakte infectie. Dit onderscheid is niet te maken met de huidige serologische en cellulaire testen. De klachten bestaan vaak uit neuroncognitieve stoornissen en chronisch pijnsyndroom. Deze klachten zorgen voor een forse beper­ king in de dagelijkse activiteiten van patiënten. Het kan hier gaan om restklachten ten gevolge van schade (bijv. aan het zenuwstelsel bij doorgemaakte meningitis of radiculitis), ook zijn er aanwijzingen dat auto-inflammatie na een eerdere Borrelia-infectie een rol kan spelen. Onderzoek hieromtrent staat echter nog in de kinderschoenen. De komende jaren zal er over dit onderwerp het nodige ver­ schijnen in de medische literatuur. Op dit moment zijn er nog geen eenduidige behandelingsmogelijkheden hiervoor mede omdat dit verschijnsel nog niet geheel opgehelderd is.

Voor deze klachten geldt alleen symptomatische behan­ deling, zoals pijnstilling (indien van toepassing toegespitst op neuropathische pijn) of een revalidatieprogramma gebaseerd op graded activity fysiotherapie en cognitieve gedragstherapie. De primair gegeven langdurige anti­ biotische behandeling lijkt geen meerwaarde te hebben.

artritis) en die op dat moment starten met behandeling.

Patiënten worden een jaar lang gevolgd. Er vindt bloedafname plaats bij initiëren van de behandeling en na behandeling. Ook worden vragenlijsten afgenomen met vragen over de gezondheidstoestand van patiënten met aandacht voor symptomen, noodzakelijke medische zorg en impact van eventueel aanhoudende klachten op dagelijkse activiteiten. Dit onderzoek wordt gedaan in samen­werkings­ verband (RIVM, AMC, Radboudumc en Gelre zieken­ huizen). Voor meer informatie over het onderzoek en aanmelden van patiënten, zie www.tekenradar.nl.

Victory onderzoek (validatie van cellulaire tests voor lymeborreliose) Vanuit een samenwerkingsverband tussen AMC, Radboudumc en RIVM start in de loop van 2018 onderzoek (Victory onderzoek) om diagnostische tests te valideren die op dit moment nog geen klinische toepassing hebben in de reguliere medische zorg, maar waarvan een aantal al wel wordt aangeboden in commerciële laboratoria in Nederland en omliggende landen. Veel van deze tests worden door patiënten zelf aangevraagd en bekostigd (zeer kostbaar) op hun zoektocht naar een diagnose en oplossing voor hun klachten. Deze tests zijn theoretisch interessant, maar zijn nog onvoldoende wetenschappelijk onderzocht. Hierdoor is de waarde van deze tests op dit moment onvoorspelbaar en zijn ze niet toepasbaar in de klinische praktijk, terwijl patiënten de conclusie van hun testuitslag vaak beschouwen als ultiem bewijs voor de door hen vermoede diagnose.

Recente en lopende Nederlands onderzoeken Conclusie PLEASE-studie (korte versus langdurige antibiotische behandeling) Recent is een grootschalig onderzoek (PLEASE-studie) gepubliceerd naar de behandeling van patiënten met lymegeassocieerde klachten, waarbij drie behandelingen werden vergeleken. Initieel kregen alle patiënten twee weken ceftriaxon 1 × daags 2 g intraveneus, gevolgd door twaalf weken placebo, twaalf weken doxycycline of twaalf weken clari­tromcyine in combinatie met hydroxychloroquine.

Patiënten gaven lichte verbetering aan van hun klachten en daarmee milde verbetering in hun dagelijks functioneren in alle drie de groepen. Geen van de drie armen in deze studie was superieur. Concluderend heeft langer behandelen bij persis­terende klachten door lymeziekte geen effect op klachten en lijkt dus niet zinvol. Ook de grond voor een langdurige proefbehandeling in afwachting van de eerste tekenen van verbetering lijkt hiermee vervallen.

LymeProspect onderzoek In het nog lopende LymeProspect onderzoek wordt gezocht naar mogelijke determinanten die van invloed zijn op het langdurig aanhouden van gezondheidsklachten bij door­ gemaakte lymeziekte. Hierbij worden mensen geïncludeerd met een bewezen recente lymeziekte (zoals EM, meningitis, 26

PiL

www.pil-nascholing.nl

Lymeziekte kan een lastig ziektebeeld zijn. Dit komt zowel door de diversiteit aan symptomen, als de wisselende sensitiviteit en specificiteit van de testen. Deze complexiteit kan leiden tot ongelijke verwachtingen tussen arts en patiënt en onvrede in de spreekkamer. Openheid naar elkaar en uitleg zijn daarbij onontbeerlijk om tot een goede be­handelrelatie te komen. Er heerst veel onzekerheid bij artsen en patiënten ten aanzien van aanhoudende klachten.

De klachten bestaan vaak uit chronische pijn en neuro­ cognitieve stoornissen. Langdurig antibioticagebruik in afwachting van succes lijkt na vele weken tot maanden niet effectief. Voor de eerstelijnszorg zijn er twee manieren om hiermee om te gaan: handelen op basis van het ziektebeeld of handelen op basis van de testuitslag. Een proef­behan­ deling kan overwogen worden om verder te komen in het diagnostisch proces. Bij geen effect van de behandeling kan de voorschrijver de diagnose persisterende lymeziekte ver­laten en de differentiële diagnose verder uitdiepen.

Hierna kan een behandeltraject gericht op het onderdrukken of hanteerbaar maken van klachten worden opgestart.

Voor de literatuurlijst wordt verwezen naar www.pil-nascholing.nl.

Financiële banden: de auteurs hebben geen financiële banden die betrekking hebben op het onderwerp.

BIJWERKINGEN

Crisis in osteo­porose­ land?

Koos Brouwers Prof.dr. J.R.B.J Brouwers, ziekenhuisapother/klinisch farmacoloog, Oranjewoud

Samenvatting De crisis in osteoporoseland wordt veroorzaakt door tendentieuze informatie in de lekenpers over ‘te veel calcium is schadelijk’ en bisfosfonaten die kaaknecrose zouden veroorzaken. Tandartsen dienen het voortouw te nemen en de feiten eerlijk weer te geven.

Nu worden alle bisfosfonaten te vaak over één kam geschoren. Terwijl het probleem van de bisfosfonaten en kaaknecrose vooral speelt bij kankerpatiënten die met een intraveneus bisfosfonaat worden behandeld. Gebitssanering voorafgaand aan toediening van bisfosfonaten of denosumab is nodig om de risico’s op kaaknecrose te beperken.

De calciuminname is in Nederland vaak voldoende. De internationale studies die wijzen op schadelijkheid van calciuminname moeten dan ook met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden. Te veel calcium kan inderdaad schadelijk zijn. Daarom is een suppletiedosis van 500 mg calcium in Nederland meestal voldoende. De driemaandelijkse doseringen vitamine D zijn bij ouderen (vooral verpleeghuispatiënten) daarentegen vaak te laag.

Bisfosfonaten kunnen na tien jaar (tijdelijk) gestopt worden en indien nodig na circa twee jaar hervat. Stoppen van denosumab is niet aan te bevelen, omdat dit gepaard gaat met een verhoogde kans op spontane fracturen.

Wat wisten we?

De therapietrouw bij het gebruik van bisfosfonaten is vaak erg laag. Interventieprogramma’s door apotheker en arts of osteoporoseverpleegkundigen hebben een positief effect op de therapietrouw. De kennis van bestaande richtlijnen voor osteoporose en het naleven daarvan kunnen verbeterd worden.

Wat is er nieuw?

Osteonecrose van de kaak door intraveneuze bisfosfonaten en denosumab komt vooral voor bij kankerpatiënten. Tandartsen dienen hierover goed voorgelicht te worden. In de oudere verpleeghuispopulatie geeft de toegepaste vitamine D-dosering van 100.000 IE per drie maanden een te lage vitamine D-spiegel. Het nieuwe middel romosozumab gedurende één jaar, gevolgd door alendronaat geeft bij postmenopauzale vrouwen een lagere fractuurincidentie dan alendronaat monotherapie.

Wat betekent dat voor mijn dagelijkse praktijk?

Voor het bevorderen van therapietrouw bij osteoporosemedicatie is het opzetten van regionale ondersteuningsprogramma’s zinvol. Het is belangrijk dat huisartsen en apothekers de indicatie voor osteoporosemedicatie positief benaderen, omdat effectiviteit en kosteneffectiviteit zijn vastgesteld.

Door toenemende vergrijzing stijgt het aantal ouderen met osteoporose snel. Dit maakt de noodzaak voor programma’s voor valpreventie en het instellen van anti-osteoporose­ medicatie steeds groter.1 Helaas is er een trend dat voor­ schrijven van profylaxe met anti-osteoporosemedicatie minder prioriteit krijgt dan gewenst. Zowel calciumsuppletie als bisfosfonaten zijn de hoeksteen van de osteoporose­ behandeling, maar helaas worden deze middelen in toe­ nemende mate onterecht in een kwaad daglicht gesteld. Dit artikel beoogt apothekers en artsen van de noodzaak van

medicatie tegen osteoporose te overtuigen, als daarvoor volgens de richtlijnen een indicatie bestaat. Voorts worden enkele nieuwe ontwikkelingen aangestipt.

Bisfosfonaten Ruim veertig jaar geleden verschenen de eerste publicaties over toepassing van bisfosfonaten bij osteoporose. In de meeste apotheken werden destijds zuurresistente gecoate capsules pamidronaat bereid en in ziekenhuisapotheken ook infusen met pamidronaat. Omdat de capsules zuurresistent

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

27

BIJWERKINGEN

werden gemaakt door een behandeling met formaldehyde, was de kwaliteit niet constant met als gevolg veel maag­ klachten na inname. Het eerste commercieel beschikbare bisfosfonaat was etidronaat, dat na orale inname relatief goed werd verdragen, maar in effectiviteit beperkter is dan de huidige generatie bisfosfonaten: alendronaat en risedronaat.

Als intraveneus middel wordt zoledronaat het meest ge­bruikt.

Denosumab Denosumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen de receptoractivator van nuclear factor kB-ligand. Het is sterk werkzaam bij postmenopauzale osteoporose. Inmiddels is het – subcutaan toe te dienen – middel ook opgenomen in de NHG-Standaard Fractuurpreventie met als indicatie vrouwen met zeer ernstige osteoporose en/of intolerantie of contra-indicaties voor bisfosfonaten.2 De toedienfrequentie is meestal eenmaal per zes maanden. De voorzorgs­maat­ regelen tegen kaaknecrose zijn overigens dezelfde als bij bisfosfonaten. Naar de huidige stand van wetenschap kan het middel zeker tien jaar achtereen worden gebruikt.

Problemen bij de toepassing van bisfosfonaten Kennis van zorgverleners In een door ons uitgevoerd onderzoek bleek dat er bij zorgverleners (apothekers/artsen) nog veel leemtes zijn in de kennis van de osteoporosebehandeling. Zo was niet algemeen bekend dat er bij gebruik van 7,5 mg prednison of meer (of corticosteroïdequivalent) meteen een harde indicatie is voor het instellen van bisfosfonaatmedicatie zonder verder onderzoek zoals botdichtheidsmetingen.3 Een ander probleem is dat tandartsen en kaakchirurgen het optreden van kaaknecrose zo uitvergroten dat patiënten kopschuw worden om de medicatie nog verder in te nemen.

Van orale bisfosfonaten is de kans op spontane osteonecrose echter zeer klein en dit probleem doet zich vooral voor na

28

PiL

www.pil-nascholing.nl

toediening van intraveneuze bisfosfonaten bij een niet vooraf gesaneerd gebit. Opgemerkt dient te worden dat behalve osteonecrose van de kaak osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gerapporteerd. In alle gevallen geldt dat chemotherapie, gebruik van corticosteroïden en infectie in de kaak of het oor een risicofactor zijn.

Therapietrouw Een van de meest voorkomende en moeilijk op te lossen problemen is de therapieontrouw. Zonder ondersteunende interventieprogramma’s is de therapietrouw zeer laag (ca. 50%) en stopt een deel van de patiënten vanwege het optreden van of angst voor bijwerkingen.4 In Nederland is een ‘motivatie team programma’ ontwikkeld, waardoor de therapietrouw langere tijd op 80-90% kon worden gehand­ haafd.5 Dit vereist echter grote inspanningen van de zorgverleners.

Interacties Oraal toepasbare bisfosfonaten kunnen niet tegelijk met metaalionen zoals calcium, ijzer en magnesium worden ingenomen. Calcium- en magnesiumzouten worden veel­vuldig als zelfzorgmiddel door de patiënt aangeschaft. Bij gelijktijdige inname van deze metaalverbindingen en een bisfosfonaat wordt het bisfosfonaat niet goed via het maag-darmkanaal opgenomen. De patiënt dient hierover dus goed door de arts en apotheker voorgelicht te worden.6 Bijwerkingen De meest voorkomende bijwerking na toediening van orale bisfosfonaten zijn maagklachten. Merkwaardig genoeg is er uit dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek nauwelijks verschil tussen placebo en actief middel, maar in de praktijk blijkt dit een groot probleem. Kennelijk is de tekst met bijwerkingen in de bijsluiter een belangrijke factor om de medicatie dan maar niet in te nemen. Eén gastro-intestinale bijwerking – die overigens zeldzaam is – hangt samen met

een juiste toedieninstructie. Oraal bisfosfonaat dient met voldoende water en met een rechtop-lichaamshouding ingenomen te worden, om de zogenaamde ‘pil-oesofagitis’ te voorkomen. Deze bijwerking treedt overigens niet op bij toepassen van de recent beschikbaar gekomen vloeibare toedieningsvorm van alendronaat.7 Vooral bij ouderen met slikklachten en patiënten met een gestoorde maag-darm­ motiliteit (bijv. ziekte van Parkinson) kan de eenmaal per week toe te dienen drank een uitkomst zijn.

Osteonecrose van de kaak is een zeer ernstige bijwerking.

Inmiddels is er voldoende inzicht in het optreden van deze bijwerking. Allereerst is vóór het instellen van osteo­porose­ medicatie met een bisfosfonaat of parenteraal denosumab een gebitscontrole nodig. Dit geldt vooral als het bisfosfonaat intraveneus wordt toegediend. Verder is gebleken dat oncologische patiënten een sterker verhoogd risico op osteonecrose hebben, zeker bij toepassing van hogere i.v. doseringen en multipel myeloom.8 Genetische predispositie speelt hierbij een rol. Zo is vastgesteld dat polymorfismen voor CYP2C8* bij patiënten met multipel myeloom voorspellend zijn voor de kans op optreden van osteonecrose van de kaak.9 Het optreden van atypische femorfracturen na bisfosfonaattherapie is tevens een grote risicofactor voor het (later) optreden van osteonecrose van

de kaak. Van deze patiëntengroep ontwikkelde 30% osteonecrose van de kaak na i.v. bisfosfonaat.10 Voor uitgebreidere informatie en de huidige stand van zaken wordt verwezen naar de wetenschappelijke literatuur.11,12 Andere niet frequent voorkomende bijwerkingen van bisfos­fonaat zijn: optreden van nierfunctiestoornissen en spontane trochanterfracturen. Nierfunctieverlies is vooral beschreven bij (te snelle) toediening van i.v. bisfosfonaten.13 Zoledronaat geeft koorts, spierpijn en malaise bij 30% van de gebruikers. Deze symptomen zijn echter met paracetamol goed te behandelen. Ook atriumfibrilleren is beschreven na zoledronaat, maar treedt waarschijnlijk niet op bij oraal toegediende bisfosfonaten, zoals eerder epidemiologisch onderzoek uitwees.

Problemen bij toepassing denosumab Inmiddels is duidelijk dat er na het stoppen van denosumab een verhoogde kans is op spontane wervelfracturen.14 Bij bisfosfonaten is dit acute effect niet aanwezig, omdat na stoppen de ‘nawerking’ wel één tot twee jaar kan aan­ houden. Ook kan hypocalciëmie na denosumab optreden.

Reden om vóór elke toediening het serumcalcium te bepalen. Vooral na bariatrische chirurgie blijkt vaker hypo­calciëmie na denosumabtoediening op te treden.

Figuur 1 Calciuminname met de voeding in verschillende landen wereldwijd (bron: https://www.iofbonehealth.org/facts-and-statistics/calcium-map).

Gemiddelde dagelijkse calciuminname via voeding (mg/d) < 400 400-500 500-600 600-700 700-800 800-900 900-1000 > 1000

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

29

BIJWERKINGEN

Problemen bij toepassing van calciumverbindingen Epidemiologische studies suggereren een verband tussen calciumsuppletie in de vorm van calciumzouten en het optreden van een verhoogd cardiovasculair risico.15 Het is aannemelijk dat er een verschil is tussen de inname van ‘natuurlijke vormen’ van calcium, in de vorm van zuivel­ producten, en die van calcium in tabletvorm. De zuivelinname in Nederland behoort tot de hoogste van de wereld, het merendeel van de patiënten zal dan ook geen calciumsuppletie nodig hebben.16 Vaak is bij beperkte zuivelinname extra calciumsuppletie van 500 mg calcium voldoende.17 Omdat veel gebruikers van bisfosfonaten maagklachten hebben, wordt vaak een protonpompremmer voorgeschreven, ondanks het ontbreken van voldoende evidence voor dit ‘off-label’ gebruik. Toch kan bij calcium­ carbonaat in combinatie met een proton­pomp­remmer de absorptie van calcium sterk verminderd zijn. Reden waarom door sommigen de toepassing van het wateroplosbare calciumcitraat wordt aanbevolen, waarbij geen verminderde vrijgifte van calciumionen in de darm door een proton­ pomp­remmer zal optreden.18

Problemen bij de toepassing van vitamine D Vitamine D-suppletie is nodig bij onvoldoende inname van vitamine D met de voeding en onvoldoende blootstelling aan zonlicht. Vooral ouderen hebben een grote kans op een vitamine D-tekort. Ook niet-westerse emigranten die lichaamsbedekkende kleding dragen, hebben een verhoogd risico op een vitamine D-tekort. Bij een ernstig vitamine D-tekort, dat wil zeggen 25(OH)D-spiegels lager dan 25 nmol/l, is het toepassen van een oplaaddosis van bij­voorbeeld 200.000 IE aan te bevelen. Er is een trend een dagdosis van 800-1200 IE te vervangen door een dosering van 50.000-100.000 IE eens per drie maanden. Nederlands onderzoek onder verpleeghuisbewoners wijst uit dat dit regime de tekorten vaak onvoldoende dekt en dat hogere kwartaaldoseringen nodig zijn.19 Geruststellend is dat bij geen van de verpleeghuispatiënten in dit onderzoek een te hoge 25(OH)D-spiegel werd gevonden.

Nieuwe ontwikkelingen Inmiddels zijn er nieuwe middelen aan de horizon ver­ schenen, die veelbelovend zijn. Een verbeterde versie van teriparatide blijkt het abaloparatide te zijn. Dit middel is inmiddels in de Verenigde Staten door de FDA toegelaten.

De EMA heeft het middel echter vooralsnog niet willen toelaten. De Internationale Osteoporose Foundation heeft tegen dit besluit protest aangetekend (https://www. iofbonehealth.org/print/14356).

Een nieuw biologisch geneesmiddel met anabole eigen­ schappen is romosozumab, een zogenaamde sclerostine­ remmer. Dit middel lijkt eveneens zeer veelbelovend.20 Bij postmenopauzale vrouwen werd vastgesteld dat één jaar

30

PiL

www.pil-nascholing.nl

behandelen met romosozumab gevolgd door alendronaat minder fracturen geeft dan starten met alendronaat.21 In de NGH-Standaard Fractuurpreventie wordt voor bisfos­ fonaten een maximale therapieduur van zeven jaar aanbevolen. Een maximale therapieduur van tien jaar lijkt voor bisfosfonaat echter acceptabel met daarna een onder­ breking van twee tot drie jaar. Voor denosumab is geen ‘drug holiday’ nodig. Stoppen kan echter ook niet zonder meer, omdat dan direct de recidiefkans op wervelfracturen sterk is verhoogd.22 Na stoppen van denosumab wordt een behandeling met s.c. teriparatide wel aanbevolen.

Conclusie Het tijdperk van bisfosfonaten is nog lang niet ten einde, hoewel de negatieve publiciteit in de lekenpers grote invloed heeft op de acceptatie door patiënten.23 Goede en eerlijke voorlichting door arts en apotheker is nodig om de risico’s op de juiste wijze weer te geven. De overdreven aandacht voor osteonecrose na toediening van bisfosfonaten en denosumab is niet terecht, mits de juiste voorzorgen vóór toepassing van deze middelen worden genomen. Osteo­ necrose van de kaak is vooral een probleem bij kanker­ patiënten die met i.v. bisfosfonaten worden behandeld.

De CBO-richtlijn Osteoporosepreventie uit 2011 en de NHG-Standaard Fractuurpreventie uit 2012 dienen herzien te worden om de nieuwe inzichten en behandelmogelijkheden beter te waarborgen.2,24

Literatuur 5 Stuurman-Bieze AG, Hiddink EG, Boven JF van, et al. Proactive pharmaceutical care interventions decrease patients’ non adherence to osteoporosis medication. Osteop Int. 2014;25(6)1807-12.

6 Bemt BJF van den. Farmaceutische patiëntenzorg bij osteoporose medicatie – streven naar veilig geneesmiddelgebruik en maximale therapietrouw. In: Lems WF, et al. (red). Osteoporose en fractuur­ preventie – van evidence based medicin naar spreekkamer.

Heemstede: DCHG Med Communicatie; 2016.

11 Fassio A, Bertoldo F, Idolazzi L, Viapiana O, Rossini M, Gatti D. Drug-induced osteonecrosis of the jaw: the state of art. Reumatismo 2017;69(1):9-15.

18 Velde RY van der, Brouwers JRBJ, Geusens PP, Lems WF, Bergh van den JP. Calcium and vitamine D supplementation: state of art for daily practice. Food & Nutrition Res. 2014;58. Doi: 10.3402/fnr.v58.21796 22 Haelle T. Osteoporosis warrants long-term treatment. 2017 Oct 17 (www.medscape.com/viewarticle/887202) Financiële banden: geen.

MEDICATIEVEILIGHEID

Bestrijding van antibioticaresistentie: gebruik de Regionale Zorgnetwerken!

Marleen Dijkman Drs. M.I. Dijkman, Kwartiermaker RZN ABR Utrecht, UMC Utrecht

Els Habraken Drs. E.V.A. Habraken, huisarts, Huisartsenpraktijk Medisch Centrum Molenzoom, Houten

Samenvatting In 2015 is door de Ministeries van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Economische Zaken en Infrastructuur en Milieu een landelijke aanpak van antibioticaresistentie (ABR) gestart.

Bestrijding en voorkomen van ABR staan centraal in een ‘One Health’-aanpak met maatregelen op het gebied van de zorg, voeding, veeteelt en milieu. Een belangrijk onderdeel van de aanpak in de zorg is de oprichting van tien Regionale Zorgnetwerken ABR, die bestaan uit zorgpartijen in een regio. Het gaat om de ziekenhuizen, de langdurige ouderenzorg, gehandicaptenzorg, revalidatiecentra, huisartsen, thuiszorg, apotheken en de Gemeentelijke Gezondheidsdiensten.

De zorgnetwerken pakken regionaal werkzaamheden op die buiten het bereik van individuele instellingen en professionals vallen. Zij helpen professionals beter zicht te krijgen op de risico’s op het terrein van ABR en faciliteren indien mogelijk het nemen van gewenste maatregelen op het terrein van met name transmurale samenwerking, infectiepreventie en verantwoord antibioticagebruik.

Wat wisten we?

Leonie Jansen Drs. L.E. Jansen, arts M&G, GGD regio Utrecht

Antibioticaresistentie (ABR) komt steeds vaker voor, maar is in de huisartsenpraktijk (nog) geen groot probleem. Infectiepreventiemaatregelen en verantwoord antibioticagebruik zijn belangrijke instrumenten bij de bestrijding van ABR. De huisarts draagt bij aan die bestrijding door het verantwoord voorschrijven van antibiotica en door relevante zorgprofessionals te informeren als een patiënt drager is van een bijzonder resistent micro-organisme (BRMO).

Wat is er nieuw?

Regionale Zorgnetwerken ABR bevorderen het contact tussen zorgprofessionals die ketenzorg moeten kunnen borgen. De netwerken werken aan het wegnemen van gesignaleerde belemmeringen bij de bestrijding en het voorkomen van ABR. Bijvoorbeeld door het toegankelijker maken van kennis over ABR en de bestrijding ervan.

Theo Verheij Prof. dr. T.J.M. Verheij, huisarts, Julius Instituut, Utrecht

Wat betekent dat voor mijn dagelijkse praktijk?

Het Regionale Zorgnetwerk ABR biedt de mogelijkheid met experts van gedachten te wisselen over problemen op het terrein van ABR. Op termijn is het mogelijk om bij specifieke indicaties informatie over zelf voorgeschreven antibiotica te spiegelen aan die van andere huisartsen en daar met experts het gesprek over aan te gaan tijdens een farmacotherapeutisch overleg .

Marc Bonten Prof. dr. M.J.M. Bonten, arts-microbioloog, UMC Utrecht

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

31

MEDICATIEVEILIGHEID

Landelijke aanpak antibioticaresistentie Antibioticaresistentie (ABR), en met name bijzonder resistente micro-organismen (BRMO), is een wereldwijd probleem, waarvoor de Wereldgezondheidsorganisatie een actieplan heeft ontwikkeld. Nederland is er tot nu toe goed in geslaagd het BRMO-probleem beperkt te houden. Onder meer door de search and destroy-benadering van meticilline­ resistente Staphylococcus aureus (MRSA) en terughoudend beleid waar het gaat om het voorschrijven van antibiotica.

Het probleem Infecties veroorzaakt door bacteriën die resistent zijn tegen de beschikbare antibiotica, met name de BMRO, leiden meestal tot langere ziekteduur, hebben een slechtere prognose, en behandeling gaat gepaard met hogere economische en maatschappelijke kosten. Verspreiding en toename van BRMO kunnen leiden tot het verlies van verworvenheden van de moderne genees­kunde. Complexe chirurgie en chemotherapie kunnen niet meer plaatsvinden met werkzame antibiotische profylaxe, en opportunistische infecties bij immuungecom­ promitteerden en intensivecarepatiënten kunnen niet meer behandeld worden.

De toename van resistentie in het buitenland vormt echter een bedreiging voor Nederland. Toenemende mobiliteit van mens, dier en voedsel van dierlijke oorsprong bevordert de verspreiding van BRMO. Daarbij komt dat er nauwelijks nieuwe antibiotica beschikbaar komen. Nederland moet zijn burgers daarom beschermen tegen de toenemende intro­ ductie en grotere kans op verspreiding van BRMO. In 2015 presenteerde het kabinet in een brief aan de Tweede Kamer een ‘One Health’-aanpak van ABR. Een aanpak op alle terreinen waar de gezondheid van mensen wordt bedreigd door ABR: zorg, dieren, voedsel en milieu.

Regionale Zorgnetwerken Antibioticaresistentie Een belangrijk onderdeel van de aanpak is de oprichting van Regionale Zorgnetwerken ABR voor bestrijding van ABR in de zorg. In 2017 zijn deze netwerken gestart in de tien regio’s van het Regionaal Overleg Acute Zorgketen (ROAZ). De netwerken voeren in opdracht van het Ministerie van VWS in de pilotfase (mei 2017 tot mei 2019) een aantal taken uit (zie kader), gericht op verbetering van de bestrij­ding van ABR in hun regio. Na deze periode besluit VWS hoe de toekomst van de Regionale Zorgnetwerken ABR eruit zal zien.

De zorgpartijen in een regio vormen samen het regionale zorgnetwerk. Het gaat om de ziekenhuizen, de langdurige ouderenzorg, gehandicaptenzorg, revalidatiecentra, huisartsen, thuiszorg, apotheken en de Gemeentelijke Gezondheidsdiensten (GGD-en). Professionals die met ABR

32

PiL

www.pil-nascholing.nl

Figuur 1 Kaartje met de Regionale Zorgnetwerken antibioticaresistentie (ABR).

Regionale Zorgnetwerken ABR Noord NL Euregio-Zwolle GAIN1 Utrecht Noord-Holland Oost / Flevoland Noord-Holland West Holland West Zuidwest NL Noord-Brabant LINK2 GGD-regio’s (2017)

1) GAIN - Gelders Antibioticaresistentie & Infectiepreventie Netwerk 2) LINK - Limburgs Infectiepreventie en antibioticaresistentie Netwerk

Taken van de Regionale Zorgnetwerken – relevante zorgpartijen bij het netwerk betrekken; – een zorgkaart en risico-inventarisatie maken, en een beheersplan opstellen; – de surveillance van ABR verbeteren en transparantie faciliteren over vóórkomen en verspreiding van ABR; – het beschikbaar stellen van gegevens van periodieke prevalentiemetingen naar dragerschap van BRMO; – beleid en uitvoering van infectiepreventiemaatregelen van partners inzichtelijk maken en stimuleren; – bevorderen van deskundigheid op het gebied van ABR in de regio; – afspraken maken met alle partners binnen het netwerk op het gebied van BRMO; onder meer transmurale werk­ afspraken; – adviseren bij bestrijdingsmaatregelen aan de diverse zorginstellingen en zorgverleners; – bevorderen van antimicrobial stewardship; – koppelen van het regionale netwerk en de landelijke signalerings- en responsstructuur.

te maken hebben zijn het gezicht van de zorgnetwerken. Zij nemen deel aan de regionale coördinatieteams, die inhoude­ lijk bepalen hoe de taken uitgevoerd worden, en/of aan werkgroepen die de taken uitvoeren. Bestuurders uit de diverse partijen in de regio vormen de stuurgroep in het netwerk, om de werkzaamheden ook bestuurlijk te veran­ keren en bestuurlijke barrières uit de weg te ruimen.

Doordat de zorgnetwerken regionaal actief zijn, wordt ingespeeld op regionale en lokale omstandigheden. Dat betekent ook dat de tien netwerken in Nederland zich op het moment verschillend ontwikkelen.

Alle zorgpartijen, en daarmee de professionals die het betreft, hebben al taken en verantwoordelijkheden als het gaat om infectieziektebestrijding en -preventie en verant­ woord antibioticagebruik, de pijlers van ABR-bestrijding. En dat blijft ook zo. Wat voegen de zorgnet­werken dan eigenlijk toe? Zij pakken regionaal werk­zaam­heden op die buiten het bereik van individuele instellingen en professionals vallen en zij helpen profes­sionals om ABR te bestrijden. We belichten als voorbeeld een aantal activiteiten in de regionale zorgnetwerken: risicoanalyse, data over het vóórkomen van BRMO, transmurale werkafspraken en verantwoord anti­biotica­gebruik.

Risicoanalyse Iedere regio heeft kenmerken die van invloed kunnen zijn op het vóórkomen van ABR en de mogelijkheden om ze te bestrijden. De zorgnetwerken inventariseren die kenmerken en brengen samen met zorgpartijen risico’s op het terrein van ABR in kaart. Het gaat enerzijds om risico’s op orga­ nisatorisch en bestuurlijk vlak die van invloed zijn op het al dan niet (kunnen) beheersen van ABR. Voorbeelden zijn belemmeringen als het gaat om informatie-uitwisseling en het realiseren van een sluitende (keten)aanpak. Anderzijds gaat het om risico’s op het terrein van het ontstaan en vóórkomen van ABR. Voorbeelden zijn uitbraken, toename van dragerschap van bepaalde BRMO in een populatie, stijging van een bepaald type zorggerelateerde infectie, onjuist gebruik van antibiotica en transmissie van BRMO van dieren op mensen. De regionale risicoanalyse moet zorgpartijen in de netwerken in staat stellen om te bepalen welke acties nodig zijn de komende tijd.

Hoe vaak komen BRMO voor?

De analyse van onderzoeksdata over het vóórkomen van BRMO is belangrijk voor de bestrijding en de preventie van ABR. Het streven is dat zorgpartijen in de regio relevante gegevens met elkaar delen en genomen en/of te nemen maatregelen bespreken. Er zijn ook situaties waar er nog weinig bekend is over het vóórkomen van resistente bacteriën. Dit is bijvoorbeeld het geval in de langdurige ouderenzorg. Daarom wordt in alle zorgnetwerken dit jaar het ‘Puntprevalentieonderzoek dragerschap resistente bacteriën in verpleeghuizen’ georganiseerd (voor meer

informatie zie https://rivm.nl/ppo). In dit onderzoek wordt op één moment gemeten of en welke ESBL (‘extended spectre betalactamase-’) en carbapenemase-producerende bacteriën voorkomen bij cliënten van verpleeghuizen. Om een representatief beeld te krijgen is het streven dat in iedere regio 30 verpleeghuizen participeren met 40 cliënten per huis. Afhankelijk van de resultaten van het onderzoek zal bekeken worden of de situatie identiek is aan die in de algemene bevolking, of dat er aanvullende maatregelen nodig zijn, omdat deze BRMO vaker voorkomen dan in de algemene bevolking.

Transmurale werkafspraken Antibioticaresistentie is een bijzonder probleem. Mensen kunnen drager zijn, zonder dit zelf te weten en zonder daarvan problemen te ondervinden. Zij kunnen bij onvol­ doende infectiepreventiemaatregelen wel een gevaar voor anderen vormen. Dat gegeven stelt bijzondere eisen aan preventie en bestrijding. In Utrecht is in de praktijk gebleken dat in het veld vooral behoefte bestaat aan transmurale

Transmurale werkafspraken in Utrecht In de regio Utrecht is met zorgprofessionals een voorstel gedaan voor transmurale werkafspraken BRMO. De haalbaar­ heid ervan is getoetst bij experts (specialisten ouderen­ geneeskunde, medisch microbiologen, infectiologen, des­ kundigen infectiepreventie etc.). Dat leverde een aantal knelpunten en acties op regionaal en landelijk niveau op. Zo is het voor behandelend artsen en huisartsen moeilijk om de thuiszorg tijdig te informeren over dragerschap. Met de ziekenhuizen in de regio wordt nu bekeken of in het ontslagbericht, dat met de patiënt meegaat naar huis, informatie over dragerschap direct meegegeven kan worden voor de thuiszorg. Dat betekent ook dat de patiënten/cliënten toegang moeten hebben tot goede informatie over wat dragerschap betekent voor hen en hun omgeving. Het zorgnetwerk werkt met diverse partijen samen om deze informatie (landelijk) beschikbaar te maken. Bij huisartsen is er bij de overdracht van patiënten behoefte aan informatie hoe te handelen als een BRMO is aangetroffen. Het feit dat de setting waarin de cliënt zich bevindt bepaalt welke richtlijnen van kracht zijn, maakt het lastig voor ziekenhuizen om informatie over richtlijnen aan de diagnose te koppelen. Ook het feit dat verschillende behandelaars verschillende termen gebruiken voor dezelfde BMRO en deze terminologie vaak ook niet een-op-een terugkomt in de richtlijnen, bemoeilijkt het nemen van de juiste maat­regelen. Daarom vraagt het regionale zorgnetwerk nu aan landelijk betrokken partijen een oplossing te zoeken. Ten slotte gaat bijzondere aandacht uit naar de nieuwe regels voor de bescherming van privacy die vanaf mei 2018 gelden en die het moeilijker maken voor professionals om informatie over dragerschap uit te wisselen.

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

33

MEDICATIEVEILIGHEID

werkafspraken. Dat betreft afspraken over de communicatie tussen professionals over patiënten en cliënten die een BRMO bij zich dragen en verplaatst worden van bijvoorbeeld een ziekenhuis naar een verpleeghuis. Nu gaat er regelmatig informatie verloren bij overplaatsing van patiënten. Hier is dus een wereld te winnen op regionaal niveau.

Verantwoord antibioticagebruik Rationele inzet van antibiotica (antimicrobial stewardship) is naast infectiepreventie, een essentiële component van de aanpak om ABR beheersbaar te houden en daarmee zowel de populatie als patiënten in de zorg optimaal te kunnen beschermen tegen infectieziekten. De verantwoordelijkheid voor het voorschrijfbeleid ligt in Nederland bij de beroeps­ groepen en de instellingen. Op dit moment zijn er landelijke pilots in ziekenhuizen, verpleeghuizen en huisartsen­ praktijken gericht op het bieden van inzicht aan zorg­ verleners in hun prescriptiebeleid (bij welke indicatie wordt wat voorgeschreven?), zodat zij hun voorschrijfbeleid kunnen optimaliseren.

Zo kregen bij de pilot betrokken huisartsen de mogelijkheid hun voorschrijfbeleid met een expert te bespreken tijdens hun farmacotherapeutisch overleg (FTO). Om het voor­ schrijfbeleid op een zinvolle wijze te kunnen terug­koppelen, werden voorschrijfgegevens over lucht­weginfecties en urineweginfecties rechtstreeks geanonimiseerd geëxtraheerd uit de huisartsinformatiesystemen van de deelnemende huis­artsen. Vervolgens werd het antibioticumbeleid per indicatie geanalyseerd en per praktijk vergeleken met het voor­schrijfbeleid in de hele FTO-groep en landelijke cijfers voor de betreffende indicatie. Op die manier werd per praktijk inzicht verkregen in het voorschrijven van anti­ biotica in vergelijking met collega’s. Deze spiegel­informatie werd gebruikt in een nascholingsprogramma dat bestond uit kennisoverdracht, bespreking van de spiegelinformatie en discussie over casuïstiek. De voorlopige resultaten van de pilot zijn positief. Een huisartsenpraktijk in de regio Utrecht gaf aan dat op een eenvoudige manier inzicht in eigen voorschrijfgedrag verkregen werd, de vergelijking met andere praktijken zeer leerzaam was en dat tijdens het FTO hand­ vatten geboden werden voor antimicrobial stewardship. De mogelijkheid om met een expert te overleggen tijdens het FTO was van cruciaal belang. Er zijn momenteel nog onvoldoende experts om dit uit te rollen in de regio. Het zorgnetwerk Utrecht wil dat oplossen, in samenwerking met het Gelders Antibioticaresistentie en Infectiepreventie Netwerk (GAIN), om zo ook FTO’s van andere huis­artsen­ praktijken in de regio’s de mogelijkheid te bieden hun voorschrijfbeleid onder de loep te nemen.

34

PiL

www.pil-nascholing.nl

Subsidie Bij VWS kan financiering aangevraagd worden voor ABRbestrijding, bij voorkeur georganiseerd door meerdere zorgpartijen en gericht op bevordering van de samenwerking.

De zorgnetwerken faciliteren dat. Voor meer informatie kunt u contact opnemen met de kwartiermaker in uw regio https://zorgnetwerkenabr.nl/.

Tot slot De woorden die beschikbaar waren voor dit artikel doen geen recht aan de activiteiten die de verschillende Regionale Zorgnetwerken nu ontplooien. Wilt u meer weten, bent u geïnteresseerd in deelname aan activiteiten van het zorg­ netwerk in uw regio en/of heeft u vragen over de bestrijding van ABR in uw regio, neem dan contact op met de kwartier­ maker in uw regio. U vindt hun contactgegevens op https://zorgnetwerkenabr.nl/

Literatuur – Kamerbrief Aanpak antibioticaresistentie d.d. 24 juni 2015 (https:// www.rijksoverheid.nl/documenten/kamerstukken/2015/06/24/ kamerbrief-over-aanpak-antibioticaresistentie) – Kamerbrief Voortgang aanpak antibioticaresistentie d.d. 7 juli 2016 (https://www.tweedekamer.nl/kamerstukken/brieven_regering/ detail?id=2016Z14396&did=2016D29419).

– Regionaal BRMO-team Utrecht, 2016. Herzien in september 2017 in opdracht van het Regionaal Coördinatieteam van het RZN ABR Utrecht.

– Transmurale werkafspraken bijzonder resistente micro-organismen (BRMO) voor het Regionaal Zorgnetwerk ABR Utrecht. (Concept september 2017.)

Financiële banden: de auteurs hebben geen financiële banden die betrekking hebben op het onderwerp.

LABORATORIUM

Achtergronden bij laboratoriumbepalingen van geneesmiddelspiegels Frouke Mulder Drs. F.Ph. Mulder, ziekenhuis­ apotheker, Noordwest Ziekenhuisgroep (Alkmaar en Den Helder).

Samenvatting Het bepalen van geneesmiddelspiegels, ter ondersteuning bij het in- of bijstellen van een therapie met bijvoorbeeld psychofarmaca, is in Nederland zeer gangbaar. Voor het interpreteren van de gevonden spiegel is het zinvol om achtergrondkennis te hebben over de afname, over het geneesmiddel maar ook over hoe het laboratorium te werk gaat. Dit artikel beschrijft welke normen er worden toegepast in medische (farmaceutische) laboratoria, welke validaties en controles er worden toegepast en wat het doel ervan is. Daarnaast worden veelgebruikte analysetechnieken behandeld en wordt uitleg gegeven over hoe een ontvangen uitslag moet worden ‘gelezen’.

Wat wist wie?

Het bepalen van geneesmiddelspiegels, ter ondersteuning bij het in- of bijstellen van een therapie met bijvoorbeeld psychofarmaca, is in Nederland zeer gangbaar. Voor het interpreteren van de gevonden spiegel is het zinvol om achtergrondkennis te hebben over de afname, over het geneesmiddel maar ook over hoe het laboratorium te werk gaat.

Wat is er nieuw?

Dit artikel beschrijft welke normen er worden toegepast in medische (farmaceutische) laboratoria.

Daarnaast worden veelgebruikte analysetechnieken behandeld, wordt beschreven welke validaties en controles er worden toegepast en wat het doel ervan is.

Wat betekent dat voor mijn dagelijkste praktijk?

Kennis over de totstandkoming van een analyse-uitslag maakt dat u in de praktijk gemakkelijker kunt beslissen of u consequenties moet verbinden aan een uitslag of niet.

Inleiding Bij het voorschrijven van psychofarmaca is bepaling van geneesmiddelspiegels, in het Engels therapeutic drug monitoring (TDM) geheten, een hulpmiddel om te komen tot een geoptimaliseerd, individueel doseerregime. Deze optimalisatie kan bijdragen om de effectiviteit van een therapie te vergroten en om ongewenste neveneffecten, zoals bijwerkingen en toxiciteit, te verminderen of zelfs te voorkomen.

Bij het ontvangen van een uitslag hebt u zich wellicht afge­vraagd hoe ‘hard’ het gerapporteerde getal eigenlijk is en waar het teken ‘kleiner dan’ of ‘groter dan’ (< resp. >) voor het getal vandaan komt. Ook zult u zich weleens hebben afgevraagd hoe het komt dat het ene laboratorium wel in staat is om een uitslag lager dan 20 microgram per liter te produceren en het andere niet.

Dit artikel beoogt om in dergelijke zaken meer duidelijkheid

te verschaffen. Achtereenvolgens komen aan de orde: de normen en richtlijnen die het farmaceutische laboratorium volgt, de betrouwbaarheid van veelgebruikte analyse­tech­ nieken en de analyseparameters die daarbij van belang zijn. Er wordt nader ingegaan op de wijze, waarop laboratoria de kwaliteit en de geschiktheid van hun analysemethoden en de betrouwbaarheid van hun uitslagen borgen. Tot slot wordt uitgelegd hoe een gerapporteerde uitslag moet worden ‘gelezen’.

Voldoen aan de norm Veel farmaceutische laboratoria zijn gecertificeerd door of hebben een accreditatie van de Raad van Accreditatie ont­vangen. Dit betekent dat een onafhankelijke partij heeft vastgesteld dat het betreffende laboratorium aan bepaalde, veelal internationale, normen voldoet.

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

35

LABORATORIUM

Het soort normen loopt nogal uiteen.

– Zo is norm ISO 9001:2015 een algemene norm, die eisen stelt aan het kwaliteitsmanagementsysteem van een organisatie.

– Daarentegen is norm ISO 15189:2012 een laboratorium­ specifieke norm, die de randvoorwaarden en competenties van specifiek medische laboratoria beschrijft.

– Normen ISO 9001 en ISO 15189 geven aan hoe wordt om­ge­gaan met algemene eisen, die gesteld worden aan het kwaliteitsmanagement.

Voor een individuele arts of instantie, die respectievelijk bloedspiegels aanvraagt of een contract aangaat met een ziekenhuis- of laboratoriumorganisatie voor de uitvoering van geneesmiddelspiegels, kan het van belang zijn om op de hoogte te zijn van de normen waaraan het uitvoerende laboratorium voldoet. Ook is het nuttig om zelf globale kennis op te doen van de inhoud van deze normen.3 Op die manier kan namelijk worden ingeschat hoe het labora­

torium omgaat met zaken als continue kwaliteits­ verbetering, waaronder het leren van fouten, een integere klachtenafhandeling en het luisteren naar feedback van klanten. Maar ook: hoe het laboratorium tot de keuze voor een bepaald analysepakket komt, hoe analysemethoden worden ontwikkeld, of deze worden gevalideerd, hoe per analyseserie en periodiek wordt gecontroleerd of de uitslagen betrouwbaar zijn (kwaliteitsborging), en hoe een binnen­ gekomen monster wordt beoordeeld op geschiktheid voor analyse (ISO 15189). Hoe specifieker de norm is waaraan het laboratorium voldoet, hoe zekerder de klant is van een zelfkritische bepalingspartner en van een betrouwbare uitslag.

Belangrijke analysetechnieken Voor het genereren van een betrouwbare uitslag is een betrouwbare en stabiele analysemethode nodig. Genees­ middelspiegels kunnen middels diverse verschillende technieken worden bepaald.

Definities19,20 Analyseparameters (in volgorde van voorkomen in de tekst) Specificiteit: het vermogen van de analysemethode om alleen de werkzame stof waarvoor de methode is bedoeld, aan te tonen zonder te worden verstoord door gerelateerde stoffen (met name gelijkende geneesmiddelen).

Selectiviteit: het vermogen van de analysemethode om alleen de werkzame stof waarvoor de methode is bedoeld, aan te tonen, zonder te worden verstoord door in het monster aanwezige ongerelateerde stoffen (matrixcomponenten).

Juistheid en precisie: de mate waarin de resultaten afwijken van de bekende theoretische (nominale) waarde en de mate van spreiding tussen de waarden onderling.

Detectiegrens: de laagste concentratie werkzame stof die met behulp van de analysemethode nog aantoonbaar is (vastgesteld tijdens de validatie).

Bepalingsgrens: de laagste concentratie werkzame stof die met behulp van de analysemethode nog met voldoende juistheid en precisie te kwantificeren is (vastgesteld tijdens de validatie).

Meetbereik: het interval tussen de laagste en de hoogste concentratie werkzame stof die met behulp van de analysemethode aantoonbaar met voldoende juistheid en precisie zijn te kwantificeren.

Meetonzekerheid: elke meting wordt beïnvloed door (externe) factoren. Hierdoor heeft elke meting een onnauwkeurigheid, waardoor de gemeten waarde altijd afwijkt van de echte waarde. Deze onnauwkeurigheid wordt ook wel meet­ onzekerheid genoemd. De meetonzekerheid wordt vastgesteld in de dagelijkse praktijk.

36

PiL

www.pil-nascholing.nl

Kalibratiestandaard: blanco monster waaraan een bekende hoeveelheid geneesmiddel is toegevoegd. Tijdens een geneesmiddelbepaling worden (veelal) zes kalibratie­ standaarden gebruikt in oplopende concentratie. Het patiënten resultaat wordt tegen de verkregen kalibratielijn afgezet.

Hierdoor kan de concentratie geneesmiddel in het patiënten monster worden berekend. Tijdens een bepaling wordt gekeken of de teruggevonden hoeveelheid standaard in voldoende mate overeenkomt met de bekende, theoretische, hoeveelheid. Als de teruggevonden hoeveelheid binnen de eis (bijvoorbeeld 15%) valt, wordt het kalibratiepunt geaccepteerd.

Validatie Validatie is het bepalen van de betrouwbaarheid van een methode met betrekking tot de beoogde toepassing. Door middel van validatie wordt onderzocht of een methode daadwerkelijk dat resultaat geeft van wat er ook werkelijk in het monster aanwezig is. Het concentratiebereik waarbinnen de component(en) bepaald wordt/worden dient goed gedefinieerd te zijn. Er kan tevens worden nagegaan of het traject tussen het verkrijgen van het monster en de analyse geen invloed heeft op het uiteindelijke resultaat. Iedere stap in de methode die invloed op het resultaat kan hebben, vanaf de monstername tot en met de analyse zal moeten worden onderzocht. Hierbij kan worden gedacht aan monster­name­ materiaal, stabiliteit tijdens opslag en transport, extra verdunning van het monster, en natuurlijk de analysemethode zelf.

De immunoassay en de chromatografische scheidings­ methoden met gaschromatografie (GC), high pressure liquid chromatography (HPLC), liquid chromatography-mass spectometry (LC-MS) en GC-MS zijn de bekendste technieken. Niet verwonderlijk: elk van de genoemde analysetechnieken heeft voor- en nadelen. Het laboratorium kiest een geschikte analysetechniek op basis van een aantal kenmerken, zoals de monsteraantallen, de analysesnelheid, de beschikbare apparatuur, de kosten en de aard van de analyseaanvragen: betreft het een kwalitatieve aanvraag (is de stof aanwezig ja of nee) of kwantitatief, dat wil zeggen de sterkte waarin de betreffende stof aanwezig is.

Immunoassay De meest gebruikte techniek is de immunoassay. Dit is een verzamelnaam voor diverse soorten geneesmiddel-anti­ lichaamreacties, die geschikt zijn om zowel kwalitatief als kwantitatief een geneesmiddelspiegel te meten.4,5 In diverse, vrij op internet verkrijgbare artikelen wordt uitleg gegeven over de verschillende soorten immunoassayreacties die worden toegepast bij geneesmiddelspiegelbepalingen.4-9 Voordeel van immunoassay is dat het een volledig geauto­ matiseerde en snel uitvoerbare techniek is, met commercieel verkrijgbare kant-en-klare kits.

Interferentie Een nadeel van immunoassays is interferentie, ook wel kruisreactiviteit genoemd. Interferentie kan worden veroorzaakt door niet-specifieke binding of verminderde specificiteit. Daarbij bindt het antilichaam zich aan stoffen die qua structuur gerelateerd zijn aan het te bepalen geneesmiddel. Voorbeelden daarvan zijn immunoassays waarbij het antilichaam zich niet bindt aan het onder­ scheidende deel van een benzodiazepine maar juist aan een generieke deel van de algemeen gedeelde mole­cuulstructuur.

Een ander voorbeeld zijn immunoassays waarbij het antilichaam niet alleen bindt aan het genees­middel, maar ook een binding aangaat met niet-actieve metabolieten, zoals bij carbamazepine. Een derde voorbeeld betreft immunoassays van tricyclische anti­depressiva, die kruis­ reactiviteit vertonen met andere stoffen zoals carbamazepine of quetiapine, wat leidt tot een verstoring van de bepaling van de tricyclische antidepressiva. Een vierde voorbeeld van interferentie is een vals-positieve uitkomst van een amfetaminetest door reactie op gebruik van promethazine, trazodon of bupropion.11 Interferentie kan ook het gevolg zijn van een niet-selectieve binding, waardoor het anti­lichaam zich bindt aan niet-gerelateerde, al of niet lichaams­eigen, stoffen die in het monster aanwezig zijn.

Vóórkomen Het probleem van interferentie speelt bij 0,4%-4% van de analyses een rol.10

Gevolg Het gevolg van interferentie varieert van een vals-positieve uitslag tot een vals te hoge uitslag. Indien niet als zodanig onderkend door zowel het laboratorium als door de arts, kan dit resulteren in het onjuist of onnodig aanpassen van een lopende behandeling. In een onderzoek van een diagnos­ tische test bleek dat 6% van de analyses van immunoassays leidt tot een vals-positief resultaat, dat potentieel leidt tot een verkeerde klinische interpretatie.17 Hoewel het om een onderzoek naar diagnostische tests ging en niet om bepaling van een geneesmiddelspiegel, is bekend dat ditzelfde verschijnsel ook bij de bepaling, kwantitatief of kwalitatief, van geneesmiddelspiegels voorkomt.

Advies Het is van belang dat de arts, bij twijfel over de juistheid van de uitslag, contact opneemt met het laboratorium. Een actuele lijst van de geneesmiddelen, drugs of abuse en alternatieve (genees)middelen die de patiënt gebruikt is daarbij essentieel: daarmee kan namelijk bekende kruis­ reactiviteit worden uitgesloten (of vastgesteld). De product­ informatie van commercieel verkrijgbare immuno­assaykits geeft namelijk de door de fabrikant aangetoonde kruis­ reacties aan, waardoor deze bekend zijn bij het uitvoerende laboratorium.

Nader onderzoek kan een eventuele onbekende interferentie aan het licht brengen. Hierbij kan een contra-expertise­ onderzoek worden ingezet en kan het monster middels een chromatografische analysemethode worden onderzocht.10,11 Chromatografische technieken Chromatografische technieken (HPLC, HPLC-MS, GC of GC-MS) zijn arbeids- en tijdsintensievere technieken en vereisen de beschikbaarheid van gespecialiseerde, kostbare apparatuur. Vergeleken met immunoassays hebben chromatografische technieken het voordeel van een hogere

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

37

LABORATORIUM

specificiteit en een hogere selectiviteit. Dat betekent dat chromatografische technieken minder worden gestoord door de hiervoor besproken interferentie. De uitslag is daarmee per definitie betrouwbaarder dan die van een immunoassay.

Dit blijkt ook uit de richtlijn die wordt gebruikt voor het valideren van analysemethoden voor geneesmiddelspiegels.

Voor immuno­assays zijn aan enkele analyseparameters ruimere eisen gesteld dan voor de chromatografische technieken (tabel 1).18 Laboratoria kunnen zowel chromatografische analyse­ methoden als immunoassays in gebruik hebben voor het bepalen van geneesmiddelspiegels. Bij het laboratorium is op te vragen welke technieken worden gebruikt, maar het wordt steeds gebruikelijker dat laboratoria op de internetpagina van de laboratoriumorganisatie of het ziekenhuis deze informatie beschikbaar stellen via een bepalingenoverzicht of bepalingenwijzer.

Tabel 1 Acceptatiecriteria bij validatie van chromatografische en immunoassaymethoden.18 toegestane afwijking tussen de gevonden waarden en de bekende theoretische waarden van gemeten (controle)monsters bij: chromatografische analysemethoden

immunoassays

juistheid en precisie (specificiteit) totaal

≤ 15%

≤ 20%

rondom onderste bepalings­grens

≤ 20%

≤ 25%

matrixeffect (selectiviteit)

≤ 15%

≤ 20%

Kwaliteitsborging Validatie Voordat een analysemethode of assay in productie wordt genomen, voert het laboratorium een validatie uit om te beoordelen of de methode aan de eisen voldoet. Farma­ ceutische laboratoria gebruiken daar veelal andere inter­ nationale richtlijnen18,19 voor dan klinisch-chemische laboratoria.20,21 Het laboratorium vertaalt vervolgens de richtlijnen naar een lokale validatieprocedure, die standaard wordt gevolgd en die bij een certificering of accreditatie uitgebreid wordt getoetst door de beoordelende instantie.

– Voor immunoassays geldt over het algemeen dat een commercieel verkrijgbare kit wordt gebruikt, waarbij een korte validatie – die ook wel verificatie wordt genoemd – wordt toegepast. De bepalingsgrens en het bereik worden vaak direct overgenomen van de fabrikant, zonder dat deze lokaal worden bepaald. De standaardafwijking en de variatie (onzekerheid) in het resultaat worden daaren­ tegen vrijwel altijd door het laboratorium zelf bepaald. Dit gebeurt door het vaststellen van de juistheid en de precisie van de methode.

38

PiL

www.pil-nascholing.nl

– Bij chromatografische analysemethoden wordt een uitgebreide validatie uitgevoerd, waarbij de juistheid, de precisie, de bepalingsgrens en het bereik altijd zelf worden vastgesteld. Daarnaast wordt – waar mogelijk – een vergelijking uitgevoerd, hetzij met een ander laboratorium of met een alternatieve methode, die beschikbaar is binnen het eigen laboratorium, waarbij patiëntmonsters worden gebruikt.18,22 Hoe de juistheid, precisie, bepalings­ grens of het bereik een rol spelen bij het ‘lezen’ van een uitslag, wordt verderop in dit artikel beschreven.

Interne controles Tijdens de validatie zijn achtereenvolgens de analyse­ parameters (mogelijkheden en grenzen van een analyse­methode of assay) vastgesteld. Nadat het ver­ gelij­kings­onderzoek is uitgevoerd, wordt de methode vrijgegeven voor routinematig gebruik. Hiermee eindigt de kwaliteitsborging echter niet. Het laboratorium zorgt voor een controle op geschiktheid door het meenemen van controlemonsters. Controlemonsters – met een bekende concentratie – worden dagelijks of bij elke run geanalyseerd.

De uitslagen van de controlemonsters worden direct na de bepaling beoordeeld. Als de gemeten waarde niet binnen een bepaalde marge (bijvoorbeeld 10% of 15%) ligt, dan worden de (patiënt)resultaten als niet betrouwbaar beschouwd en om die reden niet gerapporteerd. Met andere woorden, via het analyseren van controlemonsters worden de betrouw­ baarheid en de geschiktheid van de methode continu in de gaten gehouden. Daarnaast worden periodiek eventueel afwijkende trends gesignaleerd: zo worden systematische afwijkingen vastgesteld.

Door periodiek naar de controle-uitslagen te kijken, kan ook de mate van onzekerheid van de methode in de dagelijkse praktijk – dus niet in de validatiesetting – worden vast­ gesteld.

De ISO15189-norm voor medische laboratoria of de weten­ schappelijke verenigingen van de laboratorium- of apotheek­­specialisten stellen momenteel geen harde grenzen aan de meetonzekerheid die wel of niet mag worden geaccepteerd: elk laboratorium dient dit zelf vast te stellen.

Het laboratorium is niet verplicht de meetonzekerheid te publiceren, maar zal deze bij opvragen wel ter beschikking stellen.

Indien afwijkende trends of oplopende meetonzekerheden worden vastgesteld, dan wordt naar de oorzaak ervan gezocht. Indien nodig, wordt een analysemethode of assay (tijdelijk) niet in het laboratorium uitgevoerd: de bepaling wordt dan uitbesteed aan een ander laboratorium, totdat de eigen methode is aangepast, een (her)validatie heeft plaatsgevonden en weer als betrouwbaar en geschikt mag worden beschouwd. Hierover dient het laboratorium de aanvragende arts op de hoogte te houden. Ook deze infor­ matie is vaak beschikbaar op de internetpagina van het laboratorium.

Externe controles Naast de interne controles, die een laboratorium zelf uitvoert, is een laboratorium verplicht om voor elke geneesmiddelbepaling waarvoor het een methode heeft periodiek deel te nemen aan een zogenaamd inter­ laboratorium-vergelijkingsonderzoek. De eisen die aan een dergelijke, onafhankelijke, externe controle worden gesteld, zijn in detail vastgelegd in de eerdergenoemde ISO15189norm. Ook hierbij geldt dat gevonden (systematische) afwijkingen moeten worden beoordeeld en opgelost en dat voor (tijdelijk) uitbesteden van de bepaling moet worden gekozen als de oplossing op zich laat wachten.

Voorbeeld U ontvangt een clomipramine-uitslag bestaande uit clomipramine 50 microgram/l en norclomipramine 100 microgram/l (referentiewaarden: clomipramine > 50, norclomipramine > 100 en somspiegel 200-400 microgram/l).

De gerapporteerde somspiegel van 150 microgram/l bevat echter van twee componenten een factor meetonzekerheid.

Stel dat de meetonzekerheid van zowel de clomipramine als de norclomipramine 25% bedraagt. De somspiegel zou dan in werkelijkheid net zo goed 112,5 of 187,5 microgram/l kunnen zijn. In geval van 112,5 microgram/l zult u eerder kiezen voor doseringsverhoging dan in het laatste geval.

Het ‘lezen’ van een uitslag Na het lezen van vorenstaande hebt u enig idee gekregen aan welke banden het laboratorium is gelegd als het gaat om het analyseren van bloedspiegels en het rapporteren daarvan. En mogelijk is bij u de vraag opgekomen hoe betrouwbaar de uitslagen zijn die u ontvangt van (farmaceutische) labora­ toria. Bij de volgende uitslag die u interpreteert kunt u de de genoemde voorbeelden voorbeelden en achtergrond­ informatie gebruiken om het gerapporteerde getal op waarde te schatten.

Een hard getal?

Een uitslag wordt gerapporteerd als een vast getal, terwijl uit voorgaande is gebleken dat er altijd sprake is van een bepaalde mate van meetonzekerheid. Afhankelijk van de grootte van de meetonzekerheid en de grenzen die het laboratorium zichzelf toestaat, kan het daadwerkelijke ‘echte’ resultaat tot 25% afwijken van het gerapporteerde getal. Zolang de aanvrager de meetonzekerheid niet kent, kan dit tot misinterpretatie van de uitslag leiden, vooral als de uitslag rondom de onder- of bovengrens van het thera­ peutisch venster ligt. Een onjuiste bijstelling van de dosering ligt dan op de loer.

Er zijn laboratoria die een systematische afwijking hebben en structureel hoger of lager dan de werkelijke waarde terugvinden. Zoals aangegeven bij de uitleg over interne en externe controles hoort een laboratorium hiernaar te zoeken en systematische afwijkingen te verhelpen. Echter, zolang de structurele afwijking niet te groot is, zal het laboratorium ervoor kiezen tijdens het zoeken naar oplossingen te blijven analyseren.

Uitslag kleiner dan (<) Zoals in tabel 1 wordt weergegeven, mag de afwijking in de buurt van de onderste bepalingsgrens van een methode groter zijn dan wanneer de uitslag niet rondom de bepalings­grens uitvalt. Wanneer een uitslag lager blijkt te zijn dan de bij de validatie vastgestelde laagste bepalings­ grens, wordt geen getal gerapporteerd maar wordt de uitslag automatisch gelijk aan de bepalingsgrens. Rapportage vindt

dan plaats als bijvoorbeeld: ‘< x’, ‘niet aantoonbaar’ of ‘uitslag onder bepalingsgrens’. Hetzelfde geldt voor een uitslag die boven de hoogste bepalingsgrens valt (rapportage ‘> y’ of ‘uitslag boven bepalingsgrens’). De laagste en hoogste bepalingsgrens vormen samen het bereik van de bepaling (meetbereik: x-y). Het meetbereik dient uiteraard groter te zijn dan het therapeutisch venster van het geneesmiddel, zodat elke gerapporteerde uitslag kan worden geïnterpreteerd. Omdat de analysemethode (bijvoorbeeld LC-MS, HPLC, immunoassay) per laboratorium kan verschillen en elk laboratorium tijdens de validatie zelf bepaalt welke concentraties het meeneemt, verschilt het meetbereik per laboratorium. De hoogste grens is vaak de hoogste con­centratie die tijdens de validatie is onderzocht.

Sommige laboratoria nemen hiervoor de hoogste concentratie gemeten in een patiëntmonster uit het vergelijkingsonderzoek, andere nemen de hoogste kalibratie­ standaard (zie het kader ‘Definities’) die tijdens de validatie is meegenomen.

Dat in het voorbeeld op deze pagina eerste uitslag < 2 en de tweede < 1 microgram/l be­draagt kan verschillende redenen hebben. Een mogelijke reden is dat laboratorium A het tweede monster niet zelf kon analyseren en het daarom heeft uitbesteed aan laboratorium B. Als laboratorium B een lagere bepalingsgrens hanteert dan laboratorium A kan het gegeven voorbeeld voorkomen. Een laboratorium kan kiezen voor uitbesteden wanneer vanwege een bekende verstoring door nieuw door de patiënt gestarte comedicatie hun eigen analysemethode niet geschikt is gebleken. Maar er wordt ook wel voor uitbesteding gekozen wanneer er door over­ macht tijdelijk minder analyses kunnen worden uitgevoerd (personeelstekort, apparaat defect) of wanneer door een analyseprobleem de hele bepaling niet mag worden uitge­ voerd (niet goed terugkomende externe ringronde onder­ zoeken, structureel en herhaaldelijk afwijkende interne controles). Laboratorium A is niet verplicht dit voorafgaand aan uitbesteden te melden aan de aanvrager, maar is wel

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

39

LABORATORIUM

Voorbeeld U krijgt een haloperidol uitslag gerapporteerd van < 2 microgram/l. De volgende keer ontvangt u een uitslag van < 1 microgram/l. Als u de referentiewaarden aanhoudt, zoals de Consensus Guidelines van de AGNP (Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie) die aangeven: 1-10 nanogram/ml ofwel 1-10 microgram/l, hebt u na de eerste uitslag de dosis mogelijk niet opgehoogd.

verplicht bij de rapportage te vermelden dat de bepaling is uitbesteed, mits laboratorium A een ISO15189-geaccrediteerd laboratorium is.

Een andere reden van het verschil tussen de eerste en de tweede uitslag kan zijn dat voor de eerste bepaling niet voldoende monster beschikbaar was. Er kan dan voor worden gekozen slechts de helft van de reguliere monster­ hoeveelheid op te werken, waarna het gevonden resultaat met 2 wordt vermenigvuldigd. Als de uitslag onder de bepalingsgrens valt, hoort deze grens te worden verdubbeld, in dit geval naar 2 microgram/l. Dat met een factor is gewerkt hoeft niet op de rapportage te worden vermeld maar steeds meer laboratoria kiezen ervoor dit wel te doen vanwege de transparantie. Bij bepalingen uitgevoerd met LC-MS/MS speelt dit vrijwel niet, omdat bij deze techniek zeer weinig monster (microliters) nodig is. Ook bij bepalingen zonder opwerking, zoals immunoassays, speelt dit probleem niet.

Een derde reden van een afwijkende ‘kleiner dan’-uitslag ten opzichte van een vorige rapportage kan een kalibratie­ standaard zijn die niet voldeed. Dit kan overigens ook leiden tot een afwijkende ‘groter dan’-uitslag (bovenste bepalings­grens). Bij chromatografische methoden wordt gebruik­gemaakt van (meestal) zes kalibratiestandaarden.

Dit zijn blanco monsters waaraan een oplopende bekende hoeveel­heid van de te bepalen stof is toegevoegd. De standaarden vormen samen een concentratielijn die het meetbereik van de bepaling omvat en waartegen het patiëntmonster wordt afgezet. Als de hoogste of laagste kalibratiestandaard te veel afwijkt van de theoretische waarde mag deze worden weggelaten als het meetbereik wordt verkleind. Uitslagen die buiten deze aangepaste range vallen mogen niet meer als getal worden gerapporteerd maar alleen als uitslag > of <.

Uitslag groter dan (>) Zoals gezegd wordt een uitslag die boven de hoogste bepalings­grens valt gerapporteerd als ‘> y’ of ‘uitslag boven bepalingsgrens’. Hiervoor is aangegeven dat een afwijkende kalibratiestandaard of een niet goed terugkomende interne

40

PiL

www.pil-nascholing.nl

controle kan leiden tot een afwijkende ‘groter dan’-uitslag ten opzichte van een vorige uitslag.

Een manier om toch een getal boven de hoogste bepalings­ grens te kunnen rapporteren is verdunnen van het monster.

Eerst moet dan zijn aangetoond dat verdunnen van mon­ sters geen invloed heeft op het resultaat. Er dient dus een extra validatie te worden toegepast van het verdunnen. Als dit niet is gedaan, kan een laboratorium ervoor kiezen een getal te rapporteren met een disclaimer. Bijvoorbeeld ‘clozapine boven bepalingsgrens, resultaat bij benadering: 1300 microgram/l’ of ‘clozapine ca. 1150 microgram/l’.

Veelal wordt hier niet voor gekozen maar wordt ‘> y’ gerapporteerd en kan de aanvrager telefonisch het bij benadering gevonden getal opvragen.

Een niet te rapporteren uitslag In sommige gevallen kan geen uitslag worden gerapporteerd en zult u worden ingelicht dat het resultaat op zich laat wachten of dat een nieuw monster nodig is. Dit kan liggen aan het niet goed terugkomen van een interne controle.

Tijdens het uitvoeren van een bepaling worden, zoals onder ‘Interne controles’ aangegeven, controlemonsters van diverse concentraties meegenomen. Vaak wordt er gebruik­ gemaakt van een laag, midden en hoog geconcentreerd controlemonster. De concentraties worden daarbij zo veel mogelijk evenredig verdeeld over het meetbereik van de bepaling. Als de laagste of de hoogste controle een te grote afwijking vertoont, kan ervoor worden gekozen een deel van de resultaten te verwerpen. De patiëntuitslagen die vallen binnen de range van de juist teruggekomen controle­ monsters, worden dan wel gerapporteerd. De overige patiënt­monsters worden opnieuw geanalyseerd als er vol­doende monstermateriaal beschikbaar is om een tweede analyse uit te voeren.

Niet teruggerekend naar ’12 uurs’-dalspiegel Het gerapporteerde getal betreft het tijdens de analyse gevonden resultaat en niet een naar een vast tijdstip terug­gerekende uitslag. Als de laatste innamedatum en -tijd, de exacte afnamedatum en -tijd en het doseerregime bekend zijn, is het voor sommige geneesmiddelen mogelijk om een ‘12 uurs’-dalspiegel te berekenen vanuit het verkregen resultaat. Dit is echter alleen goed te doen voor genees­ middelen waarvan een database met patiëntresultaten en -parameters is aangelegd. Daarnaast is het rekenen met slechts één dalspiegel minder betrouwbaar dan wanneer met meerdere spiegels wordt gerekend (bijvoorbeeld top- en middenspiegel). Daarom zal een laboratorium altijd een slag om de arm houden met het verstrekken van teruggerekende ‘12 uurs’-spiegelresultaten.

Conclusie (Farmaceutische) laboratoria hebben zich te houden aan strikte regels en normering, maar daarbinnen is het mogelijk

om eigen keuzes te maken over de betrouwbaarheidsmarges die het wil hanteren. Als een resultaat is geproduceerd door een gecertificeerd of (ISO15189-)geaccrediteerd laboratorium mag u er als aanvrager van uitgaan dat het laboratorium voldoende zelfkritisch is. Het is echter goed om na te gaan welke betrouwbaarheidsmarges (meetonzekerheden) het laboratorium aanhoudt, hoe het omgaat met kalibratie­ standaarden en met controles. Kennis hierover maakt u dat u kritischer zal kijken naar de volgende rapportage die u ontvangt en maakt dat u beter weet waar het gerapporteerde getal voor staat.

Literatuur 4 Darwish IA. Immunoassay methods and their applications in pharmaceutical analysis: basic methodology and recent advances. Int J Biomed Sci 2006;2(3):217-35.

5 Kaletzky R. Immunoassays deel I. Extract 1999;10(2):9-10.

6 Kaletzky R. Immunoassays deel II. Extract 1999;10(4):15-7.

10 Ismail Y, Ismail AA, Ismail AA. Erroneous laboratory results: what clinicians need to know. Clin Med (Lond) 2007;7(4):357-61.

11 Tate J, Ward G. Interferences in immunoassay. Clin Biochem Rev 2004;25(2):105-20.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.pil-nascholing.nl.

Financiële banden: geen.

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

41

RICHTLIJNEN

De kracht van voorschrijfindicatoren Petra Denig Prof. dr. P. Denig, hoogleraar Kwaliteit van geneesmiddel­ gebruik, Klinische Farmacie en Farmacologie, Universitair Medisch Centrum Groningen

Kirsten Smits Dr. K.P.J. Smits, post-doc onderzoeker, Kwaliteit en Veiligheid van Mondzorg, Radboud universitair medisch centrum, Nijmegen

Samenvatting De kwaliteit van voorschrijven kan gemeten worden met behulp van voorschrijfindicatoren. De huidige voorschrijfindicatoren zijn vooral gericht op aantallen voorschriften in een populatie. Recent zijn twee indicatorensets ontwikkeld die inzicht geven in de mate waarin patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) of chronische nierschade bepaalde aanbevolen of minder wenselijke geneesmiddelen krijgen voorgeschreven. Deze indicatoren zijn patiëntspecifiek en kijken naar de aanbevolen behandeling met bloeddrukverlagende middelen, renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS-)remmers, statines, fosfaatbinders en bloedglucoseverlagende middelen, en naar het voorschrijven van minder gewenste middelen.

Bijzonder is dat er een achttal indicatoren voor DM2 zijn ontwikkeld, die kijken naar het tijdig starten en intensiveren van de behandeling. Bij de ontwikkeling is rekening gehouden met aspecten om de indicatoren bruikbaar te maken voor de praktijk. Ze zijn valide bevonden en goed meetbaar met routinematig verzamelde data, waardoor extra registratie van gegevens niet nodig is. Op dit moment zijn negen indicatoren opgenomen in de landelijke indicatorenset voor DM2.

Wat wisten we?

Voorschrijfindicatoren zijn meetinstrumenten om de kwaliteit van voorschrijven te meten. Voor diabeteszorg zijn al indicatorensets in Nederland beschikbaar zoals de indicatorenset voor huisartsen van het Nederlands Huisartsen Genootschap en de indicatorenset voor de tweede lijn van het Zorginstituut Nederland. Voor de zorg aan patiënten met chronische nierschade waren er geen indicatorensets.

Wat is er nieuw?

Voor chronische nierschade en voor diabetes mellitus type 2 (DM2) zijn sets met patiëntspecifieke indicatoren ontwikkeld om een breed inzicht te kunnen krijgen in het voorschrijven door zorgprofessionals. Deze indicatoren meten of patiënten aanbevolen geneesmiddelen dan wel minder wenselijke geneesmiddelen krijgen voorgeschreven. Daarbij is er onder andere aandacht voor het tijdig starten en stoppen van de behandeling.

Wat betekent dat voor mijn dagelijkse praktijk?

De nieuwe voorschrijfindicatoren kunnen patiëntspecifieke inzichten geven in de kwaliteit van voorschrijven bij chronische nierschade en DM2. Voorheen werd vooral gekeken hoe vaak middelen waren voorgeschreven, maar deze indicatoren focussen zich meer op de medicamenteuze behandeling bij specifieke patiëntgroepen en het tijdig ondernemen van acties door zorgprofessionals.

Kwaliteit van voorschrijven meten Om inzicht te krijgen in de kwaliteit van zorg, zijn vele indicatorensets ontwikkeld. Zo zijn er heel wat indicatoren waarmee bepaald kan worden in hoeverre zorg wordt geleverd zoals aanbevolen in behandelrichtlijnen. Daarbij gaat het deels om voorschrijfindicatoren, waarmee we kunnen meten of patiënten de aanbevolen geneesmiddelen krijgen voorgeschreven. Hierbij is het belangrijk om te vermelden dat een 100%-score nooit nagestreefd zou moeten worden. Individuele patiëntkenmerken en voor­ keuren kunnen redenen zijn om af te wijken van de richt­

42

PiL

www.pil-nascholing.nl

lijnen. Ook als patiëntkenmerken worden meegenomen in de indicatoren, zoals later in dit artikel naar voren komt, dan nog kunnen er andere factoren zijn die ervoor zorgen dat een 100%-score niet het doel kan zijn.

Indicatoren kunnen gebruikt worden in het feedbackproces naar zorgprofessionals toe. Zonder dat we een bepaalde streefwaarde (‘benchmark’) voor de indicatoren vaststellen, kunnen ze gebruikt worden om bijvoorbeeld huisartsen­ praktijken of zorggroepen met elkaar of met een landelijk gemiddelde te vergelijken. Ook is vergelijking door de tijd heen mogelijk. Door deze spiegelinformatie terug te

koppelen, kunnen zorgprofessionals zelf aan de slag om te kijken of verbeteringen nodig zijn.

zoeken of jaren goed bruikbaar is om deze indicatoren te berekenen.

Er bestaan verschillende soorten voorschrijfindicatoren. Zo zijn er geneesmiddel-, ziekte- en patiëntgeoriënteerde voorschrijfindicatoren. Geneesmiddelgeoriënteerde indica­ toren meten vooral welke geneesmiddelen, doseringen of geneesmiddelcombinaties zijn voorgeschreven. Dit soort indicatoren is relatief gemakkelijk te meten, omdat alleen data van voorschriften per behandelaar nodig zijn. Ziekte­ georiënteerde indicatoren houden rekening met indicaties of comorbiditeit van een patiënt. Voor deze indicatoren is dus diagnostische informatie van patiënten nodig. Met deze indicatoren kan bijvoorbeeld gemeten worden of sprake is van onder- of overbehandeling. Patiëntgeoriënteerde of patiëntspecifieke voorschrijf­indicatoren houden daarnaast rekening met aanvullende patiëntkenmerken. Voor deze indicatoren is de meeste informatie nodig, maar zij geven dan ook het meeste inzicht in bepaalde patiëntpopulaties.

Deze indicatoren houden bijvoorbeeld rekening met leeftijd of klinische kenmerken die relevant zijn voor de medicamenteuze behandeling (tabel 1).

Diabetes mellitus en chronische nierschade

Tabel 1 Voorbeelden van verschillende soorten voorschrijfindicatoren. geneesmiddelgeoriënteerd

het percentage patiënten dat start met simvastatine 40 mg van alle patiënten die met statines starten (aanbevolen) het percentage patiënten dat een bètablokker in combinatie met verapamil krijgt voorgeschreven (minder wenselijk)

ziektegeoriënteerd

het percentage patiënten met diabetes mellitus type 2 dat een influenzavaccinatie krijgt voorgeschreven (aanbevolen) het percentage patiënten met verminderde nierfunctie dat digoxine in een dosering > 0,125 mg/dag krijgt voorschreven (minder wenselijk)

patiëntgeoriënteerd

het percentage patiënten met diabetes mellitus type 2 dat bij een vorig bezoek een te hoge bloeddruk had, dat bij een volgend bezoek een normale bloeddruk heeft of gestart is met een bloeddrukverlagend middel (aanbevolen) het percentage oudere patiënten met hyperkaliëmie dat een angiotensineconverterend enzym (ACE-)remmer of angiotensine II-antagonist krijgt voorgeschreven (minder wenselijk)

Op dit moment worden indicatoren veelal gemeten met data verkregen op een bepaald moment in de tijd. Dit betekent dat deze indicatoren geen rekening houden met de behan­ deling door de tijd heen. Juist door naar het verloop in de tijd te kijken kunnen we meer inzicht krijgen in het tijdig starten of intensiveren van een behandeling. Eerder onderzoek heeft uitgewezen dat dit soort ‘actie-indicatoren’ als waardevol worden gezien door de zorgprofessionals. Voor actieindicatoren is meer informatie nodig van de patiënten.

Gebleken is dat informatie van twee opeenvolgende be­

Diabetes mellitus type 2 (DM2) en chronische nierschade zijn aandoeningen met een potentieel hoge ziektelast, maar ook een hoge behandellast. Optimale behandeling van deze patiënten is noodzakelijk om complicaties uit te stellen of te voorkomen. Er zijn in Nederland al indicatorensets ont­ wikkeld waarmee de kwaliteit van zorg bij patiënten met DM2 gemeten kan worden. Zo is er bijvoorbeeld de Indicatoren Kwaliteit Huisartsenzorg bij patiënten met DM2 van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), waarin enkele voorschrijfindicatoren zijn opgenomen. Ook is er de Monitor Voorschrijfgedrag Huisartsen van het Instituut Verantwoord Medicijngebruik (IVM), waarin enkele DM2-voorschrijfindicatoren zijn opgenomen. De voorschrijfindicatoren ontwikkeld door het IVM kijken voornamelijk naar het aantal gebruikers van bepaalde (voorkeurs)geneesmiddelen en niet naar de indicaties of mogelijke patiëntkenmerken die van invloed kunnen zijn op het voorschrijfgedrag. Op dit moment zijn er geen indica­ torensets voor patiënten met chronische nierschade beschikbaar, maar is er wel een voorschrijfindicator met betrekking tot de nierfunctie opgenomen in de NHGindicatorset voor DM2.

Wat zijn goede kwaliteitsindicatoren?

Niet alles kan zomaar als kwaliteitsindicator worden bestempeld. Om de kwaliteit van zorg en de kwaliteit van voorschrijven accuraat te meten, moet een indicator aan een aantal voorwaarden voldoen. Allereerst moet een indicator inhoudsvalide zijn. Dat wil zeggen, dat er voldoende bewijs is dat het gemeten zorgaspect in het algemeen bestempeld kan worden als goede kwaliteit van zorg. Indicatoren zijn vaak afgeleid van aanbevelingen uit richtlijnen die gebaseerd zijn op wetenschappelijk bewijs, waaraan ze hun inhouds­ validiteit dan ontlenen.

Daarnaast moeten indicatoren indruksvalide zijn. Dit houdt in dat experts het erover eens zijn dat de indicatoren valide zijn om gebruikt te worden in de dagelijkse praktijk. Het gaat er dan onder meer om dat de wijze waarop de indicatoren gedefinieerd zijn als correct en bruikbaar wordt gezien.

Tijdens de ontwikkeling van indicatoren wordt daarom vaak een expertpanel geraadpleegd, dat de indicatoren op derge­lijke punten expliciet beoordeelt en instemt met de uiteindelijke set van indicatoren.

Een ander belangrijk aspect is dat de indicatoren eenduidig gedefinieerd zijn, zodat ze door iedereen op dezelfde manier worden berekend. Op die manier kan er geen vertekening ontstaan en kunnen de indicatoren gebruikt worden om praktijken met elkaar of met een landelijk gemiddelde te vergelijken. Vertekening kan bijvoorbeeld ontstaan wanneer onduidelijk is welke patiënten precies geïncludeerd worden

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

43

RICHTLIJNEN

in een indicator. Wanneer de ene praktijk alleen patiënten met ernstige nierschade includeert, terwijl de andere praktijk ook patiënten meeneemt die minder ernstige nierschade hebben, dan kan dit tot een vertekend beeld leiden. Wanneer indicatoren worden gebruikt voor vergelijkingen, is het ook belangrijk dat ze niet te gevoelig zijn voor toevalsbevindingen. Wanneer maar weinig patiënten per praktijk of zorgprofessional geïncludeerd worden in de indicator, is de kans op toevallige verschillen groter dan wanneer veel patiënten geïncludeerd kunnen worden.

Uiteindelijk zijn de kwaliteit en betrouwbaarheid van de gegevens die gebruikt worden om de indicatoren te bere­ kenen medebepalend voor de uitkomsten. Wanneer de registratie onvolledig is of er mogelijke fouten in de regi­ stratie zitten, zullen de indicatoren een minder goed inzicht in de daadwerkelijk geleverde zorg geven. Gegevens die worden geregistreerd in de vrije tekst van een patiënten­ dossier worden doorgaans niet gebruikt bij het berekenen van indicatoren. Gezien de huidige aandacht voor het schrappen van onnodige lasten in de zorg, is het essentieel dat indicatoren betrouwbaar zijn te berekenen met gegevens die routinematig beschikbaar zijn, om extra registratielast te voorkomen.

44

PiL

www.pil-nascholing.nl

Nieuwe voorschrijfindicatoren voor chronische nierschade en DM2 De afgelopen jaren zijn we bij de afdeling Klinische Farmacie en Farmacologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen aan de slag gegaan om twee sets van valide voorschrijfindicatoren te ontwikkelen, één set voor behandeling van patiënten met chronische nier­schade en één set voor behandeling van patiënten met DM2. Voor chronische nierschade is dit een eerste set van voorschrijfindicatoren in Nederland. Op basis van beschik­ bare richtlijnen voor chronische nierschade is een lijst van mogelijke indicatoren opgesteld. Deze eerste lijst hebben we voor­gelegd aan een expertpanel van huisartsen, nefrologen en apothekers. Door middel van een gestructureerde beoor­delingsmethode zijn de indicatoren verder ontwikkeld.

Een uiteindelijke lijst met zestien gevalideerde indicatoren was het resultaat.1 Deze patiëntspecifieke indicatoren geven inzicht in het voorschrijven van bloeddrukverlagende middelen, renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS-) remmers, statines en fosfaatbinders, wanneer geïndiceerd op basis van diagnostische bepalingen. Verder bevat de lijst indicatoren die inzicht geven in mogelijk ongewenst voor­schrijven van vitamine D, erytropoëtine-stimulerende middelen (ESA), metformine, non-steroïde anti-inflam­

matoire middelen (NSAID’s), digoxine en dubbele RAASblokkade.

Zoals gezegd, waren er voor DM2 al algemene indicatoren­ sets beschikbaar, die ook enkele voorschrijfindicatoren bevatten. Deze geven echter maar beperkt inzicht in de stapsgewijze behandeling van de verschillende risico­ factoren. Voor de ontwikkeling van een nieuwe set hebben we ook hier eerst een lijst van mogelijke indicatoren opgesteld gebaseerd op de bestaande richtlijnen in Neder­ land. Daarna heeft een expertpanel van huisartsen en internisten de indicatoren op gestructureerde wijze verder ontwikkeld. Zo is er een uiteindelijke lijst van twintig patiënt­specifieke indicatoren gekomen. Deze geven inzicht in de behandeling met bloedglucose- en bloeddruk­ verlagende middelen, statines en RAAS-remmers. Bijzonder is dat deze set acht actie-indicatoren bevat, die kijken naar het tijdig starten en intensiveren van de behan­deling.

Daar­naast bevat de set vier indicatoren gericht op een mogelijk onwenselijke behandeling, waaronder een indicator die inzicht geeft in mogelijke overbehandeling met bloedglucoseverlagende middelen bij 80-plussers.2 Om te bepalen of de ontwikkelde indicatoren meetbaar zijn met routinematig verzamelde gegevens, hebben we beide sets in meerdere patiëntpopulaties getest. Hierbij vonden we dat de meeste indicatoren prima te gebruiken zijn in de dage­ lijkse praktijk en dat geen extra registratie van gegevens nodig is om de indicatoren te berekenen. Wel zagen we dat voor een aantal indicatoren maar weinig patiënten geïnclu­ deerd konden worden. Daarmee zijn deze indicatoren minder geschikt om voor externe beoordeling of vergelijking te gebruiken. Uit één van onze studies is gebleken dat diabetespatiënten die goed scoorden op de actie-indicatoren, een jaar later betere klinische uitkomsten hadden. Dat is een bevestiging dat we de juiste definities hebben gebruikt voor deze actie-indicatoren.

Wat betekent dit voor de praktijk?

De nieuwe voorschrijfindicatoren zijn bedoeld om de kwaliteit van voorschrijven bij patiënten met DM2 of chronische nierschade in kaart te brengen. Voor de praktijk is het belangrijk dat geen extra registratie nodig is voor de berekening van deze indicatoren. In samenspraak met het NHG wordt bekeken hoe de indicatoren in de eerstelijnszorg kunnen worden toegepast. Op dit moment zijn negen van de diabetesindicatoren als pilot opgenomen in de bestaande indicatorset voor DM2.3 Deze kunnen berekend worden met data die in het kader van de ketenzorg worden verzameld.

Aangezien er voor patiënten met chronische nierschade nog geen aparte zorgregistraties zijn, wordt bekeken of een aantal van de indicatoren aan andere indicatorsets kan worden

toegevoegd. Recent is echter de nieuwe NHG-Standaard Chronische nierschade gepresenteerd.4 Dit betekent dat de ontwikkelde indicatorset een update moet ondergaan.

Huisartsen en apothekers kunnen zelf nu al aan de slag met een aantal indicatoren voor DM2 die zijn opgenomen in een nieuwe farmacotherapeutisch overleg (FTO-)module Diabetes en patiëntspecifieke indicatoren.5 Deze module is gratis te downloaden van de website van het IVM.5 In deze module wordt allereerst de kennis rondom medicamenteuze adviezen bij diabetespatiënten opgefrist. Daarna komen indicatoren aan bod die inzicht geven in het tijdig starten van insuline, van statines en van RAAS-remmers en mogelijke overbehandeling met bloedglucoseverlagende middelen bij 80-plussers.

De zestien indicatoren voor chronische nierschade en de twintig indicatoren voor DM2 staan nader beschreven in twee artikelen.1,2 Ze beogen een breed inzicht te geven in de kwaliteit van voorschrijven bij deze patiëntgroepen. In de praktijk kunnen selecties uit deze sets gemaakt worden om inzicht te geven in specifieke aspecten van de farmaco­ therapeutische zorg.

Literatuur 1 Smits KP, Sidorenkov G, Bilo HJ, Bouma M, Ittersum FJ van, Voorham J, et al. Development and initial validation of prescribing quality indicators for patients with chronic kidney disease. Nephrology, Dialysis, Transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association 2016;31(11):1876-86.

2 Smits KP, Sidorenkov G, Kleefstra N, Bouma M, Meulepas M, Voorham J, et al. Development and validation of prescribing quality indicators for patients with type 2 diabetes. International Journal of Clinical Practice 2017;71(1). Doi: 10.1111/ijcp.12922 3 Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). Indicatoren kwaliteit huisartsenzorg bij patiënten met DM-type 2 (versie 1.10). 2018.

Geraadpleegd via https://www.nhg.org/sites/default/files/content/ nhg_org/images/ha-indicatoren_dm2-v1.10-16feb18.pdf op 3 april 2018.

4 NHG-Standaard Chronische nierschade. Huisarts Wet. 2018;61(4):5065 (www.nhg.org).

5 Instituut Verantwoord Medicijngebruik (IVM). Diabetes en patiëntspecifieke indicatoren (FTO-module). 2018. Geraadpleegd via https://www.medicijngebruik.nl/product/detail/2408 op 3 april 2018.

Financiële banden: de auteurs hebben geen financiële banden die betrekking hebben op het onderwerp.

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

45

CRITICALLY APPRAISED TOPIC

Viola Rijnveld Drs. V. Rijnveld, aios huisartsgeneeskunde, LUMC, afdeling Public Health en Eerstelijns­geneeskunde, LUMC, Leiden

Antonette Smelt Dr. A.F.H. Smelt, huisarts en epidemioloog, LUMC, Leiden

Toevoeging decongestivum aan corticosteroïd bij allergische rinitis zinvol?

Vraagstelling Nasale decongestiva geven vasoconstrictie van het neusslijmvlies, waardoor ze van toegevoegde waarde kunnen zijn voor de behandeling van allergische rinitis. Wij onder­ zochten of bij patiënten behandeld met cortico­steroïden neusspray, toevoeging van een decongestivum verbetering van de ernst van de klachten geeft zonder dat er medicamenteuze rinitis ontstaat.

Resultaten In PubMed werden veertien artikelen gevonden, waarvan drie RCT’s relevant waren voor de vraagstelling.

De dubbel­blinde RCT van Thongngarm vergelijkt oxy­ metazoline 0,05% 2 dd 2 (n = 25) met placebo (n = 25) als

Zoekstructuur Op 28 maart 2017 doorzochten wij PubMed met de zoekterm: (“Rhinitis, Allergic”[Majr] OR Seasonal rhiniti*[tiab] OR Allergic rhinitis*[tiab] OR Pollen allerg*[tiab] OR “Hay fever”[tiab] OR Pollinos*[tiab]) AND (“Nasal Decongestants” [Majr] OR “Oxymetazoline”[MeSH] OR “Oxymetazoline”[tiab] OR “Afrin”[tiab] OR “xylometazoline”[tiab] OR “Otrivin”[tiab] OR “Balkis”[tiab] OR “Phenylephrine”[MeSH] OR “Naphazoline”[MeSH] OR “cirazoline” [tiab] OR “tetrahydrozoline” [tiab]) AND ((“Administration, Intranasal”[MeSH] AND steroid*[tiab]) OR “Mometasone Furoate”[MeSH] OR “Mometasone Furoate”[tiab] OR Nasonex[tiab] OR “Fluticasone”[MeSH] OR “Fluticasone”[all fields] OR “Flixonase”[tiab] OR “Budesonide”[MeSH] OR “Budesonide”[tiab] OR Rhinocort[tiab] OR “Beclo­ methasone”[MeSH] OR “Beclomethasone”[tiab]). Er is geselecteerd op systematic reviews en RCT’s.

46

PiL

www.pil-nascholing.nl

toevoeging aan behandeling met budesonide 100 µg/spray 2 dd 2 bij allergische rinitis.1 Primair werd gekeken naar de ernst van neusverstopping, niezen en reukverlies met behulp van een visueel-analoge schaal (0-10). De scores werden opgeteld binnen verschillende intervallen: dag 1-3, 4-7, 8-14, 15-28 en 29-42. Tussen dag 4 en 42 werd een significante daling (p < 0,05) van neusverstopping en reukverlies gezien bij toevoeging van oxymetazoline. De mate van neus­ verstopping op dag 28 (laatste dag behandeling) en dag 42 verschilt niet, waaruit geconcludeerd kan worden dat er geen sprake is van medicamenteuze rinitis.

De dubbelblinde RCT van Baroody vergelijkt fluticason furoaat 110 ug 1 dd + oxymetazoline 0,05% 2 dd 1 (n = 15) met fluticason alleen (n = 15) bij patiënten met allergische rinitis.2 Patiënten werden om de twee weken gecontroleerd gedurende zes weken. Na vier weken werd de medicatie gestopt. Primair werd gekeken naar de mate van neus­ verstopping door middel van een score (0-3) die tweemaal per dag werd opgeschreven. Voor de primaire uitkomstmaat was er geen resultaat. Voor het ontstaan van medica­ menteuze rinitis werd dag 28 vergeleken met dag 42. Een significante (p < 0,04) toename van neusverstopping werd zowel voor fluticason alleen als voor de combinatie gezien.

De fase II-RCT van Meltzer vergelijkt mometason furoaat 200 ug 1 dd 2 + oxymetazoline 0,05% 3 dd 2 (n = 139), mometason furoaat 200 ug 1 dd 1 + oxymetazoline 0,05% 1 dd 2 (n = 145) en mometason furoaat 200 ug 1 dd 1 (n = 139).3 Patiënten werden veertien dagen behandeld en op dag 3, 8, 15 en 22 gecontroleerd. Er werd primair gekeken naar de totale neussymptoomscore (verstopping, rinitis, jeuk en niezen, 0-12) en de individuele symptomen (0-3).

Een afname van 0.8 op de totale symptoomscore en 0.2 op een individuele score was klinisch relevant. Van dag 1-8 werd een significante daling (p < 0,05) van de mate van neus­

verstopping in de mometason + oxymetazoline 3 dd groep (–0.75 (–27,7%) ten opzichte van de mometason-groep (–0.61(–21,5%) gezien. Door het ontbreken van de followupdata is er geen resultaat voor medicamenteuze rinitis.

Bespreking Het onderzoek van Thongngarm heeft een kleine onder­ zoekspopulatie.1 De dosering budesonide is tweemaal hoger dan in de NHG-Standaard. Er is geen informatie over de klinische relevantie van de uitkomstmaat, maar minder dan 1 punt daling op een schaal van 1-10 lijkt niet relevant.

Het onderzoek van Baroody heeft geen resultaat voor de primaire uitkomstmaat, maar beschrijft wel niet-relevante uitkomstmaten.2 Hierdoor wordt de indruk gegeven dat er een resultaat is. Over medicamenteuze rinitis kan door de dosering van de oxymetazoline en de kleine populatie geen uitspraak worden gedaan.

Metzer heeft de target sample size niet gehaald, waardoor de power van 90% naar 80% is gegaan.3 Hierbij wordt de vooraf berekende klinisch relevante daling van de uitkomst aan­gehouden, waarbij een daling van 0.8 op een totaal van 12 niet relevant lijkt.

Van alle drie de RCT’s is moeilijk te zeggen wat de invloed is geweest van de farmaceutische industrie, gezien sponsoring en de rol van onderzoekers binnen farmaceutische bedrijven.

Conclusie Huidig onderzoek heeft onvoldoende aangetoond dat toevoeging van een decongestivum aan corticosteroïden klinisch relevant voordeel heeft ten opzichte van mono­ therapie. Over het ontstaan van medicamenteuze rinitis bij meerdaags doseren ontbreken de gegevens.

Betekenis Op dit moment is er geen plek voor toevoeging van nasale decongestiva bij allergische rinitis.

Literatuur 1 Thongngarm T, Assanasen P, Pradubpongsa P, Tantilipikorn P. The effectiveness of oxymetazoline plus intranasal steroid in the treatment of chronic rhinitis: A randomised controlled trial. Asian Pac J Allergy Immunol. 2016 Mar;34(1):30-7.

2 Baroody FM, Brown D, Gavanescu L, DeTineo M, Naclerio RM. Oxymetazoline adds to the effectiveness of fluticasone furoate in the treatment of perennial allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2011 Apr;127(4):927-34.

3 Meltzer EO, Bernstein DI, Prenner BM, Berger WE, Shekar T, Teper AA. Mometasone furoate nasal spray plus oxymetazoline nasal spray: short-term efficacy and safety in seasonal allergic rhinitis. Am J Rhinol Allergy 2013 Mar-Apr;27(2):102-8.

Financiële banden: geen.

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

47

NIEUWE MIDDELEN

Marloes Dankers M. Dankers MSc, apotheker, Utrecht

Dimethylfumaraat ® (Skilarence )

Indicatie Dimethylfumaraat is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis (psoriasis vulgaris) bij volwassenen die een systemische behandeling met genees­ middelen nodig hebben.1 Dimethylfumaraat was al beschik­ baar als doorgeleverde bereiding. Fabrikant Almirall heeft dimethylfumaraat met de merknaam Skilarence® laten registreren in Europa. Dimethylfumaraat is ook geregistreerd voor de behandeling van ‘relapsing remitting’ multipele sclerose (RRMS) onder de merknaam Tecfidera®. De volgende tekst gaat niet in op het al langer geregistreerde preparaat bij RMSS, maar beperkt zich tot het nieuw geregistreerde preparaat bij psoriasis.

Achtergrond aandoening Psoriasis is een auto-immuunziekte met kenmerkende afwijkingen van de huid, zoals plaques. De ontstekings­ processen kunnen daarnaast leiden tot effecten elders in het lichaam, zoals pijn in gewrichten. De huisarts behandelt patiënten met psoriasis doorgaans met lokale preparaten. Bij onvoldoende effect daarvan of niet-lokale verschijnselen verwijst de huisarts door naar de dermatoloog.2 In de tweede­lijnszorg komen systemische preparaten, waaronder biologische geneesmiddelen of lichttherapie in aanmerking.

Werkingsmechanisme De anti-inflammatoire en immunomodulerende effecten van dimethylfumaraat zijn nog niet volledig opgehelderd.

Dimethylfumaraat remt onder andere de aanmaak van pro-inflammatoire cytokines. Verder remt dimethylfumaraat de rijping van dendritische cellen, die een belangrijke rol spelen bij immunologische ontstekingsreacties. Tot slot wordt de proliferatie van keratinocyten geremd.3

Overwegingen voor registratie Dimethylfumaraat is geregistreerd op basis van één fase III-studie. In de studie is dimethylfumaraat vergeleken met placebo en met Fumaderm®. In Duitsland is Fumaderm® een veelgebruikt middel bij psoriasis. Het belangrijkste bestand­ deel van Fumaderm® is dimethylfumaraat. Daarnaast bevat het middel mono-ethylfumaraat. De 704 studiedeelnemers

48

PiL

www.pil-nascholing.nl

hadden matige tot ernstige plaque psoriasis. De behandel­ duur was zestien weken. De belangrijkste uitkomstmaat was de verandering op de Psoriasis Area and Severity Index (PASI) en de Physician’s Global Assessment (PGA). De PASI geeft de ernst en de uitgebreidheid van de psoriasis weer. De score loopt van 0 (geen psoriasis) tot maximaal 72 (ernstige psoriasis met roodheid, schilfering en verdikking over het hele lichaam). De PGA is een schatting van de ernst van de psoriasis op een zevenpuntsschaal.4 Na zestien weken bleek dimethylfumaraat superieur te zijn aan placebo op beide primaire uitkomstmaten. Ook was dimethylfumaraat non-inferieur aan Fumaderm®. Gekeken is onder meer naar het percentage mensen dat een ver­ mindering van 75% of meer op de PASI behaalde. In de placebogroep was dit 15% na zestien weken. Bij dimethyl­ fumaraat behaalde 37% een verbetering van 75% of meer en bij Fumaderm® 40%.4

Belangrijkste bijwerkingen De meest voorkomende bijwerkingen van dimethylfumaraat zijn maag-darmklachten (62,7%), blozen en opvliegers (20,8%) en lymfopenie (10,0%). Vanwege het risico op leukopenie moet de arts vóór de start van de behandeling en daarna elke drie maanden een compleet bloedbeeld laten bepalen. Gevallen van opportunistische infecties, vooral van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), zijn gemeld met andere producten die dimethylfumaraat bevatten.1

Contra-indicaties Dimethylfumaraat is gecontra-indiceerd bij overgevoeligheid voor de werkzame stof (of voor een van de hulpstoffen), ernstige gastro-intestinale aandoeningen, ernstige lever- of nierfunctiestoornis en zwangerschap en borstvoeding.1

Betekenis voor de praktijk Dimethylfumaraat is een oraal geneesmiddel voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige plaque psoriasis. Bij patiënten bij wie lokale preparaten onvol­ doende werken, kan dimethylfumaraat een mogelijk

alternatief zijn. Dimethylfumaraat verbetert de symptomen van psoriasis ten opzichte van placebo.4 Er zijn weinig klinische onderzoeken naar de effectiviteit en veiligheid op de lange termijn (meer dan 16 weken) gepubliceerd. Wel is er met name in Duitsland ervaring met combinatie­ preparaten met dimethylfumaraat en mono-ethylfumaraat.

In Nederland was dimethylfumaraat al beschikbaar als doorgeleverde bereiding. De richtlijn Psoriasis van de Neder­landse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie noemt fumaraten ‘te overwegen als eerstekeus systematische monotherapie’.5 Bij toepassing van dimethylfumaraat (Tecfidera®) bij RRMS is gewaarschuwd voor een verhoogde kans op progressieve multifocale leuko-encefalopathie.6

Beschikbaarheid Dimethylfumaraat voor psoriasis is in Nederland anno juni 2018 niet als geregistreerd product op de markt. Wel is het middel als doorgeleverde bereiding beschikbaar. De onderhoudsbehandeling met de doorgeleverde bereiding kost 605,86 euro per drie maanden. De patiënt krijgt het volledige bedrag vergoed als hij ernstige therapieresistente

psoriasis heeft en het eerste recept afkomstig is van een dermatoloog. Hoeveel dimethylfumaraat als geregistreerd product gaat kosten en of het vergoed gaat worden is nog niet bekend.

Deze tekst is ook verschenen op www.medicijnbalans.nl. De informatie over dimethylfumaraat op www.medicijnbalans. nl wordt maandelijks vernieuwd aan de hand van de laatste inzichten.

Literatuur 1. EMA. SmPC dimethylfumaraat. 11 juli 2017.

2. NHG. NHG-Standaard Psoriasis. 2014.

3. KNMP Kennisbank. Geraadpleegd oktober 2017.

4. EMA. Skilarence: EPAR – Public assessment report. 11 juli 2017.

5. NVDV. Richtlijn Psoriasis. 2011.

6. Tijssen M. Systemische behandeling van psoriasis vulgaris.

Geneesmiddelenbull. 2011;45(11):121-32.

Financiële banden: geen.

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

49

IN DE SCHIJNWERPERS

David Speksnijder Dr. D.C. Speksnijder, DVM, dierenarts/onderzoeker faculteit Diergeneeskunde, Universiteit Utrecht

Jaap Wagenaar Dr. J.A. Wagenaar, DVM, dierenarts/onderzoeker faculteit Diergeneeskunde, Universiteit Utrecht

Antibioticareductie; het succesverhaal van de Nederlandse veehouderij

Introductie Antibioticaresistentie vormt een toenemende bedreiging voor de gezondheid van mens, dier en milieu. Omdat bacteriën uitwisselen tussen mens, dier en het milieu, worden ook resistentiegenen uitgewisseld. De bijdrage (attributie) van het gebruik van antibiotica bij dieren aan resistente bacteriën bij de mens is moeilijk te schatten door de complexe epidemiologie van antibioticaresistentie.

Wereldwijd is er echter een breed gedragen consensus dat het gebruik van antibiotica bij dieren in zekere mate bij­draagt aan het vóórkomen van antibioticaresistentie bij de mens. Zeker in Europa hanteren we daarnaast het voor­ zorgsprincipe: ook bij ontbreken van precieze getallen over de bijdrage wordt toch actie ondernomen. We willen hiermee voorkomen dat een (bekend of onbekend) resistentie­mechanisme wordt geselecteerd in de veehouderij, dat vervolgens voor problemen zorgt in de humane gezondheidszorg.

Dutch Model De Nederlandse (humane) gezondheidszorg was al decennia­lang koploper in het restrictief toepassen van antibiotica, terwijl het antibioticagebruik in de veehouderij juist steeds verder toenam. In 2007 was Nederland een van de meest gebruikende landen in Europa, gecorrigeerd voor ‘biomassa’ dieren per land. Lang werd de toepassing van antibiotica in de veeteelt gezien als een relatief veilige en goedkope manier om dieren gezond te houden en goedkoop voedsel te kunnen produceren. Vaak had de toepassing van antibiotica bij dieren een preventief karakter: gezonde dieren kregen antibiotica om bacteriële infecties te voorkomen.

Daarnaast bleken dieren efficiënter te groeien wanneer ze antibiotica in lage concentraties als groeibevorderaar via veevoer kregen. Deze laatste toepassing is overigens sinds 2006 verboden in Europa.

50

PiL

www.pil-nascholing.nl

De ontdekking van een substantieel reservoir meticilline­ resistente Staphylococcus aureus (MRSA) in Nederlandse varkens en vleeskalveren en vervolgens de bevinding dat pluimveevlees op grote schaal besmet bleek met extendedspectrum bèta-lactamase (ESBL-)producerende bacteriën heeft een heel scala aan maatregelen en initiatieven op gang gebracht. Dit leidde ertoe dat overheid en bedrijfsleven in 2010 overeenkwamen het antibioticagebruik in de veesector binnen drie jaar met respectievelijk 20% en 50% te redu­ ceren ten opzichte van 2009. In 2013 besloot de over­heid deze reductiedoelstellingen op te rekken naar 70% in 2015.

Daarnaast werden er afspraken gemaakt over het trans­ parant maken van antibioticagebruik/voorschrijfniveau van veehouders en dierenartsen.

Gebaseerd op het rapport van de Gezondheidsraad over het gebruik van antibiotica in de dierhouderij en aanbevelingen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), werden antibiotica ingedeeld in eerste, tweede, en derde keuze. Deze indeling is primair gebaseerd op de mate waarin zij selec­ teren voor ESBL’s. Diverse bestaande kwaliteitssystemen binnen de veehouderij namen initiatieven om het gebruik van derdekeuze antibiotica (derde- en vierdegeneratie cefalosporines en fluorochinolonen) sterk in te perken.

Inmiddels geldt hetzelfde voor het gebruik van colistine.

Daarnaast werden binnen de kwaliteitssystemen afspraken gemaakt dat veehouders slechts diensten en Genees­ middelen mochten betrekken bij één dierenarts(enpraktijk).

Dit voorkomt dat veehouders ongereguleerd van diverse dieren­artsen antibiotica zouden kunnen betrekken en beperkt de marktwerking op de verkoop van antibiotica door dierenartsen. Ook zorgt dit beleid ervoor dat er per vee­ houder één dierenarts is die inzicht heeft in het totale antibioticagebruik en waar nodig het gesprek hierover kan aangaan met een veehouder.

Sinds 2011 zijn veehouders verplicht jaarlijks met hun eigen

Figuur 1 Veterinaire antibioticaverkoop periode 1999-2016 (tonnen werkzame stof per jaar).

600

Werkzame stof (x1.000kg)

500

400

Groeibevorderaars Overige Trimethoprim/sulfonamiden Fluorochinolonen Aminoglycosiden Macroliden Tetracyclines Betalactams

300

200

100

16

15

20

14

20

13

20

12

20

11

20

10

20

09

20

08

20

07

20

06

20

20

04

05 20

03

20

02

20

01

20

00

20

20

19

99

0

Jaar

dierenarts de diergezondheid en het antibioticagebruik te evalueren en een concreet plan van aanpak op te stellen om de diergezondheid te verbeteren en het antibioticagebruik te verminderen. Ook moeten de veehouder en dierenarts jaarlijks per bedrijf een behandelprotocol opstellen voor dierziekten, waaraan de veehouder zich uiteraard ook dient te houden. In dit protocol mogen ze alleen eerstekeuze antibiotica (enkele uitzonderingen daargelaten) opnemen.

Veehouders mogen andere antibiotica alleen toedienen op aanwijzing van een dierenarts, nadat laatstgenoemde een diagnose heeft gesteld. Ook kwamen er strenge voorwaarden voor het behandelen van groepen dieren met antibiotica.

Deze private initiatieven kregen later een wettelijke basis, waardoor ze uniform gelden voor alle veehouderijbedrijven in Nederland.

De beroepsvereniging voor dierenartsen (Koninklijke Nederlandse Maatschappij voor Diergeneeskunde; KNMvD) nam in 2011 initiatieven om de beroepsgroep te profes­ sionaliseren door een kwaliteitssysteem in het leven te roepen en veterinaire behandelrichtlijnen te ontwikkelen voor dierziekten waarvoor relatief vaak antibiotica worden voorgeschreven.

Al deze maatregelen waren een uitvloeisel van een zeer intensieve samenwerking tussen de veehouderijsectoren, dierenartsen en de overheid en staan internationaal inmiddels bekend als het ‘Dutch Model’.

Benchmarking Om het antibioticagebruik in de veehouderij transparant te maken, werd in 2010 de Stichting Diergeneesmiddelen

Autoriteit (SDa) opgericht als een publiek/private onaf­ hankelijke organisatie. De SDa monitort (geanoni­miseerd) het antibioticagebruik per veehouder en het antibiotica­ voorschrijfpatroon van dierenartsen. Ook stelt de SDa benchmarkwaarden (streefwaarden) op voor het anti­ biotica­gebruik. Het antibioticagebruik wordt uitgedrukt in dagdoseringen per dierjaar (dd/dj). Op basis van de benchmarkwaarde systematiek zijn er drie gebruiks­ categorieën: een streefgebied (groen), een signaleringsgebied (oranje) en een actiegebied (rood). Door middel van rapportages krijgen veehouders en dierenartsen inzicht in hun antibioticagebruik respectievelijk voorschrijfpatroon in ver­gelijking met de benchmarkwaarden en met hun collega’s. Voor veehouders en dierenartsen die zich stelsel­ matig in het actiegebied (rood) bevinden, hebben de kwaliteitssystemen extra eisen en inspanningsverplichtingen opgesteld.

Effecten Tussen 2009 en 2016 is het veterinaire antibioticagebruik in Nederland met bijna 65% gedaald (figuur 1). Het gebruik van derdekeuze middelen en colistine is inmiddels ver­ waarloosbaar klein. Het uiteindelijke doel van het beleid is de vorming van resistente bacteriën in de veehouderij (en overdracht op de mens) tegen te gaan. De gedefinieerde reductiedoelstellingen (–20%, –50%, –70%) waren prag­ matisch, omdat er geen gegevens waren omtrent kwanti­ tatieve dosis-responsrelaties. Het was ongewis wat het effect zou zijn van dergelijke reducties op resistentie­niveaus van bacteriën binnen de veehouderij. Recente onderzoeken laten

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

51

IN DE SCHIJNWERPERS

significante dalingen zien in resistentie­niveaus van E. coli en Campylobacter bacteriën binnen enkele diersoorten en daarnaast een aantal dalende trends in resistentieniveaus van andere geteste bacteriën. Hoewel dit soort data altijd met enige terughoudendheid geïnter­preteerd moet worden, is duidelijk dat de Nederlandse aanpak effectief lijkt te zijn.

De effecten van deze forse antibioticareductie op de inci­ dentie van dierziekten, en daarmee diergezondheid, zijn lastig te bepalen, omdat een heel scala van factoren hierop van invloed is. Het lijkt er echter op dat de gezondheid van de dieren in de Nederlandse veehouderij niet is benadeeld door het zeer restrictieve antibioticabeleid. Door tal van aanpassingen in de werkwijze van veehouders (onder andere meer aandacht voor preventie van dierziekten door hygiëne­ maatregelen, vaccinaties en andere voeding) en andere behandelwijzen lijkt het mogelijk gebleken om dieren met beperkte inzet van antibiotica gezond te houden.

Toekomst Hoewel er een aanzienlijke reductie in antibioticagebruik is bewerkstelligd in de Nederlandse veehouderij, bestaat de indruk dat verdere reductie mogelijk is. Er zijn bijvoorbeeld soms aanzienlijke verschillen tussen bedrijven en dieren­ artsen zichtbaar in de hoeveelheden antibiotica. Huidig onderzoek richt zich op de onderliggende oorzaken van deze verschillen. Liggen de oorzaken van deze verschillen vooral in de ‘hardware’ (type huisvesting, type dieren, omvang van bedrijven et cetera) of misschien meer in de ‘mindset’ van de dierenarts en veehouder? Er zijn aanwijzingen dat sommige dierenartsen en veehouders sneller overgaan tot

52

PiL

www.pil-nascholing.nl

een antibioticabehandeling dan andere, wellicht uit angst voor complicaties als ze geen antibiotica zouden toepassen.

Ditzelfde fenomeen blijkt ook te gelden bij (huis)artsen.

Daarom wordt in het huidige onderzoek intensief samen­ gewerkt met onderzoekers vanuit de humane geneeskunde en vanuit de geesteswetenschappen. Door deze One-Health aanpak hopen we het risico van antibioticaresistentie zoveel mogelijk in te dammen.

Literatuur – Dorado-García A, Mevius DJ, Jacobs JJ, Geijlswijk IM van, Mouton JW, Wagenaar JA, Heederik DJ. Quantitative assessment of antimicrobial resistance in livestock during the course of a nationwide antimicrobial use reduction in the Netherlands. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2016;71(12):3607-19.

– Nethmap/MARAN 2017. Monitoring of Antimicrobial Resistance and Antibiotic Usage in Animals in the Netherlands in 2016 (https:// www.wur.nl/upload_ mm/b/0/1/74ce6009-b112-428d-aeb7-99b95063aab6_Maran%20 report%202017.pdf).

– O’Neill J. Review on Antimicrobial Resistance. Tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations. Review on Antimicrobial Resistance; 2016.

– RDA-rapport (Raad voor Dierenaangelegenheden). Antibioticabeleid in de Dierhouderij (rapport: RDA.2016.036).

– Speksnijder DC, Mevius DJ, Bruschke CJM, Wagenaar JA. Reduction of veterinary antimicrobial use in the Netherlands. The Dutch success model. Zoonoses and public health 2015;62(s1):79-87.

Financiële banden: de auteurs hebben geen financiële banden die betrekking hebben op het onderwerp.

FORUM

Sander van den Bogert Dr. C.A. van den Bogert, apotheker in opleiding tot openbaar apotheker-specialist, Apotheek Boekel

Betrouwbaarheid

Inleiding Betrouwbaarheid is een essentiële pijler onder farmaceutische patiëntenzorg. In de eerste plaats moet een patiënt erop kunnen vertrouwen dat de arts de juiste diagnose stelt op basis van de op dat moment beschikbare informatie, de daarbij best passende behandeling heeft voorgeschreven en dat de apotheker de medicatie vervolgens controleert en aflevert onder optimale randvoorwaarden. De arts moet erop vertrouwen dat de gebruikte informatie ter onderbouwing van de voorgeschreven behandeling klopt, en de apotheker moet erop vertrouwen dat de verpakking die wordt afgeleverd daadwerkelijk het product bevat dat de productspecificatie opgeeft. Voor de informatie over de kwaliteit van fysieke producten bestaat een over het algemeen waterdicht, technisch systeem van steekproefsgewijze toetsing en vrijgifte. Voor de effectiviteit en veiligheid hiervan is dit echter veel bewerkelijker. De weg die een geneesmiddel aflegt van het eerste in vivo experiment, humane studies, opname in de behandelrichtlijnen tot bij de patiënt is een complexe en abstracte exercitie, uitgevoerd en gesuperviseerd door veel, vaak slecht met elkaar communicerende, partijen. Uit ons onderzoek blijkt bijvoorbeeld dat in de vroege klinische studies de belangrijke farmacodynamiek in relatie tot de dosering niet wordt gemeten, maar dat op basis van kinetiek en veiligheid één of enkele doseringen worden geselecteerd voor de proof of concept.* Gezien deze ‘grote stappen snel thuis’-aanpak is het niet vreemd dat grotendeels onbegrepen moleculen vervolgens in omvangrijke, dure studies of zelfs na markttoelating slecht blijken te werken.

Van wetenschap tot zorg Als we de informatieontwikkeling over effectiviteit en veiligheid, zoals afgebeeld in figuur 1, een stapje verder ontleden: opstellers van behandelrichtlijnen en aanverwante consensusdocumenten moeten erop vertrouwen dat alle relevante klinische studies zijn meegenomen, en dat de rapportage van deze studies een onbevooroordeelde en complete weergave is van de resultaten. Een complete rapportage is vooral belangrijk voor de randomised controlled trials, omdat een gerandomiseerde opzet de enige

Trial

Zorg

Review

Richtlijn

Figuur 1 De cyclus van wetenschap naar zorg en vice versa.

wetenschappelijk verantwoorde manier is om een verondersteld causaal verband tussen blootstelling aan een geneesmiddel en een uitkomst te toetsen. Retrospectieve analyses van databases met patiëntgegevens schieten hier tekort, omdat patiëntenzorg verre van at random is: een geneesmiddel wordt altijd voorgeschreven op basis van complexe cognitieve afwegingen van arts en patiënt. Dit verbindt een virtueel oneindige set aan patiënt- en situatiefactoren onlosmakelijk met de onderzochte variabele, waardoor een geïsoleerd causaal verband tussen geneesmiddel en uitkomst onmogelijk kan worden getoetst.

Gerandomiseerde studies zijn dus een onmisbare proef op de som om te kunnen toetsen of geneesmiddelen het gewenste effect hebben, en daarom is het ook zo belangrijk dat de resultaten op een zorgvuldige manier worden gerapporteerd.

Helaas blijkt dat dit te vaak, om uiteenlopende redenen, niet gebeurt.1

Betrouwbaarheid van klinisch onderzoek Het probleem van klinische studies is misschien wel dat het enorme, wereldwijde operaties zijn geworden, waarin

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

53

FORUM

onderzoekers en patiënten over de hele wereld meewerken aan een experiment waarvan we maar moeten aannemen dat dit overal op een verantwoorde manier plaatsvindt. Voor het hoofdstuk van mijn proefschrift waarin ik discrepanties beschrijf tussen protocollen en de gerapporteerde resultaten heb ik protocollen en publicaties van honderden klinische studies bestudeerd, onder andere grote fase III-studies.* De protocollen van een gemiddelde fase III-studie bevatte meestal meer dan honderd pagina’s. De sectie waarin de uitkomstmaten (eindpunten) werden opgesomd besloeg meestal meerdere pagina’s. Terwijl het op zichzelf goed is dat zoveel mogelijk relevante parameters in een studie worden meegenomen, maakt een veelvoud aan resultaten de interpretatie aanmerkelijk complexer. Op het moment dat de primaire uitkomstmaat geen significant verschil laat zien, is de hypothese van superieure werkzaamheid formeel verworpen en kan het geteste middel niet worden aanbevolen voor de onderzochte aandoening. Bij de aanbevelingen voor de klinische praktijk worden secundaire parameters echter vaak meegenomen in de afweging. In dat geval is het belangrijk dat alle vooraf gespecificeerde parameters, inclusief afkappunten en statistische methoden, transparant worden gerapporteerd, en dat eventuele post-hoc bevindingen als zodanig worden aangemerkt. Ons onderzoek laat zien dat er echter vaak slechts een selectie van uitkomstmaten wordt gepubliceerd.

Dit is funest voor de transparantie en biedt de auteurs van een artikel de mogelijkheid om conclusies te rooskleurig naar voren te laten komen.

54

PiL

www.pil-nascholing.nl

Tot slot Voorgaande illustreert dat de vertaling van wetenschap naar zorg een complex proces is. De hypes rondom machine learning, big data en personalised medicine maken de hele situatie vooralsnog niet bepaald eenduidiger. Kortom, er zijn trusted advisers nodig, die de taal beheersen van wetenschappers, behandelaars en patiënten, tolken die in zes richtingen kunnen vertalen. Farmaceutisch zorgverleners die weten welke uitkomstmaten relevant zijn voor patiënten, wat de behandelimplicaties zijn van verschillende studiedesigns en wanneer van een richtlijn af te wijken.

Dergelijke professionals zijn niet het hardst nodig in overheidsdienst of op de universiteit, maar voegen juist waarde toe door op lokaal niveau te werken aan een betrouwbare, onafhankelijke zorgverlening. * Voor meer informatie en details, zie proefschrift Trials and Tribulations. Studies on the fate, transparency and efficiency of clinical drug trials. Universiteit Utrecht, oktober 2017. Het proefschrift is op aanvraag verkrijgbaar bij de auteur.

Literatuur 1. Cohen AF. De levensloop van klinisch geneesmiddelonderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161(0):D1576.

Financiële banden: de auteur heeft geen financiële banden die betrekking hebben op het onderwerp.

REFERATEN

Effectiviteit en veiligheid van een ‘single tablet regimen’ bij hiv Achtergrond Langdurig gebruik van antiretrovirale middelen is nood­ zakelijk om het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) te onderdrukken en progressie van de ziekte te voorkomen.

Wanneer een combinatie van verschillende middelen is geïndiceerd, kan gekozen worden voor een ‘single tablet regimen’. Dit houdt in dat de eenmaal daags benodigde combinatie aan antiretrovirale middelen in één tablet is verwerkt. Doel van dit onderzoek was de effectiviteit en veiligheid te onderzoeken van een eenmaal daagse toediening van een generiek combinatiepreparaat met 300 mg tenofovir­ disoproxilfumaraat (TDF), 300 mg lamivudine (3TC) en 600 mg efavirenz (EFV) bij hiv-geïnfecteerde Thaise volwassenen.

Methode Het prospectieve, open-label, fase II-onderzoek werd uitgevoerd in Thailand gedurende een periode van 144 weken bij 51 therapie-naïeve patiënten en 49 patiënten die eerder behandeld waren met losse merkpreparaten TDF, 3CT en EFV. De primaire uitkomst van het onderzoek was het verschil tussen de bloedconcentraties van de drie middelen bij gebruik van het combinatiepreparaat en de bloed­ concentraties bij gebruik van de losse preparaten. Secundaire uitkomsten waren de percentages patiënten met hiv-RNAconcentraties lager dan de aantoonbaarheidsgrens (< 50 kopieën/ml) en de veranderingen in het aantal CD4-cellen in week 48, 96 en 144 (normaal 450-1600 cellen/ml; < 200 cellen/ml is gevaarlijk laag).

Resultaten De bloedconcentraties van TDF, 3CT en EFV lagen vier weken na inname van het generieke combinatiepreparaat binnen 80-120% van de bloedconcentraties die gemeten waren na inname van de losse merkpreparaten. Het percentage patiënten met hiv-RNA-concentraties lager dan 50 kopieën/ml was in de groep therapie-naïeve patiënten 88% (week 48), 90% (week 96) en 80% (week 144). In de eerder behandelde groep bedroegen de percentages 95% (week 48), 94% (week 96) en 94% (week 144). De mediaan van het aantal CD4-cellen was in de groep therapie-naïeve patiënten 230 cellen/microliter en in de eerder behandelde groep 512 cellen/microliter. Na 144 weken werden bij naïeve patiënten > 400 cellen/ml geteld; bij reeds behandelde patiënten was dit > 500 cellen/ml. In drie gevallen was er sprake van ernstige bijwerkingen en in drie gevallen werd de therapie beëindigd vanwege EFV-intolerantie.

Conclusie Het combinatiepreparaat met 300 mg TDF, 300 mg 3CT en 600 mg EFV is door de onderzoekers beoordeeld als even effectief en veilig als losse preparaten.

Klinische relevantie Dit onderzoek geeft steun voor het gebruik van het generieke combinatiepreparaat als antiretrovirale therapie in landen met beperkte middelen zoals Thailand.

Belangenverstrengeling: het onderzoek is gesponsord door Mylan Laboratories. Eén auteur ontving vergoedingen van diverse farmaceutische bedrijven voor voordrachten, onderwijsbijdragen of wetenschappelijk onderzoek. De andere auteurs hebben geen belangenverstrengelingen gemeld.

Dr. B.E. Smink, Gouda Avinhingsanon A, Maek-a-nantawat W, Gatechompol S, et al.

Efficacy and safety of a once-daily single-tablet regimen of tenofovir, lamivudine, and efavirenz assessed at 144 weeks among antiretroviral-naive and experienced HIV-1-infected Thai adults. International Journal of Infectious Diseases 2017;61:89-96.

Erenumab: een preventieve benadering van migraine Achtergrond Episodische migraine wordt gedefinieerd als migraineaanvallen die minder dan vijftien keer per maand optreden; chronische migraine komt vijftien keer of vaker per maand voor. Migraine kan worden gecoupeerd met een aanvalsbehandeling zoals analgetica en triptanen. Als preventieve behandeling worden bètablokkers, topiramaat, valproïnezuur en amitriptyline toegepast. Deze geneesmiddelen zijn echter niet altijd voldoende effectief en kunnen onacceptabele bijwerkingen veroorzaken. Derhalve wordt er gezocht naar betere behandelmogelijkheden.

Calcitinin gene-related peptide (CGRP) is betrokken bij de pathofysiologie van migraine door beïnvloeding van het nociceptieve mechanisme in het trigeminovasculaire systeem. Erenumab, een monoklonaal antilichaam, reduceert mogelijk het aantal migraineaanvallen door binding aan de CGRP-receptor.

Methode Om de effectiviteit van erenumab te toetsen werd een placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek opgezet.

Hierbij werd erenumab in een maandelijkse subcutane dosering van 70 mg of 140 mg vergeleken met subcutaan placebo. Patiënten (18-65 jaar) met migraine, met of zonder aura, met minimaal vier tot vijftien aanvallen per maand werden geïncludeerd. De duur van het onderzoek was zes maanden. Het primaire eindpunt was verandering van het gemiddelde aantal migrainedagen per maand gedurende de laatste drie maanden van het onderzoek vergeleken met het aantal migrainedagen vóór de start van het onderzoek.

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

55

REFERATEN

Resultaten Er konden 955 patiënten geïncludeerd worden: 317 patiënten werden gerandomiseerd in de 70 mg-groep, 319 in de 140 mg-groep en 319 in de placebogroep. Hiervan voltooiden 858 patiënten (89,8%) het gehele studieprotocol. In de placebogroep was de reductie van het aantal migrainedagen gemiddeld 1,8 dagen, in de 70 mg erenumab-groep 3,2 dagen en in de 140 mg-groep 3,7 dagen. De reductie met erenumab was voor zowel 70 mg als voor 140 mg erenumab significant (p < 0,001) vergeleken met placebo. Het optreden van bijwerkingen en stoppen met de behandeling als gevolg hiervan verschilde niet vergeleken met placebo.

placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met chronisch brandend maagzuur. Endoscopisch onderzoek had aangetoond dat de patiënten geen erosieve oesofagitis hadden. De patiënten (368 in onderzoek 1, 349 in onderzoek 2) werden gedurende vier weken behandeld met esomeprazol 20 mg, 40 mg of placebo. De nieuwe analyse werd uitgevoerd op de resultaten uit beide onderzoeken na twee weken behandeling. De primaire eindpunten waren het percentage patiënten in week twee bij wie de klachten volledig verdwenen waren, het percentage patiënten dat vanaf dag één geen klachten meer ervoer en het percentage patiënten bij wie de klachten waren afgenomen.

Conclusie De behandeling van migraine gedurende zes maanden met erenumab 70 mg of 140 mg subcutaan maandelijks is effectief om het aantal migraineaanvallen te reduceren bij patiënten met episodische migraine. Verder onderzoek is nodig om op de langere termijn de effectiviteit en het optreden van bijwerkingen te beoordelen.

Resultaten Het percentage patiënten bij wie de klachten van brandend maagzuur volledig waren verdwenen, was significant groter in de groepen met esomeprazol. Voor onderzoek 1 betrof het percentage patiënten zonder klachten bij esomeprazol 20 mg, 40 mg en placebo respectievelijk 25,2%; 26,1% en 9,0%.

Voor onderzoek 2 was dit respectievelijk 35,7%; 35,3% en 3,4%. Voor onderzoek 1 betrof het percentage patiënten dat vanaf dag één geen klachten ervoer bij esomeprazol 20 mg, 40 mg en placebo respectievelijk 10%; 19% en 2%. Voor onderzoek 2 was dit respectievelijk 15%; 19% en 1%. Voor onderzoek 1 betrof het aantal patiënten met afgenomen klachten bij esomeprazol 20 mg, 40 mg en placebo respectievelijk 34,5%; 35,3% en 16,5%. Voor onderzoek 2 was dit respectievelijk 46,4%; 40,5% en 8,6%. Alle vergelijkingen tussen esomeprazol (20 mg en 40 mg) en placebo waren significant (p < 0,05).

Klinische relevantie Erenumab heeft ongetwijfeld de potentie om het aantal aanvallen van migraine te beperken. Het zou dus een aanvulling kunnen worden op de preventieve behandeling van migraine. De toedieningsvorm, een subcutane injectie, zou een beperking kunnen zijn. De kosten zijn onduidelijk: er wordt in het artikel niet over gesproken.

Belangenverstrengeling: het onderzoek werd gefinancierd door Amgen en Novartis. Beide bedrijven ontwikkelden erenumab.

Amgen was ook direct betrokken bij het schrijven van het artikel.

Dr. A. Knuistingh Neven, Krimpen aan de Lek Goadsby PJ, Reuter U, Hallström Y, et al. A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine. N Engl J Med. 2017;377(22):2123-32.

Effect esomeprazol als zelfzorgmedicatie bij brandend maagzuur Achtergrond Patiënten kunnen matig ernstige klachten van brandend maagzuur zelf behandelen met zelfzorgmiddelen, waaronder esomeprazol 20 mg. Dit onderzoek vergelijkt de effectiviteit van zelfzorgtherapie met esomeprazol 20 mg gedurende maximaal twee weken en esomeprazol 40 mg (geen zelfzorgmiddel) en placebo.

Methode Het onderzoek betrof een nieuwe analyse van data uit twee eerdere gerandomiseerde, dubbelblinde,

56

PiL

www.pil-nascholing.nl

Conclusie Esomeprazol 20 en 40 mg zijn (respectievelijk als zelfzorgmiddel en op recept) gedurende de eerste veertien dagen effectief bij de behandeling van brandend maagzuur en kunnen de klachten vanaf dag één verminderen.

Klinische relevantie Brandend maagzuur kan effectief worden behandeld met esomeprazol als zelfzorgmedicatie. De stap naar de eerstelijnszorg hoeft hierdoor in sommige gevallen niet te worden gemaakt. De patiënten in het onderzoek zijn echter voorgeselecteerd; ernstige aandoeningen zijn al uitgesloten.

Belangenverstrengeling: de studies zijn gefinancierd door AstraZeneca en Pfizer, de bedrijven die esomeprazol (Nexium®) produceren. Twee auteurs zijn werknemers van Pfizer; de andere auteur verricht advieswerkzaamheden bij Pfizer.

Tim Bognár MSc, Utrecht Katz PO, Le Moigne A, Pollack C. Analysis of 2-week data from two randomized, controlled trials conducted in subjects with frequent heartburn treated with esomeprazole 20 mg. Clin Ther. 2017;39(5):960-70.

DPP-4-remmers geassocieerd met IBD

een piek na drie tot vier jaar. Diverse sensitiviteitsanalyses ondersteunen de associatie tussen gebruik van DPP-4remmers en het optreden van IBD.

Achtergrond DPP-4-remmers verlagen het bloedglucose. Het enzym DPP-4 is geassocieerd met diverse cellulaire functies en komt ook tot expressie op cellen die betrokken zijn bij de immuunrespons. Het effect van DPP-4-remmers op auto-immuunziekten, zoals inflammatoire darmziekten (IBD), is niet bekend.

Methode De onderzoekers gebruiken een database met patiënten uit eerstelijnspraktijken in het Verenigd Koninkrijk. Ze stelden een cohort samen van patiënten met diabetes mellitus type 2 die nieuw startten met een bloedglucoseverlagend middel (exclusief insuline). Patiënten met IBD en verwante diagnoses werden geëxcludeerd. De patiënten werden gevolgd vanaf zes maanden na hun eerste recept. De onderzoekers corrigeerden voor diverse confounders, zoals leeftijd, alcoholgebruik en body mass index.

Resultaten In het totale cohort van 141.170 patiënten traden 208 gevallen van IBD op. De mediane follow-up was 3,6 jaar. Het risico op IBD was bij gebruik van DPP-4-remmers significant hoger dan bij andere bloedglucoseverlagende middelen: 53,4 versus 34,5 gevallen per 100.000 patiëntjaren (hazard ratio (HR) = 1,75; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 1,22 tot 2,49). Dit komt overeen met een NNH (number needed to harm) van 2.291. Dit aantal patiënten moet gedurende twee jaar met een DPP-4-remmer in plaats van een ander bloedglucoseverlagend middel behandeld worden om één extra geval van IBD te krijgen. Het risico op IBD werd hoger naarmate patiënten langer DPP-4-remmers gebruikten, met

Conclusie Gebruik van DPP-4-remmers is geassocieerd met een verhoogd risico op IBD. Dat de incidentie van IBD toeneemt naarmate patiënten langer DPP-4-remmers gebruiken, pleit voor een verband. Als beperking van de studie noemen de onderzoekers de mogelijkheid van misclassificatie (van diagnose en/of geneesmiddel), die inherent is aan de database en observationele opzet. Met observationeel onderzoek kan immers geen causale relatie aangetoond worden. Sterkte punten zijn de uitgebreide correcties voor confounders en de vele sensitiviteitsanalyses die de uitkomst steeds bevestigen.

Klinische relevantie Deze grootschalige studie toont een verband aan tussen gebruik van DPP-4-remmers en IBD. Hoewel het absolute risico klein is, doen zorgverleners er goed aan alert te zijn op deze mogelijke bijwerking.

Mogelijke belangenverstrengeling: de studie is gefinancierd door het Canadese Instituut voor Gezondheidsonderzoek. De auteurs hebben geen (financiële) banden met organisaties die belang kunnen hebben bij de uitkomst van dit onderzoek.

M. Dankers MSc, apotheker, Utrecht Abrahami D, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and incidence of inflammatory bowel disease among patients with type 2 diabetes: population based cohort study. BMJ. 2018 Mar 21;360:k872.

Voordelig kennismaken met PiL-nascholing?

Waarde ring gebruik ers: 8,2!

Zie onze aanbieding op www.pil-nascholing.nl/abonneren.

Met PiL ontvang je ieder kwartaal jouw dosis vakinformatie, in de vorm van een tijdschrift en geaccrediteerde e-learnings.

Onze abonnees waarderen ons met een 8,2. Wil jij je ook flexibel nascholen tegen een zeer scherpe prijs?

Maak dan kennis met onze e-learnings en ontdek het gemak en de kwaliteit. Je ontvangt 4x per jaar dit mooie tijdschrift en toegang tot de database met alle artikelen die eerder in PiL (of voorganger MfM) verschenen zijn.

Nummer 2 • Juni 2018 • Geaccrediteerde nascholing over farmacotherapie in de eerste lijn

PiL

57