TRABAJO BIO. CELULAR
PROFESOR JANO P r o f. V I C T O R
M.
VITORIA
CARACTERÍSTICAS DEL TRABAJO OBJETIVO : mejorar la comprensión de textos sobre ciencia y el procesamiento de la información que contienen al mismo tiempo que se repasan y amplían algunos conocimientos explicados durante el curso.
INSTRUCCIONES : se trata del trabajo sobre un texto que hace referencia a una enfermedad tratada desde el punto de vista de la Biología Molecular. El trabajo consta de: Lectura del texto que se enviará. Esquema (no resumen) desarrollado Respuesta a las preguntas que se encuentran en el documento que hay que entregar. Glosario de términos técnicos.
FORMATO : el trabajo se entregara en un documento de Word, OpenOffice, Pages o
GoogleDocs según se solicite. En el nombre del archivo que se envíe como respuesta se debe incluir el nombre del alumno.
FECHAS : - Solicitud: desde la fecha actual y mediante correo electrónico(profesor@gmail.com), vía twitter (@profesorjano) o vía FaceBook (Victor Vitoria). Se enviará por correo electrónico el texto escaneado sobre la enfermedad y el documento en el que hay que responder. - Entrega: por correo electrónico antes del 13 de enero.
PUNTUACIÓN MÁXIMA : 1’5 puntos a sumar a la nota final de la 2ª evaluación. VALORACIÓN :
- 60 %: el acierto en el esquema y en las respuestas al documento fruto de la comprensión e investigación sobre el texto. - 15 %: iniciativa - 20 %: corrección ortográfica, sintaxis y originalidad (es decir, que no haya copias de párrafos de fuentes consultadas. Se copian las ideas no los textos). Cualquier copia que se detecte será penalizada con la no puntuación del trabajo.
TUTORIZACIÓN : vía Skype (“profesorjano”) previa demostración de que no se han podido resolver las dudas que surjan sobre el trabajo por cuenta propia. Hay que tener en cuenta que la iniciativa es uno de los aspectos que se valorarán.
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Técnicas de trabajo y aprendizaje
Plantilla corrección
Cáncer de colon
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Esquema
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1.
Epidemiología
2.
Cáncer de colon y herencia
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- La mayoría no tienen un patrón hereditario.
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- Forma hereditaria: 2 casos ✴ Poliposis adenomatosa familiar: 1 % ✴ Cáncer colorrectal hereditaria no poliposa: 15 %. (HNPCC) 3.
HNPCC - Epidemiología: 1 de cada 100 casos. - Puede haber relación con otros tipos de cáncer - BASES MOLECULARES: ✴ Mutación en genes de proliferación celular. ✴ Afecta en un 50 % a enzimas que están implicadas en la reparación del ADN. Gen MutL (muy similar al gen MutS de E. coli que tiene la misma función) - PREVENCIÓN: ✴ Identificación del gen mutado. ✴ Evitar factores ambientales. - Tratamiento en fase benigna: ✴ Aún no hay invasión del tejido conectivo. ✴ Cirujía ✴ Detección por colonoscopia
PREGUNTAS 1) ¿Es el cáncer de colon una enfermedad hereditaria?. Discute la respuesta. En la mayor parte de los casos no, pero hay dos tipos en los que sí lo es: poliposis adenomatosa familiar (1 %) y cáncer colorrectal hereditaria no poliposa 15 % (HNPCC) 2) El cancer de colon, ¿puede estar asociado a otros tipos de tumores? Sí, puede estarlo como el de ovario y endometrio. 3) ¿Por qué un cambio en un enzima determinado puede producir HNPCC? Si ese enzima afecta a factores que intervienen en la proliferación celular o bien a genes que llevan información para enzimas que reparan el ADN pueden provocar cáncer. En este último caso al no reparase el ADN se producen mutaciones que pueden producir neoplasias malignas. Página 1 de 2
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4) ¿En qué crees que puede ayudar a un portador la detección del gen mutado que produce HNPCC? En adquirir hábitos que eviten la activación de mutaciones como una alimentación adecuada, evitar determinadas sustancias químicas. 5) ¿Cuál es la evolución de este tipo de tumor? En primer lugar aparece en forma benigna sin colonizar el tejido conectivo subyacente. Se puede eliminar mediante cirugía. Se detecta mediante colonoscopia. 6) ¿Por qué un cambio en un gen (mutación) puede alterar la función de un enzima? Porque los genes tienen información para la síntesis de las proteínas y si esta información no es correcta el enzima se fabricará de manera defectuosa y no podrá llevar a cabo su función. 7) ¿Busca información relativa a los alimentos u otras sustancias ingeribles que pueden suponer un factor de riesgo para el cáncer de colon?. Enuméralos brevemente. v
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Cáncer y genes ras
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Epidemiología del cáncer - 550.000 muertes al año en EEUU - Más frecuentes: pulmón y colon (40 % de las muertes) - Otros: mama, páncreas y próstata
2.
Característica: proliferación incontrolada e invasión.
3.
Tratamiento: quimioterapia. Efectos secundarios.
4.
BASES MOLECULARES: - Historia: genes controlados por virus (src de RSV) demostraron el origen genético (oncogenes) del cáncer. - Muchos genes del cáncer: en relación con genes RAS. ✴ La mutación en RAS se produce en el 20 % de los tumores. ✴ Interviene en procesos de señalización celular. ✴ Mutación en RAS: cambio en proteínas dependientes de GTP No hidrolizan el GTP Implica: siempre activas y producen proliferación (por vía de las quinasas MAP)
PREGUNTAS 1) ¿Qué característica es común a los diferentes tipos de cáncer que existen? Proliferación incontrolada de células y capacidad de invasión de otros tejidos. 2) ¿Cuál es la causa molecular de los efectos secundarios de la quimioterapia? Daños en el ADN en células sanas 3) ¿Qué es el RSV? Es el virus del Sarcoma de Rous (que porta el gen src que puede producir cáncer al actuar como oncogen en la célula invadida) 4) ¿Qué es el gen ras sin mutar, un oncogen o un protooncogen? Se trata de un protooncogen. Una vez mutado se transforma en oncogen Página 1 de 2
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5) ¿Explica la causa molecular por la cual una mutación en el gen ras provoca que la célula se vuelva tumoral? El gen ras tiene información para fabricar proteínas receptoras de señales en la membrana que dependen del GTP. Cuando el GTP está unido a ellas se encuentran activas y tienen como efecto estimular la división celular. Cuando estas proteínas hidrolizan el GTP a GDP quedan inactivadas y no se produce la división celular. La mutación en ras hace que estas proteínas pierdan la capacidad de hidrolizar el GTP a GDP y están siempre activas provocando la división continua de la célula 6) ¿Dónde se localiza la proteína ras? En la membrana plasmática. 7) ¿Por qué un inhibidor de la farnesil transferasa puede ser una posible droga para frenar el desarrollo de tumores por mutación de los genes ras? v
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Enfermedad de Gauchier
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Características: - Es un depósito lisosómico: compuestos no degradados. - Epidemiología: población judía, 1 de cada 2500 - Severidad variable:
✴ Tipo 1: esplenomegalia y hepatomegalia. También lesiones óseas. ✴ Tipo 2: muy devastadora. Muerte temprana ✴ Tipo 3: gravedad intermedia. Síntomas neurológicos a partir de 10 años. 2.
BASES MOLECULARES Y CELULARES - Deficiencia en glucocerebrosidasa. - Hay más de 30 mutaciones que la producen. - Según mutación sea o no conservadora menor o mayor será la gravedad. ✴ Si es serina por Asparragina: tipo I ✴ Si es prolina por leucina: de tipo II o de tipo III - Células afectadas: MACRÓFAGOS. - Tejidos más sensibles a la disfunción de los macrófagos: primariamente en bazo e hígado (órganos de “depuración”) y posteriormente tejido nervioso (muchos glucolípidos)
3.
Tratamiento: enzimático sustitutivo (De Duve) - Para tipo I. - El enzima sustitutivo entra hasta los lisosomas de los macrófagos por endocitosis. - Importancia de receptores de manosa en membrana de macrófagos. - Coste elevado
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PREGUNTAS CUESTIONES 1) ¿Cuál es la causa celular de la Enfermedad de Gauchier? Deficiencia de galactocerebrosidasa 2) ¿Qué síntomas tiene la enfermedad?. ¿Puede afectar a la esperanza de vida? Alteraciones neurológicas y en hígado y bazo. Según el tipo se puede morir a edad temprana. 3) ¿Qué es una mutación conservada o conservadora? Es una mutación que tiene como consecuencia un cambio de un aminoácido por otro similar en la proteína que codifica. No suelen tener consecuencias graves. 4) ¿Por qué es más grave la sustitución de la prolina por leucina que la sustitución de serina por asparragina? Porque al parecer la sustitución de serina por asparragina altera menos la conformación activida de glucocerebrosidasa que el cambio de prolina por leucina. 5) ¿Qué células son especialmente afectadas por esta enfermedad? Los macrófagos. 6) ¿Quién descubrió los lisosomas y en qué año? De Duve en los años 60. 7) ¿Qué papel juega la manosa en una posible terapia para la enfermedad? Es un azúcar que hay en los receptores de la membrana de los macrófagos que permite la entrada del enzima sustitutivo que hará el papel de la glucocerebrosidasa disfuncional.
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Fenilcetonuria
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Características:
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- Error congénito (se nace con él) - Epidemiología: 1 de cada 10.000 nacidos
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- Afecta al metabolismo de aminoácidos. 2.
BASES MOLECULARES Y CELULARES - Deficiencia en fenilalanina hidroxilasa - Reacción de Phe a Tyr - Efecto: acumulación de fenilpiruvato y FENILALANINA
3.
Efecto: retraso mental.
4.
Prevención y tratamiento: - Niños nacen normales - Identificación precoz - Tratamiento: dieta sin fenilalanina
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PREGUNTAS
1) ¿Qué tipo de biomolécula queda dañada en la fenilcetonuria?. ¿Cuál exactamente? La fenilalanina hidroxilasa. Un enzima. 2) ¿Se puede considerar que es una enfermedad genética?. Razona la respuesta. Sí ya que se hereda de manera congénita por una mutación en la línea germinal de los progenitores. 3) ¿En condiciones normales, ¿qué producto debería producirse a partir de la fenilalanina? Tirosina 4) ¿Qué provoca el retraso mental en la fenilcetonuria? No se conocen bien las causas pero es el acúmulo del aminoácido fenilalanina. 5) ¿Qué signo analítico indica el posible padecimiento de la enfermedad? Niveles elevados de fenilalanina en sangre. 6) ¿Cómo puede tratarse la enfermedad tratada precozmente? Con una dieta adecuada carente de fenilalanina.
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Fibrosis quística
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- Herencia: autosómica recesiva - Epidemiología: 1 de cada 2500 caucásicos.
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- Características: producción de moco anormalmente espeso. ✴ En tracto respiratorio ✴ En tracto gastrointestinal - Clínica: ✴ Obstrucción de vías aéreas. ✴ Infecciones bacterianas subsiguientes. ✴ Lesiones pancreáticas y en glándulas sudoríparas (obstrucción de conductos) - Esperanza de vida: muy baja a partir de los 30 años. 2.
BASES MOLECULARES Y CELULARES: - Transporte defectuoso de Cl- por mal funcionamiento de canales del Cl- Causa: ✴ Mutación en el gen de la proteína CFTR (un transportador ABC) ✴ La proteínas CFTR es una proteína transportadora de Cl-. ✴ Otras mutaciones también afectan a músculos.
3.
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO: - Identificación de parejas de riesgo. - Fármacos que estimulan la apertura de otros canales de Cl- no afectados. - Terapia génica: el acceso de genes sanos a las células dañadas es fácil por aerosoles y vectores virales. - Inconveniente: la expresión génica suele desaparecer en un mes.
PREGUNTAS 1) ¿Basta tener una mutación en uno de los cromosomas parentales heredados para padecer la enfermedad?. Razona la respuesta. No, no es suficiente porque la mutación es recesiva por lo que debe estar tanto en el cromosoma paterno como en el materno para poder expresarse.
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2) ¿Cuáles son las manifestaciones clínicas de la enfermedad? Exceso de mucosidad en las vías respiratorias y el tracto gastrointestinal con el aumento de probabilidad de padecer infecciones bacterianas. También están afectados el páncreas y las glándulas sudoríparas por obstrucción de los conductos secretores. 3) ¿Se ha intentado tratar la enfermedad mediante terapia génica?. Brevemente, ¿en qué consiste el proceso? Así es. Consiste en introducir los genes sanos en las células afectadas, epiteliales en este caso, de modo que se fabrique la proteína adecuada. Los vectores utilizados para introducir estos genes son aerosoles y virus. 4) ¿Cuál es la principal causa de mortalidad de la enfermedad? Las enfermedades pulmonares son las causantes del 95 % de la moratlidad. 5) ¿Qué proteína de membrana es disfuncional en este enfermedad?. ¿Cuál sería su misión en condiciones normales? La proteína disfuncional es el canal para el cloruro (Cl-). En condiciones normales este canal de membrana se abriría para permitir que el cloruro entrase dentro de la célula tanto para la homeostasis iónica como de cargas. 6) ¿Qué tipo de fármacos pueden aplicarse para el tratamiento de la enfermedad? Se pueden aplicar fármacos que estimulen la apertura de otras proteínas que puedan transportar el cloruro. 7) ¿Es necesario que alguno de los padres padezca la enfermedad?. Haz algún gráfico o esquema de la herencia. No, no tiene por qué ser necesario. Basta que ambos sean portadores, es decir, heterocigóticos para la mutación, para que la puedan transmitir sin padecerla ellos.
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NOHL
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Esquema 1.
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- Hereditaria - Afecta a nervio óptico. Ceguera entre 15-30 años.
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- Varones (50 % de portadores) más afectados que mujeres (10 % de portadores): en ADN mitocondrial. 2.
BASES MOLECULARES: - Historia: 1988 Douglas Wallace descubrió afección ADN mitocondrial que afectaba a complejo I de la cadena transportadora. - Mutaciones ✴ Mutación 11778 (afecta al 50 % de NOHL) ✴ Se han descubierto un total de de 4 mutaciones que afectan al 80 % de NOHL a diversos complejos. ✴ Otras mutaciones también afectan a músculos. - Consecuencia: disfunción en la fosforilación oxidativa. No producción de ATP. - Afección ✴ Tejidos especialmente sensibles a la falta de ATP (p.ej. nervio óptico) ✴ Grado: depende de nº de mitocondrias con ADN mutado y tipo de mutación.
3.
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO: - Identificación de mutación en ADN mitocondrial no es muy útil. - Tratamientos posibles: ✴ Suministrar factores que intervienen en la fosforilación. ✴ Terapia génica.
PREGUNTAS 1) ¿Por qué se puede deducir que NOHL no es una enfermedad ligada al cromosoma X pero que sí afecta al ADN mitocondrial? El hecho de que la padezcan más los varones que las mujeres indica una de estas dos posibilidades pero su variabilidad en el grado de afectación de los varones indica que no sigue un patrón de herencia ligada al X sino de otro factor que proviene de la madre: la alternativa es el ADN mitocondrial ya que todas las mitocondrias se heredan vía ovocito. 2) ¿Qué características tiene el ADN mitocondrial? Es un ADN circular que carece de proteínas histonas unidas. Es similar al de células procariotas.
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3) ¿A qué proteínas afecta la NOHL?. ¿Cuál es la función de estas proteínas y dónde se encuentran? Afecta a los complejos (conjunto de proteínas) que se encargan de la fosforilación oxidativa, proceso de transporte electrónico que genera la energía necesaria para la formación del ATP. Estas proteínas se encuentran en la membrana interna de la mitocondria. 4) ¿Qué producto (biomolécula) no se produce correctamente en NOHL? El ATP 5) ¿A qué se debe la baja incidencia de la enfermedad en portadores de las mutaciones? A que no todas las mitocondrias poseen el ADN mutado y no todas tienen la misma gravedad. Ad 6) ¿Cuántos genes tiene el ADN mitocondrial y que información portan? El ADN mitocondrial consta de 37 genes, 13 de los cuales tienen información para la síntesis de las proteínas de la cadena respiratoria y de la ATP sintasa. Los 27 restantes fabrican ARN que intervienen en la síntesis de proteínas. 7) ¿En qué consistiría la terapia génica? Consiste en la introducción en las mitocondrias del ADN no mutado con la información para que se sinteticen los transportadores correctos.
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