PROFESOR JANO
láminas de estudio
Bioquímica- 1º de universidad
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TARJETAS Colección 1 - Transducción de señales
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TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES (I) PROTEÍNAS G La transducción de señales ofrece un mecanismo de comunicación y un comienzo de amplificación (hacer más con menos señales) de dichas señales.
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CUADRO 1
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La unión del ligando al receptor (R) provoca un cambio del GDP por GTP que induce un cambio conformaciones en la subunidad Gα. Consecuencia: disminuye la afinidad por el receptor y subunidad α se separa de las otras dos.
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Las unidades disociadas actúan sobre PROTEÍNAS EFECTORAS (según casos es Gα y en otros βγ).
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Las proteínas efectoras generan segundos mensajeros que activan otras proteínas erectoras, a veces mediante mecanismos en cascada.
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Terminación de la transducción: por actividad GTPasa de la subunidad Gα pasa el GTP a GDP y se vuelven unir las subunidades entre si y éstas al receptor. > page 3 !
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TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES (I) ! ! OTRAS CARACTERÍSTICAS DE LAS PROTEÍNAS G !
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• La subunidad Gα puede ser activador o inhibidora • Las subunidades β y γ también pueden regular mecanismos de activación según el tipo celular. • Las proteínas efectoras pueden ser: ✴ Fosfolipasa A2 ✴ Isoformas de la fosfolipasa C ✴ Adenilato ciclasa ✴ Canales iónicos • Existen otros tipos de proteínas G como las proteínas G monoméricas pequeñas (Ras GTPasa o Rho)
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Uno de los mecanismos en cascada más conocidos que sigue a esta transducción de señal es el de activación / inhibición de los enzimas responsables del metabolismo del glucógeno.
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EJERCICIO: Elabora una secuencia de sucesos en cajas y flechas del proceso de transducción de señales.
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TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES (I) MECANISMO I.1 - Activación quinasas por AMPc Es un mecanismo en cascada. En la imagen se muestra la activación / inhibición de los enzimas del metabolismo del glucógeno cuando el ligando es, por ejemplo, adrenalina o glucagón. - Glucógeno fosforilasa fosforilada = activa - Glucogeno sintasa fosforilada = inactiva - Fosforilasa quinasa fosforilada = activa El AMPc se ha formado tras la activación de la Adenilato ciclasa tras la separación de las subunidades.
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TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES (I) ! ! MECANISMO 1.2 - MODULACIÓN DE ACTIVIDAD DE FACTORES DE ! TRANSCRIPCIÓN
! ! ! ! quinasa A unida al AMPc Este!caso se diferencia del anterior en que la proteína ! de transcripción como CREB transloca al núcleo y modula la actividad de factores ! o ATF
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TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES (I) MECANISMO 2: Cascada mediada por fosfoinosítidos
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Intervienen otro tipo de proteínas G y también receptores asociados a proteínas G pero, en este caso, la subunidad interruptor GTP/GDP es la Gq.
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GTP-Gq activa la PLC (fosfolipasa C)
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PLC actúa sobre un fosfoglicérido de membrana, el PIP2 (fosfatidilinositol 4,5bisfosfato) produciendo: • IP3 (inositol 1,4,5-trifosfato) que va a receptor de RE y provoca liberación Ca2+ • Diacilglicerol y a veces (Ca2+) pueden activar a la proteína quinasa C que será efectora.
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Lo más habitual es que el Ca2+ actúe previa unión con la calmodulina una vez alcanzada cierta concentración. La calmodulina unida al calcio activará proteínas efectoras.
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TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES (II) - Receptores TIROSINA QUINASA
MECANISMO GENERAL RECEPTORES TIROSINA QUINASA (identifica componentes en la imagen) • Formados por una o dos subunidades • Cada dímero tiene dos monómeros: α y β . • Por lo tanto el receptor de dos subunidades será un tetrámero α2 y β2 . • Separados en ausencia de ligando(p.ej, insulina)
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UNIÓN LIGANDO A RTK (receptor tirosina kinasa) • Dimerización • Activación de capacidad quinasa • Autofosforilación cruzada de tirosinas • Activación de primera proteína e inicio de cascada según el caso
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VISIÓN GENERAL PROCESO EN CASCADA
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TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES (II) - Receptores TIROSINA QUINASA
EL CASO CONCRETO DE LA INSULINA Y LA ACTIVACIÓN DE LA SÍNTESIS DE GLUCÓGENO 1. Llegada de insulina a receptor RTK de membrana (p.ej. hepatocito) 2. Autofosforilación de residuos de tirosina del RTK 3. Los restos fosforilados de RTK fosforilan a la proteína IRS-1 (proteína adaptadora) que se activa 4. Se une a la fosfoinositido 3-kinasa (PI-3K) 5. Este complejo fosforila al PIP2 que pasa a fosfatidilinositol trifosfato PIP3 6. PIP3 activa a la proteína quinasa B (PKB) 7. La PKB fosforila a la Glucógeno Sintasa Kinasa (GSK3) que pasa a estar inactiva 8. Al dejar de estar inactiva deja de fosforilar a la glucógeno sintasa que queda en su forma desfoforilada activa y ….
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TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES (II) - Receptores TIROSINA QUINASA
EL CASO CONCRETO DE LOS EGF (factores de crecimiento epidérmico Los factores epidérmicos de crecimiento inducen a la célula a su proliferación. En las imágenes inferiores puedes ver la secuencia de una de las vías de señalización en la que intervienen proteínas RAS, RAF, SOS (otra proteína adaptadora), MEK, ERK algunas de las cuales se activan al ser fosforiladas.
La alteración en esta vía de señalización puede producir cáncer. Por ejemplo los (onco)genes que codifican RAS están mutados en el 25 % de los tumores humanos. Como se ve, la vía llega a ERK que puede translocarse al núcleo y activar factores de transcripción de genes tempranos que inician el proceso de proliferación celular. La mutación consiste en que la proteína RAS disminuye o pierde su capacidad de hidrólisis del GTP por lo que está permanentemente activa. De esta manera se continúa la proliferación celular generándose el tumor. Una vía de investigación/tratamiento contra el cáncer es la fabricar medicamentos que tengan como diana las proteínas RAS mutadas. > page 1 ! 0