Hỗ trợ hoàng thể trong thụ tinh ống nghiệm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA Y BỘ MÔN PHỤ SẢN

TIỂU LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN KHOA I CHUYÊN ĐỀ

HỖ TRỢ HOÀNG THỂ TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM

Giáo viên hướng dẫn: TS.BS. VƯƠNG THỊ NGỌC LAN Học viên: BS TĂNG QUANG THÁI

TPHCM, NIÊN KHOÁ 2014 - 2016

LỜI CẢM ƠN Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến quý Thầy Cô, cán bộ giảng Bộ môn Phụ Sản trường Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, bệnh viện Từ Dũ, bệnh viện Hùng Vương đã tận tình chỉ dẫn cho tôi trong suốt khoá học.

Cảm ơn quý đồng nghiệp khoa Hiếm muộn, bệnh viện Hùng Vương đã hỗ trợ công tác và tạo điều kiện cho tôi được tham gia khoá học này.

Xin chân thành gửi đến TS. BS Vương Thị Ngọc Lan, người đã hướng dẫn và góp ý cho tôi hoàn chỉnh chuyên đề này, lời cảm ơn sâu sắc nhất.

Lời cảm ơn thiêng liêng nhất, tôi xin dành cho cha mẹ tôi và gia đình tôi, những người luôn sát cánh bên tôi.

MỤC LỤC MỤC LỤC .......................................................................................................... i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT .............................................................. iii DANH MỤC CÁC HÌNH ................................................................................ iv DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ........................................................................... v ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 MỤC TIÊU ........................................................................................................ 2 TỔNG QUAN Y VĂN ...................................................................................... 3 1. SINH LÝ PHA HOÀNG THỂ ..................................................................... 3 1.1 Quá trình hoàng thể hoá .......................................................................... 3 1.2 Chức năng hoàng thể hoá của LH ........................................................... 4 1.3 Chức năng chế tiết của hoàng thể ........................................................... 4 1.4 Sự tồn tại của hoàng thể .......................................................................... 5 1.5 Vai trò của progesterone ......................................................................... 6 2. PHA HOÀNG THỂ KHIẾM KHUYẾT ...................................................... 7 3. PHA HOÀNG THỂ TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM ........................ 8 3.1 Hỗ trợ sinh sản ........................................................................................ 8 3.2 Pha hoàng thể trong chu kỳ kích thích buồng trứng ............................. 10 4. VAI TRÒ CỦA HỖ TRỢ HOÀNG THỂ .................................................. 12 5. THỜI GIAN HỖ TRỢ HOÀNG THỂ ....................................................... 13 5.1 Thời điểm bắt đầu ................................................................................. 13 5.2 Thời gian duy trì ................................................................................... 13 6. CÁC PHÁC ĐỒ HỖ TRỢ HOÀNG THỂ ................................................. 15 6.1 Progesterone .......................................................................................... 16

6.2 hCG ....................................................................................................... 20 6.3 GnRH đồng vận .................................................................................... 21 6.4 Hỗ trợ hoàng thể và phác đồ khởi phát phóng noãn ............................. 23 6.5 Chu kỳ chuyển phôi đông hoặc chu kỳ cho nhận ................................. 26 KẾT LUẬN ..................................................................................................... 28 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................... 29

ii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT KTBT

Kích thích buồng trứng

HTHT

Hỗ trợ hoàng thể

TTON

Thụ tinh ống nghiệm

CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT TIẾNG ANH GnRH

Gonadotropin releasing hormon

FSH

Follicle stimulating hormon

LH

Luteinizing hormone

hCG

Human chorionic gonadotropin

GnRHa

GnRH agonist

GnRH đồng vận

GnRHanta

GnRH antagonist

GnRH đối vận

iii

DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.

Các giai đoạn phát triển của nang noãn trong buồng trứng.

Hình 2.

Tương tác trên tế bào hạt và tế bào vỏ trong quá trình sản xuất estrogen.

Hình 3.

Sinh thiết nội mạc tử cung (HES,200x) sau sử dụng progesterone.

iv

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.

Phân bố tỉ lệ làm tổ theo tần suất co thắt tử cung

Biểu đồ 2.

Thay đổi độ dài pha hoàng thể theo nồng độ progesterone

Biểu đồ 3.

Biến đổi Progesterone và Estradiol trong giai đoạn chuyển đổi chức năng hoàng thể - nhau thai

Biểu đồ 4.

Tỉ lệ thai lâm sàng và tỉ lệ làm tổ thay đổi theo số ngày tiếp xúc progesterone

Biểu đồ 5.

So sánh hCG ± progesterone với progesterone về tỉ lệ thai diễn tiến hoặc tỉ lệ sinh-sống

Biểu đồ 6.

Phân tích so sánh hiệu quả Progesterone và Progesterone + GnRH đồng vận hỗ trợ hoàng thể trên kết cục thai diễn tiến hoặc tỉ lệ sinh – sống

v

ĐẶT VẤN ĐỀ Kích thích buồng trứng (KTBT) trong thụ tinh ống nghiệm (TTON) nhằm mục đích làm tăng số lượng nang noãn phát triển đến giai đoạn trưởng thành, vượt qua sự chọn lọc, vượt trội của nang noãn, giảm số nang noãn thoái hoá; từ đó gia tăng cơ hội có thai cho chu kỳ điều trị. Tuy nhiên, chức năng của hoàng thể bị tổn thương trong TTON.26, 30 Có nhiều nguyên nhân dẫn đến bất thường pha hoàng thể trong chu kỳ KTBT được các nhà nghiên cứu phát hiện và tranh luận trong những thập kỷ qua. Khiếm khuyết pha hoàng thể trong chu kỳ TTON xuất hiện trong cả chu kỳ sử dụng phác đồ GnRH đồng vận(GnRHa) hoặc GnRH đối vận (GnRHanta) (hai phác đồ thường dùng trong KTBT). 39 Sự chấp nhận của nội mạc tử cung đối với sự làm tổ của phôi là một giai đoạn tự giới hạn, giai đoạn đó được gọi là cửa sổ làm tổ của phôi .78 Trong điều trị vô sinh, nếu phôi hiện diện ở buồng tử cung không trùng thời điểm cửa sổ làm tổ thì chu kỳ điều trị thất bại. Hiện nay các nhà nghiên cứu còn nỗ lực tìm hiểu những biến đổi về mặt phân tử của nội mạc tử cung xảy ra trong giai đoạn này. Chính những biến đổi của nội mạc cho phép chấp nhận phôi và cho phép các tương tác xảy ra giữa nội mạc tử cung mẹ trong thai kỳ và bào thai đã làm tổ.1 Từ những xáo trộn và khiếm khuyết ở pha hoàng thể, hỗ trợ hoàng thể (HTHT) trong các chu kỳ kích thích buồng trứng đã được nghiên cứu và cho thấy có vai trò quan trọng quyết định thành công của chu kỳ TTON. Trong những thập kỷ qua, nhiều phác đồ HTHT ra đời, từng bước mang lại những cải tiến trong tỉ lệ có thai, tỉ lệ thai diễn tiến và tỉ lệ sinh-sống ở các chu kỳ TTON khác nhau. Để hiểu rõ hơn về vấn đề này, tôi tiến hành làm chuyên đề "Hỗ trợ hoàng thể trong thụ tinh ống nghiệm".

1

MỤC TIÊU 1. Trình bày cơ sở khoa học của hỗ trợ hoàng thể trong hỗ trợ sinh sản 2. Trình bày cơ chế, cách thực hiện và hiệu quả của những phác đồ hỗ trợ hoàng thể trong hỗ trợ sinh sản.

2

TỔNG QUAN Y VĂN 1. SINH LÝ PHA HOÀNG THỂ Chu kỳ buồng trứng bình thường có thể được chia thành hai pha: pha nang noãn và pha hoàng thể. Hai pha này được phân cách bởi quá trình phóng noãn và ngày đầu tiên hành kinh. Nếu một trong hai pha không hoạt động thì sự thụ thai tự nhiên không thể xảy ra.80

Hình 1. Các giai đoạn phát triển của nang noãn trong buồng trứng.

(Nguồn: Guyton and Hall textbook of medical physiology, 2015. 48)

1.1 Quá trình hoàng thể hoá Trong chu kỳ kinh nguyệt tự nhiên, pha nang noãn lên đến đỉnh điểm với sự trưởng thành của nang vượt trội. Estradiol được tiết ra từ các tế bào hạt bên trong nang vượt trội càng lúc càng tăng lên, gây nên đỉnh của nội tiết tố hoàng thể hoá (LH) ở thuỳ trước tuyến yên. Đỉnh LH dẫn đến nhiều chuyển biến về mặt tế bào học, mà cuối cùng là dẫn đến sự vỡ nang noãn và phóng thích noãn bào.80 3

Trước khi phóng noãn, các tế bào hạt bị tách biệt với tuần hoàn bởi lá nền, những chất dinh dưỡng cần thiết và thông tin dẫn truyền được chuyển đến thông qua khe liên kết. Trong một vài giờ đầu sau khi phóng noãn, lá nền thoái triển và tế bào vỏ di chuyển vào trong, các tế bào hạt và tế bào vỏ trong sẽ biến đổi nhanh chóng thành các tế bào hoàng thể. Có sự gia tăng đường kính lên hai hoặc nhiều lần và được làm đầy bởi sự vùi lấp lipid, dẫn đến sự xuất hiện màu vàng.

Quá trình này được gọi là hoàng thể hoá, và cả khối tế bào đó được gọi là hoàng thể.48 Thêm vào đó, có sự thúc đẩy tân sinh mạch máu phát triển hoàng thể, dưới sự kiểm soát chính của 2 yếu tố, đó là yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor – VEGF) và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (fibroblast growth factor – FGF). 6, 79 1.2 Chức năng hoàng thể hoá của LH Sự thay đổi của tế bào hạt và tế bào vỏ chuyển thành tế bào hoàng thể phụ thuộc chủ yếu vào LH tiết ra bởi tuyến yên. Quá trình hoàng thể hoá cũng phụ thuộc vào sự phóng noãn. Một loại nội tiết tố tại chỗ chưa được mô tả có trong dịch nang, gọi là yếu tố ức chế hoàng thể hoá, có lẻ có tác động giữ cho quá trình hoàng thể hoá được kiểm soát cho đến khi xảy ra phóng noãn.48 1.3 Chức năng chế tiết của hoàng thể Hoàng thể là một cơ quan chế tiết mạnh, tiết ra một lượng lớn progesterone và estrogen. Khi LH tác động trên các tế bào hạt và tế bào vỏ gây ra hoàng thể hoá, các tế bào hoàng thể mới hình thành dường như được lập trình để đi qua một trình tự định trước (1) gia tăng, (2) mở rộng, (3) bài tiết, và (4) thoái hóa.

Tất cả điều này xảy ra trong khoảng 12 ngày. Các tế bào hạt trong hoàng thể phát triển sâu rộng lưới nội sinh chất không hạt bên trong tế bào, nơi tạo ra một lượng lớn nội tiết tố nữ, như progesterone và estrogen (trong đó progesterone nhiều hơn estrogen trong pha hoàng thể). Các tế bào vỏ hình thành chủ yếu là các nội tiết tố nam, như androstenedione và testosterone, hơn là nội tiết tố nữ.

4

Tuy nhiên, hầu hết các nội tiết tố cũng được chuyển đổi bởi các men thơm hoá trong các tế bào hạt thành estrogen.48

Hình 2. Tương tác trên tế bào hạt và tế bào vỏ trong quá trình sản xuất estrogen.

(Nguồn: Guyton and Hall textbook of medical physiology, 2015. 48)

1.4 Sự tồn tại của hoàng thể Trong một số tài liệu, pha hoàng thể được định nghĩa là khoảng thời gian sau phóng noãn đến khi thiết lập thai kỳ hoặc đến khi hành kinh (vào khoảng 2 tuần sau) 37, 48 Quá trình xác định độ dài pha hoàng thể và sự thoái triển hoàng thể vẫn chưa được hiểu đầy đủ.

Khi không có sự thụ thai, estrogen và progesterone được hoàng thể tiết ra có tác dụng phản hồi mạnh lên tuyến yên, làm cho sự bài tiết cả FSH và LH ở mức thấp. Bên cạnh đó, các tế bào hoàng thể tiết ra một lượng nhỏ nội tiết tố inhibin, giống như inhibin tiết ra bởi các tế bào Sertoli của tinh hoàn nam. Nội tiết tố này ức chế tiết FSH của tuyến yên. Kết quả là nồng độ của cả FSH và LH trong máu thấp. Vì thiếu yếu tố kích thích, hoàng thể thoái hóa dần, biểu hiện là sự co hồi của hoàng thể. Tình trạng này đi kèm sự mất dần chức năng bài tiết và màu vàng của hoàng thể diễn ra vào khoảng 11 - 17 ngày (trung bình là 14.2 ngày) sau khi 5

phóng noãn, và trở thành thể trắng.48, 71 Hoạt động bài tiết estrogen, progesterone và inhibin chấm dứt đột ngột sẽ loại bỏ sự ức chế phản hồi trên tuyến yên, cho phép bắt đầu bài tiết FSH và LH trở lại. FSH và LH khởi động sự tăng trưởng của các nang noãn mới, bắt đầu một chu kỳ buồng trứng mới. Lượng progesterone và estrogen xuống thấp ở thời điểm này cũng dẫn đến hành kinh.48 Trong vài tuần sau đó, thể trắng được thay thế bởi mô liên kết và được hấp thụ sau hơn một tháng.48, 108 Trong trường hợp có thụ thai hoặc có quá trình làm tổ của phôi, vào giai đoạn sớm, lá nuôi phôi sản xuất nội tiết tố hCG (human chorionic gonadotrophin) với nồng độ tăng lên nhanh chóng. hCG có đặc tính gần như hoàn toàn tương đồng với LH, trở thành yếu tố kích thích hoàng thể, làm cho hoàng thể được duy trì và tiếp tục sản xuất progesterone.76, 91 Một số nghiên cứu cũng chứng minh sự tồn tại của hoàng thể cũng tác động ngược lại sự tồn tại của thai trong giai đoạn sớm. Cụ thể là, khi phẫu thuật cắt bỏ hoàng thể trước tuần thứ 7 của thai kỳ dẫn đến sẩy thai ở tất cả các trường hợp.

Khi cắt bỏ hoàng thể từ tuần thai thứ 7 – thứ 9 thai kỳ có thể ghi nhận sẩy thai ở một số trường hợp. Khi cắt bỏ hoàng thể từ tuần thứ 9 thai kỳ trở đi, thai kỳ vẫn diễn tiến tiếp tục.21 1.5 Vai trò của progesterone Cũng trong loạt nghiên cứu của mình Csapo và cộng sự đã tìm ra thai kỳ có thể được hỗ trợ bằng cách bổ sung progesterone sau khi cắt bỏ hoàng thể.

Những phát hiện này minh hoạ một cách đáng kể cho quá trình chuyển đổi từ sự phụ thuộc của phôi đối với hoàng thể sang sự hỗ trợ của lá nuôi phôi thuộc nhau thai, đồng thời nhấn mạnh sự cần thiết của progesterone.22 Progesterone tác động chuyển nội mạc tử cung sang dạng chế tiết trong pha hoàng thể.13 Quá trình thúc đẩy biến đổi này diễn ra khi được mồi bởi một lượng estrogen vừa đủ, progesterone làm cải thiện sự chấp nhận của nội mạc tử cung đối với phôi.66 6

Sự chấp nhận của nội mạc tử cung là một giai đoạn tự giới hạn, trong đó biểu mô nội mạc tử cung có tình trạng phụ thuộc về chức năng một cách tạm thời đối với steroid buồng trứng, điều này cho phép phôi bám vào nội mạc tử cung.78 Sự chấp nhận của nội mạc tử cung bị giảm đi được xem là nguyên nhân chính làm cho tỉ lệ làm tổ trong TTON thấp.90 Tỉ lệ làm tổ của phôi giảm khi tần suất co thắt tử cung tăng lên (Biểu đồ 1).35 Progesterone có tác dụng gây ra giãn mạch cục bộ và giảm co thắt cơ tử cung thông qua tác động lên sinh tổng hợp nitric oxide, từ đó làm tăng tỉ lệ làm tổ.14

Biểu đồ 1.

Phân bố tỉ lệ làm tổ theo tần suất co thắt tử cung.

(Theo dữ liệu từ R. Fanchin, 1998 35)

2. PHA HOÀNG THỂ KHIẾM KHUYẾT Từ năm 1949, tình trạng chu kỳ kinh nguyệt đến sớm được chứng minh là biểu hiện của pha hoàng thể thiếu hụt progesterone, và có thể được điều trị bằng progesterone ngoại sinh. Mặc dù tình trạng khiếm khuyết pha hoàng thể đã được nhận biết từ rất sớm nhưng việc chẩn đoán vẫn còn nhiều tranh cãi. Khiếm khuyết pha hoàng thể trong chu kỳ tự nhiên được chứng minh là do nồng độ progesterone giữa pha hoàng thể thấp hơn 10 ng/ml.61 Tuy nhiên nồng độ progesterone giữa pha hoàng thể không luôn luôn phản ánh đúng sự tiến triển của nội mạc tử cung.10 Do đó, khái niệm được đồng thuận nhiều nhất của tình 7

trạng khiếm khuyết pha hoàng thể là sự phát triển mô học nội mạc tử cung chậm hơn từ 2 ngày trở lên so với ngày dự kiến của chu kỳ tự nhiên.25, 60 Ở những bệnh nhân phóng noãn bình thường, có tình trạng vô sinh nguyên phát hoặc thứ phát, tỷ lệ mắc phải khiếm khuyết pha hoàng thể trong những chu kỳ tự nhiên là khoảng 8,1%.99 Những thay đổi trong sinh lý sinh sản phức tạp dẫn đến đặc trưng phát triển nội mạc tử cung chậm. Ngoài ra, một số vấn đề lâm sàng khác có thể dẫn đến tình trạng khiếm khuyết này, như u tăng tiết prolactine, cường androgen, giảm cân, căng thẳng, và quá trình luyện tập thể thao quá độ, … 43 Ba nguyên nhân chính của khiếm khuyết pha hoàng thể trong chu kỳ không kích thích buồng trứng bao gồm nang sản xuất kém, suy hoàng thể sớm, và nội mạc tử cung đáp ứng kém với progesterone.36

Biểu đồ 2.

Thay đổi độ dài pha hoàng thể theo nồng độ progesterone.

(Theo dữ liệu từ Nick S Macklon, 2006 77)

3. PHA HOÀNG THỂ TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM 3.1 Hỗ trợ sinh sản Theo định nghĩa của Hiệp hội quốc tế về giám sát sinh sản hỗ trợ (International society of monitoring assisted reproduction - ICMART) và Tổ chức y tế thế giới, kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (Assisted reproductive techniques 8

ART) là tất cả các kỹ thuật trợ giúp khả năng sinh sản, trong đó, cả tinh trùng và noãn hoặc phôi được xử lý trong môi trường ống nghiệm. Điều này bao gồm thụ tinh trong ống nghiệm (in vitro fertilization - IVF), bơm tinh trùng vào bào tương noãn (intracytoplasmic sperm injection - ICSI), chuyển phôi, chuyển giao tử vào ống dẫn trứng, chuyển phôi vào ống dẫn trứng, đông lạnh phôi hoặc giao tử, hiến tặng noãn và phôi, … Như vậy, trong định nghĩa này không bao gồm thụ tinh hỗ trợ (còn gọi là thụ tinh nhân tạo), đó là bơm tinh trùng vào buồng tử cung.118 Thụ tinh trong ống nghiệm bao gồm nhiều công đoạn. Đầu tiên là KTBT để có nhiều noãn phát triển giúp tăng hiệu quả điều trị. Sau đó, thực hiện chọc hút noãn dưới hướng dẫn của siêu âm đầu dò âm đạo. Noãn sau khi được chọc hút sẽ được nuôi cấy với tinh trùng để thụ tinh tạo phôi. Sau thời gian nuôi cấy phôi ở môi trường ngoài cơ thể, phôi sẽ được cấy vào buồng tử cung để làm tổ và phát triển thành thai nhi.2 Kích thích buồng trứng trong TTON nhằm mục đích làm tăng số lượng nang noãn phát triển đến giai đoạn trưởng thành, vượt qua sự chọn lọc, vượt trội của nang noãn, giảm số nang noãn thoái hoá; từ đó gia tăng cơ hội có thai cho chu kỳ điều trị. Tuy nhiên một trong những vấn đề có thể gặp phải đó là sự xuất hiện của đỉnh LH sớm, khi các nang noãn chưa trưởng thành. Điều này làm cho chất lượng nang noãn không đạt chuẩn và làm giảm tỉ lệ thụ tinh. Do đó, hiện nay có 2 phác đồ KTBT thường được sử dụng trong TTON, mục tiêu chính của cả hai phác đồ đều nhằm giảm tiết FSH và LH nội sinh, sử dụng FSH và LH ngoại sinh để kích thích sự phát triển nang noãn và kiểm soát không cho xuất hiện đỉnh LH sớm: (1) Phác đồ giảm đáp ứng sử dụng GnRHa liên tục nhằm giảm dần chức năng và số lượng các thụ thể của GnRH, giảm đáp ứng với GnRH ở tuyến yên và giảm tiết FSH và LH. (2) Phác đồ sử dụng GnRHanta như một yếu tố cạnh tranh với GnRH tại thụ thể gây ức chế hoạt động tuyến yên và cũng làm giảm tiết FSH và LH.

9

3.2 Pha hoàng thể trong chu kỳ kích thích buồng trứng Chức năng của hoàng thể bị tổn thương trong TTON.26, 30 Có nhiều nguyên nhân dẫn đến bất thường pha hoàng thể trong chu kỳ KTBT được các nhà nghiên cứu phát hiện và tranh luận trong những thập kỷ qua. Đầu tiên, chức năng hoàng thể bị tổn hại bởi quá trình chọc hút nang noãn.

Khi đó các tế bào hạt bị phá vỡ theo cơ chế cơ học. Mức độ nặng của sự phá vỡ này được cho là có liên quan đến cường độ và số lượng chọc hút, hay nói cách khác là lượng tế bào hạt bị lấy đi.41 Như vậy theo giả thuyết này, chọc hút nang noãn có thể làm giảm nguồn quan trọng nhất của sinh tổng hợp progesterone, dẫn đến khiếm khuyết của pha hoàng thể. Tuy nhiên, giả thuyết này đã bị bác bỏ, các nhà nghiên cứu thực hiện chọc hút nang noãn trước khi phóng noãn trong một chu kỳ tự nhiên. Việc này không làm giảm bớt lượng steroid tiết ra ở pha hoàng thể hoặc làm ngắn pha hoàng thể.63 Vào khoảng giữa những năm 1980, sự kết hợp của GnRHa vào các phác đồ KTBT đã làm cải thiện kết cục của TTON và cả những kỹ thuật hỗ trợ sinh sản khác. Tuy nhiên, chức năng của tuyến yên không được phục hồi hoàn toàn cho đến 2-3 tuần sau khi ngưng GnRHa và tình trạng suy hoàng thể có thể xảy ra, dẫn đến tác động tiêu cực đến tỉ lệ có thai. 105, 106 hCG là điều trị chuẩn cho khởi phát phóng noãn trong nhiều thập kỷ, hoạt động như một thay thế LH giữa chu kỳ. hCG gắn kết và kích hoạt các thụ thể giống như LH,52 do đó, khi tiêm một liều hCG bolus duy nhất có thể gây trưởng thành noãn và khởi phát phóng noãn. hCG có thời gian bán huỷ dài hơn LH do đó, sau khi khởi phát phóng noãn, hCG có thể thay thế LH, tiếp tục HTHT trong 7-10 ngày. Sau khoảng thời gian này hCG giảm dần, và hoàng thể hoàn toàn phụ thuộc vào LH nội sinh và hCG được sản xuất bởi phôi đã làm tổ. Tuy nhiên, ở giữa giai đoạn hoàng thể phôi thai tiết hCG còn hạn chế do sự thiếu liên kết mạch máu trực tiếp.53 Hơn nữa, việc sản xuất LH nội sinh giảm do nồng độ các nội tiết steroide đạt mức quá sinh lý sau KTBT. Như vậy sử dụng hCG để gây 10

trưởng thành noãn trong chu kỳ KTBT có thể gây khiếm khuyết pha hoàng thể do ức chế tiết LH thông qua cơ chế phản hồi âm vòng lặp ngắn.82 Tuy nhiên, hCG không làm giảm chế tiết LH ở chu kỳ bình thường, không có KTBT và phóng noãn bình thường.110 Quá kích buồng trứng là một biến chứng nguy hiểm trong chu kỳ KTBT. Với sự ra đời của các phác đồ dùng GnRHanta và sử dụng GnRHa để khởi phát phóng noãn đã làm giảm tỉ lệ quá kích buồng trứng xảy ra.52 GnRHa chiếm các thụ thể GnRH, kích hoạt các thụ thể, gây ra một tác động cảm ứng với LH và FSH, kết quả là gây kích thích sự trưởng thành noãn và gây phóng noãn. Một số báo cáo cho thấy sự hồi phục của tuyến yên có thể diễn ra tức thì sau khi ngưng sử dụng GnRHanta nên phác đồ này được giả thuyết rằng ít gây tác hại lên pha hoàng thể.

3, 23, 32

Những báo cáo sơ bộ trong các chu kỳ bơm tinh trùng vào

buồng tử cung cho kết quả ủng hộ nhận định trên98, tuy nhiên những nghiên cứu thực hiện trong nhóm làm TTON cho thấy tỉ lệ có thai giảm có ý nghĩa thống kê và pha hoàng thể ngắn lại khi không HTHT.4, 11 Tuy nhiên, có sự khác biệt quan trọng trong nồng độ LH sau khi khởi phát bằng GnRHa so với chu kỳ tự nhiên.

Trong chu kỳ tự nhiên, sự gia tăng LH được đặc trưng bởi ba giai đoạn với tổng thời gian khoảng 48 giờ. Sau khi khởi phát bằng GnRHa, sự gia tăng tạo đỉnh LH gồm hai giai đoạn, diễn ra trong 24-36 giờ, khởi đầu là LH giảm đáng kể.

Ngoài đỉnh LH, GnRHa cũng gây ra sự tăng tiết ban đầu của FSH tương tự như của các chu kỳ tự nhiên. Sự gia tăng của các nội tiết tố gần giống với tự nhiên hơn có thể giải thích tại sao một số tác giả báo cáo tỉ lệ thu hồi noãn bào tăng hơn khởi phát bằng hCG. Hoạt động LH sẽ bị tổn hại nhiều hơn do thời gian bán huỷ ngắn của đỉnh LH nội sinh so với khởi phát bằng hCG. Có sự gia tăng ban đầu của progesterone và estradiol, nhưng theo sau là sự sụt giảm trong 24 giờ tiếp theo sau chọc hút nang noãn. Sau đó progesterone tăng trở lại nhưng estradiol tiếp tục giảm.5, 52, 72 Như vậy, có tình trạng suy hoàng thể sớm sau khi khởi phát phóng noãn bằng GnRHa trong phác đồ KTBT có dùng GnRHanta.

HTHT trong các chu kỳ sử dụng GnRHanta vẫn cần thiết.109 11

Nguyên nhân được cho là chính yếu, đó là có sự phát triển của nhiều nang noãn trong chu kỳ có KTBT. Nồng độ quá mức sinh lý của các steroid được tiết ra bởi một lượng lớn các hoàng thể trong giai đoạn sớm của pha hoàng thể, từ đó ức chế tiết LH thông qua tác động phản hồi âm tại trục hạ đồi – tuyến yên.38 4. VAI TRÒ CỦA HỖ TRỢ HOÀNG THỂ Như đã đề cập ở trên, khiếm khuyết pha hoàng thể trong chu kỳ TTON xuất hiện trong cả chu kỳ sử dụng GnRHa hoặc GnRHanta. 39 Sự chấp nhận của nội mạc tử cung đối với sự làm tổ của phôi là một giai đoạn tự giới hạn, giai đoạn đó được gọi là cửa sổ làm tổ của phôi .78 Trong điều trị vô sinh, nếu phôi hiện diện ở buồng tử cung không trùng thời điểm cửa sổ làm tổ thì chu kỳ điều trị thất bại.

Hiện nay các nhà nghiên cứu còn nỗ lực tìm hiểu những biến đổi về mặt phân tử của nội mạc tử cung xảy ra trong giai đoạn này. Chính những biến đổi này cho phép nội mạc tử cung chấp nhận phôi và cho phép các tương tác xảy ra giữa nội mạc tử cung mẹ trong thai kỳ và bào thai đã làm tổ.1 Những nghiên cứu ở người và động vật linh trưởng cho thấy hoàng thể cần LH với cường độ và tần suất thích hợp để tồn tại và đảm bảo chức năng.60 Các nhà nghiên cứu đã chứng minh bổ sung LH trong pha hoàng thể có thể duy trì hoạt động tổng hợp steroid của hoàng thể, và thiếu LH là nguyên nhân gây ra hoàng thể hoá sớm.15, 29 Nhiều phân tích gộp kết luận rằng HTHT cải thiện kết cục TTON.86, 107, 114 Theo tổng quan Cochraine, HTHT với hCG mang lại những lợi ích có ý nghĩa so với giả dược hoặc không điều trị, bao gồm tăng tỉ lệ có thai diễn tiến và giảm tỉ lệ sẩy thai ở chu kỳ sử dụng GnRHa. HTHT với progesterone ở chu kỳ sử dụng GnRHa và GnRHanta cũng làm tăng tỉ lệ có thai lâm sàng và tỉ lệ sinh sống so với giả dược hoặc không điều trị.114

12

5. THỜI GIAN HỖ TRỢ HOÀNG THỂ 5.1 Thời điểm bắt đầu Thời điểm bắt đầu HTHT còn là một vấn đề bàn cãi. Trong một nghiên cứu, trì hoãn HTHT đến 6 ngày sau chọc hút nang noãn sẽ làm giảm tỉ lệ có thai 24% so với bệnh nhân được bắt đầu HTHT 3 ngày sau chọc hút nang noãn, khác biệt này có ý nghĩa thống kê.116 Không có sự khác biệt giữa việc bắt đầu HTHT vào ngày chọc hút nang noãn so với từ thời điểm bắt đầu chuyển phôi.9 Một nghiên cứu ngẫu nhiên đã so sánh hiệu quả của 3 thời điểm khởi đầu HTHT khác nhau lên tỉ lệ có thai diễn tiến ở những bệnh nhân thụ tinh trong ống nghiệm với GnRHa và chuyển phôi tươi.

Nghiên cứu được thực hiện trên 385 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào 3 nhóm hỗ trợ hoàng thể ngày sử dụng hCG, ngày chọc hút nang noãn và ngày chuyển phôi (3 ngày sau chọc hút). HTHT được duy trì đến 18 ngày sau chọc hút đối với tất cả bệnh nhân. Không có sự khác biệt về tỉ lệ thai diễn tiến giữa 3 nhóm (tỉ lệ lần lượt là 20,8%; 22,7% và 23,6%).83 Tóm lại, thời điểm tối ưu để bắt đầu HTHT cần được nghiên cứu thêm. Theo các dữ liệu được công bố, thời gian khởi đầu HTHT không nên muộn hơn ngày thứ 3 sau chọc hút nang noãn. Sử dụng hCG gây trưởng thành noãn có thể có tác động HTHT tối đa 8 ngày. Tuy nhiên, dựa vào tác động của progesterone lên tử cung và nội mạc tử cung, các tác giả đồng ý rằng nên bắt đầu HTHT bằng progesterone trễ nhất vào ngày chuyển phôi (ngày thứ 3 sau chọc hút).37 5.2 Thời gian duy trì Thời gian duy trì HTHT vẫn còn thiếu chứng cứ y học để kết luận rõ ràng.

Cho đến hiện nay, trong thực hành lâm sàng nói chung việc kéo dài sử dụng progesterone trong suốt giai đoạn sớm của thai kỳ vẫn còn được tranh luận.

Nghiên cứu của Schmidt và cộng sự, năm 2001, là nghiên cứu hồi cứu đầu tiên so sánh tỉ lệ sanh của những thai phụ thực hiện TTON và được cho sử dụng 13

progesterone hỗ trợ với những người không được sử dụng trong suốt những tuần đầu tiên của thai kỳ. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt về kết cục thai kỳ. Ở nhóm có hỗ trợ progesterone, 126 (63%) thai kỳ kết cục là sinh sống, 46 (23%) thai sinh hoá, 5 (2,5%) thai ngoài tử cung và 23 (11,5%) sẩy thai. Trong nhóm không sử dụng progesterone, 128 (64%) thai kỳ kết cục là sinh sống, 35 (18%) thai sinh hoá, 7 (3,5%) thai ngoài tử cung và 30 (15%) sẩy thai.100 Nyboe và cộng sự, năm 2002, nghiên cứu đánh giá thời gian ngưng HTHT khi thử thai dương tính (thai 4 tuần) và 3 tuần sau thử thai (thai 7 tuần) tác động lên tỉ lệ sanh của thai kỳ sau TTON. Trong đó các đối tượng nghiên cứu đã được dùng progesterone 200 mg đặt âm đạo 3 lần mỗi ngày (600mg/ngày) trong suốt 14 ngày từ ngày chuyển phôi đến ngày xét nghiệm hCG dương tính. Nhóm nghiên cứu được ngưng dùng progesterone đặt âm đạo từ ngày hCG dương tính.

Nhóm chứng tiếp tục sử dụng progesterone trong 3 tuần tiếp theo. Tổng cộng có 118 (78,7%) bệnh nhân đã sinh trong nhóm nghiên cứu, so với 126 (82,4%) ở nhóm chứng. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Kết quả cũng được ghi nhận không có sự khác biệt ở tỉ lệ sẩy thai.87 Trong nghiên cứu của Proctor và cộng sự, năm 2006, có sự gia tăng lượng hCG trong giai đoạn sớm của thai kỳ, điều này bù đắp cho tình trạng thiếu LH có thể xảy ra trong chu kỳ có KTBT. Việc bổ sung progesterone trong tam cá nguyệt đầu ở những thai kỳ này làm trì hoãn tình trạng sẩy thai sớm nhưng nó không cải thiện tỷ lệ sinh sống.96 Tuy nhiên một số nghiên cứu cơ bản cũng ghi nhận rằng nhau thai chỉ thay thế hoàn toàn chức năng của hoàng thể khi thai được 8-10 tuần (Biểu đồ 3).20, 101 Do đó, các nhà lâm sàng thường có khuynh hướng kéo dài HTHT đến ít nhất là thai 8-10 tuần để đảm bảo nhau thai đã đảm đương hoàn toàn chức năng sản xuất nội tiết thay thế cho hoàng thể.1, 113

14

Biểu đồ 3.

Biến đổi Progesterone và Estradiol trong giai đoạn

chuyển đổi chức năng hoàng thể - nhau thai. (Theo dữ liệu từ R. Scott, 1991 101)

6. CÁC PHÁC ĐỒ HỖ TRỢ HOÀNG THỂ Hỗ trợ hoàng thể có mục đích bổ sung đầy đủ progesterone và tạo sự cân bằng giữa nồng độ estradiol và progesterone trong pha hoàng thể. Từ đó, dưới tác động của 2 loại nội tiết này nội mạc tử cung sẽ có những thay đổi về cấu trúc nhằm tạo điều kiện cho phôi làm tổ. Theo các hướng dẫn lâm sàng và tổng quan y văn 95, 114, trong chu kỳ TTON, pha hoàng thể có thể được hỗ trợ bởi: - Progesterone - hCG - GnRH đồng vận Chu kỳ TTON khác nhau có thể sử dụng phác đồ KTBT, khởi phát phóng noãn và loại chuyển phôi khác nhau, dẫn đến HTHT cũng có một số đặc điểm khác biệt.

15

6.1 Progesterone Năm 2014, một khảo sát ở 284.600 chu kỳ tại 82 trung tâm riêng biệt, 77% của chu kỳ được thực hiện với progesterone đường âm đạo và 17% sử dụng progesterone đường âm đạo kết hợp với dạng uống hoặc tiêm bắp, chỉ có 5% sử dụng progesterone tiêm bắp đơn thuần và 0,5% chỉ sử dụng progesterone dạng uống. Trong khảo sát này không trung tâm nào sử dụng hCG đơn thuần. Điều này thay đổi hoàn toàn so với khảo sát của 3 năm trước, trong đó có 5% trung tâm TTON sử dụng hCG đơn thuần như một phương pháp HTHT. 113 Hiện nay, các chế phẩm progesterone có những đường dùng như đường uống, đường tiêm bắp, đường âm đạo hoặc trực tràng, đường dưới da.

Progesterone đường uống: Progesterone dạng vi hạt đường uống là dạng HTHT được lựa chọn từ những năm 1980. Tuy nhiên, phương pháp này đã được chứng minh là một lựa chọn điều trị kém hiệu quả.13, 27 Sau khi uống, thuốc được hấp thụ bởi ruột, trải qua chuyển hóa lần đầu ở gan và được bài tiết qua thận, dẫn đến sinh khả dụng thấp, chỉ đạt 10%104; tỉ lệ làm tổ thấp 40, 73.

Dù như vậy, vì sự thuận lợi của dạng đường uống, những nghiên cứu các chế phẩm thay thế dạng vi hạt đã được phát triển.

Dydrogesterone(DG) là một progestin đường uống cải thiện sinh khả dụng so với dạng vi hạt.89 DG là một chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học của progesterone và có tác dụng kháng estrogen trên nội mạc tử cung, đạt được các chuyển dạng chế tiết mong muốn.

Trong nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh hiệu quả, an toàn và dung nạp của DG đường uống với progesterone đặt âm đạo trong HTHT sau TTON, tỉ lệ có thai tương tự nhau ở cả 2 nhóm (24,1% so với 22,8%).

Tuy nhiên, nội mạc tử cung sau khi đủ estrogen mồi, thì progesteron đặt âm đạo có hiệu quả hơn dydrogesterone đường uống trong việc tạo ra một nội mạc tử cung ở giai đoạn chế tiết nhiều hơn đáng kể (Hình 3).16 16

A

B

Hình 3. Sinh thiết nội mạc tử cung (HES,200x) sau sử dụng progesterone.

(Nguồn: Assessment of the luteal phase in stimulated and substituted cycles, Fatemi, 2009 36) (A) Sử dụng progesterone đặt âm đạo, kết quả tương ứng với ngày thứ 6 pha hoàng thể (B) Sử dụng dydrogesterone đường uống, kết quả tương ứng với ngày thứ 2-3 pha hoàng thể

Một progesterone tổng hợp, chlormadinone acetate, được so sánh với progesterone tiêm bắp cho thấy không có khác biệt về tỉ lệ sinh-sống hoặc tỉ lệ làm tổ.57 Progesterone tiêm bắp lần đầu tiên được mô tả như một hình thức HTHT trong TTON từ năm 1985. Đường dùng này cho nồng độ progesterone trong máu cao nhất.1, 70 Đau chỗ tiêm, kích ứng da, phản ứng viêm, và hiếm khi bị áp xe là những bất tiện có thể gặp khi dùng dạng tiêm bắp.97 Nguy cơ dị ứng nặng, hội chứng suy hô hấp cấp và viêm phổi bạch cầu hạt là những tác dụng ngoại ý đáng quan tâm. Viêm phổi cũng được ghi nhận xuất hiện sau mũi tiêm đầu tiên khoảng 3 tuần.1 Với đường tiêm bắp, bệnh nhân không tự thực hiện được mà cần sự hỗ trợ của nhân viên y tế. Liều dùng 50mg/ngày là phổ biến trong nhiều nghiên cứu.114 Một nghiên cứu khác so sánh 2 liều khác nhau đường tiêm bắp 100mg và 25mg cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ thai lâm sàng, thai diễn tiến và sẩy thai.18 Do đó việc tăng liều progesterone tiêm bắp có vẻ không mang lại lợi ích cho kết cục HTHT. So sánh giữa phác đồ progesterone tiêm bắp

17

50mg/ngày trong 11 ngày với phác đồ dùng liên tục trong 6 tuần sau chuyển phôi, cho thấy không có khác biệt về tỉ lệ có thai và tỉ lệ sinh-sống.44 Những thử nghiệm ngẫu nhiên từ giai đoạn rất sớm đã so sánh progesterone tiêm bắp với progesterone đường âm đạo, cho thấy tỉ lệ có thai cao hơn ở nhóm tiêm bắp.92, 97 Tuy nhiên, trong phân tích gộp năm 2009 của Zarutskie và cộng sự, sử dụng các chế phẩm progesterone mới hơn cho kết quả không có sự khác biệt giữa 2 nhóm về tỉ lệ có thai và tỉ lệ thai diễn tiến.117 Theo tổng quan Cochrane, năm 2015, tỉ lệ thai diễn tiến có khuynh hướng tăng ở nhóm dùng progesterone tiêm bắp so với đường âm đạo.114 Khi chưa có sự khác biệt rõ ràng, progesterone đường tiêm bắp và đường âm đạo hiện nay có thể xem là tương đương về kết cục thai kỳ sau TTON. Progesterone đường âm đạo có dạng viên nang, dạng viên đạn, hoặc dạng keo. Hiện nay, progesterone đường âm đạo đã trở thành trụ cột của HTHT vì tương đối dễ sử dụng và hiệu quả tương đương với tiêm bắp.80 Lợi ích của dạng đặt âm đạo là nồng độ tại mô nội mạc tử cung cao hơn nồng độ trong máu.81 Trong một thử nghiệm lâm sàng lớn, đa trung tâm, ngẫu nhiên có nhóm chứng, progesterone dạng viên (Endometrin 100 mg, nhóm 2 lần/ngày và nhóm 3 lần/ngày) được so sánh với progesterone dạng keo (Crinone 8% ) cho thấy tỉ lệ có thai và tỉ lệ sinh-sống giữa 3 nhóm không khác biệt.28 Progesterone đường âm đạo được dung nạp tốt mặc dù một số người không thích dạng thuốc này vì chi phí cao hơn (so với các hình thức tiêm), và có tiết dịch âm đạo.

Liều dùng 400mg và 600mg được sử dụng nhiều trong thực hành lâm sàng.

Nghiên cứu của Chanson và cộng sự cho thấy liều đặt âm đạo 400mg so với 600mg không có sự khác biệt về tỉ lệ thai lâm sàng.17

18

Biểu đồ 4.

Tỉ lệ thai lâm sàng và tỉ lệ làm tổ thay đổi theo số ngày

tiếp xúc progesterone (Theo dữ liệu từ Prapas Y et al.,1998 80 )

Hiện tại không có sự đồng thuận về thời điểm bổ sung progesterone, thường được bắt đầu trong khoảng từ ngày chọc hút nang noãn cho đến 2 ngày sau chọc hút.9, 83 Khảo sát thời gian tiếp xúc progesterone đường âm đạo hoặc tiêm bắp trước khi chuyển phôi, cho kết luận tỉ lệ làm tổ và tỉ lệ có thai lâm sàng lên cao nhất trong một khoảng hẹp giữa thời gian 2 – 6 ngày (Biểu đồ 4). Đa số các trung tâm (80,1%) bắt đầu bổ sung progesterone vào ngày chọc hút nang noãn.113 Ngoài ra không có sự đồng thuận về thời hạn sử dụng progesterone.

Một phân tích gần đây kết luận có thể không có lợi ích khi bổ sung progesterone kéo dài qua thời điểm xét nghiệm hCG dương tính đầu tiên, cho thấy không có sự khác biệt ở tỉ lệ sinh-sống, thai diễn tiến hoặc sẩy thai.74 Mặc dù có những dữ liệu như trên, những các trung tâm khảo sát hầu hết (72%) duy trì progesterone cho đến 8 tuần hoặc nhiều hơn khi mang thai và chỉ có 15% ngừng progesterone sau khi xét nghiệm beta hCG dương tính.113 Progesterone dưới da vẫn còn mới mẻ và ít nghiên cứu. Theo những dữ liệu hiện tại so sánh hiệu quả của progesterone dưới da và đường âm đạo cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ có thai và tỉ lệ thai diễn tiến.8, 75 Tác dụng phụ liên quan đến việc tiêm dưới da bao gồm tiêm đau tại chỗ, bầm tím, viêm và phù nề.

19

Các chất bổ trợ cùng progesterone để tăng tỉ lệ có thai trong TTON đã được thảo luận rộng rãi trong y văn.

Hoàng thể không chỉ tiết ra progesterone mà còn sản xuất estradiol, cùng với nhiều nội tiết steroid. Do đó, một số nhà lâm sàng đề nghị HTHT cần bao gồm bổ sung estradiol. Tuy nhiên, trong một phân tích gộp, năm 2008, đánh giá bổ sung estradiol trong giai đoạn hoàng thể và không tìm thấy sự khác biệt ở tỉ lệ thai lâm sàng (587 đối tượng, RR: 0,94 (0,78-1,13)) và tỉ lệ sinh-sống (527 đối tượng, RR: 0,96 (0,77-1,21)).67 Trong năm tổng quan Cochrane, năm 2015, progesterone kết hợp với estradiol so với progesterone đơn thuần không có sự khác biệt về tỉ lệ có thai, tỉ lệ thai lâm sàng, hoặc tỉ lệ sinh-sống.114 Một chất bổ trợ khác được đề nghị là GnRHa đơn liều, bổ sung vào ngày 5 6 sau chọc hút nang noãn. Vấn đề này sẽ được trình bày chi tiết ở phần GnRHa. 6.2 hCG Từ khi phát hiện hoàng thể có thể được duy trì khi sử dụng hCG, phương pháp điều trị này đã trở thành điều trị chuẩn để HTHT từ những năm 1980.115 Với tác động kích thích hoàng thể, hCG là một dạng không trực tiếp của HTHT, làm tăng cả estradiol và progesterone trong pha hoàng thể.54 hCG cũng cho thấy tăng nồng độ của protein nhau 14, yếu tố dãn cơ, làm tăng tỉ lệ làm tổ.37 Theo tổng quan Cochrane, năm 2015, so với giả dược và không điều trị, thì sử dụng hCG cho tỉ lệ có thai diễn tiến hoặc tỉ lệ sinh sống cao hơn, OR: 1,77 (1,09 – 2,86). Khi so sánh với progesterone, phác đồ hCG có hoặc không có kết hợp progesterone cho kết quả tỉ lệ thai diễn tiến hoặc tỉ lệ sinh sống tương đương, OR: 0,95 (0,65 – 1,38) (Biểu đồ 5).114 Tuy nhiên, bất lợi của việc sử dụng hCG là làm tăng tỉ lệ quá kích buồng trứng.7, 19, 49, 84 Nguy cơ quá kích buồng trứng cần được xem xét khi quyết định sử dụng hCG để HTHT, tránh sử dụng hCG khi estradiol lớn hơn 2500-2700 pg/mL vào ngày sử dụng hCG và khi số nang noãn lớn hơn 10.37

20

Biểu đồ 5.

So sánh hCG ± progesterone với progesterone về tỉ lệ thai diễn tiến hoặc tỉ lệ

sinh-sống. (Theo Luteal phase support for assisted reproduction cycles, Cochrane, 2015 114)

6.3 GnRH đồng vận GnRH đồng vận là một chất bổ trợ được đề nghị bổ sung cùng với progesterone để tăng tỉ lệ có thai. Đây là một trong những phương pháp HTHT mới. Cơ chế tác động của GnRHa được cho là kích thích tuyến yên làm tăng sản xuất LH nội sinh, kích thích hoàng thể sản xuất progesterone và estradiol. Ngoài ra, GnRH còn có tác động lên nội mạc tử cung, thay đổi gen điều hoà của nội mạc tử cung, cho phép phôi làm tổ.94, 111 Đơn liều hay đa liều Theo Pirard và cộng sự, nghiên cứu ảnh hưởng của GnRHa vào giai đoạn hoàng thể ở phụ nữ sử dụng phác đồ GnRHanta, cho thấy mức độ progesterone huyết thanh trung bình ở phụ nữ dùng hàng ngày 0,1 mg GnRHa không đạt 20 ng/ml tại bất kỳ điểm nào trong thời gian khảo sát. Do đó, tiêm 0,1 mg GnRHa hàng ngày sẽ không có ảnh hưởng đáng kể về chức năng hoàng thể.93

21

Một phân tích gộp, năm 2010, bổ sung GnRHa đối với cả phác đồ dài và phác đồ GnRHanta. Tỉ lệ có thai tăng ở nhóm dùng đơn liều GnRHa bổ sung vào ngày 5 – 6 sau chọc hút nang noãn (42.4 so với 35.7%, OR: 1.33, (1.08– 1.64)). Khi phân tích trong nhóm nhỏ, tỉ lệ có thai cao hơn có ý nghĩa khi sử dụng GnRHa để HTHT ở nhóm phác đồ GnRHanta so với nhóm phác đồ dài.88 Theo tổng quan HTHT của thư viện Cochrane, năm 2015, thì GnRHa phối hợp với progesterone có thể cho tỉ lệ có thai diễn tiến, tỉ lệ sinh-sống cao hơn so với sử dụng progesterone đơn thuần, OR: 0,62 (0,48 – 0,81)(Biểu đồ 6).114

Biểu đồ 6.

Phân tích so sánh hiệu quả Progesterone và Progesterone + GnRH đồng vận HTHT trên kết cục thai diễn tiến hoặc tỉ lệ sinh – sống.

(Theo Luteal phase support for assisted reproduction cycles, Cochrane, 2015 114)

Sử dụng GnRH agonist trong hỗ trợ pha hoàng thể đang là một hướng điều trị mới trong thụ ống nghiệm đặc biệt là trên chu kỳ có sử dụng GnRH antagonist.

Hiện nay, chưa có nhiều nghiên cứu về phác đồ này, đặc biệt là vấn để ảnh hưởng lâu dài của GnRH lên nguy cơ dị tật của trẻ sau sinh, vì vậy, cần có nhiều 22

nghiên cứu nhằm đánh giá độ an toàn, liều và thời gian sử dụng GnRH agonist sao cho kết quả tối ưu.

6.4 Hỗ trợ hoàng thể và phác đồ khởi phát phóng noãn Khởi phát phóng noãn bằng hCG Sử dụng hCG để gây trưởng thành noãn trong chu kỳ KTBT có thể gây khiếm khuyết pha hoàng thể do ức chế tiết LH thông qua cơ chế phản hồi âm vòng lặp ngắn.82 Chiến lược HTHT tốt nhất vẫn chưa được xác định, tuy nhiên progesterone đường âm đạo hoặc tiêm bắp là sự lựa chọn đầu tiên của điều trị và thường được sử dụng ít nhất 15 ngày. Hiện nay, không tìm thấy bằng chứng cho việc bổ sung thêm estradiol.36 Khởi phát phóng noãn bằng GnRHa Quá kích buồng trứng là một biến chứng nguy hiểm trong chu kỳ KTBT. Với sự ra đời của các phác đồ dùng GnRHanta và sử dụng GnRHa để khởi phát phóng noãn đã làm giảm tỉ lệ quá kích buồng trứng xảy ra.52 Sau khi khởi phát bằng GnRHa, có tình trạng suy hoàng thể sớm dẫn đến vai trò của HTHT. Trong một số nghiên cứu cho thấy tỉ lệ có thai thấp hơn và tỉ lệ sẩy thai sớm cao hơn có ý nghĩa, trong nhóm khởi phát bằng GnRHa kết hợp sử dụng các phác đồ HTHT chuẩn (progesterone đặt âm đạo và estrogen đường uống).45 Khi tìm kiếm phác đồ HTHT tối ưu, Engmann và cộng sự đã đưa ra giả thuyết rằng việc sử dụng một phác đồ điều trị nội tiết thay thế cải biến, tương tự như ở người xin trứng sẽ vượt qua những rối loạn chức năng hoàng thể và dẫn đến tỷ lệ làm tổ thích hợp.33 Cùng thời gian ấy, Humaidan và cộng sự đã khám phá việc sử dụng hCG liều thấp để giải cứu pha hoàng thể, cũng cho kết quả tích cực.50 Các chuyên gia quốc tế đã bắt đầu đánh giá lại các bằng chứng hiện có về việc sử dụng GnRHa để khởi phát phóng noãn và các phác đồ HTHT phù hợp.

Qua nhiều năm, mặc dù ý tưởng đông phôi toàn bộ sau khởi phát bằng GnRHa và chuyển phôi đông trong chu kỳ tiếp theo dần trở thành xu hướng, nhưng chuyển phôi tươi và cho ra đời một đứa trẻ sống khỏe mạnh vẫn đang 23

được coi là mục tiêu điều trị TTON. Do đó HTHT trong những chu kỳ này vẫn được nghiên cứu.51 Progesterone và estrogen: Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng, sử dụng HTHT tích cực và theo dõi các steroide, có kết quả tỉ lệ có thai diễn tiến 53,3%.

34

Tất cả các bệnh nhân được dùng 50 mg progesterone tiêm

bắp hàng ngày và 0,1 mg estrogen thẩm thấu qua da 3 - 4 lần mỗi ngày. Lượng thuốc được cân đối sao cho estrogen huyết thanh được duy trì > 200 pg / ml, và progesterone huyết thanh > 20 ng / mL. Tuy các hình mẫu lý tưởng của HTHT sau khởi phát bằng GnRHa vẫn đang được nghiên cứu, một số phác đồ điều chỉnh dựa trên giám sát nội tiết được cho là phù hợp. So sánh hiệu quả các đường dùng của progesterone còn đang tranh cãi, mặc dù dạng tiêm bắp được lựa chọn nhiều hơn. Bổ sung estrogen sau khởi phát bằng hCG không có nhiều đồng thuận,58, 95 nhưng có thể là yêu cầu cần có sau khởi phát bằng GnRHa vì hoàng thể bị khiếm khuyết chức năng. Hiện tại chưa có nhiều bằng chứng cho thấy đường dùng estrogen cho các hiệu quả như thế nào nên chưa thể kết luận về đường dùng estrogen. Bổ sung steroid trong giai đoạn đầu thai kỳ và không nên ngưng sớm.55, 56, 85 hCG liều thấp: sử dụng progesterone và estrogen hỗ trợ mạnh cho pha hoàng thể có lẽ không phải là giải pháp đối với tất cả các trường hợp. Các yếu tố dự đoán kết quả thành công cho thấy rằng đỉnh estrogen ≥ 4,000 pg / ml và LH ngày khởi phát là những yếu tố tiên đoán quan trọng nhất.68 Tỉ lệ làm tổ (34,4% so với 25,3%; P = 0.02) và tỷ lệ có thai lâm sàng (53,6% so với 38,1%; P = 0.02) là những điểm đáng lưu ý ở những bệnh nhân có estrogen ≥ 4,000 pg / ml so với những người có estrogen <4000 pg / ml. Hơn nữa, những bệnh nhân có estrogen cao hơn cũng có LH cao hơn. Đó là lý do vì sao một số phác đồ liều thấp những chất có tác động tương tự LH được sử dụng để cứu lại một vài hoàng thể có thể sử dụng trong trường hợp estrogen thấp mà ít có nguy cơ quá kích buồng trứng.

Theo Shapiro và cộng sự, sử dụng 4 mg leuprolide acetate và hCG từ 1.000 IU đến 2.500 IU tùy vào trọng lượng cơ thể và nguy cơ quá kích buồng trứng cho 24

kết quả tỉ lệ mang thai tốt.102 Một nghiên cứu khác, dùng 1 mg leuprolide acetate và một liều cố định 1.000 IU hCG, kết hợp với HTHT tích cực ở những bệnh nhân có nguy cơ quá kích buồng trứng, có mức estrogen <4000 pg / ml, cho kết quả tỉ lệ làm tổ (41,9% so với 22,1%; P <0,01) và tỷ lệ sinh sống (58,8% so với 36,8%; P=0.03) cao hơn. Tuy nhiên, ghi nhận 1 trường hợp quá kích buồn trứng nhẹ.46 So sánh thời gian bắt đầu hCG hỗ trợ liều thấp (1500IU) sau khởi phát bằng GnRHa (12 giờ so với 35 giờ) và khởi phát bằng hCG kết hợp HTHT chuẩn, cho thấy: nồng độ progesterone cao hơn ở nhóm dùng hCG sau khởi phát 35 giờ so với 12 giờ. Không có sự khác biệt ở tỉ lệ thai lâm sàng, khi so nhóm hCG liều thấp sau khởi phát bằng GnRHa 35 giờ và khởi phát bằng hCG, tuy nhiên ở nhóm hCG sau 12g thì tỉ lệ có thai thấp hơn.50 Sao đó một số nghiên cứu sử dụng phác đồ hCG liều thấp 1500 IU và bắt đầu sau khởi phát GnRHa 35 giờ được thực hiện và tìm điểm cắt nguy cơ quá kích buồng trứng. Các nghiên cứu cho thấy với số nang noãn từ 15-25, không có trường hợp quá kích buồng trứng được ghi nhận, so với 3% trường hợp quá kích buồng trứng trong nhóm khởi phát bằng hCG. Với số nang noãn trên 25, vì chính sách đông phôi toàn bộ, nên còn thiếu dữ kiện cho điểm cắt này.51 LH tái tổ hợp: Các kết quả đầy hứa hẹn của các nghiên cứu sử dụng liều thấp hCG đã củng cố cho giả thuyết: khiếm khuyết pha hoàng thể có thể được bình thường hoá bằng cách thêm một lượng nhỏ các tác nhân có hoạt tính giống LH. Chanikolaou và cộng sự đã đề xuất bổ sung LH tái tổ hợp (rLH) kết hợp với progesterone. Trong nghiên cứu thực hiện trên 18 bệnh nhân đã sử dụng 0,2 mg triptorelin gây phóng noãn, tiếp theo là HTHT với progesterone, kết hợp 6 liều 300 IU rLH cách nhau mỗi 2 ngày. Tỉ lệ làm tổ ở nhóm dùng rLH tương tự với nhóm dùng phác đồ chuẩn (25,0% so với 26,7%). Không có trường hợp hội chứng quá kích buồng trứng được ghi nhận trong cả hai nhóm.51

25

6.5 Chu kỳ chuyển phôi đông hoặc chu kỳ cho nhận Dữ liệu từ các chu kỳ TTON không nên được ngoại suy cho chuyển phôi đông hoặc chu kỳ cho nhận vì không có sự tương đồng.

Chu kỳ chuẩn bị nội mạc với estradiol Ở chu kỳ này, không có hình thành hoàng thể, do đó không có nguồn progesterone nội sinh. Estradiol ngoại sinh thường được sử dụng để kích thích nội mạc tử cung phát triển, progesterone ngoại sinh được thêm vào để tạo ra thay đổi chế tiết ở nội mạc tử cung, và chuyển phôi diễn ra sau đó.

Progesterone Tại Hoa Kỳ, HTHT với progesterone dạng tiêm bắp thường được sử dụng; trong khi ở châu Âu, progesterone dạng đặt âm đạo được ưa thích hơn. Hiện có ít chứng cứ y học về vấn đề này, do đó, quyết định điều trị dựa trên các thông tin hạn chế. Hai nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên cho thấy không có sự khác biệt trong tỉ lệ có thai đang diễn ra khi so sánh progesterone dạng tiêm bắp và progesterone dạng đặt âm đạo trong chu kỳ cho nhận trứng.42, 59 Ngoài ra, một nghiên cứu hồi cứu ở chu kỳ cho nhận trứng12 và một nghiên cứu hồi cứu ở chu kỳ cho nhận phôi nang và chuyển phôi nang đông lạnh tự thân103 cho thấy không có sự khác biệt trong tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ thai lâm sàng, và tỉ lệ sinh sống. Tuy nhiên, hai nghiên cứu hồi cứu khác ở chu kỳ chuyển phôi đông cho thấy tỉ lệ sinh sống giảm ở các đối tượng được sử dụng progesterone dạng đặt âm đạo (24,4 so với 39,1%)62 và (22.8 so với 34.5%)47.

Thời gian duy trì progesterone trong chu kỳ chuyển phôi đông và chu kỳ cho nhận chưa được nghiên cứu đầy đủ. Tuy nhiên, không nên chuyển phôi trong giai đoạn phân chia trước 3-4 ngày điều trị với progesterone. Trong các nghiên cứu lâm sàng được đề cập, phôi giai đoạn phân chia đã được chuyển vào ngày thứ tư sử dụng progesterone và phôi nang được chuyển vào ngày thứ sáu sử dụng progesterone. 12, 42, 47, 59, 62, 103

26

Trong chu kỳ hoàng thể không tạo lập hay hoàng thể không có điều kiện phát triển đầy đủ như trong chu kỳ xin noãn, chu kỳ chuyển phôi đông, … liều dùng progesterone phải cao hơn, thường từ 600 – 800 mg/ngày đối với dạng đặt âm đạo.1 GnRH đồng vận Terasik và cộng sự tiến hành thử nghiệm lâm sàng bổ sung GnRHa, Triptorelin 0,1mg, 1 ống duy nhất vào ngày thứ sáu của pha hoàng thể trên nhóm bệnh nhân xin trứng cho tỷ lệ thai, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ trẻ sinh sống cao hơn khác biệt có ý nghĩa thống kê.112 Tuy nhiên trong một số nghiên trên chu kỳ chuyển phôi đông, cho thấy không có sự khác biệt ở tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ thai lâm sàng và tỉ lệ thai diễn tiến ở nhóm dùng GnRHa đơn liều HTHT.24 Chu kỳ nang noãn tự nhiên Theo dõi chu kỳ tự nhiên cho đến khi có nang noãn trưởng thành, kích thước đạt 18mm, gây trưởng thành noãn và phóng noãn bằng hCG ngoại sinh, chuyển phôi đông sẽ diễn ra sau đó. Một số nghiên cứu về vấn đề này cho thấy không có sự khác biệt ở nhóm có sử dụng progesterone HTHT và nhóm không sử dụng progesterone ở tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ làm tổ, và tỉ lệ đa thai. Tuy nhiên, ở nhóm sử dụng progesterone tỉ lệ sẩy thai thấp hơn và tỉ lệ sinh sống cao hơn.31, 64, 69

Chu kỳ có kích thích buồng trứng Kích thích buồng trứng có kiểm soát hoặc KTBT nhẹ có thể được thực hiện nhằm hỗ trợ nang noãn phát triển. Nang noãn khi phát triển sẽ tiết ra estrogen, tác động làm biến đổi nội mạc tử cung. Khi nang noãn trưởng thành, gây trưởng thành nang noãn và phóng noãn bằng hCG thường được sử dụng. Như vậy trong chu kỳ này, HTHT tương tự với HTHT ở chu kỳ không giảm đáp ứng và khởi phát bằng hCG. 27

KẾT LUẬN Pha hoàng thể TTON bị rối loạn và dẫn đến suy giảm chức năng hoàng thể, giảm khả năng làm tổ của phôi. Nguyên nhân được cho là chính yếu, đó là có sự phát triển của nhiều nang noãn trong chu kỳ có KTBT. Nồng độ quá mức sinh lý của các steroid được tiết ra bởi một lượng lớn các hoàng thể trong giai đoạn sớm của pha hoàng thể, từ đó ức chế tiết LH thông qua tác động phản hồi âm tại trục hạ đồi – tuyến yên.

Hỗ trợ hoàng thể trong TTON là cần thiết để cứu lấy pha hoàng thể bị rối loạn. Một số vấn đề liên quan đến HTHT vẫn chưa được làm rõ; tuy nhiên, dựa trên các dữ liệu hiện tại, HTHT làm tăng tỉ lệ có thai của điều trị vô sinh. Một số vấn đề cần lưu ý khi HTHT: 1. Cả chu kỳ sử dụng phác đồ GnRHa và chu kỳ sử dụng phác đồ GnRHanta (kèm theo khởi phát phóng noãn bằng GnRHa) đều cần hỗ trợ hoàng thể.

2. Progesterone là loại nội tiết chính. Đường âm đạo và đường tiêm bắp cho hiệu quả tương đương nhau. Đường sử dụng được lựa chọn phổ biến là đường đặt âm đạo vì tăng sự chấp nhận và giảm tần suất co thắt tử cung.

3. Sử dụng hCG trong HTHT ở chu kỳ chuyển phôi tươi nên tránh ở những bệnh nhân có nguy cơ cao với quá kích buồng trứng.

4. Thời điểm kết thúc HTHT nếu bệnh nhân có thai là khi thai 8-10 tuần.

5. Chuyển phôi đông có thể là giải pháp cho những chu kỳ có chức năng hoàng thể chịu nhiều tác động. Hỗ trợ hoàng thể trong chu kỳ chuyển phôi đông được lựa chọn phổ biến hiện nay là progesterone kết hợp estrogen

28

TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tham khảo tiếng Việt [1.]

[2.]

Vương Thị Ngọc Lan, Hỗ trợ hoàng thể trong điều trị vô sinh, trong Nội tiết sinh sản, chủ biên: Nguyễn Thị Ngọc Phượng, 2013, Nhà xuất bản y học. tr. 349.

Hồ Mạnh Tường, Thụ tinh trong ống nghiệm: lịch sử, hiện tại và tương lai., trong Thụ tinh trong ống nghiệm, chủ biên: Vương Thị Ngọc Lan, Hồ Mạnh Tường, và Đặng Quang Vinh, 2011, Nhà xuất bản giáo dục Việt Nam. tr. 11-12.

Tài liệu tham khảo tiếng Anh [3.]

Albano C., et al. (1996), "EndocrinologyHormonal profile during the follicular phase in cycles stimulated with a combination of human menopausal gonadotrophin and gonadotrophin-releasing hormone antagonist (Cetrorelix)", Human Reproduction, 11(10), 2114-2118.

[4.] Albano Carola, et al. (1998), "The luteal phase of nonsupplemented cycles after ovarian superovulation with human menopausal gonadotropin and the gonadotropin-releasing hormone antagonist Cetrorelix", Fertility and sterility, 70(2), 357-359.

[5.] Albano Carola, et al. (1997), "Comparison of different doses of gonadotropinreleasing hormone antagonist Cetrorelix during controlled ovarian hyperstimulation", Fertility and sterility, 67(5), 917-922.

[6.] Anasti JN, et al. (1998), "Human follicle fluid vascular endothelial growth factor concentrations are correlated with luteinization in spontaneously developing follicles", Human Reproduction, 13(5), 1144-1147.

[7.] Araujo Jr Edilberto, et al. (1994), "Prospective randomized comparison of human chorionic gonadotropin versus intramuscular progesterone for lutealphase support in assisted reproduction", Journal of assisted reproduction and genetics, 11(2), 74-78.

[8.] Baker V. L., et al. (2014), "A randomized, controlled trial comparing the efficacy and safety of aqueous subcutaneous progesterone with vaginal progesterone for luteal phase support of in vitro fertilization", Hum Reprod, 29(10), 2212-20.

[9.] Baruffi Ricardo, et al. (2003), "Effects of vaginal progesterone administration starting on the day of oocyte retrieval on pregnancy rates", Journal of assisted reproduction and genetics, 20(12), 517-520.

[10.] Batista MC, et al. (1994), "Characterization of the normal progesterone and placental protein 14 responses to human chorionic gonadotropin stimulation in the luteal phase", Fertility and sterility, 61(4), 637-644.

[11.] Beckers N. G., et al. (2003), "Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of recombinant human chorionic gonadotropin, recombinant luteinizing hormone, or gonadotropin-releasing hormone (GnRH)

29

[12.]

[13.]

[14.]

[15.]

[16.]

[17.]

[18.]

[19.]

[20.]

[21.]

[22.]

[23.]

[24.]

agonist to induce final oocyte maturation in in vitro fertilization patients after ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone and GnRH antagonist cotreatment", J Clin Endocrinol Metab, 88(9), 4186-92.

Berger B. M. và Phillips J. A. (2012), "Pregnancy outcomes in oocyte donation recipients: vaginal gel versus intramuscular injection progesterone replacement", J Assist Reprod Genet, 29(3), 237-42.

Bourgain C., et al. (1990), "Effects of natural progesterone on the morphology of the endometrium in patients with primary ovarian failure", Hum Reprod, 5(5), 537-43.

Bulletti C. và de Ziegler D. (2005), "Uterine contractility and embryo implantation", Curr Opin Obstet Gynecol, 17(3), 265-76.

Casper R. F. và Yen S. S. (1979), "Induction of luteolysis in the human with a long-acting analog of luteinizing hormone-releasing factor", Science, 205(4404), 408-10.

Chakravarty B. N., et al. (2005), "Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: results of a randomised study", J Steroid Biochem Mol Biol, 97(5), 416-20.

Chanson A, et al. (1996), "Comparison of two progesterone dose regimens for luteal phase support after embryo transfer: a prospective randomized study", Hum. Reprod, 11, 170.

Check Jerome H, et al. (1991), "Comparison of luteal-phase support with highand low-dose progesterone therapy on pregnancy rates in an in vitro fertilization program", Journal of assisted reproduction and genetics, 8(3), 173175.

Claman Paul, Domingo Minerva, và Leader Arthur (1992), "Luteal phase support in in-vitro fertilization using gonadotrophin releasing hormone analogue before ovarian stimulation: a prospective randomized study of human chorionic gonadotrophin versus intramuscular progesterone", Human Reproduction, 7(4), 487-489.

Costea D. M., et al. (2000), "Delayed luteo-placental shift of progesterone production in IVF pregnancy", Int J Gynaecol Obstet, 68(2), 123-9.

Csapo Arpad I, et al. (1972), "The significance of the human corpus luteum in pregnancy maintenance. I. Preliminary studies", American journal of obstetrics and gynecology, 112(8), 1061.

Csapo Arpad I, Pulkkinen Martti O, và Wiest WG (1973), "Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnant patients", Am J Obstet Gynecol, 115(6), 759-65.

Dal Prato L. và Borini A. (2005), "Use of antagonists in ovarian stimulation protocols", Reprod Biomed Online, 10(3), 330-8.

Davar R., Farid Mojtahedi M., và Miraj S. (2015), "Effects of single dose GnRH agonist as luteal support on pregnancy outcome in frozen-thawed embryo transfer cycles: an RCT", Iran J Reprod Med, 13(8), 483-8.

30

[25.] Dawood M Yusoff (1994), "Corpus luteal insufficiency", Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 6(2), 121-127.

[26.] Devroey P., et al. (2004), "Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and endometrial receptivity", Trends Endocrinol Metab, 15(2), 84-90.

[27.] Devroey P., et al. (1989), "Progesterone administration in patients with absent ovaries", Int J Fertil, 34(3), 188-93.

[28.] Doody K. J., et al. (2009), "Endometrin for luteal phase support in a randomized, controlled, open-label, prospective in-vitro fertilization trial using a combination of Menopur and Bravelle for controlled ovarian hyperstimulation", Fertil Steril, 91(4), 1012-7.

[29.] Duffy D. M., Stewart D. R., và Stouffer R. L. (1999), "Titrating luteinizing hormone replacement to sustain the structure and function of the corpus luteum after gonadotropin-releasing hormone antagonist treatment in rhesus monkeys", J Clin Endocrinol Metab, 84(1), 342-9.

[30.] Edwards R. G., Steptoe P. C., và Purdy J. M. (1980), "Establishing full-term human pregnancies using cleaving embryos grown in vitro", Br J Obstet Gynaecol, 87(9), 737-56.

[31.] Eftekhar M., Rahsepar M., và Rahmani E. (2013), "Effect of progesterone supplementation on natural frozen-thawed embryo transfer cycles: a randomized controlled trial", Int J Fertil Steril, 7(1), 13-20.

[32.] Elter Koray và Nelson Linda R. (2001), "Use of Third Generation Gonadotropin-Releasing Hormone Antagonists in In Vitro Fertilization-Embryo Transfer: A Review", Obstetrical & Gynecological Survey, 56(9), 576-588.

[33.] Engmann L., et al. (2006), "GnRH agonist to induce oocyte maturation during IVF in patients at high risk of OHSS", Reprod Biomed Online, 13(5), 639-44.

[34.] Engmann Lawrence, et al. (2008), "The use of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized controlled study", Fertility and sterility, 89(1), 84-91.

[35.] Fanchin R., et al. (1998), "Uterine contractions at the time of embryo transfer alter pregnancy rates after in-vitro fertilization", Hum Reprod, 13(7), 1968-74.

[36.] Fatemi H. M. (2009), "Assessment of the luteal phase in stimulated and substituted cycles", Facts, Views & Vision in ObGyn, 1(1), 30-46.

[37.] Fatemi Human M, et al. (2007), "The luteal phase of recombinant folliclestimulating hormone/gonadotropin-releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles during supplementation with progesterone or progesterone and estradiol", Fertility and sterility, 87(3), 504-508.

[38.] Fauser B. C. và Devroey P. (2003), "Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and luteal phase consequences", Trends Endocrinol Metab, 14(5), 236-42.

[39.] Friedler S., et al. (2006), "Luteal phase characteristics following GnRH antagonist or agonist treatment - a comparative study", Reprod Biomed Online, 12(1), 27-32.

31

[40.] Friedler S., et al. (1999), "Luteal support with micronized progesterone following in-vitro fertilization using a down-regulation protocol with gonadotrophin-releasing hormone agonist: a comparative study between vaginal and oral administration", Hum Reprod, 14(8), 1944-8.

[41.] Garcia J., et al. (1981), "Corpus luteum function after follicle aspiration for oocyte retrieval", Fertil Steril, 36(5), 565-72.

[42.] Gibbons W. E., et al. (1998), "Experience with a novel vaginal progesterone preparation in a donor oocyte program", Fertil Steril, 69(1), 96-101.

[43.] Ginsburg KA (1992), "Luteal phase defect. Etiology, diagnosis, and management", Endocrinology and metabolism clinics of North America, 21(1), 85-104.

[44.] Goudge C. S., Nagel T. C., và Damario M. A. (2010), "Duration of progesterone-in-oil support after in vitro fertilization and embryo transfer: a randomized, controlled trial", Fertil Steril, 94(3), 946-51.

[45.] Griesinger G., et al. (2006), "GnRH agonist for triggering final oocyte maturation in the GnRH antagonist ovarian hyperstimulation protocol: a systematic review and meta-analysis", Hum Reprod Update, 12(2), 159-68.

[46.] Griffin D., et al. (2012), "Dual trigger of oocyte maturation with gonadotropinreleasing hormone agonist and low-dose human chorionic gonadotropin to optimize live birth rates in high responders", Fertil Steril, 97(6), 1316-20.

[47.] Haddad G., et al. (2007), "Intramuscular route of progesterone administration increases pregnancy rates during non-downregulated frozen embryo transfer cycles", J Assist Reprod Genet, 24(10), 467-70.

[48.] Hall John E, Female Physiology Before Pregnancy and Female Hormones, in Guyton and Hall textbook of medical physiology2015, Elsevier Health Sciences: Elsevier, Inc. p. 1037-54.

[49.] Herman A., et al. (1990), "Pregnancy rate and ovarian hyperstimulation after luteal human chorionic gonadotropin in in vitro fertilization stimulated with gonadotropin-releasing hormone analog and menotropins", Fertil Steril, 53(1), 92-6.

[50.] Humaidan P, et al. (2006), "Rescue of corpus luteum function with periovulatory HCG supplementation in IVF/ICSI GnRH antagonist cycles in which ovulation was triggered with a GnRH agonist: a pilot study", Reprod Biomed Online, 13(2), 173-178.

[51.] Humaidan P., Engmann L., và Benadiva C. (2015), "Luteal phase supplementation after gonadotropin-releasing hormone agonist trigger in fresh embryo transfer: the American versus European approaches", Fertil Steril, 103(4), 879-85.

[52.] Humaidan P., Kol S., và Papanikolaou E. G. (2011), "GnRH agonist for triggering of final oocyte maturation: time for a change of practice?", Hum Reprod Update, 17(4), 510-24.

[53.] Humaidan P., et al. (2012), "The luteal phase after GnRH-agonist triggering of ovulation: present and future perspectives", Reprod Biomed Online, 24(2), 13441.

32

[54.] Hutchinson-Williams K. A., et al. (1990), "Luteal rescue in in vitro fertilization-embryo transfer", Fertil Steril, 53(3), 495-501.

[55.] Iliodromiti Stamatina, et al. (2013), "Consistent high clinical pregnancy rates and low ovarian hyperstimulation syndrome rates in high-risk patients after GnRH agonist triggering and modified luteal support: a retrospective multicentre study", Human Reproduction, 28(9), 2529-2536.

[56.] Imbar T., et al. (2012), "Reproductive outcome of fresh or frozen-thawed embryo transfer is similar in high-risk patients for ovarian hyperstimulation syndrome using GnRH agonist for final oocyte maturation and intensive luteal support", Hum Reprod, 27(3), 753-9.

[57.] Iwase A., et al. (2008), "Oral progestogen versus intramuscular progesterone for luteal support after assisted reproductive technology treatment: a prospective randomized study", Arch Gynecol Obstet, 277(4), 319-24.

[58.] Jee B. C., et al. (2010), "Effects of estradiol supplementation during the luteal phase of in vitro fertilization cycles: a meta-analysis", Fertil Steril, 93(2), 42836.

[59.] Jobanputra K., et al. (1999), "Crinone 8% (90 mg) given once daily for progesterone replacement therapy in donor egg cycles", Fertil Steril, 72(6), 980-4.

[60.] Jones Georgeanna S (1991), "Luteal phase defect: a review of pathophysiology", Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 3(5), 641648.

[61.] Jordan John, et al. (1994), "Luteal phase defect: the sensitivity and specificity of diagnostic methods in common clinical use", Fertility and sterility, 62(1), 54-62.

[62.] Kaser D. J., et al. (2012), "Intramuscular progesterone versus 8% Crinone vaginal gel for luteal phase support for day 3 cryopreserved embryo transfer", Fertil Steril, 98(6), 1464-9.

[63.] Kerin J. F., et al. (1981), "HUMAN LUTEAL PHASE FUNCTION FOLLOWING OOCYTE ASPIRATION FROM THE IMMEDIATELY PREOVULAR GRAAFIAN FOLLICLE OF SPONTANEOUS OVULAR CYCLES", BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 88(10), 1021-1028.

[64.] Kim C. H., et al. (2014), "The effect of luteal phase progesterone supplementation on natural frozen-thawed embryo transfer cycles", Obstet Gynecol Sci, 57(4), 291-6.

[65.] Kol Shahar, Humaidan Peter, vĂ Itskovitz-Eldor Joseph (2011), "GnRH agonist ovulation trigger and hCG-based, progesterone-free luteal support: a proof of concept study", Human Reproduction, der220.

[66.] Kolibianakis E. M. vĂ Devroey P. (2002), "The luteal phase after ovarian stimulation", Reprod Biomed Online, 5 Suppl 1, 26-35.

[67.] Kolibianakis E. M., et al. (2008), "Estrogen addition to progesterone for luteal phase support in cycles stimulated with GnRH analogues and gonadotrophins for IVF: a systematic review and meta-analysis", Hum Reprod, 23(6), 1346-54.

33

[68.] Kummer N., et al. (2011), "Factors that predict the probability of a successful clinical outcome after induction of oocyte maturation with a gonadotropinreleasing hormone agonist", Fertil Steril, 96(1), 63-8.

[69.] Kyrou D., et al. (2010), "Vaginal progesterone supplementation has no effect on ongoing pregnancy rate in hCG-induced natural frozen-thawed embryo transfer cycles", Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 150(2), 175-9.

[70.] Leeton J., Trounson A., và Jessup D. (1985), "Support of the luteal phase in in vitro fertilization programs: results of a controlled trial with intramuscular Proluton", J In Vitro Fert Embryo Transf, 2(3), 166-9.

[71.] Lenton Elizabeth A, LANDGREN BRUT, và Sexton Lynne (1984), "Normal variation in the length of the luteal phase of the menstrual cycle: identification of the short luteal phase", BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 91(7), 685-689.

[72.] Leth-Moller K., Hammer Jagd S., và Humaidan P. (2014), "The Luteal Phase after GnRHa Trigger-Understanding An Enigma", Int J Fertil Steril, 8(3), 22734.

[73.] Licciardi F. L., et al. (1999), "Oral versus intramuscular progesterone for in vitro fertilization: a prospective randomized study", Fertil Steril, 71(4), 614-8.

[74.] Liu X. R., et al. (2012), "The optimal duration of progesterone supplementation in pregnant women after IVF/ICSI: a meta-analysis", Reprod Biol Endocrinol, 10, 107.

[75.] Lockwood G., Griesinger G., và Cometti B. (2014), "Subcutaneous progesterone versus vaginal progesterone gel for luteal phase support in in vitro fertilization: a noninferiority randomized controlled study", Fertil Steril, 101(1), 112-119 e3.

[76.] Lopata Alexander và Hay D Lachlan (1989), "The surplus human embryo: its potential for growth, blastulation, hatching, and human chorionic gonadotropin production in culture", Fertility and sterility, 51(6), 984-991.

[77.] Macklon Nick S, et al. (2006), "The science behind 25 years of ovarian stimulation for in vitro fertilization", Endocrine reviews, 27(2), 170-207.

[78.] Martin J., et al. (2002), "Human endometrial receptivity: gene regulation", J Reprod Immunol, 55(1-2), 131-9.

[79.] McClure N, et al. (1994), "An immunohistochemical study of the vascularization of the human Graafian follicle", Human Reproduction, 9(8), 1401-1405.

[80.] Mesen T. B. và Young S. L. (2015), "Progesterone and the luteal phase: a requisite to reproduction", Obstet Gynecol Clin North Am, 42(1), 135-51.

[81.] Miles R. A., et al. (1994), "Pharmacokinetics and endometrial tissue levels of progesterone after administration by intramuscular and vaginal routes: a comparative study", Fertil Steril, 62(3), 485-90.

[82.] Miyake A., et al. (1979), "Suppression of serum levels of luteinizing hormone by short- and long-loop negative feedback in ovariectomized women", J Endocrinol, 80(3), 353-6.

34

[83.] Mochtar M. H., Van Wely M., và Van der Veen F. (2006), "Timing luteal phase support in GnRH agonist down-regulated IVF/embryo transfer cycles", Hum Reprod, 21(4), 905-8.

[84.] Mochtar MH, Hogerzeil HV, và Mol BWJ (1996), "Endocrinology: Progesterone alone versus progesterone combined with HCG as luteal support in GnRHa/HMG induced IVF cycles: a randomized clinical trial", Human Reproduction, 11(8), 1602-1605.

[85.] Nevo O., et al. (2003), "Lower levels of inhibin A and pro-alphaC during the luteal phase after triggering oocyte maturation with a gonadotropin-releasing hormone agonist versus human chorionic gonadotropin", Fertil Steril, 79(5), 1123-8.

[86.] Nosarka S., et al. (2005), "Luteal phase support in in vitro fertilization: metaanalysis of randomized trials", Gynecol Obstet Invest, 60(2), 67-74.

[87.] Nyboe Andersen A., et al. (2002), "Progesterone supplementation during early gestations after IVF or ICSI has no effect on the delivery rates: a randomized controlled trial", Hum Reprod, 17(2), 357-61.

[88.] Oliveira J. B., et al. (2010), "Administration of single-dose GnRH agonist in the luteal phase in ICSI cycles: a meta-analysis", Reprod Biol Endocrinol, 8, 107.

[89.] Patki A. và Pawar V. C. (2007), "Modulating fertility outcome in assisted reproductive technologies by the use of dydrogesterone", Gynecol Endocrinol, 23 Suppl 1, 68-72.

[90.] Paulson R. J., Sauer M. V., và Lobo R. A. (1990), "Embryo implantation after human in vitro fertilization: importance of endometrial receptivity", Fertil Steril, 53(5), 870-4.

[91.] Penzias Alan S. (2002), "Luteal phase support", Fertility and sterility, 77(2), 318-323.

[92.] Perino M., et al. (1997), "Intramuscular versus vaginal progesterone in assisted reproduction: a comparative study", Clin Exp Obstet Gynecol, 24(4), 228-31.

[93.] Pirard C., Donnez J., và Loumaye E. (2006), "GnRH agonist as luteal phase support in assisted reproduction technique cycles: results of a pilot study", Hum Reprod, 21(7), 1894-900.

[94.] Pirard Céline, Donnez Jacques, và Loumaye Ernest (2005), "GnRH agonist as novel luteal support: results of a randomized, parallel group, feasibility study using intranasal administration of buserelin*", Human Reproduction, 20(7), 1798-1804.

[95.] Pritts E. A. và Atwood A. K. (2002), "Luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of the randomized trials", Hum Reprod, 17(9), 228799.

[96.] Proctor A., et al. (2006), "Effect of progesterone supplementation in early pregnancy on the pregnancy outcome after in vitro fertilization", Fertil Steril, 85(5), 1550-2.

[97.] Propst A. M., et al. (2001), "A randomized study comparing Crinone 8% and intramuscular progesterone supplementation in in vitro fertilization-embryo transfer cycles", Fertil Steril, 76(6), 1144-9.

35

[98.] Ragni G., et al. (2001), "Comparison of luteal phase profile in gonadotrophin stimulated cycles with or without a gonadotrophin-releasing hormone antagonist", Hum Reprod, 16(11), 2258-62.

[99.] Rosenberg SM, Luciano AA, và Riddick DH (1980), "The luteal phase defect: the relative frequency of, and encouraging response to, treatment with vaginal progesterone", Fertility and sterility, 34(1), 17-20.

[100.] Schmidt K. L., et al. (2001), "Progesterone supplementation during early gestation after in vitro fertilization has no effect on the delivery rate", Fertil Steril, 75(2), 337-41.

[101.] Scott R., et al. (1991), "A human in vivo model for the luteoplacental shift", Fertil Steril, 56(3), 481-4.

[102.] Shapiro B. S., et al. (2008), "Gonadotropin-releasing hormone agonist combined with a reduced dose of human chorionic gonadotropin for final oocyte maturation in fresh autologous cycles of in vitro fertilization", Fertil Steril, 90(1), 231-3.

[103.] Shapiro D. B., et al. (2014), "Progesterone replacement with vaginal gel versus i.m. injection: cycle and pregnancy outcomes in IVF patients receiving vitrified blastocysts", Hum Reprod, 29(8), 1706-11.

[104.] Simon J. A., et al. (1993), "The absorption of oral micronized progesterone: the effect of food, dose proportionality, and comparison with intramuscular progesterone", Fertil Steril, 60(1), 26-33.

[105.] Smitz J., et al. (1988), "The luteal phase and early pregnancy after combined GnRH-agonist/HMG treatment for superovulation in IVF or GIFT", Hum Reprod, 3(5), 585-90.

[106.] Smitz J., et al. (1992), "Pituitary gonadotrophin secretory capacity during the luteal phase in superovulation using GnRH-agonists and HMG in a desensitization or flare-up protocol", Hum Reprod, 7(9), 1225-9.

[107.] Soliman S., et al. (1994), "The role of luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of randomized trials", Fertil Steril, 61(6), 1068-76.

[108.] Strauss III Jerome F và Barbieri Robert L (2013), "Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management", Elsevier Health Sciences.

[109.] Tarlatzis B. C. và Kolibianakis E. M. (2007), "GnRH agonists vs antagonists", Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 21(1), 57-65.

[110.] Tavaniotou A. và Devroey P. (2003), "Effect of human chorionic gonadotropin on luteal luteinizing hormone concentrations in natural cycles", Fertil Steril, 80(3), 654-5.

[111.] Tesarik Jan, et al. (2006), "Beneficial effect of luteal-phase GnRH agonist administration on embryo implantation after ICSI in both GnRH agonist-and antagonist-treated ovarian stimulation cycles", Human Reproduction, 21(10), 2572-2579.

[112.] Tesarik Jan, Hazout André, và Mendoza Carmen (2004), "Enhancement of embryo developmental potential by a single administration of GnRH agonist at the time of implantation", Human Reproduction, 19(5), 1176-1180.

36

[113.] Vaisbuch E., et al. (2014), "Luteal-phase support in assisted reproduction treatment: real-life practices reported worldwide by an updated website-based survey", Reprod Biomed Online, 28(3), 330-5.

[114.] van der Linden M., et al. (2015), "Luteal phase support for assisted reproduction cycles", Cochrane Database Syst Rev, 7, CD009154.

[115.] Whelan J. G., 3rd và Vlahos N. F. (2000), "The ovarian hyperstimulation syndrome", Fertil Steril, 73(5), 883-96.

[116.] Williams S. C., et al. (2001), "Delaying the initiation of progesterone supplementation results in decreased pregnancy rates after in vitro fertilization: a randomized, prospective study", Fertil Steril, 76(6), 1140-3.

[117.] Zarutskie P. W. và Phillips J. A. (2009), "A meta-analysis of the route of administration of luteal phase support in assisted reproductive technology: vaginal versus intramuscular progesterone", Fertil Steril, 92(1), 163-9.

[118.] Zegers-Hochschild F., et al. (2009), "International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO) revised glossary of ART terminology, 2009", Fertil Steril, 92(5), 1520-4.

Thông tin liên lạc: BS Tăng Quang Thái, ĐT: 0989.220.925, Email: quangthai8586@gmail.com Thông tin trích dẫn: Vancouver Tang QT. Hỗ trợ hoàng thể trong thụ tinh ống nghiệm [Tổng quan]. Thành phố Hồ Chí Minh: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh; 2016.

Harvard TANG, Q. T. 2016. Hỗ trợ hoàng thể trong thụ tinh ống nghiệm. Tổng quan, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.

37