Inmunidad innata. Memoria personal en cinco episodios by Real Academia de Ingeniería

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REAL ACADEMIA DE INGENIERÍA

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DISCURSO DEL ACADÉMICO

EXCMO. SR. D. FRANCISCO GARCÍA OLMEDO LEÍDO EN LA SESIÓN INAUGURAL DEL CURSO ACADÉMICO 2017-2018 EL DÍA 17 DE OCTUBRE DE 2017

MADRID MMXVII

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Excelentísimo Sr. Presidente de la Real Academia de Ingeniería, Excelentísimas Señoras y Excelentísimos Señores Académicos, señoras y señores, amigos y amigas.

athilde Silveira, de la Universidad Paris-Sorbonne, escribe a propósito del último libro de Juan Carlos Onetti, Cuando ya no importe, «que se puede considerar como una obra de clausura ya que, a lo largo de las páginas que la componen, el autor uruguayo retoma minuciosamente todos los temas y personajes claves de su obra para acabar con ellos y con ella.»1 Tanto el título del libro como el espíritu de la frase serían directamente aplicables a esta lección que voy a impartir con casi un cuarto de siglo de retraso, ya que como académico fundador no pronuncié en su día, aquél ya lejano 1-12-1994, el ritual discurso de ingreso. Es esta la primera vez que me dirijo a ustedes en discurso formal para hablar sobre una parte de mi modesta contribución a la cultura tecno-científica contemporánea. Sería trágico para mí y tal vez decepcionante para la Academia que hoy se descubriera, demasiado tarde, que mi elección fue improcedente. Espero al menos no aburrirles. Hace ya una década que publiqué mi último trabajo científico, después de casi medio siglo como investigador, por lo que al hablar de mi aportación no me cabe más que hacerlo desde una perspectiva histórica, como aventura y como memoria. Y es así cómo voy a mostrársela a ustedes, en forma de una serie discontinua de estampas, o más bien de episodios enhebrados por el hilo del tiempo. Procuraré utilizar un lenguaje tan llano como sea posible e incluiré en mi síntesis no sólo los resultados en sí, lo que haré de forma en extremo escueta, sino también la breve descripción de los escenarios y los contextos históricos en que se produjeron. Lo heterogéneo del auditorio aconseja esta estrategia narrativa a favor de la comprensión y la amenidad.

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Aunque vaya a hablarles de mi trabajo, me dirijo a ustedes más como testigo que como protagonista, ya que el carácter colectivo de la investigación actual me obliga a la máxima humildad. No será por tanto un espíritu de pavoneo el que ocasionalmente me lleve a resaltar algunas de las aportaciones. El hambre sigue siendo la mayor lacra de la humanidad. Sin embargo, la proporción de personas desnutridas ha disminuido notablemente durante el último medio siglo y hemos pasado de alimentar a unos dos mil millones de personas a satisfacer las necesidades de alimentos de algo más de seis mil millones de habitantes de este planeta. En éste logro han concurrido avances de gran calado, tales como nuevas variedades de las principales cosechas o las técnicas de cultivo sin laboreo, cambios sociopolíticos, que han afectado por ejemplo a los modos de tenencia y explotación del suelo laborable en grandes extensiones del planeta, y una creciente participación en los mercados de ciertos países en desarrollo. De cara al próximo medio siglo, el reto es el de alimentar a una población que podría alcanzar los 10.000 millones de individuos o, si se quiere, el de casi duplicar la actual producción de alimentos. La historia que pretendo glosar para ustedes se enmarca de modo más inmediato en el sector agroalimentario, que representa la primera rama industrial de nuestro país, ya que suponía, antes de la reciente crisis, en torno al 17 % de las ventas de productos industriales, el 20 % del consumo de materias primas, el 14 % del empleo industrial y una fracción importante de nuestras exportaciones. Además, no es cierto en absoluto que, como me espetó no hace mucho un compañero de esta corporación, podamos prescindir de la producción agrícola sin que pase nada. En cualquier caso, necesitaríamos un sistema de investigación tecno-científica mucho más vigoroso que el actual incluso en el caso improbable de que tuviéramos que importar la totalidad de los alimentos que consumiéramos. Siempre he entendido que mi papel profesional debía sustentarse en tres elementos: formación de personas a distintos niveles, búsqueda del conocimiento y búsqueda de la aplicación. La aplicación precedió históricamente a la teoría hasta siglos recientes, pero en la actualidad conocimiento y aplicación bailan juntos, unas veces ‘sueltos’ y otras ‘agarrados’. Así ha sido en mi caso y en muchos que conozco; qué elemento lleva la iniciativa depende de cada caso concreto. En mi caso, las aplicaciones no hubieran sido posibles sin lo publicado.

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Finalmente, rechazo de plano frases como la de «menos publicaciones y más patentes», ya que ingenuamente supondría que basta con publicar menos para que se produzcan más patentes. Tampoco creo en absoluto que Ciencia y Técnica sean incompatibles. De hecho, patentes y publicaciones no se entorpecen mutuamente y, además, las publicaciones pueden tratar tanto sobre cuestiones aplicadas como teóricas o básicas.

EPISODIO 1. SOFÍA LOREN Y YO. INIA, 1963 El Laboratorio de Ciencia y Tecnología de Cereales, dentro del Instituto Nacional de Investigaciones Agronómicas (INIA), fue el escenario del despegue de mi carrera como investigador. Había terminado el último curso de Ciencias Químicas y estaba pendiente de titularme como Ingeniero Agrónomo al año siguiente. El primer día de trabajo me asignaron una mesa situada en un rincón del laboratorio de Reología. Al intentar vaciar los cajones me topé enseguida con unas fotografías de buen tamaño en las que aparecía Francisco Franco, vestido de civil y cubierto de una bata blanca almidonada. Iba acompañado de D. Miguel Echegaray y Romea, quien sería señor feudal de la institución durante muchos años. Frente a aquellos aparatos Brabender para determinar las propiedades reológicas de las harinas, Franco lucía una sonrisa satisfecha. El INIA se había creado con fondos del Servicio Nacional del Trigo y aquel laboratorio era el único presentable, el resto de la institución estaba dominado por la escasez de instrumental, de medios bibliográficos y de fondos para investigación. Frente a este panorama desolador, cabe resaltar como aspecto positivo, la presencia de algunos personajes excepcionales, como Juan Santa María Ledochowski o Enrique Sánchez-Monge. Ambos habían sido profesores míos y el primero de ellos fue mediador para que accediera a mi nuevo puesto. Ambos también serían los faros de referencia en el inicio de mi singladura autodidacta. Un providencial contrato con el Departamento de Agricultura de Estados Unidos (Public Law 480) vino a resolver tres problemas críticos de la situación en la que me hallaba: mi sueldo, el tema de investigación y los medios para desarrollarlo. El objetivo del proyecto era el de poner a punto métodos bioquímicos para determinar la pre-

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sencia fraudulenta de trigo panificable en las pastas alimenticias. Ésta fue la modesta ventana por la que inicié mi ininterrumpida observación del mundo natural, en continuo vaivén entre el conocimiento y la aplicación, la teoría y la práctica. Desde la más angosta de las aperturas se puede contemplar el universo entero; lo que cada uno vea depende de sus limitaciones. Como se muestra en la Tabla 1, los trigos pueden ser diploides (genomas AA, 7 pares de cromosomas), tetraploides (AABB, 14 pares) o hexaploides (AABBDD, 21 pares). De los trigos diploides y tetraploides silvestres se derivaron sendas especies domesticadas: la diploide, que se cultivó hasta principios del siglo XX, y la tetraploide, que hasta el día de hoy sigue siendo la materia prima óptima para elaborar pastas alimenticias. En contraste, el trigo hexaploide es una especie cultivada que surgió excepcionalmente de otra cultivada: una planta de trigo tetraploide cultivado (AABB) adquirió 14 cromosomas adicionales de otra silvestre (DD), por un proceso de paleo-transgénesis que no describiré aquí y que sólo ha tenido lugar una vez en la evolución del trigo. Este trigo de 42 cromosomas es la materia prima óptima para la elaboración de pan. Los panes de trigo tetraploide no alcanzan la relación óptima volumen a peso de harina y los espaguetis elaborados con trigo hexaploide no alcanzan las propiedades viscoelásticas deseables. El trigo tetraploide rinde menos que el hexaploide y es más caro. La fabricación de espaguetis y otras pastas alimenticias con harina de trigo hexaploide es un fraude. El objetivo del proyecto para el que fui contratado era el de encontrar métodos bioquímicos que permitieran detectar dicho fraude. Tabla 1. Estructura genómica de los trigos cultivados ESPECIE

Triticum monococcum Triticum turgidum

Triticum aestivum

PLOIDÍA

GENOMAS

tetraploide

AA BB

Diploide

hexaploide

AA BB DD

PARES DE USO CROMOSOMAS ACTUAL 7

14 21

—*

pasta pan

*Dejó de cultivarse a principios del siglo XX

Poco tiempo tardé en cambiar mis gafas de químico por las de genético. Inicialmente había hecho dos mezclas, una con todas las variedades de trigo tetraploide de las que disponía y otra con las del hexaploide, y empecé a buscar diferencias moleculares entre los trigos

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AABB y los AABBDD, diferencias que en principio podrían ser asignadas al doble genoma DD. Enseguida me di cuenta de que en realidad lo que tenía que buscar eran genes que presentaran variantes exclusivas del genoma D y que, dentro de este genoma, presentaran la menor variación cualitativa y cuantitativa posible. En nuestra investigación encontramos varias parejas gen-molécula que reunían dichos requisitos y desarrollamos los protocolos analíticos correspondientes39,41,45,46. Uno de nuestros métodos, publicado en Lebensmittel Wissenshaft & Technologie39, fue eventualmente declarado como método oficial en España y apareció traducido en el Boletín Oficial del Estado39, por lo que puedo presumir de ser el único científico que ha publicado en tan prestigiosa revista. No se me escapa que no faltarán colegas que consideren tal circunstancia como un motivo de desprestigio. Eran los tiempos en que Sofía Loren trataba de convencer a los españoles, desde las pantallas de televisión, de que consumieran espaguetis «al dente». Puede decirse que, gracias a esta bella actriz y a mí, en España las pastas alimenticias dejaron de convertirse en engrudo al cocinarse (Fig.1).

Figura 1. Sofía Loren y yo F. García Olmedo & R. García Faure. O.M. 2121 (Presidencia) B.O.E. 206 207 (28 29/8/79), páginas 2581-2606. Detección y cuantificación de harinas de trigo común ("Triticum vulgare") en sémolas y pastas alimenticias. Según FGO y RGF A new method for estimation of common wheat in pasta products. Lebensm. Wiss. U. Technol. Vol. 2, 94 96 (1969).

Si me he referido aquí a este modesto episodio iniciático ha sido no tanto por su valor anecdótico como porque en su ámbito realicé algunas observaciones que a lo largo de las siguientes décadas me llevarían a puertos muy alejados del de partida. Ya he adelantado la idea de que desde una estrecha rendija puede contemplarse el universo entero. Todos los tipos de moléculas que seleccionamos como marcadores del genoma D del trigo panificable resultaron poseer

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propiedades biológicas fascinantes que acabaron actuando como fructíferos señuelos en nuestras investigaciones posteriores: a) Péptidos antibióticos de organismos superiores43,45. b) Péptidos que inhiben enzimas digestivas de insectos39 c) Galacto-lípidos que determinan el volumen de pan por peso de harina41. d) Ésteres de esterol que afectan al desarrollo durante la germinación42. En esta lección me centraré en aquella parte de nuestro trabajo posterior que tiene que ver con los péptidos antibióticos y con la propia idea de marcador molecular. Esta línea eventualmente conduciría al concepto de lo que hoy se conoce como inmunidad innata de los organismos superiores.

EPISODIO 2. INVESTIGACIÓN DE SECANO. ETSIA-UPM, 1970 La investigación de secano, pobre en recursos, requiere tanto ingenio como la de regadío. Tras una ritual aventura americana en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Minnesota en Saint Paul (1965-1966), a finales de 1969 obtuve una cátedra de la especialidad en la Escuela Técnica Superior de Ingenieros Agrónomos de Madrid. La institución, que estaba en tránsito del Ministerio de Agricultura al de Educación y Ciencia, guardaba todavía los rasgos de una escuela de funcionarios, ya que sería más tarde cuando se convertiría primero en el Instituto Politécnico y luego en Universidad Politécnica. Muy pocos de los profesores estaban especializados en las materias que impartían; muchos de ellos eran funcionarios cuyos puestos en la administración poco o nada tenían que ver con las asignaturas que tenían asignadas; por lo general, pasaban por la Escuela el tiempo justo de dar la clase; algunos incluso dejaban al taxi esperándoles; un mismo profesor llegaba a impartir hasta cuatro asignaturas muy dispares, de ninguna de las cuales era capaz de dar buena cuenta; los cursos prácticos estaban mal financiados; la experiencia de campo era casi nula; la biblioteca carecía de las revistas de la especialidad y de los textos más actuales; no había laboratorios de investigación en toda la institución. Frente a este panorama desolado,

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cabe resaltar, como aspecto positivo, la presencia de algunos profesores excepcionales, que eran destacados investigadores del Instituto Nacional de Investigaciones Agrarias. Toda la herencia material que recibí se componía de unos laboratorios de prácticas muy deteriorados y una vulgar enciclopedia americana; ni mesa de trabajo, ni instrumentación o laboratorios de investigación, ni revistas científicas, ni libros especializados. Sin embargo, las mayores dificultades tenían que ver con un ambiente falto de estímulos y un equipo humano por debajo de lo que se requería, empezando por mí mismo, consciente de mis limitaciones y de que el azar me había situado, tal vez prematuramente, ante una responsabilidad por encima de mi experiencia. El personal de la cátedra, con independencia de los méritos individuales, que eran de muy diverso calibre, era eventual y a tiempo parcial, lo que de entrada impedía cualquier intento de crear un verdadero equipo universitario. Poco a poco fueron desistiendo los pluriempleados que había encontrado en la cátedra y se logró reunir un equipo con dedicación completa a la docencia y la investigación, un hito en la historia de la institución y un ejemplo que se iría extendiendo muy lentamente a lo largo de los años 70 y más rápidamente en la siguiente década. Afortunadamente, una brisa que todavía no era viento había empezado a soplar a favor de la ciencia española durante aquellos años. La tímida bonanza que siguió al Plan de Estabilización de los años 60 permitió algunas acciones de estímulo a la investigación. Manuel Lora Tamayo es el primer ministro de Educación del periodo franquista que procede de la ciencia experimental y es significativo que, durante su mandato (1962-1968), se cambie de nombre el ministerio para denominarse de Educación y Ciencia. Entre las medidas que más directamente me afectaron, debo citar la instauración de una dedicación exclusiva opcional, que yo solicité inmediatamente y tardé dos años en conseguir, la mayor dotación económica de las cátedras con contenido experimental y la creación de becas doctorales que llevaban aparejada una subvención a la cátedra de una cuantía equivalente a la beca, subvención que se abandonó al cabo de pocos años, pero que fue crítica en mi precario despegue. Los dos primeros graduados que logré reclutar para realizar la tesis doctoral desaparecieron un buen día del laboratorio, probablemente descorazonados ante lo desolado del paisaje. Me apresuré a buscarles sustitutos antes de la convocatoria de becas y tuve la suerte

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de que tres de ellos las obtuvieran. Vinieron con sus ayudas bajo el brazo, a las que poco después pude añadir una modesta dotación de la Junta de Energía Nuclear, institución que no requería que la investigación tuviera que ver con dicha energía para apoyarla. En la etapa anterior identifiqué un péptido45 que nos llevó en 1972 a publicar la primera demostración de que un péptido antibiótico producido por un organismo superior fuera activo frente a patógenos del mismo tipo de organismo44. Aunque inicialmente nos pareció que la defensa mediante péptidos antibióticos debía ser privativa de las plantas, más de una década más tarde se descubrió que también se daba en el resto de los organismos superiores, tales como insectos, anfibios y mamíferos, incluidos los humanos. Con el tiempo, en nuestro laboratorio y en otros se irían descubriendo numerosas familias y subfamilias de péptidos5,6,9-11,17,19,20,22,25,27,31,36. (Tabla 2). Familia

Snakins LTPs

Defensinas Tioninas

Heveinas

Knotin-like

Macrocíclicos MBP-1

Ib-AMPs

Shepherdins

Tabla 2. Familias de pétidos antimicrobianos en plantas* Puentes S-S 6

I-III

I-IV

3-4 3-3´-4 3

I-II

I-IV I

I-III

2 0 (lineal)

Subfamilias Activas frente a bacterias; hongos bacterias; hongos hongos

bact.; hongos; protozoos gram (+) bact., hongos gram (+) bact., hongos gram (+) bacteria

bacterias; hongos

gram (+) bact.; hongos bacterias; hongos

*F. García Olmedo, A. Molina, J.M. Alamillo & P. Rodriguez-Palenzuela. Plant defence peptides. Biopolymers (Peptide Science) 47, 479-491 (1998)

La identificación de marcadores moleculares del genoma D nos llevó a la idea de buscarlos también para cromosomas, brazos y segmentos cromosómicos y a la de usar los toscos mapas genéticos así generados para manejar caracteres de interés agronómico cuyas bases moleculares se desconocían entonces28-30,40. Esta aproximación, que daría en llamarse eventualmente «mejora asistida por marcadores» (marker-assited

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Pseudocercosporella herpotricoides Mal de pie

Heterodera avenae Nematodo del quiste

Erysiphe graminis Oidio

Puccinia recondita Roya de la hoja

Figura 2. Transferencia de resistencia a las enfermedades que se muestran. Nature 303, 698 700 (1983); Theor. Appl. Genet. 87, 402-408 (1993); Theor. Appl. Genet. 73, 605 608 (1987); Plant Science Letters 5: 387-393 (1975).

breeding), se haría más sofisticada y precisa con el uso de segmentos de ADN como marcadores en la década siguiente. Con la ayuda de marcadores moleculares logramos las siguientes transferencias de genes de resistencia desde especies silvestres al trigo (Fig.2): – Gen de resistencia a la enfermedad llamada “mal de pie” o “mancha ocelar del trigo”, causada por el hongo Pseudocercosporella herpotricoides35. Esta enfermedad causa grandes pérdidas en todo el mundo y el gen descrito por nosotros es el único que confiere resistencia duradera. Dicho gen se transfirió desde la gramínea silvestre Aegilops ventricosa al trigo hexaploide vía trigo tetraploide como especie puente. – Gen de resistencia al nematodo del quiste Heterodera avenae, también transferido desde Aegilops ventricosa23. Este nematodo es una causa de pérdida no siempre reconocida en la península Ibérica y en otras regiones. Sólo se dispone de otro gen que confiera la mencionada resistencia. – Gen de resistencia al oidio, causado por el hongo Erysiphe graminis, desde Aegilops ventricosa a trigo hexaploide, junto a un marcador molecular asociado33. – Injerto en trigo hexaploide de un segmento interno del cromosoma 7Ag de Agropyron elongatum43. En dicho segmento se encuentra el gen Lr que confiere resistencia al hongo Puccinia triticina que causa la roya de la hoja. Ante la falta de inversiones en infraestructuras de investigación, nos vimos avocados a ir adquiriendo piezas de equipamiento con lo

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que lográbamos ahorrar de las partidas de material fungible. Cada nueva adquisición era una fiesta porque, por insignificante que fuera, resultaba relevante como adición a nuestro pobre acervo. Teníamos una fuerte sensación de que estábamos progresando, de que estábamos construyendo un futuro mejor, y esto nos compensaba de nuestras penurias cotidianas.

EPISODIO 3. CAMBIAR DEPRISA PARA SEGUIR EN EL TAJO. DE GANTE AL PLAYBOY HOTEL DE MIAMI BEACH, 1983 Hubo que cambiar radicalmente para seguir en el mismo tajo. Al principio de la década de los ochenta, nos resulta evidente que el tipo de investigación que hemos venido realizando se podrá hacer con mayor eficacia y precisión mediante las técnicas de la ingeniería genética vegetal que están a punto de refinarse y decidimos cambiar en esa dirección para seguir haciendo lo mismo. Pilar Carbonero y yo nos desplazamos en 1982 a los laboratorios donde se está desarrollando la nueva tecnología, la transgénesis vegetal. En el verano de 1982, en los laboratorios de genética de la Universidad de Gante aprendo a introducir genes foráneos en plantas, cuando todavía no se había averiguado si funcionan una vez introducidos, y en enero de 1983, contribuiremos modestamente al Miami Winter Symposium, reunión que tiene lugar en el Playboy Hotel de Miami Beach y en la que se anuncia por primera vez el logro de la transgénesis en plantas superiores. Al principio debemos suplir con celo las deficiencias técnicas, pero poco a poco vamos logrando el equipamiento moderno necesario para la nueva tecnología. En 1983 publicamos el último trabajo relevante de la etapa anterior35 y el primero de la nueva36. Las nuevas técnicas nos permiten continuar nuestras investigaciones sobre los péptidos antibióticos con una nueva eficacia, validando plenamente su papel en la defensa de las plantas frente a sus enfermedades. La nueva etapa abarca los siguientes aspectos: a) Nuevas familias y sub-familias de péptidos5,6,9-11,15,19,20,22,25,27,31. b) Clonaje de los genes que las codifican5,9,11,20,24,32,34. c) Demostración que dichos genes se expresan de un modo acorde con la función protectora, tanto en su localización como en los niveles de expresión5,11,16,18,19,26.

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FEBS Letters 435, 159-162 (1998).

The Plant Journal 4, 983-991 (1993).

Figura 3. Localización externa de péptidos antibióticos en plantas.Tinción mediada por anticuerpo específico.

Transgenic tobacco expressing barley thionin. M.J. Carmona, A. Molina, J.A. Fernández, J.J. López-Fando & F. García Olmedo The Plant Journal 3, 457-462 (1993). Figura 4. Resistencia a la bacteria patógena Pseudomonas syringae por la expresión transgénica en hoja de tabaco de un gen que se expresaba originalmente en endospermo de cebada y ha sido reprogramado. Transgénico, UP1 y no transgénico, WT.

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d) Demostración de que la sobre-expresión transgénica confiere resistencia al patógeno14,26. Mediante la técnica del estampado de tejidos y revelando con anticuerpos específicos mostramos que estos genes se expresan a un nivel basal en la periferia de los tejidos y se inducen a altos niveles de expresión ante el reto del patógeno11,24 (Fig. 3). Las concentraciones in planta de los péptidos superan las necesarias para la inhibición del patógeno in vitro. Por otra parte, la sobre-expresión transgénica en hojas de tabaco y de Arabidopsis de los genes que codifican a los péptidos confieren resistencia a patógenos que afectan a las plantas no transgénicas14,26 (Fig. 4). Una década después de que nosotros identificáramos péptidos con actividad biocida frente a patógenos vegetales se encontró el mismo tipo de moléculas en insectos, y aún, unos años después, en anfibios y mamíferos, incluido el ser humano. Para entonces el proceso defensivo desvelado adquirió la denominación de Inmunidad Innata y el número de laboratorios involucrados creció muy notablemente, especialmente los clínicos. Esto cambió la naturaleza de las reuniones a las que era invitado, que empezaron a ser de mayor nivel gastronómico. A finales de la década vendemos en el mercado multinacional tanto material biológico como la licencia exclusiva de las primeras patentes sobre plantas transgénicas desarrolladas en España. Lo que empezó como una negociación en Basilea con la empresa Ciba-Geigy fue cambiando de continente y de empresa según se iban produciendo absorciones y concentraciones (Novartis, Syngenta, etc.) para acabar en manos de una empresa China con la última adquisición de la que tengo noticia. ¡Quién iba a imaginar que el fruto de nuestro trabajo iba a terminar bajo la propiedad del capital chino! El sistema científico español, cuyo crecimiento en la década anterior había sido relevante, toma nuevos vuelos al dotarse por primera vez de una política científica eficaz. Se empieza a afianzar un sistema de financiación y evaluación de la investigación fiable y transparente, si se compara con el precedente. La comunidad científica se abre a Europa, tanto respecto a la participación en proyectos multinacionales como en el flujo regular de investigadores hacia y desde otros países, gracias a toda una gama de programas específicos que empiezan a permitir una internacionalización sin precedentes de la ciencia española. También se acaba implantando con

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efecto retroactivo un sistema de valoración y remuneración de los investigadores en función de los resultados obtenidos que resulta muy estimulante por su contenido simbólico. Nuestras autoridades académicas encargan una evaluación externa de la docencia mediante una encuesta a los alumnos, y obtenemos la mejor evaluación entre las 23 cátedras integradas en la Escuela Técnica Superior de Ingenieros Agrónomos. Dicha valoración tiene la virtud de echar por tierra la insidiosa acusación que a menudo hemos sufrido a propósito de que descuidamos la enseñanza por el afán de investigar. El que por sorpresa vinieran a comprarnos propiedad intelectual me causó bastante desasosiego, pero éste se disipó enseguida y la prolongada interacción con los laboratorios de la industria nos dio acceso a tecnologías apenas implantadas en nuestro país y resultó en extremo beneficiosa. Por fin pudimos sacudirnos la no infrecuente acusación de que lo que investigábamos no servía para nada y, en cualquier caso, nada tenía que ver con la agricultura. En el plano personal, vivo intensamente la apertura a Europa, donde ya no somos recibidos como invitados sino como miembros de pleno derecho. Esto no impide que siga sufriendo un complejo de inferioridad nada desdeñable, ya que como asesor científico de la Comisión Europea o como Representante de España en el Comité Científico de la OTAN tengo ocasión de compartir tareas con científicos eminentes, muchos de ellos galardonados ya con el Premio Nobel y varios otros que lo recibirán en el tiempo de nuestra convivencia.

EPISODIO 4. UN DEPARTAMENTO GLOBALIZADO. ETSIA-UPM, 1987 En un momento dado, convoco a una reunión informal para discutir sobre la posible creación de un instituto de investigación vegetal avanzada a la que asistieron los representantes de media docena de departamentos de la Universidad Politécnica de Madrid. A pesar del clima favorable a la idea, las dificultades institucionales fueron insalvables y se optó por la creación en 1987 del departamento de Biotecnología bajo el marco de la Ley de Reforma Universitaria (LRU, 1983). Este fue el mayor departamento de la UPM en ese momento. Sin embargo, la idea de un instituto sobrevivió a diversos avatares ‒se

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siguió insistiendo en ella‒ hasta que pudo materializarse dos décadas más tarde en la forma del Centro de Biotecnología y Genómica de Plantas, al que me referiré en el próximo episodio. Nuestro Departamento de Biotecnología se internacionaliza hasta el punto de integrar más de un centenar de personas de hasta 18 nacionalidades distintas, entre plantilla, profesores visitantes y becarios: con nosotros conviven científicos procedentes tanto de países desarrollados (EEUU, Australia, Reino Unido o Suiza) como de países menos favorecidos de Iberoamérica y del Magreb. Con los años, el marco institucional se erosionó hasta dar al traste con este “espíritu del 92”. La investigación, que progresa según las líneas glosadas en el anterior episodio, adquiere una nueva dimensión al incorporar el estudio del patógeno al análisis de la interacción patógeno-planta7,8,12,13,18. La disección molecular de dicha interacción habrá de reafirmar el papel defensivo de los péptidos antibióticos. En colaboración con el grupo de David Andreu, de la Universidad Pompeu Fabra, también abordamos la síntesis sistemática de variantes estructurales de distintos péptidos antibióticos2-4,15, y con el grupo de Félix Goñi, de la Universidad del País Vasco, el estudio de las diferencias biofísicas en el modo de acción de las distintas clases de péptidos15. Mutantes de distintos patógenos sensibles in vitro a los péptidos purificados resultaron ser avirulentos, y la reversión parcial o completa de las mutaciones restauraban parcial o totalmente la virulencia12,13. Lo mismo que las plantas se defienden de sus patógenos, éstos tratan de salvar las barreras activas y pasivas que la planta les opone6,21 (Fig. 5; Fig. 6). Otra observación importante fue que los genes mutados resultaron ser intercambiables entre patógenos de vegetales y de humanos (Fig. 6). En relación con los péptidos sintetizados in vitro, los resultados más notables fueron la obtención de las estructuras peptídicas mínimas que retenían la capacidad antibiótica y la síntesis péptidos activos nuevos, que no se encuentran en la naturaleza, en los que ciertos L-aminoácidos se sustituyeron por D-aminoácidos (Fig. 7). En la Figura 8 se resume esquemáticamente lo que hemos llamado «segunda inter-fase patógeno-planta». En la Figura 9, se representan las cadenas de transducción de señales y se resaltan las similitudes entre los mecanismos de inmunidad innata de insectos, mamíferos y plantas. En la manipulación externa de las mencionadas cadenas se basan los innovadores productos de la empresa Plant Response, a la que me referiré más tarde.

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E. Titarenko, E. López-Solanilla, F. Garcia Olmedo & P. Rodríguez-Palenzuela Journal of Bacteriology 179, 6699-6704 (1997). Figura 5. Mutantes de Ralstonia (Pseudomonas) solanacearum sensibles a péptidos antimicrobianos son avirulentos en tabaco.

E. López-Solanilla, F. Garcia Olmedo & P. Rodríguez-Palenzuela The Plant Cell 10, 917-914 (1998). Figura 6. La inactivación del locus sapA-a-SapF de Erwinia chrysanthemi la convierte en avirulenta y muestra las características comunes entre patógenos animales y vegetales. La cepa silvestre (WT) y la inactivada (Sap -) se inoculan en tubérculo de patata. La infección se revierte con pétidos antimicrobianos purificados.

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M. Vila-Perellรณ, A. Sรกnchez-Vallet, F. Garcia Olmedo, A. Molina & D.Andreu J. of Biological Chemistry 280: 1661-1668 (2005). Figura 7.

Figura 8.

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Figura 9.

EPISODIO 5. FANTASMA EN RESIDENCIA. MI MUNDO SIN MÍ, 2008Una vez me contaron la historia de alguien que subía de vez en cuando a lo más alto de la Torre de Madrid y que si se le preguntaba por qué lo hacía, decía: «Me gusta ver cómo es la ciudad sin mí». Como el mencionado personaje, desde mi jubilación hasta no hace tanto he ejercido el oficio clandestino de «fantasma en residencia» de la Universidad Politécnica de Madrid, situación que me ha permitido observar desde dentro cómo se han ido cumpliendo sin mí algunos de mis grandes sueños. a) El Centro de Biotecnología y Genómica de Plantas de la Universidad Politécnica de Madrid se puso en marcha en 2008 con la participación del Instituto Nacional de Investigaciones Agronómicas. Es una institución que acoge investigadores de otras instituciones nacionales e investigadores de diversos países. En 2017 ha sido declarado “Centro de Excelencia Severo Ochoa. Su actual director es actualmente Antonio Molina, discípulo y colaborador mío hasta que dejé de dirigir proyectos para ponerme bajo su tutela (Fig. 10).

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Figura 10.

b) En 2011 se inauguró el Grado de Biotecnología, que en sus primeros años de andadura ha ocupado el primer lugar de la UPM en la nota media de los admitidos, por encima de 12. c) En 2011, por iniciativa de Antonio Molina y bajo su dirección científica se puso en marcha la empresa Plant Response. Su portfolio de productos ha determinado que en su última ampliación de capital haya entrado la multinacional más importante del sector, siendo la única empresa europea en la que participa (Figs.9 y 11). En la actualidad tiene ensayos en varias decenas de países y ha recibido varios premios nacionales y europeos. d) En 2018 se pondrá en marcha un Máster de Biología Computacional. He visto todos estos desarrollos con la melancolía del que no llegó a tiempo para participar en ellos, pero esta frustración se ha visto ampliamente compensada por la hermosa sensación de que el camino que yo modestamente he seguido a lo largo de casi medio siglo no era de los que no conducen a ninguna parte sino un camino real que ha llevado a un destino feliz y de que, en alguna pequeña medida, yo he contribuido a ese buen fin.

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Figura 11.

Figura 12. Jules Hoffman (1º por la derecha).

Con el mismo espíritu ambivalente recibí en 2011 la noticia de que el Premio Nobel de Medicina de ese año recaía en la inmunidad innata y de que los premiados eran Bruce A. Beutler, Ralph M. Steinman, y Jules A. Hoffmann, médicos los dos primeros y entomólogo el tercero. Precisamente con Hoffmann había coincidido con fre-

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cuencia, ya sea avistando ballenas en la costa de California, cenando en el que fue comedor de Niels Bohr, atendidos por el cocinero de la reina de Dinamarca, o compartiendo la organización de algún workshop (Fig. 12). Todavía siento que no aprovechara la invitación del Comité Nobel que me llega todos los años para nominar candidatos y haberme podido incluir entre los promotores de dicho premio. La preparación de esta lección me ha obligado a volver con cierto detalle sobre el pasado y a recordar no sólo los momentos placenteros sino también las frustraciones y fracasos que tenía más o menos olvidados y que naturalmente he omitido en la narración. Tuve la suerte de vivir el periodo en que la ciencia española recibió el máximo apoyo de la historia. En lo que va del nuevo siglo ese apoyo se ha erosionado desastrosamente.

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