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Revisione degli studi clinici a supporto di Reboswin con AKBA 30% Fitoterapico per il trattamento delle malattie infiammatorie gastrointestinali (IBD) inibitore dell'enzima 5-lipoxygenase (5-LO) che è responsabile del processo infiammatorio. Inoltre A K BA si è dimostrato un efficace antiinfiammatorio in un elevato numero di disturbi come l'artrite, l'asma bronchiale, la colite cronica, la colite ulcerosa, il Morbo di Crohn (Hamidpour et al, 2013).
BOSWELLIA SERRATA La Boswellia serrata è una pianta della famiglia delle Burseraceae, originaria dell'India e diffusa principalmente nel sud est Asiatico e nella regione Magrebina. Dalla incisione delle corteccia si ricava un essudato che solidifica formando una gommoresina di colorazione ambrata e di consistenza vetrosa denominata “guggal” e conosciuta in occidente come incenso indiano (Bruni et al., 2014; Afsharypuor et al., 2005; Michie et al., 1991). La resina di Boswellia è ampiamente utilizzata nella Medicina Ayurvedica a fini terapeutici per trattare principalmente disturbi gastrointestinali e per curare dolori articolari, artriti e reumatismi. Infatti sono note le potenti proprietà antiinfiammatorie e risulta essere anche antibatterica, analgesica e sedativa (Hamidpour et al, 2013; Siddiqul, 2011; Sharma et al., 2004). I costituenti principali dell'incenso sono: 70-80% di resine, 10-20% di gomme e 5-10% di oli essenziali (Goyal et al., 2011; Rijkers et al., 2006). La frazione delle resine è composta principalmente da triterpeni pentaciclici tra cui spiccano gli acidi boswellici che sono i componenti più attivi. La frazione delle gomme è composta da zuccheri pentosi ed esosi (arabinosio, xilosio, galattosio, mannosio), mentre la miscela di oli essenziali è formata principalmente da monoterpeni (αthujone, p-cimene), sequiterpeni e diterpeni (incensole, serratol) (Al Harrasi et al., 2008; Singh et al., 1996a). Gli Acidi Boswellici (BAs) sono i componenti più attivi, sono dei triterpeni pentaciclici caratterizzati dalla formula bruta C32H52O4 che risulta molto simile a quelladegli steroidi: I principali sono: β-boswellic acid (BA), acetyl-β-boswellic acid (ABA), 11-keto-βboswellic acid (KBA), e 3-O-acetyl-11-keto-βboswellic acid (AKBA), che è stato dimostrato agiscono come inibitori degli enzimi coinvolti nella cascata pro-infiammatoria. Tra i quattro Acidi Boswellici, AKBA risulta essere il più efficace
PROCESSI INFIAMMATORI E MECCANISMI DI AZIONE In generale l'infiammazione è la risposta fisiologica dell'organismo a stimoli nocivi (irritazioni, lesioni, infezioni o disturbi del sistema immunitario), che normalmente si articola come una risposta immunologica che può portare ad una successione di eventi: - Fase rilascio mediatori: principalmente prostaglandine e leucotrieni o altre sostanze come istamina, serotonina, interleuchine (IL-1), enzimi lisosomiali…, che agiscono da fattori proinfiammatori - Fase essudativa: vasodilatazione e incremento della permeabilità capillare con fuoriuscita di siero e formazione di edemi, successiva fuoriuscita di proteine, migrazione di leucociti e fagocitosi con produzione di enzimi lisosomiali, ciò comporta il potenziamento della reazione infiammatoria e il danneggiamento del tessuto connettivale. - Fase proliferativa: proliferazione di cellule connettivali, ossee, cutanee, con formazione di nuovi tessuti cicatrizzanti e modificazione delle giunture articolari. I meccanismi infiammatori possono essere semplificati e riconducibili a due processi distinti che seguono due distinte vie metaboliche: 1) Via della ciclossigenasi: l'acido arachidonico viene trasformato in prostaglandine, prostacicline e trombossani, per la azione di due isoenzimi denominati COX-1 e COX-2. 2) Via della 5-lipossigenasi (5-LO): l'acido arachidonico viene convertito in leucotrieni, attraverso una ossidoreduttasi.
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I leucotrieni possono causare infiammazione promuovendo l'azione dei radicali liberi, le risposte autoimmuni, le adesioni cellulari e la migrazione delle cellule verso la zona infiammata. Molte malattie infiammatorie possono essere causate da leucotrieni, comprese asma, colite, reumatismi, artrite e psoriasi (Birkner, 2006; Ulbricht, 2004; Singh et al., 1996b; Singh et al., 1986). Gli Acidi Boswellici ed in particolare l'AKBA, sono dei potenti inibitore della sintesi dei leucotrieni, agendo sulla 5-lipossigenasi. Il meccanismo di azione evidenzia come AKBA si lega in maniera reversibile alla 5-LO con una reazione Calciodipendente di tipo non ossido-riduttivo e non competitivo, non permettendo la sintesi dei leucotrieni (Qurishi et al., 2010; Sharma et al., 2010). La azione inibitoria degli Acidi Boswellici sull'enzima 5-LO e la conseguente diminuzione della sintesi dei leucotrieni ha recentemente suscitato la attenzione della comunità scientifica, soprattutto in relazione alle scoperte che confermano la correlazione tra malattie infiammatorie croniche ed incremento della attivazione leucotrieni (Ammon, 2010). Studi farmacologici e studi clinici suggeriscono la possibilità che gli Acidi Boswellici ed in particolare AKBA possono essere considerati una promettente alternativa ai FANS senza gli indesiderati effetti collaterali (Adbel-Tawab et al., 2011).
come ad esempio stress ossidativi, alterazione delle mucose con conseguente diminuzione della efficacia selettiva, possibile penetrazione e colonizzazione di microrganismi da altri distretti (Rahimi et al., 2010). Nella mucosa dei pazienti che soffrono di Malattie Infiammatorie Intestinali si assiste ad un sensibile incremento della sintesi di leucotrieni (LTB4, LTD4 e LTE4) che inducono la produzione di muco e stimolano la contrazione della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale. Tali effetti possono essere inibiti con la sulfasalazina e l'acido 5aminosalicilico che agiscono in maniera dosedipendente (Ammon 2006; Peskar 1988) I leucotrieni giocano un ruolo importante nelle Malattie Infiammatorie Intestinali, sono considerati dei pro-infiammatori infatti concorrono ad alimentare e mantenere attivi i processi infiammatori. Molti studi confermano c h e g l i A c i d i B o s we l l i c i a g i s co n o co m e antiinfiammatori naturali, infatti si legano in maniera specifica all'enzima 5-lipossigenasi (5LO), inibendo in tal modo la sintesi dei leucotrieni e di fatto andando a smorzare il processo proinfiammatorio e le reazioni correlate (Alam et al., 2012; Poeckel et al., 2006; Sailer et al., 1996).
Sulla base di queste evidenze, sono stati svolti diversi studi sia in vivo che su trial clinici per valutare l'azione antiinfiammatoria degli Acidi Boswellici su diverse malattie infiammatorie intestinali (IBD).
ACIDIBOSWELLICI E MALATTIE INFIAMMATORIE INTESTINALI (IBD) Con la definizione di Malattie Infiammatorie Intestinali (IBD: Inflammatory Bowel Disease) si fa riferimento ad un gruppo di disturbi caratterizzati dalla presenza di flogosi cronica. Le più importanti sono la Colite Ulcerosa e il Morbo di Crohn, si calcola che in Italia circa 200.000 persone oggi siano affette da queste patologie. Si tratta di malattie classificate come idiopatiche, ovvero a causa sconosciuta, tuttavia due elementi sono considerati rilevanti nell'insorgenza della malattia: il primo riguarda i disturbi immunitari che possono essere indotti da fattori genetici o ambientali, il secondo viene definito come “fattori luminali” ossia una serie di situazioni anormali che minano la corretta funzionalità del tratto gastrointestinale,
Trattamento coadiuvante degli Acidi Boswellici nella Colite Ulcerosa, Cronica, Collagenosa. Le coliti infiammatorie colpiscono la regione del retto e del sigma ed in alcuni casi l'intero intestino crasso. Interessano la mucosa che diventa arrossata, fragile e può ulcerarsi, dando origine a diarrea e presenza di sanguinamenti nella zona rettale. Quando sono presenti questa patologie, i leucotrieni giocano un ruolo importante a livello intestinale mantenendo attivo il processo infiammatorio. In questi ultimi anni sono apparsi nuovi approcci terapeutici, ma il trattamento standard è ancora rappresentato dall'impiego di sulfasalazina o di altri aminosalicilati, e di
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corticosteroidi; questi farmaci agiscono come potenti antinfiammatori grazie alla loro attività inibitoria sulla formazione dei leucotrieni.
In uno studio in vivo è stata valutata l'azione antiossidante dell'estratto di Boswellia serrata, in un modello sperimentale di colite ulcerosa acuta indotta attraverso la somministrazione di acido acetico (AA). L'estratto di B. serrata è stato somministrato (34.2 mg/kg/day) per 2 giorni prima e dopo l'induzione di colite con AA. I risultati dello studio hanno evidenziato che il processo di perossidazione lipidica si è ridotto in maniera statisticamente significativa nel gruppo trattato versus il gruppo di controllo positivo, così come la attività dell'enzima SOD (SuperOssido Dismutasi) ha registrato una riduzione nel gruppo trattato versus il gruppo controllo positivo. Inoltre la glutatione perossidasi (GPx) e l'attività enzimatica del Glutatione (GSH) hanno registrato un aumento significativo nel gruppo trattato versus il gruppo controllo positivo. Dai risultati ottenuti gli autori concludono che l'estratto di B. serrata contiene sostanze antiossidanti attive che esercitano effetti protettivi in caso di colite acuta indotta sperimentalmente (Hartmann et al., 2012)
Un primo studio (Kiela et al., 2005) riporta che gli estratti di Boswellia ottenuti da una polvere commerciale, non dimostrano azione protettiva nei confronti di colite ulcerosa indotta su topi con Destrano Sodio Solfato (DSS) o con acido trinitrobenzensulfonico (TNBSA), suggerendo ulteriori approfondimenti attraverso trial clinici. Uno studio successivo ha verificato la azione protettiva degli Acidi Boswellici (BAs) ed in particolare dell'AKBA nella colite murina indotta da Destrano Sodio Solfato (DSS) confrontandola con i farmaci steroidei solitamente utilizzati per la cura (Anthoni et al., 2006). Sono state misurati i parametri di adesione cellulare dei linfociti e delle piastrine attraverso la videomicroscopia in venule del colon infiammato e successivamente confermati dallo studio istologico. I risultati ottenuti confermano che AKBA agisce in maniera significativa nella riduzione del processo di aggregazione impedendo la sovraregolazione di Pselectina normalmente associata con colite i n d o t t a d a D S S , m o s t ra n d o u n e f fe t t o antiinfiammatorio del tutto paragonabile a quello dei farmaci steroidei utilizzati come controllo.
Uno studio clinico è stato condotto su un gruppo di pazienti con colite ulcerosa di II e III grado, a cui è stata somministrato per bocca (350 mg per tre volte al giorno) un estratto secco di Boswellia titolato al 65% in acidi boswellici per 6 settimane e come controllo è stato preso un gruppo di pazienti con la stessa patologia ma che riceveva per bocca sulfosalazina (1 g per tre volte al giorno). La valutazione dell'effetto antiinfiammatorio è stata fatta su una serie di esami eseguiti sia prima della terapia sia al termine della stessa. Al termine della sperimentazione il miglioramento dei parametri esaminati era in media dell'82% con la Boswellia e del 75% con la sulfosalazina (Gupta et al., 1997).
Un'altra ricerca ha valutato l'efficacia anti-ulcera degli Acidi Boswellici (BAs). La valutazione dell'attività è stata fatta su modelli in vivo inducendo delle ulcere in ratti con varie tecniche. I risultati hanno confermato che BAs manifestano un effetto antiulcera dose dipendente nei diversi modelli sperimentali testati. In particolare la percentuale di inibizione utilizzando 250mg/kg è stata del 39% con legatura pilorica, del 38% con etanolo/HCl, 51% e 31% con acido acetilsalicilico (acuta e cronica) e 37% con indometacina. I dati ottenuti riportano che i BAs, inibiscono la formazione di ulcere in maniera aspecifica in tutti i modelli sperimentali, per cui non è possibile proporre un unico meccanismo specifico. Tuttavia sembra che i BAs agiscano aumentando la resistenza della mucosa gastrica assieme alla inibizione della sintesi dei leucotrieni (Singh et al., 2008).
Un trial clinico è stato condotto su 30 pazienti sofferenti di colite cronica. A 20 pazienti sono stati somministrati 900 mg al giorno in tre dosi per 6 settimane di gomma-resina di Boswellia serrata, mentre al controllo formato dai restanti 10 pazienti sono stati somministrati 3 mg al giorno in tre dosi per 6 settimane di sulfasalazine. Rispetto ai 20 pazienti trattati con gommoresina di Boswellia, 18 pazienti hanno mostrato un
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miglioramento in uno o più parametri considerati (caratteristiche delle feci, elementi istopatologici, analisi della emoglobina, ferro, calcio, fosforo, proteine, totale di leucociti ed eosinofili). Nel gruppo di controllo 6 su 10 pazienti hanno mostrato risultati simili verso gli stessi parametri. Dei 20 pazienti iniziali trattati con Boswellia per 14 di loro si è verificata la remissione della malattia, mentre nei casi del controllo con sulfasalazina il tasso di remissione era di 4 su 10. Lo studio suggerisce che una preparazione di gommoresina di Boswellia serrata potrebbe essere efficace nel trattamento della colite cronica (Gupta et al., 2001).
Uno studio iniziale è stato condotto su un gruppo di 102 pazienti con il Morbo di Crohn: 50 pazienti sono stati trattati per 8 settimane con 3.6 gr/die con estratti di Boswellia mentre 52 pazienti sono stati trattati con 4.5 gr/die con mesalazine, verificando la regressione della malattia. I risultati riportano che il trattamento con gli estratti di Boswellia hanno dimostrato una efficacia almeno paragonabile a quella propria delle terapia standard con uso di mesalazine (Gerhardt et al., 2001). Una successiva ricerca è stata condotta per valutare l'efficacia e la sicurezza si una terapia a lungo termine (52 settimane) con un estratto di Boswellia nel mantenimento della remissione in pazienti con malattia di Crohn. In 22 centri tedeschi è stato effettuato uno studio in doppio cieco con un placebo di controllo coinvolgendo inizialmente 108 pazienti ambulatoriali, per verificare il mantenimento della remissione e gli eventuali tempi della ricaduta. Dopo un anno, alla fine del trial sono rimasti 82 pazienti (42 trattati con estratti di Boswellia e 40 con placebo). I risultati riportano che il 59.9% dei pazienti trattati con gli estratti e il 55.3% trattati con placebo, non hanno avuto recidive, mentre il tempo medio di diagnosi di recidiva è stato di 171 giorni per il gruppo attivo e di 185 giorni per il gruppo placebo. Parallelamente le misure condotte in laboratorio re l at i ve a l l e i n f i a m m a z i o n e n o n h a n n o evidenziato particolari differenze tra i due gruppi. Le conclusioni confermano la buona tollerabilità e la sicurezza d'uso degli estratti di Boswellia nei trattamenti a lungo termine per il trattamento del Morbo di Crohn, tuttavia i dati ottenuti non sono statisticamente significativi per affermare la superiorità degli estratti rispetto al placebo nella terapia di mantenimento della remissione. Ulteriori studi sperimentali sono necessari per confermare i dati ottenuti (Holtmeier et al., 2011).
Uno studio clinico è stato condotto per verificare gli effetti degli estratti di Boswellia su 31 pazienti a f f l i tt i d a c o l i te c o l l a g e n o s a , u n a ra ra infiammazione caratterizzata da una banda di collagene sottoepiteliale adiacente alla membrana basale, annoverata tra le colite microscopiche. Lo studio è stato condotto con protocollo a doppio cieco randomizzato. Dopo 6 settimane di trattamento i pazienti con remissione clinica sono stati il 63.6% per quelli trattati con gli acidi Boswellici rispetto al 26.7% per i pazienti trattati con il placebo. I risultati ottenuti dallo studio, pur non potendo considerarsi esaurienti, suggeriscono che il trattamento con gli acidi Boswellici può essere clinicamente efficace nei pazienti con colite collagenosica (Madisch et al., 2007). Trattamento coadiuvante degli Acidi Boswellici nel Morbo di Crohn. Il morbo di Crohn è una malattia cronica dell'apparato digerente e colpisce principalmente l'ileo terminale ed la porzione ascendente del colon. Le cause del morbo di Crohn non sono ancora del tutto chiarite, tuttavia sono note le correlazioni con una non controllata e continuata attivazione del sistema immunitario della mucosa intestinale. Le alterazioni infiammatorie coinvolgono tutti gli strati della parete intestinale delle sezioni coinvolte e possono provocare ispessimenti ed ulcerazioni fino a formare delle fistole.
Uno studio ha esaminato l'effetto terapeutico degli estratti di Boswellia e dell'acido acetil-11cheto-β-boswellico (AKBA) su ileite indotta con iniezioni sottocutanee di indometacina (7.5 mg/Kg) in ratti Sprague-Dawley. I ratti sono stati
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CONCLUSIONI Gli studi riportati concordano nel ritenere che gli estratti di Boswellia serrata sono efficaci nel trattamento delle Malattie Infiammatorie Intestinali (I B D) almeno quanto i farmaci convenzionali usati nelle diverse cure. Le ricerche svolte confermano la potente azione antiinfiammatoria degli Acidi Boswellici (BAs) ed in particolare del 3-O-Acetyl-11-keto-β-Boswellic Acid (AKBA) che risulta essere il più efficace inibitore della 5-lipoxygenase (5-LO), enzima che promuove la sintesi dei leucotrieni responsabili della cascata pro-infiammatoria. A conferma di ciò, i risultati migliori in termini di efficacia, sono stati ottenuti negli studi cha hanno utilizzando direttamente AKBA o estratti di Boswellia con un elevato contenuto di AKBA. I trial clinici condotti suggeriscono di utilizzare nei protocolli dei preparati standardizzati e con un elevato titolo di AKBA.
trattati per via orale con gli estratti di Boswellia o di AKBA con due diversi dosaggi: basso (17.1 mg/Kg) e alto (34.2 mg/Kg) che equivalgono alle quantità raccomandate nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali umane (IBD), mentre i controlli hanno ricevuto solo i vettori NaHCO3 (per via sottocutanea) e tylose (oralmente). Gli effetti del trattamento sono stati valutati osservando la migrazione e la capacità di adesione dei leucociti nella sottomucosa ileale. Il trattamento con gli estratti di Boswellia e con AKBA ha determinato una diminuzione dose dipendente della migrazione (fino a 90%) e di adesione (fino al 98%) dei leucociti. Inoltre si è potuto osservare una significativa diminuzione dei segni delle lesioni nei tessuti, mentre la terapia orale ha ridotto le manifestazioni infiammatorie extra-articolari normalmente associate alla somministrazione di indometacina. Le conclusioni suggeriscono l'azione antiinfiammatoria degli estratti di Boswellia e di AKBA nelle malattie infiammatorie intestinali (Krieglstein et al., 2001).
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