Acta Vol 46 N 1 by ACTA Gastroenterológica Latinoamericana

GASTROENTEROLÓGICA LATINOAMERICANA IN 6 7 MO 8

Un hallazgo histológico inesperado Raquel Ratto, Adriana Bosolino, Nicolás Pagliere

Hepatitis aguda grave por sobreinfección por virus delta: importancia diagnóstica de la biología molecular

Trastornos gastrointestinales en pediatría asociados con la altura. reporte de dos casos y revisión de la literatura

Daneil López Rey, Amelia Bargiela Lemos, Daniel Romeu Vilar, Tania Pérez Ramos

Natalia Espinola, Daniel Maceira, Alfredo Palacios

Factores relacionados al paciente que afectan la limpieza del colon previo a la colonoscopía

Tratamiento del divertículo de Zenker con endoscopio flexible: experiencia en un hospital público de la Argentina

ISSN: 2469-1119

Dolor epigástrico y gas extraluminal retroperitoneal Costo-efectividad de las pruebas de tamizaje del cáncer colorrectal en la Argentina

Vol 46 Nº1 año 2016

Cristina Fernández, Juan Ramón Larrubia, Ana Avellón, Nora Mariela Martínez, Antonio Gómez, Alejandro González Praetorius

Wilson Daza Carreño, Clara Plata García, Ana María Rojas Velásquez, Silvana Dadán

Ignacio fanjul, Juan Lasa, Rafael Moore, Melisa Senderovsky, Daniel Peralta, Guillermo Dima, Ignacio Zubiaurre, Abel Novillo, Luis Soifer

Sebastián Augusto Carrica, Horacio Martínez, Gustavo Javier Correa, Martín Yantorno, Francisco Tufare, Fernando Baldoni, Augusto Villaverde, Néstor Chopita Figura 1. Efectos de la altitud sobre la presión barométrica en algunas ciudades de Latinoamérica.

Figura 2. Visión endoscópica del diverticuloscopio colocado y el septum expuesto (A). El corte se realiza con needle knife con corriente de coagulación en forma secuencial hasta los 5 mm del fondo del DZ (B-D). Se colocan clips metálicos (E). Visión endoscópica 30 días posteriores a la miotomía (F).

CC 30

Lipodistrofia mesenterica extensa de colon izquierdo: reprote de caso y breve revisión de la literatura

Pólipo fibroide inflamatorio gástrico como causa de hemorragia digestiva alta con descompensación hemodinámica

RE 52

Carcinosarcoma sincrónico de la vesícula y la vía biliar extrahepática Ana Alberca Páramo, David Padilla Valverde, Pedro Villarejo Campos, Esther Pilar García Santos, José Luis Bertelli Puche, Paloma Núñez Guerrero, Margarita Delgado, Jesús Martín Fernández

Sociedad Argentina de Gastroenterología

Organo oficial

Alejandro Rey, Virginia Margarita Cano Busnelli, Juan Pablo Santino, Fernando Van Domselaar, Guillermo Ojea Quintana, Alberto Cristian Seehaus, Juan Andrés De Paula

Aníbal D Genna

Insuficiencia hepática aguda pediátrica. Grupo de trabajo de la Sociedad Latinoamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (SLAGHNP) Mirta Ciocca, Alejandro Costaguta, Miriam Cuarterolo, Laura Delgado, Lidia Garcete, Marcela Godoy, Carmen Esther López, Carola López, Margarita Ramonet

Sociedad de Gastroenterología del Uruguay

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ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - MARZO 2016;VOL 46:Nº 1

ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - DICIEMBRE 2013;VOL ACTA 43:Nº4 GASTROENTEROL LATINOAM - DICIEMBRE 2013;VOL 43:Nº4

Órgano oficial Órgano oficial Órgano oficial

Sociedad Argentina de Gastroenterología

Edita: Sociedad Argentina de Gastroenterología, Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina. EDITOR EN JEFE

EDITOR EN JEFE COMITÉ CONSULTOR

José Luis Fernández

José Luis Fernández Fernando Arroyo (Ecuador)

COMISIÓN COMITÉ DIRECTIVA CONSULTOR SAGE - PERÍODO 2013

COMISIÓN DIRECTIVA COMISIÓN DIRECTIVA SAGE - PERÍODO 2013 SGU - BIENIO 2013-2015

ISSN 2469-1119 COMISIÓN DIRECTIVA SGU - BIENIO 2013-2015

Fernando Arroyo (Ecuador)PRESIDENTE PRESIDENTE PRESIDENTE PRESIDENTE Eduardo Gutierrez Galiana Eduardo Gutierrez Galiana Alfredo García Alfredo García León Barúa (Perú) León Barúa (Perú) COMITÉ EDITORIAL EDITOR EN JEFE REVISORES NACIONALES 1 VICEPRESIDENTE 1 VICEPRESIDENTE VICEPRESIDENTE VICEPRESIDENTE Julio C. Bai Julio C. Bai Asadur Tchekmedyian Henry Cohen (Uruguay) Henry Cohen (Uruguay) Asadur Tchekmedyian Luis M. Bustos Fernández Luis M. Bustos Fernández Horacio Vázquez Rodolfo E. Corti Rodolfo E. Corti 2 VICEPRESIDENTE 2 VICEPRESIDENTE Juan C. Chiocca Juan (Argentina) (Argentina) Juan Lasa Ana Adet Hospital Juan Andrés de De Gastroenterología Paula Andrés De Paula SECRETARIOJuan C. Chiocca María Antonieta Pessolano María Antonieta Pessolano SECRETARIO Adrián Gadano Adrián Gadano Sergio Huernos Sergio Huernos Dr. Carlos Bonorino Udaondo, CABA. Eran Goldin (Israel) Eran Goldin (Israel) SECRETARIA MaríaSECRETARIA Eugenia Linares RománLaura Bigliardi Quintana Laura Quintana Rubén Terg Rubén Terg PROSECRETARIA PROSECRETARIA Roberto Groszmann (EE.UU.) Roberto Groszmann (EE.UU.) TESORERO TESORERO Rosana Argento Rosana Argento Pablo Claudio LunaIglesias Marcela Carballido Claudio Iglesias SECRETARIA (Argentina) Vicente Gutiérrez (Argentina) COMITÉ EDITORIAL Vicente GutiérrezSECRETARIA COMITÉ EDITORIAL

Mariela García Muñoz

Carolina Bolino

do.

TESORERA Mariela García MuñozTESORERA SECRETARIA DE ACTAS Mariano Cartier Alejandro Jmelnitzky (Argentina) Alejandro Jmelnitzky (Argentina) Judith Doweck Judith Doweck Alicia Pérez Medeiros

CORRECTOR David Kravetzy(EE.UU.) Gastroenterología Diagnóstica Terapéutica Hernán Sassi Hernán Sassi Oscar Laudanno (Argentina) (GEDyT), CABA. CORRECTOR

VOCALES TITULARES

VOCALES TITULARES SUPLENTE PREFERENCIALES (Argentina)

Alicia Pérez Medeiros

Ricardo Mastai VOCALES Rosa Cruells

Patricia Gaggero Eduardo Mauriño

Lucero Carolina Roberto Fischer SantosDaniel Carolina Fischer Alberto Muñoz Cimmino Artigas Escudero Artigas Escudero www.latingrafica.com.ar Carolina Pedro Bolino Llorens (Chile) Martha RibeiroCarolina Bolino Martha Ribeiro Daniel Peralta Daniel Peralta Hospital Italiano de Buenos Aires, CABA. Fabio PROGRAMACIÓN NachmanNACIONAL Luis Colombato PROGRAMACIÓN NACIONAL PUBLICIDAD PUBLICIDAD Fernando Magnanini (Argentina) Fernando Magnanini (Argentina) Álvaro Fiorini VOCALES SUPLENTES Álvaro Fiorini Establecer contacto con Establecer contacto conVOCALES SUPLENTES Alejandro Nieponice Rodolfo Corti INTERNACIONAL Víctor Pérez (Argentina) Víctor Pérez (Argentina) Jorge Olmos Javier Valentini Valentini PROGRAMACIÓN Javier PROGRAMACIÓN INTERNACIONAL raulgroizard@gmail.com raulgroizard@gmail.com Ma. Ines Delli Quadri Ma. Galiana Ines Delli Quadri Horacio Gutiérrez Horacio Gutiérrez Galiana Hospital de Clínicas General San Tel. Martín, Alejandro Pulpeiro (Argentina) Alejandro Pulpeiro (Argentina) Tel. 4864-8716 4864-8716 Marina Orsi Federico CuencaRaquel Abente Raquel González González COMISIÓN FISCAL COMISIÓN FISCAL Universidad de BuenosHumberto Aires, Reyes CABA. PRESIDENTE (Chile) Humberto Reyes (Chile) PRESIDENTE CONSULTOR EX–PRESIDENTE CONSULTOR EX–PRESIDENTE Silvia Javier Pedreira CeciliaJavier Curvale Barreiro Barreiro Claudio Bilder Claudio Bilder Eduardo Schiffrin (Argentina) Eduardo Schiffrin (Argentina) Martín Olmos IMPRESIÓN

Josefina Etchevers www.latingrafica.com.ar

IMPRESIÓN Roberto Santos Lucero (Argentina)

Cerisoli PROTESORERO Kravetz Cecilio (EE.UU.) VOCALES Rosa Cruells Ubaldo Gualdrini Ubaldo Gualdrini Oscar Laudanno (Argentina) Patricia Gaggero Fernando Chirdo David PROTESORERO

SECRETARIA DE ACTAS Mariano Marcolongo

MaríaCarlos Marta Piskorz Jorge Daruich Carlos Batalla CONSEJO ASESOR DE SAGE Batalla INTEGRANTES

Hugo Tanno (Argentina) Hospital Bernardino Rivadavia, CABA.

Lisandro Pereyra

SUPLENTE PREFERENCIALES

Pedro Llorens (Chile)

Jorge Valenzuela (Chile) Guido Villa Gómez (Bolivia)

Hospital Alemán, CABA.

CONSEJO ASESOR DE SAGE Hugo Tanno (Argentina)

Guido AnnuitiClaudio Bilder Claudio Bilder PaulaVázquez Jorge ValenzuelaJuan (Chile) Andrés DeHoracio Horacio Vázquez SUPLENTES Roberto Mazure Roberto Mazure Cecilia Torres Guido Villa Gómez (Bolivia) Luis Durand Luis Viola José Figuera Luis Viola Ethel Szafer Ricardo Mastai Roberto Zeilicoff (Argentina) Ricardo Mastai

INTEGRANTES

Guido Annuiti Graciela Salis SUPLENTES

Torres AliciaCecilia Sambuelli José Figuera

José L. Fernández

Ethel Szafer Luis Soifer

Julio César Bai

Estanislao Gómez

Hugo Tanno

Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos Bonorino Udaondo, CABA.

Andrea González

Carlos Vaccaro

Ubaldo Gualdrini

María Inés Vaccaro

SECCIÓN IMÁGENES

Martín Guidi

Luis Viola

Silvia Gutiérrez

David Zagalsky

Roberto Zeilicoff (Argentina)

CONSULTOR

Roberto Mazure PÁGINA WEB

Gabriela Longarini

Hui Jer Hwang

SECRETARIA

Mariela García Muñoz PRODUCCIÓN Y EDICIÓN

Raúl Groizard DISEÑO Y ARMADO DIGITAL

Candela Córdova CORRECTOR

Hernán Sassi

REVISORES INTERNACIONALES

Herbert Burgos

Carolina Olano

Henry Cohen

José M. Remes-Troche

Ángel Lanas

Marcelo Vela

Xavier Llor

Elena Verdú

Acta Gastroenterol Latinoam - Vol 45 - Sup Nº 2 - Congreso Argentino de Gastroenterología y Endoscopía Digestiva - Septiembre 2015 S 1

1 A 2 copy 12/4/13 00:57 PM Página 1 1 A 2 copy 12/4/13 00:57 PM Página 1

ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - MARZO 2016;VOL 46:Nº 1

ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - DICIEMBRE 2013;VOL 43:Nº4 ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - DICIEMBRE 2013;VOL 43:Nº4

Órgano oficial Órgano oficial

Sociedad Sociedad Argentina Argentina de de Gastroenterología Gastroenterología COMISIÓN DIRECTIVA COMITÉ CONSULTOR SAGE - PERÍODO COMITÉ 2016 CONSULTOR

EDITOR EN JEFE EDITOR EN JEFE

JoséFernández Luis Fernández José Luis PRESIDENTE

Fernando (Ecuador) Fernando Arroyo Arroyo (Ecuador)

Silvia C. Pedreira León Barúa León(Perú) Barúa (Perú) Julio Julio C. BaiC. Bai Henry (Uruguay) Henry Cohen Cohen (Uruguay) Rodolfo E. Corti VICEPRESIDENTE Rodolfo E. Corti Juan C. Chiocca (Argentina) Juan Andrés De Paula Juan C. Chiocca (Argentina) Juan Andrés De Paula Sonia Niveloni Adrián Gadano Eran Goldin (Israel) Adrián Gadano Eran Goldin (Israel) RubénRubén Terg Terg Groszmann (EE.UU.) SECRETARIA RobertoRoberto Groszmann (EE.UU.) COMITÉ EDITORIAL COMITÉ EDITORIAL

Laura I. Solé

SECRETARIA SECRETARIA

Mariela Mariela GarcíaGarcía MuñozMuñoz

Gutiérrez (Argentina) VicenteVicente Gutiérrez (Argentina) Alejandro Jmelnitzky (Argentina) Alejandro Jmelnitzky (Argentina)

PROSECRETARIA CORRECTOR David Kravetz (EE.UU.) CORRECTOR Raquel A. González David Kravetz (EE.UU.) Hernán Sassi Hernán Sassi

Oscar Laudanno (Argentina) Oscar Laudanno (Argentina)

TESORERA

COMISIÓN DIRECTIVA COMISIÓN DIRECTIVA SGU - PERÍODOCOMISIÓN 2015-2016 DIRECTIVA

COMISIÓN DIRECTIVA COMISIÓN DIRECTIVA SAGE - PERÍODO 2013 SAGE - PERÍODO 2013 PRESIDENTE PRESIDENTE

SGU - BIENIO 2013-2015 SGU - BIENIO 2013-2015

PRESIDENTE PRESIDENTE PRESIDENTE Eduardo Gutierrez Galiana Alfredo García Eduardo Gutierrez Galiana Alfredo García Asadur Jorge Tchekmedyian VICEPRESIDENTE VICEPRESIDENTE Luis er M. Bustos

1er VICEPRESIDENTE 1er VICEPRESIDENTE

Asadur Tchekmedyian Fernández Asadur Tchekmedyian 1 VICEPRESIDENTE Luis M. Bustos Fernández 2 VICEPRESIDENTE 2 VICEPRESIDENTE Antonieta Pessolano Claudio Iglesias María María SECRETARIO Antonieta Pessolano SECRETARIO Huernos SECRETARIA SergioSergio Huernos SECRETARIA Quintana 2do VICEPRESIDENTE Laura Laura Quintana do.

do.

PROSECRETARIA PROSECRETARIA

María Antonieta Argento RosanaRosana Argento TESORERA TESORERA

TESORERO Pessolano TESORERO

Claudio Claudio IglesiasIglesias

SECRETARIA Doweck JudithJudith Doweck

SECRETARIA DE ACTAS SECRETARIA DE ACTAS

PROTESORERO

VOCALES

Alicia Pérez Medeiros Pérez Medeiros Luciana Nicoloff Alicia VOCALES PROTESORERO

Ubaldo Gualdrini Ubaldo Gualdrini TESORERO VOCALES TITULARES VOCALES TITULARES

Rosa Cruells Rosa Cruells Patricia Gaggero Patricia Gaggero

SUPLENTE PREFERENCIALES AliciaFischer Perez Medeiros (Argentina) SUPLENTE PREFERENCIALES RobertoRoberto Santos Santos Lucero Lucero (Argentina) Carolina Carolina Fischer Escudero ArtigasArtigas Escudero Carolina Bolino Pedro Llorens (Chile) Martha Ribeiro Carolina Bolino Pedro Llorens (Chile) Martha Ribeiro SECRETARIA DE ACTAS DanielDaniel PeraltaPeralta PROGRAMACIÓN NACIONAL PUBLICIDAD Fernando Magnanini (Argentina) PROGRAMACIÓN NACIONAL PUBLICIDAD Cecilia Torres Fernando Magnanini (Argentina) PROTESORERA VOCALES SUPLENTES Establecer contacto ÁlvaroÁlvaro FioriniFiorini VOCALES SUPLENTES Establecer contacto con con Víctor(Argentina) Pérez (Argentina) Javier Valentini PROGRAMACIÓN INTERNACIONAL Víctor Pérez María Carolina Bolino Javier Valentini raulgroizard@gmail.com PROGRAMACIÓN INTERNACIONAL raulgroizard@gmail.com VOCALES Ma. Ines Quadri Delli Quadri Horacio Horacio Gutiérrez Galiana Ma. Ines Delli Gutiérrez Galiana Alejandro (Argentina) Tel. 4864-8716 Alejandro PulpeiroPulpeiro (Argentina) Tel. 4864-8716 González Javier Barreiro COMISIÓN FISCAL RaquelRaquel González COMISIÓN FISCAL VOCALES TITULARES Humberto Reyes (Chile) PRESIDENTE GuidoEX–PRESIDENTE Annuiti PRESIDENTE Humberto Reyes (Chile) CONSULTOR CONSULTOR EX–PRESIDENTE Barreiro Javier Javier Barreiro María Eugenia Linares Eduardo Schiffrin (Argentina) Claudio Bilder Claudio Suplentes Bilder preferenciales Eduardo Schiffrin (Argentina) INTEGRANTES IMPRESIÓN IMPRESIÓN

www.latingrafica.com.ar Adriana R. Zelter www.latingrafica.com.ar

Diego Fernández Hugo (Argentina) Tanno (Argentina) Hugo Tanno Omar R. Miravalle Jorge Valenzuela Jorge Valenzuela (Chile)(Chile)

Guido Villa Gómez (Bolivia)

Guido Villa Gómez (Bolivia) VOCALES SUPLENTES

Mariel Iriarte Paola Adami Viviana Valcarce

(Argentina) RobertoRoberto ZeilicoffZeilicoff (Argentina)

CONSULTOR EX-PRESIDENTE Ángel Nadales CONSEJO ASESOR DE SAGE Ángel Nadales Luis M. Bustos Fernández Alfredo García Claudio Bilder Horacio Vázquez

INTEGRANTES

CarlosCarlos BatallaBatalla Ethel Szafer Annuiti Claudio GuidoGuido Annuiti Claudio BilderBilder Álvaro Fiorini Horacio Vázquez SUPLENTES Horacio Vázquez SUPLENTES Mónica Noble Roberto Mazure Roberto Mazure CeciliaCecilia TorresTorres Luis Viola José Figuera Luis Viola José Figuera Ethel Szafer Ricardo Mastai PROGRAMACIÓN NACIONAL Ethel Szafer Ricardo Mastai CONSEJO ASESOR DE SAGE CONSEJO ASESOR DE SAGE

Eduardo Gutiérrez Galiana PROGRAMACIÓN INTERNACIONAL Horacio Gutiérrez Galiana COMISIÓN FISCAL Miembros titulares Rosario Terra Laura Delgado Álvaro Piazze Suplentes preferenciales Artigas Escudero José Figuera Carlos Batalla

Acta Gastroenterológica Latinoamericana es el órgano oficial de la Sociedad Argentina de Gastroenterología (SAGE) y la Sociedad de Gastroenterología del Uruguay (SGU). Propiedad intelectual Nº 231736. Las opiniones y afirmaciones expresadas en artículos, editoriales u otras secciones de Acta Gastroenterológica Latinoamericana corresponden a los respectivos autores. Ni el Comité Editorial de la publicación ni la Sociedad Argentina de Gastroenterología se hacen cargo de ellas. S 2 Acta Gastroenterol Latinoam - Vol 45 - Sup Nº 2 - Congreso Argentino de Gastroenterología y Endoscopía Digestiva - Septiembre 2015

ÍNDICE

IMÁGENES DEL NÚMERO

MANUSCRITOS ORIGINALES

CASOS CLÍNICOS

ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - MARZO 2016:VOL 46:Nº1

Un hallazgo histológico inesperado Raquel Ratto, Adriana Bosolino, Nicolás Pagliere

Dolor epigástrico y gas extraluminal retroperitoneal Daniel López Rey, Amelia Bargiela Lemos, Daniel Romeu Vilar, Tania Pérez Ramos

Costo-efectividad de las pruebas de tamizaje del cáncer colorrectal en la Argentina Natalia Espinola, Daniel Maceira, Alfredo Palacios

Factores relacionados al paciente que afectan la limpieza del colon previo a la colonoscopía Ignacio Fanjul, Juan Lasa, Rafael Moore, Melisa Senderovsky, Daniel Peralta, Guillermo Dima, Ignacio Zubiaurre, Abel Novillo, Luis Soifer

Tratamiento del divertículo de Zenker con endoscopio flexible: experiencia en un hospital público de la Argentina Sebastián Augusto Carrica, Horacio Martínez, Gustavo Javier Correa, Martín Yantorno, Francisco Tufare, Fernando Baldoni, Augusto Villaverde, Néstor Chopita

Hepatitis aguda grave por sobreinfección por virus delta: importancia diagnóstica de la biología molecular Cristina Fernández, Juan Ramón Larrubia, Ana Avellón, Nora Mariela Martínez, Antonio Gómez, Alejandro González Praetorius

Trastornos gastrointestinales en pediatría asociados con la altura. reporte de dos casos y revisión de la literatura Wilson Daza Carreño, Clara Plata García, Ana María Rojas Velásquez, Silvana Dadán

Lipodistrofia mesenterica extensa de colon izquierdo: reprote de caso y breve revisión de la literatura Alejandro Rey, Virginia Margarita Cano Busnelli, Juan Pablo Santino, Fernando Van Domselaar, Guillermo Ojea Quintana, Alberto Cristian Seehaus, Juan Andrés De Paula

Pólipo fibroide inflamatorio gástrico como causa de hemorragia digestiva alta con descompensación hemodinámica Aníbal D Genna

3

ÍNDICE

REVISIÓN

INDEX

IMAGES OF THE NUMBER

ORIGINAL ARTICLES

4

ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - MARZO 2016:VOL 46:Nº1

A histological unexpected finding Raquel Ratto, Adriana Bosolino, Nicolás Pagliere

Epigastric pain and extraluminal retroperitoneal gas Daniel López Rey, Amelia Bargiela Lemos, Daniel Romeu Vilar, Tania Pérez Ramos

Cost-effectiveness of screening for colorectal cancer in Argentina Natalia Espinola, Daniel Maceira, Alfredo Palacios

Patient-Related Factors Affecting Bowel Preparation Prior to Colonoscopy Ignacio Fanjul, Juan Lasa, Rafael Moore, Melisa Senderovsky, Daniel Peralta, Guillermo Dima, Ignacio Zubiaurre, Abel Novillo, Luis Soifer

Flexible endoscopic treatment for Zenker’s diverticulum: preliminary results in a single center experience in a public hospital in Argentina Sebastián Augusto Carrica, Horacio Martínez, Gustavo Javier Correa, Martín Yantorno, Francisco Tufare, Fernando Baldoni, Augusto Villaverde, Néstor Chopita

INDEX

CASE REPORTS

ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - MARZO 2016:VOL 46:Nº1

Syncrhonous carcinosarcoma of the extrahepatic bile duct and gallbladder Ana Alberca Páramo, David Padilla Valverde, Pedro Villarejo Campos, Esther Pilar García Santos, José Luis Bertelli Puche, Paloma Núñez Guerrero, Margarita Delgado, Jesús Martín Fernández

Severe acute hepatitis by delta virus superinfection: diagnostic significance of molecular biology Cristina Fernández, Juan Ramón Larrubia, Ana Avellón, Nora Mariela Martínez, Antonio Gómez, Alejandro González Praetorius

Pediatric gastrointestinal disorders at hight altitude. Report of two cases and review of literature Wilson Daza Carreño, Clara Plata García, Ana María Rojas Velásquez, Silvana Dadán

Extensive mesentric lipodystrophy of the left colon: case report and brief review of the literature Alejandro Rey, Virginia Margarita Cano Busnelli, Juan Pablo Santino, Fernando Van Domselaar, Guillermo Ojea Quintana, Alberto Cristian Seehaus, Juan Andrés De Paula

REVIEW

Inflammatory fibroid polyp as the cause of upper gastrointestinal bleeding Aníbal D Genna

Pediatric acute liver failure. Working group of the Latinamerican Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (LASPGHAN) Mirta Ciocca, Alejandro Costaguta, Miriam Cuarterolo, Laura Delgado, Lidia Garcete, Marcela Godoy, Carmen Esther López, Carola López, Margarita Ramonet

5

IMAGEN DEL NÚMERO

Un hallazgo histológico inesperado Raquel Ratto,1 Adriana Bosolino,2 Nicolás Pagliere2 Unidad Anatomía Patológica. Unidad Gastroenterologia. Sanatorio Municipal Dr Julio A Méndez, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. 1 2

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:6 Recibido: 01/05/2015 / Aprobado: 06/07/2015 / Publicado en www.actagastro.org el 31/03/2016

Paciente, varón de 71 años, oriundo de Monte Grande, Provincia de Buenos Aires, que consulta por melena, no constatada a su ingreso, de 24 horas de evolución. Se realiza una videoendoscopía digestiva alta: sin lesiones. Laboratorio: anemia microcítica, hipocrómica leve, eosinofilia moderada (10%), serología para VIH negativa. No tenía antecedentes de ingesta

de medicamentos, episodios similares u otra signo-sintomatología de importancia. En la videocolonoscopía se hallaron múltiples lesiones elevadas sésiles de 3 y 5 mm de diámetro (± 15), resecándose algunas de ellas. En colon ascendente prececal, se observa una lesión elevada polilobulada de 15 x 4 mm (biopsias). Bocas diverticulares y hemorroides internas.

Figura 1. Lesión elevada prececal.

Figura 2. Lesiones elevadas sésiles.

Correspondencia: Adriana Bosolino Sanatorio Municipal Dr Julio A Méndez Avellaneda 551 (CP 1405). Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina Correo electrónico: abosolino@intramed.net

6 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):6

¿Cuál es el diagnóstico? Resolución del caso en la página 71

IMAGEN DEL NÚMERO

Dolor epigástrico y gas extraluminal retroperitoneal Daniel López Rey, Amelia Bargiela Lemos, Daniel Romeu Vilar, Tania Pérez Ramos CHUAC (Complejo Hospitalario Universitario A Coruña). A Coruña, España. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:7 Recibido: 18/05/2015 / Aprobado: 28/07/2015 / Publicado en www.actagastro.org el 31/03/2016

Mujer de 98 años sin antecedentes personales de interés. Acude a urgencias por dolor epigástrico y vómitos de 24 horas de evolución. En la exploración física mostraba un abdomen blando y depresible, con molestias a la palpación en flanco izquierdo, sin signos de peritonismo. En la analítica se evidenciaba una

marcada elevación de la amilasa sérica (1.945 UI/L). Se realizó una TC abdominal (Figuras 1 y 2) en la que se observan burbujas de gas intraparenquimatosas en el cuerpo pancreático y gran cantidad de gas libre retroperitoneal que ocupa el espacio peripancreático, el espacio pararrenal y la gotera paracólica izquierda.

Figura 1. TC abdominal con contraste intravenoso. Corte axial. Gas intraparenquimatoso en cuerpo pancreático (flecha). Gran cantidad de gas libre retroperitoneal que rodea el cuerpo y la cola pancreática, y se extiende al espacio pararrenal anterior y posterior, y a la gotera paracólica izquierda, donde también se observa infiltración de la grasa y líquido libre (cabezas de flecha).

Figura 2. TC abdominal con contraste intravenoso. Reconstrucción coronal. Gas intraparenquimatoso en el cuerpo del páncreas (flecha). Gran cantidad de gas libre peripancreático, infiltración de la grasa y líquido libre (cabezas de flecha).

Correspondencia: Daniel López Rey CHUAC (Complejo Hospitalario Universitario A Coruña). Avda As Xubias, 84. 15.006. A Coruña, España Correo electrónico: danilopezrey@yahoo.es

¿Cuál es el diagnóstico? Resolución del caso en la página 73 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):7

7

♦MANUSCRITO ORIGINAL Costo-efectividad de las pruebas de tamizaje del cáncer colorrectal en la Argentina Natalia Espinola,2 Daniel Maceira,1 Alfredo Palacios3 Investigador CONICET/CEDES (Centro de Estudios de Estado y Sociedad / Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas). Investigadora asistente CEDES (Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas). 3 Investigador asistente CEDES (Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas). 1 2

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:8-17 Recibido: 02/07/2015 / Aprobado: 04/11/2015 / Publicado en www.actagastro.org el 31/03/2016

Resumen

La evidencia internacional confirma que el tamizaje de cáncer colorrectal (CCR) es costo-efectivo, sin embargo, en Argentina este dato es desconocido. Objetivo. El estudio estima la costo-efectividad de dos pruebas de tamizaje para la prevención del CCR: el test inmunoquímico de sangre oculta en materia fecal anual y la colonoscopía cada 10 años, en Argentina. Metodología. Se utiliza un modelo de Markov de 10 etapas, basado en información proporcionada por el Instituto Nacional del Cáncer, revisión de la literatura y encuestas a asociaciones vinculadas. La información de costos surge de la Superintendencia de Servicios de Salud y de encuestas a financiadores de obras sociales y seguros privados. Se realizó un análisis de sensibilidad. Resultados. La estrategia más costo-efectiva fue el test inmunoquímico de sangre oculta en materia fecal anual, en relación a la no intervención y la colonoscopía cada 10 años. El ratio de costo-efectividad incremental (RCEI) del SOMFi frente a la no intervención resultó de 980,5 pesos por años de vida ganados ajustados por calidad (AVAC). Los resultados se mantuvieron robustos al análisis de sensibilidad. Conclusiones. Se confirma la evidencia de la literatura internacional que el tamizaje de CCR es una intervención costo-efectiva. El CCR es una de las principales causas de mortalidad. Estos resultados apoyan la utilización generalizada del tamizaje del CCR mediante el

Correspondencia: Daniel Maceira Sánchez de Bustamante 27. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina Correo electrónico: danielmaceira@cedes.org

8 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):8-17

test inmunoquímico de sangre oculta en materia fecal anual, que resulta ser altamente costo-efectivo en la Argentina. Palabras claves. Programa general, tamización, cáncer colorrectal, costo-efectividad.

Cost-effectiveness of screening for colorectal cancer in Argentina Summary

International evidence show that screening for colorectal cancer is cost-effective; however, in Argentina is unknown. Objective. The study shows the results of a cost-effectiveness evaluation based on two alternative mechanisms: annual faecal immunochemical testing (FIT), and colonoscopy every ten years in Argentina. Methods. The study develops a Markov model in ten stages, based on information provided by the INC, prior literature review and on-line questionnaires to physicians enrolled in the four major scientific societies related to cancer. Cost information arrived from the National Superintendence of Social Health Insurances and a sample of managers in social and private insurance schemes. Results. The most cost-effective strategy consisted annual FIT, in comparison no intervention and colonoscopy every 10 years. The incremental cost effectiveness ratio (ICER) of FIT versus no intervention was of 980.5 pesos per QALY. The findings were robust to deterministic sensitivity analysis. Conclusions. We confirmed that screening for CRC is a cost-effective intervention. Whereas the CCR is one of the leading causes of mortality in Argentina, these results support the widespread use of screening for CRC using anual FIT, which proves to be highly cost effective for the country.

Costo-efectividad de las pruebas de tamizaje del cáncer colorrectal en la Argentina

Key words. Screening program, colorectal cancer, costeffectiveness. Abreviaturas CCR: cáncer colorrectal. SOMFi: test de sangre oculta en materia fecal inmunoquímico. COL: colonoscopía. RCEI: ratio de costo efectividad incremental. AVAC: años de vida ganados ajustados por calidad. INC: Instituto Nacional del Cáncer. SAGE: Sociedad Argentina de Gastroenterología. SACP: Sociedad Argentina de Coloproctología. SAP: Sociedad Argentina de Patología. ENDIBA: endoscopistas de Buenos Aires. SSS: Superintendencia de Servicios de Salud. DEIS: Dirección de Estadísticas e Información de la Salud. IARC: Internacional Agency of Research on Cancer. ENFR: Encuesta Nacional de Factores de Riesgo. OMS: Organización Mundial de la Salud. PBI: Producto Bruto Interno. En Argentina, el CCR ocupa el tercer lugar en incidencia entre todos los cánceres para ambos sexos, mostrando una tendencia ascendente.1 Según la DEIS la tasa de mortalidad del CCR ajustada por edad cada 100.000 habitantes durante el quinquenio 2007-2011 fue 15 para hombres y 8,9 para mujeres. Afortunadamente, en este tipo de cáncer la prevención tiene alto impacto: su lesión precursora (adenoma) es de lento crecimiento y puede ser detectada tempranamente mediante las diversas pruebas de tamizaje disponibles. De acuerdo a la evidencia internacional, el tamizaje de CCR es costo-efectivo y su uso en programas poblacionales organizados genera una relevante disminución en la incidencia y la mortalidad.2-5 Sin embargo, aún no existe un consenso acerca de cuál es la estrategia que representa la mejor relación de costoefectividad. Las pruebas de SOMFi y la COL representan un amplio espectro de potenciales estrategias de tamizaje. El primer método se caracteriza por su sencillez y bajo costo, el segundo por su eficacia y amplitud. A su vez, la adopción de nuevas tecnologías y el financiamiento de las mismas por parte de los distintos sub-sistemas sanitarios (cobertura pública, instituciones de seguridad social, seguros privados) han generado la necesidad de contar con herramientas que brinden información adecuada para una asignación racional de recursos. Ello implica contemplar tanto la incidencia de la en-

Natalia Espinola y col

fermedad, el efecto de las diferentes alternativas sobre la salud de individuos y poblaciones, y el costo derivado de la implementación de estas nuevas técnicas. La presente evaluación económica avanza en esta dirección. Situación del CCR en la Argentina

En Argentina, durante el año 2012 se detectaron 13.558 nuevos casos de CCR, lo que representa una tasa ajustada de incidencia del 23,8/100.000 habitantes, ubicándolo como el tercer cáncer con mayor incidencia luego del cáncer de mama (71,2) y el cáncer de próstata (44,1).1 En el continente americano, sólo Canadá y Estados Unidos –considerando sólo los países de más de 4 millones de habitantes- tienen mayor incidencia de este cáncer para ambos sexos. Para 2012, el CCR representó la segunda causa de muerte por cáncer en el país (11,7% del total de muertes por tumores malignos), luego del cáncer de pulmón (15,3%) y antes del cáncer de mama (9,4%).6 La tasa bruta de mortalidad por 100.000 habitantes es mayor en hombres que en mujeres, 18,2 y 15, respectivamente, y varía significativamente entre jurisdicciones, con tasas ajustadas de mortalidad más elevadas en la Patagonia que en el Noroeste. La historia natural del CCR lo transforma en un tumor prevenible, en la medida que su lesión precursora -el pólipo adenomatoso-, es de lento crecimiento. Sólo un 5% de estas lesiones progresarán a carcinoma invasivo tras un tiempo medio de 10 años, lo que hace posible interferir y modificar su evolución natural.7, 8 Sólo uno de cada cuatro CCR se desarrolla en personas con riesgo incrementado debido a antecedentes personales de adenomas, cáncer o enfermedad inflamatoria intestinal o antecedentes familiares de pólipos adenomatosos o cáncer, implicando en la etiología factores dietéticos y ambientales.2 Ello hace necesario la correcta estratificación de la población en niveles de riesgo, para proponer una estrategia preventiva adecuada. En este sentido, el instrumento más importante de intervención es una correcta historia clínica que recoja los antecedentes de los factores de riesgo individuales y familiares.9 La transición del pólipo adenomatoso a CCR está relacionada en un 90% con la edad (mayores de 50 años) en ambos sexos, lo que representa un factor primordial para analizar las estrategias de control de la enfermedad en los próximos años.10 El riesgo acumulado de progresión en 10 años es del 25% a la edad de 55 años y asciende al 43% a los 80 años.9 La tendencia indica que la carga de enfermedad puede ser mayor dado los hábitos existentes en estilos de vida, Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):8-17

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Costo-efectividad de las pruebas de tamizaje del cáncer colorrectal en la Argentina

particularmente, el aumento de la obesidad, el alto consumo de carnes rojas, en paralelo a la menor ingesta de frutas y verduras, y la falta de actividad física.11 Para el año 2030 en Argentina habrá 16.600 nuevos casos de CCR -un incremento del 46%, con 8.941 casos nuevos en hombres y 7.722 en mujeres. Ello representa un incremento del 60% en muertes en sólo 20 años, constituyendo un incentivo para el diseño, costeo e implementación de una política sectorial específica al respecto.12 En Argentina, se observa un alto porcentaje de la población con algunos de los factores de riesgo identificados. Más de la mitad de la población posee sobrepeso (53%) y presenta inactividad física (55%).13 Además, sólo el 5% de la población consume al menos 5 porciones de frutas y verduras por día. En cuanto al consumo de tabaco e ingesta de alcohol, los porcentajes son del 27% y 10,7%, respectivamente. Las estrategias de tamizaje del CCR existentes son: (i) pruebas de sangre oculta en heces basadas en guayaco, (ii) pruebas de sangre oculta en heces basadas en test inmunoquímicos, (iii) colonoscopía, (iv) sigmoideoscopía flexible, (v) colon por enema con doble contraste, (vi) colonografía por tomografía computarizada o “colonoscopía virtual”, (vii) pruebas de ADN en heces, y (viii) cápsula endoscópica, todas ellas analizadas desde la perspectiva de la costo-efectividad en la literatura internacional. Enseñanzas de la literatura

Las revisiones sistemáticas de la evidencia disponible para EE.UU.14 entre 1993 y 2001 señalan el consenso sobre la costo-efectividad de los métodos de detección temprana disponibles, cuando se las compara con la opción de no tamizaje. Se muestra que el ratio de costo-efectividad para todas las estrategias definidas en la guía norteamericana de práctica clínica, comparados con la opción de no realizar el tamizaje, resultó en valores comprendidos entre los 10.000 y 25.000 dólares (U$D) por año de vida ganado. En particular, las estimaciones para el test de guayaco alcanzan entre U$D 5.691 y U$D 17.805 por año de vida ganado, en tanto que para la sigmoidoscopía los valores fluctúan entre U$D 12.477 y U$D 39.359. La combinación guayaco y sigmoidoscopía presenta entre U$D 13.792 y U$D 22.518, y para la colonoscopía de tamizaje entre U$D 9.038 y U$D 22.012. Por su parte, la evidencia disponible en países europeos como Alemania, Dinamarca, Francia, Irlanda, Italia, Noruega, Países Nórdicos y el Reino Unido, indican de manera generalizada que cuando se comparan alternativas de programas de tamizaje frente a la posibilidad de no hacerlo, todas las estrategias implican años de vida adicio10 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):8-17

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nales a un costo aceptable.5 En general, se observa que la costo-efectividad de las pruebas es más favorable que en EE.UU., con ratios de costo-efectividad -comparado con la alternativa de no tamizaje- menores a U$D 10.000 por año de vida ganado. Dado el marco previo, un grupo adicional de trabajos se concentran en estimar la costo-efectividad comparada entre diferentes métodos de tamizaje disponibles. Si bien no se alcanza un consenso sobre qué método es el ideal, existe evidencia que apoya la utilización del SOMFi para el cribado de la población general.3, 9, 15-19 Métodos

El estudio evalúa la costo-efectividad relativa del tamizaje del CCR, comparándose tres diferentes estrategias: (i) sin programa de tamizaje, (ii) con programa de tamizaje anual utilizando la SOMFi, (iii) con programa de tamizaje con COL cada 10 años. El estudio estará centrado en la población general de riesgo promedio (personas asintomáticas y sin antecedentes familiares ni personales relacionadas con el CCR). Se define un modelo de Markov que considera 10 diferentes estados de salud: normal, adenoma de bajo riesgo, adenoma de alto riesgo, CCR temprano, CCR avanzado, vigilancia después del adenoma de bajo riesgo, vigilancia después del adenoma de alto riesgo, seguimiento del CCR temprano, seguimiento del CCR avanzado y muerte.9 Al final de cada ciclo de Markov, cuya extensión será de un año, las personas se sitúan en uno de los 10 diferentes estados de salud. Con excepción de aquellas a las que se les diagnosticó un CCR en el inicio del tamizaje, las personas se encuentran sanas en el primer ciclo del modelo. Como las personas en cada estado de salud pueden desarrollar CCR, la probabilidad de tal suceso proviene del porcentaje de incidencia específica por edad. La posibilidad de desarrollar CCR se reduce en los pacientes después de la COL más polipectomía, dependiendo de la tasa de eficacia preventiva asignada al procedimiento. El tiempo de protección frente al CCR que ofrece la colonoscopía más polipectomía es igual al intervalo del tamizaje. El modelo se apoya en un conjunto de supuestos respecto a la historia clínica natural de un caso típico de CCR, sin distinguir entre cáncer de colon y de recto. Los supuestos claves se resumen a continuación: 1. Las personas sanas que desarrollan CCR durante el curso de sus vidas lo hacen a partir del desarrollo de un pólipo adenomatoso. Sin embargo, el modelo también explica la posibilidad de que los individuos puedan desarrollar el CCR directamente.

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2. Las personas que desarrollan un CCR a partir de pólipos adenomatosos, primero desarrollan adenomas de bajo riesgo, que si no se diagnostican y tratan, posteriormente se transforman en adenomas de alto riesgo (tamaño ≥ 10 mm, componente velloso o displasia grave) y finalmente progresan a estados tempranos y avanzados de CCR.

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Tabla 1. Valores iniciales y de transición de las variables claves del modelo.

3. Se asume que las personas con pólipos adenomatosos tienen la misma mortalidad que la población general. 4. La mortalidad del CCR se determina en el modelo por edad y tasas de supervivencia relativa para cada estado. Las tasas de supervivencia relativa observadas dependen de la efectividad de los métodos de tamizaje existentes. Las tasas de supervivencia relativa para el CCR temprano se aplican a partir del final del período presintomático, mientras que en la mortalidad la duración del período presintomático es asumida para ser comparable con la de la población general. Para la etapa avanzada del CCR, las tasas de supervivencia relativa de los estados específicos se aplican comenzando en la transición entre CCR temprano y avanzado. La primera estrategia consiste en la realización del SOMFi anual, seguida de colonoscopía, si la prueba es positiva, con resección del pólipo y estudio anatomopatológico, si se detecta este hallazgo durante la endoscopía. La segunda estrategia consiste en realizar una COL cada diez años, con resección del pólipo y estudio anatomopatológico, si la endoscopía muestra este hallazgo. El horizonte temporal para el análisis ha sido de 50 años. Los costos y beneficios se han descontado al 3% anual. A partir de los resultados alcanzados se lleva a cabo un análisis de sensibilidad que capture diferenciales en tasas de participación en ambas estrategias y variaciones en costos. Datos

El modelo de Markov utiliza información suministrada por organismos nacionales e internacionales (INC, DEIS, IARC-Globocan), datos provenientes de la literatura especializada y datos recogidos en trabajo de campo mediante encuestas a referentes médicos en CCR de diversos hospitales, profesionales afiliados a asociaciones de especialistas (SAGE, ENDIBA, SACP, SAP) sobre diagnóstico y tratamiento del CCR. La información obtenida fue utilizada para dotar de mayor robustez y confianza a los datos empleados en el modelo de Markov. A continuación, la Tabla 1 presenta los valores iniciales y de transición de las variables claves obtenidos de la

literatura para la elaboración del modelo de Markov. En tanto, la Tabla 2 detalla los datos sobre incidencia y la Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):8-17

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tasa de mortalidad de CCR a nivel nacional para intervalos de edad de acuerdo a IARC-Globocan. Para el estudio se empleó la perspectiva del tercer pagador, que incluye únicamente los costos directos asociados a las intervenciones en evaluación, el tratamiento de los pólipos y el cáncer en sus diferentes estadios. La información se obtuvo mediante encuestas realizadas a referentes en instituciones de gestión de fondos de la seguridad social y prepagas, e información proveniente de la SSS. A fin de establecer el costo de evaluación por tipo de intervención, se optó por plantear para cada ítem un promedio ponderado de los costos provenientes de la intervención llevada a cabo en el subsistema público y en la seguridad social y el sector privado. En el primer caso se tomó como precio base el valor nomenclador surgido de los documentos y consultas a la SSS. En el segundo caso, se consideraron los precios promedio de las instituciones consultadas. Para cada ítem, el precio refleja el ponderado de ambos vectores, donde la participación del sector público, siguiendo los datos del Censo 2010, es de 36% para el total país, y la del sector seguridad social/privado corresponde al 64% restante. Los datos se presentan en la Tabla 3.

Tabla 2. Incidencia y mortalidad en Argentina.

Tabla 3. Costos.

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Resultados

La Tabla 4 presenta los resultados que surgen del análisis de la costo-efectividad de las diferentes estrategias seleccionadas para el estudio, explicitando los costos asociados, su eficiencia (medida en términos de años de vida ganados ajustados por calidad, AVAC) y el ratio de costo-efectividad incremental en relación a la estrategia de no intervención. Ambas estrategias de tamizaje analizadas muestran mejoras en términos de AVAC, aunque también resultan más costosas, en relación a la situación sin intervención (sin programa organizado de tamizaje). La SOMFi anual costaría adicionalmente $ 1.206,7 y tendría una ganancia diferencial de 1,2 AVAC, mientras que la COL cada 10 años costaría adicionalmente $ 9.412,6 con una ganancia de 6,2 AVAC, comparado a sin intervención. En base a estos resultados, cuando se computan los ratios de costo-efectividad incremental (RCEI) en relación a la no intervención, se observa que la SOMFi anual resulta ser la estrategia más costo-efectiva, con un RCEI de $ 980,5 por AVAC, mientras que la intervención basada en la colonoscopía cada diez años presenta un RCEI de $ 1.516,5 por AVAC. Este resultado se encuentra en línea con lo reportado en varios estudios.3, 9, 15, 16 Comparando ambas estrategias con la no intervención, la SOMFi anual es más costo-efectivo que la COL cada 10 años. Sin embargo, no se identifica una estrategia dominante bajo cualquier indicador considerado: la SOMFi es relativamente menos costosa pero también relativamente menos efectiva que la COL. En estos casos, la literatura internacional recurre a un factor circunstancial: la restricción presupuestaria. Los estudios encontrados para países desarrollados utilizan umbrales económicos predefinidos de disponibilidad a pagar en base a meta/ análisis sobre la costo-efectividad de diversas intervenciones sanitarias.4, 5, 9, 19, 39 En ellos, los valores oscilan entre 30.000 y 60.000 dólares por año de vida ganado. Por su parte, el estudio realizado en Irlanda utiliza como umbral el monto máximo utilizado por el Health Service Executive para reembolsar la mayoría de las intervenciones sanitarias (45.000 euros por AVAC).3 Como en países en desarrollo no es posible establecer umbrales económicos predefinidos, la OMS postula que una estrategia sanitaria será considerada altamente costoefectiva si el costo por AVAC (C/E) es menor al PBI per cápita de dicho país, sólo costo-efectiva si se encuentra comprendida entre 1 a 3 veces el PBI per cápita, y será considerada no costo-efectiva si tal ratio es mayor a 3 veces el PBI per cápita.40 Siguiendo estos lineamientos, y en tanto el PBI per cápita de Argentina en 2014 es de

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Tabla 4. Costos, efectividad (representada por AVAC) y RCEI para cada una de las estrategias de tamizaje de CCR seleccionadas.

$102.856,5, se obtiene que tanto la opción basada en el test inmunoquímico realizado de manera anual como la realización de la COL cada diez años resultan ser estrategias altamente costo-efectivas. Alternativamente, se propone contrastar los resultados con la medición de costo-efectividad de otras intervenciones sanitarias preventivas evaluadas para la Argentina. El estudio de Rubinstein realiza un análisis de un paquete de ocho estrategias de prevención para disminuir enfermedades cardiovasculares en Buenos Aires (tratamiento de la hipertensión, de la hipercolesterolemia, tres estrategias clínicas combinadas para reducir el riesgo de enfermedades cerebrovasculares, entre otras), obteniendo resultados de costo-efectividad que oscilan entre 428,5 y 201.444 en pesos argentinos 2014 por AVAC.41 La costo-efectividad de ambas estrategias obtenidas en el presente estudio se encuentran dentro de dicho intervalo. Los resultados aquí presentados descansan en el supuesto de que se cuenta con la cantidad y calidad tanto de recursos físicos (colonoscopios, laboratorios, quirófanos, etc.) como recursos humanos (coloproctólogos, endoscopistas, etc.) necesarios para llevar a cabo un programa poblacional de prevención de CCR. La encuesta realizada por el INC en el año 2010 sobre la situación de los establecimientos de salud públicos para la atención a esta problemática, muestra significativas diferencias en acceso, utilización y concentración geográfica de colonoscopios, que genera tiempos de espera de hasta 6 meses, baja participación (o continuidad) en el tamizaje, y traspaso de intervenciones al sector privado, entre otros. Se asume asimismo que el programa cuenta con los recursos presupuestarios necesarios para su correcta implementación para la compra masiva de kits de test inmunoquímico, capacitación de agentes sanitarios para su divulgación, puesta en marcha de laboratorios para la correcta lectura

del test, creación de un sistema de referencia y contrarreferencia eficiente, y equipos endoscópicos de calidad. Para ello se realizó un análisis de sensibilidad determinístico univariante en aquellas variables/parámetros claves del modelo que pueden afectar la costo-efectividad de las estrategias seleccionadas. En el primer caso, la propuesta de sensibilidad incorpora variaciones de costos de las prestaciones participantes en la cadena de eventos en la identificación y tratamiento del CCR. Una interpretación alternativa, dada la presencia de un sistema mixto –público, seguridad social y privado- de cobertura y aseguramiento, podría residir en un mayor nivel de cobertura formal, sesgando los precios hacia el vector de intervención de prestadores privados, sólo para plantear uno de los varios escenarios posibles. En la misma dirección, la calidad diagnóstica de los equipos es variable, asociada con la antigüedad, tasa de uso, mantenimiento de los aparatos, como de la escala de lecturas del equipo profesional a cargo de la prestación. En ocasiones, estas condiciones distan de las clínicamente óptimas, sugiriendo la existencia de brechas en la calidad de los resultados surgidos de COL bajo distintos escenarios. A partir de estos argumentos, se considera que una menor calidad de la COL (o falta de colonoscopios) se traduzca en menos tasa de adopción a esta estrategia de tamizaje y menor sensibilidad de la prueba para la lectura de casos positivos. Los resultados se presentan en la Tabla 5. Al aumentar o disminuir los costos promedios del diagnóstico y tratamiento de CCR, aumenta o disminuye, como era de esperar, el RCEI, siendo la estrategia de SOMFi anual más sensible a tales variaciones. Un incremento (disminución) del 20% (40%) de los costos genera un aumento (disminución) del RCEI del 27,8% (49,3%) para SOMFi anual y de 21,7% (38,5%) para la COL Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):8-17

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Tabla 5. Análisis de sensibilidad.

cada 10 años. No obstante, la SOMFi anual sigue siendo la estrategia más costo-efectiva. En el caso base se asume una tasa de adopción perfecta al seguimiento con COL luego de un resultado positivo con SOMFi. Si se considerara una tasa 20% menor, se observa un aumento del ratio de costo-efectividad incremental de la prueba SOMFi anual, por la pérdida de AVAC en relación al caso base del 0,138 (17,55 AVAC versus 17,68 AVAC). Este resultado, en parte, confirma lo mencionado anteriormente: si la calidad (y cantidad) de los colonoscopios no es suficiente para responder a la demanda bajo un programa poblacional basado en SOMFi anual, la costo-efectividad de la intervención puede verse afectada. Por último, se evalúan los efectos en el RCEI de una disminución del 50% de la tasa de adopción y la sensibilidad de la COL como prueba de tamizaje. Se observa que los costos en dicha prueba aumentan y los AVAC disminuyen, convirtiendo a la prueba aún en menos efectiva comparada a la no intervención. Estos últimos resultados muestran que mientras más se asemejan las variables/pa14 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):8-17

rámetros claves al caso argentino, mayor es la brecha de costo-efectividad entre estrategias, favoreciendo aún más a la estrategia de SOMFi anual. En línea con lo anterior, los expertos locales consultados concuerdan que el intervalo de tiempo usualmente establecido para repetir el estudio endoscópico suele ser menor (cada cinco años), en vez de los diez fijados por los estándares internacionales. Ello puede deberse tanto a un fenómeno de inducción de demanda como a una menor calidad observable de los estudios endoscópicos, ya sea por la antigüedad de los equipos, un mantenimiento poco eficaz o limitaciones en la preparación de los pacientes. La literatura aborda estos argumentos, mencionando que la tasa de adenomas perdidos es de 25% y 50%, causada dicha pérdida por una inadecuada distensión colónica, mala calidad de la preparación y limitaciones en el examen.42 Los resultados del efecto generado por el acortamiento en los intervalos de repetición del estudio endoscópico serían similares a los obtenidos en el ejercicio anterior por disminución de la calidad de los estudios (menores tasas de adopción y sensibilidad de la prueba colonoscópica).

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Si bien, esta situación afectaría la costo-efectividad de ambas intervenciones (SOMFi y COL), se espera que bajo este escenario el aumento en el costo unitario de la estrategia de tamizaje con COL sea más elevado (la prueba reduciría la exposición a estas prácticas), lo que hace aún mayor la brecha en el ratio de costo-efectividad incremental a favor del SOMFi. Los resultados del análisis de costo-efectividad parecen ser robustos en una amplia gama de escenarios en cuanto a la organización del programa de tamizaje, sus costos y su efectividad resultante. El tamizaje con COL cada diez años se muestra menos favorable que la prueba SOMFi anual en todos los escenarios analizados. Si bien este resultado puede ser sensible a disminuciones en la tasa de adopción de COL de seguimiento, o a aumentos en la tasa de adopción a la COL como prueba, se ha demostrado que la COL es una opción más cara que la SOMFi, y ello debería considerarse al momento de abordar la planificación financiera del programa de prevención. Con presupuestos ajustados, la prueba de detección de SOMFi anual puede representar la alternativa más deseable. Discusión

El presente estudio muestra los resultados de la evaluación de costo-efectividad de un programa de cribado de CCR basado en dos pruebas de tamizaje: SOMFi anual y COL cada 10 años. El objetivo de los programas de tamizaje es detectar la lesión precursora (adenoma avanzado) o el CCR en un estadio temprano que permita la aplicación de tratamientos eficaces que aumenten la probabilidad de supervivencia, para el cual se implementa un proceso de Markov. El modelo estimado sugiere que la SOMFi aplicada con periodicidad anual es la estrategia más costo-efectiva para el tamizaje del CCR en comparación con la situación actual (sin intervención). La costo-efectividad incremental del test SOMFi anual es de $ 980,5 por AVAC frente a la no intervención. El resultado obtenido se encuentra en línea con lo reportado en estudios previos de costo-efectividad en el tamizaje del CCR, revisados en el estudio, los cuales muestran que la SOMFi es una alternativa costo-efectiva y apoyan su utilización en programas de población general.3, 9, 15, 16 El ratio de costo-efectividad en el presente estudio es bajo para la prueba de detección de SOMFi y, por lo tanto, se considera aceptable. Como respuesta a la pregunta de qué razón de costo-efectividad o qué disponibilidad a pagar por un AVAC se considera aceptable, se utiliza el criterio propuesto por la OMS que recomienda el PBI per cápita como umbral de comparación. A partir de ese parámetro, y considerando el PBI per cápita de Argentina, los resultados

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globales resultan altamente costo-efectivos. A igual conclusión se arriba comparando los resultados con los ratios de costo-efectividad de otras intervenciones preventivas para enfermedades cardiovasculares medidas para el país. En los análisis de costo-efectividad donde los desembolsos se encuentran relacionados con la medición de las condiciones específicas de la efectividad, existen limitaciones asociadas con la potencial implementación de estas iniciativas bajo condiciones de presupuestos fijos y/o variaciones en la calidad del equipamiento disponible. Estos aspectos llevaron a la implementación de tres escenarios alternativos, con cambios en precios de intervenciones, sensibilidad de los estudios diagnósticos y adhesión al tratamiento, lo que agrega robustez a los resultados hallados. Sostén Financiero. Este trabajo ha sido realizado por solicitud del Programa Nacional de Cáncer Colorrectal del Instituto Nacional del Cáncer (INC), Ministerio de Salud, Argentina, con el aporte financiero del Banco Interamericano de Desarrollo. Se agradece el apoyo de Ubaldo Gualdrini, Luciana Iummato y Karina Collia del INC, la colaboración institucional y la participación de los miembros de la Sociedad Argentina de Gastroenterología (SAGE), la Sociedad Argentina de Coloproctología (SACP), la Sociedad Argentina de Patología (SAP) y Endoscopistas de Buenos Aires (ENDIBA), como también de todos aquellos informantes claves que brindaron sus aportes. Las opiniones vertidas son de exclusiva responsabilidad de los autores y no necesariamente corresponden a aquellas de las instituciones patrocinantes.

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♦MANUSCRITO ORIGINAL Factores relacionados al paciente que afectan la limpieza del colon previo a la colonoscopía Ignacio Fanjul,1 Juan Lasa,1 Rafael Moore,1 Melisa Senderovsky,1 Daniel Peralta,1 Guillermo Dima,1 Ignacio Zubiaurre,1 Abel Novillo,2 Luis Soifer1 1 2

Hospital Universitario CEMIC. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Sanatorio 9 de Julio. San Miguel de Tucumán, Tucumán, Argentina.

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:18-21 Recibido: 10/06/2015 / Aprobado: 14/01/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 31/03/2016

Resumen

Introducción. El cáncer colorrectal es un importante problema de salud a nivel mundial debido a que es el tercer cáncer más frecuente y la tercera causa de mortalidad por cáncer en los países occidentales. El rastreo del cáncer colorrectal en pacientes asintomáticos es crucial para la reducción de su incidencia y la colonoscopía es uno de los métodos de elección. La capacidad de la colonoscopía en detectar lesiones pequeñas está claramente influenciada por la calidad de la preparación colónica. Objetivos. Conocer cuáles son las variables relativas al paciente y al tipo de preparación que afectan la calidad de la limpieza colónica. Materiales y métodos. Se diseñó un estudio de tipo corte transversal. A los sujetos enrolados se les administró un cuestionario para evaluar la presencia de factores que podrían afectar la calidad de la limpieza colónica. Luego fueron sometidos a una colonoscopía. Se compararon las diferentes variables entre los sujetos con adecuada o inadecuada limpieza colónica. Resultados. Fueron evaluados 277 sujetos. En el análisis multivariado las únicas variables que mostraron diferencia significativa son la toma dividida de la preparación (split-dose) [OR 0,45 (0,1-0,99)] y la edad [OR 1,02 (11,05)]. La obesidad no mostró diferencias significativas en el análisis multivariado [OR 1,84 (0,9-3,78)]. Conclusión. La edad y el split-dose fueron las únicas variables con asociación estadísticamente significativa con la calidad de la preparación colónica previa a una colonoscopía. No así la constipación ni

Correspondencia: Ignacio Fanjul Pacheco de Melo 2760 6° 36. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina Cel: (011) 15 5782-8193 Correo electrónico: i.fanjul@hotmail.com

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la presencia de divertículos, por lo que estos pacientes no requerirían regímenes de preparación especiales. Palabras claves. Colonoscopía, preparación intestinal, cáncer colorrectal.

Patient-Related Factors Affecting Bowel Preparation Prior to Colonoscopy Summary

Introduction. Colorectal cancer is a major health problem worldwide because it is the third most common cancer and the third leading cause of cancer mortality in western countries. Screening for colorectal cancer in asymptomatic patients is crucial for reducing the incidence and colonoscopy is one of the methods of choice. The ability of colonoscopy in detecting small lesions is clearly influenced by the quality of the colonic preparation. Objectives. To know which are the variablesrelating to the patient and the type of preparation that affect the quality of colonic cleansing. Materials and methods. It was designed a cross-sectional study. It was administered a questionnaire for the enrolled subjects to assess the presence of factors that could affect the quality of colonic cleansing. Then they underwent a colonoscopy. The different variables between subjects with adequate or inadequate colonic cleansing were compared. Results. We evaluated 277 subjects. In multivariate analysis the only variables that showed significant differences are split dose [OR 0.45 (0.21 to 0.99)] and age [OR 1.02 (1-1.05)]. Obesity showed no significant differences in multivariate analysis [OR 1.84 (0.9-3.78)]. Conclusions. Age and split-dose were the only variables significantly associated with the quality of bowel

Factores relacionados al paciente que afectan la limpieza del colon previo a la colonoscopía

preparation prior to colonoscopy. Not so constipation or the presence of diverticula, so these patients do not require special preparation regimes. Key words. Colonoscopy, bowel preparation, colorectal cancer.

El cáncer colorrectal (CCR) es un importante problema de salud a nivel mundial debido a que es el tercer cáncer más frecuente y la tercera causa de muerte por cáncer en países occidentales.1 Sin embargo, es uno de los tumores con mayores posibilidades de prevención y curación si se diagnostica en etapas tempranas.2 El rastreo del CCR en pacientes asintomáticos es crucial para reducir su incidencia y la colonoscopía (COL) es uno de los métodos de elección, debido a su capacidad para detectar lesiones tempranas y con reducción de la incidencia luego de la extracción de las mismas.3 La capacidad de la COL en detectar lesiones pequeñas está claramente influenciada por la calidad de la limpieza del colon. Diversos estudios muestran que la mala calidad en la preparación se asocia a una menor tasa de intubación cecal, a una mayor duración del estudio, a una mayor incomodidad del paciente y a una menor detección de pólipos.4-6 Además, incrementa los costos en parte debido a la necesidad de reducir los intervalos de seguimiento ante una COL con una limpieza inadecuada.7 Los factores relativos al paciente asociados a la calidad de la preparación aún no están claramente establecidos. Material y métodos

Selección de pacientes Se diseñó un estudio de corte transversal que fue aprobado por el Comité de Ética de nuestra institución. Se invitaron a participar a todos los pacientes mayores de 18 años que fueron sometidos a una COL entre los meses de julio y noviembre del año 2013. Fueron excluidos aquellos pacientes que se encontraban internados al momento de realizar la limpieza del colonoscopía y quienes se negaron a participar en el estudio. Evaluación de las características clínicas Una vez enrolados, a cada paciente se le administró un cuestionario de diseño propio, el que consistió en una serie de preguntas que evalúan la presencia de: tipo de preparación (polietilenglicol cuatro litros, fosfato de sodio o picosulfato de sodio/citrato de magnesio), dosis continua o dosis dividida (split-dose), grado de cumplimiento de la preparación, constipación, antecedentes personales de cirugía abdominal. Se utilizó el cuestionario de Roma III sobre constipación funcional para determinar la presencia

Ignacio Fanjul y col

o ausencia de la misma. La pregunta sobre cumplimiento de la preparación tenía un diseño tipo escala de Likert, en la que las opciones excelente y muy buena fueron consideradas como compliance adecuado. Se consideró limpieza adecuada un Score de Boston de 6 o superior. Luego de completar el cuestionario, los pacientes enrolados fueron sometidos a una COL a cargo de uno de los seis endoscopistas experimentados. Análisis estadístico El análisis de los datos se realizó con el programa Stata (versión 11.2, Statacorp, CollegeStation, Texas, EE.UU.). Se describieron las variables categóricas como porcentajes y las variables numéricas como media con desvío estándar o mediana con rango intercuartilo 25-75, según correspondiera. La comparación de las variables categóricas se analizaron con el test de Chi2 y las numéricas con el test t de Student o el test de Mann-Whitney, de acuerdo con ello las variables eran paramétricas o no paramétricas, respectivamente. Se calcularon las odds ratios (OR) con sus respectivos intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Se realizó un análisis multivariado siguiendo un modelo de regresión logística con aquellas variables que presentaron un valor de p < 0,1 en el análisis univariado. Resultados

Se incluyeron en total 277 pacientes. En la Tabla 1 se describen las características generales de los pacientes incluidos. No se encontraron diferencias significativas en edad y sexo. El porcentaje de limpieza inadecuada del colon fue del 18%. El 52% de los pacientes enrolados cumplieron criterios de constipación. En el análisis univariado no se encontraron diferencias significativas al analizar: edad, sexo, obesidad, enfermedad diverticular de colon, constipación, cirugía abdominal previa, tipo de purgante utilizado, ni la toma incompleta del mismo (Tabla 2). Se demostraron diferencias Tabla 1. Características generales de la población estudiada.

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Tabla 2. Resultados del análisis comparativo univariado.

significativas en la comparación de pacientes con limpieza adecuada vs inadecuada con la variable de toma dividida de la preparación (split-dose): el 33% de los pacientes con limpieza adecuada recibieron dosis dividida, mientras que solamente el 18% de los pacientes con limpieza inadecuada recibió dosis dividida [OR 0,43, 0,19-0,95; p = 0,03]. Si bien no hallamos una diferencia estadísticamente significativa, encontramos una tendencia a presentar limpiezas inadecuadas en pacientes obesos [OR 1,93, 0,94-3,95; p = 0,06]. De la misma manera, sin encontrar una diferencia estadísticamente significativa, observamos una tendencia a preparaciones inadecuadas en pacientes de mayor edad. En el análisis multivariado las únicas variables que mostraron diferencias significativas fueron la toma dividida de la preparación [OR 0,45 (0,21-0,99)] y la edad de los pacientes [OR 1,02 (1-1,05)]. La obesidad no mostró diferencias significativas en el análisis multivariado [OR 1,84 (0,9-3,78)]. Discusión

De acuerdo a nuestros resultados, las únicas variables que afectan la calidad de la preparación colónica son la edad del paciente y la dosis dividida de la preparación indicada para la limpieza del colon. La edad avanzada está asociada al enlentecimiento del tránsito colónico, así como a la presencia de comorbilidades y a la polifarmacia, lo cual podría explicar el mayor porcentaje de pacientes con preparación inadecuada en nuestro estudio.8 Esto concuerda con estudios previos donde observaron que la edad >66 años es predictor de mala preparación colónica.9 En nuestro estudio no hubo diferencias significativas en cuanto al sexo de los pacientes y la limpieza del colon. Sin embargo, algunos estudios previos reportaron una mayor prevalencia de preparación inadecuada en pacientes de sexo masculino. Los hombres suelen tener menor 20 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):18-21

adherencia a las instrucciones de la preparación colónica, probablemente debido a una menor preocupación por su salud. Existen diferencias en la percepción de la salud y la enfermedad entre ambos sexos y mayores consultas para prevención de la salud en el sexo femenino; todos factores que podrían explicar el mayor porcentaje de preparaciones inadecuadas entre los hombres.10 Como ya ha sido demostrado en trabajos anteriores, la toma de la preparación el mismo día del estudio se asocia a mejor calidad de limpieza colónica.11 En nuestro estudio, los pacientes que realizaron la toma de PEG en dosis dividida (la mitad el día anterior al estudio y la segunda mitad el mismo día) lograron una mejor preparación comparados con los pacientes que hicieron la toma de PEG en forma completa el día anterior al estudio. Un intervalo prolongado de tiempo entre la toma del purgante y la realización del estudio se asocia a peores limpiezas, especialmente del colon derecho, así como también a más bajas tasas de detección de adenomas.12 Los pacientes constipados necesitarían regímenes de preparación especiales debido a que presentan peores calidades de preparación comparados con pacientes no constipados.13 En nuestro estudio, a pesar de contar con un alto porcentaje de pacientes constipados (52%), no observamos diferencias significativas en la calidad de la limpieza del colon. Es conocido que la diabetes es una enfermedad que puede alterar el tránsito colónico y gastrointestinal en general, aumentando las posibilidades de tener una mala preparación colónica. Un estudio realizado en Corea del Sur demostró un riesgo 8,6 veces superior de tener una inadecuada limpieza del colon en pacientes diabéticos comparado con pacientes no diabéticos.14 Sin embargo, nosotros no observamos esta diferencia, probablemente debido a la baja prevalencia de la diabetes en la muestra estudiada.

Factores relacionados al paciente que afectan la limpieza del colon previo a la colonoscopía

Existe controversia en relación a la obesidad. Elevados valores en el índice de masa corporal fueron asociados a una inadecuada limpieza del colon en algunos trabajos, mientras que en otros, esta asociación no fue comprobada.15-17 Nosotros no encontramos asociación entre obesidad y una mala limpieza del colon. Nuestros resultados difieren de los hallados en estudios anteriores, donde encontraron asociación ente mala limpieza, cirugía abdominal y enfermedad cardiovascular.17 Esto probablemente se deba a diferencias metodológicas con nuestro estudio. No encontramos peores limpiezas en pacientes que no cumplieron en forma completa con las indicaciones, probablemente debido a que la mayoría de los pacientes que tomaron menos de la mitad de la preparación fueron programados para realizar la COL en otro momento. No fueron evaluadas las causas que motivaron el incumplimiento de la prescripción. En conclusión, en este trabajo de corte transversal, encontramos que la edad y la dosis dividida fueron las únicas variables con asociación estadísticamente significativa con la calidad de la preparación del colon previa a la COL, no así la constipación, por lo que estos pacientes no requerirían regímenes con preparación especiales. La toma de la preparación de forma dividida debería ser de elección en los casos que esto sea factible. Referencias 1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 2013; 63:11-30. 2. Perea J, Alvaro E, Rodríguez Y, Gravalos C, Sánchez-Tomé E, Rivera B, Colina F, Carbonell P, González-Sarmiento R, Hidalgo M UM. Approach to early-onset colorectal cancer: clinicopathological, familial, molecular and immunohistochemical characteristics. World J Gastroenterol 2010; 16: 3697-3693. 3. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, O'Brien MJ, Gottlieb LS, Sternberg SS, Waye JD, Schapiro M, Bond JH, Panish JF, Ackroyd F, Shike M, Kurtz RC, Hornsby-Lewis L, Gerdes H, Stewart ET, and the National Polyp Study Workgroup Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 1993; 329: 1977-1981. 4. Froehlich F, Wietlisbach V, Gonvers JJ, Burnand B, Vader JP. Impact of colonic cleansing on quality and diagnostic yield of colonoscopy: the European Panel of Appropriateness of Gastrointestinal Endoscopy European multicenter study. Gastrointest Endosc 2005; 61: 378-84.

Ignacio Fanjul y col

5. Hendry PO, Jenkins JT, Diament RH. The impact of poor bowel preparation on colonoscopy: a prospective single centre study of 10,571 colonoscopies. Colorectal Dis 2007; 9: 745-748. 6. Aslinia F, Uradomo L, Steele A, Greenwald BD, Raufman JP. Quality assessment of colonoscopic cecal intubation: an analysis of 6 years of continuous practice at a university hospital. Am J Gastroenterol 2006; 101: 721-731. 7. Rex DK, Imperiale TF, Latinovich DR, Bratcher LL. Impact of bowel preparation on efficiency and cost of colonoscopy. Am J Gastroenterol 2002; 97:1696-1700. 8. Gallagher P, O'Mahony D. Constipation in old age. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2009; 23: 875-887. 9. Nguyen DL, Wieland M. Risk Factors Predictive of Poor Quality Preparation during Average Risk Colonoscopy Screening: the Importance of Health Literacy. J Gastrointestin Liver Dis 2010; 19: 369-372. 10. Romero R V, Mahadeva S. Factors influencing quality of bowel preparation for colonoscopy. World J Gastrointest Endosc 2013; 5: 39-46. 11. Church JM. Effectiveness of polyethylene glycol antegrade gut lavage bowel preparation for colonoscopy--timing is the key! Dis Colon Rectum 1998;41: 1223-1225. 12. Parra-Blanco A, Nicolás-Pérez D, Gimeno-García A, Grosso B, Jiménez A, Ortega J, Quintero E. The timing of bowel preparation before colonoscopy determines the quality of cleansing, and is a significant factor contributing to the detection of flat lesions: a randomized study. World J Gastroenterol 2006;12: 6161-6166. 13. Hautefeuille G, Lapuelle J, Chaussade S, Ponchon T, Molard BR, Coulom P, Laugier R, Henri F, Cadiot G. Factors related to bowel cleansing failure before colonoscopy: Results of the PACOME study. United Eur Gastroenterol J 2014; 2:22-29. 14. Chung YW, Han DS, Park KH, Kim KO, Park CH, Hahn T, Yoo KS, Park SH, Kim JH, Park CK. Patient factors predictive of inadequate bowel preparation using polyethylene glycol: a prospective study in Korea. J Clin Gastroenterol 2009; 43:448-452. 15. Optimizing Adequacy of Bowel Cleansing for Colonoscopy: Recommendations From the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 2014; 147:903-924. 16. Borg BB, Gupta NK, Zuckerman GR, Banerjee B, Gyawali CP. Impact of obesity on bowel preparation for colonoscopy. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7:670-675. 17. Hassan C, Fuccio L, Bruno M, Pagano N, Spada C, Carrara S, Giordanino C, Rondonotti E, Curcio G, Dulbecco P, Fabbri C, Della Casa D, Maiero S, Simone A, Iacopini F, Feliciangeli G, Manes G, Rinaldi A, Zullo A, Rogai F, Repici A. A predictive model identifies patients most likely to have inadequate bowel preparation for colonoscopy. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 501-506.

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♦MANUSCRITO ORIGINAL Tratamiento del divertículo de Zenker con endoscopio flexible: experiencia en un hospital público de la Argentina Sebastián Augusto Carrica, Horacio Martínez, Gustavo Javier Correa, Martín Yantorno, Francisco Tufare, Fernando Baldoni, Augusto Villaverde, Néstor Chopita Hospital Interzonal General de Agudos (HIGA). General San Martín de La Plata, Buenos Aires, Argentina. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:22-29 Recibido: 05/10/2015 / Aprobado: 12/01/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 31/03/2016

Resumen

El divertículo de Zenker (DZ) es una protrusión adquirida de la pared esofágica. El tratamiento se reserva para los casos sintomáticos. En nuestro país, el DZ ha sido históricamente de manejo quirúrgico. En 1995, Ishioka y Mulder publicaron sus experiencias usando endoscopios flexibles, desde entonces, una amplia variedad de diferentes técnicas se han comunicado. Objetivos. Dar a conocer los resultados y las modificaciones en la técnica desarrollada en nuestro centro. Material y métodos. Se revisó la base de datos de 57 pacientes (36 hombres), con una media de edad de 72 años (rango: 37-98), con DZ sintomático, que se sometieron a una miotomía endoscópica desde diciembre de 1997 hasta abril de 2015. Todos los procedimientos se llevaron a cabo en nuestro servicio, por el mismo endoscopista (HM), bajo sedación profunda administrada por un anestesiólogo. El síntoma más frecuente fue la disfagia (94,7%), la que fue registrada con un puntaje de 0-4 (0=sin disfagia, 1=para sólidos, 2=semisólidos, 3=líquidos y 4=saliva). Los nueve primeros casos se realizaron exponiendo el tabique con una sonda nasogástrica, y los otros con un diverticuloscopio. La miotomía se realizó en todos los casos con needle knife y se utilizó corriente de coagulación pura para evitar el sangrado. Se colocaron clips para aproximar los colgajos mucosos y disminuir el riesgo de perforación y sangrado. Resultados. Se realizaron 70 procedimientos en 56 pacientes. Un paciente fue excluido debido

a una miotomía incompleta por un evento adverso mayor. El 98% de los pacientes tuvo una resolución o mejoría de la puntuación de la disfagia a los 30 días. Tres pacientes con regurgitación, como único síntoma, resultaron completamente asintomáticos. La mediana de seguimiento fue de 25 meses (rango: 1-99). Treinta y siete pacientes fueron seguidos al menos durante 1 año y el 97,3% tuvieron una buena evolución. En 13 casos (22,8%) fue necesaria una reintervención, con buenos resultados en el 100%. Un paciente presentó hemorragia que requirió cirugía (1,4%) y otro una intervención quirúrgica debido a problemas técnicos. No hubo perforaciones o infecciones. Conclusión. El tratamiento del DZ con endoscopio flexible es una opción segura y eficaz, con buenos resultados a largo plazo. Necesitamos ensayos clínicos randomizados que comparen diferentes opciones terapéuticas para poder recomendar una estrategia definitiva. Hasta entonces, aconsejamos que se utilice la técnica con la que cada centro tenga mayor experiencia y se sienta más cómodo. Palabras claves. Divertículo de Zenker, disfagia, tratamiento con endoscopio flexible, tratamiento, resultados.

Flexible endoscopic treatment for Zenker's diverticulum: preliminary results in a single center experience in a public hospital in Argentina Summary

Correspondencia: Sebastián Augusto Carrica 12 n° 1578. La Plata, Provincia de Buenos Aires, Argentina Tel: 54-221-15-6150786 Correo electrónico: scarrica07@hotmail.com

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Zenker’s diverticulum (ZD) is an acquired protrusion of the esophageal wall. Treatment is reserved for symptomatic cases. In Argentina, ZD has historically managed exclusively by surgical intervention. In 1995, Ishioka, et al and Mulder,

Tratamiento de divertículo de Zenker con endoscopio flexible

et al published their experience using flexible endoscopes for diverticulotomy. Since then, a wide variety of different techniques have been published. Objetive. To present technique modifications and results of our center. Material and methods. We reviewed the database of 57 patients (36 men), with a mean age of 71.9 years (range 37-98), with symptomatic Zenker's diverticulum, who underwent endoscopic myotomy, from December 1997 to April 2015. All procedures were performed in our center, by the same endoscopist (HM). The most common symptom was dysphagia (94.7%), which was recorded by a 0-4 score (0=no dysphagia, 1=solids, 2=semisolids, 3=liquids, 4=saliva). The first nine cases were done exposing the septum with a nasogastric tube, and the others with a soft diverticuloscope. All procedures were carried out with the patient under deep sedation, administered by an anesthesiologist. A myotomy was done in all cases with a needle-knife, using a coagulation current, to prevent bleeding. Clips were placed to close mucosal flaps, decrease the risk of unsuspected perforation and postprocedure bleeding. Results. Seventy procedures were performed, in 56 patients. One patient was excluded because of incomplete myotomy due to a severe adverse event. Ninety-eight percent of patients had resolution or improvement of the dysphagia score, at 30 days. Three patients with regurgitation as their sole complaint completely resolved their symptom. Median follow-up was 25 months (1-99). Thirty-seven patients were followed for at least 1 year and 97.3% showed a favorable outcome. In 13 cases (22.8%) a reintervention was needed, with positive results in all cases. Bleeding occurred in one patient (1.4%), who required surgery. Another patient required surgical intervention due to technical issues. There were no perforations or infections. Conclusion. Treatment of ZD with flexible endoscope is a safe and effective option, with good long-term results. We need randomized clinical trials comparing different therapeutic options to be able to recommend a definitive strategy. Until then, we suggest using the technique with which each center has the most experience and feels most comfortable performing. Key words. Zenker’s diverticulum, dysphagia, flexible endoscopic treatment, treatment, outcomes. Abreviaturas HM: Horacio Martínez. DZ: divertículo de Zenker. CIF: constrictor inferior de la faringe. MCF: músculo cricofaríngeo. EES: esfínter esofágico superior. TBE: tránsito baritado de esófago. SNG: sonda nasogástrica.

Sebastián Augusto Carrica y col

El DZ es una evaginación posterior de la mucosa y submucosa a través de un área de debilidad parietal de la unión faringo-esofágica.1, 2 Existen descriptos al menos 4 divertículos faríngeos: el DZ, el divertículo de Laimer, el divertículo de Killian-Jamieson y el divertículo faríngeo lateral.3 El DZ es un divertículo adquirido. Su génesis se relaciona con la combinación de dos factores: predisposición anatómica y aumento de la presión intrabolo.3-7 La predisposición anatómica se pone en evidencia por la presencia de un área de debilidad conocida como triángulo de Killian, dispuesto entre las fibras oblicuas del CIF, las fibras horizontales del MCF y el rafe medio del CIF.3-5 La presión intrabolo varía en función de la resistencia al pasaje del bolo a través del EES. En estudios manométricos se constata la presencia de coordinación, tono basal y relajación del EES dentro de parámetros normales. Por lo tanto, el DZ se debe a un trastorno en la acomodación (compliance) del EES al momento del trago, lo que impide una correcta distensibilidad durante el pasaje del bolo.3, 4 Estudios histopatológicos de los músculos cricofaríngeo y CIF demuestran cambios miopáticos tales como degeneración y necrosis de las fibras musculares, fagocitosis, reemplazo por tejido fibroadiposo e incremento de las fibras musculares relacionadas con la contracción tónica del esfínter.3 Es una entidad infrecuente. Ocurre predominantemente en hombres entre los 70 y 80 años de edad y su incidencia anual se estima en 2 casos cada 100.000 habitantes.5 La disfagia y la regurgitación son los síntomas más frecuentes del DZ con una incidencia estimada en 80 a 100% y 57 a 78% respectivamente.8, 9 El diagnóstico definitivo se realiza mediante el TBE que demuestra la presencia del divertículo replecionado con el contraste.8 Se ha sugerido una asociación con cáncer de esófago escamoso, aunque es controversial.10 El tratamiento del DZ es la miotomía del MCF, la que puede ser realizada por cirugía abierta o por vía endoluminal. La cirugía tradicional ha sido la miotomía y diverticulectomía o diverticulopexia.11, 12 En 1917 comienzan las primeras experiencias con endoscopio rígido, pero no fue hasta 1960 que se extendió su uso tras la publicación de Dohlman en la que realizaba el corte del septum con electrocauterio.13 Ambas estrategias son realizadas con el paciente bajo anestesia general.11 Otro método de miotomía endoluminal es la terapia con endoscopio flexible. Fue descripta en 1995 por Mulder y col14 e Ishioka y col,15 quienes utilizaban corriente de coagulación monopolar para realizar el corte del septum. La miotomía ha sido descripta con fórceps, needle knife, argón plasma, Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):22-29

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Tratamiento de divertículo de Zenker con endoscopio flexible

hook knife, IT Knife 2 y harmonic scalpel. Este método puede ser realizado bajo sedación consciente, con menor estadía hospitalaria y comienzo temprano de la alimentación oral.11 Actualmente es motivo de preocupación la recurrencia y la seguridad del método. Presentamos la experiencia de 17 años en la realización de la miotomía del CF con endoscopio flexible utilizando en nuestros comienzos la exposición del septum con sonda nasogástrica (SNG) y posteriormente con diverticuloscopio flexible, corte con needle knife y aproximación de los bordes mucosos con clips metálicos. Comentamos nuestros resultados, incluyendo el seguimiento a largo plazo. Objetivo

Exponer los resultados de la experiencia de la miotomía con endoscopio flexible y presentar las modificaciones técnicas utilizadas. Material y métodos

Pacientes Se revisaron retrospectivamente todos los casos de los pacientes con DZ sintomático a los que se les realizó una miotomía endoscópica entre diciembre de 1997 y abril de 2015. Todos los procedimientos fueron realizados en nuestro servicio por el mismo gastroenterólogo endoscopista (HM). De todos ellos se obtuvo la información de la base de datos: los datos filiatorios, los estudios endoscópicos, la historia clínica, los síntomas, las características del divertículo, la remisión de los síntomas, la estadía hospitalaria, las complicaciones, la recurrencia de los síntomas y la necesidad de una segunda intervención. El diagnóstico del DZ se realizó con un TBE y fue confirmado durante la endoscopía donde se informaba la localización y el tamaño. Se registraron antecedentes de comorbilidades: enfermedad por reflujo, diabetes e hipertensión arterial. Criterios de exclusión • DZ < 2 cm. • Intento quirúrgico previo o endoscópico por otra técnica. • Estenosis esofágica asociada. Diseño Estudio observacional con seguimiento prospectivo. Técnica endoscópica Todos los pacientes se mantenían en ayuno. El procedimiento se realizó con sedación profunda o sedación consciente sin necesidad de intubación orotraqueal. Este 24 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):22-29

Sebastián Augusto Carrica y col

tipo de técnica precisa de asistentes de endoscopía experimentados. El procedimiento presentó modificaciones a lo largo de más de 17 años. En el período estudiado a los primeros 9 pacientes se les realizó con exposición del septum mediante SNG, que fue colocada con ayuda de una guía hidrofílica (0,035/0,89 pulgadas/mm). Los pacientes restantes requirieron la colocación del diverticuloscopio flexible de fabricación artesanal (Figura 1). Se ingresó realizando endoscopía de rutina, procediéndose a la aspiración del contenido gástrico y remoción del contenido del divertículo, si lo hubiere. Posteriormente se insertó el diverticuloscopio montado en bujía Savary de 11 mm. Luego de retirar la bujía Savary se ubicó bajo visión endoscópica la valva menor del diverticuloscopio en la luz del divertículo. Una vez expuesto el septum se utilizó un endoscopio estándar de 9,8 mm de diámetro (GIFQ 140/145/160/180 o H180; Olympus Optical Co., Tokyo, Japón), el que se progresó hasta el nivel del DZ. Se realizó corte del septum con needle knife (Cook Endoscopy, Winston-Salem, NC). La disección con needle knife se realizó con corriente de coagulación pura (60 W) desde proximal a distal, llegan-

Figura 1. Diverticuloscopio flexible construido a partir de un sobretubo. Se observa el mismo con una valva menor y una mayor montado sobre bujía Savary de 11 mm de diámetro.

Tratamiento de divertículo de Zenker con endoscopio flexible

do a 5 mm del fondo diverticular. El corte fue más profundo en la capa muscular que en la capa mucosa, lo que permitió la aproximación de los bordes mucosos con clips metálicos (Figura 2). La cantidad de clips utilizados estuvo relacionada con la profundidad del septum seccionado. Luego del procedimiento se efectuó un tránsito iodado del esófago (para investigar fugas) y posteriormente se inició la ingesta de líquidos.

Sebastián Augusto Carrica y col

Tabla 1. Características de los pacientes sometidos a evaluación para miotomía endoscópica.

Seguimiento Luego del procedimiento el paciente era interrogado respecto de la tolerancia a los alimentos de consistencia líquida. El seguimiento se realizó por vía telefónica al mes y luego cada 6 meses registrándose la presencia de disfagia y/o regurgitación. Al considerar la disfagia se utilizó el siguiente puntaje: 0 = sin disfagia, 1 = disfagia para sólidos, 2 = disfagia para semisólidos, 3 = disfagia para líquidos y 4 = sin pasaje de saliva. Se consideró respuesta terapéutica a cualquier mejoría en el puntaje de la disfagia. La positividad de los síntomas determinó la necesidad de una sesión adicional o de tratamiento quirúrgico. Se realizó un control endoscópico a los 30 días del procedimiento inicial. Análisis estadístico

Los resultados fueron analizados en una base de datos generada en el programa estadístico Epidat versión 4.1 (2014, Consellería de Sanida, Xunta de Galicia, España). Las variables definidas como resultados fueron: éxito clínico (resolución o alivio de los síntomas constatado a los 30 días de la realización del procedimiento), éxito técnico, éxito a largo plazo (resolución clínica que persiste por más de 12 meses), recaída (pacientes que habiendo alcanzado el éxito clínico recomienzan con los síntomas durante el seguimiento), necesidad de una segunda intervención (pacientes que no alcanzaron el éxito clínico en la primer intervención) y complicaciones inmediatas. Las variables discretas se expresaron como frecuencias relativas (%), las variables continuas como media, mediana y rango, lo mismo que el número de casos y los porcentajes. Resultados

Este análisis retrospectivo incluyó 57 pacientes, 36 hombres (63,2%). La media de edad fue de 72 años (rango: 37-98). Todos los pacientes presentaban DZ sintomático y ninguno de ellos había recibido tratamiento previo (Tabla 1). La terapia endoscópica fue realizada en 57 pacientes, 48 (84,2%) de ellos con exposición del septum utilizando diverticuloscopio flexible y 9 con SNG. Fue realizada téc-

HTA: hipertensión arterial, ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico, DZ: divertículo de Zenker.

nicamente en forma exitosa en todos ellos, aunque uno requirió tratamiento quirúrgico por sangrado. La mediana de estadía hospitalaria fue de 2 días (rango: 1-7). Todos los pacientes fueron evaluados 30 días después del tratamiento a fin de considerar el éxito terapéutico. De los 54 pacientes que presentaban disfagia, el 98,1% tuvo mejoría en el puntaje de la disfagia, y aquellos con regurgitación monosintomática resolvieron su síntoma en el 100%. El resto de los síntomas considerados pre-tratamiento desaparecieron con la intervención endoscópica (Tabla 2). El seguimiento 12 meses después del tratamiento estuvo disponible para 37 pacientes (66%), los pacientes restantes rechazaron o discontinuaron el seguimiento motivado por la distancia o por haber sido referenciados desde otros centros del interior del país. La mediana de seguimiento fue de 25 meses (rango 1-99). En 13 pacientes (22,8%) con persistencia o recidiva de la disfagia, un procedimiento ulterior resolvió dicho síntoma. Se llevaron a cabo un total de 70 procedimientos en 57 pacientes. Al considerar el seguimiento a largo Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):22-29

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plazo (≥ 12 meses), 97,3% se mantuvo con puntaje de disfagia 0 (Tabla 3). En 70 procedimientos se registró un único evento adverso (1,4%). Este paciente presentó sangrado luego del corte con knife, el mismo cedió espontáneamente y se decidió su intervención quirúrgica. No se registraron otras complicaciones.

Tabla 2. Resultados de la miotomía endoscópica: eficacia inicial y seguridad.

Tabla 3. Seguimiento a largo plazo: resultados de eficacia y recaída.

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Discusión

El DZ es un divertículo faríngeo adquirido. Su tratamiento se reserva para los casos sintomáticos aún en los pacientes con comorbilidades. Las variantes terapéuticas se pueden clasificar en abordaje extraluminal por cirugía de cuello e intraluminales mediante endoscopio rígido o flexible. En muchos centros la cirugía es el tratamiento de elección, se puede realizar la miotomía y la diverticulectomía o menos frecuentemente la diverticulopexia. En 1995 Mulder y col de Holanda14 e Ishioka y col de Brasil15 publican sus primeras experiencias con endoscopio flexible. El primero de ellos utilizó SNG como guía y realizaba el corte del septum mediante fórceps con corriente de coagulación. El grupo de Brasil utilizó la incisión con needle knife con una eficacia del 93%, con un registro de 2% de perforaciones. Las ventajas de esta técnica endoluminal son la posibilidad de realizarla bajo sedación consciente, el menor tiempo hospitalario y el comienzo inmediato de la alimentación oral. A lo anterior se agrega que al tratarse de un grupo predominantemente de ancianos, y por lo tanto de alto riesgo quirúrgico, una técnica mínimamente invasiva presentaría menos morbimortalidad asociada al procedimiento. Desde entonces la terapéutica con endoscopio flexible ha presentado distintas variaciones técnicas: sección con fórceps,14, 22 argón-plasma,17, 21, 24 incisión con needle knife,15, 16, 18-20, 23, 25, 26, 28, 30 hook knife,27 IT knife 231 y el recientemente incorporado harmonic scalpel.29 Independientemente de la técnica de disección utilizada, es preciso una correcta exposición del septum y la protección de la pared libre, para ello se han utilizado el capuchón,18, 20-27 la SNG 14-17, 28 y el diverticuloscopio flexible,19, 20, 29-31 este último otorga mayor estabilidad al endoscopio. No se han realizado hasta el momento estudios randomizados comparativos entre estas diferentes técnicas (Tabla 4). Al igual que otras experiencias con endoscopio flexible, nuestro grupo muestra buenos resultados a corto y largo plazo. La eficacia global de los distintos trabajos mantiene un rango entre 84 y 100% con una frecuencia de complicaciones entre 0-37,5%. En nuestra serie el éxito del tratamiento corroborado a corto plazo (1 mes pos-procedimiento) fue del 98,2%, similar a las tasas reportadas en otros estudios. Todos los procedimientos se realizaron con sedación consciente realizada por anestesista, excepto un caso en el que se realizó intubación orotraqueal. La media de estadía hospitalaria fue de 1,47 días, con 1 paciente en que fue necesario una internación más prolongada (7 días) por la necesidad de realizar una cirugía. La única complicación que se presentó durante el procedimiento (sangrado) requirió una intervención

Tratamiento de divertículo de Zenker con endoscopio flexible

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Tabla 4. Resumen de los trabajos de miotomía endoscópica en divertículo de Zenker: técnica, eficacia, seguridad y seguimiento a largo plazo.

NI: no informado.

quirúrgica. En 7 pacientes (12,5%) fue necesaria una segunda sesión. No se registraron otras complicaciones mayores. La media de seguimiento fue de 31 meses, aunque el 66,7% de los pacientes tuvieron un seguimiento de al menos 1 año. En los casos con seguimiento prolongado (éxito terapéutico durante 1 año o más) el 97,3% se mantuvo sin síntomas (disfagia o regurgitación). La recaída es motivo de preocupación entre las distintas series con tasas que oscilan entre 0 y 35%. En nuestra población evaluada la recurrencia se presentó en 6 pacientes (10,7%), aunque una segunda sesión permitió la

mejoría de los síntomas. En sólo un caso existió la persistencia de los síntomas por lo que el paciente consultó a un cirujano para la realización de una diverticulectomía y la miotomía quirúrgica. La endoscopía flexible constituye un presente promisorio en el manejo del DZ sintomático; aunque se señalan algunas limitaciones tales como la ausencia de un método estandarizado al no hallarse ensayos clínicos controlados y aleatorizados que comparen las distintas técnicas, requiere de endoscopistas entrenados, motivo por lo que se realiza en sólo una minoría de centros de nuestro país, lo Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):22-29

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Tratamiento de divertículo de Zenker con endoscopio flexible

mismo que no existen centros adaptados para el aprendizaje de esta técnica. Tal como ocurre en otras técnicas de moderada a alta complejidad, el modelo animal podría tratarse de un adecuado primer paso en el entrenamiento de este procedimiento.11 Nuestro estudio presenta algunas desventajas. La discontinuidad del seguimiento se presentó en el 33% de los pacientes luego de 12 meses, probablemente relacionado con la edad de la población intervenida y por tratarse de un centro de derivación. Los estudios con recopilación de datos en forma retrospectiva presentan algunas limitaciones metodológicas que pueden influir en sus resultados. Ensayos clínicos controlados y aleatorizados son difícilmente llevados a cabo en patologías infrecuentes, en donde centros de salud de tercer nivel constituyen centros de derivación para la realización de una variante terapéutica determinada. Otras limitaciones a señalar podrían ser que un mismo endoscopista realizó todos los procedimientos y no hubo comparación con otras terapéuticas para DZ sintomáticos. La utilización de clips metálicos presenta múltiples beneficios potenciales: disminuir el riesgo de perforación no percibida y de hemorragia pos-procedimiento, evitar la cicatrización por segunda y la posibilidad de realizar este procedimiento en tosedores crónicos. Conclusión

A pesar de las desventajas metodológicas señaladas, se puede concluir que el tratamiento del DZ sintomático con endoscopio flexible es una opción segura y de probada eficacia, con buenos resultados a corto y largo plazo. Se precisan nuevos estudios comparativos y randomizados entre las distintas opciones terapéuticas (cirugía o tratamiento con endoscopio rígido vs endoscopía flexible) y las diferentes técnicas endoscópicas a fin de precisar la más segura y eficaz. Hasta la actualidad, consideramos que la miotomía de CFM mediante endoscopía flexible es la técnica de elección en el tratamiento del DZ sintomático en pacientes con alto riesgo quirúrgico.

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Tratamiento de divertículo de Zenker con endoscopio flexible

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♦CASO CLÍNICO Carcinosarcoma sincrónico de la vesícula y la vía biliar extrahepática Ana Alberca Páramo,1 David Padilla Valverde,2 Pedro Villarejo Campos,2 Esther Pilar García Santos,1 José Luis Bertelli Puche,1 Paloma Núñez Guerrero,1 Margarita Delgado,4 Jesús Martín Fernández3 Residente de Cirugía General y Aparato Digestivo del Hospital General Universitario de Ciudad Real, España. Departamento de Cirugía General en la UCLM. Facultad de Medicina de Ciudad Real, España. Adjunto de Cirugía General y Aparato Digestivo del Hospital General Universitario de Ciudad Real, España. 3 Departamento de Cirugía General en la UCLM. Facultad de Medicina de Ciudad Real, España. Jefe de Servicio de Cirugía General y Aparato Digestivo del Hospital General Universitario de Ciudad Real, España. 4 Adjunta de Cirugía General y Aparato Digestivo del Hospital General Universitario de Ciudad Real. Departamento de Anatomía Patológica en la UCLM. Facultad de Medicina de Ciudad Real, España. 1 2

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:30-34 Recibido: 17/04/2015 / Aprobado: 19/08/2015 / Publicado en www.actagastro.org el 31/03/2016

Resumen

El carcinosarcoma es una neoplasia maligna caracterizada por presentar elementos epiteliales y mesenquimales entremezclados. Caso clínico. Paciente varón intervenido quirúrgicamente en nuestro Servicio con diagnóstico de carcinosarcoma sincrónicos de vesícula y vía biliar. Realizamos una puesta al día de esta entidad patológica. Discusión. La extensión del carcinosarcoma de vesícula biliar por continuidad a la vía biliar, ha sido descripta excepcionalmente y es extremadamente infrecuente la localización aislada en la vía biliar principal, y único, como en nuestro enfermo, de manera sincrónica. Un diagnóstico de sospecha preoperatorio permitiría un tratamiento quirúrgico radical evitando un pronóstico desalentador. Palabras claves. Carcinosarcoma, vesícula biliar, vía biliar.

Correspondencia: Ana Alberca Páramo Hospital General Universitario. C/ Santa Cruz de Mudela Nº1 Bloque 8, 2º B 13005. Ciudad Real, España Tel: 926-278000 (extensión 79183) Cel: 635785126 Correo electrónico: alpaa2500@gmail.com

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Syncrhonous carcinosarcoma of the extrahepatic bile duct and gallbladder Summary

Carcinosarcoma is a malignant neoplasm characterized for intermingled epithelial and mesenchymal components. Case report. A preoperative suspected diagnosis will allow a radical therapy avoiding a very bad prognosis. We report on a male patient who was operated in our Service with diagnosis of synchronous carcinosarcoma of gallbladder and extrahepatic bile duct and a review of the Medical Literature. Discussion. A gallblader carcinosarcoma showing extension into common bile duct is very rare, a carcinosarcoma of the bile duct is exceptional, and a synchronous carcinosarcoma of the bile duct and gallbladder has not been reported previously. Key words. Carcinosarcoma, gallbladder, billiary system.

El carcinosarcoma es una neoplasia que se caracteriza por la presencia de dos componentes histológicos (epitelial y mesenquimal), que se disponen entremezclados sin evidencia de separación entre ellos. Se ha descrito su existencia en órganos como el útero, la vejiga, el estómago, el pulmón y el esófago; es excepcional su origen en el sistema biliar. Lansdteiner K describió por primera vez esta entidad con origen en la vesícula biliar.1 La extensión del carcinosarcoma de vesícula biliar por continuidad a la vía biliar, ha sido descripta excepcionalmente, aunque es extremadamente infrecuente la localización aislada de

Carcinoma sincrónico biliar

este tipo de tumores en la vía biliar principal, y más aún, de manera sincrónica.2-5 Sólo el diagnóstico con sospecha preoperatorio de este tipo de neoplasia permitiría un tratamiento quirúrgico radical evitando un pronóstico desalentador. Presentamos el caso excepcional de un carcinoma sincrónico de la vesícula y de la vía biliar. Caso clínico

Paciente varón de 79 años de edad que acude al Servicio de Urgencias por ictericia de piel y mucosas, coluria y acolia de tres semanas de evolución. En la exploración física se aprecia la ictericia evidente sin otros hallazgos significativos. El estudio bioquímico muestra: urea: 80 mg/ dl; creatinina: 2,26 mg/dl; GOT: 376 UI/l; GPT: 436 UI/l; GGT: 4302 UI/l; bilirrubina total: 9,3 mg/dl; fosfatasa alcalina: 1104 UI/l; CA 19-9: > 700U/ml. Se realizó una ecografía abdominal, que demostró la existencia de una vesícula biliar ocupada por cálculos y material ecogénico, con la vía biliar extrahepática de 10 mm de diámetro. La tomografía computada tóraco-abdominal informó la colelitiasis y un engrosamiento parietal, además de la dilatación de la vía biliar intra y extrahepática (Figura1a). En la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica se observa la vía biliar extrahepática dilatada, en tercio proximal, con varios defectos de repleción en su interior (Figura 1b). Se realizó la esfinteroplastia con extracción de la litiasis biliar, un estudio citológico que fue negativo para malignidad y la colocación de una endoprótesis; no obstante lo cual, los valores de la bilirrubina total aumentaron a 23 mg/dl. Con el diagnóstico preoperatorio de carcinoma de vesícula avanzado y de mala evolución clínica, el enfermo fue intervenido quirúrgicamente, encontrando como hallazgos macroscópicos la vesícula biliar de aspecto tumoral de 9 x 5 cm con litiasis, un nódulo de 1,5 x 1 cm en el segmento V del hígado de aspecto metastásico y una tumoración en la vía biliar extrahepática, de consistencia blanda, sin continuidad con el conducto cístico o vesícula biliar de 2,5 x 1 cm. Se realizó la colecistectomía junto a la resección de la vía biliar proximal y media, y posterior reconstrucción mediante una hepáticoyeyunostomía bilateral en Y de Roux, linfadenectomía y metastasectomía. En el estudio anatomopatológico, en la macroscopía se visualiza una vesícula biliar de 8,5 x 3,5 cm, con tumoración polipoidea de 5 x 3 cm (Figura 2a). La vía biliar de 6 x 2,5 cm con una tumoración polipoidea intraluminal de 3 x 2 cm, sin evidencia de continuidad entre las dos tumoraciones y una lesión hepática compatible con metástasis hepática de un carcinosarcoma con predominio del componente sarcomatoso. En la microscopía se observó que la neopla-

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Figura 1. A. Tomografía computada que demuestra la presencia del engrosamiento de la pared de la vesícula biliar, con litiasis en su interior y dilatación de la vía biliar intra y extrahepática. B. Colangiografía retrógrada endoscópica que muestra la dilatación de la vía biliar en tercio proximal, con defectos de repleción en dicha localización por efecto de masa intraluminal.

sia de la vesícula biliar infiltraba toda la pared y la grasa perivesicular. La neoplasia de la vía biliar también comprometía todo el espesor de la pared de la vía biliar. En las tumoraciones de la vía biliar y la vesícula se apreció un Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):30-34

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Figura 2. A. Vía biliar dilatada con lesión polipoidea en su interior que infiltra superficialmente la pared (HE). B. Componente doble neoplásico: adenocarcinoma y sarcoma de células fusiformes entremezclados (HE). C. Inmunotinción con vimentina identifica el componente sarcomatoso del tumor de vía biliar. D. Inmunotinción con citokeratina 18 que identifica el componente adenocarcinomatoso de la neoplasia de vía biliar.

patrón histológico similar. Se trataban de proliferaciones celulares sólidas con aislados espacios glandulares, predominando cordones epiteliales sólidos. Los núcleos celulares mostraron intensa atipía con más de 20 mitosis/10 cga. Entre nidos, cordones y estructuras glandulares, las neoplasias estaban constituidas por células fusiformes con límites citoplasmáticos imprecisos (Figura 2b). Con técnicas inmunohistoquímicas el perfil inmunofenotípico fue similar en la vesícula y en la vía biliar. Las áreas de aspecto epitelial fueron positivas para citoqueratinas de amplio espectro, CKAE1-AE3, (Dako, Dinamarca), citoqueratinas de bajo peso molecular, CK8, 18 (Figura 2d), 19 (Novocastra, Reino Unido), EMA, CEA, citoqueratina 7 (Dako, Dinamarca) y vimentina (Dako, Dinamarca). La inmunotinción fue negativa para citoqueratina 20. Las áreas sarcomatosas fueron intensamente positivas para vimentina (Figura 2c) y negativas para todos los marcadores epiteliales, citoqueratina, EMA y CEA. El 32 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):30-34

diagnóstico definitivo fue de carcinosarcoma de la vesícula biliar y carcinosarcoma de la vía biliar. El postoperatorio cursó sin intercurrencias y fue dado de alta el séptimo día postoperatorio. El enfermo falleció a los 6 meses por recidiva de la enfermedad. Discusión

El carcinosarcoma es una neoplasia maligna caracterizada por presentar elementos epiteliales y mesenquimales entremezclados, que lo diferencian de los tumores de colisión, que presenta asimismo elementos epiteliales y mesenquimales, pero marcadamente separados. Por lo tanto, deben ser diferenciados de entidades con apariencia histológica similar, como son las neoplasias de colisión, los sarcomas de crecimiento desmesurado que atrapan el epitelio normal, los carcinomas con células fusiformes que puedan permitir un aspecto sarcomatoide y la existencia de reacción intensa desmoplásica que pueda simular elementos sarcomatosos alrededor de un carcinoma verdadero. La rareza de la entidad permite mantener dudas del origen histológico en relación a un origen pluripotencial monoclonal o bien multiclonal.2-4 Actualmente se han descripto dos hipótesis opuestas para explicar el origen de estos tumores: la teoría multiclonal (hipótesis de convergencia), según la cual el carcinosarcoma es un tumor de colisión compuesto por los derivados de dos o más células madre epiteliales separados y origen mesenquimal; y la teoría monoclonal (hipótesis divergente), la cual propone que los elementos carcinomatosos y sarcomatosos derivan de una sola célula madre pluripotencial que posteriormente evoluciona a células epiteliales y mesenquimales.6 Gracias a la biología molecular se ha demostrado que los carcinosarcomas de útero, mama, pulmón y tracto gastrointestinal siguen la teoría monoclonal.6-8 El carcinosarcoma de vesícula fue descripto por primera vez por Landsteiner1 en 1907 y hasta 2013 solo se han publicado menos de 100 casos en la literatura inglesa,6 recibiendo denominaciones como carcinoma sarcomatoide y carcinoma de células fusiformes. El componente epitelial más frecuente en estos tumores es el de adenocarcinoma 80%, en el resto de los casos encontramos una mezcla de adenocarcinoma junto a carcinoma escamoso; en relación al componente mesenquimal, en el 50% de los casos presentan células fusiformes y en el 50% restante presentan algún tipo de diferenciación, ya sea osteoide, condroide, rhabdoide o bien fusión de éstos.5 Son más frecuentes en la mujer, con una relación de 4,3:1.9 La edad media de aparición es a los 69 años y en más del 60% de los casos se ha comunicado la presencia de litia-

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sis, como en nuestro enfermo, considerado como un factor de riesgo junto a la raza y las alteraciones genéticas en 17p.5 No existen actualmente marcadores tumorales específicos.9 La angiografía abdominal puede mostrar neovascularización mientras que la tomografía computada muestra una lesión de masa sólida.10 En los casos de carcinosarcoma de vesícula, los estudios por imágenes, tomografía computada y resonancia magnética, no permiten la diferenciación con otro tipo de tumores malignos, con apariencia voluminosa, necrosis central y frecuente invasión de órganos cercanos.11 La mayoría de los tumores son diagnosticados en un grado avanzado, con invasión de la serosa y metástasis a distancia, sobre todo en el hígado.9 El tratamiento es quirúrgico, pero dado que en la mayoría de los casos se presentan en estadío avanzado, como tumoraciones voluminosas, con infiltración de órganos adyacentes y/o con metástasis, su pronóstico es desalentador; la supervivencia media es de unos 17,5 meses. La edad, el sexo, la presencia de litiasis y los diferentes tipos de componentes epiteliales y sarcomatosos tienen escaso valor pronóstico. La estadificación anatomopatológica posee como en el adenocarcinoma el mayor valor pronóstico.5, 10, 12 La extensión del carcinosarcoma de la vesícula biliar a la vía biliar ha sido descripta bien como un hallazgo histológico tras una cirugía radical o como un hallazgo en la necropsia, existiendo continuidad neoplásica en ambas localizaciones (Tabla 1).2, 13, 14 Sin embargo, es extraordinariamente excepcional y única en la literatura médica, la existencia en nuestro enfermo de un carcinosarcoma de vesícula biliar y otro de la vía

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biliar sin continuidad histológica entre ambas entidades, aunque no podemos descartar la posibilidad de metastatización y crecimiento neoplásico a distancia. El carcinosarcoma de la vía biliar se presenta en la mayoría de las ocasiones en edades tardías. Sólo Loud y col describieron una presentación aislada a los 35 años.12 A pesar de que nuestro enfermo fue varón, afecta con mayor frecuencia a las mujeres. El paciente habitualmente presenta ictericia de piel y mucosas, puede presentar adicionalmente, anorexia, pérdida de peso y dolor abdominal (Tabla 2).11, 14-17 El 75% presentan en forma simultánea colecistolitiasis.6, 9 En la localización de la vía biliar principal, la forma polipoide predomina sobre la infiltrativa, como ocurrió en nuestro caso, por lo que ante la presencia de una tumoración polipoidea dentro del conducto biliar, deberíamos incluir al carcinosarcoma en el diagnóstico diferencial con otro tipo de tumores de los conductos biliares extrahepáticos, ya que además permitiría un diagnóstico clínico temprano, y por lo tanto, un tratamiento quirúrgico radical previo a la extensión local y/o a distancia, ya que estas neoplasias desarrollan un comportamiento de gran agresividad. La escasa frecuencia de esta entidad evita que dispongamos de datos suficientes para generalizar un tratamiento adyuvante. El tratamiento con quimioterapia y radioterapia postdiagnóstico no ha resultado beneficioso en la supervivencia del paciente.9 Sostén Financiero. No hubo ayuda financiera para el estudio. Los autores declaran que no existe ningún conflicto de interés.

Tabla 1. Características clinicopatológicas de carcinosarcomas de vesícula biliar con extensión a la vía biliar.

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Ana Alberca Páramo y col

Tabla 2. Características clinicopatológicas de carcinosarcomas de vía biliar descriptos en la literatura médica.

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34 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):30-34

9. Parreira JM, Siqueira DE, Menacho AM, Pelizzari LL, Santos LC. Carcinosarcoma of the gallbladder: case report. Arq Bras Cir Dig 2012; 25: 65-66. 10. Khanna M, Khanna A, Manjari M. Carcinoma of the gallbladder: a case report and review of the literature. J Clin Diagn Res 2013; 7: 560-562. 11. Kadono J, Hamada N, Higashi M, Ishizaki N, Nakamura N, Sakata R. Carcinosarcoma of the extrahepatic bile duct. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005; 12: 328-331. 12. Loud PA, Warshauer DM, Woosley JT, Hartmann TM. Carcinosarcoma of the extrahepatic bile ducts: cholangiographic and CT appearance. Abdom Imaging 1997; 22: 85-86. 13. Higgs WR, Mocega EE, Jordan PH Jr. Malignant mixed tumor of the gallbladder. Cancer 1973; 32: 471-475. 14. Sodergren MH, Silva MA, Read-Jones SL, Hubscher SG, Mirza DF. Carcinosarcoma of biliary tract: two cases reports and review of the literature. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 683-685. 15. Yoon GS, Choi DL. Sarcomatoid carcinoma of common bile duct: a case report. Hepatogastroenterology 2004; 51: 106-109. 16. Jang SH, Oh YH, Choi HS, Lee KG, Choi D, Paik SS. Sarcomatoid carcinoma of the distal common bile duct: a case report. The Korean Journal of Pathology 2005; 39: 360-363. 17. Aurello P, Milione M, Dente M, D´Angelo F, Nigri G, Del Claudio M, Valabrega S, Ramacciato G. Synchronous carcinosarcoma of the intrapancreatic bile duct and carcinoma in situ of wirsung duct: a case report. Pancreas 2008; 36: 95-97.

♦CASO CLÍNICO Hepatitis aguda grave por sobreinfección por virus delta: importancia diagnóstica de la biología molecular Cristina Fernández,1 Juan Ramón Larrubia,2 Ana Avellón,3 Nora Mariela Martínez,1 Antonio Gómez,2 Alejandro González Praetorius1 Sección de Microbiología. Hospital Universitario de Guadalajara, España. Sección de Digestivo. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara, España. 3 Unidad de Hepatitis. Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda, Madrid, España. 1 2

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:35-37 Recibido: 27/04/2015 / Aprobado: 06/07/2015 / Publicado en www.actagastro.org el 31/03/2016

Resumen

La infección por VHD puede producirse en el seno de una primoinfección por VHB (coinfección) o mediante adquisición posterior del virus en pacientes con hepatitis B crónica (sobreinfección). La infección aguda por VHD se diagnostica en pocas ocasiones. Dado que la seroconversión se produce generalmente unas seis semanas después de la infección viral, resulta necesaria la utilización de técnicas de diagnóstico directo como la detección de antígeno VHD (HDAg) o la amplificación genómica por métodos de biología molecular (RT-PCR) para un diagnóstico temprano. A continuación exponemos el caso de un paciente con infección crónica por VHB que desarrolla un cuadro de hepatitis aguda grave por sobreinfección con VHD, sólo detectada por técnicas de biología molecular. Palabras claves. Virus delta, hepatitis, hepatitis D, hepatitis aguda, hepatitis grave.

Correspondencia: Cristina Fernández González Correo electrónico: cristinafdezglez@gmail.com

Severe acute hepatitis by delta virus superinfection: diagnostic significance of molecular biology Summary

HDV infection may occur within a primary HBV infection (co-infection) or by sub sequent acquisition of the virus in patients with chronic hepatitis B (superinfection). Acute HDV infection is rarely diagnosed. Since cero conversion usually takes place about six weeks after viral infection, early diagnosis requires the use of direct diagnostic techniques, such as antigen HDV (HDAg) detection, or genomic amplification by means of molecular biology methods (RT-PCR). Here were port the case of a patient with chronic HBV infection that develops a severe acute hepatitis due to VHD superinfection only detected by molecular biology. Key words. Hepatitis delta virus, hepatitis, hepatitis D, acute hepatitis, severe hepatitis. Abreviaturas VHD: virus de la hepatitis Delta. ARN: ácido ribonucleico. HBsAg: antígeno de superficie del VHB. VHB: virus de la hepatitis B. VHC: virus de la hepatitis C. HBeAg: antígeno e del VHB. Peg-IFN: interferón alfa pegilado. VHA: virus de la hepatitis A. VEB: virus Epstein Barr. IgM: inmunoglobulina M. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):35-37

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Hepatitis aguda grave por sobreinfección por virus delta: importancia diagnóstica de la biología molecular

IgG: inmunoglobulina G. VCA: antígeno de la cápside del VEB. HDAg: antígeno del VHD. RT-PCR: reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa. El VHD es un virus ARN hepatotropo. Es defectivo en su ciclo replicativo y requiere la expresión del HBsAg del VHB para su transmisión y patogenia.1 La infección por VHD puede producirse junto a una primoinfección por VHB (coinfección) o mediante la adquisición posterior del virus en pacientes con hepatitis B crónica (sobreinfección).1, 2 Presentamos el caso de un paciente que ingresó en nuestro hospital en mayo de 2013 debido a un cuadro de hepatitis aguda grave. Caso clínico

Paciente varón de 32 años natural de Nigeria, diagnosticado en octubre de 2009 de infección por VHB HBeAg (-) y anticuerpo Anti-VHD (-), sin seguimiento posterior, que acudió al Servicio de Urgencias por un cuadro de fiebre, vómitos y diarrea de 10 días de evolución, acompañado de intolerancia oral. Reconoció la ingesta de 40 gr de alcohol 6 días antes del ingreso y, como antecedente epidemiológico, haber mantenido relaciones sexuales con una prostituta alrededor de un mes antes de acudir al Servicio de Urgencias. Negaba viajes recientes u otros factores de riesgo de interés. A la exploración física se destaca la ictericia escleral y el abdomen doloroso a la palpación en hipocondrio derecho. El resto del examen fue normal. Se encontró alteración de los siguientes parámetros analíticos: ALT: 6.720 U/L; AST: 5.139 U/L; GGT: 345 U/L; LDH-I: 1.668 U/L; fosfatasa alcalina: 130 U/l; bilirrubina total: 15,1 U/L y bilirrubina directa: 11,1 U/L; protrombina: 29%; RIN: 2,40 y fibrinógeno: 115 mg/dl. El hemograma y el resto de los parámetros analíticos fueron normales. La ecografía abdominal mostraba engrosamiento de la pared de la vesícula biliar con imagen de doble pared y edema perivesicular a nivel del fundus en el contexto de una hepatitis aguda. Con estos datos, y ante la sospecha de hepatitis aguda grave de probable origen viral, el paciente ingresó en el Servicio de Digestivo donde se iniciaron las medidas de soporte correspondientes. Al ingreso, se realizó la serología mediante quimioluminiscencia (Architech, Abbott) de los siguientes marcadores: IgG e IgM del VHA, HBsAg, IgG anti-HBc, IgG anti-HBe y HBeAg, anti-VHC, IgM-VCA, IgG-VCA e 36 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):35-37

Cristina Fernández y col

IgG-EBNA de virus Epstein Barr, IgG e IgM de citomegalovirus y virus de la inmunodeficiencia humana. Los resultados serológicos mostraron un perfil compatible con infección crónica por VHB [HBsAg (+), anti-HBc (+), IgM anti-HBc (-), HBeAg (-), anti-HBe (+)] y el resto de marcadores descartaron infección aguda o crónica por otros agentes infecciosos. La carga viral de ADN de VHB (COBAS Taqman, Roche) fue de 3.210 UI/ml. En el contexto del cuadro de hepatitis aguda grave en el que permanecía el paciente, sin etiología conocida, se envió suero del paciente, obtenido en el momento del ingreso, a la Unidad de Hepatitis del Centro Nacional de Microbiología de Majadahonda, Madrid, para el diagnóstico de infección por VHD (anticuerpos totales (IgG + IgM) y RT-PCR). Los anticuerpos anti-VHD realizados mediante ELISA competitivo (Etimax, Murex) resultaron negativos, sin embargo, la RT-PCR reveló la presencia de ARN de VHD, estableciéndose el diagnóstico de hepatitis aguda grave por sobreinfección por VHD en paciente con hepatitis B crónica HbeAg negativo. En una segunda muestra obtenida a los 7 días, se detectaron tanto anticuerpos totales como ARN de VHD. El paciente evolucionó favorablemente con medidas de soporte y tras una mejoría en los niveles de ALT fue dado de alta. Posteriormente, se inició tratamiento con interferón alfa pegilado (Peg-IFNα2a) tras la resolución del episodio de hepatitis aguda grave. Peg-IFN α2a no fue administrado durante la fase aguda para evitar el riesgo de desencadenar un cuadro de descompensación hepática. El paciente también recibió tratamiento con Tenofovir como se recomienda actualmente cuando hay replicación tanto de VHD como VHB (carga viral de VHB >2.000 UI/mL).3 Seis meses luego del inicio del tratamiento con Tenofovir y Peg-IFN α2a el paciente presenta un nivel de transaminasas, bilirrubina y protrombina normales. La carga viral VHB resultó indetectable así como el RNA del VHD. Discusión

La infección aguda por VHD se diagnostica en pocas ocasiones. Clásicamente, el diagnóstico de hepatitis aguda por VHD se ha realizado mediante la determinación de anticuerpos anti-VHD en suero de pacientes HBsAg positivo. Sin embargo, dado que la seroconversión se produce generalmente unas seis semanas después de la infección viral,4 resulta necesaria la utilización de técnicas de diagnóstico directo, como la detección del HDAg o la amplificación genómica por métodos de biología molecular (RT-PCR) para un diagnóstico temprano. Las técnicas moleculares para la detección de ARN de VHD

Hepatitis aguda grave por sobreinfección por virus delta: importancia diagnóstica de la biología molecular

resultan de gran utilidad en aquellos pacientes con infección crónica por VHB con recrudescencias o cuadros de hepatitis fulminante que no se justifican por una reactivación de este virus debido al bajo valor que mostrarían tanto el título de anticuerpos IgM anti-HBc como un bajo valor de carga viral.5 La vía más importante de transmisión del VHD es la parenteral, y el principal grupo de riesgo es el correspondiente a usuarios de drogas por vía parenteral, y en menor frecuencia, el personal sanitario expuesto a productos sanguíneos. La vía sexual parece menos eficiente para VHD que para VHB, sin embargo, estudios recientes demuestran una mayor importancia de esta vía en su diseminación6 y posiblemente sea la vía de adquisición en el caso que aquí se expone. El curso clínico de la infección por VHD depende de su modo de transmisión.5-7 A pesar de que los casos de hepatitis fulminante son más comunes en la coinfección, ésta suele presentar un curso limitado con curación absoluta e inmunidad de por vida, mientras que la sobreinfección se asocia con mayor frecuencia a una hepatitis D crónica que avanza hacia la cirrosis y la insuficiencia hepática.2, 3, 5, 6 Por ello, la diferenciación entre coinfección y sobreinfección es importante en el manejo y el pronóstico de la enfermedad hepática.5, 6 La infección por VHD debería investigarse en todos los casos de hepatitis aguda o crónica con HBsAg positivo, debido a que cualquier paciente con infección por VHB puede ser portador de VHD, sobre todo en áreas de moderada o elevada prevalencia. También se debe investigar la infección de VHD en pacientes con infección crónica por VHB que presenten un pico de hipertransaminasemia.3 En el tratamiento de la hepatitis D el único fármaco aprobado es el IFNα, aunque únicamente una minoría de los pacientes tratados aclara la infección.8, 9 El mecanismo de acción del fármaco está poco claro y su eficacia en pacientes con hepatitis crónica D parece depender de sus efectos antivirales contra el virus auxiliar (VHB) o bien de sus efectos inmunomoduladores.10 En cualquier caso, el objetivo del tratamiento es lograr la erradicación o supresión a largo plazo tanto de VHD como de VHB.3

Cristina Fernández y col

Conclusión

Hemos presentado el caso de un paciente con infección crónica por VHB que desarrolla un cuadro de hepatitis aguda grave por sobreinfección con VHD en el que se consiguió un diagnóstico temprano en el período de ventana de la infección viral gracias a las técnicas de biología molecular. Resaltamos la importancia de realizar esta técnica ante la sospecha de hepatitis VHD aguda por su mayor sensibilidad diagnóstica con respecto a la serología. En este caso la evolución resultó favorable y el tratamiento con IFN-α permitió la aclaración completa del virus. Referencias 1. Rizzetto M, Canese MG, Aricò S, Crivelli O, Trepo C, Bonino F, Verme G. Inmmuno fluorescence detection of new antigenantibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HbsAg carriers. Gut 1977; 18: 997-1003. 2. Rizzetto M. The delta agent. Hepatology 1983; 3: 729-737. 3. Hughes SA, Wedemeyer H, Harrison PM. Hepatitis delta virus. Lancet 2011; 378: 73-85. 4. Pérez-Gracia MT, Bernárdez-Hermida I. Serological markers for diagnosis of acute delta hepatitis infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993; 12: 650-651. 5. Farci P, Niro GA. Clinical features of hepatitis D. Semin Liver Dis 2012; 32: 228-236 6. Noureddin M, Gish R. Hepatitis delta: epidemiology, diagnosis and management 36 years after discovery. Curr Gastroenterol Rep 2014; 16: 365. 7. Reinheimer C, Doerr HW, Berger A. Hepatitis delta: on soft paws across Germany. Infection 2012; 40: 621-625. 8. Hughes SA, Wedemeyer H, Harrison PM. Hepatitis delta virus. Lancet 2011; 378: 73-85. 9. Abbas Z, Khan MA, Salih M, Jafri W. Interferon alpha for chronic hepatitis D. Cochrane Database Syst Rev 2011; 12: CD006002. 10. Niro GA, Rosina F, Rizzetto M. Treatment of hepatitis D. J Viral Hepat 2005; 12: 2-9.

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):35-37

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♦CASO CLÍNICO Trastornos gastrointestinales en pediatría asociados con la altura. Reporte de dos casos y revisión de la literatura Wilson Daza Carreño,1, 2, 3 Clara Plata García,1, 2 Ana María Rojas Velásquez,2, 3 Silvana Dadán1, 2, 3 Posgrado Gastroenterología Pediátrica, Universidad El Bosque. Grupo Investigación Gastronutriped – Colciencias. 3 Gastronutriped, Bogotá, Colombia. 1 2

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:38-42 Recibido: 28/04/2015 / Aprobado: 24/07/2015 / Publicado en www.actagastro.org el 31/03/2016

Resumen

El organismo experimenta cambios fisiológicos cuando asciende por encima de los 2.500 metros sobre el nivel del mar. Dichos cambios comprometen varios sistemas, entre ellos, el tracto gastrointestinal, con manifestaciones clínicas diversas, la mayoría de leve intensidad, y por ende, poco reportadas y sub-diagnosticadas. Se presentan dos pacientes pediátricos, quienes consultaron a la Unidad de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (Gastronutriped) en Bogotá, documentándose los síntomas gastrointestinales asociados con la altura. A propósito de los casos, se revisó la literatura disponible, enfatizando en la fisiología, manifestaciones clínicas y tratamiento factible. La intención final de este manuscrito es sensibilizar al personal de la salud que trabaja en ciudades ubicadas a gran altura para que consideren esta entidad como diagnóstico diferencial en niños procedentes de lugares con menor altitud. Palabras claves. Mal de altura, signos y síntomas digestivos, pediatría.

Pediatric gastrointestinal disorders at hight altitude. Report of two cases and review of literature Summary

Upon ascending above 2500 meters sea level, the human body undergoes a series of physiological changes that have been studied during years. These changes undertake various systems including gastrointestinal tract, with diverse clinical manifestations, most mild and therefore little reported and are underdiagnosed.Two pediatric patients who atended to the Pediatric Unit of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (Gastronutriped) in Bogota, in whose we documented symptoms affecting gastrointestinal tract associated with high altitude.Regarding to these cases, a review of the available literature focusing on physiology, clinical manifestations and feasible treatment was made. The final aim of this article is to sensitize to health care professionals working in cities located at high altitudes, to consider this entity as a differential diagnosis in children from places with lower altitude. Key words. Altitude sickness, signs and symptoms, digestive, pediatrics. Abreviaturas msnm: metros sobre el nivel del mar.

Correspondencia: Wilson Daza Edificio 125 Avenue - Calle 125 No. 20 – 59, 1º Piso. Santa Bárbara, Bogotá, Colombia Tel/Fax: 612-3895 Cel: 315-2392-542 Correo electrónico: dazawilson@unbosque.edu.co

38 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):38-42

Hace más de 50 años comenzaron a describirse los cambios fisiológicos relacionados con la altura. Por lo anterior, nació una rama de la medicina dedicada a investigar, estudiar y describir algunas alteraciones que ocurrían con el ascenso por encima de los 2.500 msnm, entre ellas,

Trastornos gastrointestinales en pediatría asociados con la altura

manifestaciones graves en el sistema nervioso (edema cerebral) y en el respiratorio (edema pulmonar). Gran parte de los trabajos se han hecho en aeronautas y deportistas extremos.3 Asimismo, en la década de los 80, se sumó a esta observación de manifestaciones gastrointestinales a partir de los 2.000 msnm. La intención de este trabajo es presentar dos pacientes pediátricos procedentes de ciudades de menor altura (320 msnm), que consultaron en una unidad de gastroenterología y nutrición pediátrica (Gastronutriped), en Bogotá (2.600 msnm), con síntomas gastrointestinales asociados con el ascenso así como la evidencia existente sobre el tema. Caso 1

Paciente femenina, 3 años y 4 meses de edad, proveniente de Cúcuta (320 msnm), quien consultó a Gastronutriped, en Bogotá (2.600 msnm), por un cuadro de 18 meses de evolución con dolor abdominal crónico y deposiciones diarias Bristol 3 con dolor anal. En su ciudad de origen requirió hospitalización por impactación fecal. Al examen físico de ingreso se encontró el abdomen globoso, timpánico, con la cuerda cólica palpable bilateral, que se correlacionaba con la marcada distensión de asas y abundante materia fecal que se veía en la radiografía de abdomen simple. Su estado nutricional era normal. Se descartó hipotiroidismo por laboratorios que traía. Se confirmó el diagnóstico de estreñimiento crónico funcional, por lo que requirió desimpactación vía rectal con enema fosfatado, posterior mantenimiento con polietilenglicol sin electrolitos y orientación nutricional por parte del nutricionista clínico. En los controles posteriores, se observó adherencia terapéutica con mejoría de las deposiciones, desapareció el dolor abdominal, aunque llamaba la atención la marcada distensión y la disminución en el carril de talla, por lo que se solicitaron elastasa fecal pancreática, anticuerpos antitransglutaminasa y calprotectina fecal, que resultaron normales. Los padres manifestaron que la distensión abdominal acontecía solo al llegar a Bogotá (“en Cúcuta el abdomen es plano”). Esta se iniciaba cerca de 20 minutos posterior al aterrizaje, de manera súbita y progresiva hasta que se hacía muy notoria, no se acompañaba de náuseas ni vómitos y persistía durante su estadía en Bogotá. Al volver a Cúcuta, alrededor de 40 minutos luego de aterrizar, la niña comenzaba con expulsión importante de flatos y con esto cedía completamente la distensión abdominal. Independiente del control del estreñimiento, en cada viaje a Bogotá reaparecía la distensión abdominal. Actualmente, la niña está controlada, con buena evolución y estado nutricional normal.

Wilson Daza Carreño y col

Caso 2

Paciente masculino, de 1 año y 9 meses de edad, procedente de Cúcuta, con cuadro de 9 meses de evolución consistente en diarreas alternadas con deposiciones normales, dolor abdominal tipo cólico y eritema perianal. Requirió dos hospitalizaciones por diarrea y deshidratación, tratamientos previos con antibióticos orales, sulfato de zinc, probióticos multicepa, suplemento nutricional completo y fórmula infantil sin lactosa. Persistió con los síntomas y disminuyó el ritmo de crecimiento en peso y talla, por lo que consultaron a Gastronutriped. Al examen físico, el paciente estaba en buenas condiciones generales, con abdomen blando, sin dolor. Por antropometría, se diagnosticó desnutrición crónica compensada secundaria. Como antecedentes se destacan: cólico del lactante, crup recurrente, tratamiento con oxcarbazepina por sospecha de episodios convulsivos. Se diagnosticó diarrea crónica, con manejo inicial de suspensión de jugos, azúcares simples y disacáridos. Asimismo, se solicitaron estudios de malabsorción. Calprotectina fecal, anticuerpos anti-trasglutaminasa, alfa 1 antitripsina fecal, elastasa fecal pancreática, resultaron normales. Las inmunoglobulinas E específicas (Inmunocap) y las pruebas cutáneas para alérgenos frecuentes fueron negativas. Posteriormente, los padres describieron agudización de los síntomas con el consumo de lácteos y derivados, por lo que se consideró el diagnóstico de enteropatía alérgica. Se indicó dieta restrictiva a proteína de leche de vaca y fórmula extensamente hidrolizada, con resolución de la diarrea y mejoría de su estado nutricional. Sin embargo, el padre refería que 20 minutos después de aterrizar en Bogotá, el niño presentaba dolor abdominal intenso tipo cólico, palidez, sudoración, y emesis; y adoptaba posición fetal con posterior lipotimia (episodio sincopal) y distensión abdominal. En seguimiento telefónico, los padres comentaron que en todos los viajes y/o tránsito en Bogotá y otras ciudades por encima de 2.000 msnm, el niño presentaba cuadros similares de dolor abdominal y lipotimias, que fueron interpretados como convulsiones, por lo que recibía oxcarbazepina. Estos cuadros resolvían al descender a menor altura. Teniendo en cuenta que los síntomas gastrointestinales aparecían sólo en Bogotá u otra ciudad con altura mayor a 2.000 msnm, se consideró que el niño cursaba con trastornos gastrointestinales asociados a la altura. Actualmente, el paciente está asintomático, con crecimiento y desarrollo adecuados, habiendo superado su alergia alimentaria y sin medicamentos anticonvulsivantes. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):38-42

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Trastornos gastrointestinales en pediatría asociados con la altura

Discusión

En los últimos siglos, se han descrito los efectos de la altitud sobre el organismo.1 En 1783, el primer globo de hidrógeno tripulado ascendió a 2.750 msnm, durante el viaje, el piloto experimentó descenso de su temperatura y aumento agudo de la presión en el oído. Desde entonces, múltiples relatos y estudios han referido diferentes impactos.1 En 1981, Auerbachy Miller reportaron un síndrome gastrointestinal denominado “HAFE” (del inglés high altitude flatus expulsion), que consistía en el incremento de la cantidad, volumen y frecuencia de la expulsión de flatos cuando escalaron a 3.350 msnm de altura, con resolución espontánea de los síntomas al descenso. Con base en lo anterior, postularon la teoría que indica que “al disminuir la presión atmosférica se expande el gas en el colon”, evento que podría clasificarse como un desorden asociado a las alturas.2 La atmósfera está compuesta por una variedad de gases con distribución relativamente uniforme hasta los 21.000 metros de altura.1 El nitrógeno ocupa la mayor proporción (78,1%), seguido del oxígeno (20,9%) y en pequeños porcentajes, argón, dióxido de carbono, hidrógeno, neón y el helio.1 La presión atmosférica o barométrica es la fuerza o peso ejercido por estos gases en cualquier punto.1 En la Figura 1, se observa la relación inversa que hay entre la presión barométrica y la altitud. Para entender los fenómenos fisiopatológicos que acontecen a gran altura cabe recordar las principales leyes que rigen el comportamiento de los gases.1 La ley de Boyle determina

Wilson Daza Carreño y col

que el volumen de un gas es inversamente proporcional a la presión y directamente proporcional a la altura.1 Es decir que, a mayor altura se tendrá menor presión barométrica, aspecto que permitirá mayor expansión del gas. La relación entre altitud y expansión de gas se observa en la Figura 2.1 Según esta ley, cualquier cavidad corporal cerrada (cerebro, estómago, intestinos, oído medio, senos paranasales) sometida a la altura, tendría un riesgo mayor de neumotórax, neumoencéfalo, neumointestino y enfisema subcutáneo.1

Figura 2. Efectos de la altitud sobre la expansión de un gas.

Figura 1. Efectos de la altitud sobre la presión barométrica en algunas ciudades de Latinoamérica.

Por otro lado, en la ley de Dalton o de presión parcial, se describe que “a medida que la altura aumenta y la presión barométrica disminuye”, la presión total de los gases equivale a la sumatoria de las presiones parciales de cada uno, teniendo en cuenta que la presión parcial para cada gas depende del número de moles. A mayor altura, hay menor cantidad de oxígeno, por tanto, la entrega de oxígeno a los tejidos y a los pulmones es menor en cada respiración, determinando hipoxia.1 El mayor volumen del gas en el estómago, a consecuencia de los cambios en la presión barométrica, puede originar dolor abdominal (barogastralgia), tal como se re40 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):38-42

Trastornos gastrointestinales en pediatría asociados con la altura

lató en el caso 2. Bajo condiciones normales, el estómago y los intestinos contienen aproximadamente un cuarto del gas que existe en todo el organismo. La expansión del gas durante el ascenso puede causar malestar (“discomfort”, en inglés), dolor abdominal, eructos, meteorismo, náusea, vómito, hiperventilación y distensión abdominal (descrita en los dos casos presentados). Cuando la distensión es severa, puede ocasionar obstrucción venosa y desencadenar el síncope; coincidiendo con lo acontecido en nuestro segundo caso y que, médicamente, se confundió con una crisis convulsiva. Por la misma razón puede producirse barotitis media y externa, barosinusitis y barodontalgia.1 Los síntomas gastrointestinales más asociados con la altura son la anorexia, náuseas y vómitos; se presentan hasta en el 81% de los pacientes con el “mal agudo de las alturas”. Se desconoce la incidencia real de estas manifestaciones porque no se reportan y en la mayoría de los casos, no son graves ni amenazan la vida. La flatulencia (presente en el caso 1) y la dispepsia son los síntomas más frecuentemente referidos.3 El “mal agudo de montaña” se desarrolla de minutos a pocas horas posterior a la llegada a mayor altitud e incluye anorexia, náuseas, vómito, debilidad, cefalea y malestar. Los síntomas se hacen más intensos por encima de los 3.000 msnm y afectan por igual a hombres y mujeres.3 Existe evidencia que los niños son más susceptibles a padecerlo y tienen manifestaciones más severas desde los 2.500 msnm en adelante, especialmente si el ascenso es rápido. El porcentaje de pacientes afectados disminuye considerablemente (de 75% a 25%) cuando el ascenso es progresivo, en dos o más días, según estudios realizados en Chile y en Nepal. Por lo tanto, se recomienda evitar ascensos de más de 500 msnm diarios.4-7 Los cambios en el apetito son secundarios a la alteración en la secreción de hormonas gastrointestinales y al retardo del vaciamiento gástrico. El estrés de la hipoxia hipobárica origina mayor liberación de leptina y colecistoquinina, así como cambios en la actividad del nervio vago, que retardan el aclaramiento gástrico, condicionando saciedad y anorexia.3 La reducción del flujo esplácnico, secundaria a la hipoxia, genera isquemia de la mucosa que puede agravarse por la deshidratación que le acompaña en ocasiones, y produce síntomas dispépticos. Cuando la altura sobrepasa los 4.000 msnm, la lesión puede ocasionar hemorragias petequiales, e incluso, hemorragia masiva, con compromiso hemodinámico.3 El dolor abdominal de tipo cólico y la diarrea que aparecen suelen atribuirse a malas condiciones higiénicoambientales en los sitios visitados. Sin embargo, la alteración en la microbiota concomitante a los cambios de la

Wilson Daza Carreño y col

altitud y la hipoxia secundaria, son objeto de investigación como causa de estos eventos. Los estudios en ratones han mostrado variación en la cantidad y la relación entre las especies de la microbiota, con aumento de anaerobios y de anaerobios facultativos patógenos (escherichia coli, clostridium), y disminución de las especies aerobias. Esta sobrepoblación con especies anaerobias conlleva a la formación excesiva de gas, con flatulencia, además del riesgo potencial de infecciones gastrointestinales.8 Adicionalmente, la caída en la presión atmosférica y la hipoxemia inducen disfunción microvascular, con alteración en las vías energéticas celulares. Se afecta la función mitocondrial y se produce disoxia tisular (disminuye la capacidad para utilizar oxígeno). Se depleta la energía disponible, con generación de radicales libres y auto-oxidación. El exceso de radicales libres disminuye los niveles de antioxidantes en el epitelio intestinal, desprotegiendo las membranas lipídicas y deteriorando la función de “barrera” de la mucosa.8 Este fenómeno coincide con lo descripto en soldados indios sanos, en quienes se modificó la relación aerobios/anaerobios de la microbiota y aumentó la formación de gas, de 3 ml/mg a 14,4 ml/mg. Las concentraciones de inmunoglobulinas (IgA e IgG) se elevaron de forma significativa, aspecto que se consideró secundario a la estimulación del sistema inmune local por sobre crecimiento bacteriano.9 Por último, en individuos que viven a grandes alturas se han observado con mayor frecuencia patologías gastrointestinales como hemorroides, cáncer gástrico, malabsorción, esteatorrea, colelitiasis y trombosis portal;3 aunque este tópico sobrepasa el motivo de interés del artículo. Conclusiones

Este manuscrito constituye el primer reporte en Colombia respecto de los trastornos gastrointestinales infantiles asociados con la altura. Las manifestaciones gastrointestinales relacionadas con el ascenso pueden ser más frecuentes de lo que se sospecha, y por ende, probablemente están sub-diagnosticadas. En Colombia y en otros países latinoamericanos existen ciudades ubicadas por encima de los 2.000 msnm, entre ellas, Bogotá. Los viajes a estos destinos pueden convertirse en un factor predisponente para dichos trastornos, en nacionales y extranjeros procedentes de ciudades con altitudes menores (500 msnm). Los niños parecen ser más susceptibles a los cambios de altitud y presión. Por lo anterior, los profesionales de la salud dedicados a pediatría deben tener en cuenta este fenómeno como diagnóstico diferencial. Aunque estos síntomas no Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):38-42

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Trastornos gastrointestinales en pediatría asociados con la altura

son motivo de alteraciones graves, en algunos pacientes como el segundo caso descripto, el cuadro clínico es severo y puede confundirse con otras patologías. Se necesitan más estudios para identificar los factores predisponentes para estos trastornos así como también respecto del uso de los probióticos en el tratamiento y/o prevención de los mismos. Sostén Financiero. El trabajo fue financiado por IPS Gastronutriped. Los autores declaran no tener conflictos de interés para la publicación del presente manuscrito. Referencias 1. Blumen IJ, Rinnert KJ. Altitude physiology and the stresses of flight. Air Med J 1995;14: 87-100. 2. Auerbach P, Miller YE. High Altitude Flatus Expulsion (HAFE). West J Med1981; 134: 173-174.

42 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):38-42

Wilson Daza Carreño y col

3. Anand AC, Sashindran VK, Mohan L. Gastrointestinal problems at high altitude. Trop Gastroenter 2006; 27: 147-153. 4. Moraga FA, Osorio JD, Vargas ME. Acute mountain sickness in tourists with children at Lake Chungará (4400 m) in northern Chile. Wilderness Environ Med 2002; 13: 31-35. 5. Pradhan S, Yadav S, Neupane P, Subedi P. Acute mountain sickness in children at 4380 meters in the Himalayas. Wilderness Environ Med 2009; 20: 359-363. 6. Angert D, Schaff EA. Preventing injuries and illnesses in the wilderness. Pediatr Clin North Am 2010; 57: 683-695. 7. Shaw MTM, Harding E, Leggat PA. Illness and injury to students on a school excursion to Peru. J Travel Med 2014; 21: 183-188. 8. Adak A, Maity C, Ghosh K, Mondal KC. Alteration of predominant gastrointestinal flora and oxidative damage of large intestine under simulated hypobaric hypoxia. Z Für Gastroenterol 2014; 52: 180-186. 9. Adak A, Maity C, Ghosh K, Pati BR, Mondal KC. Dynamics of predominant microbiota in the human gastrointestinal tract and change in luminal enzymes and immunoglobulin profile during high-altitude adaptation. Folia Microbiol (Praha) 2013; 58: 523-528.

♦CASO CLÍNICO Extensive mesenteric lipodystrophy of the left colon: case report and brief review of the literature Alejandro Rey,1 Virginia Margarita Cano Busnelli,2 Juan Pablo Santino,3 Fernando Van Domselaar,4 Guillermo Ojea Quintana,2 Alberto Cristian Seehaus,5 Juan Andrés De Paula1 Servicio de Gastroenterología, Hospital Italiano. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Servicio de Coloproctología, Hospital Italiano. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. 3 Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Italiano. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. 4 Servicio de Gastroenterología, Hospital Regional de Comodoro Rivadavia. Chubut, Argentina. 5 Servicio de Diagnóstico por Imágenes, Hospital Italiano. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. 1 2

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:43-47 Recibido: 03/05/2015 / Aprobado: 09/11/2015 / Publicado en www.actagastro.org el 31/03/2016

Summary

Mesenteric lipodystrophy is a rare inflammatory process that predominantly affects mesenteric adipose tissue of the small bowell. Several mechanisms have been suggested as responsible for this entity although the precise etiology remains unknown. The diagnosis is based on CT or MRI imaging and generally confirmed by surgical biopsies. Treatment is individualized and empiric and depends on disease stage and symptoms. We report a case of a 35-year-old male who was admitted to our hospital with a history of abdominal pain, constipation and a palpable mass in the left lower quadrant. Abdominal CT scan showed diffuse thickening of the descending and rectosigmoid colon, associated with increased density of the mesenteric fat. After failure of an initial treatment with glucocorticoids, he underwent a laparoscopic sigmoidectomy. Histopathology analysis revealed extensive steatonecrosis of pericolonic fat and lipid-laden foamy cells which was consistent with the diagnosis of mesenteric lipodystrophy. Clinical presentation and treatment as well as a brief review of the literature are discussed. Key words. Mesenteritis, lipodystrophy; panniculitis; sclerosing mesenteritis, colon.

Correspondence: Alejandro Rey Servicio de Gastroenterología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Gascón 450, 1181, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Tel: +54-114959-0200 int 8862 Fax: +54-114959-0200 int 8249 Correo electrónico: alejandro.rey@hospitalitaliano.org.ar

Lipodistrofia mesenterica extensa de colon izquierdo: reporte de caso y breve revisión de la literatura Resumen

La lipodistrofia mesentérica es un proceso inflamatorio infrecuente que afecta predominantemente el tejido adiposo del peritoneo del intestino delgado. Pese a que diversos mecanismos han sido sugeridos como responsables de esta entidad, la etiología precisa permanece desconocida. El diagnóstico se basa en las imágenes obtenidas por tomografía computada o resonancia magnética y generalmente es confirmado a partir de biopsias quirúrgicas. El tratamiento es individualizado y empírico, y depende del estadio de la enfermedad y la sintomatología. Reportamos el caso de un hombre de 35 años que fue ingresado a nuestro centro presentando dolor abdominal, constipación y una masa palpable en la fosa ilíaca izquierda. La tomografía computada de abdomen mostró engrosamiento difuso del colon descendente y rectosigmoide asociado al incremento de la densidad de la grasa mesentérica. Luego del fracaso del tratamiento inicial con glucocorticoides, se realizó una sigmoidectomía laparoscópica. El estudio histopatológico de la pieza quirúrgica reveló extensa esteatonecrosis de la grasa peri colónica y macrófagos espumosos cargados de lípidos, hallazgos compatibles con lipodistrofia mesentérica. La presentación clínica y el tratamiento, al igual que una breve reseña de la literatura actual, se discuten a continuación. Palabras claves. Mesenteritis, lipodistrofia, paniculitis, mesenteritis esclerosante, colon. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):43-47

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Case report: mesenteric lipodistrophy of the left colon

Abreviatures CEA: carcinoembrional antigen. CT: computed tomography. IgG: immunoglobulin G. MRI: magnetic resonance imaging. Mesenteric lipodystrophy is part of a spectrum of primary idiopathic inflammatory and fibrotic processes affecting mesenteric adipose tissue.1 Since the original description by Jura in 1924 under the term “retractile mesenteritis”, and later in the 1960 by Odgen as “mesenteric panniculitis”, several other denominations have been used to describe conditions presenting with overlapping clinical and histologic features, including mesenteric lipodystrophy and sclerosing mesenteritis.1, 2 Although histologic progression has rarely been documented, most patients present a range of pathology findings with one salient or predominant feature. These may represent different phases in the natural course of the underlying process, evolving from adipocyte necrosis (mesenteric lipodystrophy) to a chronic inflammatory state (mesenteric panniculitis), and finally to fibrosis (sclerosing mesenteritis).3 Despite being an extremely rare condition, a number of reports have been published in recent years, suggesting increased interest in this clinical entity.1, 2, 4-6 Having obtained consent from the patient, we present an unusual case of mesenteric lipodistrophy with extensive steatonecrosis of the pericolonic fat of the descending and rectosigmoid colon, and look forward to contribute with useful information for future studies and research. Case report

A 35-year-old male physician, who worked as an intensivist at a regional hospital, was admitted to our center with a 2-week history of lower left abdominal pain, moderate to severe in intensity, with intermittent abdominal cramps, associated with severe constipation, mucorrhea and a palpable mass in the left lower quadrant. Patient had no fever, and referred no nausea or vomiting. Except for laparoscopic appendectomy 3 years earlier, his past medical history was unremarkable. Patient was not receiving any form of medication. Physical examination revealed a tender palpable mass in the left lower quadrant of the abdomen with no signs of peritonitis. Vital signs were stable and patient was otherwise in good general condition. Laboratory results indicated: leukocytosis (13.200 cells/mm3), elevation in erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein 44 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):43-47

Alejandro Rey y col

(55 mm and 80,8 mg/L and respectively). Red cell count, liver function tests and serum electrolytes were all within normal limits as well as rheumatology markers, CEA, CA 19-9, IgG-4 and urine tests. Abdominal multislice CT scan with oral and intravenous contrast showed diffuse thickening of the descending and rectosigmoid colon, associated with increased density of the mesenteric fat, enlarged mesenteric vessels and a small amount of free abdominal fluid, suggesting presence of an inflammatory condition (Figure 1). Leftsided colonoscopy was performed with a Pentax EPK-P processor and EC-380 LKP colonoscope, revealing signs of ischemia in the descending and rectosigmoid colon: mucosal erythema and edema, reduced bowel lumen and rigid walls. Transverse colon and lower rectum were spared. Suspecting a primary inflammatory disorder involving the adipose tissue of the mesentery, treatment was started with prednisone 40 mg once daily. Initial response consisted in scarce liquid stools and bloody mucus without significant variations in blood parameters regarding inflammation. After five days, the patient continued suffering from abdominal pain and constipation without

Figure 1. Abdominal multislice CT scan: diffuse thickening of the descending and rectosigmoid colon (large arrow), associated with an increase in density of the mesenteric fat and a small amount of free abdominal fluid (small arrow).

Case report: mesenteric lipodistrophy of the left colon

passage of flatus. Abdominal MRI revealed inflammatory changes of the mesentery and persistence of bowel wall thickening with submucosal edema (Figure 2). On the basis of these findings, abdominal surgery was indicated. Exploratory laparotomy revealed pathological mesenteric fat infiltrated by dense tissue. Rigidity of the sigmoid colon and superior rectum impaired mobilization. All involved segments appeared covered by fibrin and adhered to mesenteric vessels, as well as to retroperitoneal fat and to the left urether. Digital palpation confirmed rectum was edematous and stiff and mesorrectum hardened. Sigmoidectomy with resection of the upper rectum was performed and closure of the rectal stump accomplished using mechanical suture. An end colostomy was created. Patient had an uneventful postoperative recovery and was discharged four days later. Visual examination of the surgical specimen showed marked thickening of sigmoid colon and rectum mesentery, with areas of focal congestion, hemorrhage and fibrin deposits. Normal adipose tissue architecture was altered and replaced by an irregular nodular mass with necrotic areas (Figure 3). Linear ulcers were observed along the mucosa which presented edematous changes. Histopathology of microscopic sections revealed extensive steatonecrosis of pericolonic fat, presence of lipid-laden foamy cells and scattered areas of fibrosis, all of which led to the diagnosis of mesenteric lipodistrophy (Figure 4). Mild lymphocyte and plasma cell infiltration

Alejandro Rey y col

Figure 3. Photograph of the surgical specimen: Irregular nodular mass replacing the normal architecture of the perirectal fat.

Figure 4. Mesentery of the sigmoid colon. Steatonecrosis and lipid-laden foamy cells with scattered areas of fibrosis (Hemathoxilyn-eosin 100x original magnification).

Figure 2. T2-weighted MRI of the abdomen: bowel wall thickening with submucosal edema (large arrow), inflammatory changes of the mesentery associated to free abdominal fluid (small arrow).

was present. The rectosigmoid colon wall showed inflammatory changes associated with erosion of the mucosa. No evidence of vasculitis or neoplasia was observed. Four months after the first intervention, the patient underwent a laborious reconstructive surgery requiring complete resection of the remaining rectum and mesorectum with coloanal anastomosis due to peritoneal adherences. The surgical piece showed disease-free margins. The patient achieved full recovery, normalization of Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):43-47

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Case report: mesenteric lipodistrophy of the left colon

blood tests and remains asymptomatic at present (Table 1). In consent with him, no other medication was prescribed and active surveillance was decided. For the time being, he remains without clinical or imagenological manifestations of disease relapse. Table 1. Inflammatory state at diagnosis and last follow-up.

Discussion

Mesenteric lipodystrophy is an extremely uncommon non neoplastic inflammatory process of the mesenteric fat, predominantly affecting white Caucasian males in the fifth to seventh decades of life, although cases have been reported between the ages of 20 and 80 years.1, 2 Several mechanisms have been suggested as responsible for this entity, mostly based on case reports, small case series or extrapolation of data from animal models of inflammation; however, the precise etiology remains unknown. A nonspecific response to a wide variety of stimuli including vasculitis and autoimmune disorders, malignancies, ischemia, bacterial infection and abdominal trauma or surgery seems one possible explanation.3, 4 Moreover, recent findings suggest some cases diagnosed as mesenteric lipodystrophy may actually be a subset of IgG4-related sclerosing disorders.7 The disease predominantly affects the mesentery of the small intestine and rarely involves the large bowel.8 According to a literature review by Karentzos et al in 1990, only 5 of 124 cases of mesenteric lipodystrophy involved the sigmoid colon mesentery.9 In another review of 52 cases of retractile mesenteritis of the large bowel by Ikoma et al. in 1996, isolated involvement of the mesocolon was found in 20% of cases, with the rectosigmoid as the most common site affected.10 Mesenteric lipodystrophy is generally asymptomatic and often incidental. When symptomatic, clinical features may be progressive or intermittent and usually nonspecific.4 Patients can present with abdominal tenderness or a palpable abdominal mass, protein-losing enteropathy with diarrhea or bowel disturbance of variable duration, accompanied by systemic manifestations such as weight 46 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):43-47

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loss, fatigue and fever of unknown origin. Laboratory findings are also usually non-specific and may include elevation of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein level, leukocytosis and anemia.1, 4, 6 Additionally, in the case we describe, fibro-inflammatory involvement of mesocolonic adipose tissue may have been responsible for a reduction in blood flow with subsequent hypoperfusion of the mesenteric vasculature and non-occlusive ischemia. Despite its limited specificity, dual-phase abdominal CT is the most sensitive imaging modality for detecting mesenteric lipodystrophy. The most common CT finding is a soft tissue mass in the small bowel mesentery, which may be either homogeneous or heterogeneous depending upon the extent and severity of fibrosis and inflammation, respectively.11 Less frequently, increased attenuation of mesenteric fat with small lymph nodes, but without evidence of a discrete mass (“misty mesentery”) has been described, although not a specific sign of the disease.12 Two CT findings are considered to have a certain degree of specificity for mesenteric lipodystrophy. The “fat ring sign”, which describes the preservation of the densitometric values of fat nearest the mesenteric vessels, is seen in 75 to 90 percent of patients. The “tumoral pseudocapsule”, present in up to 60 percent of patients, refers to the image of a hyperattenuated stripe partly surrounding the mass.13, 14 Vascular encasement, displacement, or thrombosis can be seen in over 50% of the cases.15 MRI findings appear to be similar to CT although it has been less extensively studied.16 Plain radiographs and ultrasonographic studies are less useful and generally inconclusive for diagnosis and PET/CT scanning findings remain controversial because of contradictory results.17-19 Microscopically, lipodystrophy is initially characterized by mesenteric infiltration by lipid-filled macrophages into the septa of the adipose tissue, with little or no sign of acute inflammation. As inflammation progresses, lymphocytic infiltration develops together with lipid cystic necrosis, corresponding to the second stage known as panniculitis. Finally, collagen deposits and fibrosis are observed at the end-stage of disease, known as retractile mesenteritis.1, 2 These histological findings are generally sufficient to provide diagnosis, but in more difficult cases, immunochemistry might prove useful to distinguish it from other differential diagnoses.1, 7 No standard therapy has been recommended for mesenteric lipodystrophy.6 Empiric individualized treatment depends on disease stage and symptoms, and is based on published case reports and small case series. In the early stages, mesenteric lipodystrophy tends to resolve spontaneously without treatment, although its behavior can be

Case report: mesenteric lipodistrophy of the left colon

unpredictable. As chronic inflammation progresses but prior to the development of fibrosis, a number of pharmaceutical agents have been used in an attempt to stabilize the disease.5 Glucocorticoids alone or in combination with tamoxifen, colchicine, thalidomide, cyclophosphamide, or azathioprine have been reported to be beneficial, as well as oral treatment with progesterone.1, 4, 8, 20 Beyond diagnostic sampling, surgery may become necessary in the final stages if medical therapy fails, or in the presence of complications such as bowel obstruction or perforation.3, 5 We report a case of a young patient with unusual and extensive idiopathic mesenteric lipodystrophy of the descending and rectosigmoid colon, who presented with a palpable mass in the left abdomen accompanied by signs of colonic ischemia and partial bowel obstruction of rapid onset. The aggressiveness of the disease and the lack of response to systemic therapy ultimately required extensive and demanding two-stage surgical excision of the affected segment. Our case illustrates that mesenteric lipodystrophy is not always a slowly progressive, benign and chronic condition, but can be an aggressive disease, with rapid onset of signs and symptoms and challenging management. Conflict of interests. The authors state there is no conflict of interest.

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♦CASO CLÍNICO Pólipo fibroide inflamatorio gástrico como causa de hemorragia digestiva alta con descompensación hemodinámica Aníbal D Genna Servicio de Cirugía Digestiva. Sanatorio Junín. Junín, Provincia de Buenos Aires, Argentina. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:48-51 Recibido: 09/04/2015 / Aprobado: 06/01/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 31/03/2016

Resumen

El pólipo fibroide inflamatorio o tumor de Vanek es una lesión polipoidea, benigna, que puede localizarse en cualquier parte del tubo digestivo. La ubicación más frecuente es el estómago y cuando se presenta en este órgano la sintomatología con la cual se manifiesta es como una hemorragia digestiva alta, generalmente silente, con anemia y melena. El caso presentado, por el contrario, es el de un pólipo fibroide inflamatorio gástrico que produjo una hemorragia digestiva alta aguda que requirió tratamiento quirúrgico. Palabras claves. Pólipo fibroide inflamatorio gástrico, tumor de Vanek.

Inflammatory fibroid polyp as the cause of upper gastrointestinal bleeding Summary

The inflammatory fibroid polyp or Vanek’s tumor is a benign polypoid lesion that can be found in any section of the digestive tract. It is most frequently located in the stomach and when found in this organ, the symptoms include upper gastrointestinal bleeding (often silent), anemia and melena.

Correspondencia: Aníbal D Genna Correo electrónico: genna@hotmail.com.ar

48 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):48-51

The case described below, on the contrary, presents a gastric inflammatory fibroid polyp which developed acute upper gastrointestinal bleeding and required surgical treatment. Key words. Inflammatory fibroid gastric polyp, Vanek’s tumor. El pólipo fibroide inflamatorio (PFI) o tumor de Vanek es una lesión tumoral benigna, poco frecuente, submucosa, muy vascularizada, caracterizada por la proliferación de tejido fibroso, infiltrado por células inflamatorias, especialmente eosinófilos. Si bien puede encontrarse en todo el tubo digestivo, lo más frecuente es que asiente en el antro gástrico o en el íleon distal y consecuentemente puede producir sintomatología muy diferente, desde asintomático hasta ser la causa de una hemorragia digestiva alta o la de una intususcepción. El presente reporte describe el caso de una mujer de 79 años que consulta a guardia por un cuadro de hemorragia digestiva alta que requiere una resección quirúrgica llegándose, luego al diagnóstico de PFI gástrico. Caso clínico

Mujer de 79 años que concurre al Sanatorio por un cuadro clínico de una hora de evolución, caracterizado por sudoración profusa, vómitos alimentarios y deposiciones diarreicas. A su ingreso en el Servicio de Guardia se constató palidez de piel y mucosas, sudoración y un registro de tensión arterial de 80/40 mm Hg. Surge del interrogatorio el antecedente de epigastralgia de un mes de evolución y dos deposiciones melénicas. Se decide su internación y en el laboratorio de ingreso se constata un hematocrito de 25%; el resto de los análisis (incluye medio interno y coagulograma completo) fueron normales. Se transfunde con

Pólipo fibroide inflamatorio gástrico como causa de hemorragia digestiva alta con descompensación hemodinámica

dos unidades de hematíes y se expande con solución fisiológica con posterior estabilización hemodinámica. La videoendoscopía digestiva alta (VEDA), realizada a las 4 horas de ingresada la paciente, describe en curvatura mayor y sobre cara posterior una formación elevada de aspecto submucoso con ulceración central de +/- 3 cm, con signos de sangrado reciente (no se realizó tratamiento endoscópico). A continuación de la VEDA se completa el estudio de la paciente con una tomografía computada con contraste oral y endovenoso que no identifica la lesión gástrica ni otro hallazgo patológico. Se decide la resolución quirúrgica mediante una laparotomía por incisión mediana supraumbilical. Se realiza una gastrotomía sobre la cara anterior; se identifica la lesión en la cara posterior del antro se tracciona hacia el cenit de la misma y se procede a la resección con un disparo de sutura mecánica lineal cortante y a la gastrorrafia de la cara anterior. La impresión diagnóstica intraoperatoria fue de un tumor estromal gastrointestinal (GIST). La paciente evolucionó satisfactoriamente, sin complicaciones postoperatorias obteniendo el alta sanatorial el cuarto día del postoperatorio. El informe de la anatomía patológica describe la lesión como una formación nodular, de bordes netos, revestida por una mucosa rosada y centralmente ulcerada; la microscopía la define como una lesión bien delimitada, no encapsulada en la submucosa, de tejido conectivo laxo, ricamente vascularizado y con prominente infiltrado inflamatorio eosinófilo: PFI (Figura 1).

Aníbal D Genna

Posteriormente se confirma el diagnóstico en un centro de referencia (Hospital de Gastroenterología “Dr Carlos Bonorino Udaondo”) con el siguiente análisis inmunohistoquímico: CD34 positivo (Figura 2) y CD117 negativo (Figura 3). Figura 2. Marcación inmunohistoquímica para CD 34 con resultado positivo.

Figura 3. Marcación inmunohistoquímica para CD 117 con resultado negativo. Se observan mastocitos marcados para control interno.

Figura 1. Hematoxilina-eosina x 10: proliferación de elementos fusados tipo fibroblastos, dispuestos alrededor de vasos y con infiltrado eosinofílico.

Discusión

El PFI fue descrito por primera vez por Vanek en Praga en 1949 como un “granuloma submucoso gástrico con infiltración eosinofílica”.1 Actualmente se define al Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):48-51

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Pólipo fibroide inflamatorio gástrico como causa de hemorragia digestiva alta con descompensación hemodinámica

PFI como una proliferación de tejido fibroso, sumamente vascularizado, infiltrado por una inflamación rica en eosinófilos, que puede presentarse en cualquier localización del tubo digestivo, pero es encontrado mayormente en el antro gástrico, después en el íleon distal y mucho menos frecuentemente en el resto de los órganos.2-4 El PFI es uno de los pólipos gástricos menos frecuentes, representa aproximadamente el 3% de los mismos.4-6 El examen anatomopatológico macroscópico demuestra una lesión de bordes bien definidos con base en la submucosa que puede extenderse hasta la muscular propia o hasta la mucosa. Histologicamente tiene epicentro en la submucosa con alteraciones epiteliales reactivas en la mucosa suprayacente y bordes bien delimitados, sin estar encapsulado; es muy vascularizado, con aspecto en “capas de cebolla”, por tener células mononucleares y mesenquimales con citoplasma fusocelular, prolifera alrededor de dichos vasos y presenta siempre abundantes eosinófilos. En el análisis inmunohistoquímico expresan positividad para CD34 y son sistemáticamente negativos para CD117.2, 3, 7 La etiología permanece desconocida; las más reproducidas en las publicaciones son la genética y la inflamatoria. I- Genética: avalada por el hecho que los pacientes con PFI tienen mutaciones del gen del receptor α del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFRA) con expresión de la proteína PDGFR-α (exón 18 en los gástricos y exón 12 en los de intestino delgado).2, 4 Hay raros casos con agregación familiar que se denominan “síndrome de poliposis Devon”.8 II- Inflamatoria: como respuesta a una lesión local, consecuencia de: trauma, infección bacteriana (helicobacter pylori), agente químico o el estímulo metabólico que incitan a una respuesta inflamatoria en la submucosa que produce un tejido de granulación como masa polipoide. Al ser una respuesta inflamatoria, algunos hipotetizan que posiblemente libere citoquinas y esto cause fiebre y otros síntomas símil autoinmunes.4, 6, 9-12 La sintomatología varía según la ubicación. La gran mayoría son asintomáticos y son hallazgos en endoscopías realizadas por otras causas. Los PFI gástricos se pueden manifestar por obstrucción del tracto de salida (síndrome pilórico) o por presentar una hemorragia digestiva alta, generalmente silente, con anemia y melena. En ocasiones los pacientes consultan por epigastralgia. Los PFI de intestino delgado pueden ser causa de intususcepción, pero también hay reportes de sintomatología símil apendicitis aguda. Hay casos de pacientes con sintomatología totalmente diferente e inespecífica como el de un paciente pediátrico (4 años) con fiebre, artralgias y anemia 50 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):48-51

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que revirtió luego de la extirpación de un PFI gástrico de 5 x 8 cm.3, 4, 6, 10-17 Los diagnósticos diferenciales que se plantean son: GIST (como en el presente caso), tumor miofribroblástico inflamatorio, schwanoma, fibromatosis mesentérica y granuloma eosinófilo.2 El tratamiento de los PFI gástricos es la resección radical. Por VEDA se pueden extirpar los pólipos más pequeños (hasta 2 cm), mediante los diferentes métodos de polipectomía endoscópica o con técnica de mucosectomía.6, 9, 18, 19 Los pólipos más grandes requieren de cirugía, ya sea por laparotomía o por laparoscopía. La magnitud de la resección no requiere más que la resección completa, no necesita margen de seguridad. Generalmente alcanza con una gastrotomía y polipectomía (tal fue la conducta realizada), pero en algunos casos se llega a la gastrectomía parcial, proximal, subtotal o total según la ubicación de la lesión.10, 12-15, 20 No requiere ningún tratamiento a posteriori de la cirugía ni tampoco seguimiento alguno. Existen muy pocos casos publicados de recidiva de un PFI.20 Agradecimientos. Agradezco el fundamental aporte de los especialistas en anatomía patológica: Dra Graciela Larroza (Sanatorio Junín) y la Dra Ana Cabanne (Hospital de Gastroenterología “Dr Carlos Bonorino Udaondo”). Referencias 1. Vanek J. Gastric submucosal granuloma with eosinophilic infiltration. Am J Pathol 1949; 25: 397-411. 2. Montgomery E. Pólipo fibroide inflamatorio. Greenson JK. Diagnóstico. Patología Gastrointestinal. Lippincott Williams & Wilkins and Amirsys®, 2013: 494-497. 3. Day DW, Jass JR, Price AB, Shepherd NA, Sloan JM, Talbot IC, Warren BF, Williams GT. Gastric inflammatory fibroid polyps. En Morson and Dawsons Gastrointestinal Pathology. 4ta ed. Blackwell Publishing; 2003: 219. 4. Morales Fuentes GA, de Ariño Suárez M, Zárate Osorno A, Rodríguez Jerkov J, Terrazas Espitia F, Pérez-Manauta J. Pólipo de Vanek o pólipo fibroide inflamatorio. Informe de un caso y revisión de la literatura. Cir Cir 2011; 79: 263-267. 5. Muehldorfer SM, Stolte M, Martus P, Hahn EG, Ell C; Multicenter Study Group "Gastric Polyps". Diagnostic accuracy of forceps biopsy versus polypectomy for gastric polyps: a prospective multicentre study. Gut 2002; 50: 465-470. 6. Bernal Eusse A, Cock Botero AM, Pérez MP, Bernal Cuartas C. Tumor de Vanek o pólipo fibroide inflamatorio gástrico. Presentación de dos casos en Medellín. Rev Col Gastroenterol 2012; 27: 327-330. 7. Ozolek JA, Sasatomi E, Swalsky PA, Rao U, Krasinskas A, Finkelstein SD. Inflammatory fibroid polyps of the gastrointestinal tract: clinical, pathologic, and molecular characteristics. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2004; 12: 59-66. 8. Allibone RO, Nanson JK, Anthony PP. Multiple and recurrent inflammatory fibroid polyps in a Devon Family (“Devon polyposis syndrome”): an update. Gut 1992; 33:1004-1005.

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♦REVISIÓN Insuficiencia hepática aguda pediátrica. Grupo de trabajo de la Sociedad Latinoamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (SLAGHNP) Mirta Ciocca,1 Alejandro Costaguta,2 Miriam Cuarterolo,3 Laura Delgado,4 Lidia Garcete,5 Marcela Godoy,6 Carmen Esther López,7 Carola López,8 Margarita Ramonet9 Hospital Alemán. Buenos Aires, Argentina. Sanatorio de Niños. Rosario, Santa Fe, Argentina. 3 Hospital Nacional de Pediatría “Juan P Garrahan”. Buenos Aires, Argentina. 4 Centro Hospitalario Pereira Rossell. Montevideo, Uruguay. 5 Servicio y Cátedra de Pediatría de la Facultad de Ciencias Médicas, UNA. Paraguay. 6 Hospital Clínico San Borja Arriaran. Santiago, Chile. 7 Hospital de Niños J M de los Ríos. Caracas, Venezuela. 8 Centro Hospitalario Pereira Rossell. Montevideo, Uruguay. 9 Universidad de Morón. Provincia de Buenos Aires, Argentina. 1 2

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:52-70 Recibido: 06/10/2015 / Aprobado: 11/12/2015 / Publicado en www.actagastro.org el 31/03/2016

Resumen

La insuficiencia hepática aguda pediátrica es un síndrome de disfunción severo y repentino de los hepatocitos que lleva a un fallo de la función de síntesis y detoxificación. Es una enfermedad grave y poco frecuente, pero potencialmente fatal, que se presenta en un niño previamente sano. La etiología se relaciona con la edad del paciente y la región geográfica de procedencia, reconociéndose el origen: metabólica, infecciosa, tóxica, autoinmune, vascular y tumoral. La causa indeterminada, donde la búsqueda etiológica es negativa, puede oscilar entre el 18 y el 47%, dependiendo del centro y acceso a la realización de los estudios etiológicos. El proceso que determina la injuria hepática no es aún bien conocido y se considera multifactorial. Depende esencialmente de la susceptibilidad del huésped, la causa y severidad del daño y la capacidad de regeneración hepática. La presentación clínica depende de la etiología, comenzando habitualmente con un episodio de hepatitis aguda, que en días o semanas evidencia una evolución desfavorable, profundizando la ictericia, acompañada del gran compromiso del estado general y de una

severa coagulopatía. El tratamiento consiste en la implementación de medidas generales que tenderán a corregir las alteraciones metabólicas, el aspecto nutricional, y la prevención y tratamiento de todas las complicaciones que se presentan en el transcurso evolutivo como infecciosas, neurológicas, etc. Además, es fundamental implementar el tratamiento específico de aquellas enfermedades que pueden beneficiarse del mismo (hepatitis aloinmune, galactosemia, tirosinemia, infección por herpes simple, enfermedad de Wilson, etc). Sin embargo, a pesar de los avances terapéuticos, la insuficiencia hepática aguda resulta en muerte o trasplante hepático en más del 45% de los casos. Palabras claves. Insuficiencia hepática aguda, revisión, tratamiento médico, trasplante hepático, mortalidad.

Pediatric acute liver failure. Working group of the Latinamerican Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (LASPGHAN) Summary

Correspondencia: Mirta Ciocca Hospital Alemán. Av. Pueyrredón 1640, Buenos Aires, Argentina Correo electrónico: mciocca@intramed.net

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Pediatric acute liver failure is a syndrome of severe and sudden dysfunction of the hepatocytes which produces a failure in synthetic and detoxifying function. It is an infrequent and severe disease but potentially fatal, occurring in children with

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no prior history of liver disease. Etiology is related to the age and geographic region of the patient, recognizing the origin: metabolic, infectious, drug exposure, autoinmune, vascular and oncologic. Indeterminate cause where all the etiological search is negative, can range between 18 and 47%, depending on the center and access to the realization of etiological studies. The process which determines the liver injury is still not well known and is considered multifactorial. Essentially, it depends on host susceptibility, the cause and severity of the damage and the ability of liver regeneration. The clinical presentation depends on the etiology, which usually begins with an episode of acute hepatitis, that in the following days or weeks presents unfavorable outcome, deepening jaundice, affecting the general state and presenting severe coagulopathy that characterizes the syndrome. The treatment consists of general measures which take into account the metabolic disorders, nutritional aspect, and the prevention and treatment of all complications that occur in the evolutionary course (infectious, neurological, etc). Besides it is also vital to implement the specific treatment of those diseases which can benefit from it (alloimmune hepatitis, galactosemia, tyrosinemia, herpes simplex infection, Wilson's disease, etc.). However, despite therapeutic advances, acute liver failure results in death or liver transplantation in over 45% of cases. Key words. Acute liver failure, review, medical treatment, liver transplantation, mortality. Abreviaturas IHA: insuficiencia hepática aguda. EH: encefalopatía hepática. GEFHAP: Grupo de Estudio de la IHA Pediátrica. TH: trasplante hepático. RIN: razón internacional normalizada. NAC: N-acetilcisteína. MARS: molecular absorbent regenerating system. LIU: Unidades de injuria hepática. KCH: King´s College Hospital. VPP: valor predictivo positivo. VPN: valor predictivo negativo.

La insuficiencia hepática aguda (IHA) pediátrica es una enfermedad multisistémica infrecuente, pero potencialmente fatal, que se presenta en un niño previamente sano, con rápida progresión a la disfunción hepática y severa falla de síntesis dentro de las ocho semanas del comienzo de los síntomas, con o sin la presencia de encefalopatía hepática (EH).

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En un intento de estandarizar la nomenclatura, en adultos, se ha propuesto el intervalo de tiempo entre la ictericia y la aparición de la EH en 0-7 días, 8-28 días y 29 días-12 semanas, respectivamente para definirla como hiperaguda, aguda y subaguda. Sin embargo, estas definiciones resultan inadecuadas en lactantes y niños con IHA. Durante muchos años, la caracterización de la IHA pediátrica estuvo basada en la experiencia de centros aislados, generando sesgos debido a las diferencias poblacionales y a las variadas definiciones que incluían diferentes períodos de tiempo. En el año 1999, se creó el Grupo de Estudio de la IHA Pediátrica (GEIHAP) para salvar estas deficiencias, recolectando datos demográficos, clínicos, humorales y resultados a corto plazo de manera uniforme y con una nomenclatura estandarizada, para casos de IHA de 24 centros pediátricos (21 en Estados Unidos, 2 en el Reino Unido y 1 en Canadá). Este Grupo propuso la siguiente definición de IHA en niños de 0 a 18 años de edad: • Niños sin manifestaciones de enfermedad hepática crónica. • Evidencia bioquímica de lesión hepática aguda (transaminasas elevadas). • Coagulopatía irreversible con la administración de vitamina K parenteral, definida como tiempo de protrombina ≥ 15 segundos o razón internacional normalizada (RIN) ≥ 1,5 en presencia de EH o tiempo de protrombina ≥ 20 segundos o RIN ≥ 2 en pacientes sin EH.1-3 Etiología

La etiología de la IHA está en relación con la edad del paciente y la región geográfica de procedencia (grado de desarrollo socioeconómico del país), puediéndose agrupar aquellas de origen: metabólica, infecciosa, tóxica, autoinmune, vascular y tumoral. La causa indeterminada, donde toda la búsqueda etiológica es negativa, puede oscilar entre el 18-47%, dependiendo del centro y acceso a la realización de los estudios etiológicos. La tasa de sobrevida varía de acuerdo a la etiología, por tal motivo es importante la identificación temprana de la misma. En algunos casos se puede revertir con la iniciación inmediata de terapias específicas, como en los casos de enfermedades metabólicas (galactosemia, fructosemia, tirosinemia y enfermedad de Wilson), enfermedad autoinmune o intoxicación con acetaminofen. Por otro lado, algunas enfermedades no tienen indicación de trasplante hepático (TH) (leucemia, síndrome de Reye, trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial con compromiso neurológico), sino que está contraindicado. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):52-70

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Tanto la disponibilidad de factores pronósticos predictores de mortalidad como la indicación de TH son importantes en el manejo inicial del paciente crítico, resultando aún más difícil la selección de los niños que pueden recuperarse de manera espontánea, sin la mencionada intervención quirúrgica. Dicha selección se debe realizar en centros con disponibilidad de TH pediátrico, donde los niños con IHA deben ser derivados precozmente para su evaluación.1-5 De acuerdo a la edad del paciente, la etiología la podemos agrupar en: Neonatos y lactantes menores de 7 meses La infección viral y los trastornos metabólicos congénitos son las dos causas principales de IHA en esta etapa de la vida. Infecciones virales Dentro de los enterovirus, los echovirus, en particular el serotipo 11, es el más frecuentemente identificado. Las infecciones son graves, con compromiso multisistémico, afectando casi exclusivamente a los recién nacidos, entre los 4 y 7 días de vida. La mortalidad es alta, sin la administración del tratamiento antiviral, o el TH. El virus del herpes simple origina infección neonatal que puede ser adquirida en el momento del parto o después del nacimiento. Generalmente los síntomas se desarrollan después de los 5 días de vida. La IHA puede ocurrir con enfermedad diseminada (piel, ojos, membranas mucosas, cerebro, pulmones) o como una única manifestación. El uso de la terapia con aciclovir en los recién nacidos es recomendable. A pesar del tratamiento, el pronóstico suele ser desfavorable, se asocia con una alta mortalidad (85%). En estos caso el TH es una opción terapéutica que mejora ampliamente la sobrevida. Otros virus: adenovirus, parvovirus B19 y paramixovirus también han sido asociados con IHA durante este período.1-5, 10-13 Trastornos metabólicos congénitos La galactosemia es un trastorno hereditario, autosómico recesivo, que debe ser considerado en los recién nacidos con cataratas y / o sepsis con Escherichia coli. La intolerancia hereditaria a la fructosa es un trastorno hereditario, autosómico recesivo, cuyos síntomas se presentan sólo una vez que la fructosa es introducida en la dieta. Por lo tanto, los síntomas generalmente no se observan en los recién nacidos que son alimentados con fórmulas de leche libre de fructosa, con excepción de los que reciben medicamentos o fórmulas que contienen fructosa, sacarosa o sorbitol. La tirosinemia hereditaria tipo 1 es un trastorno hereditario autosómico recesivo que ocasiona la acumulación de metabolitos tóxicos responsables de la afecta54 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):52-70

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ción hepática y disfunción tubular renal proximal. Los lactantes con mayor frecuencia presentan coagulopatía precoz luego del nacimiento. Los signos clínicos de IHA se manifiestan entre 1-6 meses de vida. Desde 1993, la administración de nitisinona, asociada a una dieta libre de tirosina y fenilalanina, resulta exitosa en el 90% de los casos. Es importante el seguimiento de estos pacientes, por el riesgo aumentado de presentar hepatocarcinoma a pesar de recibir el tratamiento específico. Los pacientes que no responden a la medicación (menos del 10%) requerirán un TH. Los trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial (por ejemplo, errores innatos de la fosforilación oxidativa) pueden presentarse con IHA neonatal. Dentro de los errores innatos en la síntesis de ácidos biliares, la deficiencia de ∆4-3-oxoesteroide 5β-reductasa es el principal defecto que ha sido reconocido como causa de IHAl asociada con colestasis neonatal. El diagnóstico temprano es importante porque la administración oral de ácido cólico es efectiva y puede evitar el TH. La hemocromatosis neonatal, también denominada hepatitis aloinmune neonatal, es un trastorno perinatal infrecuente, el cual consiste en el almacenamiento intra y extrahepático de hierro anormal, evitando el sistema reticuloendotelial. La causa no está clara, pero probablemente es producida por aloinmunización feto-materna dirigida contra el hígado fetal. Los recién nacidos son a menudo prematuros y / o pequeños para la edad gestacional. Se suele presentar en los primeros días o semanas de vida con una severa coagulopatía, niveles de aminotransferasas normales, ascitis y fallo multiorgánico asociado con la acumulación de hierro en tejidos extrahepáticos, incluyendo el páncreas, parótidas, y corazón. La terapia temprana con dosis altas de IgG intravenosa en combinación con exanguinotransfusión se ha asociado con una tasa de supervivencia del 75%, sin necesidad de TH. La linfohistiocitosis hemofagocítica es una enfermedad infrecuente que implica la activación inapropiada de los macrófagos, puediéndose presentar como IHA neonatal. Puede ser primaria y familiar, o puede estar asociada con deficiencias inmunes. También puede presentarse luego de infecciones virales o bacterianas. El manejo inicial consiste en tratamiento quimioterápico, pero la supervivencia a largo plazo requiere de un trasplante de médula ósea. El TH está contraindicado debido a la recidiva de la enfermedad en el injerto.1, 4-7, 10-13 Niños mayores de 7 meses Las causas más frecuentes son: IHA inducida por drogas, hepatitis autoinmune e infecciones virales. En un es-

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tudio multicéntrico pediátrico (período 1999-2008), del total de los pacientes con IHA, la hepatotoxicidad representó el 19%, principalmente debido a una sobredosis de acetaminofen o paracetamol. La hepatitis autoinmune y la hepatitis viral aguda representaron el 9 y 4% respectivamente, correspondiendo el 48% a causa indeterminada. En la serie de Bicêtre (período 1986-2006), las principales causas fueron: inducida por virus (26%), metabólica (21%), por tóxicos (19%), autoinmune (5%) y causa indeterminada (25%).1-3 Drogas o IHA inducida por toxinas Puede ocurrir como consecuencia de la sobredosis o como una reacción idiosincrásica a la dosis terapéutica de un medicamento. El paracetamol es la causa más frecuente de IHA en los niños que habitan países occidentales. La injuria hepatocitaria depende de la dosis administrada. Se describen dos formas clínicas de presentación, una aguda, intencional, y la segunda, denominada una "desventura terapéutica", que se refiere a la ingestión de múltiples dosis tomadas durante varios días, con intención de tratar síntomas clínicos tales como el dolor o la fiebre. Si se sospecha intoxicación por paracetamol, se deben determinar los niveles séricos del mismo y de sus metabolitos para confirmar su responsabilidad, con el objeto de iniciar tratamiento específico con N-acetilcisteína (NAC), el cual debe iniciarse sin demora y puede ser todavía útil 48 hs después de la ingestión. Otros fármacos referidos como causa de IHA incluyen la amiodarona, isoniazida y anticonvulsivantes, como la fenitoína, carbamazepina y fenobarbital. Sin embargo, en una serie reciente de 113 casos de IHA por lesión hepática inducida por fármacos, más de 60 agentes individuales se vieron implicados, incluyendo muchos antimicrobianos (46%). La lesión hepática inducida por toxina es poco común en niños y está principalmente relacionada con la ingestión de amatoxina, que es una hepatotoxina presente en diferentes especies de hongos silvestres, especialmente en la Amanita phalloides.1-5, 8-11 Hepatitis autoinmune Se produce como resultado de una reacción inmune a los antígenos de las células hepáticas. Los pacientes se presentan con ictericia progresiva, encefalopatía y coagulopatía incorregible durante un período de 1-6 semanas. Cursan con presencia de anticuerpos séricos positivos (por ejemplo, anti-microsomas de hígado y riñón tipo 1 (anti-LKM1), también anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpo anti-músculo liso (SMA) y anti-citosol hepático tipo 1 (anti-LC1). La biopsia hepática en los niños con alteración de la coagulación al diagnóstico, está

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contraindicada, lo cual no debe retrasar el comienzo del tratamiento. El diagnóstico de hepatitis autoinmune es urgente porque el tratamiento con inmunosupresores (corticosteroides y otras drogas) antes de la aparición de la EH puede evitar la necesidad de un TH.7-13 Síndrome de activación macrofágica Se puede asociar con IHA, pudiendo desarrollarse después de una infección viral o bacteriana tanto en pacientes normales como en inmunodeprimidos. Inducida por virus El virus de la hepatitis A es la causa más común en áreas donde la enfermedad es endémica. En Argentina, durante los años 1982–2002, de un total de 210 pacientes, el 61% correspondió al virus A. Luego de implementarse la vacunación universal al año de vida en el 2005, la IHA por este virus fue descendiendo hasta desaparecer desde el 2007. Es una causa infrecuente en América del Norte o Europa. La IHA inducida por el virus de la hepatitis B puede ocurrir en el momento de una infección aguda, en el caso de una reactivación de una infección crónica o en la seroconversión de una hepatitis B con HBeAg a anti-HBe. Los niños nacidos de madres HBeAg negativos tienen un riesgo mayor y podrían presentar IHA en un plazo entre las 6 semanas y 9 meses de vida. La infección por el virus de la hepatitis C no ha sido registrada como causa de IHA en la edad pediátrica. La hepatitis E se produce dentro de las áreas endémicas, como India y África. Los miembros de la familia herpes virus como el citomegalovirus, el virus de Epstein-Baar, el virus varicelazoster y el virus del herpes simple pueden provocar IHA, de ellos el herpes 1 y 2 es la causa predominante durante el primer mes de vida. Entre otras causas virales se consideran los adenovirus, virus del herpes humano-6 y el parvovirus B19.1-4, 8-11 Causas metabólicas La enfermedad de Wilson es actualmente la enfermedad metabólica vinculada más frecuentemente con la evolución a la IHA en niños y adolescentes. Las características bioquímicas incluyen la presencia de anemia hemolítica Coombs-negativa, coagulopatía, aumento moderado de los niveles de aminotransferasas séricas, bilirrubina sérica marcadamente elevada y nivel de fosfatasa alcalina sérica normal o bajo. La afectación tubular renal es frecuente con aminoaciduria, glucosuria, fosfaturia, uricosuria y acidosis tubular renal. Esta complicación es causada por el depósito de cobre en los túbulos renales proximales. El nivel de ceruloplasmina sérica se encuentra disminuido. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):52-70

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El cobre en suero y la cupruria de 24 hs se encuentran incrementados. El diagnóstico puede realizarse con rapidez por un oftalmólogo con experiencia, cuando se observan los anillos de Kayser-Fleischer en el examen con lámpara de hendidura. El inicio de agentes quelantes del cobre puede evitar la necesidad de un TH, sin embargo, cuando la enfermedad de Wilson se asocia con EH, se considera que es letal sin trasplante.10-13 Causas vasculares La IHA puede estar asociada con o ser secundaria a causas vasculares como el síndrome de Budd-Chiari, enfermedad venooclusiva, shock muy severo caracterizado por la presencia de necrosis centrolobulillar.10, 11 Enfermedades neoplásicas Se puede presentar IHA en niños con linfomas, leucemias y con la linfohistiocitosis hemofagocítica, la cual tiene un mal pronóstico, representando una contraindicación para el TH.10-13 Patogenia

Si bien el proceso que determina la injuria hepática no es aún bien conocido, se señala como multifactorial y depende del balance entre: • La susceptibilidad del huésped. • La severidad y causa del daño hepático. • La capacidad de regeneración hepática. El paso inicial es la exposición de un individuo susceptible a un agente capaz por sí mismo de causar amplia injuria a las células del parénquima hepático o de inducir una respuesta por parte del huésped que ocasione dicha injuria. La susceptibilidad de un individuo está determinada por: • La edad (por ejemplo, los neonatos son más susceptibles al virus herpes). • El estado inmunológico. • El polimorfismo bioquímico individual para generar susceptibilidad a la injuria por drogas. La necrosis hepatocítica es en general extensa y el mecanismo por el cual ocurre se desconoce en la mayoría de los casos. Por ejemplo, la cascada de eventos que determinan necrosis en una hepatitis viral no ha sido aún determinada y por qué ello ocurre en algunos de los individuos expuestos mientras que en la mayoría es desconocido. Disponemos de mayor información, en relación a lo que ocurre luego de la exposición a algunas toxinas hepáticas. Por ejemplo, el hongo Amanita phalloides determi56 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):52-70

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na muerte celular por acción de dos toxinas, una de ellas que altera la membrana celular y otra que inhibe la RNA polimerasa y la síntesis proteica. En ciertas circunstancias poco frecuentes, es el daño funcional del hepatocito, sin necrosis, lo que determina la IHA. En estos casos, la histología revela hepatoesteatosis difusa, por ejemplo, en los desórdenes del metabolismo de los ácidos grasos, hígado graso del embarazo, etc.13-15 En la presentación aguda de la intolerancia hereditaria a la fructosa puede existir IHA funcional, siendo la necrosis más bien limitada. Los hepatocitos pueden presentar balonización y condensación de los elementos del citoplasma, pero ello puede revertirse eliminando la fructosa de la dieta.10-13 El huésped desempeña un rol importante si la injuria determina una IHA. La activación de las células de Kupffer participaría en este proceso, activándose por factores elaborados por los hepatocitos dañados (intrínsecos) y por endotoxinas circulantes (extrínsecos) probablemente originadas en el intestino y ser capaces de causar necrosis de los hepatocitos por la liberación de citoquinas, particularmente factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e interleukina-6. Los cambios circulatorios e isquemia tisular que se producen, son capaces de ocasiona más injuria. La idiosincrasia del huésped juega un rol importante y probablemente determine el destino del sujeto. Se ha demostrado que el fenotipo del TNF-α se correlaciona con la evolución de los pacientes que consumen sobredosis de acetaminofén.10-15 Luego de la necrosis de los hepatocitos, el proceso de regeneración se concreta a través de varios factores: factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento transformante-α y factor humano de crecimiento de hepatocitos. Los niveles circulantes de los factores de crecimiento dependen del tipo y grado de injuria hepática. Niveles más altos se ven en la IHA, estando mínimamente elevados en la hepatitis aguda y en la enfermedad hepática crónica. También circulan factores que inhiben la replicación celular y que parecen surgir de los hepatocitos necrosados. Teóricamente, del exceso de inhibición circulante resultaría una necrosis hepática “hiporregenerativa”. La persistencia del agente responsable puede perpetuar la injuria, extendiéndola hacia los hepatocitos regenerados.10-13, 16-19 Producida la injuria, existen 3 posibles desenlaces: 1. Regeneración inadecuada para reparar el daño, desencadenándose entonces IHA terminal. Se desconoce cuál es la masa hepatocítica mínima para mantener las funciones vitales.

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2. Recuperación espontánea, ya sea por eliminación del agente o del efecto que el agente ocasiona. Si la injuria no fue muy severa, la regeneración hepática puede resultar en reparación y recuperación. 3. El proceso puede quedar “suspendido” y determinar cronicidad. Éste parecería ser el caso en una pequeña proporción de pacientes con hepatitis B aguda severa. En todo momento, sin embargo, el paciente puede presentar una complicación y fallecer o requerir un TH. El entendimiento de la interrelación entre factores del huésped, predisposición genética, causas específicas de injuria hepática y el microambiente hepático no es bien conocido. El análisis adecuado de cada uno de estos factores podría responder el interrogante de por qué algunos pacientes sobreviven espontáneamente, finalizan el proceso de necrosis y tienen regeneración adecuada, mientras otros fallecen excepto que se les realice un TH.14-19 La severa injuria hepatocelular compromete las funciones metabólicas del hígado. Los pacientes ven afectada la homeostasis de la glucemia, hay incremento en la producción de ácido láctico, compromiso en la síntesis de factores de la coagulación, disminución de la capacidad para eliminar drogas, toxinas y bilirrubina. Como resultado ocurre hipoglucemia, acidosis y coagulopatía, todo lo cual incrementa el riesgo de sangrado gastrointestinal, EH y disfunción miocárdica. Las infecciones bacterianas y fúngicas frecuentemente complican la IHA.18-21 La falla multiorgánica ocurre con frecuencia en el desarrollo de la IHA y se atribuye a lesión microvascular. El inicio y la perpetuación de la injuria de los pequeños vasos está incompletamente comprendida y podría reflejar la compleja interacción entre varios factores como compromiso del clearence hepático de los mediadores de inflamación o el incremento en la polimerización de la actina. El rol de esta última ha sido propuesto recientemente. Cuando el hígado es lesionado, se liberan monómeros de actina desde los hepatocitos, que son rápidamente polimerizados a filamentos de actina. En situaciones de normalidad, la polimerización es prevenida por la gelsolina, una proteína que se encuentra en monocitos y plaquetas, y se une a la actina. Los filamentos de actina en la microcirculación podrían alterar el flujo sanguíneo o incluso obstruir los pequeños vasos. La función de protección frente a la liberación de actina está comprometida por depleción de la gelsolina, por lo que ocurre la polimerización, con el consiguiente compromiso de la microvascularización. El efecto clínico de esta cascada destructiva es el compromiso cardiovascular, con alteración en el intercambio de O2, síndrome de distress respiratorio agudo, disfunción renal y coagulación intravascular diseminada.10-14

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Clínica

La presentación clínica depende de la etiología de la IHA. Habitualmente comienza con un episodio de hepatitis aguda en un niño previamente sano. En ocasiones, el notable aumento de transaminasas genera preocupación en el pediatra, sin embargo, durante los primeros días de la enfermedad no se evidencian signos que hagan sospechar la posible evolución hacia una IHA. Posteriormente, al transcurrir los días o semanas, el paciente suele presentar una evolución desfavorable, evidenciando los primeros signos y síntomas de EH. Los padres pueden notar la aparición de un estado letárgico, que marca la progresión evidente de la enfermedad. Al examen físico se presenta con intensa ictericia, el paciente puede estar somnoliento, confuso de acuerdo al grado de EH. El tamaño hepático puede estar aumentado, normal o disminuido, según el momento evolutivo de la enfermedad. La existencia de ictericia y EH es variable, sin embargo, todos los pacientes presentan coagulopatía. La clasificación convencional en grados de EH (I a IV) es aplicada para diagnóstico en niños mayores y adultos, no siendo utilizada en neonatos. En este grupo etario, los signos de EH temprana consisten en llanto inconsolable y alteraciones del sueño, los cuales pueden progresar a somnolencia, irritabilidad, para pasar posteriormente al coma superficial y finalmente profundo. El GEFHAP estableció una escala para valorar EH en niños menores de 4 años (Tabla 1).1-4, 9-11, 22, 23

Tabla 1. Encefalopatía en niños menores de 4 años.

Fuente. Bucuvalas J, Yazigi N and Squires RH. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006; 10: 149-168.

Diagnóstico

Ante un paciente pediátrico con IHA, el primer paso consiste en realizar una evaluación clínica y confirmar su existencia con las pruebas habituales de función hepática y de coagulación. Desde el punto de vista clínico, la enferActa Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):52-70

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medad se presenta como una hepatitis aguda que va evolucionando en un período variable de tiempo, de acuerdo a la etiología y la edad del paciente. En su progresión se manifiesta como un síndrome clínico grave, expresado en el deterioro de la función hepática. En algunos niños puede poner al descubierto una enfermedad hepática crónica subyacente. La pérdida de las funciones hepáticas incluye alteraciones de la homeostasis de la glucosa, de la coagulación, deficiencia inmunitaria innata y específica, disfunción hemodinámica e insuficiencia renal. Hay hipoglucemia, reducción de las proteínas procoagulantes (factores V, VII, X, y fibrinógeno) y anticoagulantes (anti-trombina, proteína C y proteína S), lo que determina el estado de coagulopatía.1-4, 10-13 Neonatos y niños menores de 7 meses Los hallazgos clínicos en el recién nacido implican una agresion intrauterina como una infección congénita, hepatitis aloinmune neonatal o trastornos mitocondriales. La presentación posterior puede estar relacionada con una infección bacteriana o viral o una condición metabólica expresada por la introducción de ciertos alimentos (galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructosa o tirosinemia tipo 1). Una historia familiar detallada, que incluye información sobre la existencia de consanguinidad, abortos involuntarios, muertes neonatales y enfermedad hepática en hermanos, son antecedentes importantes a registrar. Los síntomas tempranos son inespecíficos, a veces sólo relacionados con una alteración del estado general, rechazo del alimento, letargo, retardo del crecimiento y vómitos. La ictericia es inconstante, sobre todo cuando están involucradas algunas enfermedades metabólicas. La EH puede ser tardía y es particularmente difícil de diagnosticar en los recién nacidos. Cambios en el comportamiento, la irritabilidad y la inversión del ritmo del sueño indican EH. Las convulsiones pueden reflejar la presencia de meningoencefalitis o estar relacionadas con la existencia de hipoglucemia. La hepatomegalia está a menudo presente. En aquellos casos de enfermedades graves que progresan a la cirrosis, se pueden detectar esplenomegalia y ascitis. El diagnóstico de la IHA debe ser considerado en cualquier recién nacido con coagulopatía. La hipoglucemia y la hiperamonemia son comunes, aunque pueden estar relacionadas con la enfermedad subyacente. Las transaminasas elevadas por lo general son el resultado de necrosis hepatocitaria asociada a infecciones virales agudas, tóxicos o lesiones isquémicas. En enfermedades metabólicas puede observarse transaminasas normales a levemente elevadas e ictericia mínima a moderada.10-13, 22, 23 58 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):52-70

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Niños mayores de 7 meses En niños mayores, los síntomas y signos son similares a los de los adultos, aunque síntomas clásicos como asterixis, temblores y fetor hepático suelen estar ausentes. Por lo general, hay una fase prodrómica de malestar, náuseas y anorexia. Posteriormente se desarrolla ictericia progresiva. La presentación hemorrágica puede ocurrir de forma espontánea y se centra principalmente en el tracto digestivo. Como el hígado es fuente de factores coagulantes y anticoagulantes, la reducción balanceada de ambos explica el infrecuente sangrado clínicamente significativo en ausencia de infecciones o hipertensión portal. La hipoglucemia severa puede conducir a convulsiones. Un estudio en niños reportó un 25% de infección bacteriana, presentándose la mayoría a partir de la segunda semana de internación.1-4, 18-20 Exámenes complementarios Los estudios de laboratorio son necesarios con urgencia e incluyen pruebas específicas hepáticas, pruebas para evaluar anormalidades hematológicas, renales y electrolí-

Tabla 2. Evaluación del paciente con insuficiencia hepática aguda.

Adaptado de. Bucuvalas J, Yazigi N and Squires RH. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006; 10: 149-168.

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ticas, y los estudios destinados a caracterizar las diferentes causas de IHA en los niños según la edad. La identificación temprana de la causa es de suma importancia porque, en algunos casos, puede ser revertida con la iniciación inmediata de terapias específicas, como en el caso de enfermedades metabólicas como galactosemia, fructosemia, tirosinemia, enfermedad de Wilson, hepatitis autoinmune o intoxicación por acetaminofén (Tabla 2). Tratamiento médico

1. General Nutrición y aporte de glucosa En niños con IHA se debe prevenir la desnutrición. Para la evaluación nutricional, el índice de masa corporal para la edad es la prueba más precisa.28 La IHA es un estado catabólico caracterizado por un balance negativo de nitrógeno. La alimentación oral o por sonda nasogástrica o nasoduodenal es generalmente bien tolerada y debe comenzar lo más temprano posible. La vía enteral de alimentación es preferible porque es más fisiológica y está asociada con un menor riesgo de infecciones sistémicas severas. Si no hay signos de encefalopatía, no se aconseja la restricción proteica. Se prefiere indicar proteína de origen vegetal.10, 11, 24, 25 Las recomendaciones nutricionales en niños con IHA se presentan en el siguiente cuadro:

Es aconsejable la administración de glucosa a un flujo entre 4 y 6 mg/kg/min. En algunos pacientes es necesario colocar una vía venosa central para lograr este propósito.

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La importancia de estas medidas se refleja en el dato que muestra que la mortalidad en niños con glucosa sanguínea ≤ a 45 mg/dl es mayor que en aquellos con niveles superiores. La detección temprana y el apropiado tratamiento de esta complicación potencialmente tratable, pueden mejorar la evolución.10-13 Prevención y hemodinamia La administración profiláctica de inhibidores de la bomba de protrones para la prevención de hemorragia gastrointestinal, es una indicación habitual. Las drogas vasoactivas deberían utilizarse en los pacientes hipotensos, que no mejoran luego de la corrección adecuada de la volemia. Los medicamentos que afectan el nivel de conciencia deben ser evitados ya que es importante la evaluación de la EH. Si la sedación es obligatoria, podría administrarse propofol 1-2 mg/kg. La rifaximina es un antibiótico oral semisintético, no absorbible, derivado de la rifamicina y un análogo estructural de la rifampicina. Es activo contra los aerobios y los anaerobios Gram-positivos y Gram-negativos. Su uso ha sido aprobado recientemente para el tratamiento de la EH en pacientes adultos. Dosis 10-15 mg/kg/día y de 20-30 mg/kg/día en niños mayores y menores de 12 años respectivamente, han sido utilizadas para el tratamiento de la diarrea del viajero y la enfermedad infamatoria intestinal.10-13, 25-28 Monitorización • Se deben controlar los signos vitales y la saturación de oxígeno en forma continua. • Los gases en sangre arterial, electrolitos plasmáticos y glucemia deben efectuarse cada 12 ó 24 horas (más frecuente en el niño inestable), al igual que el tiempo de protrombina (TP), hasta que el paciente se estabiliza o se decida el TH. • Se recomiendan cultivos de vigilancia bacteriana frecuentes (sangre, orina, pulmón y catéter). • Se aconseja instalar una línea venosa central para medir presión venosa central, tomar muestras de sangre, administrar líquidos, medicamentos y productos sanguíneos. • La monitorización de la presión intracraneana (PIC) por métodos invasivos es útil en casos seleccionados. Sin embargo, la colocación de los monitores conlleva asociado el riesgo de sangrado y existe poca experiencia reportada en pacientes pediátricos. Se la ha utilizado en niños con EH grados III y IV, que requerían intubación y ventilación mecánica. Las alteraciones de la hemostasia deberían ser corregidas Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):52-70

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antes del procedimiento. El monitoreo no invasivo del flujo arterial cerebral usando doppler transcraneal podría constituir una herramienta útil para la identificación de hipertensión intracraneana en manos experimentadas.10, 11, 20, 29, 30

Indicar transfusión de plaquetas si el recuento es de 10.000-20.000/mm3 o si hay hemorragia significativa con recuento de plaquetas < 50.000/mm3. Un recuento de plaquetas de 50.000-70.000/mm3 se considera seguro para realizar un procedimiento invasivo.2, 3, 22, 25

Observación neurológica La detección precoz de injuria neurológica en niños con IHA puede permitir intervenciones que eviten la progresión del daño y mejoren la evolución. Squires y col han reportado que los niños con alteraciones en el EEG, moderadas a severas al ingreso, tenían más probabilidades de requerir TH o fallecer. Estos hallazgos, de confirmarse, podrían ayudar a distinguir los pacientes con IHA con evolución más favorable.19, 22, 25

N acetilcisteína El uso indiscriminado de la NAC en todos los casos de IHF no se justifica. El estudio de Squires y col es el único que intenta investigar la utilidad de la NAC en IHA pediátrica no causada por acetaminofen. Son necesarios más estudios prospectivos para poder establecer el papel de la NAC en este contexto.25, 31-36

Alteraciones metabólicas Suele ser necesaria la administración de fosfato, magnesio y potasio. La kaliuresis inadecuada y la hipokalemia consecuente son significativamente más frecuentes en pacientes con IHA y hepatitis viral durante la fase aguda de la enfermedad. La primera evaluación es la medición de la concentración de potasio en la orina. La fracción de excreción del potasio es una prueba sencilla para determinar el potasio urinario en una muestra de orina al azar y el gradiente transtubular de potasio es un marcador indirecto de la bioactividad de la aldosterona en la nefrona distal. Con estas dos determinaciones se pueden estimar las pérdidas urinarias de potasio. Es fundamental vigilar el volumen que se administra. El edema pulmonar es una complicación que suele ser subestimada. Se recomienda una restricción relativa de agua. La ingesta de líquidos debe limitarse a los dos tercios del mantenimiento normal.25, 30 Coagulopatía Los pacientes con IHA desarrollan disfunción plaquetaria, hipofibrinogenemia y déficit de vitamina K. No se recomienda la corrección de rutina. La indicación de plasma fresco congelado debe realizarse en pacientes con sangrado significativo, previa realización de procedimientos invasivos o en coagulopatía severa con RIN > 7, en dosis de 15-20 ml/kg cada 6 horas o infusión continua a 3-5 ml/kg/h. Se debe indicar Vitamina K1 en todos los niños con IHA, lentamente, no más de 1 mg/min al menos durante 3 días. Los crioprecipitados pueden ser útiles en pacientes con hipofibrinogenemia severa < 100 mg/dl. El factor VIIa recombinante es beneficioso en pacientes que mantienen RIN prolongado a pesar de la administración de plasma fresco congelado y riesgo de sobrecarga de volumen, pero es una terapia de alto costo. 60 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):52-70

Hipotermia Hipotermia moderada de 32º-34º C, es también eficiente para prevenir el edema y la hipertensión intracraneana.37, 38 Transporte El niño con IHA se debe trasladar de un modo seguro y oportuno a una Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP) en un centro de TH. Si el niño presenta EH grado III o IV debe ser intubado para tener la vía aérea asegurada previo al traslado. El acceso vascular también debe ser garantizado. Se debe realizar el monitoreo continuo de la frecuencia cardíaca, el ritmo cardíaco, oximetría de pulso y presión arterial durante el transporte. Es conveniente disponer durante el traslado de drogas vasoactivas por si fuera necesaria su utilización.10, 11, 25 2. Específico Hepatitis aloinmune El tratamiento prenatal con inmunoglobulina intravenosa 1 g/kg a las 14 semanas, 16 semanas y semanal desde las 18 semanas de gestación hasta el final de embarazo ha demostrado que previene su desarrollo en embarazos posteriores. El tratamiento postnatal, basado previamente en el uso de anti-oxidantes y la terapia de quelación, ha sido reemplazado por exanguinotransfusiones de doble volemia para eliminar los anticuerpos y terapia de sustitución de inmunoglobulinas intravenosas 1 g/kg para bloquear la acción del anticuerpo e interferir con la activación del complemento.10, 11, 39 Galactosemia Dieta libre de lactosa.40 Tirosinemia Tipo 1 Nitisinona 1 mg/kg/día por vía oral en dos dosis. Restricción dietética de tirosina y fenilalanina.

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Los pacientes que no responden a la nitisinona deben ser considerados para TH.10, 11, 25 Infección por herpes simple Iniciar frente a la sospecha, tratamiento con aciclovir a dosis alta 60 mg/kg/d, intravenoso durante 21 días o hasta que la PCR se negativice. Es necesario documentar la PCR negativa al final de la terapia.10, 11 Linfohistiocitosis hemofagocítica Administración de inmunoglobulina intravenosa (1 g/ kg) para detener la cascada inflamatoria. Se recomienda que en niños con IHA de etiología desconocida, con valores del receptor soluble de IL2 mayores a 5.000 U/ml, especialmente si se evidencia disregulación inmune (fiebre, exantema, citopenias), tratamiento empírico con corticoides EV a dosis de inmunosupresión, aún cuando no se reúnan los criterios establecidos para diagnóstico de esta entidad.23 Intoxicación por paracetamol Debe indicarse NAC IV en forma rápida, 150 mg/kg durante 90 minutos en solución glucosada al 5%, continuando luego con 300 mg/kg/día durante 5 días. Realizar hidratación IV, agregar lactulosa 1,8 g/kg/día y una única dosis de vitamina K IV de 5 mg. La administración de NAC previene el progreso de la necrosis hepática y evita el agotamiento del glutatión. El tiempo entre la ingestión del acetaminofen y el tratamiento con NAC es un factor importante en la prevención del progreso del daño hepático. En estudios multicéntricos, el uso del NAC dentro de las 16 a 24 hs evitó muertes relacionadas con la toxicidad del paracetamol. Otro estudio señala que su uso entre las 8 a 10 hs de la última ingesta del fármaco, sería más eficaz.25, 41-42 Enfermedad de Wilson Se debe indicar D-penicilamina desde el diagnóstico, 9-15 mg/kg/día, hasta su recuperación o el TH. El MARS (Molecular Absorbent Regenerating System) puede ser usado efectivamente como puente hasta el TH.43-45 Intoxicación por Amanita phalloides La amanita phalloides es la causa más común de intoxicación letal por hongos. El principal componente hepatotóxico de la misma es el alfa-amanitina, que induce la muerte celular después de inhibición de la síntesis de proteínas a nivel transcripcional. El tratamiento conservador recomendado consiste en: • Administrar carbón activado vegetal por vía oral. • Silibinina 20 mg/kg/24 h IV. • Penicilina G. La desintoxicación precoz con plasmaféresis o diálisis con el MARS podrían evitar el TH.25, 31

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Hepatopatía mitocondrial La administración de coenzima Q10 podría ser de utilidad. El TH podría ser considerado en algunos casos seleccionados, con enfermedad hepática exclusiva.46 Manejo de las complicaciones

La pérdida de la función hepática lleva a un daño sistémico complejo, con alteraciones metabólicas, neurológicas, de la coagulación, hemodinámicas, deficiencia inmunitaria e insuficiencia renal, entre otros. El tratamiento debe estar a cargo de un equipo multidisciplinario, que debe focalizarse en prevenir y tratar las complicaciones para minimizar la morbimortalidad. El abordaje médico inicial es fundamental, tanto para revertir el cuadro, cuando esto es posible, como para referir al paciente estable y sin daños irreversibles a un centro de TH. Por esta razón, el tratamiento de estos pacientes debe realizarse en una institución que disponga de una UCIP experimentada en el tratamiento de estos pacientes, con disponibilidad para la realización de un eventual TH en el caso que lo requiera.10, 11, 25 Neurológicas Las complicaciones neurológicas son las que con mayor frecuencia determinan la evolución de los pacientes. Su progresión es siempre un signo de gravedad: los niños que desarrollan EH severa tienen una sobrevida del 20% sin TH. Por ello, la monitorización continua del compromiso neurológico es fundamental para realizar una intervención temprana, con el fin de evitar daños irreversibles. Los mecanismos que conducen al EC y la consecuente hipertensión endocraneana no están completamente entendidos, destacándose dos hipótesis posibles: la acción de la glutamina a nivel intracelular y la pérdida de regulación del flujo sanguíneo cerebral. La hiperamoniemia juega un rol fundamental en el desarrollo de la EH. Niveles mayores de 200 uM/L son un fuerte predictor del desarrollo de hipertensión endocraneana. Hay dos vías principales para la metabolización del amonio: las síntesis de urea y de glutamina. En condiciones fisiológicas, el hígado es el órgano encargado de sintetizar urea a partir del amonio. El otro órgano que puede metabolizar el amonio es el cerebro, a través de su conversión a glutamina en los astrocitos. En la IHA, la disfunción del ciclo de la urea a nivel hepático provoca hiperamonemia con la consecuente acumulación de glutamina en los astrocitos, que se edematizan debido al efecto osmótico producido en el citoplasma. La pérdida de la autorregulación de la circulación cerebral altera la perfusión, que aumenta o disminuye seActa Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):52-70

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gún la presión sanguínea, facilitando el ingreso de agua a nivel cerebral por diferencia de gradiente osmótico, con la consiguiente hipoxia cerebral. La liberación de citoquinas, producto de una respuesta inflamatoria sistémica contribuiría a la vasodilatación sistémica y al aumento de volumen de sangre intracraneal. El EC debe ser agresivamente prevenido y tratado. Las siguientes terapéuticas pueden ser implementadas: • Colocar al paciente en posición supina con una sobreelevación de la cabeza de 30º. • Administración de manitol al 20% (0,5-1 g/kg) intravenoso (requiere monitoreo de PIC). • Los bolos de cloruro de sodio hipertónico son cada vez más usados con eficacia similar a la del manitol. Estudios recientes evidencian que la hipotermia puede ser eficaz, entre 32-34ºC, probablemente porque disminuye el gradiente de presión hidrostática transcapilar, reduciendo así la extracción del amonio por parte del cerebro y restaurando la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. La hiperventilación proporciona una mejora rápida pero transitoria en la presión intracraneal, con la restauración de la autorregulación cerebral en pocos minutos. El objetivo de la hiperventilación es inducir hipocapnia que causa vasoconstricción cerebral, si bien existe la preocupación de que esto pueda agravar la hipoxia cerebral con la consiguiente isquemia, por lo que es recomendable una constante monitorización de la perfusión cerebral. La administración continua de glucosa, sodio, potasio, magnesio y fosfato es necesaria para prevenir trastornos metabólicos que puedan agravar la EH. Restricción hídrica y bajos aportes proteicos (0,5-1gr/k/día) son recomendados con el fin de disminuir la volemia y la generación de amonio. Los barbitúricos, por su efecto vasoconstrictor, pueden ser usados en la hipertensión endocraneana severa, que no responde a los tratamientos mencionados.19, 25, 37, 38 Coagulopatía Es necesario ser cuidadoso con el volumen a administrar en caso de decidir una transfusión de sangre, no sólo por la hipervolemia que podría resultar, sino también por el aporte proteico, ya que ambos pueden desencadenar o agravar el EC. Las indicaciones precisas se deben analizar individualmente en cada caso.10, 11, 25 Insuficiencia renal Una adecuada perfusión renal y evitar el uso de drogas nefrotóxicas son esenciales para mantener la función 62 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):52-70

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renal. La necrosis tubular aguda puede ser secundaria a diferentes complicaciones que se presentan en la IHA tales como hipotensión, sepsis y sangrado. El síndrome hepatorrenal es otra de las causas responsables del fallo renal y es secundario a la activación de sustancias vasoconstrictoras en la circulación renal, lo que lleva al aumento de la resistencia vascular renal, con la consiguiente disminución del filtrado glomerular. Se manifiesta por una disminución en el volumen urinario, con una baja excreción de sodio y un aumento del índice de creatinina y osmolaridad urinaria. La terlipresina puede mejorar la circulación renal por vasoconstricción de la circulación esplácnica, revirtiendo así, la activación endógena de los sistemas vasoconstrictores, especialmente cuando se la asocia con la administración de albúmina. Cuando es necesario, las terapias continuas de reemplazo renal son preferibles a la hemodiálisis intermitente, debido a la inestabilidad hemodinámica que presentan los pacientes.10-13, 32 Complicaciones infecciosas Las infecciones continúan siendo una de las principales causas de muerte de los pacientes con IHA. Esta predisposición a padecer infecciones se debe a múltiples factores como mala función de los leucocitos polimorfonucleares, alteración en las inmunidades celular y humoral, disminución de la opsonización, quimiotactismo y activación del complemento. Es por ello que la mayoría de los autores recomiendan un relevamiento infeccioso de rutina e iniciar tratamiento inmediato ante la sospecha de infección. Si bien no hay datos suficientes para el uso rutinario de tratamiento profiláctico, hay centros que lo realizan. Estos últimos utilizan antibióticos de amplio espectro como cefalosporinas de tercera generación, antifúngicos (fluconazol) y antivirales (aciclovir) por la frecuente infección con virus herpes, principalmente en el neonato.10, 11, 20, 25 Disturbios metabólicos e hidroelectrolíticos Los trastornos metabólicos y electrolíticos son frecuentes en los pacientes con IHA. La necrosis de los hepatocitos produce una disminución del glucógeno disponible, lo que genera interferencia en la gluconeogénesis, dando como consecuencia la presencia de hipoglucemia. Es por ello que la infusión de glucosa (4-6 mg/k/min) es necesaria. La hiponatremia debe ser corregida, debido a que contribuye al edema cerebral. El fosfato, magnesio y potasio deben ser suplementados. La acidosis láctica secundaria a una perfusión tisular inadecuada por la hipo-

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tensión, con la consiguiente hipoxia, debe ser corregida. El estado hipercatabólico de estos pacientes obliga a una alimentación temprana. Si por alguna razón la vía enteral está contraindicada, debe iniciarse nutrición parenteral.25, 47 Falla cardiopulmonar Es frecuente que la hipovolemia esté presente desde el comienzo de la IHA, pero debe realizarse una reposición cuidadosa de la misma. La vasoplejía con hipotensión o inestabilidad hemodinámica puede ocurrir a pesar de un adecuado aporte de volumen, pero generalmente responde bien a la administración de alfa adrenérgicos como la noradrenalina. Como suele observarse insuficiencia adrenal, los pacientes pueden beneficiarse con la administración de hidrocortisona, cuando ocurren trastornos hemodinámicos. La disfunción miocárdica no es frecuente pero debe ser monitoreada con ecocardiograma. El edema pulmonar es una complicación habitualmente subestimada. El mismo tiene varios mecanismos: sobrecarga de volumen por una secreción inadecuada de hormona antidiurética, hiperaldosteronismo y una alteración en la ventilación/ perfusión pulmonar por pérdida del mecanismo de vasoconstricción vascular por hipoxia. Dicho mecanismo se altera por las sustancias vasodilatadoras que existen en la circulación sistémica (aumento de prostaglandinas y óxido nítrico). La insuficiencia respiratoria puede ser severa y requerir asistencia ventilatoria.10, 11, 25, 47-49 Otros tratamientos La administración de lactulosa, antibióticos no absorbibles, la L-ornitina y L-aspartato tienen el objetivo de disminuir el aporte de amonio, pero no hay evidencias de su eficacia.25, 47, 49 Evaluación de la severidad de la enfermedad hepática

Pronóstico A pesar de los avances terapéuticos, la IHA pediátrica resulta en muerte o TH en más del 45% de los casos. Representa el 10-13% de las causas que requieren TH de todos los centros pediátricos. En la era pre-TH, la sobrevida sin dicho procedimiento era del 29%; con la implementación de mejoras en los tratamientos de soporte y del TH, la misma aumentó al 31-36% en no trasplantados y al 55-60% en trasplantados. Las herramientas para determinar la evolución clínica y el requerimiento de un TH son limitadas. Se han desarrollado sistemas de puntuación que pueden resultar relevantes para propósitos epidemiológicos, pero la indicación de TH continúa

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dependiendo de la evaluación dinámica clínica y bioquímica del paciente. Las decisiones se basan en las causas etiológicas y la severidad de la IHA, la potencialidad de la regeneración hepática espontánea, la disponibilidad de una terapéutica que pueda revertir el cuadro y la presencia de comorbilidades, especialmente el riesgo de compromiso neurológico permanente.6, 8, 16, 17 El TH de emergencia debería ser considerado en un paciente con encefalopatía mayor a grado II, asociada a factor V < 20% o TP < 20% o RIN ≥ 2. Otros elementos a considerar son la disminución rápida del tamaño hepático, convulsiones, ascitis, síndrome hepatorrenal, niveles de fibrinógeno < 1g/L, bilirrubinemia > 400 µ mol/L (23 mg/dl), incremento progresivo del ácido láctico e hiperamoniemia > 150 μmol/L. El TH puede estar contraindicado hasta en un 11-20% de los pacientes con este síndrome. Las contraindicaciones para esta terapéutica son enfermedades malignas, síndrome de Reye, enfermedades de la cadena respiratoria mitocondrial con compromiso neurológico, la hipertensión endocraneana no controlada o el fallo multiorgánico. Por otro lado, los pacientes con posibilidad de recuperación espontánea o pasibles de terapias específicas no deberían ser colocados prematuramente en lista de emergencia para TH. Existen terapias temporarias de soporte hepático basadas en dispositivos extracorpóreos artificiales y bioartificiales, y el trasplante de hepatocitos como puentes hacia el TH o idealmente para evitarlo.24, 32, 43, 48-53 Una publicación reciente del grupo del King´s College mostró que el TP es el mejor predictor de sobrevida. El RIN máximo alcanzado durante el curso de la enfermedad fue el predictor más sensible, con un 73% de sobrevida de los niños que presentaban un RIN < 4 y el 16,6% entre aquellos con RIN > 4.53 El nivel de factor V < 25% se utiliza en Francia como parámetro para la inclusión en lista de TH.2-4, 51 Los niños menores de 1 año de vida, y en especial los menores de 3 meses de edad, representan un grupo particular que plantea desafíos importantes, debido a sus proporciones anatómicas, a la severidad de la enfermedad en el momento de la presentación y a las causas etiológicas. Un trabajo reciente mostró resultados sobre niños ≤ 90 días de vida con IHA, utilizando datos recolectados en el registro internacional, del GEIHAP. Las etiologías de la IHA en este grupo etario fueron: hemocromatosis neonatal (o hepatitis aloinmune neonatal), infecciones virales (predominando la infección herpética), enfermedades metabólicas, (galactosemia fue la más frecuente) y la etiología indeterminada, que se observó en el 38% de los pacientes. El análisis demostró que la edad de presenActa Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):52-70

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tación de la IHA es un claro predictor de evolución. La sobrevida espontánea fue del 59,9%, menor que la observada en niños mayores, la cual fue del 79%. Sólo el 40% de este grupo de niños incluidos en lista para TH recibió un órgano versus el 66% de los niños mayores de esa edad, esta diferencia pudo haber reflejado la severidad de la enfermedad en los niños más pequeños, así como la escasez de órganos apropiados para esos receptores. Estos pacientes de menor edad requieren además hospitalizaciones más prolongadas post-TH, presentan alta tasa de reoperaciones por sangrado, sepsis y complicaciones de la herida quirúrgica y biliares, sin embargo, la sobrevida del TH (87,8%) y del injerto (76,1%) es similar a la obtenida en niños mayores.16, 17, 54, 55 Fue publicado un sistema de puntuación creado para predecir la sobrevida libre de TH en IHA pediátrica, utilizando una base de datos bioquímicos de un centro y validado en una segunda cohorte independiente de pacientes con IHA atendidos en ese mismo centro. El sistema fue denominado “Sistema de Score de Unidades de Injuria Hepática” (LIU), cuya fórmula es [3,584 x pico de bilirrubina total (mg/dL)] + [1,809 x pico de TP (seg.)] + [0,307 x pico de amonio (μmol/L)]. También fue calculado sustituyendo TP por RIN: [3,507 x pico de bilirrubina total] + [45,51 x pico RIN] + [0,254 x pico de amonio]. Asimismo, fue calculado el LIU en el momento de la admisión del paciente (aLIU), que si bien fue validado en un solo centro, no mostró un valor predictivo fuerte. Un estudio realizado posteriormente se planteó como objetivo determinar la eficacia predictiva de los scores LIU y aLIU en niños enrolados en la base de datos del GEIHAP. Se incluyeron durante el período 1999-2008, pacientes de hasta 17 años de edad, con IHA sin evidencias de enfermedad hepática crónica. Se registraron los datos en forma diaria durante los primeros 7 días desde la admisión y hasta los 21 días de evolución, hasta el TH o la muerte. Obtuvieron los siguientes resultados: fueron incluidos 709 pacientes, en 461 se calculó LIU y en 579 también aLIU. Al día 21 desde la admisión, el 50,3% de los pacientes estaban vivos sin TH, 36,2% fueron trasplantados y el 13,4% fallecieron sin TH. El score de LIU fue fuertemente predictivo de sobrevida libre de TH, mientras que el score de aLIU mostró una fuerza predictiva moderada; esto último puede reflejar el intervalo variable entre el comienzo de los síntomas, la admisión y el amplio espectro de severidad de la IHA. El score de LIU pareció predecir la eventualidad del TH mejor que el riesgo de muerte, a su vez, fue menos predictivo de la evolución en los niños menores de 6 meses de edad, aunque no se identificó una explicación para este hecho. Los 64 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):52-70

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autores concluyeron que los scores de LIU aportaron un modelo predictivo cuantitativo que podría contribuir a establecer criterios objetivos para ser utilizados en el proceso de decisión en relación a la indicación y el momento oportuno del TH. Destacaron que las manipulaciones terapéuticas, como la administración de plasma fresco, factor VII activado o plasmaféresis, pudieron alterar los parámentros del score e impactar artificialmente sobre su valor predictivo.56-58 La percepción de los modelos de pronóstico está fuertemente influenciada según su función sea concentrarse en el valor predictivo positivo (VPP) o negativo (VPN). El primero favorece al paciente individual, pero su apreciación equivocada se traduciría en realizar trasplantes innecesarios. Por otro lado, la preferencia por el VPN, minimizaría los trasplantes innecesarios, pero su tasa de error podría conducir a muertes potencialmente evitables. Los criterios del King’s College Hospital (KCH) descriptos en el año 1989, fueron los primeros en diferenciar entre la IHA inducida por paracetamol de otras causas. Presentan elevada especificidad (82% para IHA no-paracetamol y 92-95% para IHA por paracetamol) pero baja sensibilidad (69%).59-61 Criterios de severidad según el KCH (predictores de riesgo de muerte) Criterio aislado: • TP > 100s (RIN > 6,5). O tres de los siguientes: • Edad: < 10 ó > 40 años. • Etiología: hepatitis no A no B, o hepatitis inducida por drogas. • Duración de la ictericia hasta el comienzo de la EH > 7 días. • TP > 50s (RIN > 3,5). • Bilirrubina > 300 micromoles/L (17,5mg/dL). El objetivo general de un reciente estudio prospectivo multicéntrico observacional fue validar el score realizado por el KCH en una cohorte de niños con IHA no causada por acetaminofén. El objetivo específico fue determinar si la redefinición de los parámetros utilizados por el KCH aumentaría la predicción de mortalidad de este modelo. Participaron 20 sitios de TH: 17 de EE.UU., 1 de Canadá, 2 del Reino Unido. Los casos incluidos siguieron las pautas diagnósticas y terapéuticas de cada centro. Se registraron datos clínicos y de laboratorio diariamente, durante 7 días y medida de resultados a los 21 días.

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Los criterios de inclusión fueron: niños desde el nacimiento hasta los 18 años, con IHA y sin evidencias de enfermedad hepática crónica previa. Los criterios de exclusión fueron pacientes con IHA secundaria a acetaminofén, dado que este grupo de pacientes tiene mejor sobrevida y en su mayoría no requiere de un TH, y los pacientes con TH previo, dado que el análisis original del KCH fue predecir la evolución natural a la muerte o a la recuperación de la IHA con hígado nativo. Fueron evaluados un total de 895 pacientes desde 1999 a 2009, de los cuales 784 cumplieron con los criterios de inclusión. La media de edad fue 2,7 años y 36,8% fueron menores de un año. Género masculino 52,3% y caucásicos 69%. El 43,1% correspondió a IHA de causa indeterminada. Fallecieron 110 pacientes (14%). Fueron trasplantados 262 (33,4%). A los 21 días de seguimiento 412 (52,6%) mejoraron sin trasplante. La cohorte de 522 pacientes resultante (110 + 412) sin TH, permitió medir la historia natural de la IHA no secundaria a acetaminofén, independiente del TH.59-61 Validación de los criterios de KCH

De los 522 pacientes, 163 (31,2%) reunieron los criterios del KCH y se pudo predecir la muerte por IHA no vinculada al acetaminofén, 286 (56,1%) no reunieron los criterios y en 70 (13,4%) los datos fueron insuficientes. En 132 pacientes no pudo medirse el tiempo transcurrido entre el inicio de la ictericia y la EH porque la información no fue registrada al momento de la admisión, o no había evidencias clínicas de la misma. De los 163 que reunían los criterios del KCH, 28 (17,1%) presentaron un RIN > 6,5; la media de edad fue de 1 año y el porcentaje de menores de un año fue mayor (49,7 vs 29,8%). No encontraron diferencias significativas en cuanto al sexo y etnia tanto en los que reunían los criterios del KCH como en los que no los reunían. De los que reunían los criterios, 54 (33,1%) murieron a los 21 días de evolución y 109 (66,9%) sobrevivieron. La sensibilidad y aplicabilidad de los criterios del KCH para esta cohorte fue menos significativa que en la original (61 vs 91%), pero en la especificidad no encontraron diferencias significativas (70 vs 90%). El VPP fue del 33% (pacientes que reunieron los criterios y murieron), pero el 88% de los que no reunieron los criterios sobrevivieron (VPN). El VPP fue menor que en la cohorte original (96%) y el VPN no se pudo comparar dado que en el trabajo original no fue evaluado.59-61 Redefinición de los parámetros de los criterios del KCH

Usaron análisis de regresión para medir pronóstico (sobrevida vs mortalidad) y optimizar los puntos de corte

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con respecto al trabajo original. Ese análisis está disponible en www.jpeds.com. Redefiniendo estos parámetros, el VPP pasó del 33% al 50% y el VPN de 88% a 92%. En conclusión, este estudio mostró que los criterios del KCH tienen baja sensibilidad y bajo VPP para predecir la muerte en los niños con IHA no ocasionada por el acetaminofén. Es más probable que los niños que no los reúnan, presenten sobrevida espontánea a los 21 días de evolución. Depender de los criterios de KCH como VPP de muerte puede guiar a un TH innecesario. Estos hallazgos pueden ser útiles para determinar los pacientes que pueden sobrevivir, en los cuales se debe considerar continuar con las medidas de apoyo y no apresurar la decisión de un TH. La re-optimización de los valores de corte mejoró el VVP del 33 al 50% y el VPN al 92%. Este aumento del VPP implica que la mitad de los pacientes que reúnen los criterios corren el riesgo de recibir un TH innecesario. Las diferencias importantes en los criterios del KCH aplicados en la población pediátrica, pueden explicarse por las siguientes eventualidades: 1. La EH es difícil de medir en niños e incluso puede no ser evidente clínicamente durante la evolución de una IHA. 2. Los criterios del KCH relacionan la etiología de la IHA con el pronóstico. La etiología del niño difiere enormemente de la del adulto. En este estudio, el 50% fue de causa indeterminada, por lo que es una variable independiente menos discriminativa. 3. Ninguno de los 29 niños del estudio original fue menor de 1 año ni tuvo una IHA por causa metabólica. Los autores compararon los resultados de esta cohorte con los resultados del trabajo de Ciocca y col donde también fueron aplicados los criterios del KCH para la IHA no debida a acetaminofén. Fue un trabajo retrospectivo de 210 pacientes donde el VPP y VPN fueron del 96% y 82% respectivamente para predecir mortalidad, siendo los VPP y VPN del 95% y 82% respectivamente para indicar un TH. Los autores explicaron estas diferencias en los resultados por la etiología de las IHA, donde predominó como causa etiológica la hepatitis A, mientras que en esta cohorte fue en su mayoría de causa indeterminada. Ellos argumentaron que esta diferencia fue importante porque entre las causas indeterminadas, las etiologías que quedaron sin tratamiento pudieron ser múltiples, en cambio, en hepatitis A hay una única causa responsable. El trabajo de Ciocca excluyó los menores de un año y en esta cohorte el 27,4% fueron menores de un año. Con esta exclusión se eliminaron causas propias de Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):52-70

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ese grupo etario como son las IHA secundarias a errores del metabolismo.8, 61 Las limitaciones de este estudio son las siguientes: 1. Los datos recogidos fueron los del momento de entrada al estudio y no los de la admisión. 2. Las medidas de soporte, como la administración de vitamina K o el plasma fresco, pudieron haber mejorado los parámetros. 3. La dependencia de variables tales como la EH y la presencia de ictericia se basaron en datos subjetivos del médico que los asistía, así como la incorporación del TP que pudo variar entre los diferentes centros. En resumen, se plantea como necesario un modelo confiable para determinar el pronóstico de la IHA pediátrica no inducida por acetaminofén. Los criterios del KCH fueron de utilidad para predecir sobrevida, tanto en el trabajo original como en la cohorte con nuevos puntos de corte. Sin embargo, no podrían ser usados para predecir muerte, ya que conduciría a la realización de más TH de los realmente necesarios. Redefiniendo los criterios, mejoró el VPP y el TH pudo no ser necesario en la mitad de los pacientes que reunieron dichos criterios. Los autores recomiendan realizar investigaciones con la incorporación de un conjunto de parámetros dinámicos en modelos futuros, para predecir sobrevida y mortalidad. Este trabajo es relevante porque demostró que en la edad pediátrica los criterios del KCH no son confiables para predecir muerte y que en los pacientes que reúnen los criterios originales se puede incurrir en una sobreindicación del TH.8, 22, 59-61 Medidas de sostén

Como ya se ha dicho, la IHA es una enfermedad multisistémica con un curso impredecible. La mortalidad es predominantemente precipitada por una EH progresiva, infecciones y fallo multiorgánico; por lo tanto, los esfuerzos deben dirigirse hacia el manejo de estas condiciones mientras se espera la recuperación de la función hepática o el TH. Soporte artificial El objetivo es eliminar las toxinas que se producen, o no son metabolizadas por el hígado, para estabilizar al paciente, dando tiempo hasta la obtención de un órgano o permitir la espontánea regeneración del hígado nativo. Las técnicas de soporte hepático son hígados bioartificiales utilizando hepatocitos o sistemas de desintoxicación no biológicos, tales como la diálisis con albúmina (MARS®) 66 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):52-70

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o la separación fraccionada del plasma y la adsorción con el sistema Prometheus (Fresenius, BadHomburg, Alemania). Actualmente existen: sistema de recirculación de absorbentes moleculares (MARS), diálisis con intercambio de plasma (PE) y hemodiálisis (HD) en niños con IHA. Se ha incrementado el uso de las terapias de soporte hepático extracorpóreo, pero los estudios son de pequeños grupos. Se ha reportado eficacia superior del PE/ HD con respecto a la eliminación de toxinas unidas a la albúmina y solubles en agua en relación al MARS. El mejor sistema de soporte artificial para neuroprotección de niños con IHA es aún tema de controversia.25, 32, 43, 55, 62-64 Mars

El sistema MARS puede ser atractivo en niños mayores y adolescentes, pero deben realizarse modificaciones para adaptarlo a niños pequeños. Los estudios actuales no permiten extraer conclusiones definitivas acerca de la utilidad del MARS para mejorar el pronóstico neurológico de pacientes pediátricos con IHA. El sistema de soporte extracorpóreo en niños con IHA no está suficientemente evaluado. Estudios controlados aleatorizados, realizados en adultos, han demostrado mejoría de la colestasis, hipertensión portal, estabilidad hemodinámica y EH, pero no un beneficio consistente en la sobrevida de los pacientes. Estos estudios se ven obstaculizados por el bajo número de pacientes y la heterogeneidad de la etiología en pediatría. Aun así, teniendo en cuenta la buena tolerabilidad clínica, acumulando experiencia clínica y la creciente evidencia de los beneficios con respecto a un número de importantes complicaciones de la IHA, parece justificado el uso de sistemas de apoyo extracorpóreo hepático en niños. Otros reportes clínicos apoyan el uso de MARS en niños con prurito intratable y coagulación levemente deteriorada. En los casos con reducida síntesis hepática, atrapamiento esplénico de plaquetas y depleción de factores de coagulación con sangrado, los riesgos de sangrado adicionales asociados al MARS y la necesidad de sustitución de plasma, argumentan a favor de la utilización combinada de plasmaféresis y hemodiálisis. Debido a la baja incidencia de IHA en niños, la realización de ensayos aleatorios prospectivos es improbable en el futuro próximo.25, 43, 51, 62, 63 Plasmaféresis

Remueve toxinas, disminuye los niveles de amonio del plasma y mejora la EH, generalmente en horas. El flujo sanguíneo y la presión de perfusión cerebral mejoran. El efecto de la plasmaféresis en la sobrevida de IHA, ha sido difícil de determinar.25, 63, 64

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Trasplante hepático

El advenimiento del trasplante ha constituido el avance más significativo en el tratamiento de la IHA. Como se ha dicho, sin embargo, la disponibilidad de esta herramienta supone una enorme presión para el equipo tratante, generando una de las situaciones más difíciles de resolver: con escaso margen de error y en breve tiempo, ofrecer oportunamente el órgano a quien se beneficiará con el TH y evitar trasplantar a quien podría recuperarse con tratamiento médico exclusivo. De acuerdo a datos de la base SPLIT (Grupo de Estudio para el Trasplante Hepático Pediátrico), la indicación de trasplante por IHA comprende el 13% del total entre los pacientes menores de 18 años, con una sobrevida anual del 75%, algo inferior a lo publicados para otras etiologías. La falla multiorgánica descripta anteriormente y la mayor tendencia a utilizar donantes marginales, podrían explicar esta diferencia, que ha sido reducida en series más recientes. Frente al paciente con IHA, el proceso diagnóstico que se pone en marcha es doble, buscando por un lado evaluar la capacidad residual funcional del hígado y tratando, por el otro, de establecer la etiología, cuya identificación podría abrir la oportunidad de un tratamiento específico. Sin embargo, esto en ningún caso debería demorar la derivación a un centro de referencia con capacidad para realizar el trasplante, dado que el paciente en IHA presenta una evolución impredecible.6, 51, 65-71 Las causas infecciosas y tóxico-metabólicas son las reportadas con mayor frecuencia entre los menores de 18 años. Sin embargo, en la mayoría de las series publicadas la categoría “indeterminada” es la más prevalente. Esto podría permitir un efecto continuo del agente “desconocido” en el postoperatorio, incrementando potencialmente la morbilidad. La aplasia medular que se ha descripto en algunos pacientes post-trasplante hepático podría ser un buen ejemplo de lo anterior.1-5, 22 En los últimos años, una tendencia creciente a optimizar el tratamiento médico ha logrado evitar el trasplante en situaciones antes consideradas como indicaciones típicas tales como la enfermedad de Wilson o la hepatitis autoinmune de presentación fulminante. Esto refuerza la idea de poner en marcha todos los recursos disponibles a fin de establecer la etiología de la IHA.22, 53-55, 72-74 El tiempo de permanencia en lista de espera ha sido consignado como factor de mal pronóstico, haciendo atractiva la posibilidad de utilizar un donante vivo para proceder inmediatamente con el TH. Los resultados publicados en las diferentes series disponibles son muy alentadores, comparables a los obtenidos con donante cadavérico, y la mayoría de los grandes centros lo acepta como alternativa. Sin embargo,

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existen consideraciones éticas insoslayables en el abordaje de esta situación debido a la presión que pueden experimentar los potenciales donantes. La disponibilidad “inmediata” del órgano de un donante vivo, por otra parte, puede volcar la decisión a favor de trasplantar pacientes que podrían recuperarse con tratamiento médico, especialmente teniendo en cuenta las dificultades predictivas de los scores actuales, como fuera discutido anteriormente. Por todos estos motivos, el TH con donante vivo relacionado en el contexto de la IHA debe ser analizado cuidadosamente caso por caso. Los niños pequeños constituyen un reto particularmente complejo. Las dificultades técnicas aumentan tanto en relación al tamaño relativamente grande del injerto, como al pequeño calibre de las anastomosis que se realizan. El desarrollo de técnicas como la “hiperreducción” o el trasplante de monosegmentos permite adaptar la mayoría de los implantes aún en los receptores más pequeños, aunque con resultados algo inferiores en comparación a niños de mayor edad y tamaño. Datos sobre una serie de 15 lactantes con etiología desconocida trasplantados por IHA ilustran cabalmente este concepto: con una sobrevida de sólo el 26% a 5 años, se presentaron complicaciones quirúrgicas en 8 de los pacientes. Curiosamente, la principal causa de muerte fue el rechazo agudo centrolobular, lo que demuestra que aún es incompleto nuestro conocimiento en este contexto tan particular.75, 76 El TH auxiliar es una técnica reportada ocasionalmente. Su atractivo reside en que permite superar el evento agudo sin ablacionar el órgano nativo, otorgándole tiempo suficiente para regenerarse y retomar la función. Una vez alcanzado el punto crítico, la inmunosupresión puede retirarse sin consecuencias para el paciente. La elección correcta del candidato y la atención cuidadosa de los aspectos técnicos de este complejo procedimiento son imprescindibles para alcanzar resultados satisfactorios. En resumen, el TH ortotópico constituye el avance más significativo en el tratamiento de la IHA. La disponibilidad de esta poderosa herramienta terapéutica obliga a realizar todos los esfuerzos posibles para ofrecerlo en forma oportuna sólo a aquellos pacientes que lo necesitan. Los progresos logrados con el tratamiento de algunas enfermedades permiten actualmente evitar el trasplante en indicaciones que anteriormente se consideraban absolutas. La cuidadosa selección de los candidatos y el desarrollo de nuevas técnicas quirúrgicas, permiten resultados actuales de sobrevida a un año, superiores al 80%.55, 75- 77 Conclusiones

• La IHA es una enfermedad muy grave, multisistémica, que requiere un abordaje multidisciplinario. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(1):52-70

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• La hepatitis indeterminada es actualmente la causa más frecuente en el mundo. • Hoy el TH es la única opción terapéutica eficaz. • Futuros esfuerzos deben estar destinados a encontrar: ïï Modelos pronósticos más adecuados. ïï Tratamientos de sostén más efectivos. ïï Identificar la causa de la hepatitis indeterminada y su eventual tratamiento. Referencias 1. Narkewicz MR, Dell Olio D, Karpen SJ, Murray KF, Schwarz K, Yazigi N, Zhang S, Belle SH, Squires RH; Pediatric Acute Liver Failure Study Group. Pattern of diagnostic evaluation for the causes of pediatric acute liver failure: an opportunity for quality improvement. J Pediatr 2009; 155: 801-806. 2. Devictor D, Tissieres P, Afanetti M, Debray D. Acute liver failure in children. Clin Res Hepatol and Gastroenterol 2011; 35: 430-437. 3. Devictor D, Tissieres P, Durand P, Chevret L, Debray D. Acute liver failure in neonates, infants and children. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 717-729. 4. Kaur S, Kumar P, Kumar V, Sarin SK, Kumar A. Etiology and prognostic factors of acute liver failure in children. Indian Pediatrics 2013; 50: 677-679. 5. Rajanayagam J, Coman D, Cartwright D, Lewindon PJ. Pediatric acute liver failure: etiology, outcomes, and the role of serial pediatric end-stage liver disease scores. Pediatric transplantation 2013; 17: 362-368. 6. Oh SH, Kim KM, Kim DY, Kim Y, Song SM, Lee YJ, Park SJ, Yoon CH, Ko GY, Sung KB, Hwang GS, Choi KT, Yu E, Song GW, Ha TY, Moon DB, Ahn CS, Kim KH, Hwang S, Park KM, Lee YJ, Lee SG. Improved outcomes in liver transplantation in chidren with acute liver failure. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014; 58: 68–73. 7. Balistreri W. Acute liver failure-we don´t know or we didn´t look? J Pediatr 2014; 164: 679. 8. Ciocca M, Ramonet M, Cuarterolo M, López S, Cernadas C, Álvarez F. Prognostics factors in paediatric acute liver failure. Arch Dis Child 2008; 93: 48-51. 9. Sartorelli MR, Comparola D, Nobili V. Acute liver failure and pediatric ALF: strategic help for the pediatric hepatologist. J Pediatr 2009; 156: 342. 10. Whittington P, Alonso EM. Fulminant hepatitis and acute liver failure. In Disease of de liver and biliary system in children. Edited by Deidre A. Kelly. 2nd edition, 2004; 107-126. 11. Alonso EM, Squires R, Whittington P. Acute liver failure in children. In Liver Disease in children. Edited by F Suchy, R Sokol, W Balistreri. 3rd edition, 2007; 71-96. 12. Thao N, Nguyen T, Vierling JM. Acute liver failure. Curr Opin in Organ Transpt 2011; 16; 289-296. 13. Bucuvalas J, Yazigi N, Squires R Jr. Acute liver failure in children. Clin Liver Dis 2006; 10: 149-168. 14. Azhar N, Ziraldo C, Barclay D, Rudnick DA, Squires RH, Vodovotz Y; Pediatric Acute Liver Failure Study Group. Analysis of serum inflamatory mediators identifies unique dynamic networks associated with death and spontaneous survival in pediatric acute liver failure Group. PLoS One 2013; 8: e78202.

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Solución del caso: Un hallazgo histológico inesperado Viene de la página 6

Diagnóstico anátomo - patológico

Colitis crónica activa de etiología parasitaria por strongyloidiasis stercolaris con presencia de adenomas tubulares con displasia de bajo grado (en dos lesiones polipoides menores). La de mayor tamaño, polilobulada, correspondió a un adenoma tubular con displasia de alto grado y presencia del cuerpo del parásito en la vecindad de la neoplasia. En algunas criptas se observan secciones transversales de formas adultas de strongyloides stercolaris. Discusión

El strongyloides stercoralis es un nematodo que afecta a más de 30 millones de personas en el mundo, principalmente en regiones tropicales y subtropicales. Es una geohelmintiasis, endémica en regiones húmedas y suelos fangosos (Sudoeste de Asia, África, Brasil, Norte y Mesopotamia argentina).1 Sus manifestaciones dependen del estado inmunológico del huésped y el grado de infección. Oscilan entre

Figura 3. Mucosa de la región pre-cecal, pequeña lesión elevada. El estudio microscópico permitió observar las criptas glandulares rectas preservadas y un denso infiltrado inflamatorio a nivel de la lámina propia a predominio de leucocitos polimorfonucleares y eosinófilos con moderada vasocongestión y la presencia de un pequeño granuloma próximo a la muscular de la mucosa.

portación asintomática a hiperinfección grave en pacientes severamente inmunocomprometidos (VIH - SIDA- tratamiento con corticoides).2 En inmunocompetentes, su localización habitual en tubo digestivo, obliga al estudio en materia fecal, con reconocimiento, en fresco, de los estadios larvarios del parásito.3 El strongyloides stercoralis puede vivir libre o de manera parasitaria. Los humanos se infectan al ingerir las larvas o al penetrar éstas activamente a través de la piel. Tienen una fase de desarrollo pulmonar, llegan al intestino delgado y maduran en lombrices adultas, producen huevos por partenogénesis y éstos se convierten en larvas, se eliminan por heces y establecen una vía única de autoinfección crónica, continua, en el huésped. 1, 2 Afecta también la piel y los pulmones (síndrome de Löeffler). En el intestino: infección intestinal crónica, autoinfección, asintomática, sintomática o hiperinfección. Los síntomas intestinales incluyen dolor, diarrea, náu-

Figura 4. En la mucosa colónica de la vecindad la lesión descripta endoscópicamente como elevada, multilobulada y pre-cecal, se visualizó una proliferación glandular conformada por túbulos con leve a moderada hipercromasia y estratificación nuclear con figuras de mitosis y pérdida de la mucosecreción. En algunas criptas se observan secciones transversales de formas adultas de Strongyloides Stercolaris.

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Un hallazgo histológico inesperado

seas, vómitos y, raramente, malabsorción. Puede ser causa de sangrado oculto. En ocasiones, simulan enfermedad inflamatoria intestinal o pseudopoliposis colónica. Se ha descripto colitis por strongyloides, incluso como forma ulcerada. Puede observarse gastritis o duodenitis, con ulceraciones y sangrado fácil. Los hallazgos histológicos incluyen congestión mucosa, edema de pared, tumefacción de pliegues, aplanamiento y atrofia mucosa.3 Las manifestaciones hepatobiliares son raras: la inflamación duodenal produce estenosis papilar, generando ictericia.4 Puede, asimismo, producir cuadro de pseudoobstrucción intestinal, hepatitis granulomatosa, simular una masa pancreática o la trombosis de grandes venas. Diagnósticos diferenciales: enfermedad de Crohn, linfoma, tuberculosis y otras causas de enterocolitis. El diagnóstico definitivo se basa en el examen de las heces, la biopsia y la presencia de anticuerpos en el suero.4 La eosinofilia disminuye con el tratamiento y en las formas diseminadas, donde hay también anemia (factor de mal pronóstico). En las severas se encuentra además hipoalbuminemia, hipocolesterolemia, malabsorción de carbohidratos y de grasas. Las pruebas serológicas (Elisa) son altamente sensibles (80-90%) y específicas para me-

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dir títulos de IgG, pero no distingue entre infección aguda y crónica. El aspirado duodenal, junto con la biopsia, tienen una sensibilidad hasta del 90%. El tratamiento se realiza con Ivermectina 200 mg/kg una vez al día durante dos días. En ocasiones, puede repetirse a los 14 días.5 Referencias 1. Thompson BF, Fry LC, Wells CD, Olmos M, Lee DH, Lazenby AJ, Mönkemüller Ke. The spectrum of GI strongyloidiasis: anendoscopic-pathologic study. Gastrointest Endosc 2004;59:906-910. 2. Montes H, Arenas A, Petrosino P, Milano M, Salmen S, Berrueta L. Atipical gastric presentation of strongyloidiasis in animmunocompetent patient. Endoscopy 2008; 40: E230-231. 3. Suvarna D, Mehta R, Sadasivan S, Raj VV, Balakrishnan V. Infiltrating Strongyloides stercoralis presenting as duodenal obstruction. Indian J Gastroenterol 2005; 24:173-174. 4. Juchems MS, Niess JH, Leder G, Barth TF, Adler G, Brambs HJ, Wagner M. Strongyloides stercoralis: a rare cause of obstructive duodenal stenosis. Digestion 2008, 77:141-144. 5. Chiodini PL, Reid AJ, Wiselka MJ, Firmin R, Foweraker J. Parenteral ivermectin in Strongyloides hyperinfection. Lancet 2000, 355:43-44.

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Solución del caso: Dolor epigástrico y gas extraluminal retroperitoneal Viene de la página 7

El diagnóstico radiológico fue de pancreatitis enfisematosa. Se desestimó el tratamiento quirúrgico y se instauraron medidas de confort. La paciente falleció horas después. La pancreatitis enfisematosa es una infección necrotizante de la glándula pancreática y representa una forma grave y poco frecuente de pancreatitis aguda.1 Suele presentarse en pacientes debilitados, inmunocomprometidos, diabéticos mal controlados o en pacientes con insuficiencia renal crónica. La mayoría se atribuyen a bacterias gramnegativas, la E Coli es el germen más común. Alcanzan el lecho pancreático por vía hematógena o linfática, a través de una fístula intestinal o por reflujo de gérmenes intestinales a la vía biliar a través de la ampolla de Vater.2 El diagnóstico se basa en criterios clínico-analíticos y la demostración de gas retroperitoneal en el parénquima pancreático o peripancreático.3 La TC es la técnica de elección para detectar el gas retroperitoneal y valorar su localización y extensión. El páncreas no contiene gas en condiciones normales. Puede observarse gas intraductal o parenquimatoso pancreático si existe reflujo desde el duodeno tras una esfinterotomía, la manipulación endoscópica o una fístula entérica.2

El pronóstico es grave, con altas tasas de morbimortalidad. Las opciones terapéuticas van desde el tratamiento conservador a la cirugía con resección de las áreas de la necrosis infectada en función de la situación clínica del paciente, reservándose la cirugía para aquellos pacientes con deterioro importante del estado general o fallo orgánico.4 Referencias 1. Kvinlaug K, Kriegler S, Moser M. Emphysematous pancreatitis: a less aggressive form of infected pancreatic necrosis? Pancreas 2009; 38: 667-671. 2. Grayson DE, Abbott RM, Levy AD, Sherman PM. Emphysematous infections of the abdomen and pelvis: a pictorial review. Radiographics 2002; 22: 543-561. 3. Ku YM, Kim HK, Cho YS, Chae HS. Medical management of emphysematous pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: 455-456. 4. Velasco Guardado A, Prieto Vicente V, Fernández Pordomingo A, Tejedor Cerdeña M, Alvarez Delgado A, Sánchez Garrido A, Prieto Bermejo AB, Martínez Moreno J, Geijo Martínez F, Rodríguez Pérez A. Emphysematous pancreatitis: Conservative or surgical treatment? Gastroenterol Hepatol 2009; 32: 605-609.

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