Vol46 N4 2016 by ACTA Gastroenterológica Latinoamericana

GASTROENTEROLÓGICA LATINOAMERICANA Terlipresina e hiponatremia en pacientes cirróticos con

Vol 46 Nº4 año 2016 ISSN: 2469-1119

Las manifestaciones gastrointestinales de la hemangiomato-

MO 284 hemorragia variceal. Predictores y significación clínica

332 sis neonatal difusa en un niño: reporte de un caso

Julio Berreta, Mónica Marino, Daniel Kociak, Adrián Balducci, Julio Argonz, Gustavo Romero

Milena Rios Santos, Luciana Rodrigues Silva, Roberto Sapolnik, Cibele Dantas Ferreira Marques, João Eugênio Machado Teixeira Dias

Páncreas exócrino-endócrino. Menopausia y tratamiento con

291 estradiol. Análisis mediante el “Pancreatograma”

Figura 4. Múltiplas lesões hemangiomatosas em intestino ressecado.

Osvaldo M Tiscornia, Simmy Bank, Fabiana N López Mingorance, María B Di Carlo, Graciela Otero, Selene Rodríguez, Patricia G Tiscornia-Wasserman, Gustavo A Negri

300

Sorafenib para el tratamiento de la recurrencia de hepatocarcinoma post trasplante hepático: experiencia sudamericana

310

Evaluación con manometría de alta resolución de una cohorte de pacientes con antecedentes de estenosis esofágica por la ingesta de cáusticos

Hemorragia digestiva grave por lesión “símil Dieulafoy”

a la toma de biopsias gástricas: reporte de un caso 337 posterior y revisión bibliográfica

Federico Piñero, Sebastián Marciano, Margarita Anders, Federico Orozco Ganem, Alina Zerega, Josemaría Menéndez, Manuel Mendizábal, Matías Tisi Baña, Octavio Gil, Solange Gerona, Eduardo de Santibañes, Ricardo Mastai, Adrián Gadano, Marcelo Silva

Priscila R Armijo, Fernando PP Vicentine, Fernando AM Herbellar, Marco G Patti

La prolongación en el tiempo del tránsito oro-cecal está

al sobrecrecimiento bacteriano en el síndrome de 314 asociado intestino irritable. Estudio realizado en un centro terciario en Brasil

Cristiane Kibune Nagasako, Sônia Letícia Silva Lorena, Célia Regina Pavan, Michelle Viviane Sá dos Santos Rondon, Ciro Garcia Montes, Maria Aparecida Mesquita

Manuel Mahler, Natalia Causada Calo, Sebastián Durán, Diana Nieto Acevedo, María Julieta Argüero, Ramiro González Sueyro, Víctor Abecia Soria, Emilio Varela, Mariano Marcolongo

Revisión de la enfermedad inflamatoria intestinal durante el

RE 340 embarazo y la lactancia Sergio Pablo Huernos

Consenso y Guías Argentinas para la Vigilancia, Diagnóstico

CO 350 y Tratamiento del Hepatocarcinoma

Eduardo Fassio, Guillermo Mazzolini y la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado

Microbiota intestinal humana - Una historia de vida: del

a la edad adulta (Riviera Maya, México - Junio 26, RD 375 nacimiento 2015) Luis Bustos Fernández, Henry Cohen, Francisco Guarner, Aldo Maruy, Keira Leon, Jaime Ramírez-Mayans, Vera Sdepanian, Yvan Vandenplas

Resección de la unión gastroesofágica + reconstrucción en

una nueva alternativa para el tratamiento de la acalasia Cistoadenoma seroso pancreático: diagnóstico y manejo CC 322 Y-de-Roux: recidivada CB 383 terapéutico Johanna Mabel Kiese, Federico Cuenca-Abente, Laura Filippa, Alejandro Faerberg, Javier Ithurralde-Argerich, Diego Ferro, Pablo Fernández-Marty

Excreción metanógena en la pseudoobstrucción intestinal

327 crónica: respuesta terapéutica Luis Soifer

Sociedad Argentina de Gastroenterología

Lucas Souto Nacif, Rubens Macedo Arantes, Rodrigo Bronze Martino, Wellington Andraus, Luiz Carneiro D’ Albuquerque

Prevención de cáncer colorrectal (CCR): de piedra y high

CE 386 definition

José María Sanguinetti

Órgano oficial

Sociedad de Gastroenterología del Uruguay

1 A 2

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ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - DICIEMBRE 2016;VOL 46:Nº 4

ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - DICIEMBRE 2013;VOL ACTA 43:Nº4 GASTROENTEROL LATINOAM - DICIEMBRE 2013;VOL 43:Nº4

Órgano oficial Órgano oficial Órgano oficial

Sociedad Argentina de Gastroenterología

Edita: Sociedad Argentina de Gastroenterología, Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina. EDITOR EN JEFE

EDITOR EN JEFE COMITÉ CONSULTOR

José Luis Fernández

José Luis Fernández Fernando Arroyo (Ecuador)

EDITOR EN JEFE

COMISIÓN COMITÉ DIRECTIVA CONSULTOR SAGE - PERÍODO 2013

COMISIÓN DIRECTIVA COMISIÓN DIRECTIVA SAGE - PERÍODO 2013 SGU - BIENIO 2013-2015

Fernando PRESIDENTE

Arroyo (Ecuador)PRESIDENTE PRESIDENTE Eduardo Gutierrez Galiana REVISORES NACIONALES Alfredo García Alfredo García León Barúa (Perú)

León Barúa (Perú)COMITÉ EDITORIAL 1 VICEPRESIDENTE VICEPRESIDENTE VICEPRESIDENTE Julio C. Bai Vázquez Julio C. Bai Horacio Henry Cohen (Uruguay) Henry Cohen (Uruguay) AnaAsadur AdetTchekmedyian Luis M. Bustos Fernández Luis M. Bustos Fernández Rodolfo E. Corti Hospital de Gastroenterología Rodolfo E. Corti 2 VICEPRESIDENTE Mario Barugel Juan C. Chiocca Juan (Argentina) Juan C. Chiocca (Argentina) Juan Andrés De Paula Andrés De Paula María Antonieta Pessolano SECRETARIO SECRETARIO Dr. Carlos Bonorino Udaondo, CABA. Basso Sergio Huernos Adrián Gadano Adrián Gadano Sergio Huernos Eran Goldin (Israel) Eran Goldin (Israel) Sandra SECRETARIA Laura Quintana Rubén Terg Rubén Terg Roman Bigliardi PROSECRETARIA PROSECRETARIA Roberto Groszmann (EE.UU.) Roberto Groszmann (EE.UU.) TESORERO Cairo Rosana Argento Rosana Argento Fernando COMITÉ EDITORIAL Claudio Iglesias SECRETARIA Vicente GutiérrezSECRETARIA (Argentina) Vicente Gutiérrez (Argentina) COMITÉ EDITORIAL

do.

Mariela GarcíaBolino Muñoz Carolina

María Cristina Cañero Velasco

TESORERA Mariela García MuñozTESORERA SECRETARIA DE ACTAS Alejandro Jmelnitzky (Argentina) Alejandro JmelnitzkyMarcela (Argentina) Judith Doweck Judith Doweck Alicia Pérez Medeiros Carballido

Gastroenterología Diagnóstica y Terapéutica CORRECTOR David Kravetz (EE.UU.) (GEDyT), Hernán Sassi CABA. Hernán Sassi CORRECTOR

Oscar Laudanno (Argentina)

Josefina Etchevers

VOCALES TITULARES

VOCALES TITULARES Cecilio Cerisoli SUPLENTE PREFERENCIALES

Carolina Roberto Fischer Santos Lucero (Argentina) Carolina Fischer Artigas Escudero Fernando Chirdo www.latingrafica.com.ar Carolina Pedro Bolino Hospital Italiano de Buenos Aires, CABA. Pedro Llorens (Chile) Llorens (Chile) Martha RibeiroCarolina Bolino Karina ColliaDaniel Peralta Daniel Peralta PROGRAMACIÓN NACIONAL PUBLICIDAD PUBLICIDAD Fernando Magnanini (Argentina) Fernando Magnanini (Argentina) LuisÁlvaro Colombato Fiorini VOCALES SUPLENTES VOCALES SUPLENTES Jorge Olmos Establecer contacto con Establecer contacto con Víctor Pérez (Argentina) Víctor Pérez (Argentina) Javier Valentini Valentini Rodolfo CortiJavier PROGRAMACIÓN INTERNACIONAL raulgroizard@gmail.com Hospital de Clínicas General San raulgroizard@gmail.com Martín, Ma. Ines Delli Quadri Ma. Galiana Ines Delli Quadri Horacio Gutiérrez Federico Cuenca Abente Alejandro Pulpeiro (Argentina) Alejandro Pulpeiro (Argentina) Tel. 4864-8716 Tel. 4864-8716 Universidad de Buenos Aires, CABA. Raquel González Raquel González COMISIÓN FISCAL Cecilia Curvale PRESIDENTE Humberto Reyes (Chile) Humberto Reyes (Chile) CONSULTOR EX–PRESIDENTE Javier Barreiro CONSULTOR EX–PRESIDENTE Martín Olmos Jorge Daruich Claudio Bilder Claudio Bilder Eduardo Schiffrin (Argentina) Eduardo Schiffrin (Argentina) IMPRESIÓN

IMPRESIÓN Roberto Santos Lucero (Argentina)

Kravetz (EE.UU.) VOCALES Augusto PROTESORERO Sebastián Carrica Rosa Cruells Ubaldo Gualdrini Ubaldo Gualdrini Mariano Cartier Oscar Laudanno (Argentina) Patricia Gaggero David PROTESORERO

www.latingrafica.com.ar

Hospital Bernardino Rivadavia, CABA. Hugo Tanno (Argentina)

Lisandro Pereyra

Jorge Valenzuela (Chile)

Guido Villa Gómez (Bolivia) Hospital Alemán, CABA.

CONSULTOR

Roberto Zeilicoff (Argentina)

Julio César Bai Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos Bonorino Udaondo, CABA. SECCIÓN IMÁGENES

Roberto Mazure PÁGINA WEB

Gabriela Longarini SECRETARIA

Mariela García Muñoz PRODUCCIÓN Y EDICIÓN

Raúl Groizard DISEÑO Y ARMADO DIGITAL

Candela Córdova CORRECTOR

Hernán Sassi

JuanINTEGRANTES Andrés De Paula Carlos Batalla CONSEJO ASESOR DE SAGE Luis Durand Guido AnnuitiClaudio Bilder Claudio Bilder Jorge Valenzuela (Chile) Horacio Vázquez Horacio Vázquez Nora Fernández SUPLENTES Roberto Mazure Cecilia Torres Roberto Mazure Guido Villa Gómez (Bolivia) José L. Fernández Luis Viola José Figuera Luis Viola Alfredo GarcíaRicardo Mastai Ethel Szafer Roberto Zeilicoff (Argentina) Ricardo Mastai Andrea González Nicolás González Carlos González del Solar Estanislao Gómez Ubaldo Gualdrini Martín Guidi Silvia Gutiérrez Hui Jer Hwang Juan Lasa María Eugenia Linares CONSEJO ASESOR DE SAGE Hugo Tanno (Argentina)

ISSN 0300-9033 COMISIÓN DIRECTIVA SGU - BIENIO 2013-2015 PRESIDENTE

Eduardo Gutierrez Galiana 1er VICEPRESIDENTE

Asadur Tchekmedyian Carlos Miguel Lumi 2 VICEPRESIDENTE Pablo Luna María Antonieta Pessolano Fernando Man SECRETARIA Laura Quintana Mariano Marcolongo TESORERO Mastai Ricardo Claudio Iglesias Eduardo Mauriño SECRETARIA DE ACTAS Guillermo Mendez Alicia Pérez Medeiros VOCALES Muñoz Alberto Rosa Cruells Fabio PatriciaNachman Gaggero Alejandro Nieponice SUPLENTE PREFERENCIALES Artigas Escudero Marina Orsi Martha Ribeiro Silvia Pedreira PROGRAMACIÓN NACIONAL María Marta Piskorz Álvaro Fiorini Graciela Salis PROGRAMACIÓN INTERNACIONAL Horacio Gutiérrez Galiana Alicia Sambuelli COMISIÓN FISCAL Edgardo Smecuol PRESIDENTE JavierSoifer Barreiro Luis INTEGRANTES Laura Sole Carlos Batalla Silvia Guido Susana Annuiti Soler Eduardo Sosa SUPLENTES Cecilia Tanno Torres Hugo José Figuera María del Carmen Toca Ethel Szafer Lucio Uranga Carlos Vaccaro María Inés Vaccaro Walter Vasen Federico Villamil Luis Viola Marta Wagener Daniel Wainstein David Zagalsky Hugo Zandalazini do.

REVISORES INTERNACIONALES

Herbert Burgos Henry Cohen Nicolás González Angel Lanas Xavier Llor Carolina Olano Julio Carlos Pereira Lima

Mario Reis Alvares da Silva José M. Remes-Troche Roque Saenz Asadur Jorge Tchekmedyian Marcelo Vela Elena Verdú

Acta Gastroenterol Latinoam - Vol 45 - Sup Nº 2 - Congreso Argentino de Gastroenterología y Endoscopía Digestiva - Septiembre 2015

S 1

1 A 2 copy 12/4/13 00:57 PM Página 1 1 A 2 copy 12/4/13 00:57 PM Página 1

ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - DICIEMBRE 2016;VOL 46:Nº 4

ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - DICIEMBRE 2013;VOL 43:Nº4 ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - DICIEMBRE 2013;VOL 43:Nº4

Órgano oficial Órgano oficial

Sociedad Sociedad Argentina Argentina de de Gastroenterología Gastroenterología COMISIÓN DIRECTIVA COMITÉ CONSULTOR SAGE - PERÍODO COMITÉ 2016 CONSULTOR

EDITOR EN JEFE EDITOR EN JEFE

JoséFernández Luis Fernández José Luis PRESIDENTE

Fernando (Ecuador) Fernando Arroyo Arroyo (Ecuador)

Silvia C. Pedreira León Barúa León(Perú) Barúa (Perú) Julio Julio C. BaiC. Bai Henry (Uruguay) Henry Cohen Cohen (Uruguay) Rodolfo E. Corti VICEPRESIDENTE Rodolfo E. Corti Juan C. Chiocca (Argentina) Juan Andrés De Paula Juan C. Chiocca (Argentina) Juan Andrés De Paula Sonia Niveloni Adrián Gadano Eran Goldin (Israel) Adrián Gadano Eran Goldin (Israel) RubénRubén Terg Terg Groszmann (EE.UU.) SECRETARIA RobertoRoberto Groszmann (EE.UU.) COMITÉ EDITORIAL COMITÉ EDITORIAL

Laura I. Solé

SECRETARIA SECRETARIA

Mariela Mariela GarcíaGarcía MuñozMuñoz

Gutiérrez (Argentina) VicenteVicente Gutiérrez (Argentina) Alejandro Jmelnitzky (Argentina) Alejandro Jmelnitzky (Argentina)

PROSECRETARIA CORRECTOR David Kravetz (EE.UU.) CORRECTOR Raquel A. González David Kravetz (EE.UU.) Hernán Sassi Hernán Sassi

Oscar Laudanno (Argentina) Oscar Laudanno (Argentina)

TESORERA

COMISIÓN DIRECTIVA COMISIÓN DIRECTIVA SGU - PERÍODOCOMISIÓN 2015-2016 DIRECTIVA

COMISIÓN DIRECTIVA COMISIÓN DIRECTIVA SAGE - PERÍODO 2013 SAGE - PERÍODO 2013 PRESIDENTE PRESIDENTE

SGU - BIENIO 2013-2015 SGU - BIENIO 2013-2015

PRESIDENTE PRESIDENTE PRESIDENTE Eduardo Gutierrez Galiana Alfredo García Eduardo Gutierrez Galiana Alfredo García Asadur Jorge Tchekmedyian VICEPRESIDENTE VICEPRESIDENTE Luis er M. Bustos

1er VICEPRESIDENTE 1er VICEPRESIDENTE

Asadur Tchekmedyian Fernández Asadur Tchekmedyian 1 VICEPRESIDENTE Luis M. Bustos Fernández 2 VICEPRESIDENTE 2 VICEPRESIDENTE Antonieta Pessolano Claudio Iglesias María María SECRETARIO Antonieta Pessolano SECRETARIO Huernos SECRETARIA SergioSergio Huernos SECRETARIA Quintana 2do VICEPRESIDENTE Laura Laura Quintana do.

do.

PROSECRETARIA PROSECRETARIA

María Antonieta Argento RosanaRosana Argento TESORERA TESORERA

TESORERO Pessolano TESORERO

Claudio Claudio IglesiasIglesias

SECRETARIA Doweck JudithJudith Doweck

SECRETARIA DE ACTAS SECRETARIA DE ACTAS

PROTESORERO

VOCALES

Alicia Pérez Medeiros Pérez Medeiros Luciana Nicoloff Alicia VOCALES PROTESORERO

Ubaldo Gualdrini Ubaldo Gualdrini TESORERO VOCALES TITULARES VOCALES TITULARES

Rosa Cruells Rosa Cruells Patricia Gaggero Patricia Gaggero

SUPLENTE PREFERENCIALES AliciaFischer Perez Medeiros (Argentina) SUPLENTE PREFERENCIALES RobertoRoberto Santos Santos Lucero Lucero (Argentina) Carolina Carolina Fischer Escudero ArtigasArtigas Escudero Carolina Bolino Pedro Llorens (Chile) Martha Ribeiro Carolina Bolino Pedro Llorens (Chile) Martha Ribeiro SECRETARIA DE ACTAS DanielDaniel PeraltaPeralta PROGRAMACIÓN NACIONAL PUBLICIDAD Fernando Magnanini (Argentina) PROGRAMACIÓN NACIONAL PUBLICIDAD Cecilia Torres Fernando Magnanini (Argentina) PROTESORERA VOCALES SUPLENTES Establecer contacto ÁlvaroÁlvaro FioriniFiorini VOCALES SUPLENTES Establecer contacto con con Víctor(Argentina) Pérez (Argentina) Javier Valentini PROGRAMACIÓN INTERNACIONAL Víctor Pérez María Carolina Bolino Javier Valentini raulgroizard@gmail.com PROGRAMACIÓN INTERNACIONAL raulgroizard@gmail.com VOCALES Ma. Ines Quadri Delli Quadri Horacio Horacio Gutiérrez Galiana Ma. Ines Delli Gutiérrez Galiana Alejandro (Argentina) Tel. 4864-8716 Alejandro PulpeiroPulpeiro (Argentina) Tel. 4864-8716 González Javier Barreiro COMISIÓN FISCAL RaquelRaquel González COMISIÓN FISCAL VOCALES TITULARES Humberto Reyes (Chile) PRESIDENTE GuidoEX–PRESIDENTE Annuiti PRESIDENTE Humberto Reyes (Chile) CONSULTOR CONSULTOR EX–PRESIDENTE Barreiro Javier Javier Barreiro María Eugenia Linares Eduardo Schiffrin (Argentina) Claudio Bilder Claudio Suplentes Bilder preferenciales Eduardo Schiffrin (Argentina) INTEGRANTES IMPRESIÓN IMPRESIÓN

www.latingrafica.com.ar Adriana R. Zelter www.latingrafica.com.ar

Diego Fernández Hugo (Argentina) Tanno (Argentina) Hugo Tanno Omar R. Miravalle Jorge Valenzuela Jorge Valenzuela (Chile)(Chile)

Guido Villa Gómez (Bolivia)

Guido Villa Gómez (Bolivia) VOCALES SUPLENTES

Mariel Iriarte Paola Adami Viviana Valcarce

(Argentina) RobertoRoberto ZeilicoffZeilicoff (Argentina)

CONSULTOR EX-PRESIDENTE Ángel Nadales CONSEJO ASESOR DE SAGE Ángel Nadales Luis M. Bustos Fernández Alfredo García Claudio Bilder Horacio Vázquez

INTEGRANTES

CarlosCarlos BatallaBatalla Ethel Szafer Annuiti Claudio GuidoGuido Annuiti Claudio BilderBilder Álvaro Fiorini Horacio Vázquez SUPLENTES Horacio Vázquez SUPLENTES Mónica Noble Roberto Mazure Roberto Mazure CeciliaCecilia TorresTorres Luis Viola José Figuera Luis Viola José Figuera Ethel Szafer Ricardo Mastai PROGRAMACIÓN NACIONAL Ethel Szafer Ricardo Mastai CONSEJO ASESOR DE SAGE CONSEJO ASESOR DE SAGE

Eduardo Gutiérrez Galiana PROGRAMACIÓN INTERNACIONAL Horacio Gutiérrez Galiana COMISIÓN FISCAL Miembros titulares Rosario Terra Laura Delgado Álvaro Piazze Suplentes preferenciales Artigas Escudero José Figuera Carlos Batalla

Acta Gastroenterológica Latinoamericana es el órgano oficial de la Sociedad Argentina de Gastroenterología (SAGE) y la Sociedad de Gastroenterología del Uruguay (SGU). Propiedad intelectual Nº 231736. Las opiniones y afirmaciones expresadas en artículos, editoriales u otras secciones de Acta Gastroenterológica Latinoamericana corresponden a los respectivos autores. Ni el Comité Editorial de la publicación ni la Sociedad Argentina de Gastroenterología se hacen cargo de ellas. S 2

Acta Gastroenterol Latinoam - Vol 45 - Sup Nº 2 - Congreso Argentino de Gastroenterología y Endoscopía Digestiva - Septiembre 2015

ÍNDICE

MANUSCRITOS ORIGINALES

CASOS CLÍNICOS

ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - DICIEMBRE 2016:VOL 46:Nº4

Terlipresina e hiponatremia en pacientes cirróticos con hemorragia variceal. Predictores y significación clínica Julio Berreta, Mónica Marino, Daniel Kociak, Adrián Balducci, Julio Argonz, Gustavo Romero

284

Páncreas exócrino-endócrino. Menopausia y tratamiento con estradiol. Análisis mediante el “Pancreatograma” Osvaldo M Tiscornia, Simmy Bank, Fabiana N López Mingorance, María B Di Carlo, Graciela Otero, Selene Rodríguez, Patricia G Tiscornia-Wasserman, Gustavo A Negri

291

Sorafenib para el tratamiento de la recurrencia de hepatocarcinoma post trasplante hepático: experiencia sudamericana Federico Piñero, Sebastián Marciano, Margarita Anders, Federico Orozco Ganem, Alina Zerega, Josemaría Menéndez, Manuel Mendizábal, Matías Tisi Baña, Octavio Gil, Solange Gerona, Eduardo de Santibañes, Ricardo Mastai, Adrián Gadano, Marcelo Silva

300

Evaluación con manometría de alta resolución de una cohorte de pacientes con antecedentes de estenosis esofágica por la ingesta de cáusticos Priscila R Armijo, Fernando PP Vicentine, Fernando AM Herbellar, Marco G Patti

310

La prolongación en el tiempo del tránsito oro-cecal está asociado al sobrecrecimiento bacteriano en el síndrome de intestino irritable. Estudio realizado en un centro terciario en Brasil Cristiane Kibune Nagasako, Sônia Letícia Silva Lorena, Célia Regina Pavan, Michelle Viviane Sá dos Santos Rondon, Ciro Garcia Montes, Maria Aparecida Mesquita

314

322

Excreción metanógena en la pseudoobstrucción intestinal crónica: respuesta terapéutica Luis Soifer

327

Las manifestaciones gastrointestinales de la hemangiomatosis neonatal difusa en un niño: reporte de un caso Milena Rios Santos, Luciana Rodrigues Silva, Roberto Sapolnik, Cibele Dantas Ferreira Marques, João Eugênio Machado Teixeira Dias

332

337

281

ÍNDICE

REVISIÓN

Revisión de la enfermedad inflamatoria intestinal durante el embarazo y la lactancia Sergio Pablo Huernos

340

CONSENSO

Consenso y Guías Argentinas para la Vigilancia, Diagnóstico y Tratamiento del Hepatocarcinoma Eduardo Fassio, Guillermo Mazzolini y la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado

350

REUNIÓN DE EXPERTOS

Microbiota intestinal humana - Una historia de vida: del nacimiento a la edad adulta (Riviera Maya, México - Junio 26, 2015) Luis Bustos Fernández, Henry Cohen, Francisco Guarner, Aldo Maruy, Keira Leon, Jaime Ramírez-Mayans, Vera Sdepanian, Yvan Vandenplas

375

COMUNICACIÓN BREVE

Cistoadenoma seroso pancreático: diagnóstico y manejo terapéutico Lucas Souto Nacif, Rubens Macedo Arantes, Rodrigo Bronze Martino, Wellington Andraus, Luiz Carneiro D’ Albuquerque

383

CARTA AL EDITOR

Prevención de cáncer colorrectal (CCR): de piedra y high definition José María Sanguinetti

386

INDEX

ORIGINAL ARTICLES

282

ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - DICIEMBRE 2016:VOL 46:Nº4

Terlipressin and hyponatremia in cirrhotic patients with variceal bleeding. Predictors and clinical significance Julio Berreta, Mónica Marino, Daniel Kociak, Adrián Balducci, Julio Argonz, Gustavo Romero

284

Menopause and Estradiol Treatment. Analysis by the “Pancreatogram” Osvaldo M Tiscornia, Simmy Bank, Fabiana N López Mingorance, María B Di Carlo, Graciela Otero, Selene Rodríguez, Patricia G Tiscornia-Wasserman, Gustavo A Negri

291

Sorafenib for recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation: a South American experience Federico Piñero, Sebastián Marciano, Margarita Anders, Federico Orozco Ganem, Alina Zerega, Josemaría Menéndez, Manuel Mendizábal, Matías Tisi Baña, Octavio Gil, Solange Gerona, Eduardo de Santibañes, Ricardo Mastai, Adrián Gadano, Marcelo Silva

300

High resolution manometry evaluation of a series of patients with previous caustic stricture of the esophagus Priscila R Armijo, Fernando PP Vicentine, Fernando AM Herbellar, Marco G Patti

310

INDEX

CASE REPORTS

ACTA GASTROENTEROL LATINOAM - DICIEMBRE 2016:VOL 46:Nº4

Prolonged orocecal transit time is associated with small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome in a tertiary referral hospital in Brazil Cristiane Kibune Nagasako, Sônia Letícia Silva Lorena, Célia Regina Pavan, Michelle Viviane Sá dos Santos Rondon, Ciro Garcia Montes, Maria Aparecida Mesquita

314

Resection of the gastroesophageal junction + Roux-en-Y reconstruction: a new alternative for the treatment of recurrent achalasia Johanna Mabel Kiese, Federico Cuenca-Abente, Laura Filippa, Alejandro Faerberg, Javier Ithurralde-Argerich, Diego Ferro, Pablo Fernández-Marty

322

Methanogenic excretion in chronic intestinal pseudo-obstruction. Therapeutic response Luis Soifer

327

Gastrointestinal manifestations of diffuse neonatal hemangiomatosis in child: a case report Milena Rios Santos, Luciana Rodrigues Silva, Roberto Sapolnik, Cibele Dantas Ferreira Marques, João Eugênio Machado Teixeira Dias

332

Severe upper gastrointestinal bleeding due to “Dieulafoy´s-like” lesion of the stomach after biopsy samples: a case report and review of the literature Manuel Mahler, Natalia Causada Calo, Sebastián Durán, Diana Nieto Acevedo, María Julieta Argüero, Ramiro González Sueyro, Víctor Abecia Soria, Emilio Varela, Mariano Marcolongo

337

REVIEW

Pregnancy and breastfeeding in inflammatory bowel disease Sergio Pablo Huernos

340

CONSENSUS

Argentinean Consensus and Guidelines for Surveillance, Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma Eduardo Fassio, Guillermo Mazzolini y la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado

350

EXPERTS MEETING

Human gut microbiota - A lifetime history: from birth to adulthood (Riviera Maya, Mexico - June 26th, 2015) Luis Bustos Fernández, Henry Cohen, Francisco Guarner, Aldo Maruy, Keira Leon, Jaime Ramírez-Mayans, Vera Sdepanian, Yvan Vandenplas

375

BRIEF COMMUNICATION

Pancreatic serous cystadenoma: diagnostic and therapeutic management Lucas Souto Nacif, Rubens Macedo Arantes, Rodrigo Bronze Martino, Wellington Andraus, Luiz Carneiro D’ Albuquerque

383

LETTER TO THE PUBLISHER

Prevention of colorectal cancer (CCR): of stone and high definition José María Sanguinetti

386

283

Terlipresina e hiponatremia en pacientes cirróticos con hemorragia variceal. Predictores y significación clínica Julio Berreta,1 Mónica Marino,2 Daniel Kociak,1 Adrián Balducci,1 Julio Argonz,3 Gustavo Romero2 Servicio de Terapia Intensiva. Sección de Hepatología. 3 Servicio de Endoscopía. Hospital de Gastroenterología “Dr Carlos Bonorino Udaondo”, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. 1 2

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:284-290 Recibido: 21/09/2016 / Aprobado: 23/11/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 01/01/2017

Resumen

En los últimos 5 años se comunicó que hay riesgo de generar hiponatremia en los pacientes cirróticos con hemorragia por várices esofágicas (HVE) tratados con terlipresina. Objetivo. Encontrar los predictores para el desarrollo de hiponatremia en estos pacientes y los cambios evolutivos vinculables a la misma. Métodos. Se analizaron 60 pacientes cirróticos con HVE entre marzo de 2012 y enero de 2015 tratados con terlipresina y ligadura endoscópica. Se consideró hiponatremia al descenso en la natremia mayor que 5 mEq/L hasta 1 día después de finalizado el tratamiento. Los enfermos fueron agrupados en: 1) cohorte A: los que no desarrollaron hiponatremia, y 2) cohorte B: los que desarrollaron hiponatremia. Se enfrentaron 24 variables de ingreso clínicas y de laboratorio, y 4 variables evolutivas en ambas cohortes a fin de detectar predictores de hiponatremia y posibles consecuencias evolutivas. Resultados. La cohorte A fue integrada por 43 pacientes, en tanto 17 pertenecieron a la cohorte B. Entre las variables al ingreso, la natremia ≥ que 137,5 mEq/L y la pertenencia a la clase A de Child-Pugh se asociaron con evolución a hiponatremia (p = 0,0001 y 0,0485, respectivamente). Analizados por regresión logística solo la natremia

Correspondencia: Julio Berreta Caseros 2061. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina Tel./Fax. 4821-7569. Correo electrónico: julioberreta@googlemail.com

284

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):284-290

basal ≥ 137,5 mEq/L fue predictora independiente de evolución a hiponatremia. Las variables evolutivas no fueron diferentes en ambas cohortes. Conclusiones. La natremia basal mayor o igual que 137,5 mEq/L es predictora independiente de desarrollo de hiponatremia durante el tratamiento con ligadura endoscópica y terlipresina. La hiponatremia observada no modificó la evolución. Palabras claves. Hemorragia digestiva por várices esofágicas, hiponatremia, terlipresina.

Terlipressin and hyponatremia in cirrhotic patients with variceal bleeding. Predictors and clinical significance Summary

In the past 5 years it was reported that treatment with terlipressin in cirrhotic patients with esophageal variceal bleeding (EVB) may cause hyponatremia. Objective. to find predictors of hyponatremia in cirrhotic patients with EVB treated with terlipressin and endoscopic ligation. Methods. since january 2013 to march 2015, 60 cirrhotic patients were admitted because of EVB and treated with terlipressin plus endoscopic ligation. Hiponatremia was defined as a decrease of serum sodium concentration greater than 5 mEq/L until 1 day after terlipressin treatment was concluded. Thus 2 cohorts were formed. Cohort A: patients who did not develop hyponatremia, and cohort B: patients who developed hyponatremia. 24 clinical and analytic variables present at admission, and 4 evolutive variables were statistically confronted each other in both cohorts in order to identify predictors of developing hyponatremia during treatment, and changes in evolution related to it. Results. cohort A was composed for 43 patients,

Terlipresina e hiponatremia en pacientes cirróticos con hemorragia variceal

while 17 made up the cohort B. Among the variables on admission, the natremia at admission ≥ 137.5 mEq/L, and Child-Pugh A were significantly associated with hyponatremia development (p = 0.0001 and 0.0485 respectively). In multivariate analysis only the natremia ≥ 137.5 mEq/L was independent predictor. The outcome was not different in the both cohorts. Conclusions. A serum sodium level of 137.5 mEq/L or greater at admission is independent predictor of hyponatremia development in cirrhotic patients with esophageal variceal bleeding treated with endoscopic ligation plus terlipressin. The level of hyponatremia reached in our study did not change the results. Key words. Gastrointestinal bleeding esophageal varices, hyponatremia, terlipressin.

La glipresina (terlipresina) es un fármaco ampliamente utilizado para el tratamiento de la hemorragia por várices esofágicas (HVE) y es recomendada como una de las drogas de primera línea asociada a la ligadura endoscópica para el tratamiento de esta complicación de la cirrosis.1-4 La terlipresina es una prodroga de la vasopresina que una vez inyectada por vía endovenosa tiene un rápido efecto vasoconstrictor sistémico y esplácnico y luego se metaboliza por peptidasas a vasopresina, responsable de su acción prolongada.5-6 Este fármaco ejerce su acción vasoconstrictora por efecto agonista sobre los receptores V1 de vasopresina en el músculo liso vascular, produciendo una reducción del flujo de entrada a la vena porta que se traduce en una reducción de la presión portal5 y variceal, extendiéndose esta última hasta una hora.7 La terlipresina también estimula los receptores V2 que se hallan en las células tubulares renales, lo que da cuenta de su efecto antidiurético a través del aumento de la expresión de acuaporina 2.8-9 El incremento de la actividad de los receptores V2 mediado por la terlipresina se considera responsable de la producción de hiponatremia por reabsorción de agua libre de electrolitos hacia la circulación sanguínea. Diversos estudios han evaluado el descenso de la natremia en pacientes cirróticos con hemorragia variceal tratados con terlipresina describiendo reducciones en el rango de 5 mEq/l o mayores en el 22,8 al 70%, y reducciones en más 10 meq/L en 12,6 al 38% de los pacientes.10-12 Las manifestaciones neurológicas se han referido en estos trabajos a aquellos pacientes en los que la natremia descendió más que 10 mEq/L respecto a la del ingreso. La reciente reunión de consenso de Baveno VI4 ha recomendado monitorear la natremia en los pacientes con hemorragia variceal tratados con terlipresina. No existen

Julio Berreta y col

hasta el momento series en América que hayan evaluado esta complicación. El objetivo de este trabajo fue evaluar, en pacientes cirróticos con HVE tratados con ligadura endoscópica y terlipresina la prevalencia de hiponatremia, y las variables clínicas y de laboratorio al ingreso del paciente que se asocian con esta complicación, identificar los predictores independientes para su desarrollo y evaluar su impacto evolutivo. Material y métodos

Desde una base de datos iniciada en 2001 en el Hospital de Gastroenterología Dr Carlos Bonorino Udaondo, se analizó en forma retrospectiva a todos los pacientes con cirrosis hepática ingresados por HVE y que fueron tratados con terlipresina y ligadura endoscópica entre marzo de 2012 y enero de 2015. Se consideró HVE a todo episodio de hemorragia digestiva alta manifestada por la presencia de hematemesis y/o melena cuando la endoscopía digestiva alta realizada dentro de las 24 hs mostró: 1) visualización del sangrado de una várice, considerado en este caso sangrado activo; 2) coágulo fresco sobre la superficie de la várice; 3) tapón de fibrina sobre la várice; y 4) sangre fresca en estómago en presencia de várices esofágicas sin otra lesión que pueda justificar el sangrado.1 Se refirió como fracaso de la terapéutica hemostática inicial a la presencia de uno o más de los siguientes hechos: 1) hemorragia variceal persistente constatada por el endoscopista luego de finalizada la terapia inicial con terlipresina y ligadura endoscópica, en presencia de signos clínicos de sangrado persistente, 2) imposibilidad de elevar la presión arterial sistólica 20 mm Hg o de mantenerla en un valor de 80 mm Hg o mayor a pesar de una correcta reanimación con fluidos y hemoderivados en ausencia de shock séptico o cardiogénico. Para el caso en que se hubiere detenido la hemorragia en las primeras 6 horas, se consideró resangrado a la presencia de: 1) nueva hematemesis de sangre fresca, 2) inestabilidad hemodinámica y caída de la presión sistólica 20 mm Hg o más, que se repite en una medición efectuada una hora después y a pesar de una correcta reanimación con fluidos.13 La reanimación inicial con fluidos se efectuó con suero fisiológico y albúmina al 20%, y glóbulos rojos, procurando mantener una concentración de hemoglobina en sangre [Hb] alrededor de 8 g%.14 Los planes de hidratación una vez conseguido el control hemostático y la estabilidad hemodinámica se efectuaron con criterio de restricción moderada de volumen intentando balances neutros. Se tomó como normal al Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):284-290

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Terlipresina e hiponatremia en pacientes cirróticos con hemorragia variceal

valor de natremia entre 135 y 145 mEq/L. Se consideró hiponatremia atribuible al tratamiento, a un descenso de la natremia superior a 5 mEq/L en relación al basal hasta un día después de finalizado el mismo. De este modo se constituyeron 2 cohortes: 1) Cohorte A: formada por aquellos pacientes cuya natremia no descendió o cuyo descenso no superó los 5 mEq/L respecto al valor basal; y 2) Cohorte B: formada por los pacientes que desarrollaron hiponatremia con un descenso mayor que 5 mEq/L respecto al basal durante el tratamiento y hasta un día después. Con el fin de identificar variables al ingreso que pudieran predisponer al desarrollo de hiponatremia durante el tratamiento se analizaron en ambas cohortes: edad, sexo, etiología alcohólica o no alcohólica, clase de Child-Pugh, score de MELD (Model for End-Stage Liver Disease), [Hb], recuento de plaquetas, kalemia, valores de bilirrubina total, alanino aminotransferasa (ALAT), aspartato aminotransferasa (ASAT), fosfatasa alcalina, albuminemia, RIN, KPTT, urea, creatinina, glucemia, [Na] sérica basal, frecuencia cardíaca, presión arterial media, presencia o no de ascitis, sangrado variceal activo al momento de la endoscopía, y éxito o fracaso hemostático inicial. El valor de natremia basal se dicotomizó al valor seleccionado por la curva ROC que mejor discriminó la evolución hacia hiponatremia, e ingresó al análisis como el valor basal mayor o igual así seleccionado. Además, se evaluó como posible variable asociada a desarrollo de hiponatremia a la duración del tratamiento con terlipresina. Para evaluar posibles cambios evolutivos asociados a hiponatremia se enfrentaron las siguientes variables en ambas cohortes: mortalidad intrahospitalaria, resangrado, requerimiento de transfusiones y presencia de encefalopatía. La terlipresina se suministró según el siguiente protocolo: bolo de 2 mg endovenoso previo a la endoscopía diagnóstica-terapéutica realizada antes de 4 horas a partir del ingreso del paciente al hospital, seguida por bolos de 2 mg siempre endovenosos cada 4 horas hasta el control del sangrado, y luego por bolos de 1 mg cada 4 horas por 3 a 5 días. Los criterios de exclusión para el tratamiento con terlipresina en nuestro hospital son: edad menor de 17 años, portador de insuficiencia cardíaca, o de cardiopatía hipertensiva con valores de presión arterial sistólica al ingreso de 150 mm Hg o mayores, arteriopatía periférica, enfermedad cerebrovascular y embarazo. Métodos estadísticos

Se utilizó el software estadístico G – Stat 2.0.1 (Departamento de Biometría GlaxosmithKline - Universidad de Barcelona). 286

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Para evaluar el descenso de natremia en el total de los pacientes, y en cada una de las 2 cohortes en particular, se utilizó el test t de Student para muestras apareadas. Para encontrar el punto de corte de natremia al ingreso que mejor discriminó desarrollo hacia hiponatremia durante el tratamiento se utilizó la curva Reciever Operator Characteristics (ROC) tomando el desarrollo de hiponatremia como estado de naturaleza y valor de natremia basal como variable testeada. Para evaluar asociación entre variables cuantitativas en ambas cohortes se utilizaron los test t de Student para muestras independientes y de Mann Whitney (rangos medios de Wilcoxon). Para evaluar asociación entre variables cualitativas en ambas cohortes se utilizó el test de Chi2 y cuando éste presentó una limitación técnica para su uso se utilizó el test no paramétrico exacto de Fisher. Las variables cuantitativas y cualitativas de ingreso, que en el análisis univariado tuvieron asociación significativa con evolución a hiponatremia durante el tratamiento, se evaluaron mediante regresión logística con el fin de detectar predictores independientes de evolución a hiponatremia en esta situación. El valor de natremia basal ingresó dicotomizado como mayor o igual al punto de corte que mejor discriminó hiponatremia. Un valor de p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Resultados

Entre marzo de 2012 y enero de 2015 sesenta pacientes con cirrosis hepática ingresados con diagnóstico de HVE fueron tratados con terlipresina y ligadura endoscópica de acuerdo al protocolo mencionado. La edad mediana de los enfermos fue de 54 años (rango: 28-77), 46 hombres (77%), 32 (53,3%) de etiología alcohólica, 6 (10%) pertenecían a la clase A de Child-Pugh, 33 (60%) a la clase B y 18 (30%) a la clase C. Las características clínicas y de laboratorio basales se listan en la Tabla 1. La duración del tratamiento con terlipresina fue de 3,6 ± 1,3 días. De los 60 pacientes tratados con terlipresina y ligadura endoscópica, 43 tuvieron un descenso de la [Na] sérica que no superó los 5 mEq/L durante el tratamiento y hasta 1 día después, integrando la cohorte A (no hiponatremia). La [Na] sérica basal fue de 134 ± 6 mEq/L (rango: 117-145). Los 17 pacientes restantes, que experimentaron un descenso de la natremia mayor que 5 mEq/L en igual tiempo, integraron la cohorte B (hiponatremia), en ellos la [Na] sérica basal fue de 141 ± 5 mEq/L (rango: 129-149). En 15 de éstos la natremia basal fue normal y 2 tuvieron valores menores que 135 mEq/L. En el total de los paciente sometidos a ligadura endoscópica y terlipresina la natremia descendió 3,7 ± 4,8 mEq/L (p < 0,0001). En la Figura 1 A se grafica la evolu-

Terlipresina e hiponatremia en pacientes cirróticos con hemorragia variceal

ción de la natremia en cada paciente de la cohorte A. En la Figura 1 B se hace lo propio con aquella correspondiente a los pacientes de la cohorte B.

Figure 1. A: Modificación de la natremia en los pacientes de la cohorte A desde su ingreso hasta el menor valor durante el tratamiento con terlipresina y hasta 1 día después. B: Modificación de la natremia en los pacientes de la cohorte B en igual circunstancia.

Tabla 1. Se listan las variables presentes al ingreso (60) y sus valores. [Hb]: hemoglobina. FC: frecuencia cardíaca. TAM: presión arterial media. ALAT: aspartato aminotransferasa. ALAT: alanina aminotransferasa mEq: miliequivalente. DE: desvío estándar.

Etiología (alcohólica / no alcohólica) Child-Pugh (A / B / C) n (%)

54 (28-77) 32 / 28 6 (10%) / 36 (60%) / 18 (30%) 15,1 ± 7,2

RIN (media ± DE)

1,5 ± 0,4

Bilirrubina total mg % (media ± DE)

3,5 ± 5,9

ASAT UI/L (media ± DE)

75,1 ± 60,5

ALAT UI/Ln (media ± DE)

40,5 ± 20

Fosfatasa alcalina UI / L (media ± DE)

119,3 ± 95

Uremia (mg %) (media ± DE)

140

46 /14

Meld (media ± DE)

Albuminemia (g %) (media ± DE)

145

[Na] sérico (mEq/L)

Sexo (M/F)

150

135 130 125 120

2,4 ± 0,9

115

51,7 ± 34,3

Glucemia (mg %) (media ± DE)

151 ± 66

Creatinina (mg %) (media ± DE)

1,1 ± 0,9

Hemoglobina (g %) (media ± DE)

8,9 ± 2,1

Plaquetas / mm3 (media ± DE)

103466 ± 50700

Natremia (mEq/L) (media ± DE)

135,8 ± 6,5

Ascitis n (%)

37 (61,7)

Kalemia (mEq/L) (media ± DE)

4,2 ± 0,9

KPTT (s) (media ± DE)

42,7± 16,9

FC basal / minuto (media ± DE)

88,5 ± 20,1

TAM (mmHg) (media ± DE)

70,3 ± 7,2

Sangrado activo n (%)

23 (38,3)

Fracaso hemostático inicial n (%)

10 (16,7)

Un descenso de la [Na] sérica superior a 10 mEq/L respecto del basal se objetivó en 5 pacientes (29,4%) de los pacientes en la cohorte B. En este subgrupo la natremia basal fue 143,6 ± 5,1 mEq/L (rango: 138-149), y el valor más bajo de [Na] sérica durante la evolución fue 125 mEq/L. Ninguno de ellos tuvo manifestaciones neurológicas atribuibles a la hiponatremia. La cohorte B tuvo más pacientes en clase A de ChildPugh, 4 (23,5%) vs 2 (4,6%) p = 0,0485, y mayor natremia basal que la cohorte A (141 ± 5 mEq/L vs 134 ± 6 mEq/L, p = 0,003). En las demás variables de ingreso no hubo variación de significación entre ambas. Todos los valores de las variables de ingreso y sus diferencias en ambas cohortes se listan en la Tabla 2.

[Na] basal

menor [Na] Cohorte A

150 145 140 [Na] sérico (mEq/L)

Edad (años) mediana (rango)

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135 130 125 120 115

[Na] basal

menor [Na] Cohorte B

La curva ROC construida a partir de la [Na] sérica al ingreso como variable testeada y del desarrollo de hiponatremia por el tratamiento como estado de naturaleza, con un área bajo la curva (AUC) de 0,797, mostró que el valor de natremia basal ≥ 137,5 mEq/L fue el que mejor discriminó la evolución a hiponatremia con sensibilidad de 0,82 y especificidad de 0,72 para predecirla (Figura 2). Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):284-290

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Terlipresina e hiponatremia en pacientes cirróticos con hemorragia variceal

La [Na] sérica ≥ 137,5 mEq/L se asoció con desarrollo de hiponatremia durante el tratamiento (p = 0,0001) (Tabla 3). Tabla 2. Se listan las diferencias cuantitativas y cualitativas en las variables de ingreso en ambas cohortes, y el nivel de significación de la diferencia. FC: frecuencia cardíaca. TAM: presión arterial media. Rec plaq: recuento de plaquetas. Creat: creatinina. Bil: bilirrubina. ALAT: aspartato aminotransferasa. ALAT: alanina aminotransferasa. FAL: fosfatasa alcalina. mEq: miliequivalente. min: minuto. [Na]: natremia. [K]: kalemia. DE: desvio estándar.

Tabla 3. Asociación entre natremia al ingreso ≥ 137,5 mEq/L y desarrollo de hiponatremia durante el tratamiento, Chi p = 0,0001.[Na]: natremia. Desarrollo de hiponatremia Sí

Total

[Na] basal ≥ n (%)

Sí

14 (82,4)

12 (27,9)

137,5 mEq/L n (%)

3 (17,6)

31 (72,1)

17 (100)

43 (100)

Total

Tabla 4. Variables evolutivas en ambas cohortes. UGR: unidades de glóbulos rojos. DE: desvío estándar.

Cohorte A No hiponatremia

Cohorte B hiponatremia

n pacientes (%)

43 (71,6)

17 (28,3)

Edad (años) mediana (rango)

54 (28-77)

54 (37-67)

0,8245

Sexo

Femenino n (%)

9 (20,9)

5 (29,4)

0,4840

n pacientes (%)

43 (1,6)

17 (28,3)

Masculinos n (%)

34 (79,1)

12 (70,6)

A n (%)

2 (4,6)

4 (23,5)

0,0485

Mortalidad n (%)

5 (11,6)

1 (5,9)

0,4486

B n (%)

26 (60,5)

10 (58,8)

0,9069

7 (16,3)

2 (11,8)

0,6539

C n (%)

15 (34,9)

3 (17,7)

0,1892

Resangrado n (%)

Alcohólica n (%)

24 (55,8)

8 (47,1)

0,5402

No alcohólica n (%)

19 (44,2)

9 (52,9)

1,3 ± 2,1

1,1 ± 1,5

0.6839

MELD basal (media ± DE)

16 ± 7,5

12,9 ± 5,8

0,1301

(UGR) (media ± DE)

[Hb] basal (g/dL) (media ± DE)

8,6 ± 2,3

9,6 ± 1,8

0,0788

Encefalopatía n (%)

12 (27,9)

3 (17,6)

0.4082

Rec. plaq. basal (/mm) (media ± DE)

109933 ± 54933

87117 ± 35550

0,1175

Bil. total basal (mg/dL) (media ± DE)

3,9 ± 5,9

2,9 ± 6,0

0,6795

ASAT basal (U/L) (media ± DE)

71,7 ± 54,9

83,6 ± 74,1

0,4956

ALAT basal (U/L) (media ± DE)

38,4 ± 19

45,6 ± 21,9

0,2074

FAL basal (U/L) (media ± DE)

109,9 ± 80,8

142,6 ± 123,1

0,23489

[K+] basal (mEq/L) (media ± DE)

4,3 ± 0,9

4 ± 0,7

0,2881

[albúmina] basal (g/dL) (media ± DE)

2,4 ± 0,5

2,6 ± 0,7

0,2006

RIN basal (media ± DE)

1,6 ± 0,3

1,4 ± 0,4

0,1349

KPTT (s) (media ± DE)

44,3 ± 17,5

38,3 ± 14,1

0,2253

Urea basal (mg/dL) (media ± DE)

56 ± 38,4

41,1 ± 18,3

0,1348

Creat. basal (mg/dL) (media ± DE)

1,1 ± 1,0

0,8 ± 0,3

0,2387

Glucemia basal (mg/dL) (media ± DE)

160 ± 74,7

131 ± 39,3

0,1556

FC basal/min (media ± DE)

90 ± 19,2

84,8 ± 22,1

0,3729

TAM basal (mmHg) (media ± DE)

70,8 ± 5,9

69,2 ± 9,9

0,4391

[Na+] basal (mEq/L) (media ± DE)

134 ± 6

141 ± 5

0,003

Sangrado activo n (%)

14 (32,6)

9 (52,9)

0,1434

Fracaso hemostático inicial n (%)

7 (16,3)

3 (17,6)

0,8981

Ascitis n (%)

30 (69)

7 (41,2)

0,3194

Etiología

Variables evolutivas

Cohorte A No hiponatremia

Cohorte B hiponatremia

Transfusiones

Figure 2. La curva ROC, construida a partir de los valores de natremia al ingreso de los pacientes y del desarrollo de hiponatremia durante el tratamiento con un AUC de 0,797, refirió al valor basal ≥ 137,5 mEq / L como el que mejor discriminó la evolución hacia la hiponatremia. Cada marca sobre la curva representa un valor de natremia medido en mEq/L. 1

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Sensibilidad

Child

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0 0

1- especificidad

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Las variables de ingreso que correlacionaron con el desarrollo de hiponatremia durante el tratamiento fueron: la clase A de Child-Pugh y la [Na] sérica basal ≥ 137,5 mEq/L. Ambas fueron incluidas en el análisis de regresión logística, resultando la [Na] sérica basal ≥ 137,5 mEq/L la única que calificó como predictor independiente de evolución a hiponatremia con un OR (IC 95%) de 12,1 (2,9-49,6). La duración del tratamiento con terlipresina fue de 3,4 ± 1,1 días en la cohorte A, y 4,1 ± 1,7 días en la cohorte B (p = 0,0605). Durante la evolución no se observaron diferencias significativas en mortalidad hospitalaria, resangrado, requerimiento de transfusiones y presentación de encefalopatía en ambas cohortes (Tabla 4). No se presentaron manifestaciones neurológicas atribuibles a hiponatremia. Discusión

El presente trabajo suma evidencia al hecho de que los pacientes cirróticos con HVE tratados con terlipresina presentan una reducción de la [Na] sérica. La hiponatremia por este tratamiento ocurrió en 28,3% de nuestros pacientes. Como en otras publicaciones, nuestro estudio evidencia una fuerte asociación entre los valores basales mayores de natremia al ingreso y el desarrollo de hiponatremia durante el tratamiento. La pertenencia a clase A de Child-Pugh también tuvo en el análisis univariado una significativa asociación con evolución a hiponatremia durante el tratamiento con terlipresina. La regresión logística mostró que la clase A de Child-Pugh pierde su valor predictivo cuando se incorpora al análisis multivariado el valor de natremia de 137,5 mEq/L o más al momento de ingreso del enfermo al hospital. Esta última es entonces predictor independiente de evolución a hiponatremia durante el tratamiento con esta droga. La prevalencia comunicada de hiponatremia en esta situación es muy dispar y la proporción de pacientes que en nuestra serie la desarrolló (28,3%) es intermedia entre quienes no la mencionan15 o la refieren en 3 a 6% de los pacientes tratados16-17 y aquellos que la describen en el 41 a 70% de los casos.10-12 Se comunicó una asociación directa entre la evolución a hiponatremia y la eficacia de la terlipresina en el control del sangrado, y que esta complicación asociada al tratamiento de la HVE no es indicadora de pronóstico desfavorable12 como sí lo es en el paciente cirrótico en otras circunstancias.18-19 El primer trabajo que evaluó esta complicación en un número relevante de pacientes con HVE constató hiponatremia en el 67% de 58 enfermos tratados con terli-

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presina. Los pacientes incluidos en ese estudio presentaban características de mayor gravedad que los de nuestra serie, dado que ya habían fracasado o resangrado luego de recibir somatostatina más tratamiento endoscópico, y requirieron un número mayor de transfusiones de glóbulos rojos que los de nuestro grupo. Además, estos autores refieren a la solución de dextrosa 5% en agua como uno de los fluidos de reanimación.12 Todo esto podría tener relación con la elevada proporción con que se presentó esta complicación. Nuestros pacientes no provenían de un fracaso hemostático previo y recibieron reanimación con suero fisiológico, albúmina, plasma cuando se lo consideró necesario, y con glóbulos rojos, intentando mantener la [Hb] en sangre en 7 a 8 g %. Las manifestaciones neurológicas asociadas a la hiponatremia fueron referidas en la literatura en aquellos pacientes en los que la natremia descendió más de 10 mEq/L respecto a la de ingreso. Esto ocurrió en 3 de 21,12 1 de 40,10 y en 5 de 16 pacientes.11 En nuestra serie 5 pacientes tuvieron un descenso de la natremia superior a 10 mEq/L respecto al ingreso; en ellos la natremia basal fue 143,6 ± 5,1 mEq/L y el valor más bajo alcanzado fue de 125 mEq/L. Ninguno de ellos tuvo manifestaciones neurológicas atribuibles a hiponatremia. En los tres trabajos que comunicaron hiponatremia asociada al tratamiento con terlipresina entre 41 y 70% de la población expuesta, ésta se asoció en el análisis univariado con los siguientes parámetros de ingreso: mayor [Na] sérica, menor score de MELD, menos antecedentes de encefalopatía hepática, de diabetes melitus y de uso de diuréticos, menor bilirrubina sérica, menor score de Child-Pugh, menor valor de RIN, menor índice de masa corporal, menor valor de creatinina. La mayor duración del tratamiento con terlipresina también se asoció a hiponatremia. El análisis multivariado entre los tres trabajos seleccionó como predictores independientes de evolución hacia hiponatremia a la presencia al ingreso de: mayor valor de natremia, menor score de MELD, menor edad, menor score de Child-Pugh, y durante el tratamiento a su mayor duración. Es de destacar que el predictor independiente común en todos éstos fue el mayor valor de la natremia al ingreso.10-12 En nuestro trabajo, la natremia al ingreso ≥ 137,5 mEq/L fue el único predictor independiente de evolución a hiponatremia OR: 12,1 (IC 95%: 2,9-49,6). Se ha sugerido que el descenso de la natremia generado por la terlipresina sería mayor a menor grado de ocupación de los receptores V2 en los túbulos renales, Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):284-290

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permitiendo que la droga administrada estimule la retención de agua libre de solutos.12 El nivel de vasopresina circulante es mayor en los cirróticos descompensados que en los compensados y20-21 la elevada secreción de vasopresina no mediada por la osmolaridad plasmática es uno de los mecanismos responsables de la retención de agua en cirróticos.18, 23 Esto daría argumento al hecho de que la natremia desciende más en pacientes con natremia previa normal y está acorde con la baja prevalencia de hiponatremia reportada durante el tratamiento del síndrome hepatorenal con terlipresina y albúmina.22 Conclusión: El único predictor independiente de hiponatremia en cirróticos con HVE tratados con ligadura endoscópica y terlipresina fue el mayor valor de la natremia al ingreso, dicotomizado como una natremia basal de 137,5 mEq/L o mayor. El grado de hiponatremia observado no modificó los resultados de la terapéutica, no hallándose diferencias entre ambas cohortes en mortalidad intrahospitalaria, resangrado, número de transfusiones requeridas, ni encefalopatía. No observamos manifestaciones neurológicas que pudieran atribuirse a la hiponatremia.

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Menopause and Estradiol Treatment. Analysis by the “Pancreatogram” Osvaldo M Tiscornia,1, 2 Simmy Bank,3 Fabiana N López Mingorance,1, 2 María B Di Carlo,2 Graciela Otero,1 Selene Rodríguez,1 Patricia G Tiscornia-Wasserman,1, 4 Gustavo A Negri1, 2 Programa de Estudios Pancreáticos, Hospital de Clínicas, UBA. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Departamento de Bioquímica Clínica, Hospital de Clínicas, FFyB, INFIBIOC, UBA. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. 3 Deparment of Gastroenterology of Long Island Jewish Medical Center (LIJ). USA. 4 Deparment of Cytopathology, Columbia University. USA. 1 2

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:291-299 Recibido: 05/01/2016 / Aprobado: 06/06/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 01/01/2016

Summary

The aim of the present undertaken was to analyze, by means of the “pancreatogram”, the changes induced by estradiol in a group of non-obese healthy women (n = 15) in the menopause stage (mean age 57) in comparison with a control group (n = 18) of all ages (mean 46). This exam allows an encompassing view of both the exocrine and endocrine pancreas and of their interactions.The main evaluation was done with the 2hs cumulative values of glycemia, insulin, amylase, isoamylase, lipase and calcium. The menopause group was reevaluated after one month of estradiol treatment (estrogen stage) at the dose of 0,625 mg/day. Unexpectedly 75% of the menopause women revealed an impaired glucose tolerance test, this reflected by the glycemia/insulin index figures. The estrogen stage and the one performed following a free hormonal treatment period (post-treatment stage), disclosed a progressive significant decline of the glycemia values associated to unmodified insulin ones. This finding reflects an enhanced sensitivity response to the endocrine hormone. Coupled to the latter are associated the isolated respective values

Correspondencia: Fabiana López Mingorance J E Uriburu 1044 - 1º piso. Dto 15. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina Tel: 4823-1843. Cel: 15 5404 9779 Correo electrónico: fabiannen@gmail.com

on the lipasemia fall and of calcemia rising. Coherent with these results are those observed with the index figures of lipase/ insulin and lipase/calcium. Undoubtedly estradiol enhances both insulin and calcium secretion. Suggestively, these effects were more marked following a short arrest period of estradiol administration. This fact seemingly allowing to infer that in certain circumstances it would be advisable to choose an intermittent therapeutic option. Key words. Menopause, estradiol, oral glucose tolerance test.

Páncreas exócrino-endócrino. Menopausia y tratamiento con estradiol. Análisis mediante el “Pancreatograma” Resumen

El objetivo del presente emprendimiento fue el de analizar, por medio del “Pancreatograma”, los cambios inducidos por el estradiol en un grupo de mujeres no-obesas, sanas (n = 15) en estadío menopáusico (edad promedio 46 años). El aquí propuesto examen faculta el lograr una visión global abarcativa tanto de los componentes exocrino y endocrino del páncreas y el de la interacción entre ambas. La valoración se centró en los valores acumulativos de 2hs de todos los parámetros: glucosa, insulina, amilasa, isoamilasa, lipasa y calcio (estadío pre-tratamiento). El grupo menopáusico fue reevaluado luego de un mes de tratamiento con estradiol en dosis de 0,625 mg/día (estadío estrogénico). Inesperadamente el 75% de las mujeres menopáusicas revelaron una respuesta intolerante de la glucosa, ello bien reflejado por el índice glucosa/insulina. Este estadío, y el desarrollado siguiendo a un período libre de terapia hormonal (estadío post-tratamiento) Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):291-299

291

Menopause and Estradiol Treatment. Analysis by the “Pancreatogram”

pusieron de manifiesto una progresiva significativa declinación de los valores glucémicos asociados a niveles invariables de la insulina, ello indicando una incrementada sensibilidad de respuesta de la hormona endocrina. Esto acoplado a una depresión de la lipasemia y a una elevación de la calcemia. Coherente con estos resultados son los observados en los índices lipasa/insulina y lipasa/calcio. Indudablemente el estradiol estimula los valores secretorios de la insulina y del calcio. Fue muy sugestivo que estos efectos fueran más ostensibles siguiendo a un corto periodo de arresto de la terapéutica hormonal. Esto permite inferir que, en ciertas circunstancias, sería aconsejable adoptar un tratamiento intermitente de la hormona femenina. Palabras claves. Menopausia, estradiol, prueba de tolerancia oral a la glucosa. Abbreviations CCK: cholecystokinin. SHBG: serum-hormone-binding-globulin. NIDDM: non-insulin-dependent diabetes mellitus. BMI: body-mass index. CV: cumulative Value. Pr. Estr. St.: Pre Estradiol Stage. Estr. St.: Estradiol Stage. Post. Estr. St.: Post- Estradiol- Stage. Lip: lipase. Ca: calcium. Ins: insulin. Gly: glycemia. Amy: amylase. HISS: hepatic insulin sensitizing substance. MISS: meal-induced-insulin-sensitization. AMISS: absence of meal induced insulin sensitization.

Several decades of involvement in the evaluation of the exocrine pancreas gradually convinced us that it could constitute a practical advance in this field to design a new, easy to perform, non-invasive test able to offer both an encompassing view of the exocrine and endocrine pancreas and of their interactions.1-3 In order to fulfill the above purpose we considered that the classical oral glucosetolerance test might be an appropiate method to start with. It was also our conviction that this exam could be perfected by adding to the classical determinations in blood of glucose and insulin those of total amylase, pancreatic isoamylase, lipase and calcium. We baptized the new procedure as the “Pancreatogram”. 292

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):291-299

Osvaldo M Tiscornia y col

Previous data provided support to this approach. The main ones being those pivoting on insulin, primarily on its trophic and functional influences upon the “pancreon” units that are exerted mainly paracrinically. Concerning the latter, the changes worthy of emphasis are the divergent influences of stimulation and inhibition, respectively, upon the synthesis and secretion of amylase and lipase.1-5 We have hypothesized that, by evaluating the base line and the post “Pancretogram” parameters values, one might be able to get a trustworthy assessment of both the exocrine and endocrine pancreas and of their interrelationship. Another background knowledge that was taken into account, especially due to its linking to the present undertaking, is that both the “pancreon” units and the Langerhansislets, as well as the hepatocytes, possess estrogen receptors.6-10 Furthermore, that an intrapancreatic “estrogenic tone” interact with the rest of the neuro-endocrine agents that control the trophism and the secretory capacity of the gland. In that sense, a series of findings of our group support this contention.11-13 One of them is observed analyzing the secretin-induced exocrine pancreatic secretion of healthy men and women above and below the 45 year old age. This study put in evidence that women over this time limit secreted significantly less water and bicarbonate than men. Another report, complementary of the preceding one,12 showed that the above differences could be erased by the administration of estradiol for a month. In the same line of thought, we also reported, in male rats, that a two-week estradiol treatment elicited a significant potentiation of all basal bile-pancreatic secretion parameters.13 This exocrine secretory change associated, histologically, to a hypertrophy of the Langerhans islets´ beta cells and a marked zymogene granules depletion of the acinar pancreocytes. Out of the above findings we inferred an estradiolevoked enhancement of the beta cell insulin secretion. We speculated further that the histological and functional changes might result, on one hand, of a direct effect of insulin, and, on the other, of an interrelationship of this hormone with well known neuro-hormonal factors such as acetylcholine and CCK.14 Linked to the above observations is the clinical-functional feature characterized by a marked secretin-evoked exocrine pancreas hydrelatic hypersecretion. We have put this in evidence in a group of diseases in which are associated, in the liver and pancreas, histological changes of ductular hyperplasia. The entities were those of biliary and alcoholic cirrhosis and hemochromatosis.2 But the fact to be emphasized, that keeps relation with the

Menopause and Estradiol Treatment. Analysis by the “Pancreatogram”

present report, is the finding of a relative hyperestrogenism resulting from an accentuated peripheral conversion of plasma testosterone and androstenedione to estrogen, phenomenon that is potentiated by chronic alcoholism. In that sense it should be pointed out that ethanol is an agent that increases the number of estrogen receptors in both liver and pancreas.8, 14-16 In respect to the modifications of the estrogenic and of the androgenic tone in different physiological conditions, one to be considered is that of the old men who usually show a fourfold higher levels of estradiol than older women. It should be recalled that in men testosterone is secreted almost exclusively by the testis. Other androgens and some estrogens also come from adrenal secretion and/or the peripheral conversion of precursors. Undoubtedly testicular androgen secretion declines with age. Concerning the increase of estradiol plasma concentration in ageing males this is due partly to its reduced metabolic clearance rate and partly to an increase in peripheral aromatization of androgens.17 In the experimental field one cannot but to make reference to the contribution of the Houssay group in an effort to elucidate the involvement of the sex hormones in the physiology of exocrine-endocrine pancreas. Houssay18 was one that drew attention to the relation of sex hormones to glucose tolerance. Indeed, in his 1951 review he noted that estrogen given to partially pancreatectomized rats reduced the 6-month incidence of diabetes. Subsequently, his group,19-25 making appeal to the 95 % pancreatectomized rat model, showed that the frecuency of diabetes was higher in males than in females. Besides, that in male rats castration reduced the incidence of diabetes, whereas, in females, inducement of diabetes was substantially increased by ovariectomy. Also, that the protective effect of estrogen was associated with hypertrophy and hyperplasia of both the “pancreon” units and of the Langerhan islets. Furthermore, that the implantation of estrogen pellets in the pancreas was associated with islet regeneration, particularly in the area of the implant. All the above findings undoubtedly pointing to a direct influence of estrogen upon the pancreatic gland. An observation coherent with the preceding facts is the demonstration that the islets cells coming from rats receiving estradiol for 21 days secrete greater amounts of insulin in respect to those coming from control animals.24 In the same line of the above results are those of Basabe et al.25 Indeed, they showed that long-term administration of estradiol (4 μg/day) for 7 months to ovariectomized rats reduced blood sugar levels by increasing blood insulin values.

Osvaldo M Tiscornia y col

The reports above commented and the results of this presentation leave no doubt that estradiol plays a significant role in the physiology of both the “pancreon” units and the Langerhan islets. Before entering into the details of the present undertaking we have considered appropriated to underscore the contrasting evidences, in respect to the preceding ones that result when androgen tone predominates. Thus, when women show a low level of serum-hormone-bindingglobulin (SHBG) which in fact reflects an increase of free testosterone, they usually show signs of insulin resistance and with it visceral obesity and tendency to develop NIDDM, hypertension and cardiovascular disease.26-33 A feature to point out is that, in the hyperandrogenic women the insulin sensitivity in the liver is preserved but reduced in the periphery. An interesting fact, that is pertinent to the findings of the present report, is that the above changes are alleviated by the estrogen administration. Besides that, the female sex hormone improves the glucose metabolism through a depression of the hepatic glucose output. 26-33 Another dilemma to be resolved is that of the estradiol-induced enhancement of the insulin responses and, by contrast, those of depression associated by a rising of the testosterone level.26-33 Subjects and methods

Fifteen apparently healthy women, all of them, except two, in spontaneous menopause, were selected from the Clinical Hospital Menopause Clinic. The average age of this Menopause Group was 57.46-56 Their mean body-mass index (BMI) was 23. They were non-smokers and nonalcoholics. None was taking medications known to affect lipid metabolism, nor did they receive sex steroids within the previous 3 months. Post-menopausal status was confirmed by measurements of gonadotropin levels (FSH > 50 IU/ml), (mean 79,1 IU/ml). The post-menopausal women had amenorrhea for > 2 year and estradiol level < 20 μg/ml. Each was free of medical illness, including diabetes. The study protocol conformed to the guidelines of the World Medical Association Declaration of Helsinki, and to those of the Ethics Committee of the Hospital de Clínicas “José de San Martín”. As in this report the analysis of the modifications observed in the “Pancreatogram” play a pivotal role, in the Table 1 is pinpointed, taking essentially into account the blood glucose and insulin values, what was the criteria chosen to include a patient either in a normal, impaired or definite diabetic group. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):291-299

293

Menopause and Estradiol Treatment. Analysis by the “Pancreatogram”

Table 1. Plasma Glucose Cutpoints Values (fasting and 2-h post Pancreatogram) that define normal glucose metabolism, “impaired” tolerance and diabetes mellitus. Fasting

2-h Post-load

2-h Cumulative value (CV)

Normal

< 110 mg/dl (6.1 mmol/l)

< 140 mg/dl (7.8 mmol/l)

< 500 mg

Impaired

≥ 110 mg/dl (6.1 mmol/l) and < 126 mg/dl (7.0 mmol/l)

≥ 140 mg/dl (7.8 mmol/l) and < 200 mg/dl (11.1 mmol/l)

> 500 mg and < 800 mg

Diabetes Mellitus

≥ 126 mg/dl (7.0 mmol/l)

200 mg/dl (11.1 mmol/l)

> 800 mg

Procedures: Subjects were attended at the “Pancreatic Studies Program” following a 12 hours overnight fast. Height and weight were measured and a general history was obtained including dietary habits, alcohol consumption and family history of diabetes and heart disease. With the patient semi recumbent a cannula was inserted into an antecubital vein. Blood was taken for basal measurement of plasma glucose,34 insulin by an inmunoenzymatic method, total amylase35 and pancreatic isoamylase previous inhibition of salivary amylase with wheat gluten; lipase by the Lehmann method36 and calcemia by a standard laboratory method. Subsequently, an oral glucolin solution (75 g diluted in 350 ml of tap water) was given by mouth. Blood samples at 30, 60 and 120 minutes were drawn and the same determinations above described were repeated. Other parameters besides those that have been already stated were, i.e, the “Cumulative Value”(CV) (adding fasting value plus those of the post-glucose challenge samples) (Table 2). In addtion, a series of indexes were analyzed, such as: glucose/insulin, amylase/isoamylase, lipase/ insulin and lipase/calcium. The above quotients were calculated with the respective parameters´ values of each sample, fasting and post-glucose testing, including those of the respective “CV”. In this group of 15 patients we evaluated the effects of one month of estradiol treatment. Also, the eventual modifications of the “pancreatogram”, following a twomonth free treatment period. Thus, in order to evaluate the results, a “Pre.Estradiol Stage” (Pr.Estr.St.), an “Estradiol Stage” (Estr. St.) for one month and, following a two-month free treatment period, a “Post- EstradiolStage” (Post. Estr. St.) were considered and evaluated comparatively. The findings of the “Menopause Group” were compared with those of a “Control Group” The latter was 294

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):291-299

Osvaldo M Tiscornia y col

constituted by eighteen healthy subjects of all ages (mean 46, range 37-64 yr.) 13 females and 5 men that were subjected to the same “Pancreatogram” above described. The statistical analysis was performed essentially with the Student “t” test. When appropiate, the non-parametric Mann-Whitney test was also applied. A p value of less than 0.05 was considered as significant. Table 2. Analysis of the Control Group of the “Pancreatogram” 2-h Cumulative Values CV Indexes, upper and lower. Cutpoint values of each parameter. Parameters

× ± SEM

Upper

Lower

Glycemia

404 ± 9.7

500

300

Panc. isoamylase

203 ± 9.9

350

Amylase

393 ± 9.9

650

150

Lipase

416 ± 43.9

800

Calcium

34.80 ± 0.85

Insulin

253 ± 26

450

Glyc/Ins

1.82 ± 0.18

3.22

0.42

Lip/Ins

2.11 ± 0.38

5.07

0.0

Lip/Ca

12.0 ± 1.26

22.34

1.60

Amyl/Ins

2.03 ± 0.19

3.85

0.0

Indexes

Results

The first finding to emphasize is that 75% of the “Menopause Group” disclosed, unexpectedly, an “impaired glucose tolerance test” (Tables 1-4). The “Menopause Group” showed in the three Stages analyzed significantly higher glycemia values in respect to those of the “Control Group”. Surprisingly the difference was ostensibly less notorious in the Post. Estr. St. This is primarily reflected in the significant fall of the CV of this stage in respect to those of the Pr.Estr. St. (Table 3). Concerning insulin (Table 3) its value in the three stages of the “Menopause Group” do not differ from those of the Control Group. It is worthy of emphasis that the blood insulin values of the Control Group are similar to those recently reported in Turkey.38 In respect to pancreatic isoamylase (Table 2), this enzyme shows a slight, non significant progressive rise going from the Pr. Estr. St. to the Post.Estr. St. When the

Menopause and Estradiol Treatment. Analysis by the “Pancreatogram”

analysis is restricted to the evaluation of the CV this is put in evidence in the Post. Estr. St. a significant higher level than in the Control Group. A feature opposite to the above one is displayed by lipase (Table 3). Indeed this parameter reveals in the CV a significant lower value in the Post.Estr.St. in respect to those of the Pr. Estr. St. In respect to calcemia (Table 3) estradiol treatment induces a significant rise. This is reflected by the CV level which is significantly higher than those of the Pr.Estr. St. and the Control Group. Total amylase is in fact the only parameter that does not reveal estradiol-induced changes (Table 3). The analysis of the different isolated parameters (Table 3) and all their indexes (Table 4) allow confirmation

Osvaldo M Tiscornia y col

Concerning the sex hormone-evoked modifications of the calcemia and of its related indexes, mainly those of Ins/Ca and of Lip/Ca might also be an expression of an enhanced insulin receptor sensitivity and, as a result of that, of an augmented hormone-evoked intracellular calcium release. In respect to the absence, as expected, of a definitive augmented amylase response following estradiol administration, a finding that would be coherent with an increased sex hormone-induced pancreocytes insulin receptor sensitivity, this is probably well explained by the recent observation that in isolated pancreatic acini estradiol causes a doubling of the intracellular amount of amylase and trypsin but does not affect the secretion of these digestive enzymes into the culture medium.39 Furthermore

Table 3. 2hs cumulative value (CV) of the "AOGTT" parameters in the different stages of the Experimental Series. Analysis of Estradiol treatment effects on Menopausal Women. Each subject analyzed as her own control and comparison with a control group. Glycemia Contr. Pre Estr. St. Estr. St. Post. Estr. St.

Expo. Ser.

Amylasemia Contr.

*** 667 ± 27.06 404 ± 9.7

*** 626 ± 31.89 †† *** 577 ± 21.99

Expo. Ser.

Iso-Amyl Contr.

478 ± 50.40 393 ± 29.2

492 ± 49.06

483 ± 38.87

Expo. Ser.

Lipasemia Contr.

220 ± 12.50 203 ± 17.10

235 ± 18.90 * 262 ±17.70

Expo. Ser.

Calcemia Contr.

580 ± 58.10 472 ± 69.5

668 ± 185 ††† 377 ± 35.20

Expo. Ser.

Insulinemia Contr.

35.64 ± 1.04 34,80 ± 0.85

†† ** 39.16 ± 0.71 37.06 ± 0.70

Expo. Ser. 257 ± 31

253 ± 26

255 ± 20.40

267 ± 24.50

Control (n=18). Experimental series (n=15). Values are mean ± SEM Statistical analysis by the "t" Student test. Indexes calculated with the 2 hs CV. † Difference between either the Estr. St or the Post Estr St with the baseline (Pre. Est. St). * Difference with the control series. * p < 0.05;**† p < 0.01;*** p < 0.001 † p < 0.05; †† p < 0.01; ††† p < 0.001

of the above changes associated with estradiol treatment. Thus, the Gly/Ins index shows a progressive value fall in all the different samples during the Estr. St. and the Post. Estr. St. in respect to those of the baseline. This change being more ostensibly clear in the CV results (Table 3). The same phenomenon is displayed by the Lip/Ca index (Table 4). These findings putting in evidence a sex-hormone-induced improved sensitivity of the insulin receptor both in the peripheral tissues (muscle and adipose) and in the exocrine pancreocytes.

in other studies in whole rats treated with supplementary dosis of estradiol, their isolated acini showed an elevated amylase content but a reduced secretion rate.39 The latter is in fact in accord with the Blevins et al40, 41 findings in the sense that estradiol treatment induces a decrease of CCK receptors on the cell surface. From the above observations one might infer that the lack of an expected rising of the amylasemia values subsequent to estradiol administration would be the result of an indirect phenomenon, essentially of a decrease of the acinar cell reponsiveness to CCK. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):291-299

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Menopause and Estradiol Treatment. Analysis by the “Pancreatogram”

Osvaldo M Tiscornia y col

Table 4. Different Indexes of the "Pancreatogram". Analysis of the Estradiol-Induced effects on Menopausal Women (Experimental Series). Comparison with a control group. Glyc/Ins Contr.

Post. Estr. St.

Expo. Ser.

Contr.

*** 3.10 (± 0.35)

Pre Estr. St. Estr. St.

Lip/Ins

1.85 (± 0.19)

*** 2.74 (± 0.27)

Lip/Ca

Expo. Ser.

Contr.

2.46 (± 0.26)

† 2.02 (± 0.21) ††† 1.44 (± 0.20)

Contr.

* 16.77 (± 1.95)

2.42 (± 0.24) 2.10 (± 0.38)

Expo. Ser.

Amyl/Isoamyl

12.09 (± 1.23)

16.53 (± 4.90) ††† 9.89 (± 1.05)

Expo. Ser. 2.26 (± 0.16)

2.07 (± 0.18)

2.20 (± 0.19) 1.81 (± 1.88)

Control (n=18). Experimental series (n=15). Values are mean ± SEM. Statistical analysis by the "t" Student test. Indexes calculated with the 2 hs CV. † Difference between either the Estr. St or the Post Estr St with the base line (Pre. Est. St). * Difference with the Control Series † p < 0.05; †† p < 0.01; ††† p < 0.001 * p < 0.05; **† p < 0.01;*** p < 0.001

Discussion

The first fact to be emphasized resulting of the present undertaking is that the performing of the “Pancreatogram” here proposed discloses, rather unexpectedly, that 75% of a group of healthy non-obese menopause women reveal an impaired glucose tolerance test. This finding associated to normal, except fasting, post-oral glucoseinduced blood insulin values. Interestingly, this group during the Estr. St., and surprisingly even more notoriously in the Post. Estr. St., showed an improvement of the “Pancreatogram” parameters. For example, the Gly/ Ins decreased to a level non-significant from that of the control series. The here observed association of events is well explained according to our view by the report of Spencer et al.42 Indeed, they have pointed out, after analyzing a group of subjects closely similar to the one of our series, that this clinical –endocrinologic condition is associated with a decline of insulin secretion and followed by a progressive increase in insulin resistance and hepatic insulin throughput, i.e., less insulin is taken up by the liver. According to this group, the essential physiological action of the estradiol replacement is that of an increase in both insulin sensitivity and secretion and hepatic insulin uptake. A feature emphasized by Spencer et al.42 is that oral estradiol therapy in post-menopausal women increases hepatic but not peripheral sensitivity, and that the lower296

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):291-299

ing of glycemia figures results from an estrogen-induced reduction in glucagon secretion and sensitivity. In a few words, that the estrogen effects are less counteracted by glucagon, primarily at the liver. In addition, that the improvement in insulin secretion in response to estrogen replacement is a relatively long-term effect resulting from the islets´beta cells hypertrophy and hyperplasia. In synthesis, that the lack of overall changes in the insulin concentration is consequence of the fact that, its estradiol-induced pancreatic secretion is compensated by a simultaneous enhancement of its hepatic uptake. According to Spencer et al,42 the estradiol-evoked insulin secretion is primary and the increased insulin uptake by the liver is a secondary effect. In regard to the above observations, it is appropiate to add those of Anderson et al.26 This group reported an improvement of glucose metabolism and plasma lipids in postmenopausal with NIDDIM after replacement therapy with estradiol. What they emphasize is that, these diabetic women were hyperandrogenic in comparison with non-diabetic women and that after estradiol substitution, SHBG increased 4-fold, whereas free testosterone decreased. According to these authors, hyperandrogenicity, as indicated by low SHBG values, is a powerful independent risk factor for the development of NIDDM, hypertension, and cardiovascular disease. Furthermore, that a low SHBG is associated closely with visceral obe-

Menopause and Estradiol Treatment. Analysis by the “Pancreatogram”

sity. Indeed, women with central body fat distribution have low levels of SHBG and increased free testosterone in parallel with insulin resistance. Visceral obesity is a risk factor for cardiovascular disease, stroke and NIDDM. Low SHBG concentration and visceral obesity may have additive effects on insulin resistance. Thus, increased androgenicity in women may cause insulin resistance. On the other hand, there are several pieces of evidence that insulin resistance, or rather hyperinsulinemia, may lead to hyperandrogenism. In effect, it has been shown that hyperinsulinemia increases androgen output from the ovary and may suppress SHBG production in the liver. That hyperandrogenicity induces insulin resistance and glucose intolerance is in agreement with the results of Anderson et al,26 because elevated SHBG levels induced by estrogen administration, alleviating hyperandrogenicity, were followed, at least partly, by an improved glucose tolerance. It should be pointed out that, insulin sensitivity is preserved in the liver but reduced in the periphery in hyperandrogenic women. In addition to alleviating androgen effects on muscle, estrogen regulates insulin-induced glucose transport via translocation of glucose transporter. In the mechanism for the improvement of glucose homeostasis to the preceding effects should be added those of the estradiol-induced depression of hepatic glucose output. As a collateral digression it should be mentioned that in a series of papers several interesting properties of estradiol and testosterone has been added. Thus, as the latter causes immunosuppression, estrogen does enhance immune function. The above facts explains the philosophical elaboration that whereas males, on the one hand, are less likely to have autoimmune diseases or reject organ transplant, on the other might be less able to handle a septic challenge after trauma or hemorrhage. A series of reports, beside those already mentioned in the introduction, provide useful complementary data. One of them is that of Sutter-Dub.43 This author showed, in the isolated perfused pancreas, that estradiol exerts a direct stimulatory effect on the pancreatic islet cells. Another finding coherent with the above is that reported by Kalkhoff and Kim44 in the sense that estrogens reduce glucagon secretion from islets isolated from pregnant rats. Also that of Faure et al.45, 46 in which the increased glucagon concentration induced by ovariectomy in rats was reversed by the administration of estradiol. We are convinced that the findings of our report represent, in fact, the first stage of a metabolic disorder that slowly and progressively leads to the insulin resistance syndrome. Although it has been argued that this can be seen in non-obese individuals, it is accepted that insulin

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resistance most commonly occurs as a result of increasing weight, lack of exercise, aging, diseases or drugs that antagonize the actions of insulin.47 At this stage one cannot but make reference to the original findings of the Canadian school of Lautt.48-51 Indeed, this group, in a series of “in-vivo” and “in-vitro” studies, in the last 15 years have demonstrated that 55% (~66% in humans) of the glucose disposal effect of an I.V. injection of insulin in the fed state, is dependent on the action of a second hormone: “hepatic insulin sensitizing substance” (HISS) which is released from the liver and stimulates glucose uptake in muscle, heart and kidneys. Sensitization of the insulin response by a meal through release of HISS is called meal-induced-insulin-sensitization (MISS). Absence of HISS action results in post-prandial hyperglycemia, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, adiposity, increased free radical stress and a cluster of progressive metabolic and cardiovascular dysfunction referred to AMISS (absence of meal induced insulin sensitization). Reduced HISS release accounts for the insulin resistance that occurs with ageing, and is made worse by physical inactivity and diets high in glucose and fat. The Lautt group proved that HISS acts selectively in skeletal muscle, heart and kidneys, but not liver or adipose tissue, to stimulate glucose uptake. In order for insulin to cause the release of HISS, two permissive signals are needed. One signal is delivered via hepatic parasympathetic nerves acting on muscarinic receptors and subsequent activation of nitric oxide synthase and elevated cGMP. The other is chemical signal seen as an approximately 40% elevation in hepatic glutathione. Both signals are needed, as either signal, alone is not sufficient to activate the HISS pathway. The feeding signals decrease with the duration of fasting until by 24 hs HISS release is minor or absent. The MISS process has now been demonstrated in mice, rats, guinea pigs, cats, dogs and humans by independent laboratories. Essentially, then, glucose in the blood causes pulsatile release of insulin, which reaches the liver where reflexively activated parasympathetic nerves and rapidly elevated hepatic glutathione serve as permissive regulators to allow pulses of insulin to stimulate pulsatile releases of HISS. This putative hormone enters the bloodstream and stimulates glucose uptake, primarily into skeletal muscle, doubling the disposal effect of a pulse of insulin. Absence of HISS action results in a major shift in storage of nutrient energy from glycogen in muscle to fat. Absence of HISS action is physiologically and appropriately produced in the fasting state when the hypoglycemic effect of HISS would not be advantageous. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):291-299

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Menopause and Estradiol Treatment. Analysis by the “Pancreatogram”

In respect to the behavior of the exocrine pancreas component of the “Pancreatogram”, i.e, pancreatic isoamylase and lipase, only the values of the latter give an indication of an estradiol-induced enhancement of the normal influences exerted by the beta cell insulin upon the neighbouring pancreocytes. Indeed, the fall of isolated lipasemia and of the enzyme-linked indexes (Lip/Ins, Lip/Ca) give testimony of the inhibitory influence normally exerted by insulin upon the synthesis and secretion of this exocrine pancreas enzyme. When commenting the results we have elaborated on the mechanism that could explain the lack of influence of estradiol on the secretion of amylase.39-41 As we have pointed out an interesting possibility is that the mechanism that could explain the lack of an expected estradiol-evoked rising of the amylasemia values is the demostration that this sex hormone inhibits secretion of the enzyme through a decrease of the acinar cell responsiveness to ecbolic agents (acetylcholine, CCK , etc.).30, 41 We are convinced that through the repeated performing of our proposed “Pancreatogram” we will be able, in some clinical circumstances, either to confirm or dismiss that a high lipasemia value, associated to coherent changes of the corresponding indexes (Lip/Ins,Lip/Ca), is a reflection of a definite pancreatic lesion or, by contrast, only a result of a functional derangement of the normal exocrine-endocrine interactions. To the above inferences we feel that another one must be added. This centered on our conviction that repeating the proposed test through a long-term period will allow to put in evidence, especially in those patients that have followed an adequate treatment, the regeneration capacity of both the exocrine and endocrine components of the pancreatic gland.53-56 Conclusion

The main basis that give support to the approach of the “Pancreatogram” the “insulo-pancreon-axis” interaction, explain that, when confronting the results of a case, in general just a rapid glimpse of its isolated parameters values allow to conclude without hesitation that the test is either normal or allow to infer a certain abnormality. A feature that deserves to be stressed, well explicited in this case, is the valuable diagnostic support of those physiologic mechanisms of cellular sensitization, primarily involving three indexes, glyc/ins, lip/ins, lip/ca, that are triggered within the “insulo-pancreon” axis.The evolution of the results through time, has shown, in many patients, that the pancreatic gland. Undoubtedly possess an undeniable regeneration capacity. 298

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Menopause and Estradiol Treatment. Analysis by the “Pancreatogram”

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Sorafenib for recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation: a South American experience Federico Piñero,1 Sebastián Marciano,2 Margarita Anders,3 Federico Orozco Ganem,3 Alina Zerega,4 Josemaría Menéndez,5 Manuel Mendizábal,1 Matías Tisi Baña,6 Octavio Gil,4 Solange Gerona,5 Eduardo de Santibañes,2 Ricardo Mastai,3 Adrián Gadano,2 Marcelo Silva1 Hepatology and Liver Transplant Unit. Hospital Universitario Austral. Pilar. Buenos Aires, Argentina. Liver Transplant Program. Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. 3 Liver Transplant Unit. Hospital Alemán, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. 4 Liver Transplant Unit. Sanatorio Allende. Provincia de Córdoba, Argentina. 5 Liver Transplant Program. Hospital Militar-Hospital de Clínicas. Uruguay. 6 Internal Medicine, Biostatistics. Hospital Universitario Austral. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. 1 2

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:300-309 Recibido: 12/01/2016 / Aprobado: 14/03/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 01/01/2017

Summary

Recurrent hepatocellular carcinoma (HCC) after liver transplantation (LT) has been related with dismal prognosis. The aim of this study was to describe the treatments performed after HCC recurrence in 2 Latin-American countries, and to identify significant factors related to post progression survival. Methods. From 803 adult transplanted patients in 5 LT centers from Argentina and Uruguay (2005-2011), patients with HCC recurrence were included. “Early recurrence” was considered when it occurred during the first year after transplantation. Patients were analyzed according to the treatment introduced after recurrence diagnosis. The post progression survival was compared. Results. Recurrence presented in 20 out of 135 patients (14.8%), 11 (55%) had early recurrences. After recurrence, 14 patients had good performance status and 18 were Child Pugh A. Ten patients received best supportive care (BSC), 10 patients sorafenib, 1 patient local

radiotherapy and 1 patient loco regional surgery. Patients with sorafenib had prolonged post progression survival compared to BSC (5.0 months vs 3.0 months; p = 0.04). On multivariate Cox regression analysis, early recurrence was the only factor related to worst survival, hazard ratio = 3.8 (p = 0.01). A survival benefit with sorafenib in patients with late recurrence when compared to early recurrence was observed (16.0 vs 3.0 months, respectively; p = 0.027). Conclusion. although efficacy of Sorafenib for recurrent HCC should be evaluated in a much-needed randomized controlled trial, a time-selection criterion for this treatment should also be assessed. Key words. Liver, transplantation, cancer, therapeutics.

Sorafenib para el tratamiento de la recurrencia de hepatocarcinoma post trasplante hepático: experiencia sudamericana Resumen

Correspondencia: Federico Piñero Hospital Universitario Austral Av Presidente Perón 1500, (B1629HJ) Pilar. Buenos Aires, Argentina Tel.:(+54) 0230 448-2000 Correo electrónico: fpinerof@cas.austral.edu.ar

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La recurrencia post trasplante hepático (TH) del hepatocarcinoma (HCC) es un evento de pobre pronóstico. El objetivo de este estudio fue describir los tratamientos implementados luego de la recurrencia del HCC post TH e identificar los factores pronósticos relacionados a la sobrevida post progresión del HCC. Métodos. De 803 pacientes adultos trasplantados de hígado en 5 centros de TH de Argentina y Uruguay

Sorafenib after transplantation

(2005-2011), aquellos pacientes con recurrencia post TH de HCC fueron incluidos. La recurrencia “temprana” fue catalogada a aquella ocurrida dentro de los primeros 12 meses post TH. Se comparó la sobrevida post progresión. Resultados. La recurrencia de HCC post TH ocurrió en 20 de 135 pacientes (14,8%), 11 (55%) con recurrencia temprana. Al diagnóstico, 14 pacientes presentaban muy buen performance status y 18 tenían un score de Child Pugh A. Desde la recurrencia, 10 pacientes recibieron soporte terapéutico paliativo, 10 sorafenib, 1 paciente radioterapia local y otro resección quirúrgica. Los pacientes que recibieron sorafenib presentaron mejor sobrevida post progresión comparado con soporte paliativo (5,0 vs 3,0 meses, respectivamente; p = 0,04). En el análisis multivariado de regresión Cox, la recurrencia temprana fue la única variable independientemente asociada con peor sobrevida, (Hazard ratio = 3,8; p = 0,01). Se observó un beneficio terapéutico del sorafenib en pacientes con recurrencia tardía comparada vs temprana (16,0 vs 3,0 meses, respectivamente; p = 0,027). Conclusión. La eficacia terapéutica del sorafenib post trasplante debe ser evaluada en un estudio aleatorizado y controlado, el tiempo de diagnóstico de la recurrencia podría contemplarse como criterio de selección terapéutico. Palabras claves. Hígado, trasplante, cáncer, tratamiento.

Abbreviations AE: adverse events. AFP: alpha-fetoprotein. BSC: Best Supportive Care. CI: confidence interval. CsA: Cysclosporine A. CT: computerized tomography. ECOG: East Cooperative Oncology Group. HCC: hepatocellular carcinoma. HR: hazard ratio. iHCC: incidentally found hepatocellular carcinoma. IR: interquartile range. LT: liver transplantation. MELD: model for end-stage liver disease. MMF: mophetilmicophenolate. MRI: magnetic resonance imaging. mTOR: mammalian target of rapamycin inhibitors. Mvi: microvascular invasion. NASH: non-alcoholic steato-hepatitis. RFS: recurrence free survival. Tac: tacrolimus. TTD: total tumor diameter. UCSF: University of California San Francisco.

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The Milan criteria have been accepted in order to select the best hepatocellular carcinoma (HCC) liver transplant candidates.1 However, even with its use, recurrence after liver transplantation (LT) may present at rates reported between 10-15% of the cases.2-5 HCC recurrence after LT is a dramatic event with dismal prognosis and leads to death in most cases.2-4 Median overall survival after recurrence has been described ranging from 14 to 24 months.2-4 Aggressive or combined therapeutic approaches such as systemic chemotherapy or radiotherapy did not show a significant survival benefit after recurrence diagnosis.3, 4 Sorafenib, an oral multikinase inhibitor was the first drug to demonstrate a significant survival advantage in patients with advanced HCC in the non-transplant setting, and is now considered the standard of care in this stage of the disease.6, 7 However, there are no randomized control studies supporting the use of this drug after LT, as these patients have been excluded in previous phase II/III trials.7, 8 Recently, different retrospective published series with a small number of patients have shown that sorafenib prolongs survival in patients with HCC recurrence.9-13 On the other hand, some authors have shown that the key prognostic factor of survival after recurrence diagnosis is time from LT to recurrence.14, 15 Recurrence during the first 12 months after LT (“early recurrence”) has been shown to be an independent predictor of worst survival.14 Consequently, the treatment of HCC in the posttransplant setting is therefore still controversial, particularly regarding the timing of the HCC recurrence. The aim of this cohort study was to describe the treatments performed after HCC recurrence, including sorafenib and to identify significant factors related to post progression survival. Patients and methods

A total of 1542 adult (>17 years of age) LT were performed in Argentina and Uruguay between June 1st 2005 and December 31st 2011. During that period, 803 adult LT were consecutively performed at 4 LT Argentinean centers, the Hospital Universitario Austral, Hospital Italiano from Buenos Aires, Hospital Aleman and the Sanatorio Allende from Cordoba; and at the Hospital MilitarClínicas from Uruguay. From both cohorts, a total of 135 adult cirrhotic LT patients with confirmed HCC in the explanted liver were analyzed and those patients with recurrent HCC were finally included in the study. In all centers, prospectively collected data was retrospectively reviewed for recipient characteristics as well as most recent dynamic tumor images and laboratory Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):300-309

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Sorafenib after transplantation

data prior to transplant.16 The number and corresponding diameters of each HCC nodule seen on Computerized Tomography (CT) or Magnetic Resonance Imaging (MRI) were registered in all cases. In all centers, the HCC standard transplant selection were the Milan criteria, and transplantation for patients exceeding this criteria was discussed in a case-by-case scenario. All explants from all patients were routinely examined in all centers. The reports of all patients were retrieved from the Pathology files. Microscopic evaluation for each HCC nodule was conducted to characterize tumor characteristics including: number and largest diameter (cm) of HCC nodules, sum of all diameters or total tumor diameter (TTD), presence of microvascular invasion (Mvi), nuclear grade assessed using the modified Edmonson Steiner grading system18 and Up-to 7 criteria.19 These criteria were assessed only in the explanted liver specimen. Post-LT follow-up visit scheduling was similar in all centers and consisted of one CT or MRI, bone scintigraphy and serum alpha-fetoprotein (AFP) assay every 6 months during the first 3 years in all patients. Tumor recurrence was determined based on imaging criteria16 and serum AFP when there was hepatic involvement or biopsy when isolated extrahepatic metastases of unknown origin were present. Recurrence free survival (RFS) was the period of time calculated in months elapsed from LT to recurrence diagnosis. Recurrence was considered “early HCC recurrence” when it occurred during the first 12 months following transplantation, and “late recurrence” when it occurred later according to previously reported data.14 Performance status according to ECOG and liver function according to the Child Pugh strata was assessed in all patients after recurrence diagnosis. Patients were analyzed according to the treatment strategy introduced when HCC recurrence was diagnosed. Treatment after recurrence diagnosis either with surgical or loco regional therapies, sorafenib or BSC was reached in a case-by-case basis and was thoroughly discussed in every LT center. Clinical follow-up schedules were performed on an outpatient basis, and included physical examination, laboratory analysis and adverse events (AE) monitoring. BSC was defined as only palliative treatment without any systemic chemotherapy, radiotherapy or surgical resection. In those patients who received sorafenib, date of initiation, starting dose and duration of the drug as well as related AE were registered. Related AE were assessed according to common terminology criteria.20 Induction therapy with interleukin 2 receptor antagonist, basiliximab, and maintenance immunosuppression 302

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Federico Piñero y col

most frequently used was recorded, such as tacrolimus (Tac), cysclosporine A (CsA) or mammalian target of rapamycin inhibitors (mTOR, sirolimus or everolimus) with or without micophenolate sodium/mophetil (MMF). Although there was no a strict policy of switching from CNI to mTOR immunosuppression, mTORs were considered in all patients, either before or after recurrence diagnosis and was clinically discussed in a caseby-case scenario. The primary outcome analysis was the post progression survival, which was the time from recurrence diagnosis to death, and was calculated in months. This study was conducted in conformance with the 2008 Helsinki declaration and was approved by each institution board. All study participants, or their legal guardian provided informed written consent prior to study enrollment. Statistical analysis

Continuous variables were expressed as mean and standard deviation or median and interquartile ranges (IR) according to their distribution, and were compared with Student’s T test or Mann-Whitney U test. Fisher’s exact test (2-tailed) or Chi-Square (X2) test with Yates’ correction was applied to compare categorical data, and were expressed as frequencies and percentages. For the multivariate analysis of death or post progression survival after recurrence diagnosis, Cox regression was applied to the variables that showed risk of death, with a p value of < 0.1 on univariate analysis [Hazard Ratio (HR), Confidence Interval 95% (CI95%)]. Significant values in the multivariate analysis were considered with a p value of < 0.05. Kaplan Meier curves were assessed for the analysis of survival, and the differences between them was analyzed with log-Rank test. In the final model of survival, the premise of proportional hazard assumption is kept in data. Collected data was included in a database and analyzed with R software (version 3.0.1 for Mac). Results

From 135 adult cirrhotic patients with HCC who were consecutively transplanted with a deceased (n = 132) or living donor (n = 3), 20 (14.8%) presented HCC recurrence (Figure 1). Patients with recurrence had the following pre transplant baseline characteristics: age 60 years (range: 57-64), MELD score 14 ± 7.11 patients (64.7%) were within Milan criteria and had a median serum AFP 47.5 ng/ml (IR: 11.5-523.7 ng/ml). Explanted liver pathology findings revealed that the median number of HCC nodules

Sorafenib after transplantation

Federico Piñero y col

was 2.0 (IR: 1.0-4.0), mean total tumor diameter was 6.4 ± 3.6 cm and major nodule diameter 4.8 ± 2.9 cm. Microvascular invasion was present in 55% (n = 11) of these patients, whereas tumors with ≥ III nuclear grade and beyond Up-to 7 criteria were present in 8 (47%) and 11 (55%) patients, respectively (Table 1). Only 3 out of 20 patients recurred before the year 2008, since sorafenib approval. After recurrence, 14 patients had good performance status (ECOG 0-2) and 18 a well-compensated liver function (Child Pugh A). Median RFS was 10.5 months (IR: 5.0-24.5 months) in a median follow-up period of 16.5 months (IR: 7.5-34.2). Early recurrence presented in 11 patients (55%), while 9 patients had late recurrences. HCC diagnosis after LT was performed with imaging criteria plus AFP in 15 patients (75%) and biopsy in 5 patients (25%). Extra hepatic metastases were present in 18 patients (90%) and only 2 patients had isolated liver involvement (10%) when HCC recurrence occurred. The most frequent recurrence organ location was the liver (n = 12), followed by bones (n = 9), lungs (n = 8) and other sites (n = 6: skin n = 1 and lymph nodes n = 5). Median AFP at time of recurrence diagnosis was 321.5 ng/ml (IR: 21.5-4899.7). Median overall survival and post progression survival were 16.5 months (IR: 8.0-34.2) and 4.0 months (IR: 2.0-7.5), respectively. End-stage and progressive HCC was the main cause of death in all patients.

Figure 1. Inclusion and exclusion criteria flow-chart. n = 1542 adult LT in Argentina-Uruguay 1/2005 a 12/2011

n = 803 adult LT (52.1%) 4 LT centers Argentina, 1 LT center Uruguay

n = 135 LT HCC (16.8%)

Variable

Value

Pre transplant variables Age (years) median (range)

60 (57-64)

MELD* SD

14 ± 7

Hepatitis C n (%)

7 (35)

Hepatitis B n (%)

5 (25)

Milan in n (%)*

11 (64.7)

Median serum AFP ng/ml* (range)

47 (11.5-523.7)

Explanted Liver Median number of nodules (range)

2.0 (1.0-4.0)

Major nodule diameter (cm) SD

4.8 ± 2.9

Microvascular invasion n (%)

11 (55)

Tumor grade ≥ III n (%)

8 (47)

Within up-to 7 n (%)

9 (45)

Clinical Features at Recurrence ECOG performance status n (%)

14 (70)

Child Pugh n (%)

18 (90)

Recurrence location at diagnosis n (%) Liver

12 (60)

Lung

8 (40)

Bones

9 (45)

Lymph nodes

5 (25)

Skin

1 (5)

Treatment after recurrence n (%) Best supportive care

Locoregional surgery

TACE

Chemotherapy

Radiotherapy

Sorafenib

NOTE: Normal Values: Alpha-fetoprotein 0.6-4.4 ng/ml, Abbreviations: AFP: alpha-fetoprotein, HCC: hepatocellular carcinoma; MELD: Model for End Stage Liver Disease.

n = 20 HCC recurrence (14.8%)

n = 10 BSC

Table 1. Patients’ and hepatocellular carcinoma characteristics.

n = 10 Sorafenib

BSC: best supportive care; HCC: hepatocellular carcinoma; LT: liver transplantation.

Basiliximab was administrated in 2 patients, and the most frequent initial maintenance immunosuppression regime was Tac (n = 10, 52%) plus MMF (n = 17, 89%) and steroids (n = 18, 85%). Overall, 12 patients received mTOR immunosuppression (60%), before (n = 7, 58%), or after recurrence diagnosis (n = 5, 42%), either alone or in combinaActa Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):300-309

303

Sorafenib after transplantation

Federico Piñero y col

Treatment performed after recurrence diagnosis

Table 1 shows a descriptive analysis of treatments performed after recurrence. Ten patients received BSC and 10 patients were treated with sorafenib, 1 patient was treated with local radiotherapy and 1 patient with loco regional surgery. Table 2. Comparative analysis between patients with best supportive care or sorafenib after hepatocellular carcinoma recurrence. Variable

BSC n=10 (50.0%)

Sorafenib n=10 (50.0%)

p value

Age (years) median (range)

60 (52-66)

61 (34-69)

0.88

Median AFP ng/ml†

183.5 (11.5-968.0)

36.2 (5.5-380.4)

0.37

Microvascular invasion n (%)¶

6 (60.0)

5 (50.0)

0.50

Nuclear grade ≥III n (%)¶

4 (50.0)

4 (44.4)

0.60

Up-to 7 in n (%)¶

4 (40.0)

5 (50.0)

0.50

Child Pugh A n (%)*

9 (90.0)

0.76

ECOG status 0-2 n (%)*

6 (60.0)

8 (80.0)

0.31

mTOR n (%)*

5 (50.0)

7 (70.0)

0.32

3804 (29.3-6742.5)

1147 (2.2-5443.0)

0.58

Early recurrence n (%)

6 (60.0)

5 (50.0)

0.50

Liver recurrence alone n (%)

0 (0.0)

2 (20.0)

0.23

10 (100)

8 (80.0)

0.23

Lung n (%)

5 (50.0)

3 (30.0)

0.32

Bone n (%)

6 (60.0)

3 (30.0)

0.18

Other site n (%)

2 (20.0)

4 (40.0)

0.31

Loco regional Treatment n (%)*

0 (0.0)

1 (10.0)

0.50

Median AFP-Recurrence (ng/ml)*

Extra-Hepatic recurrence n (%)

HCC recurrence between 2009 and 2011 (non-historical controls). A similar median RFS between patients with BSC and those treated with sorafenib was observed (9.0 months, (IR: 2.5-20.0) vs 15.0 months (IR: 6.5-27.2 months), respectively; p = 0.65). Although no significant different overall survival was observed (sorafenib 20 months, (IR: 11.0-46.7) vs; BSC 12.5 months (IR: 4.526.0), respectively; p = 0.10), there was a post progression survival benefit in patients treated with sorafenib (5.0 months, (IR: 3.0-16.7) vs 3.0 months, (IR: 0.7-6.0), respectively; p = 0.04) (Figure 2). Median time from recurrence diagnosis to sorafenib starting dose was 9 weeks (IR: 2-64); 7 patients received 800 mg/day starting dose with an overall 3-months median sorafenib treatment duration (IR: 0.5-6.0). The drug was temporarily interrupted because of AE in 9/10 patients (90%). Most common occurring AE were mild, including diarrhea in 3 patients, fatigue in 4 patients, and hand-foot skin reaction in 1 patient. However, it was completely withdrawn in 2 patients because of severe AE (n = 1 cardiovascular event and n = 1 severe diarrhea).

Figure 2. Kaplan Meier Patient Survival Analysis among those patients with best supportive care vs. sorafenib after recurrence diagnosis (Log-Rank -Mantel Cox- test). BSC 1,0

Sorafenif

p = 0.04 (Log-rank test)

0,8 Comulative Survival

tion with CNI or MMF. No significant difference in overall median survival in patients receiving or not mTOR immunosuppression was observed (19.0 vs 14 months; p = 0.9).

HCC recurrence location:

0,6 0,4 0,2 0,0

NOTE: Normal Values: Alpha-fetoprotein 0.6-4.4 ng/ml. †Pre-LT *Post-LT. ¶ Explanted liver Variables. Abbreviations: BSC: best supportive care. ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group performance status. mTOR: overall use of mTOR immunosuppression either before or after recurrence.

Time (months) Patients at Risk

Comparing those patients who received BSC and sorafenib, no significant differences were observed including pre and post-LT patient and tumor characteristics, immunosuppression and early or late recurrences (Table 2). Five out of ten patients treated with BSC had 304

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):300-309

BSC

Sorafenib

NOTE: Overall median survival since hepatocellular carcinoma recurrence was significantly higher among those patients receiving Sorafenib than those with best supportive care (BSC) (5.0 vs 3.0 months; p = 0.04).

Sorafenib after transplantation

Federico Piñero y col

Cox regression univariate analysis showed that related factors with death after recurrence were recipient age, HR = 0.9 (CI95%: 0.87-1.01; p = 0.09), early HCC recurrence, HR = 3.7 (CI95%: 1.28-10.73; p = 0.02) and sorafenib, HR = 0.4 (CI95%: 0.14-1.11; p = 0.07). On multivariate analysis, early HCC recurrence remained the only related factor with death, HR = 3.8 (CI95%: 1.22-12.29; p = 0.01) (Table 3).

Table 3. Cox regression analysis of factors related with death after recurrence diagnosis. Univariate Analysis HR (CI 95%)

p value

Age (years)†

0.9 (0.87-1.01)

0.09

Hepatitis B†

0.8 (0.26-2.45)

0.80

Hepatitis C†

1.2 (0.47-3.31)

0.65

Median AFP (ng/ml)†

1.0 (0.99-1.12)

0.12

Variable

Median AFPRecurrence (ng/ml)

1.0 (0.98-1.08)

Multivariate Analysis HR (CI95%)

3.7 (1.28-10.73)

0.02

Liver recurrence alone

2.7 (0.36-21.01)

0.33

Lung

2.2 (0.81-5.89)

0.12

Bone

0.7 (0.30-1.99)

0.60

Sorafenib

0.4 (0.14-1.11)

0.07

mTOR

0.6 (0.22-1.51)

0.26

Late Recurrence

Early Recurrence p = 0.07 (Log-rank test)

1,0 0,8 0,6 0,4 0,2

p value 0,0 0

Time (months)

Patients at Risk

0.49

Early recurrence

Figure 3. Kaplan Meier patient survival analysis among those patients with early versus late hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation (Log-Rank -Mantel Cox- test).

Comulative Survival

Post progression survival

3.8 (1.2212.29)

0.01

Early R

Late R

NOTE: There was a significant difference in median overall patient survival since recurrence diagnosis between patients with early or late hepatocellular carcinoma recurrence: Early 3.0 vs 6.0 months; p = 0.007.

HCC recurrence:

0.4 (0.13-1.08)

0.07

NOTE: †Pre-transplant variables. Abbreviations: mTOR: overall use of mTOR immunosuppression either before or after recurrence.

There were no significant base line differences when patients with early or late HCC recurrence were compared (Table 4). A higher survival was observed in patients presenting late recurrences, including median overall survival (37 months, (IR: 24.5-48.5) vs 11 months, (IR: 5.0-14.0) respectively; p = 0.001), and median post progression survival (6.0 months, (IR:

5.0-17.5) vs 3.0 months, (IR: 1.0-4.0) respectively; p = 0.007) (Figure 3). When we analyzed the effect of sorafenib in combination with HCC recurrence presentation, we observed that sorafenib treatment had only a survival benefit in those patients with late recurrence, when compared to early recurrences (16.0 months, (IR: 5.0-22.5) vs 3.0 months, (IR: 1.0-6.0) respectively; p = 0.027 log-rank test). Moreover, there was a numerically, though not statistically significant survival benefit, in those patients with late recurrences receiving sorafenib compared to those with BSC (14.2 months, (IR: 5.0-22.5) vs 6.0 months (IR: 1.5-7.5 months), respectively; p = 0.12). This survival benefit was not observed in patients with early HCC recurrence treated with sorafenib compared to BSC (3.0 months, (IR: 2.0-9.0) vs 2.0 months (IR: 0.7-4.0), respectively; p = 0.32) (Figure 4). Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):300-309

305

Sorafenib after transplantation

Federico Piñero y col

Figure 4. Kaplan Meier patient survival analysis among those patients with early (A) and late hepatocellular carcinoma recurrence (B) with best supportive care or Sorafenib treatment (Log-Rank -Mantel Cox- test).

Patients with Early Recurrence BSC

1,0

Comulative Survival

Median AFP ng/ml†

Late Recurrence n = 9 (45%)

p value

60 (34-66)

61 (55-69)

0.22

339 (14.0-934.0)

0.30

Microvascular invasion n (%)¶

7 (63.6)

0.34

0,6

Nuclear grade ≥III n (%)¶

4 (44.4)

0.60

Up-to-7 in n (%)¶

6 (54.4)

0.31

0,4

mTOR n (%)

6 (54.5)

0.46

0,2

Median AFP-Recurrence (ng/ml)

1147 (2.2-10215.0)

1147 (2.210215.0)

0.25

0,0

Recurrence diagnosis (months)

5.8 ± 3.5

0.001

Liver recurrence alone n (%)

1 (9.1)

0.71

10 (90.9)

8 (88.9)

0.71

Lung n (%)

5 (45.5)

0.46

Bone n (%)

5 (45.5)

0.65

Other site n (%)

3 (27.3)

0.57

Loco regional treatment n (%)

0 (0.0)

0.45

Sorafenib n (%)

5 (45.5)

0.50

2,5

5,0

7,5

10,0

12,5

Time (months)

Extra-Hepatic recurrence n (%)

Patients at Risk BSC

Sorafenib

Patients with Early Recurrence BSC

1,0

Sorafenif

p = 0.12 (Log-rank test) 0,8 Comulative Survival

Age (years)† median (range)

Early Recurrence n = 11 (55%)

0,8

0,6

Recurrence Organ Location:

NOTE: †Pre-LT. ¶ Explanted liver Variables. Abbreviations: mTOR: overall use of mTOR immunosuppression either before or after recurrence.

0,4 0,2

Discussion

0,0 0

Time (months) Patients at Risk BSC

Sorafenib

NOTE: Sorafenib treatment had only a survival benefit in those patients with late HCC recurrence when compared with patients with early recurrence (16.0 months, (IR: 5.0-22.5) vs 3.0 months (IR: 1.0-6.0); p = 0.027). Moreover, there was a numerically, though not statistically significant survival benefit, among those patients with late HCC recurrence receiving sorafenib compared to those who received BSC (14.2 months, (IR: 5.0-22.5) vs 6.0 months (IR1.57.5), respectively; p = 0.12) (Panel B). This survival benefit was not observed in patients with early HCC recurrence with sorafenib compared to BSC (3.0 months, IR 2.0-9.0 months vs 2.0 months, IR 0.7-4.0 months; p = 0.32) (Panel A).

306

Variable

Sorafenif

p = 0.32 (Log-rank test)

Table 4. Comparative analysis between patients with early or late recurrent hepatocellular carcinoma.

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):300-309

This study reports the factors related to post progression survival after HCC recurrence following transplantation. Our first finding shows that patients with early recurrence had overall worst survival when compared to late recurrences. Second, another factor related to survival was sorafenib treatment. The last finding however, must be validated in large and prospective randomized clinical trials. Meanwhile, there is still no consensus on the management of HCC recurrence following LT. Treatment with sorafenib has been assessed in small retrospective cohort studies9-13, 21, 22 Our results may provide additional information for the field of sorafenib treatment after HCC recurrence. The main finding of our research is that although sorafenib had an overall survival benefit,

Sorafenib after transplantation

patients with late recurrence had the best survival benefit with this drug. Reported mean overall survival in patients treated with sorafenib after recurrence ranges from 5 to 19 months with mean treatment duration with this drug from 2 to 10 months.9-13 There is one recently published retrospective study that has shown that sorafenib (n = 15) prolonged survival compared to BSC (n = 24): 21 vs 12 months, p = 0.0009.9 However, since sorafenib was introduced in 2007, the between subgroups comparison has been carried out with historical controls9 and this probably leaded to a selection bias. Other studies did not compare survival between both treatment options.10-13 In our study, sorafenib had a survival benefit since recurrence diagnosis compared to BSC (5.0 vs 3.0 months; p = 0.04). Median treatment duration (3 months) was comparable with previously reported series.9-13 In the non-transplant setting, overall treatment-related AE with sorafenib are close to 80%, most frequently diarrhea, hand-foot skin reaction, systemic hypertension, alopecia and anorexia.6 In post-LT series, acceptable tolerability and non-serious adverse events were reported, whereas the most frequently occurring AE were diarrhea (13-50%), hand-foot skin reaction (27-60%) and fatigue (20%).9-13 However, in other series, serious AE have been reported.21, 22 In our series, AE presented in 90% of the patients, most of the AE were mild and the drug was withdrawn in 2 patients because of severe AE. Although we observed that sorafenib had an overall survival benefit, a critical issue to be considered is time from LT to recurrence diagnosis or RFS. Recurrence free survival has been reported to be 8-37 months following transplantation and early recurrence has been found in 28-55% of the patients.9, 13 As we previously highlighted, it has been shown that earlier recurrence is associated with lower survival.14, 15 In our study, patients with early HCC recurrence had lower overall survival and lower survival since recurrence diagnosis (6.0 vs 3.0 months, respectively; p = 0.007). Moreover, early HCC recurrence was the only independent variable associated with survival since recurrence diagnosis in the multivariate analysis, (HR = 3.8; p = 0.002). In one recently published study, although sorafenib had a survival benefit, early HCC recurrence was seen in 42% of the patients with BSC and only in 7% of sorafenib treated patients.9 This kind of imbalance was not observed in our series, regarding RFS between patients with BSC and sorafenib (9.0 vs 15.0 months; p = 0.65), including proportion of patients with early recurrences. As we noted before, sorafenib survival benefit was seen in patients with late HCC recurrence

Federico PiĂąero y col

(16.0 vs 3.0 months, respectively; p = 0.027). It seems that a selective criterion for sorafenib treatment could be time from LT to recurrence diagnosis. This earlier HCC recurrence may suggest an aggressive tumor biology or an undiagnosed pre-LT extrahepatic metastasis.14 In this sense, however, no significant differences were observed regarding explanted tumor characteristics, pre and postLT serum AFP and extrahepatic metastases between those patients with early or late HCC recurrence. If sorafenib has no survival benefit in those patients with early, but only in late recurrences might not be explained with a lack of anti-neoplastic effect. Probably, those early recurrences suggest occult metastatic foci, and at that moment of transplantation, a more aggressive cancer. Consequently, sorafenib anti-cancer effect might be ineffective at that transplant moment possibly supported by a higher recipientsâ&#x20AC;&#x2122; immunosuppression state. Although it was not our primary aim, an additional factor to be considered is immunosuppression. It has been shown that mTOR inhibitors have anti-cancer effects,23 and the combination of mTORs with sorafenib has an hypothetically synergistic approach9, 11, 21, 22 Sixty percent of our patients received mTOR immunosuppression during the post-LT follow-up period, either before or after recurrence. No significant differences, considering mTOR immunosuppression, between patients with BSC or sorafenib were observed. Although in most of the LT centers mTOR immunosuppression was considered either before or after recurrence, a significant survival benefit was not observed in patients who received mTORs. There is still no randomized control trial in which mTOR immunosuppression supports a survival advantage for these patients. There are several strengths to this study. First, this was a multicenter cohort study from 2 different countries. Second, among all the LT centers, a standardized follow-up and procedures between centers was observed. Third, there were not significant base line patient and tumor characteristics including timing of recurrence diagnosis between patients treated with sorafenib or BSC. Limitations to this study include: the fact that, although the results are statistically significant, they are based on a retrospective cohort study including a small number of patients. Although the absence of randomization limit the strength of the results, a strict revision of the data was centrally performed, and complete followup for the outcomes was assessed. Finally, there is a need for additional tumor biomarkers in the explanted liver analysis in order to select patients for individual treatment options. Prospective randomized and larger series Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):300-309

307

Sorafenib after transplantation

are needed in order to confirm our data, and should include sorafenib therapeutic effect time-dependency alongside a better characterization of the tumor biology using biomarkers. In summary, our data and other recently retrospective published series suggests that sorafenib treatment might have a survival benefit over BSC for recurrent HCC. However, we observed that patients with early HCC recurrence might not benefit with this treatment. Therefore, time from LT to recurrence diagnosis may be a selection criterion of sorafenib treatment candidates. Nevertheless, safety issues related to sorafenib treatment should be considered in this population. Our results might support the use of this time-selective criterion to design a much-needed randomized controlled trial. Acknowledgments. We thank Kathleen Dowd and Martín O’Flaherty for their assistance with editing this paper. Financial support. This research received no specific grant from any funding agency in the public, commercial, or not-forprofit sectors. Conflict of interest. The authors declare having no conflict of interest to declare related to this research. Data sharing. No additional data are available.

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308

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):300-309

Federico Piñero y col

6. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc J-F, Oliveira AC, Santoro A, Raoul JL, Forner A, Schwartz M, Porta C, Zeuzem S, Bolondi L, Greten TF, Galle P, Seitz JF, Borbath I, Häussinger D, Moscovici DV, Bruix J. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: 378–390. 7. Ann-Lii Cheng, Yoon-Koo Kang, Zhendong Chen, Chao-Jung Tsao, Shukui Qin, Jun Suk Kim, Rongcheng Luo, Jifeng Feng, Shenglong Ye, Tsai-Sheng Yang, Jianming Xu, Yan Sun, Houjie Liang, Jiwei Liu, Jiejun Wang, Won Young Tak, Hongming Pan, Karin Burock, Jessie Zou, Dimitris Voliotis, and Zhongzhen Guan. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncology 2009; 10: 25-34. 8. Llovet JM, Bruix J. Molecular targeted therapies in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2008; 48: 1312–1327. 9. Sposito C, Mariani L, Germini A, Reyes MF, Bongini M, Grossi G, Bhoori S, Mazzaferro V. Comparative efficacy of sorafenib versus best supportive care in recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation: A case-control study. Journal of Hepatology 2013; 59: 59-66. 10. Vitale A, Boccagni P, Kertusha X, Zanus G, D'Amico F, Lodo E, Pastorelli D, Ramirez R, Lombardi G, Senzolo M, Burra P, Cillo U. Sorafenib for the Treatment of Recurrent Hepatocellular Carcinoma After Liver Transplantation? TPS 2012; 44: 1989-1991. 11. Gómez-Martín C, Bustamante J, Castroagudin JF, Salcedo M, Garralda E, Testillano M, Herrero I, Matilla A, Sangro B. Efficacy and safety of sorafenib in combination with mammalian target of rapamycin inhibitors for recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Liver Transpl 2011; 18: 45-52. 12. Weinmann A, Niederle IM, Koch S, Hoppe-Lotichius M, Heise M, Düber C, Schuchmann M, otto G, Galle P, Wörns M. Sorafenib for recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Digestive and Liver Disease 2012; 44: 432–437. 13. Wei-feng Tan, Zhi-quan Qiu, Yong Yu, Rong-zheng Ran, Bing Yi, Wan-yee Lau, Chen Liu, Ying-he Qiu, Fei-ling Feng, Jing-han Wang, Pei-ning Yan, Bai-he Zhang, Meng-chao Wu, Xiang-ji Luo, and Xiao-qing Jiang. Sorafenib extends the survival time of patients with multiple recurrences of hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Nature Publishing Group 2010; 31: 1643-1648. 14. Toso C, Cader S, Mentha-Dugerdil A, Meeberg G, Majno P, Morard I, Giostra E, Berney T, Kneteman N. Factors predicting survival after post-transplant hepatocellular carcinoma recurrence. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2012; 20: 342-347. 15. Woo Young Shin, Kyung-Suk Suh, Hae Won Lee, Joohyun Kim, Taehoon Kim, Nam-Joon Yi, and Kuhn Uk Lee. Prognostic factors affecting survival after recurrence in adult living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Liver Transpl 2010;16: 678-684. 16. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42:1208-1236. 17. Yao FY. Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma: Beyond the Milan Criteria. American Journal of Transplantation 2008; 8: 1982-1989. 18. Villanueva A, Hoshida Y, Battiston C, Tovar V, Sia D, Alsinet C, Cornella H, Liberzon A, Kobayashi M, Kumada H, Thung SN, Bruix J, Newell P, April C, Fan JB, Roayaie S, Mazzaferro V, Schwartz ME, Llovet JM.Combining Clinical, Pathology, and Gene Expression Data to Predict Recurrence of Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology 2011; 140: 1501-1512.

Sorafenib after transplantation

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Federico PiĂąero y col

22. Zavaglia C, Airoldi A, Mancuso A, Vangeli M, ViganĂ˛ R, Cordone G, Gentiluomo M, Belli LS. Adverse events affect sorafenib efficacy in patients with recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013; 25: 180-186. 23. Bhat M, Sonenberg N, Gores GJ. The mTOR pathway in hepatic malignancies. Hepatology 2013; 58: 810-818.

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):300-309

309

High resolution manometry evaluation of a series of patients with previous caustic stricture of the esophagus Priscila R Armijo,1 Fernando PP Vicentine,1 Fernando AM Herbellar,1 Marco G Patti2 1 2

Department of Surgery, Escola Paulista de Medicina, Federal University of Sao Paulo. Sao Paulo, Brazil. Department of Surgery, University of Chicago, Il. Chicago, EE.UU.

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:310-313 Recibido: 14/01/2016 / Aprobado: 12/10/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 01/01/2017

Summary

Dysphagia after caustic ingestion may persist even after wellsucceeded dilatation procedures and an open lumen suggesting other etiology for this symptom, such as dysmotility. Aims. This study aims to evaluate motility in a series of patients with previous esophageal stenosis after caustic ingestion at the light of high resolution manometry (HRM). Material and methods. Ten adult patients 5 women, mean age 54 (range: 28-83) years with previous esophageal caustic stenosis were recruited. The mean time from caustic ingestion to the esophageal test was 22 (range 6-45) months. All patients underwent successful endoscopic dilatation of the strictures and all of them were able to eat an unrestricted diet. Two (20%) patients complaint of mild dysphagia and 1 (10%) complaint of heartburn. All patients underwent a HRM. Results. Lower esophageal sphincter (LES) was defective in 8 (80%) patients with normal relaxation. Absence of peristalsis was present in 8 (80%) patients. Conclusion. Motility impairment was present in all patients with previous caustic ingestion that may explain dysphagia even when a mechanical obstruction is not detected by radiologic or endoscopic methods. Key words. Caustic stenosis, motility, high resolution manometry, dysphagia, peristalsis, lower esophageal sphincter.

Correspondencia: Fernando AM Herbella Department of Surgery, Escola Paulista de Medicina Rua Diogo de Faria 1087 cj 301, 04037-003. Sao Paulo, SP, Brazil Tel.: +55-11-99922824 Correo electrónico: herbella.dcir@epm.br

310

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):310-313

Evaluación con manometría de alta resolución de una cohorte de pacientes con antecedentes de estenosis esofágica por la ingesta de cáusticos Resumen

La disfagia como consecuencia de la ingesta de cáusticos puede persistir incluso después de procedimientos exitosos de dilatación y con lumen abierto, lo que sugiere que otra etiología sea la responsable del síntoma como es la alteración de la motilidad del esófago. Objetivo. Evaluar la motilidad en una cohorte de pacientes con antecedentes de estenosis esofágica resultante de la ingesta de cáusticos mediante el uso de manometría de alta resolución (MAR). Material y métodos. Diez pacientes adultos, 5 mujeres, edad mediana: 54 años (rango: 28-83) con antecedentes de estenosis caústica esofágica fueron reclutados. El tiempo entre la ingesta de los cáusticos y la MAR fue de 22 meses (rango: 6-45). Todos los pacientes fueron sometidos a una dilatación endoscópica exitosa de las zonas con estenosis y eran capaces de comer una dieta sin restricciones. Dos pacientes (20%) presentaron disfagia leve y 1 de ellos (10%) presentó pirosis. Todos los pacientes fueron sometidos a MAR. Resultados. El esfínter esofágico inferior (EEI) fue defectuoso en 8 pacientes (80%) con relajación normal. El aperistaltismo estuvo presente en 8 pacientes (80%). Conclusión. Las alteraciones en la motilidad estuvieron presentes en todos los pacientes con antecedentes de ingesta de cáusticos, lo que podría explicar la disfagia, incluso cuando una obstrucción mecánica no es detectada por métodos radiológicos o endoscópicos. Palabras claves. Estenosis cáustica, motilidad, manometría de alta resolución, disfagia, peristaltismo, esfínter esofágico inferior.

Motility in caustic stricture of the esophagus

Caustic ingestion is a relevant public health problem in several countries. In the United States, from 5.000 to 15.000 caustic ingestions are estimated to occur per year.1 Esophageal stricture is a severe consequence of the corrosive ingestion leading frequently to repeated endoscopic dilations. However, dysphagia may persist even after well-succeeded dilatation procedures and an open lumen suggesting other etiology for this symptom.1, 2 Few previous studies focused on the esophageal motility by conventional manometry in patients after caustic ingestion.3, 4 High resolution manometry (HRM), however, seems to be a more adequate method for evaluation of these patients due to superior accuracy for the detection of incomplete lower esophageal sphincter (LES) relaxation and segmental peristalses defects.5, 6 This study aims to evaluate the motility in patients with esophageal stenosis after caustic ingestion at the light of HRM. Material and methods

Population Ten voluntary adult patients, median age: 54 years (range: 28-83), 50% females with esophageal caustic stenosis were recruited. Patients who refused to participate or with previous foregut operations were excluded from the study. The median time from caustic ingestion to the esophageal test was 22 months (range: 6-45). All patients underwent successful endoscopic dilatation (no stenosis detected at the radiologic evaluation) of the strictures and all of them were able to eat an unrestricted diet. Two (20%) patients complaint of mild dysphagia and 1 (10%) complaint of heartburn. Manometry All patients underwent a HRM following previously described protocol.7 Medications that interferes with esophageal and gastric motility were discontinued 3 days before the study. HRM data of all volunteers were acquired using a solid-state HRM assembly with 36 sensors spaced at 1 cm intervals (Medtronics, Los Angeles, CA). All studies were performed with patients in sitting position, after a minimum fasting period of eight hours. Position, pressure (defined as the mid-respiratory pressure), relaxation, and length of the lower esophageal sphincter (LES) were recorded. Esophageal body function was assessed by giving 10 wet swallows of 5 ml water boluses at 30-sec intervals when amplitude, duration and propagation of the peristaltic waves were assessed at 3 and 7 cm above the LES. Plots were manually reviewed for segmental defects of peristalsis. Upper esophageal sphincter (UES) pressure was also measured.

Priscila R Armijo y col

The normal values considered in this study were: LES length > 2.7cm, LES basal pressure 13-43 mmHg, LES residual pressure <15 mmHg, distal esophageal amplitude (DEA) (sensor located 3 cm above the upper border of the LES) 41-168 mmHg and proximal esophageal amplitude (PEA) (sensor located 7cm above the upper border of the LES) 37-166 mmHg, UES basal pressure 34-104 mmHg, and UES residual pressure <12 mmHg. Distal contractile integral (DCI) defined esophageal contractions as ineffective (failed + weak) if < 800 mmHg.s.cm or hypercontractile if > 8.000 mmHg.s.cm and distal latency (DL) < 4.5s defined a premature contraction.8 Analysis statistics Variables are expressed as mean ± standard deviation. Shapiro-Wilk test was used to assess normal distribution of variables. Only DCI had a non-normal distribution (w = 0.76, p < 0.01), thus parametric tests were used. Fisher exact test was used for analysis of contingency of categorical variables (frequency of hypotonic LES, absence of peristalsis and ineffective contractions) and Student T tests was used for comparison of means (LES length and pressure, DCI, DL) p < 0.05 was considered significant. Ethics This study was approved by the Research Ethics Committee of the Sao Paulo Federal University. All patients signed an informed consent. There were no conflicts of interest. The authors are responsible for the manuscript; no ghost or professional writer was hired. Results

Lower Esophageal Sphincter Manometric LES parameters are depicted in Table 1. LES was short in 7 (70%) patients and hypotonic in 5 (50%). LES was defective (short or hypotonic) in 8 (80%). LES relaxation was normal in all patients. Esophageal body Manometric parameters for the esophageal body are described in Table 1. Absence of peristalsis was present in 8 (80%) patients (Figure 1). DCI was abnormal (ineffective) in 70% of the patients. Seven (70%) patients had premature contractions, measured by the DL. According to the Chicago Classification 3.0,8 8 (80%) were classified as “absent contractility”, 1 (10%) as ineffective motility and 1 (10%) not classified in any named motility disorder. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):129-132

311

Motility in caustic stricture of the esophagus

Priscila R Armijo y col

Table 1. Manometric parameters in patients after caustic ingestion (n = 10). Manometric parameters

Results

LES length (cm ± SD) Short n (%)

2.4 ± 1.0 7 (70%)

LES abdominal length (cm ± SD) Short n (%)

1.1 ± 0.8 5 (50%)

LES pressure (mmHg ± SD) Hypotonic n (%)

13.4 ± 7.4 5 (50%)

Relaxation pressure of LES (mmHg ± SD) Hypertonic n (%)

5.0 ± 4.3 0 (0%)

DCI (DS) Failed n (%) Hypercontractile n (%)

1146 ± 1528 7 (70) 0 (0%)

DL (SD) Premature n (%)

2.4 ± 3.6 7 (70%)

Peristalsis (%) Absence of peristalsis n (%)

20.0 ± 40.0 8 (80%)

UES (SD) Hypotonic n (%) Hypertonic n (%) Failure of relaxation n (%)

12.0 ± 7.3 3 (30%) 2 (20%) 3 (30%)

Figure 1. High-resolution manometry in a patient after caustic ingestion depicting absence of peristalsis.

Upper Esophageal Sphincter Manometric UES parameters are depicted in Table 1. UES was hypotonic in 3 (30%) patients and hypertonic in 2 (20%). Symptoms LES length was normal in all patients with dysphagia that present a longer LES length compared to patients without dysphagia (p = 0.03). LES basal pressure was normal in all patients with dysphagia with pressure (p = 0.3) and the % of hypotonic LES (p = 0.5) similar between patients with dysphagia or not. LES residual pressure was similar between groups (p = 0.4). 312

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):129-132

A higher frequency of absence of peristalsis was noticed in patients with dysphagia (p = 0.0001). Patients with dysphagia had higher DCI (p = 0.001) but with a similar distribution of ineffective contractions (p = 0.07) and DL (p = 0.5) in comparison with patients without dysphagia. UES pressure (p = 0.2) was similar in both groups. Discussion

Our results show that esophageal motility after caustic ingestions is characterized by a significant percentage of defective LES and absence of peristalsis. Dysphagia is more prevalent in patients with absence of peristalsis. Lower Esophageal Sphincter Caustic ingestion may affect not only the mucosa but lead to necrosis and subsequent fibrosis of the muscular layer as well.9 Thus, we hypothesized that the LES could also be affected causing a loss of distensibility and failure of relaxation. Our results do not support this theory since LES relaxation was normal. Dysphagia was not correlated to any LES manometric parameter. On the other hand, our data showed a significant number of patients with a defective LES, either due to hypotonicity or inadequate length. Previous studies with conventional manometry also showed low LES resting pressure.3, 4 Although patients were not tested for gastroesophageal reflux disease (GERD) in our studies and in previous series, the presence of a defective LES may lead to GERD resulting in re-stenosis after successful endoscopic dilatation.10 Heartburn was present in only 10% of our patients precluding statistical analysis with manometric parameters. Esophageal body Previous studies with conventional manometry showed a high prevalence of aperistaltic contractions after caustic ingestion even in asymptomatic patients.3, 4 HRM analysis of these patients also showed a significant number of absence of peristalsis.8 More sophisticated HRM parameters, including the DCI and DL,8 were used in our analysis. Distal esophageal contractile vigor is summarized using the DCI. This parameter applies an algorithm to quantify the contractile pressure exceeding 20 mmHg for the region spanning from the transition zone to the proximal aspect of the LES.8 It was initially devised to differentiate hypercontractility from normal contractions, but has subsequently been adapted to identify hypocontractile conditions as well.8 DL is a more objective parameter to define wave velocity and its correlation

Motility in caustic stricture of the esophagus

to swallowing in order to define premature (previously simultaneous) contractions. In our series, DCI was normal in only 30% of the cases but in these cases peristalsis was absent and DL abnormal. This finding shows that abnormal motility, either based on amplitude or coordination, is defective in all patients after caustic ingestion. Dysphagia correlated with absence of peristalsis and a higher DCI. This finding implies that motility impairment can be a putative factor in the cause and maintenance of this symptom even in patients with treated stenosis. Upper Esophageal Sphincter Caustic ingestion may damage upper airways and the proximal esophagus.11-13 Our data showed an erratic distribution of UES pressure and relaxation that do not correlate with dysphagia. Conclusion

Our series comprises a small number of patients; however, it is the first time that HRM was used to evaluate motility after caustic ingestion in patients after treated esophageal stenosis. Our results showed that LES becomes defective in most patients. Motility impairment is present in all patients that may explain dysphagia even when a mechanical obstruction is not detected by radiologic or endoscopic methods. Acknowledgements. We are indebted to Ms. Vanessa Horich Tuxen for her invaluable assistance with the esophageal tests. Author’s contribution. PRA: acquisition of data, analysis and interpretation of data, drafting the article, final approval of the version to be published. FPPV: acquisition of data, analysis and interpretation of data, drafting the article, final approval of the version to be published. FAMH: conception and design, acquisition of data, analysis and interpretation of data, drafting the article, review for intellectual content, final approval of the version to be published. MGP: review for intellectual content, final approval of the version to be published.

Priscila R Armijo y col

Supportive foundations. none. Data sharing statement. Technical appendix, statistical code, and dataset available from the corresponding author at herbella.dcir@epm.br

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Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):129-132

313

Prolonged orocecal transit time is associated with small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome in a tertiary referral hospital in Brazil Cristiane Kibune Nagasako,1 Sônia Letícia Silva Lorena,2 Célia Regina Pavan,1 Michelle Viviane Sá dos Santos Rondon,1 Ciro Garcia Montes,2 Maria Aparecida Mesquita2 1 2

Gastrocentro, Universidade Estadual de Campinas. Campinas, Brazil. Disciplina de Gastroenterologia, Departamento de Clínica Médica, Universidade Estadual de Campinas. Campinas, Brazil.

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:314-321 Recibido: 23/01/2016 / Aprobado: 07/06/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 01/01/2017

Summary

Studies on small intestinal transit in irritable bowel syndrome (IBS) are scarce and inconclusive. The contribution of intestinal dysmotility to the development of small bowel bacterial overgrowth (SIBO) in these patients remains to be elucidated. The aims of this study were to assess the orocecal transit time (OCTT) and the frequency of SIBO in IBS patients, the relationship between these two parameters, and their respective associations with clinical features, body mass index (BMI) and psychological distress. Methods. Ninety consecutive IBS patients were studied. All of them answered a structured questionnaire for demographic and clinical data. The presence of anxiety and depression was assessed by the Hospital Anxiety and Depression scale. Hydrogen breath test after lactulose ingestion (LHBT) and glucose hydrogen breath test (GHBT) were used for the assessment of OCTT and SIBO respectively. IBS group were compared to agematched healthy volunteers, recruited among the hospital staff (n = 25, OCTT and n = 20, GHBT). Results. OCTT in IBS patients (77 ± 36 min) was significantly higher than in controls (64 ± 40 min; p = 0.03). Individual analysis showed prolonged OCTT (> 80 min) in 28.9% of IBS pa-

Correspondencia: Cristiane Kibune Nagasako Gastrocentro – Unicamp Rua Carlos Chagas 420, Cidade Universitária. Campinas, Brazil CEP: 13083-878 Tel.: 55-19-35218565 Fax: 55-19-35218566 Correo electrónico: crisknvc@gmail.com

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Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):314-321

tients, and SIBO in 15.5%. The only symptom significantly associated with SIBO was diarrhea (p = 0.03). In addition there was a significant relationship (p = 0.005) between SIBO and prolonged OCTT. OCTT was not associated (p > 0.05) with intestinal complaints, BMI, anxiety or depression. Conclusions. About one third of IBS patients present prolonged OCTT, indicating delayed small bowel transit. This abnormality appears to be a predisposing condition for the development of SIBO. SIBO is more frequent in IBS patients with diarrhea. Key words. Irritable bowel syndrome, orocecal transit time, small intestinal bacterial overgrowth.

La prolongación en el tiempo del tránsito oro-cecal está asociado al sobrecrecimiento bacteriano en el síndrome de intestino irritable. Estudio realizado en un centro terciario en Brasil Resumen

Los estudios del tiempo de tránsito del intestino delgado en el síndrome de intestino irritable (SII) son escasos e inconclusos. La contribuición de la dismotilidad intestinal en la presencia del sobrecrecimento bacteriano intestinal (SBI) en estos pacientes no esta esclarecida. Los objetivos de este estudio fueron evaluar el tiempo del tránsito oro-cecal (TTOC) y la frecuencia del SBI en los pacientes con SII, la relación entre estos dos parámetros, y sus respectiva asociación con las características clínicas, el índice de masa corporal (IMC) y distress psicológico. Métodos. Fueron estudiados 90 pacientes consecutivos con diagnóstico de SII, siguiendo los criterios de Roma III. Todos respondieron un cuestionario para la deter-

Prolonged orocecal transit time and small intestinal bacterial overgrowth in IBS

minación de los datos demográficos y características clínicas. La presencia de ansiedad y depresión fue evaluada por la escala hospitalaria de ansiedad y depresión. Los test de H2 espirado después de la ingestión de lactulosa (TRHL) y de glucosa (TRHG) fueron utilizados para investigar el TTOC y el SBI, respectivamente. Los pacientes con SII fueron comparados con voluntarios sanos apareados por edad, (y sexo?) reclutados entre el personal del hospital (n = 25, TRHL y n = 20, TRHG). Resultados. El TTOC en los pacientes con SII fue significativamente más prolongado en relación a los controles (77 ± 36 vs 64 ± 40 min, respectivamente; p = 0,03). El análisis individual mostró TTOC prolongado (>80 minutos) en el 28.9% de los pacientes con SII y SBI en 15.5%. El único síntoma asociado con el SBI fue la diarrea (p = 0,03). Además, hubo correlación significativa entre SBI y TTOC prolongado (p = 0,005). El TTOC no está asociado con molestias intestinales, IMC, ansiedad y depresión (p = NS). Conclusión. Aproximadamente un tercio de los pacientes con SII presentan un TTOC prolongado, indicando un tránsito lento del intestino delgado. Esta anormalidad parece predisponer la presencia del SBI. El SBI es más frecuente en pacientes con SII con diarrea. Palabras claves. Síndrome de intestino irritable, tiempo de tránsito oro-cecal, sobrecrecimiento bacteriano intestinal.

Abbreviations IBS: irritable bowel syndrome. GI: gastrointestinal motility. BMI: body mass index. SIBO: small bowel bacterial overgrowth. LHBT: hydrogen breath test after lactulose ingestion. GHBT: glucose hydrogen breath test. OCTT: orocecal transit time. IBS-C: IBS with constipation. IBS-D: IBS with diarrhea. IBS-M: mixed IBS. HAD: Hospital anxiety and depression scale. PPI: proton pump inhibitor. Irritable bowel syndrome (IBS) is a functional bowel disorder characterized by recurrent abdominal pain or discomfort associated with altered bowel habit.1 The pathophysiology of this condition involves the interaction of several mechanisms including abnormal gastrointestinal (GI) motility, visceral hypersensitivity, immunologic and genetic factors, psychological disturbances and alterations in the intestinal microbiota.2-4

Cristiane Kibune Nagasako y col

Abnormal motor patterns have been described in the whole GI tract of IBS patients, but their role in the pathogenesis of this condition remains to be clarified.5 In particular the studies of small bowel motility in IBS have shown inconsistent results. Manometric evaluation showed evidence of small intestinal motility abnormalities in some patients, but the clinical significance of these alterations is not clear.6 In addition, the results of small bowel transit studies have been contradictory. A few reports showed alterations in the intestinal transit related to bowel patterns7, 8 while others9 found no significant change in small bowel motor function in IBS. Moreover, most studies did not take into account the potential influence of factors that might affect intestinal transit, such as body mass index (BMI) and psychological distress.10, 11 On the other hand, numerous reports have described a higher frequency of small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) in IBS.12 However, there is a great variation in the rates of SIBO in different studies, depending on the used diagnostic technique. The lactulose hydrogen breath test (LHBT) has been largely employed as a noninvasive method for the diagnosis of SIBO in the initial studies in IBS. However, the results of those studies have been questioned, particularly for the methodological criteria used, and it seems that the frequency of SIBO was overestimated with this method.13 Subsequent studies have shown that the glucose hydrogen breath test (GHBT) has a higher diagnostic accuracy for SIBO than the LHBT,14, 15 and this method has been increasingly accepted as a useful diagnostic tool for this condition.16 It is well known that several factors may predispose to the development of bacterial overgrowth, including hypo-aclorhydria due to prolonged use of proton pump inhibitors and previous gastrointestinal surgery (for example Billroth type II partial gastrectomy). In addition, alteration of intestinal motility due to several conditions (e.g. Crohn’s disease, diabetes mellitus and scleroderma) can frequently lead to SIBO.17 However, the relationship between intestinal dysmotility and SIBO in IBS remains to be elucidated. The few reports on intestinal manometry in IBS patients with SIBO were inconclusive,18, 19 and there is a lack of studies investigating small bowel transit in these patients. Therefore, the aims of this study were to assess: 1) whether there are alterations in the orocecal transit time (OCTT) in IBS patients, 2) the frequency of SIBO in these patients using the GHBT, 3) the relationship between SIBO and OCTT, 4) the respective associations of SIBO and OCTT with clinical features, BMI and psychological distress. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):129-132

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Prolonged orocecal transit time and small intestinal bacterial overgrowth in IBS

Patients Ninety consecutive patients (females: 75, males: 15; mean age: 49.6 ± 11 years) attending the outpatient gastroenterology clinic of our university hospital with the diagnosis of IBS participated in the study. IBS was diagnosed on the basis of Rome III criteria.1 Exclusion criteria were previous GI tract surgery, diabetes mellitus, associated diseases that might cause intestinal dysmotility, use of medications known to influence GI transit and use of antibiotics during the 2 months preceding the study. A standardized questionnaire was used to obtain information about demographic and clinical data. According to bowel habits and the Bristol stool form scale,20 IBS patients were divided into: IBS with constipation (IBS-C), IBS with diarrhea (IBS-D) and mixed IBS (IBS-M). BMI was calculated for all patients. According to the World Health Organization classification,21 patients were classified into underweight (BMI < 18,50), overweight (BMI between 25 and 29.9 kg/m2), obese (BMI ≥ 30 kg/m2) and normal range (18.50-24.99 kg/m2). Controls The control group for OCTT included 25 healthy volunteers (mean age: 47 ± 13 years; females: 13), and the control group for GHBT consisted of 20 healthy volunteers (44 ± 15 years; females: 11). Both control groups were recruited among the hospital staff and were matched with IBS patients by age. None of the subjects reported gastrointestinal symptoms or any condition described above as exclusion criteria for IBS patients. No subject had constipation or diarrhea, as defined by Rome III criteria.1 Anxiety and depression The presence of anxiety and depression was assessed by the previously validated Portuguese version of the Hospital Anxiety and Depression (HAD) scale divided into subscales for anxiety and depression.22 The score for each subscale ranges from 0 to 21. Scores higher than 8 in either HAD subscales were considered to indicate anxiety or depression, respectively. OCTT measured by the hydrogen breath test after lactulose ingestion (LHBT) The method used for the LHBT was previously reported in our previous study.23 On the day before the test, the subjects were asked to eat a carbohydrate-free diet. After a 12-h overnight fast, they had a mouth wash316

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ing with 50mL of 1% chlorhexidine solution. Then, two end-expiratory breath air samples were collected with a 10-min interval. Following that, the participants ingested a meal consisting of two scrambled eggs and drank 200 ml of tea containing 10 g of lactulose. Breath air samples were then taken every 10 min up to 240 min. During the test period, they were not allowed to exercise, drink, eat, or smoke. In each collected sample, hydrogen concentration in parts per million (ppm) was measured on a gas chromatograph (model 12 Microlyzer; QuinTron Instrument Co). The mean hydrogen concentration of the two fasting samples was taken as the base line value. OCTT was defined as the time between the lactulose ingestion and a sustained increase in breath hydrogen of at least 10 ppm above the basal values.24 Glucose hydrogen breath test (GHBT) to assess SIBO The procedure for the GHBT was similar to that described for the LHBT. After collection of the basal endexpiratory breath air samples, patients ingested 50g of glucose dissolved in water, and breath air samples were taken every 10 min for 120 min. The test was considered positive for SIBO if there was an increase over the baseline H2 level >12 ppm.16, 25 Fecal fat Fecal fat was estimated by microscopic examination of stool specimens stained with Sudan III according to the method of Drummey et al.26 The presence of more than 100 fecal fat droplets per high power field on microscopy was considered abnormal, indicating steatorrhea. Ethical approval The study was approved by the institutional ethics committee. Each patient and healthy volunteer gave written informed consent before participation in the study. Statistical analysis Comparisons of the results were performed by the Mann-Whitney U test, Student’s t test, ANOVA, chisquare test and Fisher’s exact test as appropriate. Logistic regression was utilized to analyze the parameters associated with OCTT and SIBO. Correlations between OCTT values and HAD scores were assessed using the Spearman correlation coefficient. All statistical analyses were carried out using SPSS version 17.0 for Windows (SPSS, Inc., Chicago, IL). A value of p < 0.05 was considered to be statistically significant.

Prolonged orocecal transit time and small intestinal bacterial overgrowth in IBS

Clinical features Demographic and clinical data of IBS patients are shown in Table 1. It can be seen that there was a preponderance of women in our series (84.4%). Besides abdominal pain, bloating and flatulence were symptoms frequently reported by IBS patients. According to IBS subtypes, 46 patients (51.1%) were IBS-D, 27 (30%) were IBS-C and 17 (18.9%) were IBS-M. Table 1. Demographic and clinical features of IBS patients. Comparisons between patients with prolonged OCTT (> 80 min) and those with OCTT ≤ 80 min. Variable n (%)

All patients 90 (100%)

Prolonged OCTT (> 80 min) 26 (28.9%)

OCTT (≤ 80 min) 64 (71.1%)

OCTT (min)

77 ± 36

123 ± 31

59 ± 16

0.0001

Age (years) median (range)

51 (24-81)

52 (37-81)

49 (24-76)

0.07

Women Men

76 (84.4%) 14 (15.6%)

21 (80.8%) 5 (19.2%)

55 (86%) 9 (14.1%)

0.54

Symptoms duration (years) median (range)

7 (0.2-40)

10 (1.5-25)

5 (0.2-40)

0.07

Abdominal pain

90 (100%)

26 (100%)

64 (100%)

1.00

Abdominal bloating

67 (74.4%)

18 (69.2%)

49 (76.6%)

0.47

Flatulence

43 (47.8%)

11 (42.3%)

32 (50%)

0.51

Borborygmus

20 (22.2%)

4 (15.4%)

16 (25%)

0.40

BMI (kg/m2) mean SD

26.8 ± 5.8

25.5 ± 7.5

27.2 ± 5

0.47

Score for anxiety mean SD

12 ± 4.7

11.4 ± 5.1

12.3 ± 4.6

0.53

Score for depression mean SD

9.6 ± 4.6

9.6 ± 5.1

9.6 ± 4.4

0.85

Gender

BMI The mean BMI was 26.8 ± 5.8 kg/m2. Twenty-seven (30%) patients were overweight, 24 (26.7%) were obese and 2 (2.2%) were underweight. Anxiety and depression Eighty-four patients completed the HAD scale. According to the scale scores, 69 (82.1%) had anxiety and/

or depression. Twenty patients (23.8%) had anxiety, four had depression (4.8%), and 45 (53.6%) had anxiety associated with depression. The mean scores for anxiety and depression are shown in Table 1. OCTT Controls The mean value of OCTT in the control group was 64 ± 40 min. Considering the normal range of the test as the 95% CI (47-80 min), OCTT values > 80 min were regarded as prolonged OCTT. There was no significant difference in OCTT between men and women (p = 0.27), but a significant correlation was found between OCTT values and age (r = 0.65; p = 0.0004). IBS patients The mean value of OCTT in IBS patients was 77 ± 36 min. OCTT was significantly correlated with age (r = 0.24; p = 0.02), similarly to the finding in the control group. There was no significant difference in OCTT values between men and women (p > 0.05), or among IBS subgroups (IBS-C: 71 ± 40min; IBS-D: 81 ± 37min and IBS-M: 79 ± 29 min; p = 0.52). OCTT was significantly higher in IBS patients than in the control group (p = 0.03). Individual analysis showed that 26 patients (28.9%) had prolonged OCTT (> 80

Figure 1. Examples of lactulose hydrogen breath test (LHBT) results in two IBS patients: one with normal OCTT (60 min) and the other with prolonged OCTT (120 min). Prolonged OCTT

140

Normal OCTT

120 100 H2 concentration (ppm)

Results

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80 60 40 20 0

120

150

180

Time (min)

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min). Figure 1 shows the results of the LHBT in two patients: one with normal OCTT and the other with prolonged OCTT. The comparisons between IBS patients with prolonged OCTT and those with OCTT (≤ 80 min) are presented in Table 1. There were no significant differences between the two subgroups in the frequency of symptoms of bloating and flatulence, symptoms duration, BMI, and the scores for anxiety or depression. In addition there was no correlation between OCTT values and the scores for anxiety (p = 0.61) or depression (p = 0.66). SIBO No subject in the control group had a positive GHBT for SIBO. GHBT was performed in 84 IBS patients. The test was positive for SIBO in 13 (15.5%). The comparisons between IBS patients with or without SIBO are presented in Table 2. Ten out of 13 (76.9%) patients with SIBO reported diarrhea (IBS-D: 9; IBS-M: 1), while this alteration was reported by 30 (42.2%) patients without SIBO (p = 0.03). There were no significant differences between SIBO-positive and SIBO-negative patients in age, gender, symptoms of bloating and flatulence, presence of anxiety/depression, use of protom pump inhibitors (PPI) or BMI values. According to BMI, one patient with SIBO was underweight (7.7%), 4 were overweight (30.7%) and two were obese (15.3%). Table 2. OCTT values and clinical features in IBS patients with and without SIBO (n = 84). SIBO-positive n = 13

SIBO-negative n = 71

Age (years) median (range)

51 (27-81)

52 (24-67)

0.24

Gender: females n (%)

10 (76.9%)

61 (85.9%)

0.41

Symptoms duration (years) median (range)

8 (0.25-24)

6.5 (0.4-40)

0.38

Abdominal bloating n (%)

12 (92.1)

51 (72)

0.16

7 (54)

34 (48)

0.76

Diarrhea n (%)

10 (76.9)

30 (42.2)

0.03

Use of PPIs n (%)

5 (38.5)

21 (29.6)

0.49

Anxiety and/or depression n (%)

10 (77)

56 (79)

BMI SD

23.8 ± 9.2

27.2 ± 5.2

0.17

OCTT (min) SD

102 ± 48.4

71.7 ± 32.5

0.01

Variable

Flatulence n (%)

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Relationship between OCTT and SIBO OCTT values were significantly higher in patients with SIBO (102 ± 48.4min) in comparison with those without SIBO (71.7 ± 32.5; p = 0.01). In addition there was a significant relationship (p = 0.005) between SIBO and prolonged OCTT (odds ratio: 5.9; 95% CI: 1.720.1). Fecal fat All IBS patients had the examination of stool specimens stained with Sudan III. There was no case of steatorrhea. Discussion

This prospective study showed prolonged OCTT in 28.9% of IBS patients, indicating delayed intestinal transit in this subgroup. The hydrogen breath test used here for the assessment of OCTT has been widely employed in small bowel transit studies in several conditions25, 27 Studies on small bowel transit in IBS are scarce, and the clinical relevance of the described alterations remains to be elucidated. Earlier studies using the breath hydrogen tests have shown that small bowel transit times were longer in IBS patients with constipation, and shorter in those with diarrhea.7, 28 More recently Agrawal et al29 reported OCTT values greater than the normal reference range in a proportion (17%) of IBS patients with constipation. In the present study no significant association was found between OCTT values and abdominal symptoms. In addition, OCTT did not differ among IBS subtypes. This result is in agreement with the observations of Camilleri et al9 showing that small bowel transit assessed by scintigraphy was similar among IBS subgroups. On the other hand, the authors found a relationship between delayed colonic transit and IBS-C, and accelerated transit with IBS-D. These results suggest that alterations in bowel function in IBS are mainly related to disturbances of colonic transit. A positive correlation between OCTT values and age was observed in both healthy volunteers and IBS patients of the current study, confirming previous observations that OCTT is longer in healthy elderly.30 This finding highlights the importance of well matched control groups in relation to age in OCTT studies. The etiology of small intestinal dysmotility in IBS has not been elucidated. Disturbances in intestinal motility could be secondary to external factors, such as the use of medications, or could reflect dysfunction at the level of the gut muscle, or the autonomic or central nervous system.6

Prolonged orocecal transit time and small intestinal bacterial overgrowth in IBS

In the current study no relationship was found between BMI and OCTT. It should be noted that a large proportion of our IBS patients were overweight or obese, which is consistent with recent data on the Brazilian population.31 There are conflicting reports in the literature regarding the alterations of small bowel transit in obesity. OCTT in overweight/obese subjects has been found to be prolonged, faster or similar to the control group.10, 32 The high prevalence of anxiety and depression in our patients is consistent with other reports in IBS.33 No association was found between anxiety and depression scores and OCTT values, in agreement with the results reported in two recent studies.9, 29 Therefore our results suggest that prolonged OCTT in our IBS patients was not related to BMI, anxiety or depression. Further studies are necessary to investigate other parameters which might be associated with delayed intestinal transit in IBS, including autonomic dysfunction. Although the current gold standard test for diagnosis of SIBO is the culture of intestinal aspirate, this method is invasive and difficult to be used in clinical practice.34 The non-invasive GHBT used in the current study has been shown to be more specific than the LHBT, and glucose has now become the preferred substrate for breath tests to detect SIBO.35 The 15.5% prevalence of SIBO in our IBS patients is within the 8.5% to 46% rates reported in previous studies using GHBT.12, 36 Furthermore, our result showing a significant relationship between SIBO and diarrhea is in agreement with previous observations in IBS.36, 37 One limitation of the present study is that we did not estimate breath methane. About 14,5% of IBS patients have methane producing gut flora,38 usually associated with constipation and lumpy stools.39, 40 These subjects excrete lower amounts of hydrogen38 and the frequency of SIBO, especially in IBS-C group, could be underestimated. It is interesting to notice that no patient with SIBO had steatorrhea. This finding is in line with the hypothesis that in IBS patients, SIBO occurs more distally in the ileum, causing an increased fermentation of dietary carbohydrates and consequently leading to osmotic diarrhea, without causing an evident malabsorption syndrome.36, 41 There was no significant difference in BMI values between SIBO-positive and SIBO-negative patients, suggesting that the nutritional consequences of SIBO in IBS are generally mild. However, it should be noted that a complete nutritional analysis depends on several other parameters besides BMI. Therefore additional studies are warranted to obtain a more comprehensive evaluation of possible nutritional deficiencies in these patients.

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The present study showed the relationship between prolonged OCTT and SIBO in IBS, suggesting that delayed intestinal transit predisposes the development of SIBO in IBS, as already shown for other conditions. It is well known that delayed intestinal transit prevents intestinal clearance, and this may result in bacterial overgrowth. No other predisposing condition for SIBO was detected in our patients, since none of them had previous abdominal surgery, diabetes mellitus, associated diseases that might cause intestinal dysmotility, or were in use of medications known to influence GI transit. Moreover, PPIs use did not differ between patients with and without SIBO. Therefore it seems reasonable to suppose that pharmacological agents which accelerates intestinal transit might decrease the incidence of SIBO in IBS patients. Further studies are necessary to test this hypothesis. However the present study was conducted at a tertiary referral center, and the observed alterations may not apply to IBS patients seen in primary care. In addition, we provided no data regarding the effects of antibiotic treatment on intestinal symptoms, especially diarrhea, in order to confirm the role of SIBO in the generation of symptoms in these patients. Further studies with larger series of patients with IBS and SIBO are warranted to assess whether the treatment with antibiotics results in improvement of abdominal symptoms and diarrhea. Conclusion

About one third of IBS patients present prolonged OCTT, indicating delayed small bowel transit. This abnormality appears to be a predisposing condition for the development of SIBO. SIBO is more frequent in IBS patients with diarrhea. Disclosures. All authors declare no conflict of interest. Agradecimientos. Esther Antonia Sánchez Abrego por el apoyo recibido para esto trabajo. Sostén financiero. el estudio no posee financiación externa.

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Resección de la unión gastroesofágica + reconstrucción en Y-de-Roux: una nueva alternativa para el tratamiento de la acalasia recidivada Johanna Mabel Kiese, Federico Cuenca-Abente, Laura Filippa, Alejandro Faerberg, Javier Ithurralde-Argerich, Diego Ferro, Pablo Fernández-Marty Hospital de Gastroenterología “Dr Carlos Bonorino Udaondo”. Servicio de Cirugía. Sección Esófago, Estómago e Intestino Delgado. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:322-326 Recibido: 22/12/2015 / Aprobado: 18/08/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 01/01/2017

Resumen

La acalasia es una patología poco frecuente. Salvo contraindicaciones, la cirugía (miotomía de Heller + fundoplicatura laparoscópica) representa la mejor terapéutica, con efectividad demostrada en el corto y largo plazo. Sin embargo, el fracaso de la cirugía existe. El manejo de este subgrupo de pacientes es controversial y varía desde dilataciones endoscópicas, pasando por las re-miotomías y llegando hasta la esofagectomía. Reportamos el caso de una paciente con persistencia de síntomas (disfagia) posterior a dos procedimientos de Heller + fundoplicatura parcial, múltiples dilataciones endoscópicas e inyecciones de toxina botulínica. Antes de ser recibida en nuestro centro, fue sometida a una tercera cirugía, en la cual no se pudo acceder a la UGE debido a las firmes adherencias. Como alternativa a la esofagectomía, se decidió realizar la resección de la UGE con reconstrucción del tránsito en Y-de-Roux. Se conservó el estómago, el cual podría servir como órgano de reemplazo ante un eventual fracaso del procedimiento realizado. La paciente evolucionó favorablemente, con franca mejoría de la disfagia y ausencia de reflujo gastroesofágico. Palabras claves. Acalasia, disfagia recurrente, acalasia recurrente, alteraciones motoras esofágicas, cirugía de acalasia.

Resection of the gastroesophageal junction + Roux-en-Y reconstruction: a new alternative for the treatment of recurrent achalasia Summary

Esophageal achalasia is an unfrequent disease. Unless contraindicated, surgery (Heller myotomy + laparoscopic fundoplication) represents the best treatment option, with short and long terms demonstrated effectiveness. However, it is not perfect, and these particular subset of patients represent a real challenge. Treatment options in patients in whom surgery failed vary from endoscopic dilations, redo-myotomies, and even esophagectomies. We report a case with persistence of symptoms (dysfagia) after two Heller myotomies + partial fudoplications, multiple endoscopic dilations and inyection of botulinum toxin. Before referral, the patient underwent a third operation, in which access to the gastroesophageal junction was not possible due to intense adhesions. As an alternative to esophagectomy, we offered the patient to perform the resection of the gastroesophageal junction along with a Roux-en-Y reconstruction. The gastric remanent was preserved, and could potentially serve as the organ to replace the esophagus if the procedure fails to relieve symptoms. The clinical outcome of the patient was excellent, with resolution of dysphagia and abscence of gastroesophageal relux symptoms. Key words. Achalasia, recurrent dysphagia, recurrent achalasia, esophageal motility disorders, achalasia surgery.

Correspondencia: Federico Cuenca-Abente Talcahuano 1076, 1º piso. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina Tel.: (+54) 911 4813-4743 Correo electrónico: federico.cuenca@hospitaludaondo.org

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Abreviaturas UGE: unión gastroesofágica. EEI: esfínter esofágico inferior. SEGD: seriada esofagogastroduodenal.

Tratamiento de la acalasia recidivada: resección de la UGE

POEM: per oral esophageal myotomy. VEDA: videoendoscopía digestiva alta. La acalasia es una patología poco frecuente con una incidencia aproximada de 0,5 -1,2 cada 100.000 habitantes, aunque reportes recientes indican que estos números han aumentado a 1,6 /100.000 habitantes.1 Es definida como un trastorno motor del esófago que presenta en la manometría esofágica un 100% de aperistalsis del cuerpo esofágico, generalmente asociada a una ausencia (o incompleta) de la relajación del EEI frente a las degluciones. La gran mayoría de los casos son de etiología desconocida; existen estudios que asocian como causa subyacente mecanismos autoinmunes, infecciosos, genéticos, neurodegenerativos y hereditarios. La hipótesis más aceptada es la que sugiere la participación de factores virales y autoinmunes que generan la cascada inflamatoria y la pérdida o daño selectivo de las células ganglionares en el plexo mientérico de Auerbach.2 El síntoma característico es la disfagia, la cual suele ser progresiva y asociada a pérdida de peso secundaria. Otros síntomas incluyen regurgitación, dolor retroesternal asociado a degluciones y síntomas respiratorios secundarios a aspiración. Los estudios complementarios deben incluir una SEGD que delineará la anatomía esófago-gástrica, una VEDA para descartar lesión orgánica y la ya mencionada manometría esofágica, la cual establece el diagnóstico.3 El objetivo del tratamiento es paliar los síntomas, lo cual se logra mejorando el vaciamiento esofágico. La disrupción de las fibras musculares longitudinales y circulares de la región inferior del esófago, UGE y de los primeros 3 cm de la vertiente gástrica es lo que se debe realizar durante el procedimiento quirúrgico denominado miotomía de Heller. Dicho procedimiento, realizado por vía laparoscópica, representa el gold standard para el tratamiento de la acalasia esofágica. El procedimiento se asocia a la confección de una válvula antirreflujo para disminuir el reflujo gastroesofágico iatrogénico creado por la miotomía. La tasa global de éxito para la resolución de la disfagia es elevada (85 - 90%).4 El pequeño subgrupo de pacientes en los cuales la disfagia recidiva representan un gran desafío. En ellos, la reoperación es sumamente compleja. Esta situación pone en primera línea de tratamiento a las opciones conservadoras que incluyen: dilataciones endoscópicas, inyección de toxina botulínica o al POEM. Ante el fracaso de las alternativas endoscópicas, se aconseja una re-cirugía. Cada una de las opciones ac-

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tualmente disponibles, tienen sus pros y contras. Debido a ello, decidimos innovar realizando la resección de la unión gastroesofágica y una reconstrucción en Y-de-Roux como alternativa a la esofagectomía u otro tipo de tratamiento quirúrgico. Caso clínico

Mujer de 63 años. Antecedentes relacionados de operación de Heller + fundoplicatura de Dor por acalasia. Ante la recidiva del síntoma fue re-operada, confeccionándole una re-miotomía. Nuevamente recurren los síntomas. Se realizan tratamientos endoscópicos conservadores (dilatación y toxina botulínica). Fue sometida a una tercera operación en la cual no pudo accederse a la UGE por las adherencias de las cirugías previas. Frente a la persistencia de la disfagia y la pérdida de peso, es derivada al Hospital de Gastroenterología. Como enfermedad concomitante, la paciente presenta diabetes tipo 2. De acuerdo a nuestro protocolo, fue estudiada con: SEGD, VEDA y manometría esofágica. La SEGD demostró un marcado aumento del diámetro esofágico con lento pasaje del contraste a través del cardias (Figura 1). En la VEDA se observa dilatación esofágica con restos alimentarios, sin poder progresar el endoscopio a estómago por estrechamiento a nivel del cardias. El diagnóstico se realiza con una manometría esofágica que revela 100% de aperistalsis del cuerpo esofágico asociado a ondas de baja amplitud (21,7 mmHg), larga duración (7,4 segundos) y simultáneas no lográndose evidenciar el EEI por la estrechez esofágica a nivel del tercio inferior. Frente al diagnóstico de acalasia esofágica con recidiva de la disfagia, y luego de 3 re-operaciones y fracaso de tratamientos conservadores endoscópicos, se decide la reoperación. Luego de evaluar distintas opciones, la decisión fue la de realizar una intervención quirúrgica hasta la fecha no reportada en la literatura. Dicho procedimiento consiste en realizar la resección de la UGE + reconstrucción en Yde-Roux. El estómago remanente no es resecado. La paciente evoluciona con una fístula de la anastomosis esófago-yeyunal, constatada por una SEGD al sexto día postoperatorio, la cual es manejada en forma conservadora hasta el cierre de la misma. Actualmente, y luego de 1 año de seguimiento, la paciente niega disfagia y/o reflujo gastroesofágico. La SEGD post-operatoria muestra un buen pasaje del contraste a través de la anastomosis, sin retardo en el vaciamiento esofágico (Figura 2). Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):322-326

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Figura 1. SEGD: marcada dilatación esofágica con lento pasaje del contraste a través del cardias

Figura 2. SEGD post-resección UEG + reconstrucción del tránsito en Y-de-Roux. Buen pasaje del contraste a través de la anastomosis esofagoyeyunal, sin retardo del vaciamiento esofágico.

Discusión

En reglas generales, el tratamiento de la acalasia está enfocado a la paliación de los síntomas. En sus diversas variantes, está dirigido a generar la relajación, debilitación o rotura de las fibras musculares del EEI. Las opciones 324

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terapéuticas son variadas con diferentes porcentajes de éxito a mediano y largo plazo, existiendo consenso en que la cirugía (operación de Heller + válvula antirreflujo) es el método más eficaz para la mejoría de síntomas. Sin embargo, existe una tasa de fracaso de aproximadamente el 10 - 15%. En la literatura mundial, de forma inconsistente, se consideran algunos factores preoperatorios que predicen un mal resultado luego de la miotomía, como son la disfagia preoperatoria grave, el EEI hipotensivo (< 35 mmHg), el esófago sigmoideo y la realización de dilataciones endoscópicas con balón y utilización de toxina botulínica previo a la miotomía.5 El manejo de este subgrupo de pacientes es controversial. Las causas más importantes de falla de la cirugía son: • Miotomía incompleta: inadecuada sección en longitud o profundidad de las fibras musculares. Se recomienda realizar una miotomía extendida, es decir, sección de las fibras musculares longitudinales y circulares esofágicas por lo menos 4 cm por arriba de la UGE y una miotomía distal hacia estómago de por lo menos 3 cm. Clínicamente, la disfagia no mejora post-procedimiento o aparece en el postoperatorio temprano. • Cicatrización fibrótica de la miotomía: habitualmente, la recidiva clínica aparece en el postoperatorio tardío. • Cáncer: es conocida la asociación entre la acalasia y el cáncer de esófago. • Una vez detectado el fracaso del tratamiento, se debe re-estudiar al paciente con SEGD, VEDA y manometría esofágica. De esta forma, se podrá diagnosticar la causa de la disfagia e implementar la terapéutica adecuada. Debido a la complejidad de estas re-operaciones, la primera línea de tratamiento está representada por las terapéuticas conservadoras, en la cuales se evita el acceso al área fibrótica generada por la cirugía. • Existen múltiples opciones frente a la persistencia de los síntomas. Las no quirúrgicas incluyen a la inyección de toxina botulínica, la dilatación endoscópica con balón y el POEM. La inyección de toxina botulínica conlleva un porcentaje de éxito del 71% luego del año de aplicación; es una técnica segura, pero con eficacia limitada a largo plazo.6 La dilatación endoscópica con balón permite quebrar fácilmente la barrera creada por una miotomía incompleta o una fibrosis. Lamentablemente, acarrea el riesgo de perforación, que es de alrededor del 5% con cada dilatación.7 Finalmente cabe destacar el POEM. Yokohama y col, reportaron sobre el uso del POEM en 10 pacientes con disfagia persistente o recurrente después de la miotomía de Heller o dilatación neumática, relevando mejoría sintomática y menores presiones de reposo del EEI en un seguimiento a corto plazo.8 Aún se

Tratamiento de la acalasia recidivada: resección de la UGE

deben realizar más estudios con seguimientos prolongados para indicar esta técnica, pero se debe tener en cuenta en un futuro no muy lejano, y contraponer los beneficios del abordaje endoscópico con su talón de Aquiles, representado por el reflujo gastroesofágico post-procedimiento. Diversos reportes han mostrado que el mismo llega a cifras que rondan el 50% al año de seguimiento. • El fracaso de las opciones conservadoras nos obliga a pensar en alternativas quirúrgicas. Las mismas son múltiples, y con diferentes resultados en términos de morbimortalidad, secuelas y tasa de éxito. Desde el punto de vista estrictamente técnico, se debe recalcar que las re-operaciones de patología funcional esofágica son sumamente dificultosas. Entre las distintas opciones quirúrgicas encontramos a la realización de una re-miotomía + valvuloplastia. La mayoría de los pacientes mejoran sustancialmente con la reintervención, la cual se puede realizar por vía laparoscópica.9 En casos de fibrosis marcada, puede optarse por realizar la miotomía en la cara posterior y evitar así un terreno muy alterado por la cirugía previa. • En el caso presentado, la paciente fue sometida a tres cirugías (miotomía + valvuloplastia parcial; re-miotomía + valvuloplastia parcial y laparoscopía exploradora) y a dos tratamientos con toxina botulínica y dilatación endoscópica con balón. Frente a la ausencia de resultados satisfactorios, se genera la necesidad de discutir una alternativa quirúrgica a la re-miotomía. Basados en la bibliografía, las opciones existentes y a destacar son: ï Cardioplastia con gastrectomía parcial en Y-deRoux. Procedimiento conocido como operación de Serra-Doria en la que se realiza una anastomosis latero-lateral entre el esófago y el fundus gástrico y una resección gástrica parcial, presentando un buen vaciamiento gástrico y baja mortalidad, pudiendo existir riesgo de perforación, fístulas en un 10% de los pacientes y principalmente esofagitis por reflujo.10 Dado que el procedimiento involucra una gastrectomía parcial, el mismo imposibilita la utilización del estómago como elemento de reemplazo esofágico, en caso de ser necesario por fracaso sintomático. ï Esofagogastrectomía polar superior. Es una cirugía poco utilizada actualmente, en la que se debe confeccionar un tubo gástrico con el remanente del estómago y reconstruir el tránsito con una anastomosis esófago-gástrica a nivel torácico. Las contras de este procedimiento están representadas por el riesgo de fístulas mediastinales (elevada morbimortalidad) y la certeza de crear una enfermedad por reflujo.

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ï Esofaguectomía. Considerada como última opción, y de salvataje en el tratamiento de la acalasia. En comparación con las otras opciones, conlleva elevada morbimortalidad.11 Debido a que todos estos procedimiento tienen sus ventajas y desventajas, y buscando una opción superadora, hemos decidido realizar en la paciente en cuestión un procedimiento que resuelva la disfagia, que evite la secuela del reflujo gastroesofágico, que permita conservar el órgano de reemplazo natural del esófago ante una eventual cirugía futura y que conlleve una morbimortalidad aceptable. La resección de la unión gastroesofágica + reconstrucción del tránsito en Y-de-Roux, si bien no se encuentra descripta para tratar la acalasia, es un procedimiento que reúne todos estos preceptos. Desde el punto de vista técnico quirúrgico, la operación consiste en la resección de la UGE (previa disección de la zona y rectificación del esófago). La resección abarca el esófago distal (aproximadamente 2 cm por sobre la UGE) y los primeros centímetros de estómago por debajo de la UGE, donde se realiza una sección transversal sobre tejido sano, para luego dirigir la línea de sección gástrica en forma vertical, hacia el ángulo de His. El tránsito se reconstruye con una Y-de-Roux, el asa biliopancreática es de 30 cm y el asa alimentaria de 60 cm. El estómago remanente permanece in situ, queda excluido del pasaje del alimento y se deja intacto para una eventual utilización (esofagectomía + ascenso gástrico) ante un fracaso sintomático del procedimiento descripto (Figura 3, A y B).

Figura 3. A. Resección de la UEG (2 cm por arriba de la UEG y los primeros centímetros del estómago por debajo de la UEG). B. Reconstrucción del tránsito en Y-de-Roux. El estómago remanente permanece in situ.

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La excelente evolución sintomática del paciente, tanto en el síntoma disfagia como en la ausencia de aparición de reflujo gastroesofágico, nos hace pensar en que este nuevo procedimiento resulta eficaz como alternativa para el tratamiento de la acalasia recidivada. Lo consideramos un procedimiento que todo cirujano especializado en cirugía esófago-gástrica debe incluir dentro del armamento para tratar casos similares. Referencias 1. O’Neill OM, Johnston BT, Coleman HG. Achalasia: A review of clinical diagnosis, epidemiology, treatment and outcomes. World J Gastroenterol 2013; 19: 5806-5812. 2. Seng-Kee Chuah, Pin-I Hsu, Keng-Liang Wu, Deng-Chyang Wu, Wei-Chen Tai, and Chi-Sin Changchien. 2011 update on esophageal achalasia. World J Gastroenterol 2012; 18: 15731578. 3. Vaezi MF, Richter JE. Diagnosis and management of achalasia. American College of Gastroenterology. Practice Parameter Committee. Am J Gastroenterol 1999; 94: 3406-3412. 4. Zaninotto G, Costantini M, Portale G, Battaglia G, MD, Molena D, Carta A, Costantino M, Nicoletti L, Ancona E. Etiology, Diagnosis, and Treatment of Failures After Laparoscopic Heller Myotomy for Achalasia. Ann Surg 2002; 235: 186-192.

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5. Zaninotto G, Costantini M, Rizzetto C, Zanatta L, Guirroli E, Portale G, Nicoletti L, Cavallin F, Battaglia G, Ruol A, Ancona E. Four hundred laparoscopic myotomies for esophageal achalasia: a single centre experience. Ann Surg 2008; 248: 986-993. 6. Storr M, Born P, Frimberger E, Weigert N, Rosch T, Meining A, Classen M, Allescher H D. Treatment of achalasia: the short-term response to botulinum toxin injection seems to be independent of any kind of pretreatment. BMC Gastroenterol 2002; 2: 19. 7. Stefanidis D, Richardson W, Farrell TM, Kohn GP, Augenstein V, Fanelli RD. SAGES guidelines for the Surgical Treatment of Esophageal Achalasia. Surg Endosc 2012; 26: 296-311. 8. Onimaru M, Inoue H, Ikeda H, Yoshida A, Santi EG, Sato H, Ito H, Maselli R, Kudo SE. Peroral endoscopic myotomy is a viable option for failed surgical esophagocardiomyotomy instead of redo surgical Heller myotomy: a single center prospective study. J Am Coll Surg 2013; 217: 598-605. 9. Wood TW1, Ross SB, Ryan CE, Bowman TA, Jacobi BL, Konstantinidis MG, Rosemurgy AS. Reoperative Heller myotomy: more pain, less gain. Am Surg 2015; 81: 637-645. 10. Ponciano H, Cecconello I, Alves L, Ferreira BD, Gama-Rodrigues J. Cardiaplasty and Roux-en-Y partial gastrectomy (Serra-Dória procedure) for reoperation of achalasia. Arq Gastroenterol 2004; 41: 155-161. 11. Loviscek MF, Wright AS, Hinojosa MW, Petersen R, Pajitnov D, Oelschlager BK, Pellegrini CA. Recurrent dysphagia after Heller myotomy: is esophagectomy always the answer? J Am Coll Surg 2013; 216: 736-743.

Excreción metanógena en la pseudoobstrucción intestinal crónica: respuesta terapéutica Luis Soifer Unimot. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:327-331 Recibido: 29/01/2016 / Aprobado: 12/10/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 01/01/2017

Resumen

La pseudoobstrucción intestinal crónica (SOIC) es un cuadro clínico caracterizado por episodios recurrentes de oclusión o suboclusión intestinal, sin una alteración anatómica mecánica que pueda explicarlos. Se presenta el caso de una mujer de 80 años con antecedentes de enfermedad de Parkinson y episodios reiterados de SOIC. Refiere constipación crónica severa (pueden pasar más de 15 días sin evacuar), marcada distensión abdominal, asas intestinales visibles y marcado timpanismo percutorio. El empleo de un esquema secuencial de antibóticos y probióticos, no logró reducir la elevada excreción de metano en el aire espirado, sino que, al contrario, se incrementó en forma significativa. Solo la limpieza colónica con dosis elevadas de polietilengicol 3350, de modo semejante a la que se obtiene durante las preparaciones en los estudios endoscópicos del colon, logró reducir, aunque no suprimir totalmente la metanogénesis y mejorar la sintomatología de la paciente. Palabras claves. Pseudoobstrucción intestinal crónica, test del aire espirado con lactulosa, flora metanogénica, PEG3350.

Correspondencia: Luis Soifer Unimot, Santa Fe 1206, 4H (1059). Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina Tel.: 5411-48111810 Correo electrónico: lsoifer@gmail.com

Methanogenic excretion in chronic intestinal pseudo-obstruction. Therapeutic response Summary

The chronic intestinal pseudo-obstruction (CIPO) is a clinical condition characterized by recurrent episodes of occlusion or partial bowel obstruction without mechanical or anatomical changes. The case of a 80 year old woman with a long history of Parkinson's disease and repeated episodes of CIPO is presented. She refers severe chronic constipation (it may take more than 15 days without a bowel movement), important abdominal distension, visible bowel loops and tympanic abdomen percussion. The use of a sequential scheme of antibiotics and probiotics, failed to reduce the high excretion of methane in breath lactulose test, but instead increase significantly. Only colonic cleansing with high doses of PEG 3350, similarly to that obtained during the preparations of the colon endoscopic studies, reduces, but not completely suppresses methanogenesis, and improves patient symptoms. Key words. Chronic intestinal pseudo-obstruction, lactulose breath test, methanogenic flora, PEG3350. Abreviaturas SOIC: pseudoobstrucción intestinal crónica. CIPO: chronical intestinal pseudoobstruction. PEG: olietilenglicol. FODMAP´S: oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles fermentables. LBT: test del aire espirado con lactulosa. H2: hidrógeno. CH4: metano. ABC: área bajo la curva. PPM: partes por millón. VCC: videocolonoscopía. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):327-331

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Excreción metanógena en la pseudoobstrucción intestinal crónica

La interrupción de la progresión distal del contenido intestinal recibe el nombre de íleo. Existen dos grandes grupos, el íleo mecánico u obstructivo y el íleo paralítico o adinámico. La seudooclusión intestinal, íleo paralítico o adinámico consiste en un compromiso del tránsito, sin una causa mecánica que lo justifique, atribuyéndose, por lo tanto, a una alteración de la función motora del intestino. Es habitual reservar el término de íleo paralítico para la seudooclusión intestinal aguda que afecta globalmente al intestino delgado y al colon. Existen dos formas clínicas de pseudooclusión intestinal que merecen una consideración específica: el síndrome de Ogilvie y la pseudoobstrucción intestinal crónica.1 La pseudoobstrucción cólica aguda (síndrome de Ogilvie) se caracteriza por una dilatación masiva del colon, de instauración aguda, en ausencia de obstrucción mecánica. La pseudoobstrucción intestinal crónica (SOIC) es un cuadro clínico caracterizado por episodios recurrentes de oclusión o suboclusión intestinal, sin una alteración anatómica mecánica que pueda explicarlos. Las causas implicadas en la aparición de este síndrome son diversas: es posible detectar a menudo una causa neurológica (enfermedad de Parkinson, tumores cerebrales) o muscular (miositis, esclerodermia, amiloidosis). Asimismo, no es infrecuente identificar una enfermedad endocrinológica (hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, feocromocitoma) o el consumo reciente o habitual de determinados fármacos (opiáceos y psicolépticos). Finalmente, en algunos casos no se logra identificar una causa aparente, considerándose a estas formas como idiopáticas. Entre ellas deben distinguirse esencialmente dos cuadros: la miopatía visceral y la neuropatía visceral. En la miopatía visceral existe una alteración en la musculatura lisa del intestino, caracterizada por una degeneración de las células musculares lisas y su sustitución por tejido fibroso. Puede afectar a una o más capas del tejido muscular y se traduce en una contractilidad intestinal ordenada, aunque débil e inefectiva. La neuropatía visceral engloba procesos que pueden afectar a cualquier eslabón de la regulación del sistema nervioso cerebro-intestinal. Se caracteriza por presentar contracciones de magnitud normal pero con un patrón desorganizado y, por tanto, inefectivo en la propulsión.2 Caso clínico

Mujer de 80 años que consulta por primera vez en noviembre de 2014. Antecedentes clínicos: enfermedad de Parkinson de varios años de evolución, varias internaciones por íleo, interpretadas como una pseudoobstrucción intestinal (se resuelve con enemas y aspirado 328

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mediante VCC). Antecedentes quirúrgicos: mastectomía radical por adenocarcinoma de mama, safenectomía por trombosis y cirugía de cataratas. Refiere constipación crónica severa (pueden pasar más de 15 días sin evacuar), marcada distensión abdominal, asas intestinales visibles y marcado timpanismo percutorio. Requiere enemas evacuantes de 500 ml en forma frecuente. Al tacto rectal la ampolla se encuentra libre. Se solicita una radiografía simple del abdomen que evidencia la presencia de un dolicocolon, con abundantes restos de materia fecal (Figuras 1 y 2). Se inicia tratamiento con Polietilenglicol 17 gramos/ día, lincomicina 500 mg/día y dieta hipofermentable con bajo contenido en FODMAP´S (en inglés: oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles fermentables). Ante la escasa respuesta a este tratamiento se incorpora a lo anterior una combinación de psyllium 190 mg + senósidos 7,5 mg, dos veces por día (Medilaxan-comprimidos) y picosulfato de sodio 5 mg + agar-agar 30 mg dos veces por día (Agarol-cápsulas). Quince días después la paciente continúa muy distendida pese a lograr evacuaciones blandas y formadas, hasta

Figura 1. Radiografía simple del abdomen efectuada en decúbito supino. Se observa dilatación intestinal generalizada con presencia de abundante gas e intensa coprostasis con patrón en miga de pan.

Excreción metanógena en la pseudoobstrucción intestinal crónica

Figura 2. Radiografía simple del abdomen efectuada en bipedestación. Se aprecia marcada dilatación colónica, edema inter-asas, desplazamiento diafragmático e intensa coprostasis con patrón en miga de pan.

4 veces por día. Tres meses después, la paciente continúa distendida y se le propone un tratamiento con rifaximina 550 mg + neomicina 920 mg dos veces por día durante 10 días. Refiere mejoría clínica, estar menos distendida y con catarsis diaria de forma y consistencia normal. No obstante, dos meses más tarde se presenta nuevamente muy distendida con marcado timpanismo percutorio y dolor abdominal generalizado. Se le solicita un test del aire espirado con lactulosa con determinación del área bajo la curva de las concentraciones de hidrógeno y metano, con muestras obtenidas en forma basal y cada 20 minutos luego de la ingesta de 10 mg de lactulosa por un lapso total de 180 minutos. El test reveló valores muy bajos de hidrógeno (450 ppm/h) pero sumamente elevados para metano (21.330 ppm/h). Se realiza por lo tanto el diagnóstico de sobrecrecimiento bacteriano metanogénico. Se intenta en ese momento un esquema secuencial que se detalla a continuación: • Lincomicina 500 mg/día durante 7 días.

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• Probiótico con sacaromices boulardii (Floratil) 200 mg dos veces por día durante 7 días. • Neomicina 920 mg/día + rifaximina 550 mg/día durante 7días. • Probiótico con sacaromices boulardii (Floratil) 200 mg dos veces por día durante 7 días. • Tetraciclina 500mg/d + metronidazol 500 mg dos veces por día 7 días. Probiótico con sacaromices boulardii (Floratil) 200 mg dos veces por día durante 7 días. Se repite el test de H2 y CH4 en el aire espirado luego de finalizado el esquema secuencial (antibiótico-probiótico) con los siguientes valores del área bajo la curva de ambos gases. • H2: 936 ppm/h. • CH4: 13.968 ppm/h. • Se intenta un segundo esquema secuencial, pero esta vez con: • Metronidazol 500 mg/día + ciprofloxacina 500 mg/d durante 7 días. • Trimetoprima 80 mg + sulfametoxazol 200 mg + neomicina 920 mg dos veces por día durante 7 días. Se repite el test de H2 y CH4 en aire espirado luego de finalizado el esquema secuencial (antibiótico-probiótico) con los siguientes valores del área bajo la curva de metano. CH4: ABC 25.974 ppm/h. Es decir que los esquemas secuenciales con antibióticos y prebióticos no solo no habían mejorado el sobrecrecimiento bacteriano matanógeno, sino que lo habían empeorado. Luego de observar la respuesta metanógena incrementada se decide administrar PEG 3.350 en dosis semejantes a las empleadas en las preparaciones de limpieza colónica, 4 litros, 240 gramos, a razón de 250 ml cada 2 horas. Un nuevo test de H2 y CH4 al mes de administrado el PEG revela los siguientes valores del área bajo la curva de ambos gases. • LBT H2: 918 ppm/h. • CH4: 9.738 ppm/h. A partir de la evidencia positiva, con reducción significativa en la excreción de metano, se inicia mensualmente un esquema de PEG 3350/4 litros. Un control a los tres meses de iniciado el tratamiento revela los valores de metano en el aire espirado de 4.200 ppm/h con una reducción máxima estimada en 84% en el metano excretado desde el valor verificado luego de los esquemas secuenciales con antibióticos (Figura 3). La paciente se mantiene estable, menos distendida y con evacuaciones semilíquidas a diario. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):327-331

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Excreción metanógena en la pseudoobstrucción intestinal crónica

Figura 3. Respuesta metanogénica. 30000

PPM de CH4

25000 20000 15000 10000 5000 0 Dieta+ATB

Esquema Secuencial

Otro esquema

PEG 4I

PEG 4I xmes

Tratamientos

Discusión

El proceso fermentativo inducido por la microbiota intestinal, básicamente por bacteroides y firmicutes, da por resultado la producción de ácidos grasos de cadena corta (acetato, propionato y butirato), que representan hasta un 10% del aporte calórico.3 Por este motivo actualmente se sabe que los animales libres de gérmenes no engordan pese a ingerir alimentos con alto contenido calórico.4 También como resultado del proceso fermentativo se producen en gran cantidad el dióxido de carbono (CO2) y de hidrógeno (H2). El H2 es eliminado mediante tres mecanismos: flatos, absorción en la circulación sistémica y excreción respiratoria (aire espirado) y por el metabolismo de la microbiota colónica hidrogenotrófica, que es considerado el mecanismo de mayor eliminación de H2.5 El hidrógeno es metabolizado por microorganismos hidrogenotróficos que compiten intensamente por la utilización del mismo. Se trata de las arqueas metanogénicas que convierten el H2 en metano (CH4), siendo la principal el metanobrevibacter smithii, las bacterias reductoras de sulfato y las bacterias acetogénicas. La presencia de flora metanogénica, más frecuente en el sexo femenino, independientemente de la edad, ha sido asociada a la constipación crónica con lento tránsito intestinal y con una significativa reducción en la actividad de las ondas motoras colónicas.6-8 Si bien se ha podido establecer una fuerte asociación entre constipación, tránsito enlentecido y metanogénesis, 330

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no queda claro si la relación es causal o incidental. En este sentido existen evidencias de que los laxantes y los lavajes colónicos reducen la excreción de metano.9 De otro modo, mediante experiencias en animales, la infusión directa de metano al intestino delgado produjo una reducción en el tiempo de tránsito del 59% comparativamente con la infusión de aire ambiental.10 Estos efectos del metano sobre el tránsito podrían estar mediados por una reducida producción de serotonina postprandial en sujetos con microbiota metanogénica.11 También es factible que el disbalance en la microbiota hidrogenotrófica a favor de las metanogénicas, en detrimento de las bacterias reductoras de sulfuro, pueda tener un efecto negativo en la sintomatología de los pacientes, debido al conocido efecto neuromodulador del sulfuro de hidrógeno.12 Por lo tanto, es posible que ante una alteración motora de causa neurológica, como en este caso es la enfermedad de Parkinson, se condicione un sobrecrecimiento de arqueas metanógenas, lo que a su vez establezca un mayor compromiso de la motilidad debido al efecto antiquinético del metano. La detección de metano en el aire espirado en pacientes constipados, mediante la medición del área bajo la curva, luego de la ingesta de lactulosa, ha demostrado tener una adecuada reproducibilidad intrasujeto y las mediciones son además estables en el tiempo.13 Actualmente existen pocos datos sobre cómo modular terapéuticamente la flora metanógena. Son muy pocos los antibióticos sensibles para lograr vencer la resistencia del metanobrevibacter smithii. Reducciones en la excreción de metano, evaluadas mediante test del aire espirado con lactulosa, se han logrado mediante la combinación de neomicina y rifaximina.14 La neomicina, el ácido pseudomónico, la puromicina, los fluorometanos, los 2 cloro etano sulfonatos y algunas estatinas (mevastatin y lovastatin) han demostrado ser inhibidores metanogénicos.15 El empleo del S boulardii como probiótico terapéutico se basó en su mecanismo de acción, en su farmacoquinética y en su eficacia demostrada en trabajos realizados sobre modelos animales y clínicos. Además, debido a su buen perfil de seguridad, ha sido recomendado para el tratamiento de varios trastornos digestivos y para la prevención de las disbacteriosis y diarreas inducidas por antibióticos; éste útimo es el principal motivo por el que fue empleado en esta paciente.16 Asimismo, el empleo de un esquema secuencial de antibóticos y probióticos no logró reducir la excreción de metano en el aire espirado, sino que al contrario se incrementó en forma significativa. Solo la limpieza coló-

Excreción metanógena en la pseudoobstrucción intestinal crónica

nica con dosis elevadas de polietilengicol 3350, de modo semejante a la que se obtiene durante las preparaciones en los estudios endoscópicos del colon, logró reducir, aunque no suprimir totalmente, la metanogénesis. Conclusiones

La medición del área bajo la curva en la excreción de metano en el aire espirado en esta paciente con pseudobstrucción intestinal, demostró un sobrecrecimiento metanogénico y asociación entre la severidad sintomática de la paciente y la excreción de metano. No se logró revertir la excreción de metano mediante el empleo secuencial de antibióticos y probióticos. Solo se logró reducir de un modo significativo la metanogénesis y mejorar la sintomatología mediante el empleo de PEG oral en dosis elevadas.

Referencias 1. Bernardi MP, Warrier S, Lynch AC, Heriot AG. Acute and chronic pseudo-obstruction: a current update. ANZ J Surg 2015; 85: 709-714. 2. De Giorgio R, Cogliandro RF, Barbara G, Corinaldesi R, Stanghellini V. Chronic intestinal pseudo-obstruction: clinical features, diagnosis, and therapy. Gastroenterol Clin North Am 2011; 40: 787-807. 3. McNeil NI. The contribution of the large intestine to energy supplies in man. Am J Clin Nutr 1984; 39: 338-342. 4. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444: 1027-1031. 5. Sahakian AB, Jee SR, Pimentel M. Methane and the gastrointestinal tract. Dig Dis Sci 2010; 55: 2135-2143. 6. Attaluri A, Jackson M, Valestin J Rao SS. Methanogenic flora is associated with altered colonic transit but not stool characteristics in constipation without IBS. Am J Gastroenterol 2010; 105: 1407-1411.

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Manifestações gastrointestinais da hemangiomatose neonatal difusa em lactente: relato de caso Milena Rios Santos,1, 2 Luciana Rodrigues Silva,1, 3 Roberto Sapolnik,2, 3 Cibele Dantas Ferreira Marques,1, 2, 4 João Eugênio Machado Teixeira Dias2, 4 HUPES - Hospital Universitário Professor Edgard Santos | CPPHO - Centro Pediátrico Prof. Hosannah de Oliveira. Salvador, Bahia, Brasil. HSR - Hospital São Rafael. Salvador, Bahia, Brasil. 3 HA - Hospital Aliança. Salvador, Bahia, Brasil. 4 HGRS - Hospital Geral Roberto Santos. Salvador, Bahia, Brasil. 1 2

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:332-336 Recibido: 24/02/2016 / Aprobado: 05/09/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 01/01/2017

Resumo

Objetivo. Relatar o caso de uma paciente portadora de hemangiomatose difusa com hemorragia digestiva baixa como manifestação inicial desta doença. Descrição do caso. Lactente com história de ganho de peso inadequado, hiporexia, hipoatividade, palidez cutânea associada à anemia importante (Hemoglobina 5g/dl, Ht 15.4%) vistos em consulta ambulatorial. Encaminhada para unidade de emergência, onde apresentou o primeiro episódio de hemorragia digestiva baixa de grande volume. Encaminhada para unidade de terapia intensiva, recebeu hemotransfusão e evolui após cinco dias com novo episódio de sangramento digestivo baixo e distensão abdominal. Submetida a laparotomia de urgência sendo diagnosticadas três perfurações em íleo terminal e realizada enterectomia com ressecção de 10 cm de íleo terminal. Evoluiu com episódios diários de sangramento digestivo baixo e melena apresentando à angiotomografia de abdome e tórax hemangiomatose infiltrativa e difusa no intestino, além de presença de lesões sugestivas de hemangiomas no fígado e no pulmão. Devido à manutenção do sangramento foi submetida a nova enterectomia com ressecção de 60 cm de intestino delgado a 15 cm da válvula íleo-cecal. O resultado do exa-

Correspondencia: Milena Rios Santos Avenida Prof Magalhães Neto, 1541, Sala 6011, CEP:41810-011, Pituba. Salvador Bahia, Brasil Tel.: 41830-510 Correo electrónico: milenarioss@gmail.com

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me anátomo-patológico revelou hemangioma cavernoso tipo difuso. Iniciada portanto, terapia com corticoide sistêmico, evoluindo com boa resposta. Comentários. Dos pacientes portadores de hemangiomatose, cerca de 70% apresentam manifestação extra cutânea. Diferente dos quadros mais comuns, o paciente descrito não apresentou lesões cutâneas e teve como primeira manifestação a hemorragia digestiva baixa. Estes quadros representam casos de urgência pelorisco de hemorragia maciça e possibilidade de evolução para choque e óbito. Palavras chave. Hemangiomatose, sangramento gastrointestinal, neonatal.

Las manifestaciones gastrointestinales de la hemangiomatosis neonatal difusa en un niño: reporte de un caso Resumen

Presentamos el caso de un paciente con hemangiomatosis difusa con hemorragia digestiva baja como la manifestación inicial de la enfermedad. Caso clínico. Niño con ganancia de peso insuficiente, pérdida del apetito, hipoactividad, palidez asociada con anemia grave (hemoglobina 5 g/dl, hematocrito: 15,4%) atendido en consulta ambulatoria. Fue atendido en la sala de urgencias, donde presentó el primer episodio de hemorragia digestiva baja de gran volumen. Transferido a la unidad de cuidados intensivos, recibió transfusiones de sangre y después de cinco días presenta un nuevo episodio de hemorragia digestiva baja y distensión abdominal. Se sometió a una laparotomía de urgencia con diagnóstico de tres orificios

Hemangiomatose neonatal difusa em lactente

en el íleon terminal, por lo que se le realiza una enterectomía con resección de 10 cm. En su evolución, y ante nuevos episodios de hemorragia digestiva baja y distensión abdominal, se sometió a una nueva enterectomia con resección de otros 10 cm en el íleon terminal. Continuó con episodios diarios de hemorragia digestiva baja y melena. En la angiotomografía de abdomen y tórax se demostró una hemangiomatosis infiltrativa y difusa en el intestino y el tórax, así como la presencia de lesiones sugestivas de hemangiomas en el hígado y el pulmón. Debido al mantenimiento de la hemorragia se sometió a una nueva enterectomía con resección de 60 cm de intestino delgado, a 15 cm desde la válvula ileocecal. El resultado del examen patológico reveló una lesión difusa tipo hemangioma cavernoso. Por lo tanto, inició tratamiento con corticosteroides sistémicos, con buena respuesta. Comentarios. De los pacientes con hemangiomatosis, aproximadamente el 70% tienen manifestación cutánea adicional. A diferencia de los casos más comunes, el paciente no mostró lesiones en piel y se presentó como una hemorragia digestiva baja. Estos cuadros representan casos de emergencia con riesgo de hemorragia masiva y la posibilidad de evolución a shock y muerte. Palabras claves. Hemangiomatosis, hemorragia, neonatal.

Gastrointestinal manifestations of diffuse neonatal hemangiomatosis in child: a case report Summary

To report a case of a patient with diffuse hemangiomatosis with lower gastrointestinal bleeding as the initial manifestation of this disease. Case description. Child with inadequate weight gain, appetite loss, hypoactivity, pallor associated with severe anemia (hemoglobin 5 g / dL, hematocrit 15.4%) seen in outpatient visit. Forwarded to the emergency, where he presented the first episode of lower gastrointestinal bleeding of large volume. Transferred to the intensive care unit and received blood transfusion. After five days evolved with new episode of lower gastrointestinal bleeding and abdominal distension. Underwent emergency laparotomy being diagnosed three holes in the terminal ileum and submitted to enterectomywith resection of 10 cm of terminal ileum. It evolved with new episodes of lower gastrointestinal bleeding and abdominal distension and then subjected to new intestinal resectionof 10 cm terminal ileum. The patient evolved with daily episodes of low digestive hemorrhage and melena presenting in the CT angiography of the abdomen and chest infiltrative and diffuse hemangiomatosisin the chest and the intestine, as well as the presence of suggestive of hemangiomas lesions in the liver and lung. Due to the maintenance of

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bleeding underwent a new enterectomy with resection of 60 cm small intestine 15 cm from the ileocecal valve. The result of the pathological examination revealed diffuse cavernous hemangiomatype. Begun therefore therapy with systemic corticosteroids, with good evolution. Comments. Of patients with hemangiomatosis, about 70% have extra cutaneous manifestation. Unlike the more common cases, the patient described showed no skin lesions as the first manifestation of the lower gastrointestinal bleeding. These tables represent cases of urgency due to the risk of massive bleeding and the possibility of evolution to shock and death. Key words. Hemangiomatosis, gastrointestinal bleeding, newborn. Os hemangiomas são tumores vasculares benignos constituídos de células endoteliais. São caracterizados por uma fase inicial de crescimento rápido no início da vida, seguido de uma fase mais lenta de regressão, que pode ser parcial ou completa da lesão. O diagnóstico é feito na maioria dos casos com base na história clínica e no exame físico.1 A patogênese dos hemangiomas ainda é desconhecida. Alguns estudos sugerem que seja resultado de uma desregulação da homeostase vascular, que deve ocorrer no primeiro trimestre da gestação por uma alteração no desenvolvimento.2 Normalmente, apresenta uma fase de crescimento que ocorre a partir das primeiras semanas de vida até os 2 anos de idade. Após esse período, entra numa fase de latência e na sequência em uma fase de involução que normalmente apresenta-se entre o 12° e 18° mês de vida. Até 5 anos de idade, comumente há regressão parcial ou completa dos hemangiomas.3 Aqueles que não regredirem, apresentam alterações residuais como pele redundante, cicatriz com alopecia, rugas atróficas e telangiectasias. Entre os pacientes portadores de hemangiomas, até metade costuma apresentar no momento do nascimento algum sinal precursor e sugestivo da doença. Apesar de seu caráter benigno e autolimitado, algunshemangiomas podem provocar úlceras e deformidades, além de acometerem diversos órgãos emqualquer parte do corpo, comprometendo sua função. A sua incidência exata é ainda desconhecida, mas estima-se que cerca de 4-5% das crianças podem ser acometidas. Estudos demonstraram que em recém-nascidos brancos há uma prevalência de 1,1 a 2,6%, sendo menos frequente na população negra. É observada uma maior predominância em meninas e uma alta incidência em recém- nascidos prematuros e baixo peso. Há diferentes apresentações dos hemangiomas, dentre elas a hemangiomatosedifusa que apresenta um quadro Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):332-336

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clínico com múltiplos hemangiomas cutâneos, podendo existir ou não lesões viscerais. Existem duas formas de hemangiomatose, a neonatal benigna (HNB), que se apresenta restrita à pele e a forma neonatal disseminada ou difusa (HND), que está associada a hemangiomas viscerais e apresenta pior prognóstico. A HND apresenta taxa de mortalidade de 29,0 a 81,0% e os principais órgãos envolvidos são fígado (16,0%), SNC (13,0%), aparelho gastrointestinal (13,0%), pulmões (13,0%), olhos, boca e língua.1, 3-4 No sistema digestório, diversas são as causas de hemorragia digestiva baixa. O seu diagnóstico diferencial varia de causas benignas e autolimitadas como intolerâncias à proteína alimentar, colites, parasitoses, quanto emergências gastroenterológicas, até causas incomuns como o sangramento por hemangiomas coloretal ou lesões na hemangiomatose difusa.

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Figura 1. Hemangiomatose em fígado e intestino.

Figura 2. Hemangiomatose em pulmão.

Relato de caso

Trata-se de uma lactente, sexo feminino, 37 dias de vida, nascida a termo e com antecedentes neonatais sem anormalidades. Genitora jovem, com uma gestação prévia sem intercorrências, que realizou todas consultas pré-natais. A lactente deu entrada no hospital um dia após consulta ambulatorial com pediatra, com relato de inadequado ganho ponderal, hiporexia, hipoatividade, palidez cutânea, sem relato de sangramento e com hemograma realizado que evidenciou anemia significativa (hemoglobina 5g/dl, Ht 15,4%). Inicialmente foi encaminhada à UTI pediátrica, recebeu hemotransfusão e evoluiu nos quatro primeiros dias de internamento estável clinicamente. Apresentou, após cinco dias, um episódio de hemorragia digestiva baixa de grande volume e nova queda importante dos níveis de hemoglobina, com distensão abdominal. Recebeu nova hemotransfusão e foi então submetida à laparotomia exploradora de urgência, que revelou três perfurações em íleo terminal, quando foi realizada enterectomia com ressecção de 10 cm de íleo terminal e preservação da válvula íleo-cecal. Evoluiu hemodinamicamente estável, mantendo taquicardia e com quedas nos níveis de hemoglobina, com necessidade de hemotransfusões adicionais. Apresentou novos episódios de sangramento digestivo baixo diariamente a partir do dia 11º dia de internamento hospitalar. Foi submetida à angiotomografiade abdome e tórax (Figura 1 e Figura 2), que evidenciou hemangiomatose infiltrativa e difusa no intestino delgado e cólon, além de presença de lesões sugestivas de hemangiomas no fígado e no pulmão. Após 16 dias de internamento, por manutenção dos episódios de hemarrogia digestiva baixae também de 334

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melena (Figura 3), foi submetida à segunda laparotomia exploradora e realizada nova enterectomia com ressecção de 60 cm de intestino delgado a 15 cm da válvula íleo-cecal (Figura 4) com lesões sangrantes. O resultado do exame anátomo-patológico revelou hemangioma cavernoso tipo difuso. Foi iniciada corticoterapia com boa resposta terapêutica. Recebeu alta hospitalar após 41 dias de internamento estável, sem novos episódios de hemorragias digestivas, com adequado ganho de peso em aleitamento materno exclusivo. Após 4 meses, a paciente retornou ao hospital com quadro de sepse grave de foco respiratório, evoluindo para insuficiência respiratória, choque séptico e óbito.

Hemangiomatose neonatal difusa em lactente

Figura 3. Melena.

Figura 4. Múltiplas lesões hemangiomatosas em intestino ressecado.

Discussão

Aproximadamente 70% dos pacientes portadores de hemangiomatose apresentam uma manifestação extra cutânea. Diferentedos quadros mais comuns, o paciente descrito era um recém-nascido à termo, sem lesões cutâneas, apresentando como primeira manifestação a hemorragia digestiva baixa.5 Esses quadros representam casos de emergência pela possibilidade de hemorragia maciça (Figura 3) e evolução para choque e óbito. No paciente relatado, as tomografias computadorizadas de abdome e de tórax evidenciaram lesões em fígado e pulmão (Figura 1 e Figura 2).

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O diagnóstico e acompanhamento clínico de inícios precoces são de suma importância nos pacientes com hemangiomas, principalmente para a investigação das formas difusas, que apresentam elevada letalidade. A principal causa de complicações éa morte por insuficiência cardíaca congestiva, porém diante da possibilidade de envolvimento de diversos sistemas, outras complicações podem determinar o óbito, pois como hemorragias, hidrocefalia, hepatite fulminante, infecções e síndrome compartimental.3 O hipotireoidismo é outra complicação descrita por provável inativação do hormônio tireoidiano. O tratamento da hemangiomatose é realizado com corticoterapia (3-4 mg/Kg/dia) com duração de 2 a 8 semanas. Nesta circunstância, os glicocorticoides são usados com fins inibitórios da angiogênese e efeito de vasoconstrição.6 Um estudo americano (Morris, Burrows, Levine, 1999) relatou um caso de hemangioma hepático com tratamento realizado intra-útero com corticoide oral a partir da 28 semanas de gestação até o nascimento havendo redução da lesão.7 Em casos de pacientes que não apresentem resposta satisfatória ao uso de corticoides ou naqueles com a forma grave da doença, o interferon-α -2tem sido indicado por 6-14 meses. Em raras exceções e casos de difícil controle, a ciclofosfamida e a vincristina são alternativas descritas em literatura com possibilidade terapêutica.4 Desde 2008, após um grande estudo realizado por Leaute - Labreze et al, o propranolol, um beta bloqueador não seletivo, tem sido cada vez mais utilizado.8 Tem recentemente substituído os esteróides como o agente de primeira linha no tratamento dos hemangiomas. No entanto, sua dosagem, a idade ideal para o início do tratamento, duração do tratamento e monitorização de rotina ainda não são claras, além de apresentarem melhor resposta terapêutica quando utilizados em hemangiomas superficiais em face.9, 10 No diagnóstico diferencial de hemorragia grave do trato gastrointestinal a hemangiomatose deve sempre ser lembrada como possibilidade diagnóstica com indicação cirúrgica de urgência em alguns casos. Conclusão

A hemangiomatose neonatal difusa apesar de uma condição clínica rara, constuma apresentar-se com complicações potencialmente graves, associadas a uma alta taxa de morbi-mortalidade. Diante disso, o diagnóstico precoce pode implicar no aumento da sobrevida, melhoria no prognóstico e na qualidade de vida dos pacientes portadores desta condição. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):332-336

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Conflito de interesse. Os autores declaram não haver conflito de interesse a relatar. Fonte de financiamento. Nenhum dos autores recebeu qualquer apoio financeiro externo para a realização deste trabalho.

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Hemorragia digestiva grave por lesión “símil Dieulafoy” posterior a la toma de biopsias gástricas: reporte de un caso y revisión bibliográfica Manuel Mahler, Natalia Causada Calo, Sebastián Durán, Diana Nieto Acevedo, María Julieta Argüero, Ramiro González Sueyro, Víctor Abecia Soria, Emilio Varela, Mariano Marcolongo Unidad de Endoscopía Digestiva. Servicio de Gastroenterología. Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:337-339 Recibido: 29/03/2016 / Aprobado: 26/04/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 01/01/2017

Resumen

La lesión de Dieulafoy (LD) es una causa infrecuente de hemorragia digestiva originada en una arteria de calibre persistente que protruye sobre una mucosa normal. La hemorragia digestiva como forma de presentación de lesiones símil Dieulafoy posterior a la toma de biopsia de la mucosa gástrica es extremadamente inusual. Presentamos el caso de una paciente de 66 años que sufrió un cuadro de hemorragia digestiva alta (HDA) secundaria a una lesión símil Dieulafoy 24 horas después de realizarse una endoscopía digestiva alta con toma de biopsias de la mucosa gástrica de aspecto normal para la pesquisa de Helicobacter pylori. La lesión fue tratada en forma exitosa con inyección de adrenalina y colocación de dos grapas hemostáticas. Creemos útil destacar mediante el reporte de este caso, la importancia de contar con el equipamiento y los conocimientos necesarios para manejar complicaciones potencialmente graves, aun en procedimientos endoscópicos de baja complejidad como la toma de una muestra de biopsia. Palabras claves. Lesión de Dieulafoy, hemorragia digestiva alta, complicaciones de la endoscopía.

Severe upper gastrointestinal bleeding due to “Dieulafoy´s-like” lesion of the stomach after biopsy samples: a case report and review of the literature Summary

Dieulafoy´s lesion (DL) is a rare but relevant cause of gastrointestinal bleeding (GIB). Anatomically, it originates from an artery that has a persistent caliber and protrudes into the normal mucosa. The ocurrence of DL related GIB after biopsy samples of stomach is extremely rare. We present the case of a 66 year-old female that suffered severe upper-GIB 24 hours after a diagnostic upper endoscopy where biopsy samples for Helicobacter pylori screening were taken. The DL was diagnosed in the place where a biopsy simple was taken and treated with adrenalin injection combined with the placement of two hemoclips. We believe this case report provides an insight into a potentially life-threaten in go utcome after a low risk and routinely per formed procedure and its proper diagnosis and endoscopic treatment. Key words. Dieulafoy's lesion, gastrointestinal bleeding, intraoperative complications. Abreviaturas LD: lesión de Dieulafoy. HDA: hemorragia digestiva alta. AINES: antiinflamatorios no esteroides. VEDA: videoendoscopía digestiva alta.

Correspondencia: Manuel Alejandro Mahler Gascón 1687 8º A. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina Tel.: 15 5629 8650 Correo electrónico: manuel.mahler@hospitalitaliano.org.ar

La lesión de Dieulafoy es una causa infrecuente de HDA, la misma se caracteriza por la presencia un vaso visible con mucosa circundante de aspecto normal o con solución de continuidad mínima de 2 a 5 mm. La apariActa Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):337-339

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Hemorragia digestiva grave por lesión “símil Dieulafoy” posterior a la toma de biopsias gástricas

ción de lesiones símil Dieulafoy como causa de HDA en el contexto de complicaciones de la toma de biopsias endoscópicas es inusual; según nuestra revisión bibliográfica sólo existe un caso reportado.

Manuel Mahler y col

Figura 2. Se coloca un clip hemostático.

Caso clínico

Presentamos el caso de una mujer de 66 años, con antecedentes de artritis reumatoidea e ingesta habitual de AINES, que consultó por un cuadro de epigastralgia urente de dos semanas de evolución. Se realizó una VEDA que no informó lesiones y se tomaron biopsias de la mucosa gástrica para pesquisa de Helicobacter pylori. A las 24 horas del procedimiento, presenta melena y cuadro de lipotimia por lo que consultó a la guardia externa de nuestra institución. A su ingreso, se constataron signos de inestabilidad hemodinámica (tensión arterial 90/60, frecuencia cardíaca 110 latidos por minuto). El hematocrito de ingreso fue de 26% (previo de 42%) y la urea de 128 mg/dL (previa de 32 mg/dL). Recibió un bolo intravenoso de 80 mg de omeprazol, se realizaron maniobras de compensación hemodinámica y luego se realizó una VEDA bajo cuidados anestésicos monitorizados. En la endoscopía se observó en cara posterior de antro gástrico, un vaso visible con mucosa circundante de aspecto normal, con sangrado activo en napa, similar a la lesión de Dieulafoy (Figura 1). Se realizó tratamiento con inyección de adrenalina en cuatro cuadrantes (dilución 1:10.000) y se completó la terapéutica con la colocación de dos grapas hemostáticas (Figura 2). Se constató el cese del

Figura 1. En sitio de toma de biopsia. Se observa vaso visible con sagrado activo en napa con mucosa subyacente de aspecto normal.

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sangrado. El paciente permaneció en observación clínica y bajo tratamiento con omeprazol intravenoso por 48 horas. No presentó signos de recurrencia de sangrado ni otras complicaciones por lo que se le otorgó el alta hospitalaria. Discusión

La VEDA es un procedimiento seguro, la HDA como complicación luego de la toma de biopsias es muy infrecuente, y suele asociarse a alteraciones de la hemostasia o antecedentes de cirugías gástricas.1-3 La presentación de una HDA severa es mucho menos frecuente y la presentación de una lesión símil Dieulafoy posterior a la toma de biopsias endoscópicas es sumamente inusual en estómagos con cirugías previas,2 existiendo, en estómagos normales, sólo un caso reportado en la bibliografía según nuestro conocimiento.4 La LD representa alrededor del 1 al 2% de las causas de HDA no variceal. Su patogenia es desconocida y suele ubicarse en el estómago proximal.5 En condiciones normales, los vasos van disminuyendo su calibre a medida que se aproximan al subepitelio. Sin embargo, la LD prescinde de estas características manteniendo el mismo calibre hasta alcanzar la submucosa y suele asociarse a soluciones de continuidad en la mucosa, de 2 a 5 mm, que dejan el vaso expuesto. Se ha propuesto que diferentes factores como los AINES, la acción péptica del ácido clorhídrico y el alcohol favorecen la exposición de la pared del vaso que desencadenaría el sangrado.6, 7 Debido a que el sangrado es de origen arterial, su presentación suele ser aguda y evidente, y puede llevar a una descompensación hemodinámica.8-11

Hemorragia digestiva grave por lesión “símil Dieulafoy” posterior a la toma de biopsias gástricas

El diagnóstico endoscópico puede ser dificultoso si no se evidencia sangrado activo al momento del estudio. Muchas veces la LD es una causa de sangrado de origen oscuro.12 La doble terapéutica endoscópica con métodos de inyección (habitualmente con adrenalina) y métodos mecánicos como grapas hemostáticas, bandas o métodos de electrocoagulación son el abordaje de elección. Si bien no hay datos que establezcan cuál de estas combinaciones es superior, la efectividad global del tratamiento endoscópico alcanza el 90% y es mayor cuando se realiza en forma temprana.7, 13 En este caso, la toma de biopsia podría haber expuesto la lesión dando lugar a un episodio de HDA. Si bien la paciente tenía otros factores de riesgo para HDA como la ingesta de AINES, consideramos que la secuencia temporal y la localización de la lesión (antro gástrico, el mismo lugar de donde se tomó la biopsia) son fuertes indicios de relación causal entre la toma de las biopsias y el episodio de HDA. Es importante reportar este caso a fin de documentar una complicación rara pero potencialmente grave de la VEDA diagnóstica que evidencia la necesidad de contar con los elementos y conocimientos necesarios para poder resolverla de manera adecuada.

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♦REVISIÓN Revisión de la enfermedad inflamatoria intestinal durante el embarazo y la lactancia Sergio Pablo Huernos Sección Enfermedades Inflamatorias. Departamento de Medicina. Hospital de Gastroenterolgía Dr Carlos Bonorino Udaondo. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:340-349 Recibido: 29/02/2016 / Aprobado: 17/08/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 01/01/2017

Resumen

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) tiene un pico de incidencia entre los 15 y 35 años. Consecuentemente la enfermedad afecta a las mujeres durante sus años de vida reproductiva y por lo tanto el embarazo y la lactancia generan un tema de vital importancia médica. Según el estudio de Mountifield y col,1 las parejas de pacientes con EII tienen voluntariamente menos hijos que las parejas sin enfermedad. Las dos razones más importantes para evitar la concepción fueron el miedo a los efectos adversos de la medicación sobre los niños y los consejos ambiguos dados por los médicos. En este sentido esta revisión tiene la finalidad de aclarar algunos conceptos en relación a los efectos de la EII en el embarazo y los efectos potenciales de la medicación en los neonatos. Palabras claves. Enfermedad inflamatoria intestinal, embarazo, lactancia, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn.

Pregnancy and breastfeeding in inflammatory bowel disease

voluntarily IBD patients have fewer children than couples without disease. The two most important reasons to avoid conception were, fear of adverse effects of medication on children and the ambiguous advice given by doctors. In this sense this review is intended to clarify some concepts related to the effects of IBD on pregnancy and the potential effects of the medication in infants. Key words. Inflammatory bowel disease, pregnancy, breastfeeding, ulcerative colitis, Crohn´s disease. Abreviaturas EII: enfermedad inflamatoria intestinal. CU: colitis ulcerosa. EC: enfermedad de Crohn. IFX: infliximab. ADA: adalimumab. CZP: certolizumab pegol. GOL: golimumab. NTZ: natalizumab. VDZ: vedolizumab.

Summary

The Inflammatory bowel disease has a peak incidence between 15 and 35 years. Consequently, the disease affects women during their reproductive years and therefore pregnancy and lactation generates an issue of vital medical importance. According to the study Mountifield et al,1 couples

Correspondencia: Sergio Pablo Huernos Av Caseros 2061. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina. Tel: 4304-1606 Correo electrónico: shuernos@arnet.com.ar

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Fertilidad

Las pacientes con colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC) en remisión tienen un índice de infertilidad del 5-14%, similar a la población general.2 En hombres la calidad del esperma puede afectarse por la sulfasalzina que provoca oligospermia y alteración de la motilidad de los espermatozoides, generando más del 60% de infertilidad en el hombre. Este efecto es reversible al suspender la medicación.3 En mujeres la medicación no afecta la fertilidad. La cirugía en la EC puede disminuir la fertilidad como consecuencia de adherencias, obstrucciones tubarias y al-

Embarazo y lactancia en EII

teraciones de la fimbrias. En la CU la cirugía del pouch ileoanal aumenta 3 veces el riesgo de infertilidad comparado con el tratamiento médico.4 En los últimos años, reportes del pouch laparoscópico podrían resultar en un menor índice de adherencias con respecto a la fertilidad comparado con la cirugía convencional.5 La fertilización in vitro en pacientes con pouch obtuvo similares resultados en cuanto a la gestación y a los nacidos vivos, comparados con pacientes con CU no operadas y controles.6 Herencia

Los hijos de alguno de los padres con EII tienen un riesgo de padecer la enfermedad de 0,5-1% en caso de una CU y de 2-3% si es una EC. El mayor riesgo aparece cuando ambos padres tienen una EII, con una probabilidad mayor del 30%.7 En mellizos la concordancia entre monocigotas y dicigotas es de 35% y 7% respectivamente en la EC y de 11% y 3% respectivamente en la CU. Entre un 5% y 22% de los pacientes tienen algún familiar con EII. La tendencia familiar puede coincidir con el tipo y la localización de la enfermedad pero no con la severidad.8 Sin embargo, el modo de herencia de la EII es compleja y no puede ser explicada con un simple modelo mendeliano, por lo que sería prematuro y no se recomienda ningún screening genético en la actualidad. Efecto de la EII en el embarazo y de éste sobre la EII

La actividad de la enfermedad en el momento de la concepción es el principal predictor del curso del embarazo. Las mujeres embarazadas con CU en remisión tienen un índice de recaída enfermedad/año de 34%, similar a pacientes no embarazadas con CU del 32%. Las pacientes con EC tienen índices similares.9, 10 Un meta-análisis de Miller JP y col con 1.300 pacientes con CU y 700 con EC objetivó embarazos normales en el 83% de las mujeres con EC (rango: 71-93%) y en el 85% de las pacientes con CU (rango: 76-93%).11 Si la enfermedad está en actividad al momento de la concepción, 2/3 de los pacientes continuarán en actividad y de éstos, el 60-70% podría empeorar. En esta situación hay mayor prevalencia de abortos, fetos muertos, bajo peso al nacer y malformaciones congénitas.12

Sergio Pablo Huernos y col

bajo peso y fetos muertos (OR = 1,54; IC 95%: 1,0-2,38) y complicaciones del parto (OR = 1,78; IC 95%: 1,132,81).13, 14 En el meta-análisis de Cornish y col se evaluaron 12 estudios con un total de 3.907 pacientes y se demostró un incremento de prematurez (OR: 1,85; IC 95%: 1,52-2,31), bajo peso (OR = 2,1; IC 95%: 1,38-3,19) y cesárea (OR = 1,5; IC 95%: 1,26-1,79).15 Con respecto a la aparición de malformaciones congénitas, los estudios son controvertidos; se suma como factor “confundidor” el uso de la medicación, por lo cual es un tópico de continua discusión. Mientras que algunos estudios revelan un aumento en la incidencia de malformaciones congénitas,15, 16 otros no encontraron aumentado dicho riesgo.13, 17, 18 Las pacientes con CU podrían tener un riesgo aumentado, comparadas con pacientes con EC, particularmente anomalías específicas como deficiencias del sistema límbico (OR = 6,2; IC 95%: 2,9-13,1) y malformaciones del sistema urinario excretor (OR = 3,3; IC 95%: 1,1-9,5).19 Sin embargo, en la mayoría de las series de pacientes con CU, no se encontraron dichas alteraciones. Se necesitarán nuevos estudios para definir este tema con mayor claridad. Con respecto a los neonatos nacidos a término, el score APGAR, el índice de mortalidad y la internación en cuidados intensivos tuvieron resultados similares a los niños nacidos de madres sin EII. Medicación

La mayoría de los fármacos utilizados para el tratamiento de la EII no están asociados con importantes efectos adversos y el mantenimiento de la remisión de las mujeres embarazadas es una prioridad en estas pacientes (Tabla 1). La Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU. (FDA) publicó una guía para el uso de los medicamentos durante el embarazo (Tabla 2).20 Tabla 1. Seguridad de fármacos en el embarazo. Seguro

Probablemente seguro

Contraindicado

Sulfasalazina

Metronidazol

Talidomida

Aminosalicilatos (oral y tópicos)

Ciprofloxacina

Metotrexate

Corticoides

Budesonida Ciclosporina

Complicaciones durante el embarazo

Los estudios en pacientes embarazadas con EII muestran un riesgo aumentado de prematurez, bajo peso al nacer y mayor necesidad de partos por cesárea. Las pacientes tuvieron mayor probabilidad de tener abortos espontáneos (OR = 1,65; IC 95%: 1,09-2,48), prematurez,

Tacrolimus Azatioprina/mercaptopurina

Infliximab Adalimumab Certolizumab

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Embarazo y lactancia en EII

Tabla 2. FDA. Categorías para el uso de fármacos en embarazo. A: Estudios controlados no demostraron riesgo en animales y en mujeres embarazadas. B: No hay evidencia de riesgo en humanos, pero no hay estudios controlados. C: El riesgo en humanos no pudo ser establecido. Estudios en animales mostraron efectos adversos. D: Evidencia de riesgo positivo en humanos. Evaluar riesgo/beneficio. X: Contraindicado. Estudios demostraron anormalidades fetales.

Aminosalicilatos

norfloxacina, levofloxacina) en cursos cortos para el tratamiento de la EC, en especial con compromiso perianal y en la pouchitis. Metronidazol Es una droga categoría B. No se asoció a mayor riesgo de abortos espontáneos ni malformaciones congénitas. Esto se demostró en estudios retrospectivos, en dos meta-análisis y en un estudio prospectivo30-33 aunque en un estudio mujeres expuestas al metronidazol durante el segundo y tercer mes de embarazo tuvieron mayor índice de labio leporino con o sin paladar hendido.34

Todos los aminosalicilatos (sulfasalazina, mesalazina, balsalazide) son fármacos categoría B y han demostrado su seguridad en el tratamiento oral como tópico durante el embarazo.21-23 Estudios en animales y en humanos como en un meta-análisis no demostraron efectos teratogénicos.24 Con la sulfasalazina se deben adicionar 2 mg/día de ácido fólico durante todo el embarazo, por su interferencia con el metabolismo de los folatos.

Quinolonas Son fármacos categoría C. Tienen alta afinidad por el tejido óseo y cartilaginoso. Estudios en animales (ratas y perros), observaron afección de estos tejidos. En estudios de mujeres embarazadas medicadas con quinolonas no se encontró aumento del riesgo de malformaciones congénitas ni abortos espontáneos.35, 36 Dada la limitada evidencia con estos antibióticos se recomienda evitar su uso durante el primer trimestre del embarazo.

Corticoides

Inmunomoduladores

Son fármacos categoría C. Todos los corticoides atraviesan la placenta y son convertidos a metabolitos menos activos por la enzima 11-hidroxigenasa, por lo que genera una baja concentración en la sangre fetal. Los efectos adversos documentados en animales no se han confirmado en humanos. Sin embargo, un estudio caso-control de corticoides durante el primer trimestre de embarazo mostró un riesgo aumentado de paladar hendido y labio leporino.25 Esto fue confirmado por otro estudio26 y un meta análisis (OR = 3,35; IC 95%: 1,97-5,69).27 Este riesgo no fue confirmado por otros autores. Un estudio prospectivo de 311 mujeres expuestas a corticoides durante el primer trimestre no presentó anormalidades ni casos de malformaciones orofaciales.28 Se han descripto casos de diabetes gestacional, ruptura prematura de membranas e insuficiencia adrenal en el neonato en madres que requirieron corticoides a lo largo del embarazo.28 Con respecto a la budesonida, hay muy pocos casos documentados en embarazadas. En una serie de 8 pacientes con EC medicadas con budesonida no se observaron complicaciones en las madres ni en los neonatos.29

Azatioprina/ 6-mercaptopurina Son fármacos categoría D según la FDA. Por este motivo son las drogas que generaron mayor controversia en el tratamiento de las pacientes embarazadas con EII. Los estudios en animales han demostrado efecto teratógeno con aumento de la frecuencia de paladar hendido, anormalidades esqueléticas y urogenitales. En los humanos, el hígado fetal carece de la enzima necesaria para convertir la azatioprina a mercaptopurina. Por este motivo el feto está protegido de la toxicidad de la droga durante el crucial periodo de organogénesis. Sin embargo, los estudios son controvertidos. Varios de ellos mostraron mayor índice de prematurez, abortos espontáneos, bajo peso al nacer y malformaciones congénitas.37-39 Por el contrario, otros estudios no hallaron diferencias en pacientes tratadas y controles. En un estudio de 189 embarazadas en tratamiento con azatioprina comparado con controles no hubo diferencias en el riesgo de malformaciones entre las tratadas (3,5%) vs controles (3%).40 En otro estudio retrospectivo, con un número significativo de pacientes embarazadas con EII tampoco se encontró diferencias en la prevalencia de abortos espontáneos, fetos muertos, malformaciones congénitas y aumento en el riesgo de infecciones, comparados con los controles.41 El único estudio prospectivo en pacien-

Antibióticos

Los antibióticos utilizados habitualmente en la EII son el metronidazol y las quinolonas (ciprofloxacina, 342

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Embarazo y lactancia en EII

tes tratadas con tiopurinas encontró un riesgo similar de complicaciones que la población general. Los autores concluyen que el uso de inmunomoduladores antes o en el momento de la concepción es seguro y no recomiendan la suspensión de la droga.42 En una cohorte del registro CESAME43 se documentaron 215 mujeres embarazadas con EII entre el año 2004 y 2007. Se compararon tres grupos. Uno (86 pacientes) en tratamiento con tiopurinas sola o asociada a otros fármacos como aminosalicilatos, corticoides, etc.; otro grupo (84 pacientes) tratados con otra droga distinta de los inmunomoduladores y el tercer grupo (45 pacientes) sin tratamiento. Las tiopurinas no se asociaron a mayor riesgo de malformaciones congénitas. La mayor prevalencia de prematurez y bajo peso al nacer no fue significativa y podría relacionarse con la actividad de la enfermedad de base. El grupo francés de EII realizó un estudio basado en una encuesta on-line a los médicos gastroenterólogos especialistas en EII. En 175 cuestionarios completados, el 89% de los profesionales continuaban el tratamiento con azatioprina/mercaptopurina hasta el parto y ellos recomendaban su uso durante el embarazo.44 Por todo lo expuesto, el efecto de las tiopurinas en el embarazo continúa debatido en la actualidad, sin embargo, en la mayoría de los centros aconsejan mantener dicha terapia. Ciclosporina Es una droga categoría C. En un meta-análisis45 de 15 estudios con 410 pacientes embarazadas el índice de malformaciones congénitas fue de 4%, lo cual no difería de la prevalencia de la población general. Hay reportes del tratamiento efectivo con ciclosporina en la CU severa, cortico refractaria, y ésta sería una mejor opción que la colectomía dado los riesgos para la madre y el feto en esta circunstancia.46, 47 Tacrolimus Es un fármaco categoría C. Hay reportes escasos de su uso en pacientes embarazadas con EII. En un “case-report” de una paciente con CU en tratamiento de mantenimiento, no presentó complicaciones.48 En un centro de transplante se siguieron prospectivamente 49 embarazos en 37 mujeres durante 13 años. Treinta y seis mujeres no tuvieron complicaciones. En cuanto a los neonatos, dos fueron prematuros, uno falleció de síndrome de Alagille, y el 78% tuvieron adecuado peso al nacer y no se observaron malformaciones congénitas.49

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Metrotexate y talidomida Son drogas categoría X. Ambos fármacos son teratogénicos y están contraindicados durante el embarazo. En caso que una paciente en edad fértil reciba esta medicación, debe usar métodos anticonceptivos adecuados. Para evitar la exposición a estas drogas tanto hombres como mujeres que busquen un embarazo deben suspender la medicación 3 a 6 meses previos a la concepción. Terapia biológica

Infliximab (IFX) Es una droga categoría B. La evidencia clínica acumulada indica que el IFX es seguro en el período de la concepción y durante los dos primeros trimestres del embarazo. El registro TREAT es un registro prospectivo con más de 6.000 pacientes con EC y describe 36 pacientes embarazadas en tratamiento con IFX.50 No se documentaron malformaciones congénitas y el índice de abortos (11,1 vs 7,1%) y las complicaciones perinatales (8,3 vs 7,1%) fueron comparables entre pacientes tratadas con IFX y pacientes sin terapia biológica respectivamente. El IFX safety data base es un registro retrospectivo voluntario de efectos adversos de la droga, en pacientes con EC y artritis reumatoidea, realizado por el laboratorio que manufactura el IFX. Se documentaron 96 embarazadas en tratamiento con IFX, expuestas entre los 3 meses previos a la concepción y al final del primer trimestre, con índices de abortos espontáneos y complicaciones fetales similares a la población general.51 El grupo francés GETAID realizó un estudio prospectivo de pacientes embarazadas durante 2 años (20092010). Registró 127 embarazos en 120 pacientes. De éstas, 54 recibieron terapia biológica. No hubo diferencias en el resultado del embarazo entre las pacientes tratadas y las que no eran medicadas con anti-TNF.52 En un estudio observacional de Schnitzler y col evaluaron 42 pacientes con terapia biológica, 35 pacientes con IFX y 7 con adalimumab, y el resultado del embarazono fue diferente de las pacientes sin terapia biológica y también de pacientes tratadas con anti-TNF previamente al embarazo.53 Adalimumab (ADA) Es un fármaco categoría B. Los datos disponibles con ADA son más limitados en relación al IFX. La Organización de Especialistas en información sobre Teratología (OTIS) reportó un estudio prospectivo de 38 pacientes embarazadas en tratamiento con ADA y otro adicional de 133 pacientes. El índice de abortos espontáActa Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):340-349

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Embarazo y lactancia en EII

neos (5 de 38: 13%) feto muerto (0 de 38) prematurez y malformaciones congénitas (2 de 33: 6%) fue similar a las pacientes-control y a la población general.54 Certolizumab pegol (CZP) Es una droga categoría B. Es un fragmento Fab pegilado de un anticuerpo monoclonal anti-TNF humanizado. Comparado con los otros anti-TNF, los datos con este fármaco son más limitados. Este anticuerpo carece de la fracción Fc, que es crucial para el pasaje a través de la placenta, y el fragmento Fab atraviesa la placenta por difusión pasiva, por lo que los niveles séricos hallados en el neonato son muy bajos. En un estudio de 4 pacientes que recibieron CZP durante el embarazo, con las últimas dosis administradas entre 1 y 4 semanas previas al parto, los niveles de CZP en el cordón umbilical variaron de 0,4 a 1 ug/ml, siendo los de las madres entre 4,9 y 59 ug/ml.55 En una serie de casos de 16 pacientes tratadas con CZP, todos los neonatos fueron sanos.56 En un estudio de 139 pacientes embarazadas, hubo 103 nacidos vivos, 2 con malformaciones congénitas, 21 abortos espontáneos y 15 electivos, resultados similares a la población general.57 De acuerdo a todos los estudios actuales, el CZP sería una droga segura durante todo el embarazo. Golimumab (GOL) Este anticuerpo anti-TNF ha sido aprobado recientemente para tratamiento en CU, por lo que no hay datos en relación a su uso en el embarazo. En síntesis, en los últimos años, 2013,58 201459 y en este año60 se han publicado revisiones y meta-análisis, los cuales documentaron que no había mayor riesgo de abortos, prematurez, bajo peso y malformaciones congénitas en las pacientes embarazadas en tratamiento con antiTNF comparadas con las pacientes sin dicha terapia. Anti-integrinas

Natalizumab (NTZ) Es una droga categoría C. Es un anticuerpo monoclonal inhibidor de la α-4-integrina aprobado para el tratamiento de la EC en EE.UU, pero no así en Europa. Es un anticuerpo IgG4, transportado activamente a través de la placenta en el segundo y tercer trimestre del embarazo pero en menor medida que los anticuerpos IgG1 (IFX, ADA, GOL). Su uso en la EII es limitado, por la aparición, en algunas series, de un efecto adverso consistente en una leucoencefalopatía multifocal progresiva. El NTZ es ampliamente utilizado en la esclerosis múltiple. En un estudio de 164 pacientes, con EII y es344

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clerosis múltiple, durante el 1° trimestre del embarazo no evidenció efectos adversos.61 Otro estudio de 35 pacientes con esclerosis múltiple, en tratamiento con NTZ, no encontró diferencias en el resultado del embarazo comparado con pacientes sin terapia biológica.62 Vedolizumab (VDZ) Es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 contra α4B7-integrina que modula el transporte de linfocitos en el tracto gastrointestinal. No ha sido aún aprobado para su uso en la EII. En los estudios experimentales en ratas y monos, con dosis 20 veces superiores a las dosis en humanos, no se demostró daño fetal ni efectos adversos perinatales.63 En los estudios clínicos preliminares, en pacientes embarazadas y parejas de embarazadas, se comparó VDZ con placebo. De 24 pacientes embarazadas expuestas al VDZ, hubo un caso de prematurez y una malformación congénita (esta paciente había tenido un aborto espontáneo previamente). Hubo 16 parejas en tratamiento con VDZ, de las cuales hubo 9 nacidos vivos, 2 abortos espontáneos, 2 electivos y 3 resultados no documentados.64 Este es el primer estudio de VDZ en pacientes embarazadas, por lo que los datos son muy limitados para sacar conclusiones y se deberá esperar los resultados de los futuros estudios clínicos. Tratamiento combinado

Un porcentaje de pacientes con EII severa requerirá, para el control de la enfermedad, tratamiento combinado con inmunosupresores (azatioprina, 6-mercaptopurina) y terapia biológica (IFX, ADA, CZP, GOL, NTZ). El estudio más significativo que evaluó esta situación es el estudio PIANO (Pregnancy IBD and Neonatal Outcomes),65 un registro prospectivo realizado en 30 centros de EE.UU que evaluaron a las pacientes durante todo el embarazo y continuará la observación hasta la edad de 4 años de todos los niños. Se seleccionaron 4 grupos de pacientes: 1) pacientes no expuestas a tratamiento inmunosupresor ni a terapia biológica; 2) pacientes con tratamiento inmunosupresor (azatioprina/6-MP); 3) pacientes con terapia biológica (IFX, ADA, CZM, NTZ); y 4) pacientes con tratamiento combinado. Los datos preliminares hasta abril de 2013 registraron 1.232 pacientes, de las cuales 357 recibían terapia biológica, incluido el 3° trimestre de embarazo, y 109 pacientes recibían tratamiento combinado con tiopurinas y biológicos.66 Se evaluaron los abortos espontáneos, activi-

Embarazo y lactancia en EII

dad de la enfermedad, prematurez, bajo peso al nacer y malformaciones congénitas. Se observó un leve aumento del riesgo relativo (RR) para la prematurez en el grupo de tratamiento combinado (RR = 2,4; IC 95%: 1,3-4,3) que no se presentó en el grupo de terapia biológica sola (RR = 0,8; IC95%: 0,5-1,3). No se evidenció aumento del riesgo de abortos espontáneos, bajo peso al nacer o malformaciones congénitas en pacientes con terapia biológica sola o en el tratamiento combinado. El reporte previo (mayo 2012 DDW)65 mostraba mayor índice de infecciones en los neonatos, pero el RR a los 12 meses, cuando se ajustó por partos prematuros y excluido el CZP, fue para el grupo de terapia biológica sola de 0,9 (IC 95%: 0,7-1,2) y 1 (IC95%: 0,7-1,3) para el grupo con tratamiento combinado. Asimismo, la lactancia no se asoció con riesgo de infecciones ni alteración del desarrollo pondo-estatural. Efecto de la terapia biológica en los neonatos

Para evaluar la seguridad de los anticuerpos anti-TNF durante el embarazo, una consideración importante es conocer cuándo el feto estará expuesto a dicha medicación. El IFX y el ADA son anticuerpos IgG, que son los únicos que atraviesan activamente la placenta. Este pasaje es mediado por el receptor neonatal Fc que se expresa en las células del sinciciotrofoblasto de la placenta.67 Esta transferencia comienza en el segundo trimestre del embarazo y se hace significativa en el tercer trimestre. Se ha puesto especial atención en este tópico después de que Cheent K y col publicaron el caso fatal de un neonato, secundario a una infección diseminada de BCG, después de 6 semanas de la aplicación de la vacuna BCG, cuya madre recibió tratamiento con IFX durante todo el embarazo.68 A partir de este caso comenzó a investigarse los niveles séricos de la medicación en las madres y los neonatos. En un estudio de Zelinkova Z y col de cuatro pacientes, se dosaron los niveles de IFX en el cordón umbilical y en sangre materna en el momento del parto.69 Estas pacientes recibieron IFX hasta las semanas 21 y 30 de gestación. Tres neonatos tenían niveles de IFX en el cordón umbilical que eran 2-3 veces superiores al nivel en la sangre materna, cuyas madres recibieron el IFX hasta las semanas 26 en dos y semana 30 en la otra. En la paciente que fue medicada hasta la semana 21, no se detectó IFX en el cordón umbilical. Mahadevan U y col estudiaron los niveles séricos en sangre materna, en el cordón umbilical y en el neonato de 11 pacientes tratadas con IFX y 10 pacientes con ADA. La última dosis de IFX fue 35 días promedio previa al parto (rango: 2-91).70 En todos los casos el nivel de IFX

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en el cordón y en la sangre del neonato fue mayor que el de la madre al momento del parto, y el nivel medio del cordón umbilical fue 160% del nivel en sangre materna (rango: 87-400). El neonato necesitó de 2 a 7 meses para que el nivel sérico sea indetectable. La última dosis promedio de ADA previa al parto fue 5,5 semanas (rango: 0,14-8). De la misma manera, en todos los casos el nivel sérico de ADA en el cordón fue mayor que el de la madre en el parto y el nivel medio del cordón fue 179% del nivel materno (rango: 98-293). Estos niveles permanecieron detectables después de 11 semanas del parto. No hubo complicaciones perinatales durante el periodo de seguimiento en ambos grupos. De acuerdo a los estudios mencionados, surge la pregunta sobre cuánto tiempo se debería continuar la terapia durante el embarazo. Este tópico está siendo discutido actualmente en todos los centros especializados. En el caso que la paciente evolucione con la enfermedad activa, el tratamiento se continúa porque, como se mencionó anteriormente, la actividad de la enfermedad es el factor pronóstico más importante tanto para la madre como para el feto. La decisión más difícil se plantea cuando la paciente evoluciona con remisión de la enfermedad porque no hay una opinión generalizada al respecto. En algunos estudios sugieren suspender la terapia biológica alrededor de las semanas 20-22,71 otros postulan entre las semanas 24 y 2672, 69 y en otros centros plantean mantener la terapia con IFX hasta la semana 32 y con ADA hasta la semana 34.73, 74 Será fundamental que la decisión de la suspensión de la terapia sea consensuada y compartida entre el equipo médico y las pacientes. En relación al CZM, como no tiene un pasaje activo a través de la placenta, se podría continuar con la medicación hasta el final del embarazo. En base a los estudios actuales, los neonatos expuestos a la medicación intra útero tendrían una respuesta inmune adecuada a las vacunas inactivas y se recomienda mantener el esquema habitual de vacunación. Las vacunas a virus vivos (rotavirus, BCG, polio oral) deberán evitarse durante los primeros 6 meses de vida.75 Parto. Cirugía

El modo del parto debe ser comandado por el equipo obstétrico según la indicación y la necesidad de la especialidad, y debe abordarse un trabajo interdisciplinario con el gastroenterólogo, proctólogo y neonatólogo. La indicación de una cesárea programada se recomienda en pacientes con EC con compromiso perianal. En un estudio retrospectivo76 con un número significativo Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):340-349

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de pacientes con afección perianal, se documentó que el parto vaginal predisponía a mayores lesiones perianales. El pouch ileoanal es una indicación relativa para una cesárea. Las pacientes con pouch necesitan conservar indemne el aparato esfinteriano y la función del piso pelviano para mantener una adecuada continencia fecal. No hay una opinión unánime al respecto, mientras algunos estudios77 reportan deterioro de las funciones fisiológicas de estas estructuras, otros no documentaron alteraciones en ese sentido.78 Se requieren nuevos estudios prospectivos para fundamentar una decisión clara en este sentido. Las indicaciones quirúrgicas en las pacientes embarazadas con EII son similares a las pacientes no embarazadas. En las pacientes con CU la principal indicación es la refractariedad al tratamiento médico, teniendo en cuenta que la actividad severa de la enfermedad tiene mayor morbi-mortalidad para el feto y la madre y que una cirugía en esta situación será beneficiosa para ambos para evitar cualquier tipo de anastomosis primaria, la técnica aconsejada es una colectomía subtotal con ileostomía. En la EC las indicaciones quirúrgicas comprenden la obstrucción, perforación, hemorragia o absceso intraabdominal, que no difieren de las pacientes no embarazadas. La cirugía es relativamente segura en todos los trimestres del embarazo, pero hay un ligero aumento de abortos espontáneos en el 1° trimestre y de parto prematuro en el 3° trimestre.79 Lactancia

La lactancia no está asociada a mayor índice de recaída de la EII y de hecho ejercería un efecto protector durante el primer año del posparto.80 Los datos son limitados y estas consideraciones deberán ser corroboradas con estudios prospectivos. Medicación durante la lactancia (Tabla 3)

Aminosalicilatos Los aminosalicilatos son excretados en la leche materna en ínfima cantidad. En varios estudios no se evidenciaron efectos perjudiciales para el neonato.81 Se pueden utilizar durante la lactancia. Antibióticos Los datos son limitados. El metronidazol y las quinolonas se excretan en la leche materna, por lo que no se aconseja su uso en la lactancia.82, 83 Corticoides Los corticoides alcanzan baja concentración en la leche materna. Para minimizar este efecto se aconseja amamantar 4 horas después de una dosis oral de corticoide.84 346

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Tiopurinas La exposición de los lactantes a las tiopurinas es baja. Hay una gran variabilidad interindividual en la absorción y metabolismo de la azatioprina y mercaptopurina que influye en la exposición a los neonatos. De acuerdo a los estudios de biodisponibilidad de la droga, al igual que los corticoides, se sugiere esperar 4 horas desde la ingestión de la medicación para amamantar.85 Ciclosporina Se excreta en la leche materna y se documentaron concentraciones terapéuticas en la sangre de los infantes, por lo que no se aconseja su uso.86 Tacrolimus Los datos son limitados. Infliximab En contraposición con estudios previos,87 que no habían documentado IFX en la leche materna ni en el suero de los neonatos, en estudios recientes se encontraron en la leche materna niveles de IFX en concentraciones 200 veces menores que los niveles séricos.75, 88 Fisiológicamente la principal inmunoglobulina excretada en la leche materna es la Ig A, no así la IgG. Asimismo, después de la ingesta oral, los anticuerpos anti-TNF no son absorbidos por acción de las enzimas digestivas de los infantes. En el seguimiento de los lactantes no se evidenciaron complicaciones infecciosas. En base a los datos actuales, el IFX se puede usar en la lactancia. Adalimumab Se encontraron en mínimas concentraciones en la leche materna, pero no hay datos sobre las concentraciones séricas en los infantes.89 Certolizumab Al igual que los otros anticuerpos anti-TNF, también se encontró en niveles bajos en leche materna.56 Metotrexate Es excretado en la leche materna en baja proporción. Aunque el significado de esto se desconoce, dado el potencial daño por la acumulación de la droga en los tejidos de los infantes, no se recomienda su uso en la lactancia.90 Talidomida No fue estudiada durante la lactancia, sin embargo, basado en sus propiedades químicas, podría excretarse en

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la leche materna. Los infantes expuestos a la droga pueden presentar somnolencia. Dada la ausencia de datos, se desaconseja su uso.90 Tabla 3. Seguridad de fármacos en la lactancia. Seguro

Probablemente seguro

Seguridad desconocida

Contraindicado

Sulfasalazina

Azatioprina

Metronidazol

Ciclosporina

Aminosalicilatos (oral y tópicos)

Mercaptopurina

Ciprofloxacina

Metotrexate

Corticoides

Infliximab

Budesonida

Talidomida

Adalimumab

Tacrolimus

Ciclosporina

Certolizumab

Tacrolimus

Recomendaciones finales

Un adecuado control de la EII, manteniendo la enfermedad en remisión clínica desde el momento de la concepción, aumenta la probabilidad de cursar el embarazo sin actividad de la EII. Si se produce una recaída de la enfermedad, deberá tratarse con todo el arsenal terapéutico disponible, como en las pacientes no embarazadas, con el objetivo de lograr la remisión, porque la actividad de la EII es el factor principal que determinará la evolución de la madre y el feto. Las pacientes con tratamiento inmunsupresor y terapia biológica deberán realizarse control de laboratorio cada 2 meses. Para aquellas pacientes que requieran tratamiento antibiótico, la mejor opción es amoxicilina-clavulánico. Se suspenderá la terapia biológica al final del 2° trimestre. Se discutirá con la paciente el momento de reiniciar la terapia durante el puerperio. Se evaluará con el equipo obstétrico el modo de parto, especialmente las pacientes con EC con compromiso perianal y las pacientes con pouch ileoanal, pasibles de una cesárea programada. Evitar las vacunas a virus vivos en los neonatos cuyas madres recibían terapia biológica durante el embarazo. Los pediatras deberán monitorear el estado inmunológico, y las potenciales infecciones de los infantes. La mayoría de la medicación puede continuarse durante la lactancia.71, 74 Referencias 1. Mountifield R, Bampton P, Prosser R, Muller K, Andrews JM. Fear and fertility in inflammatory bowel disease; a mismatch of perception and reality affects family planning decisions. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 720-725. 2. Andres PG, Friedman LS. Epidemiology and the natural course of inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28: 255-281.

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72. van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB, Fiorino G, Fraser G, Katsanos K, Kolacek S, Juillerat P, Mulders AGMGJ, Pedersen N, Selinger C, Sebastian S, Sturm S, Zelinkova Z, Magro F. The Second European Evidenced-Based Consensus on Reproduction and Pregnancy in Inflammatory Bowel Disease. J Crohn´s Colitis 2015; 9: 107-124. 73. Leung Y, Panaccione R, Ghosh S, Seow C. Management of the pregnant inflammatory bowel disease patient on antitumour necrosis factor therapy: State of the art and future directions. Can J Gastroenterol Hepatol 2014; 28: 505-509. 74. Ng SW, Mahadevan U. My Treatment Approach to Management of the Pregnant Patient With Inflammatory Bowel Disease. Mayo Clin Proc 2014; 89: 355-360. 75. Gisbert JP, Chaparro M. Safety of anti-TNF agents during pregnancy and breastfeeding in women with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2013; 108: 1426-1438. 76. Hatch Q, Champagne BJ, Maykel JA, Davis BR. Crohn´s disease and pregnancy: the impact of perianal disease on delivery methods and complications. Dis Colon Rectum 2014; 57: 174-178. 77. Remzi FH, Gorgun C, Bast J. Vaginal delivery after ileal-pouch anal anastomosis: a word of caution. Dis Colon Rectum 2001; 48: 1691-1699. 78. Cornish JA, Tan E, Teare J, Teoh TG. The effect of restorative proctocolectomy on sexual function, urinary function, fertility, pregnancy and delivery:a systematic review. Dis Colon Rectum 2007; 50: 1128-1138. 79. Visser BC, Glasgow RE, Mulvihill KK, Mulvihill S. Safety and timing of nonobstetric abdominal surgery in pregnancy. Dig Surg 2001; 18: 409-417. 80. Moffatt DC, Ilnyckyj A, Bernstein CN. A population based study of breatfeeding in inflammatory bowel disease: initiation, duration and effect on disease in the postpartum period. Am J Gastroenterol 2009; 104: 2517-2523. 81. Diav-Citrin O, Park HY, Veerasunthaam G, et al. The safety of mesalamine in human pregnanacy: a prospective controlled cohort study. Gastroenterology 1998; 114: 23-28. 82. Heisterberg I, Branebjerg PE. Blood and milk concentrations of metronidazole in mothers and infants. J Perinat Med 1983; 11: 114-120. 83. Gardner DK, Gabbe SG, Harter C. Simultaneous concentrations of ciprofloxacin in breast milk and in serum in mother and breastfed infants. Clin Pharm 1992; 11: 352-354. 84. Ost L, Wettrell G, Bjorkhem I, Rane A. Prednisolone excretion in human milk. J Pediatr 1985; 106: 1008-1011. 85. Moretti ME, Verjee Z, Ito S, KorenG. Breast feeding during maternal use of azathioprine. Ann Pharmacother 2006; 40: 2269-2272. 86. Moretti ME, Sgro M, Johnson DW, Sauve RS, Woolgar MS, Taddio A, Verjee Z, Giesbrecht E, Koren G, Ito S. Ciclosporine excretion into breast milk. Transplantation 2003; 75: 2144-2146. 87. Kane S, Ford J, Cohen R, Wagner G. Abscence of infliximab in infants and breast milk from nursing mothers receiving therapy for Crohn´s disease before and after delivery. J Clin Gastroenterol 2009; 43: 613-616. 88. Ben Horin S, Yavzori M, Kopylov U, Picard O, Fudim E, Eliakim R, Chowers Y, Lang A. Detection of infliximab in breast milk of nursing mothers with inflammatory bowel disease. J Crohn´s Colitis 2011; 5: 555-558. 89. Ben Horin S, Yavzori M, Katz L, Picard O, Fudim E, Chowers Y, Lang A. Adalimumab level in breast milk of a nursing mother. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 475-476. 90. Nielsen OH, Maxwell C, Hendel J. IBD medications during pregnancy and lactation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014; 11: 116-127.

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Consenso y Guías Argentinas para la Vigilancia, Diagnóstico y Tratamiento del Hepatocarcinoma Eduardo Fassio,1 Guillermo Mazzolini2 y la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado 1 2

Jefe de la Sección Hígado, Vías Biliares y Páncreas, Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas, El Palomar. Buenos Aires, Argentina. Miembro del Staff del Servicio de Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Universitario Austral, Pilar. Buenos Aires, Argentina.

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:350-374 Recibido: 03/07/2016 / Aprobado: 17/08/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 01/01/2017

Participantes y responsables de los temas en el Consenso Argentino de Hepatocarcinoma 2015: Gabriel Aballay, Raúl Adrover, José Allevato, Daniel Álvarez, Beatriz Ameigeiras, Margarita Anders, Oscar Andriani, Victoria Ardiles, Mario Arzeno, Alejandra Avagnina, Juan C Bandi, Fernando Barreyro, Fernando Bessone, Andrea Bosaleh, Gustavo Braslavsky, Andrés Bruno, Fernando Cairo, Cristina Cañero Velasco, Marcela Carballido, Rodolfo Cattaneo, Nora Cejas, Sara Chao, Daniel Cocozzella, Luis Colombato, Ariel Cubilla, Jorge Daruich, Valeria Descalzi, Melisa Dirchwolf, Claudio Estepo, Hugo Fainboim, José L Fernández, Nora Fernández, Sebastián Ferretti, Sebastián Figueroa, Bernardo Frider, Adrián Gadano, Omar Galdame, Adriana García, Daniel García, Mercedes García Lombardi, Ricardo García Mónaco, Carlos Garrocho Machado, Esteban González Ballerga, Fernando Gruz, Gisela Gualano, Carlos Guma, Shigeru Kozima, Diana Krasniansky, Graciela Landeira, Diana Levi, Oscar Mandó, Estela Manero, Ricardo Mastai, Lucas Mc Cormack, Manuel Mendizábal, Silvia Mengarelli, Carlos Míguez, Eduardo Mullen, Alberto Muñoz, Federico Orozco, Guillermo Ortiz, Florencia Perazzo, Roberto Pérez Ravier, Juan P Perotti, Federico Piñero, Gustavo Podestá, Daniel Poncino, Sebastián Raffa, María Virginia Reggiardo, Ezequiel Ridruejo, Gustavo Romero, Andrés Ruf, Gabriela Ruffillo, Pablo Sánchez, Teresa Schroder, Marcelo Silva, María Ester Sirotinsky, Juan A Sordá, Juan C Spina, Francisco Suárez Anzorena, Hugo Tanno, Guillermo Tsariktsian, Carlos Vigliano, Alejandra Villamil, Mariano Volpacchio.

Correspondencia: Eduardo Fassio Av Presidente Illia y Marconi, s/n (CP 1684). El Palomar, Provincia de Buenos Aires, Argentina Tel.: 4469-9300, Int. 1621-1615 Correo electrónico: efassio@intramed.net

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Abreviaturas HCC: hepatocarcinoma. HCV: virus de la hepatitis C. AAEEH: Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado. HBV: virus de la hepatitis B. EHNA: esteatohepatitis no alcohólica. HIV: virus de la inmunodeficiencia humana. HDV: virus de la hepatitis D. OH: alcohol. HGNA: hígado graso no alcohólico. CBP: cirrosis biliar primaria. CEP: colangitis esclerosante primaria. AFP: alfa-feto proteína. US: ultrasonografía. ECR: ensayo controlado randomizado. TC: tomografía computarizada. RM: resonancia magnética. PBH: punción biopsia hepática. AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases. EASL: European Association for the Study of the Liver. LIRADS: Liver Imaging Reporting and Data System. EUA: Estados Unidos de Norteamérica. MELD:model for end-stage liver disease. HSP70: heat shock protein 70. BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer. ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group. TACE: transarterial chemoembolization. EORTC: European Organization for Research and Treatment of Cancer. GRETCH: Groupe d’Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire. CLIP: Cancer of the Liver Italian Program. CUPI: Chinese University Prognostic Index.

Consenso y guías argentinas para la vigilancia, el diagnóstico y el tratamiento del hepatocarcinoma

JIS: Japan Integrated Staging. ARF: ablación por radiofrecuencia. IPE: inyección percutánea de etanol. RQ: resección quirúrgica. GPVH: gradiente de presiones de la vena suprahepática. TH: trasplante hepático. UCSF: University of California at San Francisco. mRECIST: Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. DEB: drug-eluting beads. TARE: transarterial radioembolization. VEGF: vascular endothelium growth factor. PDGF: platelet-derived growth factor. SHARP: Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol.

El hepatocarcinoma (HCC) es la tercera causa de muerte relacionada al cáncer en el mundo. Lamentablemente, la incidencia y la mortalidad de esta enfermedad se han incrementado en los últimos años a nivel mundial y, de acuerdo con estimaciones epidemiológicas, se espera que continúe en aumento debido al crecimiento poblacional, a la epidemia de obesidad y su consecuencia, la enfermedad hepática grasa no alcohólica; y al aumento en la incidencia de cirrosis y sus complicaciones en la gran cohorte de pacientes infectada por virus de la hepatitis C (HCV) hace 3-4 décadas. Además, debido a la dificultad en el acceso poblacional global a las nuevas y más costosas terapias antivirales, el beneficio clínico de los tratamientos para hepatitis B y C no se trasladan aún en una reducción de la incidencia del HCC. En la Argentina no existen datos firmes acerca de la incidencia del HCC, aplicabilidad de los tratamientos y sobrevida obtenida tras su aplicación. A pesar del avance en el conocimiento de aspectos moleculares del HCC, de la accesibilidad a las herramientas para el diagnóstico temprano, del refinamiento de la técnica quirúrgica y del trasplante hepático, poco es lo que se ha podido hacer en cuanto al impacto sobre la mortalidad global de este tumor, por lo que sigue siendo un problema de salud pública en todo el mundo. En los últimos años se ha avanzado en forma sustancial en varios aspectos de esta patología como es la estadificación de los pacientes, el mejor entendimiento de la fisiopatología de la hepatocarcinogénesis y el desarrollo de nuevos procedimientos de diagnóstico y tratamiento. Otros aspectos que requieren aún mucha mejora e investigación son incrementar el número de pacientes con diagnóstico en estadios tempranos, la caracterización del perfil biológico o molecular del HCC, la dis-

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ponibilidad de tratamientos más eficaces para pacientes con enfermedad avanzada, entre otros. Este particular escenario motivó a la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AAEEH) a convocar por primera vez el Consenso Argentino de Hepatocarcinoma, con el objetivo de estimular la discusión entre los expertos, aunar los conocimientos internacionales con la experiencia de nuestro medio, consensuar conductas a seguir en la vigilancia de los pacientes en riesgo, en el diagnóstico y en el tratamiento. Los coordinadores generales invitaron a reconocidos profesionales de nuestro país (hepatólogos de adultos y pediatras, radiólogos, hepatopatólogos, cirujanos hepáticos y de trasplante) a revisar (en ternas) diferentes aspectos del problema HCC, divididos en 4 módulos: epidemiología; screening y vigilancia; diagnóstico; estadificación y tratamiento; con el objetivo de responder a preguntas específicas como: ¿cuál es la incidencia del HCC en Argentina y cuáles son sus causas?, ¿qué pacientes deben ser involucrados en programas de vigilancia para HCC?, ¿cuáles son los mejores test de screening y cuál es el mejor programa de vigilancia?, ¿cuál es el mejor algoritmo diagnóstico en cirróticos con detección de un nódulo hepático?, ¿cuál es el mejor sistema de estadificación?, y ¿cuáles son las mejores opciones de tratamiento en los diversos estadíos del HCC? Los grupos asignados expusieron sus propuestas en una reunión abierta a la comunidad científica el día 16 de octubre de 2015, con un espacio de discusión abierta a todos los presentes. Durante la mañana del día 17 de octubre de 2015 los miembros del Consenso redactaron conclusiones preliminares que luego fueron leídas por la tarde en nueva reunión abierta a la comunidad científica, y discutidas y corregidas de acuerdo al Consenso entre los presentes. Este documento final plantea guías y recomendaciones para el manejo de los pacientes con HCC, con el objetivo de apoyar a los médicos, como así también a pacientes y otros actores (financiadores del sistema de obras sociales, instituciones públicas y privadas) que participan en el proceso de toma de decisiones, basándose en diferentes niveles de calidad de evidencia y fuerza de recomendación de acuerdo al sistema propuesto por el GRADE Working Group.1 Epidemiología

En el mundo El hepatocarcinoma (HCC) es el 7º cáncer más frecuente a nivel mundial (5,6% del total de casos)2 pero asciende a la tercera posición como causa de muerte por cáncer,3 luego de los cánceres de pulmón y de mama. EnActa Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):350-374

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tre los hombres, el HCC es la segunda causa de muerte por cáncer. Esto es consecuencia de que el pronóstico global continúa siendo muy pobre, con una relación de muertes/casos nuevos de aproximadamente 0,9, en relación a, entre otros factores, una elevada proporción de diagnósticos en estadíos avanzados y en países en vías de desarrollo. La obtención de información confiable sobre la incidencia del HCC a nivel mundial es muy dificultosa, ya que cerca de 3/4 de la población mundial no está cubierta por registros nacionales; además, hay problemas en la codificación de la enfermedad (por ejemplo, en algunas regiones no se distinguen claramente tumores primarios de secundarios hepáticos). El mayor factor de riesgo para la ocurrencia de HCC es la presencia de cirrosis de cualquier etiología. Sin embargo, en una minoría de los casos puede desarrollarse en un hígado no cirrótico. Por ejemplo, el 15-20% de los casos de HCC en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B (HBV) ocurren en fases no cirróticas. A nivel mundial, las etiologías dominantes del HCC son la hepatitis crónica B (53%), la hepatitis crónica C (25%) y la cirrosis alcohólica.4 Se estima que un tercio de los pacientes cirróticos desarrollará HCC (con una incidencia anual que oscila de 1 a 8%), predominantemente en el sexo masculino (2:1 a 4:1). La distribución e incidencia mundial del HCC es heterogénea. El 85% de los casos se presentan en Asia, África Subsahariana y Melanesia debido a la alta prevalencia de portadores crónicos del HBV5 y a la exposición en la dieta a elevadas concentraciones de aflatoxina B1 (una micotoxina derivada de los hongos Aspergillus flavus y Aspergillus parasiticus, que contaminan los utensilios de cocina), que podría actuar como un co-factor en el desarrollo de HCC.6 En cambio, en los países desarrollados de Occidente, la incidencia de HCC es baja (excepto en algunos países de la Europa mediterránea donde es intermedia) y su ocurrencia está asociada principalmente a la cirrosis por HCV, por alcohol y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).7-12 Sin embargo, recientemente se ha registrado en países occidentales un aumento significativo de la incidencia,13-17 en buena proporción asociado a casos de HCV,18 en relación con un fenómeno de cohortes (aumento en la incidencia de cirrosis y sus complicaciones entre la gran masa de pacientes infectados hace 3-4 décadas). Argentina y Latinoamérica La información acerca de la prevalencia, la incidencia y los factores de riesgo para el HCC en Latinoamérica es limitada. Se considera que la incidencia es baja y se relaciona con una escasa prevalencia de portadores crónicos 352

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del HBV en la región. La mayoría de los casos se originan por hepatitis crónica C o cirrosis alcohólica,19 excepto en Perú y en la cuenca amazónica de Brasil, donde aumenta la prevalencia del HBV. En nuestro país, el HCC es diagnosticado casi exclusivamente en cirróticos (93%). La hepatitis crónica C y la cirrosis alcohólica son las 2 etiologías principales y representan el 76% de los casos.20 Habitualmente, la edad de presentación es entre los 60 y 70 años, siendo 2,6 veces más frecuente en varones.20 La tasa de incidencia cruda de cáncer hepático primario (ambos sexos) fue de 4.6/100.000 habitantes en el año 2012 de acuerdo al programa GLOBOCAN de la International Agency for the Research on Cancer de la Organización Mundial de la Salud,21 pero no existen datos sobre si se están produciendo cambios en la incidencia de HCC en nuestro país. Hepatocarcinogénesis y factores de riesgo en el HCC por HBV

El mecanismo oncogénico del HBV se encuentra asociado a dos vías: indirecta y directa. La primera está relacionada con la presencia continua o recurrente de fases de necroinflamación hepática que promueve la fibrosis/ cirrosis y la hepatocarcinogénesis. La vía directa, que puede generar HCC en ausencia de cirrosis, está relacionada a la capacidad del HBV de integrarse al genoma del huésped permitiendo la persistencia viral, la inducción de alteraciones genéticas y la producción de proteínas como la X y la pre-S-S truncadas, todas con poder oncogénico.22 Los factores de riesgo para el desarrollo del HCC se relacionan al huésped (cirrosis,23 edad mayor a 40 años, sexo masculino, síndrome metabólico, alcoholismo crónico, historia familiar de HCC y la presencia de mutaciones genéticas) y al virus [carga viral,24 cuantificación del HBsAg, presencia del HBeAg,25 genotipo C26 y coinfecciones, ya sea con el virus de inmunodeficiencia humana (HIV),27 virus HDV o HCV]. En Argentina, la hepatitis crónica B está presente en 14% de los pacientes con HCC.20 Hepatocarcinogénesis y factores de riesgo en HCC por HCV

La acción carcinogenética del HCV se produciría a través de la acción conjunta de mecanismos directos (factores virales) e indirectos (respuesta necroinflamatoria y fibrosis). Algunas de las proteínas del HCV actúan directa o indirectamente sobre el genoma del huésped donde generan inestabilidad genética con activación de mutaciones oncogénicas, inactivación de genes supresores de tumores y desrregulación de las vías de transmisión de

Consenso y guías argentinas para la vigilancia, el diagnóstico y el tratamiento del hepatocarcinoma

señales. Las alteraciones genéticas comenzarían con el proceso de necroinflamación crónica. Una vez instalada la cirrosis, se producen alteraciones fenotípicas de los hepatocitos que originan displasia y finalmente HCC. En la hepatitis crónica C, algunas variables que aumentan el riesgo de HCC son la presencia de cirrosis,28 la primoinfección en mayores de 50 años, el género masculino, signos de hipertensión portal (plaquetopenia o várices esofágicas),29, 30 el alcoholismo crónico31 y la coinfección con HBV.32,33 Es discutido si la coinfección con HIV influencia el riesgo de HCC entre los cirróticos por HCV; en un estudio prospectivo de nuestro país no se demostraron diferencias significativas al comparar cohortes de coinfectados y monoinfectados.34 Entre los factores virológicos, la infección por genotipo 1b fue asociada a mayor riesgo de HCC en comparación con todos los otros, de acuerdo a un meta-análisis que incluyó 21 estudios previos;35 pero, en contraste, en una muestra de más de 110.000 veteranos con hepatitis C de EUA, el genotipo 3 se asoció a riesgo aumentado de cirrosis y HCC.36 Factores que han sido asociados a una disminución del riesgo de HCC en pacientes con hepatitis C son la erradicación viral luego del tratamiento antiviral37 (aunque el HCC aún puede ocurrir en pacientes con respuesta viral sostenida), el consumo de café38 y el uso de estatinas.39 Hepatocarcinogénesis y factores de riesgo en HCC por alcohol (OH)

La presencia de cirrosis es el principal factor de riesgo para el desarrollo de HCC en consumidores de OH, pero existe un 14 a 19% de los consumidores excesivos que lo presentan sin tenerla. La incidencia anual de HCC en bebedores excesivos es de 0,01%, mientras que en cirrosis alcohólica oscila entre 0,6 a 2,0%. En un estudio de nuestro medio, la incidencia anual en cirrosis alcohólica compensada fue de 1,8%.40 Los factores de riesgo asociados a mayor incidencia de HCC entre alcoholistas crónicos, además de la presencia de cirrosis, son la edad, el sexo masculino, el nivel y el tiempo de consumo y el tabaquismo.41-43 Además, la presencia de infección por HBV y/o HCV, obesidad, diabetes y la hemocromatosis también incrementan significativamente el riesgo.42, 44, 45 En pacientes con cirrosis alcohólica que ingresan en abstinencia, el riesgo de HCC disminuye después de los primeros 5 años. Los mecanismos de carcinogénesis están relacionados con el metabolismo del OH, siendo los más importantes el stress oxidativo y la cirrosis. El acetaldehído es conocido como un importante factor causal en neoplasias extrahepáticas, pero en el hígado tiene menos significancia como

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consecuencia de su efectivo sistema de metabolización, salvo que exista un consumo excesivo o alteraciones genéticas de la aldehído deshidrogenasa o la alcohol deshidrogenasa. Otros mecanismos implicados son la depleción del ácido retinoico, la deficiencia de metilación del ADN, la presencia de ciertos miRNAs y la genotoxicidad. HCC por hígado graso no alcohólico (HGNA)

Existe amplia evidencia de la asociación de obesidad, diabetes y síndrome metabólico con HCC,47, 48 presumiblemente a través de la secuencia HGNA → esteatohepatitis no alcohólica → fibrosis avanzada/cirrosis. La exacta prevalencia de HCC en pacientes con HGNA es desconocida, heterogénea en cuanto a las áreas geográficas y probablemente sea baja; pero, dada la tan elevada presencia de esta entidad en la población general, es esperable que se transforme en una de las causas más frecuentes en el futuro cercano.48, 49 La incidencia de HCC en cirrosis por HGNA ha sido comparada con la de cirróticos por HCV en varios estudios.50-52 Generalmente, se ha observado una incidencia levemente menor en cirróticos por HGNA, aproximadamente de 2,6% por año.51 En las series publicadas de HCC de Argentina y de Latinoamérica, la etiología HGNA/cirrosis criptogénica estuvo presente en 10-15% de los casos.19, 20 Varios estudios han propuesto que el HCC puede desarrollarse en pacientes con HGNA en ausencia de fibrosis avanzada o cirrosis,53-56 pero no sería costo-efectivo en la actualidad incluir a todos los individuos con esta entidad en programas de vigilancia, ya que el riesgo de HCC está significativamente aumentado en el estadío de cirrosis. Por otra parte, los HCCs asociados a HGNA pueden tener peor pronóstico, ya que suelen presentarse en pacientes de mayor edad, ser de mayor tamaño y es menos frecuente que sean detectados a través de programas de vigilancia cuando se los compara con los tumores relacionados a otras etiologías;48, 49, 56 quizás debido a una menor conciencia de parte de los médicos sobre el potencial que tiene la enfermedad de causar morbi-mortalidad hepática. Incidencia de HCC y factores de riesgo en hepatopatías autoinmunes

En la hepatitis autoinmune, los factores que incrementan el riesgo de HCC son la presencia de cirrosis al momento del diagnóstico y el sexo masculino.57 La tasa de incidencia de HCC en el estadío de cirrosis es de 1,1% anual.58 Una revisión sistemática y metaanálisis han demostrado que los pacientes con cirrosis biliar primaria (CBP) tienen un riesgo significativamente mayor de cáncer en Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):350-374

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Consenso y guías argentinas para la vigilancia, el diagnóstico y el tratamiento del hepatocarcinoma

forma global (RR agrupado 1,55; IC95%: 1,28-1,83) y de HCC (RR agrupado 18,8; IC95%: 10,8-26,8) en comparación con la población control.59 Estudios recientes mostraron que la incidencia es significativamente mayor en hombres que en mujeres y que éstos pueden desarrollar HCC en cualquier estadio de CBP.60 Sin embargo, el estadío histológico avanzado es un factor de riesgo independiente para ocurrencia de HCC en mujeres con CBP.60, 61 Los pacientes con colangitis esclerosante primaria (CEP) tienen riesgo incrementado para desarrollar tumores hepatobiliares, cáncer de páncreas y colorrectal. La incidencia de HCC en pacientes con CEP y estadío de cirrosis no es bien conocida, pero, dado que existe riesgo aumentado de colangiocarcinoma y, en segundo lugar, de HCC, está justificado implementar estrategias de vigilancia en estos pacientes. Profilaxis primaria y secundaria del hepatocarcinoma

La prevención del HCC debe estar dirigida a evitar la injuria hepática crónica y la progresión a cirrosis. Uno de los principales objetivos es lograr el cumplimiento de la vacunación de hepatitis B, de acceso libre y gratuito e incluida en el calendario de vacunación del adulto, para toda la población. Otros, son reducir el riesgo de ocurrencia de HCC identificando precozmente y tratando con terapia antiviral efectiva a todos los casos de hepatitis crónicas B y C; instaurar políticas sanitarias y educacionales en la población para evitar el contagio de las hepatitis B y C, y que apunten a la disminución del consumo de alcohol y a revertir o atenuar la epidemia de obesidad, insulino resistencia y diabetes. Hepatocarcinoma en pediatría

El espectro de las enfermedades hepáticas que predisponen al HCC en niños es diferente al de los adultos. El HCC es el tumor hepático más frecuente en niños de alrededor de 10 años de edad (65%). Los factores de riesgo para el desarrollo del HCC son la presencia de cirrosis; las enfermedades metabólicas con o sin cirrosis que afectan el hígado (entre ellas, las más estudiadas son el déficit de alfa-1-antitripsina y la tirosinemia); y entre las causas virales, la infección crónica por HBV. El screening del HCC en pediatría debe realizarse en pacientes cirróticos y en no cirróticos con enfermedades metabólicas con ecografía y alfa-feto proteína (AFP) cada 6 meses. Predomina el sexo masculino. En el tiempo del diagnóstico, la AFP está elevada en 70% de los pacientes; 30% de ellos pueden tener metástasis (pulmón, 354

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cerebro, médula ósea, riñón) y 20% compromiso vascular. Histológicamente, 75% de los HCCs son clasificados como epiteliales. El tipo fibrolamelar afecta a adolescentes y adultos jóvenes en hígados no cirróticos. Recomendaciones 1. La información sobre epidemiología del HCC en Argentina es limitada. Existen datos sobre la prevalencia relativa de las diferentes etiologías: cirrosis por HCV y por alcohol son las más frecuentes, seguidas a cierta distancia por HGNA/cirrosis criptogénica y HBV (calidad de la evidencia: baja). 2. No se han efectuado estudios evaluando la incidencia del HCC en las diferentes hepatopatías crónicas en Argentina ni analizando si se están produciendo cambios en la misma. Se recomienda la organización de un registro nacional de casos de HCC con la participación de la AAEEH y del Instituto Nacional del Cáncer con el objetivo de contribuir a mejorar el conocimiento epidemiológico en nuestro medio, y con ello, la planificación del diagnóstico y tratamiento. Screening y vigilancia

Un test de screening o cribaje es un estudio diagnóstico que se aplica en un paciente que está en riesgo de desarrollar una enfermedad determinada, pero en quien no existe razón alguna para sospechar que la tiene, ya que se encuentra asintomático. Vigilancia (surveillance) es la aplicación repetida, a intervalos bien sistematizados, de los test de screening. El HCC es un tumor que muestra todas las condiciones que una enfermedad maligna debe tener para que un programa de vigilancia sea costo-efectivo:62 es un grave problema de Salud Pública, con elevada mortalidad; la población en riesgo está claramente identificada (pacientes con cirrosis); se dispone de un test de screening no invasivo, aceptable por los pacientes, con buena sensibilidad y especificidad y a un costo razonable, como es la ultrasonografía (US); existen buenos procedimientos para confirmar el diagnóstico (tomografía computarizada multifásica y/o resonancia nuclear magnética dinámica) y tratamientos efectivos (trasplante, resección, ablación) que pueden mejorar la sobrevida de la enfermedad en estadio temprano. El objetivo de un programa de vigilancia es la detección del HCC en un estadío temprano, etapa en la que se podría aplicar un tratamiento con intención curativa, y así lograr una disminución significativa de la mortalidad. Un ensayo controlado randomizado (ECR) efectuado en China hace muchos años demostró, al estudiar una mues-

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tra de más de 18.000 individuos portadores del HBV, que aquellos que habían sido asignados al grupo screening tuvieron una reducción significativa, de 37%, en la mortalidad por HCC en comparación con el grupo control.63 En Occidente, donde un ECR evaluando la eficacia de la vigilancia para HCC no podrá ser efectuado porque los médicos especialistas confían en esta estrategia y los pacientes rehusarían ingresar en el estudio luego de conocer la información pertinente,64 varios estudios de cohorte han demostrado una sobrevida significativamente mayor en pacientes con HCC detectados por vigilancia que en los que tuvieron diagnóstico sintomático.65-68 Para mejorar la efectividad del programa de vigilancia se debe involucrar en el mismo a pacientes que tengan un riesgo reconocido (por encima de un umbral de incidencia de HCC predeterminado, de aproximadamente 1,5% anual), que estén en condición de recibir el tratamiento en caso de diagnóstico, elegir el/los mejor/es test de screening, realizarlos en los intervalos adecuados, tener un eficaz algoritmo de confirmación en caso de cribaje positivo y acceso a los tratamientos curativos. Como resultado de la discusión durante el Consenso Argentino de HCC 2015, se concluyó que los candidatos a ser incluidos en programas de vigilancia para HCC deberían ser: • Pacientes con cirrosis de cualquier etiología. • Pacientes con hepatitis crónica C y fibrosis severa (estadio F3 de la clasificación de METAVIR). • Pacientes portadores crónicos del HBV, independientemente del grado de fibrosis. Los pacientes con hepatitis B o C en estadio de fibrosis severa/cirrosis que hayan alcanzado un estado de supresión viral mantenida o sostenida (hepatitis B) o erradicación viral (hepatitis C) con los tratamientos antivirales deben continuar con el esquema de vigilancia para HCC, ya que el riesgo de desarrollo del mismo disminuye en forma significativa pero no desaparece. El método de imágenes que ha sido más investigado como test de screening para la detección del HCC es la ultrasonografía (US) abdominal. Presenta una precisión aceptable con una sensibilidad que oscila entre 60 y 89% y una especificidad mayor de 90%. Es un estudio no invasivo, ampliamente aceptado por los pacientes, de costo relativamente bajo y de gran accesibilidad. Un metaanálisis reciente incluyó 13 estudios que investigaron la utilidad de la US (con o sin AFP) en la vigilancia para HCC en cirróticos. Concluyó que la US fue capaz de detectar la mayoría de los HCCs antes de que se presentaran clínicamente con una sensibilidad agrupada de 94% (IC95%:

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83-98) y una especificidad agrupada de 94% (IC95%: 89-97).69 Si el análisis se restringe a la detección de tumores tempranos dentro de los criterios de Milán, la sensibilidad agrupada disminuye a 63% (IC95%: 49-76%). Es importante enfatizar que la sensibilidad fue mayor en estudios donde el intervalo entre US fue ≤ 6 meses (70,1%) que en los que tuvieron intervalo > 6 meses (50,1%). Se analizó además la utilidad de agregar el estudio de AFP en conjunción con la US. La asociación de ambos estudios mostró una sensibilidad agrupada en la detección de HCC temprano de 69% (IC95%: 53-81%) (diferencia no significativa), concluyéndose que no había beneficio adicional en sumar el dosaje de AFP.69 El rango observado en la sensibilidad de la US en la detección del HCC (tanto en los estudios publicados como en la “vida real”) estaría relacionado a que el método es dependiente del operador y del equipamiento. El hígado cirrótico presenta habitualmente una ecoestructura heterogénea como resultado de las bandas de fibrosis y la existencia de nódulos de regeneración, por lo que se requiere de una cierta experiencia y entrenamiento para detectar las lesiones malignas más pequeñas. Entre los biomarcadores serológicos, el más ampliamente investigado ha sido la AFP sérica, glucoproteína que es expresada por los hepatocitos fetales y también por células de HCC pobremente diferenciado. La AFP puede también elevarse en pacientes con hepatitis crónicas B y C en relación directa con brotes de actividad necroinflamatoria (“flares”), aunque no tengan un HCC; esta característica afecta la especificidad del test. El valor de corte más aceptado es el de 20 ng/ml, que es el que tiene la mejor relación entre sensibilidad y especificidad. Pero, aún con este cut-off, la sensibilidad para detectar HCC (considerando todos los estadíos), continúa siendo baja, oscilando entre 41 y 65%.70 Además, con este valor de corte, la especificidad desciende y el valor predictivo positivo es muy bajo, de aproximadamente 41%,71 lo que significa que en la mayoría de los pacientes cirróticos cuyo valor de AFP sea > 20 ng/ml, el diagnóstico final luego de concluido el algoritmo no será el de HCC (falso positivo). Pero además, esto implica que habrá que efectuar estudios contrastados [tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM)] antes de concluir que se trataba de un resultado falso positivo. Esto hace que aumenten los costos y se comprometa la relación costo-efectividad de la vigilancia y por esta razón el estudio de AFP no es recomendado dentro de las estrategias de surveillance en las guías de HCC de la American Association for the Study of Liver Diseases o la European Association for the Study of the Liver.72, 73 Un estudio retrospectivo de Taiwan analizando una serie de 363 pacientes con HCC mostró que la AFP (cutActa Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):350-374

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off de 20 ng/ml) y la US tenían una sensibilidad de 53% y 92%, respectivamente, en la detección de los tumores;74 pero la combinación de US más AFP aumentaba la misma a un porcentaje de 99%, concluyéndose que ambos tests tenían un valor complementario.74 Una ventaja de la AFP como test de screening es que es un estudio sencillo, objetivo, reproducible, ampliamente disponible y de bajo costo. Algunos de los profesionales presentes durante la Discusión del Consenso Argentino argumentaron que en pequeñas ciudades de nuestro país podría no haber disponibilidad de operadores entrenados en la US del paciente cirrótico. Por esta razón, se consensuaron recomendaciones que difieren de las de las sociedades científicas más prestigiosas. Con respecto a cuál es el mejor intervalo entre los tests de screening, este aspecto no ha sido estudiado en profundidad. Expertos opinan que el intervalo de 6 meses es adecuado, de acuerdo a lo que se conoce de viejos estudios que analizaron el tiempo de duplicación de los tumores tempranos no tratados. Un estudio retrospectivo afirmó que la vigilancia semianual se asoció a estadío menos avanzado y mejor sobrevida de los pacientes que la anual;75 mientras que un ECR europeo muy bien realizado no encontró diferencias significativas entre intervalos de 3 meses versus 6 meses en el diagnóstico de HCC ≤ 30 mm de diámetro.76 Recomendaciones 3. Todos los pacientes cirróticos de cualquier etiología (incluyendo a los que están en lista de trasplante), los pacientes con hepatitis C y fibrosis severa, y los portadores crónicos del HBV, asintomáticos y que estén en condiciones de recibir tratamiento, deben ser incluidos en un programa de vigilancia para HCC con el objetivo de efectuar diagnóstico en un estadío temprano, aplicar un tratamiento curativo y reducir la mortalidad asociada a esta complicación (calidad de la evidencia: alta, recomendación fuerte). 4. En centros que cuenten con operador entrenado, la vigilancia para HCC sería efectuada por medio de US abdominal (calidad de la evidencia: moderada). Ante la detección de una lesión nodular, se pasa al algoritmo diagnóstico (próxima sección). 5. En centros que carezcan de operador entrenado en US, la vigilancia para HCC debería incluir la combinación de US abdominal más dosaje de AFP sérica (calidad de la evidencia: baja). Ante la detección de AFP > 20 ng/ml (en paciente sin lesión nodular en la US simultánea), se debería derivar al paciente a un operador entrenado para una se356

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gunda evaluación de US. Si la segunda US no mostrara lesión nodular, se continuara con el esquema habitual de vigilancia. Si en el siguiente control (6 meses más tarde) se demostrara una duplicación del valor de AFP, se debería realizar un estudio contrastado con TC o RM (pasar al algoritmo de diagnóstico de HCC), aunque la US continúe sin demostrar lesión nodular. Si en cualquiera de los controles se observara una AFP > 200 ng/ml, sin lesión nodular en la UF simultánea, se debería realizar un estudio contrastado con TC o RM (pasar al algoritmo de diagnóstico de HCC). 6. El intervalo recomendado para repetir los tests de screening es el de 6 meses (calidad de la evidencia: moderada). Diagnóstico de hepatocarcinoma

En pacientes con fibrosis hepática severa o cirrosis, el diagnóstico de HCC puede hacerse en forma no invasiva por medio de estudios de imágenes contrastados o por el examen cito/histológico. Los estudios de imágenes (TC o RM) deben ser multifásicos, analizando 4 fases: sin contraste y luego de la inyección del contraste IV, las fases arterial, venosa portal y de equilibrio. Los hallazgos característicos del HCC son la presencia de realce en fase arterial con "wash-out" o lavado y realce de una “cápsula” periférica durante la fase venosa portal/tardía. El diagnóstico no invasivo es posible porque el HCC tiene una irrigación predominantemente arterial, mientras que en el parénquima hepático no tumoral prevalece la irrigación venosa portal; pero esta característica del HCC se hace más evidente a partir de un cierto diámetro tumoral. Existe una relación directa entre los cambios histológicos que se van produciendo en la continuidad nódulo displásico de bajo grado → nódulo displásico de alto grado → HCC bien diferenciado de tipo “vagamente nodular” → HCC moderadamente diferenciado de tipo nodular (de acuerdo al International Consensus on Small Nodular Lesions in Cirrhotic Liver)77, 78 y la posibilidad de efectuar un diagnóstico no invasivo por criterios radiológicos. El último de los nombrados (HCC moderadamente diferenciado de tipo nodular) es el que se caracteriza por presentar ausencia de espacios porta y mayor número de arterias de neoformación, por lo que se comportará como hipervascular en la fase arterial (hiperdenso en la TC, hiperintenso en la RM) y presentará wash-out en las fases venosas (hipodenso o hipointenso con respecto al parénquima no tumoral). Lesiones más tempranas (HCC bien diferen-

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ciado de tipo “vagamente nodular”) pueden ser hipo o isovasculares en fase arterial. Este conocimiento da base racional al algoritmo recomendado ante la detección de lesiones nodulares por medio de la vigilancia con US en pacientes cirróticos (Figura 1): Figura 1. Algoritmo recomendado ante la detección de un nódulo hepático por medio de la vigilancia con ultrasonografía abdominal.

< 1 cm

Hallazgo de nódulo en vigilancia ecográfica de paciente con cirrosis o con hepatitis B o C con fibrosis F3.

Repetir ecografía cada 3-4 meses

Aumento de tamaño

Volver a vigilancia cada 6 meses

Conducta según tamaño

> 1 cm

Cumple criterios de LR5 de acuerdo al sistema LI-RADS Positivo

Negativo

Método de imagen alternativo (TC o RM)

Biopsia

Cumple criterios de LR5 de acuerdo al sistema LI-RADS

Positivo

ficar si presenta los rasgos característicos, y de ese modo, confirmar el diagnóstico de HCC en forma no invasiva. Ante nódulos ≥ 1 cm de diámetro, si los estudios de imágenes (TC seguido de RM o viceversa) no muestran los rasgos característicos, se deberá efectuar una punción biopsia hepática (PBH) guiada para estudio cito/histológico. Tabla 1. Especificaciones técnicas mínimas recomendadas para la TC con contraste del hígado, dinámica

TC multidetector o RM dinámica, 4 fases

Tamaño estable a lo largo de 18 a 24 meses

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Negativo

Tratar como hepatocarcinoma

Emplear tomógrafos multicortes con un mínimo de 8 detectores. No se aconseja el empleo de tomógrafos helicoidales simples o secuenciales. Los estudios deben ser con contraste EV multifásicos (cuatrifásicos): se analizan las fases sin contraste, arterial, venosa portal y de equilibrio. Para adquirir el tiempo arterial exacto se debe utilizar bolus tracking o test bolus y bomba inyectora para administrar el contraste EV a un ritmo de aprox 3-5 ml/ segundo. Se recomienda una dosis de contraste EV de aproximadamente 1,5-2 ml/ kg de peso. No se deben realizar estudios con inyección manual. Si el equipo no posee bolus tracking, entonces, los tiempos de adquisición deben ser los siguientes: fase arterial a los 20-30 segundos, fase portal a los 50-60 segundos y la fase de equilibrio a los 120 segundos. En cuanto al tiempo arterial, la adquisición debe ser efectuada en fase arterial tardía, esto es cuando la vena porta se ve opacificada pero no la vena cava inferior ni las venas supra-hepáticas. Datos de adquisición: voltaje: 120 kvp; corriente del tubo volumen 8,0 – 5 mm; rotación del tubo: 0,5 s- rot; colimación: 0,5 mm. x 64; grosor de corte: 0,5-0,4 mm. pitch; fov: large (30-36 cm). Especificaciones técnicas mínimas recomendadas para la RM con contraste del hígado, dinámica. Emplear resonador cerrado de 1,5 T o mayor. Los estudios deben ser con contraste EV multifásicos: se analizan las fases sin contraste, arterial, venosa portal y de equilibrio.

En pacientes cirróticos en quienes se haya detectado un nódulo < 1 cm por medio de la vigilancia ecográfica, no se indica la realización de un estudio contrastado (TC o RM), ya que la mayoría de estas lesiones no son HCCs sino nódulos de regeneración o nódulos displásicos. En cambio, se debe acortar el intervalo entre los tests de screening a 3-4 meses, si luego de 2 años de vigilancia reforzada no se hubiera constatado un aumento del diámetro por encima de 1 cm, se puede retornar al esquema cada 6 meses. En pacientes cirróticos con nódulos ≥ 1 cm de diámetro, se debe efectuar un estudio por imágenes (RM o TC), dinámico, multifásico, con el equipamiento y la metodología adecuadas (Tabla 1) con el objetivo de veri-

Secuencias mínimas a estudiar: T2 con y sin saturación de grasa, T1 en fase y fuera de fase, sin contraste y con contraste. Sugerida: Difusión. Para adquirir el tiempo arterial exacto se debe utilizar bolus tracking y bomba inyectora para administrar el contraste EV (quelato de gadolinio) a un ritmo de aprox 2-3 ml/segundo. Es preferible el uso de bolus tracking para el estudio en el tiempo adecuado de la fase arterial tardía; fase venosa portal, 35-55 segundos después del inicio de la imagen de fase arterial tardía; fase retardada, 120-180 segundos después de la inyección inicial del contraste. Adquisiciones multiplanares pueden agregar información al igual que técnicas de post-proceso como la sustracción para determinar refuerzo en fase arterial.

En coincidencia con lo afirmado sobre la correlación histológica-radiológica, la sensibilidad del diagnóstico por imágenes se acerca a 100% en tumores > 2 cm de Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):350-374

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diámetro, de forma tal que la mayoría de estos casos se confirman no invasivamente. El mayor desafío está dado por las lesiones de 1-2 cm. En este grupo de tumores, se ha publicado que el diagnóstico radiológico (tomando en cuenta los 2 criterios reconocidos por las guías de AASLD y EASL, realce en la fase arterial más wash-out en la fase venosa portal/tardía) tiene una especificidad de 97-100% por medio de RM,79, 80 prácticamente sin falsos positivos; pero la sensibilidad cae a 44-62%, por lo que muchos de estos pacientes requerirán una PBH guiada. El uso secuencial de métodos contrastados (TC seguida de RM o viceversa) es complementario, aumenta la sensibilidad y permite evitar biopsias.80 Recientemente, el American College of Radiology desarrolló un sistema dinámico de terminología y criterios estandarizados para interpretar e informar estudios de imágenes hepáticas denominado LI-RADS (Liver Imaging Reporting and Data System).81 Se creó con el objetivo de estandarizar la evaluación y los informes de TC o RM en pacientes con cirrosis y otros factores de riesgo para HCC. LI-RADS clasifica los hallazgos en 5 categorías: de LR1 a LR5, que reflejan la probabilidad de benignidad o de HCC en pacientes en riesgo. Una lesión LR1 es una lesión definitivamente benigna y una LR5 es definitivamente un HCC. Las categorías LR2 probablemente benigna, LR3 probabilidad intermedia de HCC y LR4 probable HCC son para lesiones indeterminadas. Para caracterizar a un nódulo se deben considerar: tamaño, crecimiento, realce arterial, washout o lavado y presencia de “cápsula” (Tabla 2). Criterios del diagnóstico radiológico nóveles que están incluidos en el sistema LI-RADS como la presencia del realce de la “seudocápsula” en fases venosas o el aumento del diámetro tumoral ≥ 50% en un lapso de 6 meses (que no eran reconocidas aún en las guías de HCC de la AASLD o EASL) ya son aceptados dentro de los lineamientos que la OPTN/UNOS (Organ Procurement and Transplantation Network/United Network for Organ Sharing) en EUA considera para otorgar puntos de prioridad de MELD y alocación para trasplante hepático en un paciente cirrótico con lesión nodular.83 Los radiólogos expertos en imágenes hepáticas presentes en el Consenso Argentino de HCC coincidieron en apoyar el uso del sistema LI-RADS81, 82 para el diagnóstico no invasivo del HCC. Es muy importante enfatizar que se debe cumplir con los requerimientos técnicos adecuados en lo que hace al equipamiento y a los protocolos de estudio (volumen del contraste a infundir, uso de bomba de infusión, tiempo en que se evalúan las diversas fases, etc.) para poder optimizar las posibilidades del diagnóstico no invasivo (Tabla 1).83 358

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Tabla 2. Sistema LI-RADS para la estandarización del reporte de imágenes de TC y RNM para diagnóstico de HCC. Para caracterizar a un nódulo se deben considerar: tamaño, crecimiento, realce arterial, wash-out o lavado y presencia de “cápsula” Tamaño Nódulo menor a 10 mm (no es necesaria su categorización). Nódulo entre 10-19 mm. Nódulo mayor a 20 mm. Patrón de realce La presencia de realce en fase arterial y wash-out, “cápsula” o crecimiento son considerados criterios mayores para el diagnóstico de HCC. Según dichos criterios, el sistema LI-RADS categoriza a los nódulos hepáticos en 5 categorías: 1) definitivamente benigno, 2) probablemente benigno, 3) probabilidad intermedia para HCC, 4) probable HCC, y 5) HCC definitivo. Patrón típico de HCC Un nódulo debe considerarse como HCC cuando es mayor de 10 mm, realza en fase arterial y presenta wash-out en fase portal con realce de una “cápsula” periférica en los cortes más tardíos (LI-RADS 5). En caso de que exista 100% de certeza de que se trata de un HCC con invasión vascular (visualizacion de tejido tumoral que realza con el contraste EV en el interior del vaso) se categoriza como LI-RADS 5V. Nódulos hepáticos vascularizados que no tienen el patrón típico de HCC Los nódulos hepáticos hipervascularizados que no tienen el patrón típico de HCC deben informarse en base a su tamaño y características según LI-RADS pudiendo ser clasificados como nódulos indeterminados (LR3) o focos de probable HCC (LR4). s MM CON REALCE ARTERIAL SIN wash-out ni cápsula: LR 3. s MM CON REALCE ARTERIAL Y wash-out o cápsula: LR 4. s MM CON REALCE ARTERIAL SIN wash-out ni cápsula: LR 3. s MM CON REALCE ARTERIAL Y wash-out o cápsula: LR4. s MM CON REALCE ARTERIAL SIN wash-out ni cápsula: LR4. s %N CASO DE LESIONES PROBABLEMENTE MALIGNAS NO ESPECÓFICAS PARA HCC, se deben clasificar como LI-RADS M (LR-M). Nódulos hepáticos no vascularizados Los nódulos hepáticos sin realce en fase arterial deben informarse en base a su tamaño y características según LI-RADS pudiendo ser clasificados como nódulos indeterminados (LR3) o focos de probable HCC (LR4). s MM SIN REALCE ARTERIAL NI wash-out o cápsula: LR3. s MM SIN REALCE ARTERIAL CON wash-out o cápsula: LR3. s MM SIN REALCE ARTERIAL CON wash-out y cápsula: LR 4. s MM SIN REALCE ARTERIAL NI wash-out o cápsula: LR 3. s MM SIN REALCE ARTERIAL CON wash-out o cápsula: LR 4. s MM SIN REALCE ARTERIAL CON wash-out y cápsula: LR 4. Crecimiento Crecimiento del nódulo mayor o igual de 50% en 6 meses: LR5g Crecimiento del nódulo mayor de 100% en lapso mayor de 6 meses: LR5g Descripción del informe El informe radiológico debe incluir: cantidad de nódulos clasificados como LR3-LR4 o LR5, y su ubicación, mencionando los segmentos hepáticos involucrados según la nomenclatura de Couinaud.

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El diagnóstico morfológico del HCC temprano en muestras de PBH es muy dificultoso y requiere de hepatopatólogos entrenados, siendo un verdadero desafío el diagnóstico diferencial con el nódulo displásico de alto grado, especialmente en lesiones de 1-2 cm de diámetro. La sensibilidad del primer examen histológico es de aproximadamente 60% en tumores < 2 cm79 y puede aumentar a aproximadamente 90% si se considera a todos los tamaños. El diagnóstico se basa en las definiciones del International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia,77 siendo el hallazgo confirmatorio la presencia de invasión del estroma (invasión del mesénquima de los tractos portales por células neoplásicas), que puede ser difícil de reconocer en muestras de biopsia por aguja en un tejido que está perdiendo los espacios portales. Por lo tanto, un estudio patológico negativo no descarta el diagnóstico de HCC. Se recomienda el uso de un panel de inmunohistoquímica que incluya glipican-3, proteína de shock de calor 70 (HSP70) y glutamina sintetasa.77 Se ha descripto que si 2 de los 3 marcadores mencionados son positivos, esto tiene una sensibilidad de 68-72% y especificidad mayor de 92% para el diagnóstico de HCC.84, 85 Entre las desventajas del examen patológico, se debe recordar que existe un riesgo bajo (2,7%) de causar una diseminación tumoral en el trayecto de la aguja.86 Ante un estudio histológico negativo, se deberá continuar con la vigilancia reforzada, re-evaluar el diagnóstico por imágenes (TC o RM) en 3-6 meses y, de acuerdo a sus hallazgos, efectuar la repetición de la PBH guiada de la lesión nodular. En el futuro, es probable que se estimule la obtención de muestras de tejido de lesiones nodulares en la mayoría de casos para elaborar bancos de tumores con el propósito de estudiar patrones moleculares de hepatocarcinogénesis, su relación con el pronóstico y la respuesta a nuevas terapias moleculares. Recomendaciones 7. Ante la detección de lesiones nodulares < 1 cm de diámetro, acortar el intervalo entre los tests de screening a 3-4 meses. Si no se constatara aumento del diámetro lesional luego de 2 años, retornar al esquema de vigilancia habitual (calidad de la evidencia: moderada). 8. Ante la detección de lesión nodular ≥ 1 cm de diámetro, efectuar un estudio dinámico, multifásico (4 fases) con TC multidetector o RM de 1,5 T o mayor, con el equipamiento y la metodología adecuados (Tabla 1) para verificar si se observan los elementos característicos del diagnóstico no invasivo del HCC (calidad de la evidencia moderada, recomendación fuerte).

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9. En la evaluación de las lesiones nodulares en pacientes cirróticos o en riesgo para desarrollo de HCC, se considerarán todos los elementos incluidos en el sistema LI-RADS (tamaño, crecimiento, realce arterial, washout o lavado y presencia de “cápsula” o “seudocápsula”) (Tabla 2). Si se concluyera que cumple con los criterios de LR5 en un estudio que tenga la metodología adecuada, se debería indicar tratamiento para HCC (calidad de la evidencia moderada, recomendación fuerte). 10. Si el primer estudio por imágenes (TC o RM) no mostrara los criterios de HCC, se recomienda efectuar el alternativo (RM o TC). 11. Si la TC y la RM no fueran concluyentes, efectuar una PBH guiada que debería ser evaluada por un hepatopatólogo experto, utilizando, además de las coloraciones de rutina, marcadores de inmunohistoquímica como glipican-3, HSP70 y glutamina sintetasa, para aumentar la sensibilidad del estudio en el diagnóstico diferencial entre nódulo displásico de alto grado y HCC temprano (calidad de la evidencia moderada, recomendación fuerte). 12. Si el examen histopatológico no confirmara la presencia de HCC, se deberá continuar con la vigilancia reforzada, reiterando estudios contratados (TC y/o RM) en lapso prudencial y eventualmente la PBH guiada hasta la obtención de un diagnóstico definitivo. Estadificación y tratamiento

El HCC asienta habitualmente sobre un hígado cirrótico, por lo que la definición del pronóstico y la estadificación son complejas y deben considerar no solo la carga tumoral y los síntomas asociados al tumor, sino el grado de afección de la función hepática. El objetivo principal de la estadificación es definir la mejor estrategia terapéutica para cada paciente. El sistema Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) es el más utilizado porque analiza las variables mencionadas y además, relaciona cada estadío con la modalidad de tratamiento más adecuada según la mejor evidencia científica.87, 88 Desde su descripción original en 1999,87 se ha ido actualizando para incorporar el estadío 0 (muy temprano) o avances en el tratamiento, a medida que metaanálisis o ECRs bien realizados permitían arribar a nueva evidencia científica (ejemplos, la recomendación de quimioembolización arterial para el estadío intermedio, en el año 2003; o de sorafenib para el estadío avanzado, en el año 2008).88 El sistema BCLC distingue los siguientes cinco estadíos o categorías de enfermedad: Estadíos con intención curativa: El estadío muy temprano (BCLC 0) se define por la presencia de un tumor Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):350-374

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único < 2 de diámetro sin invasión vascular, en un paciente con clase A de Child-Pugh, sin hipertension portal y en buen estado de salud (ECOG-Performance Status 0);89, 90 las recomendaciones de tratamiento del sistema BCLC son la ablación o resección quirúrgica con una sobrevida a los 5 años mayor al 80%. El estadío temprano (BCLC A) incluye a pacientes con un tumor único o hasta 3 nódulos ≤ 3 cm de diámetro, clase de Child-Pugh A o B, con ECOG-PS 0. En el estadío BCLC A, el sistema recomienda tratamientos potencialmente curativos como la resección quirúrgica, la ablación percutánea o el trasplante hepático, con una sobrevida a 5 años de 5070%. La consideración de otros factores predictivos de sobrevida post-resección hepática, como el nivel de bilirrubina sérica (> o < 1 mg/dl) y la presencia o ausencia de hipertensión portal clínicamente significativa, permiten seleccionar a los mejores candidatos para la resección quirúrgica. La consideración de otros factores predictivos de sobrevida post-resección hepática, como el nivel de bilirrubina sérica (> o < 1 mg/dl) y la presencia o ausencia de hipertensión portal clínicamente significativa, permiten seleccionar a los mejores candidatos para la resección quirúrgica. La evaluación de comorbilidades puede determinar la decisión terapéutica en este estadio. Estadíos con intención terapéutica paliativa: el estadío intermedio (BCLC B) comprende un grupo heterogéneo de pacientes con clase funcional A o B de Child Pugh, con HCC único de gran tamaño no pasible de tratamiento curativo, o con tumor multifocal, definido como más de 3 tumores de cualquier tamaño, o 2 ó 3 tumores > 3 cm de diámetro, en ausencia de síntomas relacionados con el cáncer, invasión macrovascular o diseminación extrahepática. En estos pacientes, el tratamiento recomendado es la quimioembolización transarterial (TACE, por transarterial chemoembolization). En pacientes bien seleccionados y con la aplicación de una técnica adecuada la sobrevida media alcanza los 20-40 meses. La población con estadío avanzado (BCLC C) comprende a pacientes con función hepática Child-Pugh A y B, con síntomas relacionados con el cáncer (ECOG-PS 1 ó 2), invasión macrovascular segmentaria o portal, y/o diseminación extrahepática (compromiso ganglionar o metástasis). La sobrevida mediana esperada de los pacientes en este grupo es de 25% a 1 año. En los pacientes con HCC avanzado (BCLC C) y función hepática preservada (Child-Pugh A), está recomendado el tratamiento sistémico con sorafenib. Los pacientes con HCC en estadío terminal (BCLC D) presentan tumores sintomáticos, con estado funcional malo (ECOG-PS 3-4) o compromiso de la función hepática (clase C de Child-Pugh) con tumores que superan los criterios de trasplantabilidad. Este grupo 360

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tiene una mediana de sobrevida de 11% al año y no tiene tratamiento específico, excepto los mejores cuidados paliativos. El sistema BCLC es el más frecuentemente utilizado en Occidente para definir pronóstico, ha sido validado externamente en diferentes escenarios clínicos91-93 y es respaldado por la AASLD, la EASL y la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Uno de los mayores desafios del sistema BCLC es la incorporación de un marcador tumoral o perfil de expresión génica, que hasta la actualidad no ha podido realizarse por diversos motivos, como la heterogeneidad del HCC. Dado que la clasificación BCLC también se utiliza para la inclusión de pacientes en ECRs de nuevos tratamientos, algunos autores han propuesto subdivisiones en el estadío B o intermedio,94 que comprende a un grupo heterogéneo de enfermos con un rango de supervivencia que oscila de 11 a 45 meses. Sin embargo, éstas aún deben ser validadas. Diversos sistemas de estadificación del HCC han sido desarrollados y validados en poblaciones específicas, como por ejemplo el GRETCH en Francia,95 CLIP en Italia,96 CUPI en China,97 JIS en Japón.98 Se caracterizan por una heterogénea selección de variables para determinar el pronóstico, incluyendo parámetros relacionados a la extensión tumoral y también a la reserva funcional hepática; pero no incluyen una recomendación de terapia específica para los diferentes estadíos, como lo hace el sistema BCLC. Recientemente, el Hong Kong Liver Center desarrolló, en base a un estudio retrospectivo sobre más de 3.850 pacientes, una nueva clasificación que incluyó (además de los usuales parámetros de extensión tumoral, función hepática y estado general) recomendaciones de tratamiento, demostrando una aparente mejor capacidad para identificar pacientes en estadíos intermedio y avanzado que se beneficiarían de un tratamiento más agresivo.99 Sin embargo, al evaluar la utilidad del sistema de Hong Kong en una cohorte europea, no se observó una optimización en la predicción del resultado con respecto al BCLC.100 Recomendaciones 13. En pacientes con HCC, las principales variables pronósticas son la carga tumoral, la reserva funcional hepática y el estado general. Se recomienda efectuar los estudios necesarios para aplicar el sistema de estadificación BCLC, que permite una adecuada predicción del pronóstico y asignación de la mejor estrategia terapéutica para cada estadío (calidad de la evidencia: alta, recomendación fuerte). El uso de la clasificación BCLC posibilita, además, intercambio de información y comparación de nuevas terapias entre grupos de similar estadío.

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Tratamiento del HCC

El manejo de los pacientes con HCC debería ser efectuado por un grupo multidisciplinario que incluya hepatólogos, cirujanos, radiólogos intervencionistas, hemodinamistas y oncólogos, teniendo en cuenta el amplio espectro de terapias disponibles. Sin embargo, dado que el hepatólogo clínico es habitualmente el médico tratante o “de cabecera” del paciente cirrótico que desarrolla el HCC, y teniendo en cuenta la complejidad de la enfermedad de base (cirrosis, con su potencial de presentar complicaciones asociadas a hipertensión portal o a insuficiencia hepatocelular), es fuertemente recomendado que sea este especialista quien coordine el manejo general del paciente afectado. Tratamientos con intención curativa

Ablación percutánea del HCC La ablación local con radiofrecuencia (ARF) y la inyección percutánea de etanol (IPE) son los tratamientos ablativos que han sido mejor investigados y se considera que son aplicables en los pacientes con tumores BCLC 0 o A no aptos para la cirugía. Otros tratamientos ablativos, como las microondas o la crioablación, se encuentran todavía en fase de investigación. Cinco ECRs han comparado la eficacia de la ARF versus IPE en pacientes con HCC temprano y el metaanálisis de dichos estudios demostró que la ARF es superior tanto en términos de supervivencia global como en el porcentaje de necrosis completa del tumor y en la tasa de recurrencia local.101-106 Las tasas de recurrencia en el sitio de ablación fueron menores con ARF (2-14%) que con IPE (11-35%). En cambio, no hubo diferencias entre los resultados de ambos métodos en el subgrupo de pacientes con HCC < 2 cm de diámetro (tumores del estadio 0 de BCLC). En estos casos, ambas técnicas alcanzan respuestas completas en más del 90% de los casos, con buenos resultados a largo plazo. La sobrevida global a 5 años en pacientes con estadio A tratados con ARF oscila entre 51 a 64% y puede ascender hasta 76% en aquellos que tienen criterios de resecabilidad (bilirrubina normal y sin hipertensión portal) de acuerdo a BCLC. Sin embargo, hay que mencionar que la tasa de respuesta completa es menor en lesiones > 3 cm o cuando el tumor se sitúa en la vecindad de un vaso de calibre ≥ 3 mm (debido a la pérdida del calentamiento del tejido por el enfriamiento asociado a la perfusión). Además, en tumores subcapsulares o adyacentes a la vesícula también se ha descripto riesgo aumentado de ablación incompleta o de complicaciones.107 La ablación por radiofrecuencia es recomendada como principal terapia ablativa en hasta dos nódulos menores de 3 cm de diámetro. En casos de abordaje técnicamente dificultoso (por proximidad de la vesícula, colon, estómago y lesio-

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nes subcapsulares con mayor riesgo de siembra tumoral), se puede considerar efectuar la ARF por vía laparoscópica. La inyección percutánea de etanol se recomienda en casos en los que la ablación por radiofrecuencia no es viable técnicamente o no está disponible (alrededor de 10-15%). No está claro si las terapias ablativas pueden considerarse como alternativas competitivas a la resección quirúrgica en aquellos casos que son candidatos a ambas opciones. Muy pocos ECRs han comparado los resultados de la ARF y la resección quirúrgica (RQ) en pacientes con HCC en estadío A,108, 109 existiendo múltiples estudios que publicaron resultados de cohortes de pacientes tratados con ambas terapias, pero que no habían sido randomizadamente asignados. Ningún ECR ha analizado este aspecto en pacientes del estadío 0 de BCLC; pero estudios de tipo casos-controles y de modelamiento afirman que en este subgrupo la expectativa de vida es similar con ARF que con RQ, mientras que los costos son menores; de modo que la ARF sería la estrategia más costo-efectiva.110 En cambio, en tumores del estadío A, las revisiones sistemáticas y metaanálisis muestran que la RQ se asocia a mayor sobrevida global y sobrevida libre de recurrencia que la ARF.111 Resección quirúrgica del HCC La RQ es el tratamiento de elección en los tumores que se desarrollan en hígado no cirrótico. En estos casos, es generalmente bien tolerada por la capacidad regenerativa del hígado remanente. Se pueden extirpar incluso lesiones grandes y un remanente hepático funcional > 20% sería suficiente para evitar complicaciones postoperatorias. En pacientes cirróticos, la RQ del HCC está indicada en los estadios 0 o A y ante la comprobación de una adecuada reserva funcional hepática. En pacientes bien seleccionados, la RQ alcanza una supervivencia a 5 años de aproximadamente 50-60%. De acuerdo a la Japanese Nationwide Survey (una base de datos que comprende a más de 12.000 pacientes con HCC operados en Japón durante los años 1990 a 1999), la sobrevida a 5 años fue de 66% en tumores ≤ 2 cm de diámetro, 52% en lesiones de 2 a 5 cm y 37% en mayores de 5 cm.112 Tradicionalmente, se ha considerado como buenos candidatos para la RQ a aquellos pacientes cirróticos en clase funcional A de la clasificación de Child-Pugh. Sin embargo, existe una proporción de ellos que está en riesgo de presentar insuficiencia hepática, descompensación (ascitis, ictericia, etc) e incluso muerte en el período postoperatorio, especialmente luego de hepatectomías derechas; y el uso en forma exclusiva de la clasificación de Child-Pugh no permite identificar a dichos enfermos. En un estudio de 29 cirróticos de clase A de Child tratados con RQ, Bruix y col observaron descompensación hepática persistente en 38% Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):350-374

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de ellos.113 Entre mĂşltiples variables analizadas, el gradiente de presiones de la vena suprahepĂĄtica (GPVH) fue la Ăşnica asociada con descompensaciĂłn hepĂĄtica no resuelta en el anĂĄlisis multivariado (11 de 15 pacientes con GPVH â&#x2030;Ľ 10 mm Hg presentaron descompensaciĂłn versus ninguno de los 14 con GPVH < 10 mm Hg).113 En Oriente, se utiliza el test de retenciĂłn de verde de indocianina para definir en forma mĂĄs refinada la indicaciĂłn/contraindicaciĂłn de la RQ, pero es un estudio que no se ha adoptado en Occidente. Estudios tanto de Oriente como de Occidente han encontrado que el score de MELD puede ser de gran utilidad en discriminar pacientes con tumores Ăşnicos en mayor riesgo de insuficiencia hepĂĄtica o mortalidad postresecciĂłn. Los valores de corte han variado, pero en general un cut-off â&#x2030;Ľ 9 en el score de MELD se asociĂł a mayor porcentaje de morbilidad y mortalidad.114-116 La mediciĂłn del GPVH tampoco se ha generalizado en las instituciones sanitarias de nuestro medio, pero se pueden utilizar marcadores subrogantes de hipertensiĂłn portal clĂnicamente significativa (presencia de vĂĄrices esofĂĄgicas o esplenomegalia con recuento de plaquetas â&#x2030;¤ 100.000) para desaconsejar la indicaciĂłn de la RQ, aunque se trate de un paciente Child A. Resultados de estudios recientes sugieren que la mediciĂłn de la rigidez hepĂĄtica (elastografĂa) por medio de FibroScanÂŽ podrĂa ser Ăştil en aproximadamente la mitad de los pacientes en identificar hipertensiĂłn portal clĂnicamente significativa117 o en predecir desarrollo de insuficiencia hepĂĄtica en el postoperatorio.118 El riesgo de presentar una insuficiencia hepĂĄtica posthepatectomĂa no sĂłlo depende de la reserva funcional hepĂĄtica sino tambiĂŠn de la extensiĂłn o complejidad de la RQ. Resecciones hepĂĄticas mayores (â&#x2030;Ľ 3 segmentos) o complejas (segmentos posteriores 7, 8 Ăł 1) se asocian a mayor riesgo de disfunciĂłn hepĂĄtica en el postoperatorio. La localizaciĂłn del tumor tambiĂŠn influye: nĂłdulos con una ubicaciĂłn central o profunda en el hĂgado requieren una resecciĂłn tĂŠcnicamente compleja, mientras que nĂłdulos superficiales pueden ser extirpados mediante resecciones en cuĂąa. Un estudio prospectivo reciente de Italia, incluyendo 70 HCC consecutivamente resecados con mortalidad nula a 90 dĂas, mostrĂł que la RQ puede ser efectuada en pacientes con hipertensiĂłn portal moderada y tumores superficiales, por vĂa laparoscĂłpica, con un riesgo bajo de insuficiencia hepĂĄtica postoperatoria.119 Una desventaja del tratamiento del HCC con RQ (con respecto al trasplante hepĂĄtico) es que la sobrevida libre de recurrencia a 5 aĂąos es de aproximadamente 30%, ya que hasta 70% de los pacientes presentarĂĄn una recurrencia tumoral, ya sea temprana (dentro de los 2 aĂąos), generalmente por nĂłdulos satĂŠlites no reconocidos, o tardĂa, por la apariciĂłn de HCC de novo. 362

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La Tabla 3 muestra recomendaciones sobre la evaluaciĂłn de la operabilidad de un paciente cirrĂłtico con HCC, y su manejo en los perĂodos pre, intra y postoperatorio. Tabla 3. Recomendaciones para el manejo pre, intra y postoperatorio de un paciente cirrĂłtico con HCC, potencialmente candidato a tratamiento con resecciĂłn quirĂşrgica. EvaluaciĂłn de la operabilidad EvaluaciĂłn funcional: La clasificaciĂłn de Child-Pugh permite predecir la mortalidad estimada en el postoperatorio. Pacientes con clase A de Child son los mĂĄs aptos para recibir una resecciĂłn hepĂĄtica. Score de MELD: #ONSIDERAR OTRA ALTERNATIVA TERAPĂ?UTICA SI ES HipertensiĂłn portal (HTP): No es una contraindicaciĂłn absoluta pero aumenta la morbimortalidad, especialmente en pacientes con gradiente â&#x2030;Ľ 10 mm Hg. Considerar tambiĂŠn la presencia de indicadores de HTP clĂnicamente significativa como la presencia DE VĂ&#x2030;RICES ESĂ&#x2DC;FAGO GĂ&#x2030;STRICAS ESPLENOMEGALIA CON RECUENTO DE PLAQUETAS EvaluaciĂłn volumĂŠtrica: El volumen del hĂgado remanente (VHR) teĂłrico, evaluado mediante TC o RM, se expresa como una proporciĂłn del volumen hepĂĄtico total (ya SEA POR VOLUMETRĂ&#x201C;A O POR FĂ&#x2DC;RMULA %L 6(2 DEBE SER EN HĂ&#x201C;GADO NO CIRRĂ&#x2DC;TICO EN PACIENTES CIRRĂ&#x2DC;TICOS #HILD ! Y EN PACIENTES #HILD " EvaluaciĂłn de la resecabilidad: La clasificaciĂłn de BCLC debe utilizarse como guĂa aunque cada paciente potencialmente candidato a resecciĂłn debe ser evaluado de manera personalizada y en un grupo interdisciplinario compuesto como mĂnimo por hepatĂłlogos, cirujanos HPB e imagenĂłlogos. Contraindicaciones absolutas de resecciĂłn: enfermedad extrahepĂĄtica no resecable, trombosis tumoral de la vena porta principal. Son contraindicaciones relativas que deben contemplarse en forma individual en centros de experiencia, la bilateralidad de las lesiones, adenopatĂas del pedĂculo, trombosis tumoral de venas segmentarias y nĂłdulos mĂşltiples. Preoperatorio

La optimizaciĂłn de la condiciĂłn clĂnica (prohabilitaciĂłn) es fundamental, mediante la evaluaciĂłn y mejora del estado nutricional y la estimulaciĂłn del tono muscular.

Intraoperatorio

Debido a la labilidad de los pacientes cirrĂłticos, se debe poner la mayor atenciĂłn en reducir las pĂŠrdidas sanguĂneas y evitar dejar ĂĄreas devascularizadas o con mal drenaje venoso y/o biliar. - ResecciĂłn anatĂłmica: estudios demostraron un beneficio de sobrevida libre de progresiĂłn en tumores de 2 a 5 cm. - Clampeo del pedĂculo hepĂĄtico (maniobra de Pringle) intermitente: minimiza el sangrado intraoperatorio. - Abordaje anterior: reducciĂłn del sangrado y beneficio oncolĂłgico. - Abordaje laparoscĂłpico: disminuye los riesgos de sangrado y necesidad de transfusiĂłn, desarrollo de ascitis en el postoperatorio y las potenciales complicaciones parietales de las laparotomĂas y se asocia a menor tiempo de internaciĂłn sin diferencias en los resultados oncolĂłgicos.

Manejo anestĂŠsico

La correcciĂłn de la coagulopatĂa con plasma fresco congelado y concentrado de plaquetas o el uso de ĂĄcido E-aminocaproico son fundamentales para evitar las pĂŠrdidas sanguĂneas. La reposiciĂłn de fluidos se debe hacer a base de coloides y albĂşmina en conjunto con una limitaciĂłn del aporte de cristaloides para reducir la producciĂłn de ascitis en el postoperatorio. Drogas vasoactivas tales como la fenilefrina y la noradrenalina ayudan a mejorar el estado vasoplĂŠjico de los cirrĂłticos.

Postoperatorio

Se deben limitar los analgĂŠsicos opioides para reducir el Ăleo y la potencial encefalopatĂa. La estimulaciĂłn a la deambulaciĂłn y la realimentaciĂłn temprana son otros factores que influyen y mejoran los resultados postoperatorios.

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Trasplante hepático Los criterios de Milán deben considerarse como los criterios de selección de referencia para pacientes cirróticos con HCC que son candidatos a trasplante hepático (TH). Se asocian a una sobrevida del 70% y una recurrencia acumulativa de 10% a los 5 años post-trasplante. Estos criterios contemplan: un nódulo único ≤ 5 cm de diámetro mayor o hasta 3 nódulos cada uno ≤ 3 cm de diámetro, sin evidencias de invasión macrovascular ni de compromiso extrahepático.120 Una revisión sistemática reciente que incluyó más de 17.000 pacientes con un seguimiento de hasta 15 años confirmó que aquellos que son trasplantados dentro de los criterios de Milán tienen una sobrevida a 5 años (65-78%), que es similar a la de pacientes que reciben TH por patología no tumoral.121 Otros autores propusieron la extensión de dichos criterios (“criterios extendidos”) en distintas cohortes y tanto los pacientes que cumplían con los criterios de UCSF (University of California at San Francisco)122 como los criterios “up-to-seven” 123 mostraron resultados comparables a los de Milán en la sobrevida global, aunque con mayor riesgo de recurrencia. Sin embargo, en ambas cohortes, la identificación de los criterios estuvo basada en los hallazgos patológicos del explante, y no en los estudios radiológicos pre-trasplante, que pueden subestimar la extensión tumoral y son los que serán utilizados para seleccionar a los pacientes. En una serie independiente que analizó 467 pacientes que recibieron TH luego de un breve tiempo de espera, la sobrevida a 5 años fue de 60,1% en aquellos que cumplían con los criterios de Milán y de 45,6% en los que cumplían con los de UCSF, de acuerdo a las imágenes pre-trasplante.124 La indicación de trasplante fuera de los criterios de Milán y dentro de los criterios extendidos debiera ser individualizada, contemplar el aspecto de la escasez de órganos y los criterios de alocación contemplados por la Sociedad Argentina de Trasplante. La AFP es un marcador biológico de riesgo de recurrencia. Distintos niveles de corte de AFP pre-trasplante se han propuesto como criterios de selección de pacientes para trasplante.125, 126 Asimismo, valores en ascenso de AFP y modificaciones dinámicas durante el seguimiento en lista de espera se han asociado a mayor riesgo de recurrencia en otros estudios.127-129 Valores superiores a 1.000 ng/ml se asocian a un riesgo de recurrencia superior al 40% en distintas series.130 En Argentina, existe un estudio de cohorte retrospectivo que incluye pacientes trasplantados por HCC entre los años 2005-2011, en el cual el nivel de AFP >200 ng/ml identificó pacientes con mayor riesgo de recurrencia, incluso dentro de los criterios de

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Milán.131 El dosaje de AFP permite un refinamiento de los criterios de selección. En aquellos pacientes con valor de AFP pre-trasplante > 1.000 ng/ml, dado su peor pronóstico, debería considerarse aplicar un tratamiento locorregional mientras se encuentran en lista de espera. Tratamientos locorregionales y downstaging Está demostrado que en los pacientes con HCC dentro de los criterios de Milán existe un riesgo aumentado de progresión de la enfermedad cuando el tiempo en lista de espera es mayor a 6-12 meses.132, 133 Por lo tanto, los tratamientos locorregionales o “puente” están recomendados en los pacientes con HCC estadío T2 en quienes la expectativa de tiempo en lista de espera es mayor a 6 meses.134 Existen varios tratamientos propuestos como puente al trasplante, siendo los principales quimioembolización arterial (TACE, por su sigla en inglés transarterial chemoembolization), ARF y RQ. El objetivo de estas terapias es evitar la progresión tumoral y consecuente salida de lista de espera, y además, evitar la recurrencia tumoral post-trasplante y mejorar la sobrevida global. La tasa de salida de lista sin tratamiento puente es de 30% a un año, lográndose un significativo descenso de la misma (3-9,3%) en los pacientes tratados.135-137 La respuesta a los tratamientos puente es un marcador subrogante de la agresividad biológica del tumor. Los tratamientos locorregionales en pacientes con HCC que excede los criterios de Milán pueden además lograr el downstaging hacia dichos criterios. Los pacientes que logran el downstaging tienen una sobrevida a 5 años comparable a aquellos que se trasplantan dentro de los criterios de Milán.138, 139 Los criterios para considerar a un caso de HCC como candidato a downstaging no están definitivamente consensuados pero se podría utilizar este abordaje en pacientes con un nódulo único ≤ 8 cm o 2 ó 3 nódulos c/u menores de 5 cm con una suma tumoral total ≤ 8 cm, sin invasión macrovascular, con AFP < 1.000 ng/ml, sin manifestaciones extrahepáticas. No es recomendado en pacientes con más de 3 tumores. Se considera que el downstaging ha sido exitoso cuando la carga tumoral retorna dentro de los criterios de Milán, evaluado por TC o RM contrastadas de acuerdo a criterios de mRECIST.140 Si el caso en estudio hubiera presentado inicialmente un nivel de AFP > 1.000 ng/ml, debe descender a < 500 ng/ ml al momento de la inclusión en lista. De acuerdo a los resultados de los estudios, no existe evidencia para recomendar un tratamiento locorregional sobre otro. La respuesta al tratamiento de downstaging es un predictor de Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):350-374

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la evolución post-trasplante por lo que algunos autores sugieren esperar 3 meses antes de otorgar al paciente en estudio puntos adicionales para trasplante con el objetivo de identificar tumores con mayor riesgo de recurrencia. Resección versus trasplante La resección quirúrgica y el trasplante hepático son las técnicas que han demostrado mejores resultados en términos de sobrevida en pacientes bien seleccionados. La elección del tratamiento no solo va a estar determinada por las características del tumor (número, tamaño y localización de las lesiones), sino que también dependerá de la enfermedad hepática subyacente y del grado de compromiso de la funcionalidad hepática y del estado general del paciente. En aquellos pacientes con estadios iniciales y mala reserva funcional hepática, el tratamiento ideal es el trasplante hepático, ya que con el mismo se logra una resección tumoral completa, se elimina la hipertensión portal, se restaura la funcionalidad hepática y se evita la formación de “novo” de HCC (carcinogénesis multicéntrica), al eliminarse el factor predisponente, que es la cirrosis. Las eventuales ventajas del trasplante hepático en pacientes con tumores que son considerados como pasibles de resección no han sido evaluadas en estudios prospectivos randomizados. Es de destacar que si este beneficio no está establecido, el trasplante no debiera ser llevado a cabo en buenos candidatos a RQ ya que, debido a la escasez de donantes, podría perjudicar a otros pacientes en quienes dicho tratamiento es la única alternativa terapéutica. Tratamiento de la recurrencia Para el tratamiento de la recurrencia del HCC luego de una terapia con intención curativa, no existen hasta el momento modelos pronósticos ni algoritmos de decisión que hayan sido consensuados en relación con la modalidad de tratamiento inicial aplicada. Ante la aparición de una recurrencia intrahepática, se debe efectuar una reestadificación del caso teniendo en cuenta todos los parámetros comprendidos en BCLC. Las opciones terapéuticas más aceptadas para recurrencias intrahepáticas son: 1) re-ablación para las recurrencias post-ARF y ante su falla o imposibilidad, resección hepática o trasplante; 2) re-resección, ARF o trasplante hepático de salvataje para recurrencias luego de la resección quirúrgica (en casos bien seleccionados, el trasplante hepático de salvataje alcanza resultados similares que el trasplante primario);141 3) en recurrencias post-trasplante, cirugía, ARF o TACE. En casos de recurrencia post364

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trasplante que no sean pasibles de tratamiento quirúrgico o locorregional, el uso de sorafenib se asoció a sobrevida mejorada con respecto a un grupo control histórico.142 En casos seleccionados de recurrencia extrahepática (presencia de uno o dos nódulos, HCC intrahepático controlado, reserva funcional hepática adecuada y buen performance status), la resección quirúrgica parecería ser una opción útil. La recurrencia extrahepática múltiple se asocia a mal pronóstico, con una sobrevida media de 4-5 meses. Recomendaciones sobre tratamiento del HCC con intención curativa 14. El manejo y tratamiento del HCC debe ser abordado por un grupo multidisciplinario (cirujanos, trasplantólogos, radiólogos intervencionistas, hemodinamistas, oncólogos) con la coordinación del hepatólogo clínico que asiste al paciente. 15. Los tratamientos con intención curativa son indicados en los estadios 0 y A de la clasificación BCLC. 16. La resección quirúrgica es la opción de primera línea en el tratamiento del HCC en pacientes no cirróticos (calidad de la evidencia baja, recomendación fuerte). 17. En pacientes cirróticos, la resección quirúrgica es la primera opción terapéutica ante la presencia de tumor solitario y la comprobación de una adecuada reserva funcional hepática (clase A de Child-Pugh y ausencia de ictericia e hipertensión portal clínicamente significativa) (calidad de la evidencia moderada, recomendación fuerte). 18. En pacientes con HCC en estadio 0 de BCLC, las terapias ablativas como ablación por radiofrecuencia o inyección percutánea de etanol se asocian a respuesta completa en más de 90% de los casos y alcanzan resultados similares a la resección quirúrgica en términos de supervivencia global (calidad de la evidencia baja, recomendación débil). 19. En pacientes con HCC en estadío A de BCLC, la resección quirúrgica se asocia a mayor supervivencia global y libre de recurrencia que las terapias ablativas (calidad de la evidencia moderada, recomendación fuerte). 20. Entre las terapias ablativas, la ARF se asocia a una mayor supervivencia global y a una menor tasa de recurrencia que la IPE (calidad de la evidencia alta, recomendación fuerte); aunque en tumores ≤ 2 cm de diámetro ambas técnicas obtienen una eficacia terapéutica similar. 21. Durante el seguimiento post-resección quirúrgica o ablación percutánea, la incidencia de recurrencia del HCC es elevada. Ante dicha eventualidad, se debe proceder a la re-estadificación y tratamiento adecuado a la misma.

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22. El trasplante hepático debe ser indicado en pacientes con una carga tumoral dentro de los criterios de Milán (un nódulo único ≤ 5 cm de diámetro mayor o hasta 3 nódulos cada uno ≤ 3 cm de diámetro, sin evidencias de invasión macrovascular ni de compromiso extrahepático) y que no sean candidatos a resección quirúrgica (calidad de la evidencia moderada, recomendación fuerte). 23. Ante la posibilidad de un tiempo en lista de espera mayor a 6 meses, se puede indicar un tratamiento locorregional (ARF, quimioembolización arterial, resección) con el objetivo de evitar la progresión tumoral y consecuente salida de la lista (calidad de la evidencia moderada, recomendación fuerte). 24. El tratamiento locorregional pre-trasplante también es recomendado en tumores dentro de los criterios de Milán pero con niveles elevados de AFP, dado el mayor riesgo de recurrencia post-trasplante (calidad de la evidencia moderada, recomendación fuerte). 25. En tumores que exceden los criterios de Milán, se puede intentar el downstaging por medio de tratamiento locorregional con el objetivo de disminuir la carga tumoral hacia dentro de dichos límites. La respuesta al tratamiento locorregional debe ser evaluada por medio de TC o RM contrastados multifásicos, siguiendo los criterios de RECIST modificados. La carga tumoral debería permanecer estable durante al menos 3 meses luego de alcanzado el downstaging antes de solicitar puntos de prioridad para la alocación de trasplante hepático (calidad de la evidencia moderada, recomendación fuerte). Tratamientos con intención paliativa

Quimioembolización arterial (TACE) La TACE es un tratamiento que consiste en la administración intra-arterial de drogas quimioterapéuticas (principalmente doxorrubicina, cisplatino, mitomicina C) junto con el medio de contraste oleoso Lipiodol ® y agentes embolizantes (luego de la infusión del quimioterápico se efectúa la embolización superselectiva de la arteria que irriga al tumor). Existe una amplia heterogeneidad respecto a los agentes quimioterapéuticos y de embolización utilizados, la selectividad terapéutica y los intervalos de tratamiento. Ello explica el diferente rango de efectividad clínica descripto en la literatura.143 Los mejores resultados reportados en términos de sobrevida global son actualmente de 48 meses en poblaciones bien seleccionadas.144 Es muy importante hacer una correcta selección de los pacientes a tratar ya que esta terapia puede ser riesgosa si no se respetan ciertos criterios de exclusión. No deberían ser tratados con TACE los pacientes que tengan

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un deterioro del flujo venoso portal (obstrucción venosa o flujo portal hepatófugo), o aquellos que no tengan una adecuada reserva funcional hepática. En ambos casos, la isquemia arterial puede precipitar insuficiencia hepática, ictericia, ascitis o incluso la muerte (en aproximadamente 1% de los casos). Se consideran contraindicaciones absolutas143 para TACE: - La presencia de tumores masivos con compromiso de ambos lóbulos. - Cirrosis descompensada (score de Child-Pugh ≥ 8). - Ausencia completa de flujo portal. - Contraindicación técnica al tratamiento intra-arterial. Se consideran contraindicaciones relativas para TACE: - Tumores grandes (> 10 cm de diámetro). - Várices gastroesofágicas sin tratamiento y con riesgo de sangrado. - Trombosis venosa de rama o segmentaria portal. - Obstrucción de la vía biliar o papila incompetente por cirugía o stent. La sobrevida a 2 años en pacientes con HCC irresecable tratados con TACE fue reportada como significativamente mayor en comparación con el tratamiento de sostén;145, 146 lo que fue confirmado posteriormente en un metaanálisis.147 Las guías europeas recomiendan TACE para pacientes con HCC en estadio intermedio, tumor grande o multinodular, asintomáticos, con buena función hepática y sin invasión vascular ni metástasis extrahepática; o en aquellos pacientes en los que la ablación percutánea no es posible o está contraindicada.73 En el ECR de LLovet y col, el tratamiento con TACE obtuvo una sobrevida a 2 años de 63% comparada con 27% en el grupo control (p = 0,009).146 Las sobrevidas reportadas en los pacientes tratados son ampliamente variables, oscilando desde 53% a 90% al primer año, de 11% a 67% a los dos años y de 8% a 26% a los cinco años, en relación probable a la ya mencionada heterogeneidad de los pacientes del estadio B o intermedio de BCLC. El uso de microesferas cargadas con drogas (DEB, por “drug-eluting beads”) como la doxorrubicina tiene el objetivo de alcanzar una obstrucción arterial calibrada y una liberación lenta (durante aproximadamente una semana) del citostático, proveyendo una mayor concentración intratumoral del mismo y una menor exposición sistémica,148 y por lo tanto, una menor incidencia de efectos adversos. En ECRs, se demostró en pacientes tratados con DEB una marcada reducción de la toxicidad hepática y de los efectos adversos de la quimioterapia en comparación con la quimioembolización convencional.149, 150 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):350-374

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El ensayo controlado randomizado multicéntrico PRECISION V comparó la TACE convencional con la TACE con DEB en 212 cirróticos con HCC irresecable, clases de Child A o B y sin compromiso extrahepático; siendo el end point primario la respuesta tumoral a los 6 meses. La Respuesta Objetiva en la población global tendió a ser mejor en el grupo TACE con DEB que en TACE convencional (52% versus 44%, respetivamente), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa y la hipótesis de superioridad no fue confirmada (p = 0,11).149 En el subgrupo de pacientes con enfermedad más avanzada (Child Pugh B, Performance Status ECOG 1, enfermedad bilobar y enfermedad recurrente), la Respuesta Objetiva fue significativamente mejor en pacientes tratados con DEB que con la técnica convencional (p = 0,038). Se requieren más estudios prospectivos para determinar fehacientemente si una técnica ofrece mayor sobrevida que la otra. La utilización de DEB permite un tratamiento más reproducible que con la técnica convencional ofreciendo la oportunidad de estandarizar el procedimiento. Existe una tendencia hacia la generalización del uso de microesferas cargadas con doxorubicina (DEB) ya que ofrece menor toxicidad hepática, menores efectos adversos de los citostáticos y permite un tratamiento reproducible y estandarizado. Los mejores resultados reportados en la literatura reciente sobre TACE (con sobrevida global a los 3 y 5 años de 62% y 22,5%, respectivamente, y sobrevida media de 44 meses) se obtuvieron con la técnica de DEB.151 Radioembolizacion arterial hepática (TARE, por “transarterial radioembolization”) La terapia con Ytrio 90 (Y90) por vía intraarterial consiste en la implantación de microesferas radioactivas para realizar radioterapia hepática interna.152 En este procedimiento se administran partículas muy pequeñas de resina o vidrio que contienen Ytrio 90, un emisor de radiación beta pura que posee una penetración tisular de 2,5 mm y que, una vez inyectadas, se alojan dentro del tumor. La dosis estipulada se administra de acuerdo a la extensión y localización tumoral así como a la presencia o no de shunts pulmonares y/o portales, previamente estudiados. El cálculo de dosis debe ajustarse a cada paciente en particular. El mismo puede obtenerse a partir de la superficie corporal, o bien por el volumen corporal. La energía que contienen las micropartículas es emitida durante las primeras dos semanas tras la inyección. Para evitar la localización fuera del hígado es necesario realizar un procedimiento angiográfico de mapeo muy meticuloso dentro de las dos semanas previas al proce366

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dimiento y que implica la administración de partículas de albúmina marcadas con Tc99 que tienen un tamaño similar a las partículas cargadas con Y90. Una vez finalizado el examen, se efectúa un centellograma corporal total determinando la localización de la albúmina marcada con tecnecio 99, tanto en parénquima sano como en el área del tumor. El shunt hepato-pulmonar debe ser menor al 20% para evitar la neumonitis actínica. Realizado el centellograma corporal total, se ajustará la dosis de Y 90 a colocar, de acuerdo al porcentaje de captación por el tumor. Los pacientes deberían presentar bilirrubina total menor a 2 mg/dl, AST/ALT que no superen más de cinco veces los valores normales y tener una función hepática preservada, clase A de Child-Pugh. La presencia de trombosis portal o invasión no es una contraindicación para la TARE, dada la mínima capacidad embolizante de las partículas. Son susceptibles de recibir TARE pacientes con HCC que no sean pasibles de tratamiento quirúrgico o trasplante, y pacientes que hayan recibido otras terapias loco regionales que hayan fracasado como quimioembolización o ablación por radiofrecuencia.153 También se podría aplicar radioembolización hepática para downstaging,154 y en pacientes del estadio B que podrían ser candidatos a TACE pero con contraindicaciones a la misma como trombosis segmentarias o de la vena porta.153, 155 Los resultados dependen de las características de los pacientes, estadio de la enfermedad BCLC, del ECOG Performance Status, presencia de obstrucción de la vena porta o metástasis a distancia.156 Un estudio retrospectivo comparativo entre TARE y TACE incluyendo 245 pacientes mostró que en pacientes con estadio B o intermedio de BCLC, la sobrevida global es similar alcanzando los 17 meses, con un tiempo hasta la progresión significativamente mayor entre los tratados por radioembolización.157 Es necesario enfatizar que estos resultados no provienen de estudios controlados randomizados. Actualmente, están en fase de reclutamiento activo estudios clínicos comparativos entre TACE y radioembolizacion, incluyendo un estudio en fase 3 para HCC unilobar.158, 159 Tratamiento sistémico del HCC

Sorafenib Sorafenib es una molécula pequeña con capacidad de inducir la apoptosis, inhibir la proliferación de las células tumorales y la formación de nuevos vasos. Su mecanismo de acción implica la inhibición de la actividad de las quinasas Raf-B y Raf-1, además de bloquear los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) de tipo 1, 2 y 3, así como también del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas beta (PDGF). Es el

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único tratamiento sistémico que ha sido aprobado para el tratamiento del HCC avanzado en base a dos estudios randomizados controlados frente a placebo, en los cuales se demostró un aumento significativo en la sobrevida de los pacientes tratados.160, 161 Estos estudios son el SHARP (Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol), efectuado en Occidente y el de la región Asia-Pacífico; los pacientes que fueron incluidos tenían función hepática preservada (Child-Pugh A) y estadio C de BCLC. En el estudio SHARP, la sobrevida global mediana fue de 10,7 meses en el grupo sorafenib y de 7,9 meses en el grupo placebo (hazard ratio en el grupo sorafenib: 0,69; IC95%: 0,55-0,87; p < 0,001); lo que implica un descenso de 31% en el riesgo de muerte.160 Una diferencia similar en términos de sobrevida global se observó en el estudio de Oriente entre los grupos sorafenib y placebo.161 Los efectos adversos más frecuentes son diarrea (39%), fatiga (22%) y eventos cutáneos, como la reacción manopie (21%), rash (16%), alopecia (14%) o piel seca (8%). Ante reacciones cutáneas severas se debe reducir la dosis o discontinuar el sorafenib y luego intentar la reintroducción gradual. Se ha descripto que la aparición de eventos adversos dermatológicos tempranos luego del inicio de sorafenib se asocia a una mejor sobrevida, por lo que habría que intentar sostener la terapia.162 No se puede aún hacer una recomendación clara en cuanto al uso de sorafenib en pacientes con clase B de Child Pugh, aunque algunos estudios sugieren que la seguridad y tolerancia sería similar a la de los pacientes con clase A.163, 164 Sin embargo, en el estudio GIDEON, que incluyó más de 3.000 pacientes, el porcentaje de eventos adversos serios fue mayor en pacientes Child B que en A (60 versus 36%, respectivamente).163 La eficacia de sorafenib como terapia adyuvante luego del tratamiento del HCC con resección quirúrgica o ablación fue investigada en el ECR de fase 3, a doble ciego, STORM, que incluyó 1.114 pacientes, no observándose diferencia significativa en la sobrevida mediana libre de recurrencia.165 En un estudio ramdomizado más pequeño de Oriente, tampoco se observó un beneficio del tratamiento con sorafenib en pacientes con HCC irresecable que habían respondido a la quimioembolización arterial.166 La dosis de sorafenib es de 400 mg, 2 veces por día y se recomienda continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de efectos adversos severos que no puedan ser manejados con la reducción de la dosis. Diferentes moléculas que tienen acción potencial sobre diversos mecanismos implicados en el complejo proceso de la hepatocarcinogénesis han sido probadas

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en ensayos de fase 3 en pacientes con HCC en estadío avanzado, ya sea como primera o segunda línea (luego del fracaso terapéutico de sorafenib) pero ninguna de ellas ha demostrado hasta el momento actual una mejoría significativa (con respecto al sorafenib en la primera línea o con respecto al placebo en la segunda). Recomendaciones sobre tratamiento del HCC con intenciones paliativas 26. La quimioembolización arterial (TACE) es la opción de primera línea en pacientes del estadío B o intermedio de la clasificación BCLC, asintomáticos, con tumor único grande o multinodular, irresecable, sin invasión vascular o enfermedad extra-hepática (calidad de la evidencia alta, recomendación fuerte). 27. La técnica de la quimioembolización arterial utilizando microesferas que liberan doxorubicina (drug-eluting beads) permite obtener tasas de respuesta similares a la quimioembolización convencional, pero con menor incidencia de efectos adversos hepáticos y sistémicos (calidad de la evidencia alta, recomendación débil). 28. El procedimiento de TACE con DEB es más reproducible, aunque no se ha demostrado hasta el momento actual que aumente la sobrevida global con respecto a la técnica de TACE convencional. 29. La quimioembolización arterial no está recomendada en pacientes con cirrosis descompensada o reserva funcional hepática pobre (Child-Pugh ≥ 8) u obstrucción de la vena porta. 30. TACE podría indicarse en pacientes del estadio A o temprano cuando, por diversas razones, las terapias curativas (ARF, RQ o trasplante) no puedan ser aplicadas. 31. La radioembolización transarterial (TARE) ha mostrado resultados antitumorales promisorios y similares a los de TACE con mejor tolerancia pero no es considerada aún como estándar de cuidado por la falta de evidencia científica apoyatoria. 32. TARE podría ser indicada en pacientes con contraindicaciones a la TACE como la presencia de tumores grandes, bilobares múltiples o con trombosis de la vena porta, así como también en aquellos casos en los que ha fracasado la TACE. Se esperan resultados de ensayos controlados randomizados para definir su eficacia en comparación con TACE en el estadío B o intermedio de BCLC. 33. TARE no debe ser indicado en pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina > 2 mg/dl), shunt hepato-pulmonar mayor del 20%, ECOG > 2. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):350-374

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34. En pacientes con HCC en estadio C o avanzado de la clasificación BCLC que conserven una buena función hepática (Child Pugh clase A) y un buen estado funcional (ECOG Performance Status 0-2), la opción de primera línea es el tratamiento sistémico con sorafenib (calidad de la evidencia alta, recomendación fuerte). 35. En pacientes con HCC del estadio B o intermedio que tengan contraindicaciones a la TACE o que hayan sido tratados con TACE y no hayan tenido respuesta objetiva, se puede indicar terapia sistémica con sorafenib (calidad de la evidencia baja, recomendación débil). 36. No existen por el momento terapias de segunda línea para los pacientes con HCC en estadio C o avanzado con falta de respuesta al sorafenib o intolerancia al mismo. 37. En los pacientes con HCC en estadio D de BCLC, se deben utilizar cuidados paliativos, incluyendo terapia del dolor, apoyo nutricional y psicoterapéutico. Sostén financiero. Todos los gastos relativos a la organización del Consenso Argentino de Hepatocarcinoma 2015 fueron solventados por la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado. Los Dres Eduardo Fassio y Guillermo Mazzolini no tienen ningún conflicto de intereses que declarar. Referencias 1. Grading quality of evidence and strenght of recommendations. Grades of Recommendation, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) Working Group. Brit Med J 2004; 328: 1490-1494. 2. http://globocan.iarc.fr/Pages/bar_sex_site_prev_sel.aspx. 3. http://globocan.iarc.fr/old/summary_table_pop-html.asp?selectio n=224900&title=World&sex=0&type=1&window=1&sort=0&s ubmit=%C2%A0Execute 4. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol 2006; 45: 529-538. 5. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108. 6. Qian GS, Ross RK, Yu MC, Yuan JM, Gao YT, Henderson BE, Wogan GN, Groopman JD. A follow-up study of urinary markers of aflatoxin exposure and liver cancer risk in Shangai, People’s Republic of China. Cancer Epidemiol Biomarkers Pre Prev 1994; 3: 3-10. 7. Bruix J, Barrera JM, Calvet X, Ercilla G, Costa J, Sanchez Tapias, JM, Ventura M, Vall M, Bruguera M, Bru C. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in Spanish patients with hepatocellular carcinoma and hepatic cirrhosis. Lancet 1989; 2: 1004-1006. 8. Colombo M, Kuo G, Choo QL, Donato MF, Del Ninno E, Tommasini MA, Dioquardi N, Houghton M. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in Italian patients with hepatocellular carcinoma. Lancet 1989; 2: 1006-1008.

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161. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, Luo R, Feng J, Ye S, Yang TS, Xu J, Sun Y, Liang H, Liu J, Wang J, Tak WY, Pan H, Burock K, Zou J, Voliotis D, Guan Z. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10: 25-34. 162. Reig M, Torres F, Rodríguez Lope C, Forner A, Llarch N, Rimola J, Darnell A, Ríos J, Ayuso C, Bruix J. Early dermatologic adverse events predict better outcome in HCC patients treated with sorafenib. J Hepatol 2014; 61: 318-324. 163. Marrero JA, Lencioni R, Ye S-L et al. Final analysis of GIDEON (Global Investigation of Therapeutic Decisions in Hepatocellular Carcinoma [HCC] and of Its Treatment with Sorafenib [Sor]) in >3000 Sor-treated patients (pts): clinical findings in pts with liver dysfunction. J Clin Oncol 2013; 31(Suppl.); abstract 4126. 164. Iavarone M, Cabibbo G, Piscaglia F, Zavaglia C, Grieco A, Villa E, Cammà C, Colombo M; SOFIA (SOraFenib Italian Assessment) study group. Field-practice study of sorafenib therapy for hepatocellular carcinoma: a prospective multicenter study in Italy. Hepatology 2011; 54: 2055-2063.

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165. Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, Chau GY, Yang J, Kudo M, Cai J, Poon RT, Han KH, Tak WY, Lee HC, Song T, Roayaie S, Bolondi L, Lee KS, Makuuchi M, Souza F, Berre MA, Meinhardt G, Llovet JM; STORM Investigators. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16: 1344-1354. 166. Kudo M, Imanaka K, Chida N, Nakachi K, Tak WY, Takayama T, Yoon JH, Hori T, Kumada H, Hayashi N, Kaneko S, Tsubouchi H, Suh DJ, Furuse J, Okusaka T, Tanaka K, Matsui O, Wada M, Yamaguchi I, Ohya T, Meinhardt G, Okita K. Phase III study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer 2011; 47: 2117-2127.

♦REUNIÓN DE EXPERTOS Human gut microbiota - A lifetime history: from birth to adulthood (Riviera Maya, Mexico - June 26th, 2015) Luis Bustos Fernández,1 Henry Cohen,2 Francisco Guarner,3 Aldo Maruy,4 Keira Leon,5 Jaime Ramírez-Mayans,6 Vera Sdepanian,7 Yvan Vandenplas8 Centro Médico Bustos Fernández. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Uruguay Medical School. Montevideo, Uruguay. 3 Hospital Vall d'Hebron. Barcelona, Spain. 4 Cayetano Heredia Hospital. Lima, Perú. 5 Hospital General del Este “Dr Domingo Luciani”, IVSS. Caracas, Venezuela. 6 Instituto Nacional de Pediatría. México City, México. 7 Sao Paulo Federal University. Sao Pablo, Brazil. 8 Free University of Brussels. Brussels, Belgium. 1 2

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:375-382 Recibido: 12/08/2016 / Aprobado: 31/08/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 01/01/2017

Summary

The objective of the Meeting was to raise recognition and expand knowledge of the gut microbiota among gastroenterologists, pediatricians and general practitioners in Latin American countries. Recognized international experts shared new findings on a number of topics including microbiota in health and disease, and probiotics in obtaining physiological effects and clinical benefits. This meeting report aims to provide a general overview of the topics discussed and the reader is referred to the cited references to gain further insight into the meeting’s content. Key words. Gut microbiota, gut-brain axis, probiotics, saccharomyces boulardii CNCM I-745.

Microbiota intestinal humana - Una historia de vida: del nacimiento a la edad adulta (Riviera Maya, México - Junio 26, 2015) Resumen

El objetivo de la reunión fue ampliar el conocimiento de la microbiota intestinal entre los gastroenterólogos, pediatras y médicos generales en los países de América Latina. Reconocidos expertos internacionales compartieron los nuevos conocimientos sobre una serie de temas, incluyendo la microbiota en la salud y la enfermedad, asi como efectos fisiológicos y beneficios clínicos de los probióticos. Este informe de la reunión tiene como objetivo proporcionar una visión general de los temas tratados y remitir al lector las referencias citadas para obtener una mayor comprensión del contenido de la misma. Palabras claves. Microbiota intestinal, eje cerebro-intestinal, probióticos, saccharomyces boulardii CNCM I-745. Role of the gut microbiota in human health

Correspondencia: Luis Bustos Fernández Echeverría 2771 CABA 1428 Argentina Correo electrónico: luisbustosfernandez@gmail.com

Of the 100 trillion cells inside each one of us, 90% are not ours but aliens: bacteria, fungi, and other microbes.1, 2 The human gastrointestinal tract harbors one of the most complex and abundant ecosystems colonized by more than 100 trillion microorganisms. The gut microbiota of young adults have higher proportions of firmicutes, whereas the elderly have a higher proportion of Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):375-382

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bacteroidetes.3, 5, 6 Two plenary sessions were respectively dedicated to review: (i) structural and functional aspects of the human gut microbiota, and (ii) changes in the microbial composition along the life cycle. The key note address was given by Professor Francisco Guarner. Professor Guarner discussed the structure and functions of the human gut microbiota.3 Bacterial or fungal symbionts have evolutionary adapted to provide the required organic compounds (essential amino acids and vitamins) and the ability to obtain energy from different sources.7, 8 The gut microbiota influences host metabolism,8 physiology9-12 and immune system development.13 The overall structure of predominant genera in the human gut can be assigned into three robust clusters, which are known as ‘enterotypes’.5, 14-16 Each of the three enterotypes is identifiable by the levels of one of three genera: bacteroides (enterotype 1), prevotella (enterotype 2) and ruminococcus (enterotype 3). Diet and antibiotics have an important impact on the structure and function of the intestinal microbiota.17 The bacteroides enterotype is associated with diets enriched in protein and fat. In contrast, the prevotella enterotype is linked to diets with predominance of fibres, carbohydrates and sugars. Use of antibiotics induces a decrease in microbial diversity (loss of richness in the ecosystem) and overgrowth of resistant species. Immense populations of viruses live in the human gut.18 They are mostly unique to each individual, and define the structure of gut bacterial communities by predation: every day, 7.5% of gut bacteria are killed by predators. Perturbations of the gut microbial ecosystem during infancy combined with genetic susceptibility may have a long-lasting impact on the immune system leading to disease or predisposition to disease later in life.19 Professor Luis Bustos Fernández followed on with a report on human gut microbiota onset and shaping through life stages. Up to date, the majority of studies have focused on the adult population, where the gut microbiota shows great stability and resistance to change. However, it appears unstable throughout childhood and in later stages of life.20 At birth, the child is colonized by bacteria originating mostly from the mother and from the outside environment.21 The neonatal gut microbiome, beginning in utero, is affected by the nutritional status (breastfed versus formula fed) and gestational age (term versus preterm).21 Similarly, during the latter stages of life, the gut microbiota undergoes other pathological changes, which contribute to its further destabilization (high proportion of bacteroidetes, reduction in species diversity, in resistance to environment fluctuations and in beneficial microorganisms, greater 376

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susceptibility to infections, e.g. C difficile). Therefore, it is during these extreme stages of life where different strategies for modulating the gut microbiota may have a strong impact on health. The gut-brain axis

Gut and brain originated from the same tissue, the neural crest, and are in constant, bi-directional communication through the vagus nerve, the hypothalamic-pituitaryadrenal axis and the immune system.22-26 The microbiota was recently found to play a role in such “gut-brain axis”, thus coining the term “microbiota-gut-brain axis”.22-26 Doctors Luis Bustos Fernández and Jaime RamírezMayans reviewed recent evidence in favor of a microbiota-gut-brain axis.22-26 Thus, differences in behavior and stress responses were reported between germ-free and conventional mice.10, 27, 28 The behavioral phenotype can be transferred between mice by microbiota transplantation.25 Selected probiotics can modify brain activity and behavior in animals and humans.25, 29 Antibiotic or diet perturbations of the gut's flora (dysbiosis) can modify brain chemistry and behavior.30, 31 Doctors Bustos Fernández and Ramírez-Mayans concluded that, acute and chronic stress may alter gut microenvironment and give rise to a dysbiotic microbiota leading to anxious/depressive states. The exact pathways and mediators have not been completely elucidated (bacteria likely modulate behavior through an action on the enteric nervous system neurotransmitters). In the future, microbiota modulation using probiotics and/or symbiotics might play an increasingly important role in treating diseases such as IBS with anxiety and depression comorbidity. Microbiota and related disorders

In Latin America, the prevalence of type 2 diabetes mellitus in urban areas ranges from 7% to 8%, versus only 1% to 2% in rural areas.32, 33 Recent studies have pointed out that, loss of biodiversity in the human gut microbiota is associated with far reaching consequences on host health.34 Several disease states have been associated with changes in the composition of fecal and intestinal mucosal communities.34 Professor Francisco Guarner presented data showing that a perturbed gut microbial colonization might be involved in some chronic non-communicable diseases of increasing incidence in modern society. Individuals with a low bacterial richness (23% of the population) are characterized by more marked overall adiposity, insulin resistance and dyslipidaemia and a more pronounced inflammatory phenotype when compared with high bacte-

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rial richness individuals.34 Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome.36 Reduced microbial gene diversity was found in IBD.16 Low microbial gene diversity and depletion of Akkermansia mucini-phila was found associated with a relapsing course of ulcerative colitis.37 Low gene richness and the enterotype bacteroides were found in Crohn’s disease.38 Recent studies suggest a role for the microbiota in autism spectrum disorders.39 Diet, probiotics and gut microbiota transplantation are the principal tools in clinical practice for improving host-microbial symbiosis, and warrant further investigation for their ability to restore microbial richness in various disease states. Professor Aldo Maruy followed on with a report on microbiota, obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM). Mice bred in a “germ-free” environment show 40% less body fat than those with a normal microbiota, despite eating less than 30% of what germ-free mice do.40 A 60% increase in body fat and insulin resistance is observed when transplanting caecal content from a normal to a germ-free mouse, despite a decrease in food intake.40 Obese mice show a 50% reduction in bacteroidetes with a proportional increase in firmicutes.41 This ratio changes in lean rats.41 Similar changes were found in humans42 and T2DM patients.43 Gut microbiota in obese individuals and T2DM patients is altered and seems to be more efficient in extracting energy from food. It appears that dietary fat is an important factor which affects gut microbiota composition as well as the gut barrier function and the plasma levels of LPS.44, 45 This metabolic endotoxemia would contribute to the development of systemic low grade inflammation, insulin resistance and T2DM.44-46 Modulating gut microbiota through the use of prebiotics, probiotics, antibiotics and fecal transplant might be beneficial by improving glucose metabolism and insulin resistance in the host.36, 47-49 Probiotic strains and products

In 1907, Élie Metchnikoff (Nobel Prize for Physiology in Medicine) suggested that: "the dependence of the intestinal microbes on the food makes it possible to adopt measures to modify the flora in our bodies and to replace the harmful microbes by useful microbes”50 and recommended that people should consume fermented milk containing lactobacilli to prolong their lives, as accelerated aging is due to autointoxication caused by the toxins produced by the gut microflora.51 There are thousands of different probiotics on the market, with very important differences between bacterial and yeast probiotics.52, 53 A plenary session was dedicated to discuss such differences.

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Professor Yvan Vandenplas presented data regarding differences between probiotic strains and products. Some bacterial probiotic strains are part of healthy eating.54 Probiotic strains have even been isolated from breast milk.55, 56 However, most of the strains in (fermented) food are only poorly resistant to gastric acid and other digestive secretions. Survival of strains in commercialized products can be very different. Strains of the same gender may also behave different in commercialized products because of differences in industrial preparation. Some are natural preparations (fermented milk products like yogurt), others are industrial preparations of fermented milk, others are food supplements commercialized in “health care shops” (encapsulated “medication-like” preparations), but all of these differ from approved medications. Medicinal products can only be advertised if they possess scientific proof of benefit.52 Guidelines for the evaluation of probiotics in food leading to the substantiation of health claims have been edited by the Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO) and the World Health Organization (WHO).57 Although most probiotics are bacteria (bifidobacteria, lactobacilli), one strain of yeast, Saccharomyces boulardii (S boulardii), has been found to be an effective probiotic in doubleblind clinical studies.58 Conversely, Conway et al59 failed to demonstrate that yoghurt has any effect on antibioticassociated diarrhea.60-64 While many bacterial probiotic strains are poorly resistant to antibiotics, yeast probiotics are resistant to all antibiotics, but then very sensitive to antifungals. These differences may be relevant in the rare cases of sepsis or fungemia. The intrinsic resistance to antibiotics of some bacterial probiotic strains has been shown to be transferable to the gastro-intestinal flora of the host and to pathogens. S boulardii was discovered by Henry Boulard in the early 1920s and was first registered as a drug in 1961.65 S cerevisiae and S boulardii CNCM I-745 are members of the same species with different metabolic and genetic properties.66 One important difference in favor of S boulardii CNCM I-745 is an increased expression of important genes for increased growth rate and better survival in acid pH.67 A meta-analysis of data from five randomized-controlled trials showed efficacy of S boulardii in preventing antibiotic-associated diarrhea in children and adults (mainly respiratory tract infections).68 Finally, S boulardii has a well investigated mode of action,69 the quality of 15 probiotic products containing S boulardii was verified70 and the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics recommended S boulardii for acute gastroenteritis.71 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):375-382

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Professor Yvan Vandenplas concluded that probiotics do differ, and only products that have been clinically tested should be used in medical indications. The (theoretical but existing) possibility of transfer of intrinsic resistance is a valid reason to not use strains that have not been tested for this potential risk. Saccharomyces boulardii CNCM I-745

This session was a series of 3 interactive workshops dedicated to S boulardii CNCM I-745. Clinical evidence in children Probiotics have been extensively studied over the past several years in treating sporadic infectious diarrhea in pediatric populations. The vast majority of the published trials show a statistically significant benefit of a few, wellidentified probiotic strains, including S boulardii.72 Probiotics were also found to reduce the risk of antibiotic associated diarrhea (AAD) in children and for every 7-10 patients one less would develop AAD.73 Professor Vandenplas reviewed clinical evidence of S boulardii CNCM I-745 in pediatrics. Recently, research has focused on newborn and preterm infants, despite of the fact that S boulardii is not registered or indicated in this age group. A review and meta-analysis showed that S boulardii is safe and has clear beneficial effects in children who have acute diarrhea.74 Pooling data from 22 trials showed that S boulardii significantly reduced the duration of diarrhea, stool frequency on day 2 and day 3, the risk for diarrhea on day 3 and day 4 after intervention compared with control.74 A randomized trial in children with acute infectious diarrhea confirmed such results and showed that the mean length of hospital stay was shorter with more than 36 h of difference in the S boulardii group (4.60 ± 1.72 vs 6.12 ± 1.71 days, p <0.001).75 Moreover, the pooled evidence a total of 82 randomized clinical trials (RCTs) suggested that probiotics are associated with a reduction in AAD.76 A randomized trial in 333 hospitalized children with acute lower respiratory tract infection, showed efficacy and safety of S boulardii to treat diarrhea and AAD.77 A meta-analysis of 11 randomized clinical trials (RCTs; 2200 participants, among them 330 children) showed that the addition of S boulardii to the standard triple therapy significantly increased the eradication rate of Hp infection.78 There are new promising results in newborns.79 S boulardii has been shown to decrease and shorten neonatal jaundice. In preterm infants, born at 30-37 weeks 378

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of gestation, an enhanced weight gain and feeding tolerance was shown, resulting in a decreased hospital stay. However, Prof Vandenplas does still not recommend the routine use of S boulardii in newborns. Clinical evidence in adults In the last twenty years we have witnessed a real revolution in the use of probiotics. However, choosing the right probiotic for each disease is a matter of discussion. To advance in this controversy, we need to know the available evidence. Professor Henry Cohen reviewed clinical evidence of S boulardii CNCM I-745 in adults. S boulardii CNCM I-745 is used in adults to treat AAD, C difficile associated diarrhea (CDAD), traveler’s diarrhea (TD) as well as in combination with therapy for Helicobacter pylori (Hp) infection. Diarrhea is a relatively frequent adverse event, accounting for about 7% of all drug adverse effects.80 More than 700 drugs have been implicated in causing diarrhea. Antimicrobials are responsible for 25% of drug-induced diarrhea, via the alteration of gut microbiota.80, 81 Several studies and meta-analyses provided a good body of evidence supporting the efficacy and safety of S boulardii CNCM I-745 to prevent AAD in adults.68, 69, 82, 83 Compared with placebo, treatment with S boulardii reduced the risk of AAD by 6.7%-17.2% (RR 0.43; 95% CI).68 C difficile is the main cause of nosocomial infectious diarrhea and the causative agent of antibiotic-associated colitis, but is not the main agent of mild AAD in outpatients.84 The combination of standard antibiotics and S boulardii CNCM I-745 was also an effective and safe therapy to prevent recurrence of CDAD.85, 86 TD is a common health complaint among travelers, with rates ranging from 5% to 50%, depending on the destination.87 A meta-analysis showed that several probiotics (S boulardii and a mixture of lactobacillus acidophilus and bifidobacterium bifidum) had a significant efficacy for prevention of TD.87 A recent meta-analysis showed that, the addition of S boulardii to the standard triple therapy significantly increased the eradication rate of Hp infection, although to levels still below target values.78 Safety Unique to probiotics is that they are alive when administered, and unlike other food or drug ingredients, possess the potential for infectivity or in situ toxin production.88 Manufacturers of probiotics registered as drugs

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such as S boulardii CNCM I-745, are subject to rigorous safety procedures by Health Evaluation Authorities. One of the main issues concerns the quality control and safety of probiotics that are being prescribed and sold over the counter. In other words, there are more and more probiotics with scarce scientific evidence on the safety of their composition and no knowledge of side effects or drug interactions. Proffessor Keira Leon reviewed safety data of S boulardii CNCM I-745. Although very rare, side effects with S boulardii CNCM I-745 have been previously reported.89 Fungemia was sometimes observed in patients with a central venous catheter, hospitalized in beds adjacent to patients treated with the yeast.90 It is estimated that an average of 1 per 5.6 million patients, will develop fungemia from S boulardii.91 In a review of 92 cases of saccharomyces invasive infection, S boulardii accounted for 51.3% of fungemias and was exclusively isolated from blood.92 Predisposing factors were similar to those of invasive candidiasis, with intravascular catheter and antibiotic therapy being the most frequent. These cases highlight that S boulardii should be used with caution in patients with central catheters and those with known or potentially compromised intestinal mucosal integrity or those with underdeveloped immune systems.88 There is evidence supporting the safe use of probiotics in premature infants (<37 weeks and/or <1500 g).93 Treatment with S boulardii decreases microbial translocation (LBP) and inflammation parameters (IL-6) in HIV-1-infected patients with long-term virologic suppression.94 Further studies are required to assess the riskbenefit ratio in newborn patients with a risk of necrotizing enterocolitis and in immunosuppressed patients.93, 95 Conclusions

Main concluding points of the meeting can be summarized as follows: The human gut is the natural habitat for a large, diverse and dynamic population of microorganisms, which over millennia have adapted to live on the mucosal surfaces or in the lumen1-5 The interaction between gut bacteria (gut microbiota) and their host is a symbiotic relationship mutually beneficial for both partners. The host provides a nutrient-rich habitat and the bacteria confer important benefits to the host. The gut microbiota helps to shape the immune system, the metabolic function, as well as behavior.8-13 The central nervous system and the gastrointestinal tract are in constant, bi-directional communication through various neural routes such as the vagus nerve cell

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and the humoral mediators, including the immune system and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis.22-26 Antibiotic or diet perturbations of the gut's flora (dysbiosis) can modify brain chemistry and behavior.30, 31 The gut microbiota is essential to the health and wellbeing of the host, a role which is becoming a booming area of research and presenting a new paradigm of opportunities for medical and food applications.2 By mapping the normal microbial make-up of healthy humans using genome sequencing techniques, the researchers of the HMP (Human Microbiome Project) have created a reference database and the boundaries of normal microbial variation in humans.96 The field progresses rapidly, owing to the availability of high-throughput molecular sequencing techniques combined with powerful bioinformatics for taxonomic identification and comparative analysis of datasets. Such studies have pointed out that, loss of biodiversity in the human gut microbiota is associated with far reaching consequences on host health. Several disease states have been associated with changes in the composition of fecal and intestinal mucosal communities including inflammatory bowel diseases, obesity and the metabolic syndrome.34 Further, understanding of the importance of developing and maintaining gut microbiota diversity may lead to targeted interventions for health promotion, disease prevention and management.2 Currently, the majority of studies have focused on the adult population, and therefore we are far from understanding how the microbiota affects health during the different stages of life. It is, in fact, interesting to see how the microbiota shows great stability and resistance to change during adulthood, but appears unstable throughout childhood and in later stages of life.20, 21 Diet, functional foods and gut microbiota transplantation are areas that have yielded some therapeutic success in modulating the gut microbiota, and warrant further investigation of their effects on various disease states.2 Targeted pharmacotherapy that acts synergistically with dietary manipulations or the provision of defined cocktails of intestinal microbes may well be the way of the future. Are probiotic strains equal? Does it matter which probiotic you prescribe to your patient? The answer to these questions is of course negative. Probiotics do differ, as there are bacterial and yeast probiotic. Therefore, only these products should be used in medical indications that have been clinically tested. S boulardii is one of the best studied probiotic strains.58 In France, S boulardii CNCM I-745 is registered as medication since more than 50 years ago.65 Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):375-382

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Its mode of action is well established at different levels: trophic, luminal and immunologic. Several meta-analyses published recently, show a good body of evidence supporting the efficacy and safety of this probiotic in adults in several situations, including antibiotic-associated diarrhea,68, 69, 82, 83 C difficile diarrhea85 and travelers’ diarrhea87 as well as in combination with therapy for H pylori infection, to increase the eradication rate and reduce overall side effects.78 S boulardii is effective in reducing not only the severity, but also the duration (with about 24 hours) of acute gastroenteritis.97 S boulardii is one of the recommended probiotic strains in the treatment of acute gastroenteritis by the European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN). Several studies also showed the addition of S boulardii to proton pump inhibitors and antibiotics resulted in a 10% better eradication rate of Hp. S boulardii is safe and has clear beneficial effects in children who have acute diarrhea.74, 75 S boulardii showed efficacy and safety of S boulardii to treat AAD.77 A meta-analysis of 11 RCTs showed that, the addition of S boulardii to the standard triple therapy significantly increased the eradication rate of Hp infection.78 Probiotics are ‘generally recognized as safe’ and well tolerated in humans. The most common adverse effects include bloating and flatulence. Although very rare, S boulardii CNCM I-745 side effects have been reported. S boulardii CNCM I-745 is well tolerated within the usual indications as reported in the product SmPC (Summary of Product Characteristics). Organizers. Dr Claudia Ferreira MD PhD and Mr Nicholas Coudurier (Biocodex international). President of the Meeting: Prof Jaime Ramírez- Mayans (México).

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♦COMUNICACIÓN BREVE Pancreatic serous cystadenoma: diagnostic and therapeutic management Lucas Souto Nacif, Rubens Macedo Arantes, Rodrigo Bronze Martino, Wellington Andraus, Luiz Carneiro D’ Albuquerque Liver and Gastrointestinal Transplant Division. Department of Gastroenterology, University of São Paulo School of Medicine. São Paulo, Brazil. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:383-385 Recibido: 08/12/2015 / Aprobado: 22/08/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 01/01/2017

Summary

Pancreatic cystic lesions with increasing advances imaging and asymptomatic cystic tumors of the pancreas has increased than are described prevalence in the literature between 2.6-19.6%. These neoplasms are almost exclusively benign tumors, and rarely become malignant. The aim of this paper was to review the literature related to pancreatic serous cystic. Method. Non-Systematic literature review through Medline-PubMed database with headings related to pancreas serous cystadenoma in articles published until June 2015 was done. Discussion. Overall, symptomatic serous cystic neoplasms should always be resected. The presence of symptoms and/or the inability to definitively exclude a premalignant or malignant tumor are considered indications for surgical resection, and the tumor size at presentation is not essential when making the decision to perform surgery. Conclusion. Unless the diagnosis of serous cystadenoma is certain, cystic tumors with inconclusive clinical and imaging features should be radically treated. Key words. Cancer of pancreas, serous cystadenoma, surgical procedures, operative.

Cistoadenoma seroso pancreático: diagnóstico y manejo terapéutico Resumen

De las lesiones quísticas pancreáticas, con el avance de las imágenes, los tumores quísticos serosos asintomáticos han aumentado su prevalencia y están descritas en la literatura entre el 2,6 a 19,6%. Estos tumores son casi exclusivamente benignos y rara vez se convierten en malignos. El objetivo de este estudio fue revisar la literatura relacionada con las lesiones quísticas serosas del páncreas. Método. Se realizó una revisión no sistemática de la literatura utilizando Medline, base de datos de PubMed, con los términos y descriptores relacionados de cistoadenoma seroso del páncreas en los artículos publicados hasta junio de 2015. Discusión. En general, los tumores quísticos serosos sintomáticos siempre deben ser resecados. La presencia de síntomas y/o la incapacidad para descartar permanentemente una lesión pre maligna o maligna se consideran indicaciones para la resección quirúrgica. El tamaño del tumor en el momento de la presentación no es esencial para la toma de decisión de realizar una cirugía. Conclusión. A menos que el diagnóstico de cistoadenoma seroso sea muy sugestivo, los tumores quísticos con características clínicas y de imagen no concluyentes deben ser tratados de manera radical. Palabras claves. Cáncer de páncreas, cistoadenoma seroso, procedimientos quirúrgicos.

Correspondencia: Lucas Souto Nacif Tel.: +55-11-26613323 Fax: +55-11-26619008 Correo electrónico: lucasnacif@usp.br

Cystic tumors of the pancreas prevalence found in the literature are estimated between 2.6-19.6% and its frequency is increasing due to the advances in imaging for diagnosis and asymptomatic cystic tumors of the pancreas has increased.1 Clarification of the clinical, pathoActa Gastroenterol Latinoam 2016;46(4):382-385

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Pancreatic serous cystadenoma

logical and imaging findings of serous cystic neoplasm of the pancreas is needed, and the indications for surgery in patients with these neoplasms are occasionally controversial.2, 3 Serous cystic neoplasms are almost exclusively benign tumors, even in their different morphological presentations (microcystic, oligocystic/macrocystic) and cystadenocarcinoma, which is infrequently reported.1-4 Thus, 40-75% of patients with cystic pancreatic tumors are asymptomatic,4 and the other cases are incidentally detected by imaging analysis.3, 6 The aim of this paper was to review the literature related to pancreatic serous cystic. Method

Non-Systematic literature review through MedlinePubMed database with headings related to pancreas serous cystadenoma in articles published until June 2015 was done. Discussion

Serous microcystic adenomas are benign tumors of the pancreas and constitute approximately 1-2% of all exocrine pancreatic tumors.6, 7 Almost all serous microcystic adenomas are benign, and they rarely progress to malignancy.5 The differential diagnosis for this disease includes mucinous cystic neoplasms, lymphangiomas, acinar cell cystadenocarcinomas, and serous cystadenocarcinomas.5 The most important differential diagnosis is the distinction between mucinous and non-mucinous cystic lesions. A meta analysis demonstrated that EUS with cyst fluid analysis could differentiate between mucinous and non-mucinous lesions with a sensitivity of 63% and specificity of 88%.8 Serous microcystic adenomas commonly present in older women, in the seventh to eighth decades of life. They have a female predominance of 70%.6, 7 Two thirds of patients present with symptoms, such as abdominal pain, an abdominal mass, nausea, vomiting, or weight loss. The remaining one third of tumors are incidentally discovered by routine physical and imaging examination or at autopsy.6, 7 Overall, symptomatic tumors are more expected to be malignant. Imaging diagnosis of serous cystic neoplasm is not simple. Tumors of the pancreas that cannot be confirmed to be serous cystic neoplasms, which have the potential to become malignant, should be resected because of the possibility of pancreatic cancer.2 Most of the serous cystic neoplasms are developed in the tail or body of the pancreas; however, they have also been described in the head 384

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of the pancreas. Their size ranges from 1 to 25 cm, with an average size of 6 to 10 cm.6, 7 Usually, the diagnosis is performed using percutaneous or endoscopic ultrasonography (EUS) with guided aspiration or puncture and analysis of cystic fluid content, including amylase activity, viscosity, mucin presence, cytology and tumor marker levels.4 EUS with cyst fluid analysis was examined in a meta-analysis and was shown to differentiate between mucinous and non-mucinous lesions with a high sensitivity and a specificity.8 Eight microcystic serous cystadenomas with subtotal cystic degeneration were retrieved from among 397 resected serous cystadenomas (2.0%). Available radiographic studies showed classic features findings in 2 of 4 cases. Four cysts were unilocular, and 4 were multilocular.12 In clinical practice, cystic fluid analysis should be interpreted in combination with CT/MRI imaging and EUS to help in the diagnosis of unclear cases.7 Histologically, serous cystic neoplasms are considered to originate from the ductal epithelium of the pancreas. They appear as epithelial cells connected by occluding junctions and belt desmosomes resting on a basement membrane and have a central scar. Immunohistochemically, they are positive for cytokeratins 7, 8, 18, and 19. They can also be positive for CA19-9 and B72.3, being negative for CEA.5 Overall, symptomatic serous cystic neoplasms should always be resected.7 The presence of symptoms and/or the inability to definitively exclude a premalignant or malignant tumor (oligo and/or macrocystic lesions) are considered indications for surgical resection, and the tumor size at presentation is not essential when making the decision to perform surgery.7 A fair consensus is that lesions that are asymptomatic and/or < 4 cm in size can be followed up at early intervals, while surgery should be offered to patients with symptomatic lesions and tumors > 4 cm, because they have been seen to grow at a rate of almost 1.98 cm/year.11 A multinational study of 2.622 patients, showed 74% were women, and median age at diagnosis was 58 years (16-99). Patients presented with non-specific abdominal pain (27%), 52% of patients were operated on during the first year after diagnosis, median size: 40 mm (range: 2-200), 9% had resection beyond 1 year of follow-up: 3 years (range: 1â&#x20AC;&#x201C;20), size at diagnosis: 25 mm (range: 4-140) and 39% had no surgery 3.6 years (range: 1â&#x20AC;&#x201C;23), 25.5 mm (range: 1â&#x20AC;&#x201C;200). Surgical indications were uncertain diagnosis (60%), symptoms (23%), size increase (12%), large size (6%) and adjacent organ compression (5%). In patients followed beyond 1 year (n = 1271), size

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increased in 37% (growth rate: 4 mm/year), was stable in 57% and decreased in 6%. Three serous cystadenocarcinomas were recorded. Postoperative mortality was 0.6% (n = 10), and serous cystic neoplasm related mortality was 0.1% (n = 1).1 In a recent series, so-called locally aggressive behavior, defined as invasion of surrounding vessels or peripancreatic lymph nodes, was described in 5.1% of resected serous cystic neoplasms. Large tumor size (> 6 cm) and tumor location in the head of the pancreas were considered independent risk factors for this aggressive behavior and to possibly justify surgical resection.7-10 In summary, unless the diagnosis of serous cystadenoma is certain, cystic tumors with inconclusive clinical and imaging features should be radically treated. Acknowledgements. We thank Dr Agustin Vintimilla who provided medical writing services on behalf of Department of Gastroenterology. Supportive foundation. The authors declare that they don’t have any support. Conflict of interest. The authors declare that they have no conflict of interest with regards to the content of this manuscript.

Referencias

Lucas Souto Nacif y col

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♦CARTA AL EDITOR Prevención de cáncer colorrectal (CCR): de piedra y high definition José María Sanguinetti Av. Bolivia 5150, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Nacional de Salta. Salta, Argentina. Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46:386 Recibido: 03/10/2016 / Aprobado: 17/10/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 01/01/2017

“Es necesario avanzar y ponerse en marcha”. 1 Comienzo donde termina el editorial de julio de ACTA. La evolución tecnológica y científica nos permite afirmar que el CCR es prevenible pero que no sólo depende de recursos tecnológicos y decisiones individuales. Algunas voces, incluso, se alzan aclarando que no todo el éxito observado puede atribuirse a los programas de tamizaje sino que existen otros factores.2 La “piedra angular” es la justicia y la equidad. Si en Latinoamérica nos encontramos en la Edad de Piedra,3 es poco probable que con la sola actualización tecnológica alcancemos resultados “contemporáneos”. La intención de prevenir ha conquistado la medicina individual. La endoscopía se rige por la capacidad de detectar lesiones potencialmente neoplásicas; la calidad de imágenes y los nuevos testeos genéticos nos prometen un futuro lleno de logros pero vemos debilidades cuando intentamos trascender la dimensión individual y pensar en términos colectivos. Nuestro continente sabe de inequidades. En nuestros países todavía convive el desarrollo con el subdesarrollo; la edad de piedra y la edad tecnológica y globalizada. Los determinantes sociales de la salud hacen más vulnerables a los individuos.4 Los niveles de conocimiento de la población sobre prevención del cáncer son bajos y a menor nivel, socieconómico (NSE), menor conocimiento. Esto no se corresponde de manera completa con el CCR; hemos observado niveles muy bajos de conocimiento sin

Correspondencia: José María Sanguinetti Av. Bolivia 5150, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Nacional de Salta. Salta, Argentina Correo electrónico: sanguinetti.josema@gmail.com

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importar el NSE.5 Hay algo claro: a mayor vulnerabilidad, menor adhesión a los programas de prevención.6 Se están dando pasos firmes hacia estos programas: guías, análisis de costos7 y tecnología. ¿Podremos hacer que cumplan el principio de justicia y equidad? ¿Serán accesibles para toda la población? En Argentina la pobreza es superior al 30 por ciento8 y más de un tercio de la población no tiene cobertura de salud.9 El sistema de atención público se encuentra saturado; no es lo mismo que “existan” los recursos técnicos y humanos en un área geográfica determinada a que éstos sean “accesibles”. Es necesario avanzar en la educación de la población y de los profesionales de atención primaria. Es necesario avanzar en el desarrollo de programas que respondan al desafío de nuestra realidad “de piedra” y “high definition”.

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Vol 46 Nº4 año 2016