USO SUPLEMENTACION DE PROGESTERONA

Uso de Suplementación de Progesterona durante la fase lútea y en el embarazo temprano, en el tratamiento de la infertilidad Boletín Educativo.

Progesterona

Comité de Prácticas de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva en colaboración con la Sociedad de Endocrinología Reproductiva e Infertilidad.

Sociedad Americana de Medicina Reproductiva, Birmingham, Alabama.

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La suplementación con progesterona exógena es un elemento común en los regímenes de tratamiento para la infertilidad, especialmente aquellos relativos a las tecnologías de reproducción asistida. (Fertil Steril® 2008; 90 : S1503. ©2008 por la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva.

Los efectos moduladores de la Progesterona (P) sobre la estructura y la función endometrial son esenciales para el éxito de la reproducción humana. Después de la ovulación, la Progesterona P producida por el cuerpo lúteo (CL) induce a la maduración "secretora" del endometrio, con la participación de una cascada de eventos moleculares que finalmente hacen que el endometrio sea receptivo a la implantación del embrión. Después de la anidación, la estimulación continúa de la Progesterona P impulsada por el rápido aumento de las concentraciones de la hormona gonadotropina coriónica humana (GCH), decidualiza el estroma endometrial y apoya el desarrollo embrionario temprano.

LA IMPORTANCIA DE LA PROGESTERONA EN EL EMBARAZO TEMPRANO

NOMENCLATURA

Una serie de estudios clásicos realizados hace más de tres décadas han demostrado que la secreción de la Progesterona P producida por el cuerpo lúteo (CL) es absolutamente necesaria para el éxito de la gestación humana temprana. La extirpación quirúrgica del cuerpo lúteo CL ("luteectomía") antes de 7 semanas de gestación "(utilizando métodos tradicionales para fechar el embarazo desde el inicio del último período menstrual), uniformemente precipitó la caída abrupta de las concentraciones séricas de la Progesterona P seguida de aborto involuntario (1). Cuando la luteectomía se llevó a cabo a más de 27 días después del período menstrual (gestación de 8 semanas o más tarde), los niveles de la Progesterona P disminuyeron sólo ligeramente y de forma transitoria, y continuó el embarazo (1). Por último, el reemplazo de Progesterona exógena P después la luteectomía temprana (antes de 7 semanas de gestación) impediría el inevitable aborto involuntario. Estos y otros estudios relacionados demostraron claramente que el éxito de los embarazos tempranos depende de la Progesterona P que se deriva principalmente del cuerpo lúteo CL antes de 7 semanas de gestación, casi en su totalidad a partir del trofoblasto después de 9 semanas de gestación y de ambas fuentes en mayor o menor medida durante el tiempo, conocido como el cambio de la fase lútea-placentaria (2).

Los progestágenos son una clase de compuestos esteroideos con acciones como la Progesterona P, que incluye Progesterona natural y diversas progestinas sintéticas derivadas de la Progesterona P en sí misma (que contienen 21 átomos de carbono; C-21), T (C-19), o los precursores (C-18) de la aldosterona.

No existen métodos fiables para el diagnóstico de la deficiencia de la Progesterona P durante la fase lútea o el embarazo precoz. Las concentraciones séricas de la Progesterona P varían mucho durante el periodo medio y final de las fases lúteas debido a que la secreción de la Progesterona P por el cuerpo lúteo CL es pulsátil. Los niveles tan bajos como 2,3

Considerando el importante papel que desempeña la Progesterona P en la reproducción humana, no es sorprendente que la suplementación con Progesterona exógena P sea un elemento común en los regímenes de tratamiento para la infertilidad, especialmente aquellos relacionados con las tecnologías reproductivas asistidas (TRA). Este documento analizará los efectos de los distintos tratamientos sobre la secreción endógena de la Progesterona P y la justificación para la suplementación, las formas disponibles y vías de administración con Progesterona exógena P, y los beneficios y los riesgos de la suplementación con Progesterona exógena P durante el embarazo temprano.

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y tan altos como 40,1 ng / mL se han observado en un intervalo de tiempo relativamente corto limitándose a un solo pulso de secreción (60-90 minutos) (3). En consecuencia, una sola medición e incluso mediciones seriadas de suero de Progesterona P han limitado la utilidad clínica y puede que no proporcionen una medida exacta de la verdadera calidad de la función lútea. Los niveles de Progesterona P en el embarazo temprano también varían mucho, especialmente cuando la concepción sigue el tratamiento con medicamentos que inducen la ovulación. La histología del endometrio fue ampliamente aceptada durante décadas como el estándar de oro entre los métodos para evaluar la calidad de la función lútea (4), pero más recientemente se ha demostrado inválida (5, 6). La suplementación con Progesterona P necesariamente es empírica y se ha aplicado liberalmente en circunstancias clínicas, en donde la cantidad o la duración de la producción de la Progesterona P son razonablemente sospechosas.

EFECTO DE LOS ANALOGOS DE LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINAS EN LA FUNCION LUTEAL Los análogos de la hormona liberadora de gondatropina, tanto los agonistas y los antagonistas, se utilizan ampliamente para sincronizar el desarrollo folicular temprano y para prevenir la luteinización prematura y la ovulación durante la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) con gonadotropinas exógenas para inducir la superovulación o Fertilización in Vitro (FIV). Sin embargo, sus mecanismos de acción también ponen en peligro la calidad de la función lútea que sigue a la ovulación o la recuperación de los ovocitos.

Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) de acción prolongada (por ejemplo, leuprolide, nafarelina, goserelina) tienen una acción en dos fases sobre la secreción de gonadotropina en la pituitaria. Inicialmente, los agonistas estimulan directamente la liberación de gonadotropina, pero en última instancia, la estimulación continua reduce los receptores de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) de la pituitaria y con ello suprime la secreción de gonadotropinas.

Una vez reducida, la función de la pituitaria es de lenta recuperación y no vuelve a la normalidad hasta 2-3 semanas después de terminar el tratamiento con agonistas (7). Debido a que la función normal del cuerpo lúteo (CL) depende de la estimulación de la hormona luteínica (LH) de la pituitaria, se considera prudente alguna forma de apoyo en la fase lútea, si no esencial, para evitar cualquier deficiencia de Progesterona P que podría poner en peligro el éxito de la implantación o el embarazo precoz (7, 8).

Los antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) bloquean directamente los receptores GnRH de la pituitaria. En consecuencia, su inicio de acción es inmediata y sus efectos más profundos que los de los agonistas de acción prolongada. Al igual que los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), los antagonistas a menudo se utilizan para prevenir un pico prematuro de la hormona luteínica (LH) durante la estimulación con gonadotropinas exógenas para inducir la ovulación, superovulación, o Fertilización in Vitro (FIV). Considerando que el tratamiento con agonistas de acción prolongada suele comenzar durante la fase lútea del ciclo anterior de estimulación, los

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antagonistas son administrados por un intervalo más corto de días, por lo general se inicia cuando el folículo llega a alcanzar 13-14 mm de diámetro medio. Aunque la duración correspondiente de supresión de la pituitaria es más corta que después del tratamiento con un agonista, el tratamiento antagonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) también predispone a la función lútea pobre, independientemente de si se utiliza recombinante de hormona luteínica (LH), hormona gonadotropina coriónica humana (GCH), o un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) para desencadenar la ovulación (9, 10).

En general, la cantidad de evidencia disponible sustenta el uso de algún tipo de apoyo, en la fase lútea, cuando el tratamiento ha incluido cualquier análogo de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), agonistas o antagonistas. En el 2002, un meta -análisis de ensayos controlados aleatorios de los ciclos de Fertilización in Vitro (FIV), utilizando agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) observó que todos los regímenes de apoyo a la fase lútea (Progesterona P y hormona gonadotropina coriónica humana (GCH), administrados por vía de inyección intramuscular (IM) o por vía vaginal), rendimientos significativamente más altos de índices de embarazo, comparados con placebo o ningún tratamiento (11). En el 2004, una revisión sistemática de Cochrane de 59 estudios concluyeron que en los ciclos de Fertilización in Vitro (FIV) regulando la supresión con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) de acción prolongada, la suplementación de Progesterona P (administrada por vía vaginal o por inyecciones intramusculares (IM)) lograron un mayor índice de embarazos en curso, por transferencia de embriones, en comparación con placebo o ningún tratamiento (el porcentaje de probabilidades fue de 2,38, y el intervalo de confianza del 95% [IC] 1.32-4.29) (12).

METODOS DE APOYO EN LA FASE LÚTEA La Progesterona se puede administrar por vía oral, vaginal, o por inyecciones intramusculares (IM). La suplementación oral de Progesterona P es el método menos común, ya que en dos ensayos controlados aleatorios se observó significativamente menores índices de embarazo y de implantación, mayores índices de aborto involuntario, o ambos, en mujeres que recibieron suplementación oral de Progesterona P micronizada, en comparación con las mujeres que recibieron Progesterona P por vía vaginal o intramuscular (IM) (13, 14). La Progesterona P en aceite por vía intramuscular (50 mg / día) genera concentraciones circulantes de Progesterona P en o por encima del rango fisiológico. La Progesterona P administrada por vía vaginal produce rendimientos más bajos en los niveles de suero, pero sin embargo, alcanza concentraciones de tejido endometrial hasta 30 veces mayores que los niveles alcanzados por la Progesterona P administrada por vía intramuscular (IM) (15).

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La Progesterona se puede administrar por vía vaginal con un gel de 8%, supositorios compuestos, o en tabletas que contienen Progesterona P micronizada. Los efectos del tratamiento con supositorios vaginales o tabletas, en dosis que oscilan entre 200 mg y 600 mg/día parecen ser comparables a aquellos alcanzados con la administración de un gel que contiene 90 mg de Progesterona P, pero las investigaciones que intentan comparar la eficacia de las diferentes formas de administrar Progesterona P por vía vaginal, se han visto limitadas por un estudio de cohortes relativamente pequeño.

La relativa eficacia de la suplementación de Progesterona P por vía vaginal o intramuscular (IM) ha sido controversial. Un ensayo clínico con 250 mujeres en un primer ciclo de Fertilización in Vitro (FIV), asignadas al azar, para recibir Progesterona P por vía intramuscular (IM) (50 mg/día) o suplementación vaginal de Progesterona P micronizada (200 mg/día), se observaron mayores índices de embarazo, en el grupo tratado con Progesterona P por vía intramuscular (IM) (16). Un segundo ensayo aleatorio abierto que incluyó 201 mujeres dio resultados similares; los porcentajes de posibilidades ajustados a la edad, para índices de embarazo clínicos, índices de implantación, e índices de bebés nacidos vivos, se mostraron a favor del grupo que recibió la suplementación de Progesterona P por vía intramuscular (IM) sobre las que recibieron tratamiento con una gel de Progesterona P por vía vaginal (17). En contraste, los resultados de otro estudio de Fertilización in Vitro (FIV), en un grupo de 262 mujeres que recibieron suplementos con valerato E2 en combinación con Progesterona P por vía intramuscular (IM) (50 mg/día) o con Progesterona P micronizada, por vía vaginal (600 mg/día), no observaron diferencias en los índices de embarazos clínicos entre los grupos (18). Además, los índices de aborto involuntario durante el primer trimestre fueron significativamente menores en mujeres que recibieron suplementos de Progesterona P micronizada, por vía vaginal, aunque sus concentraciones plasmáticas también fueron más bajas que en aquellas tratadas con Progesterona P por vía intramuscular (IM). La revisión sistemática Cochrane de ensayos clínicos que examinan los resultados, en los ciclos de Fertilización en Vitro (FIV), involucrando

el tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) de acción prolongada, llegó a la conclusión de que [1] los índices de embarazos clínicos por transferencia de embriones, en mujeres que recibieron suplementos de Progesterona P, por vía vaginal, o Progesterona P por vía intramuscular (IM) no fueron significativamente diferentes (el porcentaje de probabilidad (OR) 0,82, intervalo de confianza IC 0.67-1.01), y [2], la vía óptima de administración de Progesterona P no se ha establecido (12).

La duración necesaria u óptima de la terapia suplementaria con Progesterona P tampoco se ha establecido firmemente. La evidencia derivada de los estudios clásicos de luteectomía descritos anteriormente indica que la suplementación de Progesterona P es más importante durante las primeras 5 semanas después de la concepción (7 semanas de gestación) y casi con seguridad innecesarias más allá de las 7 semanas después de la concepción (9 semanas de gestación) (1, 2).

El apoyo en la fase lútea es provisto más frecuentemente con el tratamiento suplementario de Progesterona P, pero también se puede realizar efectivamente con la administración de la hormona gonadotropina coriónica humana exógena (GCH). En los ciclos de Fertilización en Vitro (FIV) que involucran el tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) de acción prolongada, la estimulación de de la hormona gonadotropina coriónica humana (GCH), en la función lútea y la suplementación de Progesterona P tienen una eficacia similar. En un análisis de datos combinados procedentes de seis ensayos clínicos con un total de 1.038 mujeres, el índice de embarazos en curso, por transferencia de embriones, en los ciclos suplementados directamente con Progesterona P no fue significativamente diferente al de los ciclos suplementados con hormona gonadotropina coriónica humana (GCH) (porcentaje de probabilidad OR 0.94, intervalo de confianza 95% IC 0.70-1.27) (12). Sin embargo, el riesgo del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) fue significativamente menor para las mujeres que

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recibieron suplementos de Progesterona P, que para las tratadas con hormona gonadotropina coriónica humana (GCH) (porcentaje de probabilidad (OR) 0,46, intervalo de confianza IC 95% 0,26-0,81) (12).

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Los estudios controlados no mostraron un aumento en anomalías congénitas, incluyendo anormalidades genitales en bebés de sexo masculino o femenino, como resultado de la exposición materna a la Progesterona P ó a la 17α-hydroxiprogesterona (17OHP) durante el embarazo temprano.

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Los Análisis de la literatura publicada en relación con la exposición materna al progestágeno durante el embarazo y la virilización de los genitales en bebés mujeres indica que la mayoría de los casos notificados correspondían a altas dosis de progestinas derivadas de los andrógenos, particularmente etisterona y noretindrona.

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La mayoría de los casos reportados de bebés mujeres masculinizadas están asociados con la exposición materna a la metiltestosterona, metandriol, y danazol.

RIESGOS DEL SUPLEMENTO DE PROGESTERONA La cantidad de evidencia disponible indica que las formas más comunes de suplementación de Progesterona P durante el embarazo temprano no representa un riesgo significativo para la madre o el feto. Un estudio retrospectivo de casos controlados ha observado una asociación entre la exposición de la madre a progestágenos exógenos durante el embarazo temprano y un mayor riesgo de hipospadias en sus hijos (porcentaje de probabilidades OR 2,2, intervalo de confianza (IC) del 95% 1.0-5.0) (19). Sin embargo, para los 30 de los 42 casos descritos en el informe, el tipo y la duración del tratamiento progestágeno no se sabían o no estaban especificados. Debido a que algunos progestágenos poseen débiles propiedades androgénicas y antiandrogénicas, es muy posible que la asociación observada entre la exposición materna temprana al progestágeno y el riesgo de hipospadias pueda atribuirse, en gran medida, si no del todo, al uso de progestágenos que se unen al receptor de andrógenos. No hay evidencia directa que indique que la suplementación con Progesterona P misma al comienzo del embarazo represente un riesgo significativo de hipospadias u otros tipos de defectos de nacimiento. El riesgo incrementado de hipospadias que se ha observado en bebés concebidos por la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), probablemente la mayoría se pueda atribuir a factores genéticos relacionados a subfertilidad paternal (20).

En 1999, la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA) realizó una revisión a fondo de los datos científicos relevantes publicados, la cual dio como resultado las siguientes conclusiones claves:

La Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA) concluyó que la clase de etiquetado para todos los progestágenos, con relación a la advertencia que existe un mayor riesgo de defectos de nacimiento, no era la adecuada, ya que aplicaría, sin tomar en consideración, la indicación para la que se prescribe el medicamento. La FDA también señaló que el uso de la Progesterona P para el apoyo de la fase lútea en los ciclos de Fertilización in Vitro (FIV) se había convertido en rutina y que la agencia misma había aprobado recientemente un gel de Progesterona P para el uso en mujeres infértiles que estaban en tratamiento con tecnología reproductiva asistida (TRA) (21).

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

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En la actualidad, no existe un método fiable para el diagnóstico específico de la deficiencia de Progesterona P durante la fase lútea del ciclo menstrual o en el embarazo precoz.

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Durante la estimulación ovárica con gonadotropinas exógenas, el uso de un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) de acción prolongada o un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) para prevenir un pico prematuro de la hormona luteínica (LH), con frecuencia resulta en una función pobre lútea residual, debido a la supresión de la secreción de la hormona luteínica (LH) de la pituitaria.

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En los ciclos de Fertilización in Vitro (FIV) involucrando la supresión, con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) de acción prolongada, con la suplementación de Progesterona P (50 mg/día por vía intramuscular (IM) o con 200-600 mg/día, administrada por vía vaginal) ocasionaron índices de embarazos significativamente más altos, comparados con el tratamiento con placebo o con ningún tratamiento.

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La suplementación en la fase lútea con hormona gonadotropina coriónica humana (GCH) se asocia con mayor riesgo de padecer del Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO) en comparación con la suplementación con Progesterona P.

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Aunque la exposición materna a los progestágenos exógenos durante el embarazo temprano se ha asociado a un mayor riesgo de hipospadias en sus hijos, el riesgo parece estar limitado al tratamiento con progestágenos que se unen al receptor de andrógenos.

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No hay evidencias que indiquen que la exposición materna a la Progesterona P ó a la 17αhydroxiprogesterona (17-OHP) durante el embarazo, aumente el riesgo de defectos de nacimiento.

Agradecimientos.

Este informe se elaboró bajo la dirección del Comité de Prácticas de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva como un servicio a sus miembros y otros médicos practicantes. Aunque este documento refleja la gestión adecuada de un problema encontrado en la práctica de la medicina reproductiva, no es la intención de ser el único estándar aprobado de la práctica o dictar un curso exclusivo de tratamiento. Otros planes de gestión pueden ser apropiados, teniendo en cuenta las limitaciones de las necesidades de los distintos recursos disponibles de los pacientes, de instituciones o práctica clínica. El Comité de Práctica de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva y la Junta Directiva de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva han aprobado este informe.

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Información al final de cada página. __________________________________________________________________ Sl50 Declaración de Posición Recientemente Publicado Abril 11,2008.

Recibido el 4 de febrero de 2008; aceptado el 4 de febrero de 2008.

Correspondencia: Comité de Práctica de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva, 1209 Montgomery Highway, Birmingham, Alabama 35216 No habrá reimpresiones disponibles.

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Vol.90 Suppl 3, Noviembre de 2008

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