Psiquiatría Pág

Psiquiatría

Por. Janet Hoenicka, María Aragüés y Roberto Rodríguez-Jiménez. En Manual de Psiquiatría

INTRODUCCIÓN

Durante los últimos 50 años, la genética ha experimentado cambios y avances que le han ido introduciendo de una forma natural en el campo de la medicina. En un principio, los análisis genéticos en los pacientes consistían en el estudio genealógico de familias y la valoración de las posibles fuentes de variabilidad para el rasgo patológico entre familiares. Esta aproximación clásica de investigación genética ha sido fundamental para comenzar a conocer la contribución de los genes en las enfermedades humanas. El desarrollo de la genética molecular en medicina ha sido visible sobre todo en términos de diagnóstico molecular de algunos trastornos genéticos raros y, más recientemente, en la concepción de la genética como parte integral de la salud pública y de la práctica médica.

El concepto de la herencia por partículas y el conocimiento de cómo los rasgos y las alteraciones se trasmiten de una generación a la siguiente tienen su base en los trabajos de Gregor Mendel en 1866. Casi un siglo más tarde, se aplicaron las técnicas moleculares sistemáticamente y con extraordinario éxito en genética. En 1941, Beadle y Tatum establecen que los genes son los elementos portadores de la información que codifican enzimas y en 1944 Avery, McLeod y McCarty demuestran que la molécula portadora de la información de la herencia es el ácido desoxirribonucleico (ADN). Once años más tarde, el modelo propuesto por Watson y Crick para el ADN dio forma al mecanismo de la herencia y abrió las puertas para el desarrollo de la biología molecular y una mejor comprensión de qué es un gen. En la actualidad, el estudio de la estructura y el funcionamiento del genoma humano, está facilitando la identificación de la contribución genética para una variedad de enfermedades comunes. En el caso de los trastornos mentales, la identificación de los

factores genéticos, abriría la puerta para la comprensión de la etiología, fisiopatología y el avance en el tratamiento de los pacientes psiquiátricos.

Este capítulo tiene como objetivo ser un instrumento útil para el personal sanitario que desde el ámbito de la clínica psiquiátrica quiera conocer mejor los conceptos fundamentales de la genética subyacente a los trastornos mentales y, al mismo tiempo, muestra los principios metodológicos más básicos que le permitirán diseñar un estudio genético en esta especialidad.

CONCEPTOS BÁSICOS

La secuencia completa de ADN de un organismo constituye su genoma. En el caso del genoma humano, está constituido por 3.200 millones de pares de bases. Se estima que existen alrededor de 30.000 genes en nuestro genoma y que cercano a un tercio de estos se expresa sólo en cerebro. En los humanos el ADN se encuentra en el núcleo de las células organizado en 23 pares de cromosomas (22 autosómicos y 1 sexual) y en las mitocondrias, para su posterior replicación durante la mitosis o para iniciar la síntesis de otras biomoléculas. La gran mayoría de las células somáticas humanas son diploides, es decir, contienen dos copias homólogas de cada cromosoma autosómico (una proveniente de la madre y la otra del padre). Estas copias difieren entre sí por pequeñas variaciones en la secuencia primaria de la molécula del ADN y que suelen ser polimórficas en la población. El genotipo físicamente se concreta en fragmentos de ácidos nucleicos: los genes. Nuestros genes se disponen, pues, a lo largo de cada uno de los cromosomas en una posición determinada llamada locus genético. Cada locus tiene dos copias, una por cada cromosoma homólogo. A las variaciones de cada gen se les denomina alelo y un individuo recibe uno de cada uno de sus progenitores. Cada uno de los posibles alelos de un gen contiene información genética ligeramente diferente y afectan a la misma característica. Cuando los dos alelos son idénticos, el individuo es homocigoto para ese carácter en cuestión, mientras que es heterocigoto si son diferentes. El fenotipo sería, entonces, la manifestación física, los aspectos observables, de los caracteres hereditarios. Tales variaciones fenotípicas son influenciables por el entorno y están determinadas por la interacción entre el genotipo del individuo y el ambiente.

Desde una perspectiva molecular el gen se ha definido como una unidad de ADN que contiene la información necesaria para la síntesis de una macromolécula con una función celular específica como las proteínas o el ácido ribonucleico (ARN). Los genes están formados por una secuencia promotora, que regula su expresión, y una secuencia que se transcribe (proceso donde la información del ADN es copiada a una molécula de ARN), compuesta a su vez por: secuencias UTR (regiones flanqueantes no traducidas), exones (contienen la información de las proteínas) e intrones, que son secuencias de ADN no traducidas situadas entre dos exones que serán eliminadas durante el procesamiento del ARNm conocido como splicing. Muy recientemente, las nuevas evidencias aportadas por el proyecto ENCODE (Encyclopedia of DNA elements, Enciclopedia de elementos en el ADN), revelan que los genes son mucho más complejos de lo que se pensaba ya que existe un gran

solapamiento de transcritos y que las regiones UTRs son difíciles de definir, lo que exigirá en breve la redefinición del concepto de gen.

MUTACIONES Y HERENCIA MENDELIANA

El ADN del genoma de los organismos no es una entidad estática, sino que tiende a sufrir una variedad de cambios que se denominan mutaciones. El cambio o mutación de la secuencia de ADN puede causar la expresión anormal de uno o más genes, originando un fenotipo patológico. El cambio responsable de las enfermedades genéticas puede implicar trozos de cromosomas o afectar a pocos nucleótidos, o tan sólo a uno. La base de datos de mutaciones del Instituto de Genética Médica en Cardiff (The Human Gene Mutation Database; HGMD®; http://www.hgmd.cf.ac.uk) recoge los defectos genéticos publicados responsables de enfermedades hereditarias humanas. Actualmente, contiene 53.186 mutaciones descritas en 2.056 genes, siendo más de la mitad de estas mutaciones de cambio de sentido y mutaciones sin sentido. Las mutaciones de cambio de sentido son las que implican una sustitución aminoacídica y las mutaciones sin sentido son las que provocan la aparición de un codón de parada prematuro y por tanto, la expresión de una proteína de un tamaño menor y posiblemente no funcional. Ambos tipos de mutaciones son causadas mayoritariamente por cambios puntuales que afectan a uno o a más de un nucleótido de la secuencia de ADN. Se han descrito mutaciones debidas a inserciones o a deleciones de nucleótidos que producen un cambio en la secuencia de lectura y en muchos casos, a la traducción de una proteína anómala. Las mutaciones también pueden afectar las secuencias que regulan procesos como el procesamiento del ARNm (splicing) o la expresión genética. También se han descrito las llamadas mutaciones dinámicas que consisten en la expansión de regiones inestables de DNA, frecuentes en regiones no codificantes, formadas por la repetición en tándem de una secuencia corta de nucleótidos, generalmente un dinucleótido, trinucleótido o tetranucleótido. La transmisión de estas secuencias repetitivas suele ser estable, aunque en ocasiones estas secuencias resultan inestables y su longitud tiende al incremento en el número de repeticiones en las primeras generaciones de transmisión inestable. Si este aumento tiene lugar en las proximidades de un gen o en el mismo gen, pueden resultar patológicas.

Las enfermedades cuya herencia está exclusivamente relacionada con mutaciones de un locus, se les

llaman mendelianas o monogénicas. Existe un catálogo de genes humanos y trastornos genéticos mendelianos de acceso público en Internet, OMIM (Online Mendelian Inheritance in Men; http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/omim ), creada por Victor McKusick, donde se puede encontrar información acerca de más de 10.000 genes y también de fenotipos asociados a mutaciones genéticas

GENÉTICA DE LOS TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS

La investigación de la contribución genética en el comportamiento ha demostrado de forma convincente la implicación de factores genéticos en la expresión de los rasgos conductuales normales y patológicos. Los estudios epidemiológicos de recurrencia en familias de adopción y de patrones de concordancia clínica en gemelos monocigóticos y dicigóticos para rasgos relacionados con la conducta han permitido concluir que los genes intervienen en el comportamiento normal y anormal. Estos estudios integran la información epidemiológica para calcular la heredabilidad, un concepto central de la genética cuantitativa. La heredabilidad (h2) de un rasgo cuantitativo se refiere a la proporción de la varianza fenotípica en una población que se debe al efecto de los genes. El concepto de heredabilidad se refiere, entonces, a la varianza en la población por lo que no tiene un significado directo en el individuo. El valor de h2 para un rasgo dado puede variar entre las poblaciones, e incluso en el tiempo cuando se estudia una misma población. Esto es debido a que la heredabilidad es influida por cualquier factor que pueda afectar la varianza fenotípica (Vp)

La gran mayoría de los trastornos psiquiátricos han mostrado una fuerte implicación de los factores genéticos, de hecho, los valores reportados de heredabilidad en psiquiatría (tabla 1) están entre los más altos cuando se comparan con otro tipo de trastornos de herencia compleja como por ejemplo el asma o la diabetes.

Los valores altos de heredabilidad para los trastornos psiquiátricos no han significado que la identificación de los genes subyacentes sea fácil, y todavía continúa siendo un reto conocer los genes implicados en cada uno de estos trastornos. Los análisis clásicos de concordancia clínica en gemelos en los trastornos psiquiátricos, que desde hace ya tres décadas se vienen realizando, son la base fundamental en la que se apoyan las hipótesis de la contribución genética en este tipo de trastornos. En cualquier caso, los actuales estudios de genética molecular humana pretenden responder donde están los genes, cuáles son, y una vez

identificados determinar las variantes de protección o de vulnerabilidad implicadas en los distintos trastornos.