Escenarios Clinicos y Controversias Hepatologia 2015 by hipercubo

Escenarios clínicos y controversias

Hepatología

2015

EDITORES Martín Tagle Arróspide Alejandro Bussalleu Rivera

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HepatologĂa 2015

Escenarios clĂnicos y controversias

Escenarios clínicos y controversias

Hepatología

2015

EDITORES Martín Tagle Arróspide Alejandro Bussalleu Rivera

Con el auspicio académico de:

Editores: © Martín Tagle Arróspide Av. Alfredo Salazar 314, Of. 406, Lima 27 © Alejandro Bussalleu Rivera

Primera edición 500 ejemplares Lima, mayo del 2015 Corrección y cuidado de edición: Rosario Rey de Castro Secretaria: Emilia Tito Diagramación: Carmen Inga Colonia Av. Ignacio Merino 1546, Lima 14 Teléfono: (51-1) 471-5366 Impresión: Tarea Asociación Gráfica Educativa Pasaje María Auxiliadora 156-164, Lima 5 Teléfonos: (51-1) 424-8104 - (51-1) 332-3229 ISBN 978-612-00-1939-9 Hecho el Depósito Legal en la Biblioteca Nacional del Perú N.° 2015-06486 Impreso en el Perú DISTRIBUCIÓN GRATUITA Derechos reservados Prohibida la reproducción parcial o total de esta obra por cualquier medio sin autorización de los editores.

Editores

Martín Tagle Arróspide, MD • Profesor Asociado del Departamento de Clínicas Médicas, Facultad de Medicina Alberto Hurtado, Universidad Peruana Cayetano Heredia • Académico Asociado de la Academia Nacional de Medicina • Médico Gastroenterólogo-Hepatólogo, Clínica Anglo Americana Alejandro Bussalleu Rivera , MD, FACG, FRCP (Ed.) • Profesor Principal del Departamento de Clínicas Médicas, Facultad de Medicina Alberto Hurtado, Universidad Peruana Cayetano Heredia • Académico de Número de la Academia Nacional de Medicina • Ex Vicerrector Académico de la Universidad Peruana Cayetano Heredia • Ex Presidente de la Sociedad de Gastroenterología del Perú • Ex Jefe del Servicio de Gastroenterología del Hospital Nacional Cayetano Heredia

Dr. Ricardo Ruiz Chávez

Dr. Jorge Berríos Reiterer

Dedicamos este libro a tres profesores universitarios muy queridos y reconocidos por su labor permanente en la docencia universitaria de pregrado y posgrado, los doctores Ricardo Ruiz Chávez, profesor principal de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos, fallecido en el año 2010, Jorge Berríos Reiterer y Raúl León Barúa, estos últimos profesores eméritos de la Universidad Peruana Cayetano Heredia, y los tres miembros honorarios de la Sociedad de Gastroenterología del Perú que en su destacada vida profesional y académica supieron hacer escuela.

Dr. Raúl León Barúa

índice alfabético de autores

Ignacio Aiza ➩ 208 Médico Gastroenterólogo Jefe de la Clínica de Enfermedades Hepáticas Hospital Ángeles Lomas Ciudad de México Angelo Alves de Mattos ➩ 278 Médico Gastroenterólogo Profesor Titular de la Especialidad de Gastroenterología y del curso de Posgrado en Hepatología, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) Porto Alegre, Brasil Juan Pablo Arab ➩ 141 Residente de Gastroenterología Departamento de Gastroenterología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile Santiago, Chile Juan Pablo Arancibia Poch ➩ 324 Médico Gastroenterólogo Sección de Gastroenterología, Departamento de Medicina Interna, Hospital Clínico de la Universidad de Chile Clínica Santa María Santiago, Chile Marco Arrese ➩ 141 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Profesor Titular del Departamento de Gastroenterología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile Santiago, Chile Óscar A. Beltrán Galvis ➩ 55 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Grupo de Hepatología y Trasplante de la Fundación Cardioinfantil Docente de la Universidad del Rosario Presidente de la Asociación Colombiana de Hepatología Bogotá, Colombia Fernando Bessone ➩ 148 Médico Gastroenterólogo - Especialista en Hepatología Clínica de Adultos Profesor Adjunto de Gastroenterología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario Rosario, Argentina Rafael Claudino Botero, MD, FACP ➩ 55 Médico Hepatólogo Jefe del Servicio de Hepatología, Departamento de Medicina Interna Fundación Cardioinfantil Bogotá, Colombia

Hepatología 2015. Escenarios clínicos y controversias Javier Brahm Barril ➩ 324 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Sección de Gastroenterología Profesor de Medicina, Hospital Clínico Universidad de Chile Presidente de la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado (ALEH) Clínica Las Condes Santiago, Chile Fernanda Branco ➩ 260 Médica Gastroenteróloga - Hepatóloga Servicio de Gastroenterología y Hepatología, Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre (ISCMPA) Ecografista del Hospital Santa Rita (ISCMPA) Porto Alegre, Brasil Carla Bustíos Sánchez ➩ 193 Médica Gastroenteróloga Servicio de Hígado, Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud Clínica El Golf Sanna Profesora de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San Marcos Lima, Perú Fernando H. Calmet Bruhn ➩ 114 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Clínica San Felipe Profesor Auxiliar, Departamento de Medicina, Universidad Peruana Cayetano Heredia Profesor Asistente Adjunto, Departamento de Medicina, Universidad de Miami Lima, Perú Fernando H. Calmet Schwartzmann ➩ 114 Fellow de Gastroenterología Universidad de Miami - Jackson Memorial Hospital Miami, Estados Unidos de Norteamérica Livia Caprara Lionço ➩ 278 Médica Gastroenteróloga Posgrado en Hepatología, Universidad Federal de Ciencias de la Salud de Porto Alegre (UFCSPA) Porto Alegre, Brasil Lida Castillo Núñez ➩ 25 Médica Gastroenteróloga Médica Asistente, Servicio de Gastroenterología, Hospital de Alta Complejidad Virgen de la Puerta La Libertad, Perú Hugo Guillermo Cedrón Cheng ➩ 173 Médico Gastroenterólogo Maestría en Epidemiología Clínica, Universidad Peruana Cayetano Heredia Profesor de la Universidad Peruana Cayetano Heredia Titular del Servicio de Gastroenterología, Clínica Anglo Americana Lima, Perú

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Índice alfabético de autores José Carlos Chaman Ortiz ➩ 331 Médico Cirujano de Trasplantes Jefe del Departamento de Trasplantes Hospital Nacional Guillermo Almenara - EsSalud Profesor Asociado de Cirugía, Universidad Nacional Federico Villarreal Presidente de la Asociación Peruana de Trasplantes de Órganos y Tejidos (APTOT) Lima, Perú Hugo Cheinquer, MD, PhD ➩ 7 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Jefe del Ambulatorio de Hepatitis Crónicas Virales, Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) Profesor Titular, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) Porto Alegre, Brasil Juan Antonio Chirinos Vega ➩ 182 Médico Gastroenterólogo - Endoscopista Terapéutico Avanzado Profesor de Medicina, Universidad Peruana Cayetano Heredia Clínica Angloamericana Lima, Perú Ane Micheli Costabeber ➩ 278 Médica Gastroenteróloga Posgrado en Hepatología Universidad Federal de Ciencias de la Salud de Porto Alegre (UFCSPA) Porto Alegre, Brasil Milagros Dávalos Moscol ➩ 43 Médica Gastroenteróloga - Hepatóloga Jefa del Departamento del Aparato Digestivo, Hospital Edgardo Rebagliati - EsSalud Profesora de Medicina Humana, Facultad de Medicina, Universidad de San Martin de Porres Past President de la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado (ALEH) Lima, Perú Javier Díaz Ferrer ➩ 249 Médico Gastroenterólogo Servicio de Hígado, Hospital Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud Profesor de Medicina, Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas y Universidad de San Martín de Porres Clínica Internacional Presidente de la Asociación Peruana para el Estudio del Hígado (APEH) Lima, Perú Jorge Ferrándiz Quiroz ➩ 25 Médico Gastroenterólogo Jefe de la Unidad de Hígado, Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen - EsSalud Profesor de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San Marcos Lima, Perú Martín Garzón Olarte ➩ 55 Médico Gastroenterólogo Gastroenterología y Hepatología, Fundación Cardioinfantil Bogotá, Colombia

xiii

Hepatología 2015. Escenarios clínicos y controversias Luis Gonzalo Guevara Casallas ➩ 227 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Director de la Unidad de Gastroenterología y Hepatología, Hospital San Vicente de Paúl Medellín, Colombia Amador E. Guzmán ➩ 79 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Unidad de Hepatología y Gastroenterología, Instituto Médico La Floresta Consulta de Hepatología del Servicio Oncológico Hospitalario, Instituto Venezolano de los Seguros Sociales Caracas, Venezuela Jaime Holguín Rojas, MD ➩ 227 Médico Hepatólogo Director de la Unidad de Hepatología, Clínica Imbanaco Cali, Colombia Jorge Luis Huerta-Mercado Tenorio ➩ 173 Médico Gastroenterólogo Profesor de la Universidad Peruana Cayetano Heredia Gastroenterólogo Titular del Servicio de Gastroenterología, Clínica Anglo Americana Lima, Perú Víctor Idrovo Cubides ➩ 39 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Clínico y de Trasplante Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá Universidad de los Andes Bogotá, Colombia Raúl Lazarte Cuba ➩ 89 Médico Gastroenterólogo Hospital Clínico Universidad de Chile Clínica Hospital del Profesor, Clínica Dávila Profesor de la Universidad Finis Terrae y la Universidad San Sebastián Santiago, Chile Julio León Moreno ➩ 11 Residente de Gastroenterología Facultad de Medicina, Universidad de San Martín de Porres Lima, Perú Roberto V. León ➩ 79 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Médico Adjunto de la Unidad de Hepatología y Gastroenterología, Instituto Médico La Floresta Caracas, Venezuela Adelina Lozano Miranda ➩ 127 Médica Gastroenteróloga Servicio de Gastroenterología, Unidad de Hígado, Hospital Nacional Arzobispo Loayza Profesora de la Universidad Peruana Cayetano Heredia Lima, Perú

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Índice alfabético de autores Francisco Machiavello Román ➩ 241 Alumno de la Facultad de Medicina Alberto Hurtado, Universidad Peruana Cayetano Heredia Lima, Perú Jorge Machicado ➩ 64 Clinical Fellow Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition University of Pittsburgh Medical Center Pittsburgh, Estados Unidos de Norteamérica Luis S. Marsano Obando, MD, FACG, AGAF, FASGE, FAASLD ➩ 293 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Jewish Hospital Distinguished Chair in Hepatology Profesor de Medicina, División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición, Universidad de Louisville y Louisville Veterans Administration Medical Center Gobernador de Kentucky del American College of Gastroenterology Louisville, Estados Unidos de Norteamérica Edmundo J. Martínez ➩ 79 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Médico Adjunto del Hospital Dr. Domingo Luciani, Instituto Venezolano de los Seguros Sociales Unidad de Hepatología y Gastroenterología, Instituto Médico La Floresta Caracas, Venezuela Angelo Mattos ➩ 260 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Profesor Titular de Gastroenterología y del curso de Posgrado en Hepatología, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) Jefe del Servicio de Gastroenterología y Hepatología, Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre (ISCMPA) Porto Alegre, Brasil Manuel Mendizábal ➩ 316 Médico Hepatólogo Unidad de Hígado y Trasplante Hepático, Hospital Universitario Austral Pilar, Buenos Aires, Argentina Gabriel Moura ➩ 260 Estudiante de Medicina Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) Porto Alegre, Brasil Ángel Alberto Niño de Guzmán Salgado, MD ➩ 270 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Jefe del Servicio de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Militar Central Tutor de residentes de Gastroenterología, Facultad de Medicina de la Universidad Ricardo Palma Lima, Perú

Hepatología 2015. Escenarios clínicos y controversias Rolando José Ortega Quiroz ➩ 227 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Director de la División Hepatología, Clínica General del Norte, Barranquilla Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad de San Buenaventura, Cartagena de Indias Colombia P. Martín Padilla Machaca ➩ 331 y ➩ 351 Médico Gastroenterólogo Jefe del Servicio Clínico, Departamento de Trasplantes, Hospital Nacional Guillermo Almenara - EsSalud Past President de la Asociación Peruana para el Estudio del Hígado (APEH) Ex Secretario de la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado (ALEH) Lima, Perú Albert Parés ➩ 127 Médico Hepatólogo Unidad de Hígado, Instituto de Enfermedades Digestivas, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona, Universidad de Barcelona Barcelona, España Claudia Pavez Azurmendi ➩ 89 Médica Gastroenteróloga Residente de Hepatología Sección de Gastroenterología, Departamento de Medicina, Hospital Clínico Universidad de Chile Clínica Dávila Santiago, Chile Verónica Paz Sihuas ➩ 25 Médica Gastroenteróloga Unidad de Hígado, Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen - EsSalud Lima, Perú José Luis Pinto Valdivia ➩ 33 Médico Gastroenterólogo Jefe del Servicio de Gastroenterología, Hospital Nacional Cayetano Heredia Lima, Perú Jaime Poniachik Teller ➩ 89 Médico Gastroenterólogo Director de la Sección de Gastroenterología, Departamento de Medicina Interna Profesor de Medicina, Hospital Clínico Universidad de Chile Santiago, Chile Raúl de los Ríos Senmache ➩ 33 Médico Gastroenterólogo Médico Asistente del Servicio de Gastroenterología, Hospital Nacional Cayetano Heredia Lima, Perú

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Índice alfabético de autores Rossana Román Vargas ➩ 241 Médica Gastroenteróloga Jefe del Servicio de Hígado, Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud Profesora de la Escuela de Medicina, Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas Lima, Perú Luisa Fernanda Santos, MD, MPH, MHSA ➩ 55 Médica Hepatóloga Servicio de Hepatología y Trasplante Hepático Fundación Cardioinfantil Bogotá, Colombia Giovana Sartori ➩ 260 Estudiante de Medicina Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) Porto Alegre, Brasil Marcelo O. Silva ➩ 316 Médico Hepatólogo Jefe de Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Universitario Austral Buenos Aires, Argentina Eiji Suwa ➩ 260 Médico Radiólogo Hospital Santa Rita de la Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre (ISCMPA) Porto Alegre, Brasil Martín Tagle Arróspide ➩ 64, ➩ 106 y ➩ 363 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Profesor Asociado de Medicina, Universidad Peruana Cayetano Heredia Clínica Anglo Americana Lima, Perú Mónica Tapias Mantilla ➩ 39 Médica Hepatóloga Clínica y de Trasplante Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá Universidad de los Andes Bogotá, Colombia Luis Manuel Valdez Fernández Baca ➩ 49 Médico Especialista en Enfermedades Infecciosas Miembro Correspondiente del Instituto de Medicina Tropical “Alexander von Humboldt” Universidad Peruana Cayetano Heredia Clínica Anglo Americana Lima, Perú Guillermo Valladares Álvarez ➩ 11 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Servicios de Gastroenterología y Hepatología, Clínica Internacional San Borja y Policlínico Peruano-Japonés Past President de la Asociación Peruana para el Estudio del Hígado (APEH) Lima, Perú

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Hepatología 2015. Escenarios clínicos y controversias Adriana Varón Puerta ➩ 55 Médica Gastroenteróloga - Hepatóloga Jefe del Servicio de Hepatología, Departamento de Medicina Interna, Gastroenterología-Hepatología Fundación Cardioinfantil Bogotá, Colombia María Grazia Venturelli Romero ➩ 25 Residente de Gastroenterología Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen - EsSalud Lima, Perú Herman Vildózola Gonzales ➩ 3 Médico Gastroenterólogo Profesor Principal de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San Marcos Past President de la Asociación Peruana para el Estudio del Hígado (APEH) Lima, Perú Rodrigo Zapata Larraín ➩ 159 Médico Gastroenterólogo - Hepatólogo Profesor Asociado de Medicina, Sección de Gastroenterología, Hospital Salvador, Sede Oriente, Universidad de Chile Unidad de Gastroenterología y Trasplante Hepático, Clínica Alemana de Santiago, Universidad del Desarrollo Santiago, Chile Eduardo Zumaeta Villena ➩ 215 Médico Gastroenterólogo Departamento del Aparato Digestivo, Servicio de Hígado, Hospital Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud Profesor de Medicina, Universidad Ricardo Palma Past President de la Asociación Peruana para el Estudio del Hígado (APEH) Lima, Perú

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Contenido

Presentación / Martín Tagle Arróspide y Alejandro Bussalleu Rivera....................................xxi Prólogo / María H. Sjogren...............................................................................................xxiii Sección I Hepatitis virales • Hepatitis A recurrente / Herman Vildózola Gonzales........................................................... 3 • Hepatitis B: estadio inmunotolerante / Hugo Cheinquer...................................................... 7 • Hepatitis B crónica y antígeno “e” negativo / Guillermo Valladares Álvarez, Julio León Moreno............................................................................................................. 11 • Hepatitis B oculta y reactivación / Jorge Ferrándiz Quiroz, Verónica Paz Sihuas, Lida Castillo Núñez, María Grazia Venturelli Romero........................................................ 25 • Hepatitis B crónica reactivada / José Luis Pinto Valdivia, Raúl de los Ríos Senmache................................................................................................ 33 • Tratamiento de la hepatitis C naive genotipo 1 / Mónica Tapias Mantilla, Víctor Idrovo Cubides........................................................................................................ 39 • Hepatitis crónica C genotipo 2 / Milagros Dávalos Moscol................................................ 43 • Hepatitis B y coinfección con el VIH / Luis Manuel Valdez Fernández Baca...................... 49 •

Tratamiento de la hepatitis viral C genotipo 1 en pacientes cirróticos Child-Pugh A respondedores nulos / Rafael Claudino Botero, Adriana Varón Puerta, Martín Garzón Olarte, Oscar A. Beltrán Galvis, Luisa Fernanda Santos ..................................................................................................... 55

• Hepatitis E crónica en inmunosuprimidos / Martín Tagle Arróspide, Jorge Machicado................................................................................................................ 64 Sección II Hepatopatías autoinmunes, tóxicas y metabólicas • Esteatohepatitis no alcohólica en obesidad mórbida y diabetes mellitus 2 / Edmundo J. Martínez, Amador E. Guzmán, Roberto V. León.............................................. 79 • Hepatitis alcohólica / Raúl Lazarte Cuba, Claudia Pavez Azurmendi, Jaime Poniachik Teller....................................................................................................... 89 • Hepatitis autoinmune aguda / Martín Tagle Arróspide..................................................... 106 • Hemocromatosis hereditaria / Fernando H. Calmet Schwartzmann, Fernando H. Calmet Bruhn..............................................................................................114 • Manejo de la cirrosis biliar primaria / Adelina Lozano Miranda, Albert Parés...................... 127 • Hígado graso no alcohólico en paciente no obeso y no diabético / Juan Pablo Arab, Marco Arrese........................................................................................ 141 xix

Hepatología 2015. Escenarios clínicos y controversias

• Hepatitis medicamentosa / Fernando Bessone................................................................. 148 • Falla hepática aguda en el embarazo: manejo y diagnóstico diferencial / Rodrigo Zapata Larraín................................................................................................... 159 Sección III Cirrosis y sus complicaciones • Manejo del resangrado en la hemorragia digestiva variceal / Hugo Guillermo Cedrón Cheng, Jorge Luis Huerta-Mercado Tenorio................................ 173 • Várices gástricas / Juan Antonio Chirinos Vega................................................................ 182 • Encefalopatía hepática mínima / Carla Bustíos Sánchez.................................................. 193 • Cirrosis Child C con ascitis refractaria / Ignacio Aiza...................................................... 208 • Cirrótico con ascitis neutrocítica, cultivo negativo / Eduardo Zumaeta Villena................... 215 • Disfunción renal en la cirrosis / Rolando José Ortega Quiroz, Luis Gonzalo Guevara Casallas, Jaime Holguín Rojas...................................................... 227 • Síndrome hepatopulmonar / Rossana Román Vargas, Francisco Machiavello Román......................................................................................... 241 Sección IV Masas hepáticas y carcinoma hepatocelular • Manejo de una masa hepática incidental / Javier Díaz Ferrer........................................... 249 • Manejo del carcinoma hepatocelular en el lóbulo caudado / Fernanda Branco, Angelo Mattos, Eiji Suwa, Gabriel Moura, Giovana Sartori..................... 260 • Quimioembolización y radioembolización en el tratamiento locorregional del carcinoma hepatocelular / Ángel Alberto Niño de Guzmán Salgado............................ 270 • Abordaje terapéutico curativo del carcinoma hepatocelular / Livia Caprara Lionço, Ane Micheli Costabeber, Angelo Alves de Mattos............................ 278 Sección V Trasplante hepático • Hepatitis C MELD 18 con comorbilidades / Luis S. Marsano Obando............................ 293 • Hepatitis fulminante / Manuel Mendizábal, Marcelo O. Silva.......................................... 316 • Manejo del rechazo celular agudo / Juan Pablo Arancibia Poch, Javier Brahm Barril.......................................................................................................... 324 • Postrasplante hepático con rechazo crónico / P. Martín Padilla Machaca, José Carlos Chaman Ortiz................................................................................................ 331 • Hepatitis C recurrente postrasplante / P. Martín Padilla Machaca................................... 351 Anexo Tablas, calculadoras y datos de interés para el hepatólogo clínico / Martín Tagle Arróspide..........................................................................................................363 Glosario de siglas............................................................................................................ 369 xx

Presentación

Nos es muy grato poner en manos de la comunidad médica latinoamericana interesada en las enfermedades del hígado el libro Hepatología 2015. Escenarios clínicos y controversias. Emprendimos la aventura de editarlo con el objetivo de continuar y enriquecer la experiencia que compartimos con el doctor Alberto Ramírez Ramos cuando publicamos Tópicos selectos en Gastroenterología para la Sociedad Peruana de Medicina Interna en el año 2006, al que le siguió, dos años después, el libro Avances en Gastroenterología y Hepatología, destinado a los miembros de la Sociedad de Gastroenterología del Perú. Luego de la sentida desaparición de nuestro querido profesor, publicamos el libro Avances en Hepatología 2012, dirigido a los miembros de la Asociación Peruana para el Estudio del Hígado y la Sociedad de Gastroenterología del Perú. Estos tres libros iniciales, escritos por connotados y reconocidos médicos peruanos y latinoamericanos, tuvieron gran acogida y sus ediciones se agotaron rápidamente. De todos ellos hicimos versiones digitales que tuvieron amplia difusión. En la presente entrega contribuyen experimentados gastroenterólogos y hepatólogos peruanos, mexicanos, brasileños, chilenos, argentinos, colombianos, venezolanos y español. El libro está dividido en cinco secciones y contiene treinta y cuatro capítulos, además de un anexo con información de interés para el hepatólogo. En esta oportunidad, los autores presentan un caso clínico y desarrollan la discusión alrededor de este, sus aspectos controversiales y las lecciones que de él emanan, todo ello sustentado en literatura científica actualizada. Al igual que en los tres libros anteriores, la versión electrónica estará a disposición de la comunidad médica en la página web de la Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado (aleh). Agradecemos especialmente a cada uno de los médicos que de manera desinteresada han colaborado en esta edición compartiendo sus casos clínicos y a la Dra. María H. Sjogren, que aceptó prologarla. Asimismo, expresamos nuestro reconocimiento a las entidades que nos auspician: aleh, Asociación Peruana para el Estudio del Hígado (apeh), Universidad Peruana Cayetano Heredia (upch) y Universidad Nacional Mayor de San Marcos (unmsm). Estamos seguros de que el libro será muy útil para los estudiantes de medicina de los últimos años (externos e internos) y para los residentes de las especialidades de Medicina Interna, Gastroenterología y Hepatología, y esperamos que aporte a la mejora de la práctica diaria de los especialistas en enfermedades hepáticas. Los editores

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Prólogo

La práctica de la hepatología ha avanzado notablemente en los últimos cincuenta años. El descubrimiento de los virus de la hepatitis B y C y la descripción de enfermedades autoinmunes del hígado iniciaron una era de continuo desarrollo en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades hepáticas. La cura de la hepatitis C es ya una realidad, así como las remisiones prolongadas de la hepatitis B o síndromes autoinmunes. Sin embargo, hay todavía retos clínicos que nos mantendrán interesados en el tema por mucho tiempo. En ese sentido, estimo que el libro Hepatología 2015. Escenarios clínicos y controversias, editado por Martín Tagle Arróspide y Alejandro Bussalleu Rivera, prestará una valiosa ayuda a clínicos, estudiantes e investigadores de las enfermedades hepáticas. Con orientación principalmente clínica y con una base científica sólida y excelentes referencias a artículos y guías clínicas, el volumen reúne a autores latinoamericanos que brindan sus casos, experiencias y talentoso manejo de situaciones complejas explicados con sencillez y gran conocimiento. La historia de la hepatología en Latinoamérica es sumamente rica, con contribuciones en el pasado y en la actualidad. El descubridor del virus de la hepatitis B y luego ganador del premio Nobel, Baruch Bloomberg, trabajó en la región amazónica. Su estudio con centenares de nativos ayudó a establecer con mayor certitud el rol del antígeno australiano, ahora antígeno de superficie de la hepatitis B, y dio indicios precoces sobre la alta prevalencia de este virus en la selva amazónica. Las muestras de hígado recolectadas en Colombia y Venezuela en el siglo pasado por estudiosos latinoamericanos contribuyeron a esclarecer la denominada hepatitis de Santa Marta, fiebre negra o hepatitis de la brea como brotes de hepatitis Delta, y aclararon la epidemiología de este patógeno. Uno de los genotipos del virus Delta, el genotipo III, de gran mortalidad, fue descubierto en pacientes del Perú y Colombia y está inscrito en los anales de la historia de la medicina. Las contribuciones de Costa Rica en la obtención de la vacuna contra la hepatitis B son legendarias. Los estudios de colegas mexicanos para esclarecer la epidemiologia e historia natural de la hepatitis E, publicados en las más distinguidas revistas científicas, son otro motivo de orgullo para Latinoamérica. Hay también contribuciones en otros campos. El estudio de la colestasis del embarazo por colegas chilenos ilustró la importancia del factor étnico en algunas dolencias hepáticas. Sin embargo, publicaciones recientes sobre enfermedades autoinmunes en Latinoamérica observan que la latitud geográfica o la etnia no tienen mayor influencia. Esta clase de aportes enriquecen nuestro entendimiento universal de las enfermedades del hígado. xxiii

Hepatología 2015. Escenarios clínicos y controversias

Las poblaciones latinoamericanas han contribuido a nuestro conocimiento de la actual epidemia mundial de hígado graso: el polimorfismo genético PNPLA3 se expresa preferentemente en hispanos. El control de este y otros factores de riesgo es vital por los efectos adversos de la enfermedad. El cáncer hepático en Latinoamérica requiere mayor estudio. Tenemos claro que los principales factores de riesgo son las hepatitis virales crónicas y el alcohol. Sin embargo, un estudio reciente realizado por Stéphane Bertani et al. en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas de Lima, que incluyó a 1500 pacientes con carcinoma hepático, observó que el 50% de estos no presentaba los conocidos factores de riesgo: había personas menores de 25 años, incluso niños sin cirrosis, la mayoría de sexo femenino, con tumores hepáticos que excedían los diez centímetros de diámetro, ello particularmente en la zona andina de Apurímac. Esto plantea un desafío a nuestro conocimiento del cáncer de hígado, cuyo estudio puede brindar valiosos aportes para un mejor manejo de esta enfermedad. Aún existen retos y distancias que acortar cuando hacemos comparaciones con poblaciones de Norteamérica o Europa, no por falta de conocimiento o de compromiso moral con los pacientes con enfermedad hepática, sino por las dificultades económicas y geográficas que enfrenta América Latina. Hay vacunas y tratamientos eficientes para las enfermedades del hígado, pero su costo es increíblemente alto y no están al alcance de nuestras poblaciones más necesitadas. Asimismo, lo agreste de nuestro territorio hace difícil el acceso a lugares aislados y con escasas vías de comunicación. Al respecto, algunas casas farmacéuticas han hecho convenios con países asiáticos para producir medicamentos genéricos a bajo costo. Latinoamérica debe lograr convenios similares a fin de que todos los pacientes con enfermedades hepáticas puedan recibir terapias adecuadas. Mientras tanto, la lucha por el mejor entendimiento de las lesiones en el hígado y la prevención del daño hepático continúa. Este magnífico libro será sin duda de gran ayuda para los actuales y futuros hepatólogos de los países de habla hispana. María H. Sjogren / MD, MPH Senior Hepatologist Walter Reed National Military Medical Center Bethesda, MD y Georgetown University Medical Center, Washington, D. C. San Fernando, Promoción 1971, Universidad Nacional Mayor de San Marcos Fellow del American College of Physicians Fellow, American Association for the Study of Liver Diseases Académica Asociada de la Academia Nacional de Medicina

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Secciรณn i

Hepatitis virales

Sección I. HEPATITIS VIRALES

Hepatitis A recurrente Herman Vildózola GonzaleS

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de protrombina a 14 segundos y el INR a 1.07, y se le dio de alta.

CASO CLÍNICO

Niño de 12 años de edad procedente de Iquitos con enfermedad iniciada hace dos días, caracterizada por cólico abdominal de localización difusa, vómitos alimentarios en seis ocasiones, malestar general y gran astenia. Al día siguiente presenta ictericia, coluria y epistaxis. Al realizarle el examen clínico estaba consciente, bien hidratado, ictérico, con hepatomegalia de 10 cm debajo del reborde costal derecho dolorosa a la palpación, no esplenomegalia. Se hallan restos de sangre en las fosas nasales; el anticuerpo IgM para hepatitis A fue positivo, las transaminasas pirúvica y oxalacética estaban en 1800 mu/ml y 1400 mu/ml, respectivamente; la fosfatasa alcalina en 1045 mu/ml, la bilirrubina en 4.87 mg/dl, con 4.43 a predominio directo; el tiempo de protrombina fue de 20 segundos (control 13 segundos) y el INR de 1.53. Fue hospitalizado y tratado con vitamina K, dieta balanceada y reposo. Aparentemente se recuperó después de dos semanas: la hepatomegalia debajo del reborde costal derecho disminuyó a 7 cm, la ictericia a 1.2 mg, la transaminasa pirúvica a 130 unidades, la transaminasa oxalacética a 65 unidades, el tiempo

Sin embargo, tres semanas después el niño presentó nuevamente ictericia, coluria, acolia y hepatomegalia de 11 cm; las transaminasas pirúvica y oxalacética se elevaron a 520 y 245 unidades, respectivamente; el anticuerpo IgM para hepatitis A continuó siendo positivo. Estos hallazgos persistieron durante doce semanas, luego de las cuales se normalizaron los controles bioquímicos y el paciente quedó asintomático, dándosele de alta con el diagnóstico de hepatitis A recurrente. El antígeno de superficie para hepatitis B (AgHBs), el anticore total (anti-HBc) y el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (anti-VHC) fueron negativos. EL PROBLEMA

El inicio de los síntomas en la hepatitis A es abrupto en más del 50% de los pacientes. Se manifiestan en un período de 24 a 48 horas. Su intensidad está en relación con la edad. Así, mientras en niños menores de 3 años solo el 10% presenta síntomas, en los adultos entre el 75 al 90% lo hace. En la adolescencia temprana, como 3

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

en el caso discutido, se muestran con cierta intensidad.1,2

tiva mejoría o normalización de las pruebas funcionales y bioquímicas hepáticas, seguida en seis meses por otro incremento de las aminotransferasas, independientemente de la presencia de síntomas. Se han descrito cuatro formas atípicas de hepatitis A desde el punto de vista clínico:3,8,9

Sin embargo, en el 3 al 20% de los casos, luego de un primer episodio los síntomas decrecen y en algunos casos desaparecen para volver a manifestarse en dos o más ocasiones en un período de cuatro a quince semanas, principalmente la recurrencia bioquímica y algunas veces la clínica.3-7 En estos casos es característica la persistencia del anticuerpo de tipo IgM al virus de la hepatitis A, por lo que se piensa que este comportamiento clínico es inmunológicamente mediado. Esto se define como hepatitis A recurrente.

1. Hepatitis colestásica, que puede presentarse al inicio de la enfermedad o como manifestación tardía (6 semanas) acompañando a una forma prolongada o recurrente. Se produce en menos del 10% de los casos. 2. Hepatitis recurrente. Se presenta en el 3,8 al 20% de los casos; puede ser bifásica o polifásica. La característica es que en las recurrencias el anti-VHA IgM es positivo y se puede recuperar el virus en las heces.

En el caso que nos ocupa llamó la atención la presencia de epistaxis, lo que determinó la hospitalización por tratarse de un signo infrecuente. A esa edad generalmente los síntomas son benignos y en la mayoría evolucionan subclínicamente. Al no repetirse el fenómeno hemorrágico y evolucionar favorablemente, el paciente fue dado de alta en dos semanas. Pero tres semanas después del alta presentó nuevamente ictericia, coluria y acolia, reapareció la hepatomegalia y se volvieron a elevar las aminotransferasas, aunque en niveles inferiores al primer episodio de la enfermedad, como generalmente ha sido descrito en la literatura especializada.4

3. Manifestaciones extrahepáticas de hepatitis A, que suelen ser infrecuentes, principalmente vasculitis cutánea leucocitoclástica, artritis, rash, artralgias, mono y polineuritis, anemia aplásica, anemia hemolítica y nefritis. 4. Hepatitis A como activador autoinmune. Los anticuerpos para receptores asialoglicoproteínas que tienen algunos pacientes hacen que la hepatitis A actúe como el disparador de una hepatitis autoinmune tipo I.

La desaparición de los síntomas y la casi normalización de las alteraciones bioquímicas entre dos y cuatro semanas es la regla, lo que en el presente caso se cumplió en dos semanas. No obstante, los síntomas y signos reaparecieron tres semanas después, aunque con menor intensidad que en el episodio inicial, lo que es descrito por la mayoría de autores. La evolución posterior también se encuadra dentro de lo señalado en la mayoría de reportes sobre esta variante clínica de la hepatitis A.

Por su curso generalmente benigno, la hepatitis A no requiere hospitalización, salvo en circunstancias especiales como:10,11 • cuando hay anorexia y vómitos persistentes • cuando hay cambios en el estado mental • si empeoran los resultados de los test bioquímicos • cuando hay alteraciones en la coagulación con fenómenos hemorrágicos

Es importante definir el concepto de recurrencia, que es cuando un paciente que ha tenido hepatitis A experimenta defini-

• en mayores de 40 años. 4

Hepatitis a recurrente / Herman Vildózola Gonzales

En nuestro caso, los seis episodios de vómitos y la epistaxis justificaron la hospitalización, aunque el paciente se recuperó rápidamente y se le pudo dar de alta en dos semanas.

a la infección por el virus de la hepatitis A; el asidero de esta afirmación es que durante las recurrencias son frecuentes los fenómenos inmunes como vasculitis, artritis, exantema, polirradiculopatía, crioglobulinemia, nefritis, la aparición de anticuerpos antimúsculo liso y otras manifestaciones estrechamente relacionadas con el sistema inmune, como se ha publicado en dos series.16-20 A pesar de esta evidencia, aún no hay consenso sobre este tópico.

Otro aspecto importante de la hepatitis recurrente es que en ocasiones el o los episodios de recurrencia pueden evolucionar como hepatitis colestásica, lo que añade una interrogante a la problemática diagnóstica. Hay consenso en que la hepatitis A no evoluciona a formas crónicas, aunque en algunos casos reportados los episodios de recurrencia se han producido en un período mayor de un año, en los cuales la biopsia comprobó restitutio ad integrum de la histología hepática.4

Otro aspecto importante que no está totalmente dilucidado son los factores predisponentes. Entre los mencionados tenemos la deambulación temprana,17,21 el tratamiento con esteroides durante la fase inicial22-24 y el consumo de alcohol.25 Por otra parte, se ha observado una posible asociación entre el cese del tratamiento con interferón administrado para una forma fulminante inicial y la aparición de la recurrencia.4

ESTRATEGIAS DE MANEJO DE LA HEPATITIS RECURRENTE

Se admite que la forma atípica de presentación clínica de la hepatitis A en su variante recurrente bi o polifásica acontece entre el 3,8 y el 20% de los casos; asimismo, que en todos los casos la recuperación es completa y no hay secuelas de tipo crónico.4 Sin embargo, también es cierto que en muchos casos de recurrencia aparte de la evolución de tipo colestásico se han visto manifestaciones extrahepáticas de tipo autoinmune, desde vasculitis leucocitoclástica a nefritis, pasando por artralgias, artritis, anemia hemolítica y anemia aplásica.12,13

El tratamiento del paciente del caso en discusión solo consistió en reposo, dieta balanceada y vitamina K los primeros días cuando se presentó la epistaxis. Sin embargo, en algunos casos se ha utilizado corticoesteroides. Aun cuando estos producen una inequívoca respuesta clínica, eso no prueba que tal tratamiento tenga un efecto curativo sobre la enfermedad viral. El tratamiento con corticoesteroides se usa en la hepatitis colestásica, que es una forma relativamente frecuente en que se presenta la recurrencia. La mejoría sintomática y bioquímica es marcada,23,26 aunque no hay una alteración sustancial del curso o la duración de la enfermedad.23

Diversos estudios han demostrado que durante los episodios de recurrencia se ha aislado de las heces el virus de la hepatitis A. Este hallazgo se constituye en el principal argumento de que las recurrencias son causadas por el virus de la hepatitis A,14 además de que los pacientes en la fase de recurrencia pueden transmitir la enfermedad.15 Otra hipótesis afirma que las recurrencias se deben a una respuesta inmune alterada

En resumen, la forma clínica atípica de la hepatitis A recurrente es en general poco frecuente y tiene una evolución benigna, aunque se ha reportado muy raramente que la recurrencia se presentó de manera fulminante4,15 o con manifestaciones de tipo inmune, que pueden ser muy severas. 5

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

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⇐ Herman Vildózola Gonzales

Sección I. HEPATITIS VIRALES

Hepatitis B: estadio inmunotolerante* HuGo cHeinquer

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CASO CLÍNICO

signos de hepatopatía crónica. Su índice de masa corporal es de 24 kg/m2.

Hombre caucásico de 45 años acude a su primera visita a la clínica en el 2015 en busca de una segunda opinión. Hace un año aproximadamente, durante una donación de sangre, se le detectó AgHBs positivo. Su médico de cabecera le solicitó algunas pruebas de laboratorio y le indicó que no había necesidad de tratamiento o de biopsia hepática; solo le recomendó hacer un seguimiento regular cada seis meses. 1

Exámenes de laboratorio: AgHBs positivo, AgHBe positivo, anti-VHC negativo, anti-VHA IgG positivo, anti-VIH negativo, ADN VHB: 5 400 000 UI/ml; ALT: 41 UI/l (rango 4-42 UI/ml); AST: 39 UI/ml (rango 4-42 UI/ml); bilirrubina: 1.0 mg/dl; INR: 0.9; albúmina: 3.8 g/dl; fosfatasa alcalina: 95 UI/l; creatinina: 0.5 mg/dl y plaquetas: 181 000/mm3. El ultrasonido mostró un hígado normal y no esplenomegalia.

El paciente no presenta otras condiciones médicas importantes, es asintomático y no toma medicamentos regularmente. No fuma ni bebe alcohol. Tampoco tiene historia de factores de riesgo para hepatitis B (uso de drogas endovenosas, sexo sin protección con múltiples parejas o prostitutas, enfermedades de transmisión sexual, transfusiones, tatuajes o piercings). La familia fue sometida a despistaje de hepatitis B. Tiene tres hermanos y una hermana. Uno de los varones y la mujer resultaron positivos para AgHBs. El padre y la madre presentan antiHBc IgG y anti-HBs.

DISCUSIÓN

La característica principal de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (HCB) es la presencia del AgHBs positivo en suero durante más de seis meses.1,2 La historia natural de la HCB se divide en cuatro fases principales: (i) inmunotolerancia; (ii) inmunoactiva (immune clearance); (iii) estado de portador inactivo; y, (iv) hepatitis crónica B AgHBe negativo. En los pacientes con HCB, la combinación de pruebas (AgHBe, ALT, ADN VHB y a veces biopsia hepática) suele ser suficiente para identificar la fase exacta de la enfermedad.1-6

Los resultados del examen físico se encontraban dentro de los límites normales, sin *

Traducido del inglés por el Dr. Martín Tagle Arróspide.

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

¿Cómo identificar la fase inmunotolerante?

los individuos mayores de 35 años AgHBe positivos con ALT normal y en aquellos que tienen niveles de ALT próximos al límite superior normal.3-7

La fase inmunotolerante se ve con más frecuencia en individuos infectados por transmisión vertical.7 Puede durar varios años: se extiende usualmente durante la adolescencia y la adultez joven, aunque no es común que se mantenga después de los 35 años de edad.8,9 Los hallazgos característicos son: AgHBe positivo, altos niveles de ADN VHB y niveles de ALT persistentemente normales.3-6 Las personas infectadas en el período inicial de su vida con el VHB son por lo general incapaces de desarrollar una respuesta inmune al virus, probablemente porque su sistema inmune es inmaduro y no considera al virus como un agente extraño.10 Aún no se ha comprendido por completo el mecanismo exacto de la inmunotolerancia, pero puede estar relacionado con alguna forma de baja capacidad de respuesta de las células T específicas para el VHB.7,11 Por razones que todavía se ignoran, en la adultez temprana el sistema inmune comienza a percibir al VHB como patógeno y la reacción inmune resultante se asocia a elevación de las enzimas hepáticas (fase inmunoactiva).3-7

¿Cuál es la definición de ALT normal? La mayoría de jóvenes con AgHBe positivo, niveles altos de ADN VHB y niveles persistentemente normales de ALT, no necesitan biopsia hepática. Sin embargo, estudios conducidos algunos años atrás para definir los rangos normales de ALT no consideraron la enfermedad hepática grasa no alcohólica y la infección por el virus de la hepatitis C cuando se seleccionó a la población “sana” a ser estudiada,7 lo que resultó en un límite superior normal de ALT un poco más alto de lo esperado (entre 40-45 UI/ml). Estudios recientes a gran escala sugieren que el nivel superior de ALT debe ser redefinido entre 30-33 UI/ml para los hombres y 19-25 para las mujeres.14-16 Cabe resaltar el hecho de que algunos laboratorios aún utilizan la definición antigua de nivel superior normal, mientras otros emplean el mismo nivel para mujeres que para hombres. Entonces, cuando un paciente con hepatitis crónica por VHB muestre niveles fuera de la nueva definición de “normal”, se debe obtener una biopsia hepática o algún marcador no invasivo validado para decidir si es tiempo de comenzar un tratamiento antiviral.7

¿Es necesaria la biopsia hepática en la fase inmunotolerante? La clave para determinar la verdadera fase inmunotolerante es el seguimiento cercano, monitoreando los niveles de ALT cada tres a seis meses.7 La biopsia hepática no es un requisito absoluto para identificar esta etapa de la enfermedad.3-6 De obtenerse, usualmente muestra un hígado normal o con muy baja inflamación y ninguna (o mínima) fibrosis.7,12,13 Es importante destacar que es muy poco frecuente que los pacientes de 30-35 años de edad mantengan el estado inmunotolerante, de modo que debe considerarse la biopsia en todos

¿Qué significan los niveles altos de VHB DNA? La mayoría de individuos en fase inmunotolerante muestra niveles muy altos de ADN VHB, usualmente entre 107-1012 UI/ml.3-6 Cuando un paciente de quien se sospecha que está en la fase inmunotolerante presenta niveles de ADN VHB debajo de 107 (10 millones) UI/ml, se debe colegir que 8

Hepatitis B: estadio inmunotolerante / Hugo Cheinquer

está pasando a la fase inmunoactiva. En este caso, un seguimiento más cercano o una biopsia hepática pueden explicitar la necesidad de tratamiento antiviral. Es importante reconocer que el estudio REVEAL mostró asociación entre los niveles altos de ADN VHB y el riesgo de cirrosis y carcinoma hepatocelular después de más de diez años de seguimiento.16,17 Pero estos resultados no deben ser extrapolados a los individuos inmunotolerantes de 20-30 años con AgHBe positivo, porque el 85% de los pacientes incluidos en el estudio REVEAL fueron AgHBe negativos y con un promedio de edad de 45 años.7

para el paciente individual, o si los niveles de ALT fluctúan, si hay o no historia familiar de cirrosis o carcinoma hepatocelular, la severidad de la histología y otras comorbilidades.7 En algunos pacientes con historia familiar de carcinoma hepatocelular, la decisión de iniciar tratamiento puede ser vista más favorablemente.7,18-20 ¿CÓMO MANEJAMOS A NUESTRO PACIENTE?

Nuestro paciente resultó AgHBe positivo, con altos niveles de ADN VHB y niveles persistentemente normales de ALT. Su médico de cabecera probablemente usó todos esos criterios para clasificarlo como inmunotolerante, lo que condujo a la decisión de no tomar biopsia y tampoco iniciar tratamiento. Sin embargo, varias características nos sugirieron que este paciente debía ser considerado de manera diferente: (i) los niveles de ALT fueron mayores de lo que actualmente se considera un nivel superior “sano”; (ii) tenía más de 35 años; (iii) el nivel de ADN VHB era menor a 107 UI/ml. Así, decidimos realizar una biopsia hepática pese a los niveles normales de ALT y la normal función hepática, así como ultrasonido y examen físico. El resultado mostró que el paciente tenía una puntuación de fibrosis Metavir A1F4, compatible con cirrosis activa. Se comenzó a administrar 0.5 mg diarios de entecavir. Tres meses después de iniciado el tratamiento, el ADN VHB fue indetectable y la ALT cayó a 29 UI/ml.

¿Cuáles son las recomendaciones en los pacientes inmunotolerantes? La clave para manejar a estos pacientes es el monitoreo cercano, repitiendo los controles de niveles de ALT y ADN VHB.3-7 Según las guías actuales, no está indicado el tratamiento antiviral de los verdaderos inmunotolerantes.3-6 El interferón no es efectivo, y los nucleós(t)idos de baja barrera y potencia (lamivudine, adefovir, telbivudina) no se recomiendan debido al altísimo riesgo de generar resistencia.3-6 Entecavir y tenofovir tienen gran potencia y alta barrera genética, pero no hay datos confiables acerca del tratamiento de aquellos pacientes en fase inmunotolerante.7 El riesgo teórico de comenzar a tratar a estos pacientes con tales agentes si son adultos jóvenes (35 años o menos) es que tengan que utilizarlos por tiempo prolongado, exponiéndolos a efectos secundarios desconocidos. Así, principalmente debido a la falta de datos sobre la relación riesgo/beneficio, el tratamiento debe evitarse en esta fase de la enfermedad.3-7,18 Aunque las guías no recomiendan terapia en los inmunotolerantes, los clínicos deben tener en cuenta la edad del paciente, la duración de la infección, evaluar la verdadera definición de ALT normal

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⇐ Hugo Cheinquer

Sección I. HEPATITIS VIRALES

Hepatitis B crónica y antígeno “e” negativo Guillermo ValladareS ÁlVarez, Julio león moreno

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total: 220 mg/dl; triglicéridos: 200 mg/dl; HDL: 35 mg/dl; LDL: 140 mg/dl; insulina: 27 IU/ml; ALT (TGP): 98 UI/ml; AST(TGO): 62 UI/ml; GGT: 110 UI/ml; FA: 160 UI/ml; bilirrubina total: 1.1 mg%; INR: 1.1; anti-HBc IgG (+); AgHBs (+); AgHBe (-); anti-HBe (+); anti-HVC (-); VIH (-); ADN viral 1 100 000 UI/ml (log 6.04); alfafetoproteína: 2.8 UI/ml. La ecografía mostró hepatomegalia difusa sin esplenomegalia, sin lesiones focales, catalogada como esteatosis.

CASO CLÍNICO

Varón de 38 años de edad acude a la consulta tras habérsele detectado AgHBs (+) en un examen de rutina. No es fumador y bebe alcohol en forma moderada en reuniones sociales. No consume ni ha consumido drogas ilícitas. De niño presentó asma bronquial. No reporta alergias y no ha tenido cirugías. No se ha hecho tratamientos con acupuntura ni tatuajes. Ha tenido curaciones dentales con material descartable. Toma diariamente losartán de 50 mg por recomendación de su cardiólogo. Es heterosexual, monógamo, pero tuvo varias parejas en su juventud. Tiene esposa y dos hijos sanos. Su padre tiene diabetes tipo 2; la madre es sana. En el examen se observó aparente buen estado general. Peso: 76 kg; talla: 1.60 cm; IMC: 29.68. Presión arterial: 140/85 mmHg; FC: 76 x min. No se observó estigmas hepáticos. Aparato cardiovascular y respiratorio normales. El abdomen mostró aumento del panículo adiposo. Se palpó borde hepático romo.

INTRODUCCIÓN

Existen alrededor de trescientos cincuenta millones de portadores de hepatitis B a nivel mundial, muchos de ellos con enfermedad hepática avanzada, y aproximadamente seiscientos mil mueren de carcinoma hepatocelular (CHC) cada año a consecuencia del virus.1-5 Cerca de dos terceras partes de los portadores ignoran que están enfermos. La vacunación universal es eficiente en la prevención del contagio del virus, pero reducir las complicaciones en los ya infectados requiere identificarlos, reconocer el estadio en el que se encuentran y optimizar su tratamiento (figura 1).

Exámenes de laboratorio: leucocitos 9500/mm3; hemoglobina: 14.0 g/dl; hematocrito: 42%; plaquetas: 220 000; glucosa: 98 mg/dl; creatinina: 0.8 mg/dl; colesterol 11

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Persona con riesgo de presentar infección por VHB Pruebas para AgHBs, anti-HBs y anti-HBc total

AgHBs (-), total anti-HBc (-), anti-HBs (-) Susceptible, ofrecer vacunación

AgHBs (-), anti-HBc (+) total, anti-HBs (+)

Inmunidad debida a infección natural

AgHBs (-), anti-HBc (-) total, anti-HBs (+)

Inmunidad debida a la vacuna contra el VHB

* Podría ser cualquiera de los siguientes: 1. Infección resuelta (más común) 2. Falso positivo de anti-HBc; susceptible 3. “Nivel bajo”: infección crónica 4. Resolución de la infección aguda

AgHBs (-), anti-HBc (+) total, anti-HBs (-)

Incierto*

Si AgHBs (+): prueba de IgM anti-HBc AgHBs (+), anti-HBc (+) total, IgM anti-HBc (-), anti-HBs (-) Infección crónica VHB

AgHBs (+), anti-HBc (+) total, IgM anti-HBc (+), anti-HBs (-) Infección aguda VHB

Figura 1. Diagnóstico de la infección por VHB (tomado de Lok y McMahon25).

Historia natural de la infección crónica por el virus de la hepatitis B

elevados del ADN viral y niveles persistentemente normales de ALT, sin evidencia de enfermedad hepática; esta fase es más frecuente cuando la infección se adquiere en la infancia. La infectividad es alta en esta etapa y puede durar desde poco tiempo hasta más de veinte años. (ii) La fase inmunoactiva (immune clearence), caracterizada por la presencia del AgHBe y niveles altos y/o fluctuantes del ADN viral y la ALT. En la

La infección por hepatitis B puede desarrollar un cuadro clínico agudo o crónico (figura 2). El curso natural de la enfermedad crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) se divide en cuatro fases. (i) La fase de inmunotolerancia, caracterizada por la presencia del antígeno e (AgHBe), niveles

Infancia

Adultez

> 95%

Inmunotolerancia

< 5%

AgHBe (+) HB crónica

AgHBe (-) + HB crónica

Tasa de incidencia (5 años) Cirrosis: 8 a 38% de pacientes con infección crónica Carcinoma hepatocelular: 10 a 17% de pacientes con cirrosis

Portador inactivo

Cirrosis

Figura 2. Historia natural de la infección por VHB (fuente: Fattovich G, Bortolotti F y Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol 2008;48:335-52).

Hepatitis B crónica y antígeno “e” negativo / Guillermo Valladares Álvarez, Julio León Moreno

histología puede encontrarse actividad moderada o severa debida a la estimulación de citotoxicidad específica de los linfocitos T contra el antígeno core (AgHBc) y/o el AgHBe.6 Esta fase puede durar desde semanas a años. Típicamente, los niños en fase inmunotolerante pueden progresar a la fase inmunoactiva cuando llegan a la adultez, mientras que los pacientes infectados en la adultez pueden presentar directamente la fase inmunoactiva.7,8 Una consecuencia de la fase inmunoactiva es la seroconversión del AgHBe. La mayor parte de pacientes luego ingresan a (iii) la fase de portador inactivo, también llamada fase latente, caracterizada por la ausencia del AgHBe, la presencia del anti-AgHBe y niveles bajos o indetectables del ADN viral (generalmente <2000 UI/ml), niveles normales de ALT y nula o mínima enfermedad hepática en la biopsia, pero puede haber fibrosis e incluso cirrosis. Estos pacientes deben ser monitorizados cada seis meses con ecografías, ALT y ADN viral. (iv) La fase de reactivación se caracteriza por la ausencia del AgHBe, el incremento intermitente o persistente del ADN viral y de la ALT, y alteraciones histológicas en la biopsia (figura 3).

No todos los pacientes experimentan necesariamente las cuatro fases descritas. Los factores que pueden contribuir a una evolución desfavorable son: sexo masculino, ser mayor de 40 años edad, genotipo viral (genotipo C), coinfección (con VHC, VIH, hepatitis D), consumo de alcohol y tabaco, síndrome metabólico9 y bajos niveles de vitamina D10. El desarrollo de fibrosis, cirrosis y CHC está en relación con el mayor nivel de ADN viral.11,12 Por otra parte, muchos estudios epidemiológicos han encontrado que el café puede tener efectos protectores contra el desarrollo de fibrosis hepática y CHC, aunque estos no han sido hechos específicamente en portadores del VHB.13,14 El período de resolución se caracteriza por la ausencia de AgHBs, ADN negativo y ALT normal. Si se ha producido fibrosis/cirrosis durante la infección activa, estas alteraciones pueden persistir. El ADN viral puede encontrarse en el tejido hepático como ADN circular covalente cerrado (ADN ccc) y, en caso de inmunodepresión severa, la infección puede reactivarse. La hepatitis B oculta se caracteriza por AgHBs (-) y ADN viral (+) en el suero.

Visión actual de la infección por VHB AgHBe

Anti-HBe

Actividad de ALT ADN VHB

Fase

Inmuno-tolerancia

Inmunoactividad

Portador inactivo

Reactivación

Alteración hepática

Inflación mínima y fibrosis

Inflamación crónica activa

Hepatitis moderada y fibrosis mínima

Inflamación activa

Tratamiento óptimo Figura 3. Fases de la infección por hepatitis B crónica (tomado de Yim HJ, Lok AS. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005. Hepatology 2006;43(Suppl 1):S173-81).

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

La significación clínica de esta entidad es incierta, pero ha sido asociada con hepatitis B postransfusión o cirrosis criptogénica.6,15

de la terapia: fibrosis Metavir 2 o más, o hepatitis activa, y es particularmente importante en mayores de 40 años con niveles elevados de ADN viral, con cifras de plaquetas menores a 150 000 o historia familiar de CHC.6 Sin embargo, la biopsia no está exenta de complicaciones: puede haber variabilidad interobservador e intraobservador, es poco aceptada por los pacientes y la muestra representa una mínima cantidad de tejido, lo que puede llevar a subestimar la fibrosis. Se exige una muestra de +/- 2 a 3 cm que por lo menos contenga once espacios porta, lo que no siempre es posible.

Evaluación La evaluación de un paciente con hepatitis B crónica debe comenzar con una historia clínica y un examen físico detallado, incidiendo en los factores de riesgo ya mencionados y en la historia familiar. Por definición, los pacientes que permanecen por más de seis meses con AgHBs (+) deben ser considerados portadores crónicos y hay que realizarles estudios bioquímicos, en especial determinación de la ALT (tomando como niveles normales un límite superior de 30 UI/ml en hombres y de 19 UI/ml en mujeres), pruebas de marcadores serológicos, alfafetoproteína, determinación de la carga viral por PCR en tiempo real, estudios por imágenes (ecografía en particular) y biopsia hepática o estudios no invasivos de fibrosis hepática. Si bien existen ocho genotipos de hepatitis B, algunos de ellos asociados a mayor frecuencia de evolución desfavorable como el genotipo C, y otros asociados a mejor respuesta terapéutica al interferón pegilado como el A y B, en este momento no se considera necesario realizar tales estudios.6,7 Métodos no invasivos de detección de la fibrosis hepática

Por esos motivos comenzaron a impulsarse los métodos no invasivos. Aunque estas modalidades fueron desarrolladas para estudiar la hepatitis C, se están utilizando cada vez más para el estudio de la hepatitis B crónica16,17 y otras hepatopatías. Una de ellas es la elastografía, que mide la elasticidad del tejido hepático, directamente correlacionada con la extensión de la fibrosis en la biopsia. Sin embargo, la dureza del tejido puede aumentar con la esteatosis y la inflamación, y está limitada por la obesidad. Además, su poder discriminatorio disminuye en las fibrosis intermedias (F2, F3). Otros métodos son la imagen por fuerza de radiación acústica (ARFI), la elastografía en tiempo real y la elastografía por resonancia magnética. La última explora mayor volumen de tejido y tiene menos limitaciones técnicas que las basadas en ultrasonido, pero es más costosa y menos estudiada.18,19

Un desarrollo progresivo de fibrosis hepática se asocia con mayor riesgo de cirrosis, con las complicaciones de hipertensión portal y la posibilidad de CHC; por lo tanto, es crucial valorar la severidad de la fibrosis y la necesidad de tratamiento. La biopsia hepática provee información valiosa para definir el momento de inicio

Los métodos no invasivos serológicos como el APRI (relación AST/plaquetas), el Fibrotest y el FIB-4 dan información útil, pero carecen de especificidad para el tejido hepático, su sensibilidad disminuye en los casos de fibrosis intermedia y no hay adecuados estudios prospectivos. A pesar de estas limitaciones, muchos clínicos usan una o 14

Hepatitis B crónica y antígeno “e” negativo / Guillermo Valladares Álvarez, Julio León Moreno

sean estos AgHBe (+) o AgHBe (-)21,22 (tabla 1).

combinan varias de estas modalidades en la evaluación inicial de los pacientes con enfermedad hepática crónica.20

Recomendaciones para iniciar tratamiento antiviral en hepatitis B crónica

Objetivos del tratamiento Los objetivos son disminuir la mortalidad e incrementar la sobrevida mediante la reducción de la inflamación y la prevención de la fibrosis que puede llevar al desarrollo de cirrosis y cáncer hepatocelular. El tratamiento óptimo debería resultar en la desaparición del AgHBs o su seroconversión, pero como el ADN ccc intranuclear persiste a pesar de la terapia, la desaparición completa del virus es imposible de lograr. Por eso, los objetivos reales serían la normalización de la ALT, ADN viral no detectable, la desaparición del AgHBe con su seroconversión y la mejoría histológica. Un nivel alto de ADN viral y la presencia del AgHBe están en relación con la replicación del agente y la hepatitis activa, y con un riesgo mayor de desarrollar cirrosis y CHC. Por tanto, en líneas generales se recomienda la disminución del ADN viral a niveles indetectables para todos los pacientes en tratamiento,

Con ligeras variantes, las guías internacionales23-25 recomiendan como criterios claves para decidir el tratamiento: el estado del AgHBe, los niveles de ALT, el nivel de ADN viral y el daño histológico. El tratamiento no está indicado en los portadores inactivos asintomáticos AgHBe (+) ni en los AgHBe (-). Los pacientes AgHBe (+) con un nivel de ADN viral igual o mayor de 20 000 UI/ml y un nivel de ALT igual o dos veces mayor que el límite superior de lo normal tienen indicación de terapia antiviral. Si su nivel de ALT es una o dos veces el límite superior pueden requerir una biopsia previa, y si esta muestra actividad inflamatoria y/o fibrosis periportal, se indica la terapia. A los pacientes AgHBe(-) con un ADN viral igual o mayor de 2000 UI/ml y un nivel de ALT igual o dos veces mayor del VNS, se les indica la terapia. Cuando

Tabla 1. Objetivos de la terapia antiviral Objetivos a largo plazo Objetivos a corto plazo

ALT AgHBe ADN VHB3/ • En tratamiento (terapia con análogo de nucleótido en curso) • En tratamiento (IFN completado/ análogo de nucleós(t)ido suspendido4/

Hepatitis crónica

Cirrosis hepática

Eliminación de AgHBs

Persistencia normal1/ Negativo2/

Negativo

< 4 copias de registro/ml

Negativo5/

Notas: 1/ Rango normal de ALT definido como < 0 = a 30 U/l. 2/ Casos de conversión de AgHBe (-) en AgHBe (+) y mantenimiento de AgHBe (-) en AgHBe (-). 3/ Medición utilizando PCR de alta sensibilidad (PCR en tiempo real). 4/ A las 24-48 semanas después de finalizar la terapia antiviral. 5/ Terapia con análogos nucleótidos no debe ser interrumpida en pacientes con cirrosis. Fuente: JSH Guidelines for management of hepatitis B virus infection. Hepatology Research 2014;44(Suppl 1):1-58.

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

la ALT es dos veces menor del VNS se requiere una biopsia hepática, y si en esta se encuentra inflamación y fibrosis, se indica el tratamiento (figuras 4 y 5).

Cuadro 1. Poblaciones especiales que deben ser consideradas para el tratamiento del VHB Independientemente de los niveles de ADN VHB y ALT

También debe considerarse el tratamiento en poblaciones especiales como: cirróticos (independientemente de los niveles de carga viral y de ALT y del estado del AgHBe), en los pacientes con historia familiar de CHC y en las embarazadas cuyo nivel de ADN viral sea igual o mayor de 106 UI/ml. Además, en los pacientes que requieren trasplante hepático la supresión viral disminuye el riesgo de recurrencia de la infección postrasplante (cuadro 1).

•

Pacientes con rápido deterioro de la función hepática

•

Pacientes con cirrosis compensada: si ADN >2000 UI/ml, independientemente de ALT

•

Pacientes con cirrosis descompensada (IFN está contraindicado)

•

Infección por VHB recurrente postrasplante hepático

•

Portadores de VHB sometidos a quimioterapia inmunosupresora o citotóxica

Fuente: EASL Clinical Practice Guidelines23

Los pacientes inmunotolerantes y portadores inactivos que no son candidatos a tratamiento deben ser monitorizados cada tres a seis meses. Si bien las guías no recomiendan la terapia en los inmunotolerantes, existe la preocupación de

que estén en mayor riesgo de desarrollar CHC en comparación con los portadores inactivos.11,26 Por tanto, se debe tener en cuenta la edad del paciente, la duración de

AgHBe positivo

ADN VHB <2000 UI/ml ALT < VNS3/

AASLD, APASL, EASL

Seguimiento (vigilancia)1/ Pauta de recomendaciones para el tratamiento de pacientes con VHB crónica y AgHBe positivo. 1/ APASL recomienda seguimiento 1 a 3 meses. 2/ EASL: edad >30 años; AASLD y APASL: edad >40 años. 3/ VNS: Valor normal superior.

ADN VHB 2000-20 000 UI/ml

ADN VHB >20 000 UI/ml

ALT > VNS

ALT 1-2 x VNS

ALT > 2 x VNS

EASL

AASLD, APASL, EASL

• Seguimiento por

3-6 meses. • Se recomienda biopsia de hígado. • Tratar si la biopsia muestra inflamación moderada/ severa o fibrosis significativa.

• Seguimiento cada 3-6 meses.1/ • Considerar biopsia hepática si:

- ALT persiste elevada 1-2 x VNS. - Edad >30-40 años2/ - Historia familiar de carcinoma hepatocelular. • Tratar si la biopsia hepática muestra inflación moderada/ severa o fibrosis significativa.

• Seguimiento por

Figura 4. Manejo de hepatitis B con presencia de AgHBe positivo (fuente: Yapali, Talat, Lok28).

3-6 meses.

• Tratar si no hay

disminución espontánea del AgHBe.

Hepatitis B crónica y antígeno “e” negativo / Guillermo Valladares Álvarez, Julio León Moreno

AgHBe negativo

ADN VHB <2000 UI/ml ALT <VNS2/

AASLD, APASL, EASL

AASLD

ALT 1-2 x VNS

Seguimiento (vigilancia)1/

• Se recomienda

biopsia hepática. • Tratar si la biopsia muestra inflamación moderada/severa o fibrosis.

ADN VHB >20 000 UI/ml ALT >2 x VNS

ADN VHB 2000-20 000 UI/ml

APASL

ALT >2 x VNS

Tratar

Pauta de recomendaciones para el tratamiento de pacientes con VHB crónica y AgHBe negativo. 1/ EASL indica que el tratamiento puede iniciarse en pacientes con niveles de ALT normal si la biopsia muestra inflamación moderada/severa o fibrosis. 2/ VNS: Valor normal superior.

AASLD, APASL, EASL

EASL*

ALT >2 x VNS

• Seguimiento ALT y

ADN VHB cada 1-3 meses. • Considerar biopsia hepática si el paciente >0 a 40 años. • Tratar si la biopsia muestra inflamación moderada/severa o fibrosis.

ALT >1-2 x VNS

• Se

recomienda biopsia hepática. • Tratar si la biopsia muestra inflamación moderada/ severa o fibrosis.

El tratamiento está claramente indicado.

Figura 5. Manejo de hepatitis B con presencia de AgHBe negativo (fuente: Yapali, Talat, Lok28).

la infección, el nivel “normal” o fluctuante de la ALT, la historia familiar de cirrosis o CHC, la severidad en la histología (biopsia en mayores de 40 años) y otras comorbilidades. Los portadores inactivos cuya biopsia o método no invasivo indique fibrosis avanzada deben recibir tratamiento.

la terapia debe mantenerse por largo tiempo en la mayoría de los casos. Solo con el interferón pegilado alfa 2a (pegIFN) se puede determinar el fin del tratamiento (a las 48 semanas). Los genotipos A y B son más susceptibles a responder con pegIFN que los genotipos C y D, mientras que no hay diferencia en la respuesta al tratamiento entre los diferentes genotipos con los análogos nucleós(t)idos.

Estrategias de tratamiento La supresión viral a largo plazo con fármacos de potente actividad y alta barrera genética a la resistencia es el paradigma actual del tratamiento de la hepatitis B crónica.27,28 En vista de que la erradicación de la infección por VHB raramente se logra con las drogas actuales,

La terapia con estos últimos puede terminarse en los pacientes AgHBe (+) 48 semanas después de la seroconversión, pero esto no puede predecirse al inicio. Es posible que los cirróticos y los pacientes anti-HBe (-) en tratamiento con análogos 17

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Interferón pegilado alfa 2a Lamivudina 1990

Interferón alfa 2b

Entecavir

1998

2002

Adefovir

2005

Tenofovir 2006

2008

Telbivudina

Figura 6. Evolución a través del tiempo de la terapia aprobada para VHB (fuente: EASL Clinical Practice Guidelines23).

nucleós(t)idos los reciban de por vida, a menos que se negativice el AgHBs.29

Por otra parte, el tenofovir está relacionado con el adefovir, pero debido a su menor nefrotoxicidad puede ser dado en altas dosis.31 En pacientes tratados por un año con tenofovir se logró la seroconversión del AgHBe y el ADN viral indetectable en 21% y 76%, respectivamente. En los pacientes AgHBe (-), el ADN viral indetectable se logró en 95% después de un año de tratamiento. La mejoría histológica también se ha observado en los pacientes que tuvieron tanto fibrosis avanzada como cirrosis al inicio de la terapia. El desarrollo de resistencia es muy bajo y las cepas resistentes a la lamivudina son susceptibles al tenofovir. Este último fármaco parece ser algo más efectivo que el entecavir cuando el ADN viral es mayor a seis logaritmos de UI/ml.32 No hay diferencia entre los diversos genotipos con respecto a la respuesta terapéutica. El predictor más importante de respuesta es un nivel alto de ALT28 (cuadro 2). Cada vez hay mayor evidencia de que el tratamiento a largo plazo con análogos nucleós(t)idos no solo previene la progresión de la enfermedad sino también la fibrosis e incluso la cirrosis.27,33,34 Podría preferirse entecavir en pacientes con mayor riesgo de compromiso renal (cirróticos descompensados, ancianos, hipertensos o diabéticos), y tenofovir en mujeres jóvenes que pueden salir embarazadas en el curso del tratamiento.35,36

Selección del tratamiento Las guías internacionales23-25 recomiendan cinco análogos nucleós(t)idos para la terapia de la hepatitis B: lamivudina, adefovir, telbivudina, entecavir y tenofovir; y un inmunomodulador: pegIFN alfa 2a (figura 6). Entecavir o tenofovir, indistintamente, son recomendados hoy en la hepatitis B crónica como terapia de primera línea porque tienen mucho menor riesgo de resistencia comparados con los otros nucleós(t)idos (figura 7). Se ha establecido con claridad la seguridad y eficacia tanto de entecavir como de tenofovir. En el 90% de pacientes AgHBe (-) tratados con entecavir, el ADN viral fue indetectable después de un año y se ha observado mejoría histológica con la terapia a largo plazo, incluyendo aquellos pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis al inicio de la terapia, con una muy baja tasa de resistencia (1,2% a seis años). Los pacientes con resistencia previa a la lamivudina deben ser tratados con dosis doble (1 mg al día), sin embargo, no es una droga recomendable para este tipo de pacientes.27,28,30 18

Hepatitis B crónica y antígeno “e” negativo / Guillermo Valladares Álvarez, Julio León Moreno

Parámetro

Respuesta en la semana 48-52 (%)

25 21

Tenofovir

Entecavir

Disminución de ADN VHB inicia en la 48-52 semana

Tenofovir

• AgHBe

positivo

6,9

6,2

• AgHBe

negativo

5,0

4,6

1,2 (5 años)

0 (3 años)

51 (5 años)

Clasificación en embarazo

Clase C

Clase B

Efectos adversos

Ninguno

Toxicidad renal; ↓ densidad mineral ósea

20 -

Entecavir

15 -

Resistencia genotípica (%)

10 -

• Análogos

nucleós(t)idos

3 <1

AgHBe AgHBs sercoconversión disminución

AgHBe positivo

•

AgHBs disminución

AgHBe negativo

Experiencia con lamivudina

Figura 7. Selección de entecavir frente a tenofovir: excelente opción para la mayoría de pacientes (fuente: Lok AS. Drug therapy: Tenofovir. Hepatology 2010;52:743-7).

Como se ha mencionado, la ventaja del tratamiento con interferón pegilado alfa 2a es que tiene duración finita (48 semanas), además de que no se ha observado resistencia.38 La seroconversión del AgHBe se ha logrado en un 30% de los tratados al culminar el año y permanece estable en alrededor del 80%, con una pérdida del AgHBs de entre 3 a 7% a las 24 semanas postratamiento. La respuesta sostenida después del tratamiento es menor en pacientes con AgHBe (-): alrededor del 25% consigue reducir su carga viral a 10 000 UI/ml o menos y una pérdida del AgHBs del 9% en tres años.39 Los factores predictores de tratamiento en los pacientes AgHBe (+) son: genotipos A y B, baja carga viral, elevado nivel de ALT y mayor actividad histológica.40 Se ha descrito que el poliformismo IL28B podría influir en la respuesta de los AgHBe (-) genotipo D, siendo más

Cuadro 2. Factores relacionados con la elección de nucleós(t)idos como terapia inicial • Predictores de respuesta favorable - Niveles elevados de ALT - Niveles bajos de ADN VHB (línea de base y tratamiento) • Características específicas de pacientes - Edad avanzada • Preferencia del paciente • Infección concomitante con VIH • Ausencia de coinfección con VHC Fuente: HBV treatment: what to start with? Clinical Care Options Hepatitis Annual Update 2009. Disponible en: <Clinicaloptions. com/hepatitis>.

Se ha reportado muy pocos efectos colaterales con estos fármacos: acidosis láctica con entecavir en pacientes con marcada insuficiencia hepática, y nefrotoxicidad con tenofovir.37 19

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

babilidad de seroconversión y disminución del AgHBs.42 No se recomienda en cirróticos por la elevada probabilidad de efectos colaterales.

Cuadro 3. Factores relacionados con la elección de peg interferón alfa como terapia inicial Predictores de respuesta favorable[1,2]

Características específicas de pacientes[1,2]

Niveles disminuidos de ADN VHB* • Niveles elevados de ALT* • Genotipo A o B > C oD • Enfermedad no avanzada

•

• • •

Manejo del seguimiento

Generalmente gente joven Mujeres jóvenes en edad fértil que deseen concepción próxima Ausencia de comorbilidades Preferencia del paciente[1,2] Infección concomitante con VHC

Los pacientes tratados con pegIFN deben ser monitorizados con pruebas de hematología, función renal, perfil hepático, INR, TSH y ADN viral. Las pruebas de hematología, el perfil hepático y la función renal deben ser realizados después de una, dos y cuatro semanas luego de iniciado el tratamiento, y después cada cuatro semanas hasta finalizarlo. El TSH y el ADN viral deben determinarse cada tres meses durante la administración del tratamiento. Los pacientes tratados con análogos nucleós(t)idos deben ser monitorizados con pruebas de hematología, función renal, perfil hepático, INR y ADN viral cuatro semanas después de iniciado el tratamiento y cada tres meses durante el mismo.7

* También predictor de respuesta de análogos de nucleós(t)idos. Fuentes: [1] Lok, McMahon25. [2] Lok AS. Drug therapy: Tenofovir. Hepatology 2010;52:743-7.

favorable en los que tienen el genotipo C.41 Los efectos adversos son mayores que en el caso de los análogos nucleós(t)idos (cuadro 3). Podría preferirse el tratamiento con pegIFN en pacientes jóvenes, particularmente en aquellos que no desean una terapia prolongada, o en mujeres jóvenes que planean tener familia en los siguientes dos a tres años (tabla 2). En un reporte reciente se menciona que la asociación de pegIFN con entecavir puede tener mejor respuesta terapéutica, en el sentido de mayor pro-

Importancia de la cuantificación del AgHBs La cuantificación del AgHBs refleja la concentración del ADN ccc hepático. En

Tabla 2. Terapia peg interferón alfa frente a análogos de nucleós(t)idos Tratamiento

Vía de administración Duración de tratamiento Actividad antiviral Disminución de AgHBs Mutantes resistentes Efectos adversos

Interferón alfa

Análogos nucleós(t)idos

Subcutánea

Oral

Duración definida ~ 12 meses

Larga duración (años / de por vida)

Efectos inmunomoduladores adicionales: discretos

Potente

1 a 3% después de un año

Raro, 0 a 1% después de un año

Ninguna

0 a 25% después de un año

Frecuentes

Raros

Fuente: HBV treatment: what to start with? Clinical Care Options Hepatitis Annual Update 2009. Disponible en: <www.clinicaloptions. com/hepatitis>.

Hepatitis B crónica y antígeno “e” negativo / Guillermo Valladares Álvarez, Julio León Moreno

la evolución de los pacientes AgHBs (+), el AgHBs sérico declina progresivamente de la fase de inmunotolerancia a la fase de reactivación. En los pacientes AgHBe (-), la disminución del ADN viral (<2000 UI/ml) y los niveles bajos de AgHBs (<1000 UI/ml) pueden predecir el estado de portador inactivo, bajo riesgo de desarrollar CHC y pérdida probable del AgHBs. La combinación del AgHBs con el ADN viral predice la respuesta al pegIFN. La ausencia de disminución a la semana 12 es un predictor de no respuesta y debe detenerse la terapia. Cualquier disminución en la semana 24 indica que el tratamiento debe continuar hasta la semana 48. Aunque la disminución del AgHBs es lenta en la terapia con análogos nucleós(t)idos, una rápida caída puede indicar una futura eliminación del AgHBs. Un nivel <100 UI/ml durante seis meses consecutivos podría ser un marcador de respuesta sostenida después de concluir la terapia.21,43,44

Lo recomendable es explicar al paciente las diversas opciones de tratamiento que se encuentran en las guías, con sus ventajas y desventajas. Particularmente, por tratarse de un paciente AgHBe (-) con muy alta carga viral, no es apropiado el pegIFN. Sería mejor optar por un análogo nucleós(t)ido con muy bajo nivel de resistencia y un alto nivel de seguridad, sea entecavir o tenofovir. Es probable que la terapia sea a largo plazo. Como medidas complementarias, debe incentivarse al paciente a consumir una dieta hipocalórica y realizar un programa de ejercicios para alcanzar un peso apropiado.

CASO EN DISCUSIÓN

• El nivel de ADN viral y su replicación están en relación directa con el desarrollo de complicaciones.

La figura 8 resume el manejo de la infección crónica por el VHB. Conceptos a tener en cuenta • En la hepatitis B crónica es importante determinar en qué fase se encuentra el paciente para decidir la conducta terapéutica a seguir.

Por la posibilidad de seroconversión espontánea, en los pacientes AgHBs (+) se considera un período de observación de tres a seis meses antes de iniciar tratamiento, pero en los pacientes AgHBe (-), como el del caso en discusión, no es necesaria la observación pretratamiento. El nivel de ALT de nuestro paciente supera tres veces el límite de 30 UI/ml establecido como superior normal. Es anti-HBe (+) y tiene una carga viral muy elevada (log 6.04), con un APRI de 0.93 (poca probabilidad de fibrosis). Es posible que el paciente tenga una mutación en el core o precore. En este caso, la biopsia hepática no condiciona el inicio del tratamiento, pero teniendo en cuenta que su IMC bordea la obesidad, podría realizarse el procedimiento para ver si presenta esteatohepatitis asociada al daño producido por el virus.

• Tanto en los pacientes AgHBe (+) como AgHBe (-) las terapias exitosas deben lograr un ADN viral indetectable. • La selección de la terapia debe basarse en la eficacia, seguridad, bajo nivel de resistencia, factores predictores y la duración del efecto terapéutico de los diferentes fármacos. • Los portadores crónicos que no tienen indicación de tratamiento deben ser monitorizados estrechamente cada seis meses con dosaje de ALT, carga viral y ecografía. • Actualmente, las guías internacionales recomiendan como terapia de elección para los pacientes con hepatitis B 21

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Diagnóstico de infección crónica por VHB Exámenes a realizar en la visita inicial: AgHBe, anti-HBe, ADN VHB, ALT, AFP, anti-VHA, anti-VHD, VH Si ALT <VN, ADN VHB <2000 IU/ml: fase inactiva y sin tratamiento

Opcional: pruebas para valorar genotipo del VHB, precore y mutaciones basales del núcleo core

Monitorizar AgHBe, ALT, ADN VHB, AFP c/6-12 m

AgHBs (+) (monoinfección confirmada)

AgHBe (-), ADN VHB ≥ 2000 IU/ml

ALT > 2 veces VN* o biopsia positiva

ALT ≤2 veces VN*

AgHBe (+), ADN VHB >20 000 IU/ml ALT ≤2 veces VN*

Verificar ALT y ADN VHB c/3-6 m, considerar biopsia hepática en >35-40 años de edad; tratar según sea necesariio

ALT >2 veces x VN* o biopsia positiva

Considerar tratamiento con entecavir, tenofovir, o pegIFN alfa 2a Tratamiento y manejo: pegIFN alfa 2a, entecavir, tenofovir

*VN (valor normal) de ALT: 19 para mujeres y 30 para hombres

Figura 8. Manejo de la infección crónica por el VHB (fuente: Lok, McMahon25).

crónica el interferón pegilado alfa 2a y dos nucleós(t)idos: entecavir y tenofovir. • En el futuro, la combinación de diversos fármacos podría lograr el objetivo ideal de la eliminación del AgHBs. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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⇐ Guillermo Valladares Álvarez ⇐ Julio León Moreno

Sección I. HEPATITIS VIRALES

Hepatitis B oculta y reactivación JorGe FerrÁndiz quiroz, Verónica Paz SiHuaS, lida caStillo núñez, maría Grazia Venturelli romero

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la inFección Por el ViruS de la hepatitis B (VHB) es un problema de salud pública en el Perú y el mundo. Las consecuencias de la infección crónica por el VHB —la cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular— están asociadas a una alta morbimortalidad.

(cuatro cursos) y la termina en junio del 2008, seguida de radioterapia. Un mes después, en julio, fue sometida a mastectomía radical. Los exámenes de laboratorio previos a la quimioterapia mostraron: aspartato aminotransferasa (AST): 35 U/l; alanino aminotransferasa (ALT): 38 U/l; albúmina sérica: 4.0 g/dl; recuento plaquetario: 180 000 mm3; tiempo de protrombina (TP): 10.3 segundos. No se le realizaron marcadores serológicos para hepatitis B.

Se estima que dos billones de personas han estado expuestas al VHB, de las cuales 350 millones están infectadas crónicamente,1 y que cada año fallecen alrededor de un millón a consecuencia de esta infección.2

En octubre del 2008, la paciente es referida a la consulta externa de la Unidad de Hígado del Hospital Nacional Guillermo Almenara por presentar malestar general, distensión abdominal y exámenes de laboratorio alterados: AST: 352 U/l; ALT: 426 U/l; albúmina sérica: 3.0 g/dl; recuento plaquetario: 80 000 mm3; TP: 15 segundos. La tomografía axial computarizada de abdomen y pelvis mostró un hígado de aspecto heterogéneo, esplenomegalia y ascitis moderada.

Si los pacientes infectados por el VHB en estado de portadores inactivos son sometidos a tratamiento inmunosupresor, la infección viral puede reactivarse si no reciben profilaxis previamente. En este capítulo revisaremos la prevención, la fisiopatología y el manejo de la reactivación del VHB, y en particular la infección oculta por el VHB. CASO CLÍNICO 1

Se le solicitan nuevos marcadores de hepatitis viral, encontrándose: AgHBs (+), antiAgHBs (-), anti-HBc (+), AgHBe (+), anti-HBe (-). El dosaje de carga viral (ADN VHB) fue de 1 077 326 UI/ml.

Mujer de 44 años, natural y residente de Lima, diagnosticada con cáncer de mama en noviembre del 2007, inicia quimioterapia con adriamicina y ciclofosfamida 25

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Se decide iniciar tratamiento con 1 mg al día de entecavir.

damente, desarrolla falla hepática aguda y fallece diez días después.

Al quinto mes de terapia las transaminasas se normalizan y la carga viral disminuye a 746 UI/ml. La paciente permanece asintomática hasta la actualidad.

DEFINICIÓN Y CUADRO CLÍNICO DE LA REACTIVACIÓN DEL VHB

La reactivación del virus de la hepatitis B es consecuencia de la pérdida del control inmune sobre este en un paciente con infección inactiva.3 Se define por la reaparición abrupta del AgHBs (en los HBO), el incremento mayor o igual a 1 log en la carga viral o un nivel de ADN >2000 U/ml.3 La mayoría de pacientes permanecen asintomáticos, sin embargo, en algunos puede presentarse como falla hepática aguda.

CASO CLÍNICO 2

Varón de 45 años, natural y residente de Huancayo, sin antecedentes de importancia. En diciembre del 2012 se le diagnostica linfoma no Hodgkin estadio IV. Recibió tres ciclos de quimioterapia con rituximab-ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP), el último de ellos en abril del 2013.

A la paciente del caso 1 no se le realizaron marcadores serológicos de hepatitis B a pesar de que iba a ser sometida a tratamiento inmunosupresor. Cuando se descompensó, se demostró que ya era cirrótica.

Los exámenes de laboratorio antes de la quimioterapia mostraron: AST: 43 U/l; ALT: 33 U/l; albúmina sérica: 3.8 g/dl; recuento plaquetario: 220 000 mm3; marcadores serológicos para hepatitis B: AgHBs (-), anti-HBs (-), anti-HBc (+). No se solicitó carga viral de VHB.

HEPATITIS B OCULTA: DEFINICIÓN Y ESCENARIOS CLÍNICOS

Nueve días después de recibir el tercer curso de quimioterapia, comenzó a presentar malestar general, náuseas, vómitos, ictericia progresiva y dolor gravativo en el cuadrante superior derecho del abdomen, por lo que fue hospitalizado. Se observaron alteraciones en las pruebas de laboratorio: AST: 322 U/l; ALT: 210 U/l; bilirrubina directa (BD): 4.3 mg/dl; fosfatasa alcalina: 198 U/l; albúmina: 3.3 g/dl; y plaquetas: 255 000 mm3.

Definición La detección sérica del antígeno de superficie del VHB (AgHBs) es la pieza clave para el tamizaje y diagnóstico de la infección crónica por el VHB. La mayoría de pacientes AgHBs positivos tienen el ADN del VHB detectable en la sangre. Se define hepatitis B oculta (HBO) como la presencia de ADN del VHB en el tejido hepático (con niveles detectables o indetectables de ADN del VHB en la sangre) en individuos con AgHBs no detectable.4

Al séptimo día de hospitalización los resultados del laboratorio fueron: AST: 536 U/l; ALT: 735 U/l; plaquetas: 53 000 mm3. Se le realizó un nuevo perfil serológico de hepatitis viral B con los siguientes resultados: AgHBs (+) y anti-HBc (+), con carga viral ADN VHB de 1 325 000 UI/ml.

En la práctica clínica usualmente no se realiza la cuantificación de ADN viral en el tejido hepático. Se considera que la presencia del anti-HBc y/o ADN del VHB en la sangre pueden ser los únicos indicadores de HBO.5

Se inició tratamiento con un 1 mg al día de entecavir. El paciente evoluciona tórpi26

Hepatitis B oculta y reactivación / Jorge Ferrándiz Q., Verónica Paz S., Lida Castillo N., María Grazia Venturelli R.

ción por el VHB postransfusional, con una prevalencia estimada del 0,1 al 6%.6,8

ADN VHB (+) en tejido hepático y AgHBs (-)

80%

20%

Seropositivo anti-HBc (+) y/o anti-HBs (+)

Seronegativo Anti-HBs (-) Anti-HBc (-)

En pacientes sometidos a trasplante hepático cuyo donante es anti-HBc (+), el VHB se puede reactivar a causa de la inmunosupresión (0 al 3,5%).9,10 En algunos pacientes catalogados como portadores de enfermedad hepática crónica criptogénica se ha identificado HBO;11 también en pacientes que desarrollan carcinoma hepatocelular.

Figura 1. Tipos de hepatitis B oculta

Los coinfectados con el virus de la hepatitis C (VHC) y HBO presentan formas más severas de la enfermedad, episodios de incremento de las transaminasas y la reaparición de ADN del VHB en la sangre, así como pobre respuesta al tratamiento con interferón.12

La detección sérica del ADN del VHB es posible gracias a la alta sensibilidad y especificidad de las técnicas de biología molecular, como el test de amplificación de ácido nucleico (NAT) y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real, que detecta menos de 10 copias de ADN VHB.6

FACTORES DE RIESGO DE REACTIVACIÓN DEL VHB

Alrededor del 20% de los pacientes con HBO no tiene anti-HBc ni anti-HBs positivos, pudiendo ser el ADN de VHB sérico el único marcador de infección. Por tanto, dependiendo de la presencia o no de anticuerpos contra el VHB, la HBO puede ser catalogada como seropositiva o seronegativa7 (figura 1).

El riesgo de reactivación del VHB es mayor en los pacientes con AgHBs (+);13 sin embargo, también puede ocurrir en los pacientes con HBO. Se consideran factores de riesgo para la reactivación del VHB el género masculino, ADN del VHB mayor a 6 000 UI/ml, presencia de AgHBe (+) y ausencia de antiHBs.

En el caso 2, antes del inicio de la quimioterapia solo se contaba con el anti-HBc como marcador del VHB. Luego del tercer ciclo de tratamiento inmunosupresor se evidenciaron cambios en el perfil hepático y viral: elevación de transaminasas y AgHBs (+), lo que nos hace suponer que se trataba de un caso de HBO, aunque no contamos con cuantificación del ADN viral sérico y/o en el tejido hepático.

También tienen riesgo de reactivación los pacientes que serán sometidos a inmunosupresión, especialmente aquellos que padecen de malignidad hematológica y cáncer de mama, los que reciben corticoides, inmunomoduladores y terapia biológica (infliximab)14 (cuadro 1).

Escenarios clínicos

Los pacientes de los casos clínicos 1 y 2 presentaban factores de riesgo para la reactivación del VHB.

La HBO está inmersa en diferentes escenarios clínicos. Es causa importante de infec-

Los factores de riesgo de la paciente del caso clínico 1 eran la presencia de AgHBs (+) 27

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

cifras mayores de reactivación con la última (5% frente a 24%).16

Cuadro 1. Fármacos implicados en la reactivación del VHB Clase

Corticoesteroides

Antitumorales

Dexametasona, metilprednisolona, prednisolona Actinomicina D, bleomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, mitomicina-C

Alcaloides

Vinblastina, vincristina

Agentes alquilantes

Carboplatino, clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida, ifosfamida

Antimetabolitos

Anticuerpos monoclonales Otros

Cabe indicar que el paciente del caso 2 también recibió corticoides como parte del esquema de quimioterapia (CHOP). El genoma del VHB contiene una secuencia de ADN que responde a los corticoides, y cuando es estimulado, aumenta la síntesis del AgHBs y reactiva el gen VHB.17

Agentes

¿CÓMO Y CUÁNDO OCURRE LA REACTIVACIÓN DEL VHB?

Azauridina, citarabina, fluouracilo, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexate, tioguanina

Tras una infección aguda por el VHB de evolución “favorable”, el virus es todavía capaz de sintetizar pequeñas cantidades de antígenos, los cuales no son detectables por las técnicas de laboratorios disponibles, pero estas cantidades son suficientes para mantener la respuesta de las células T específicas para el VHB.18

Alemtuzumab, rituximab Asparaginasa, etoposido, fludarabina, ácido folínico, interferón, procarbazina

La conversión del genoma viral a un ADN cerrado, covalente y circular (ADN ccc) formado en el núcleo de los hepatocitos infectados en las primeras 24 horas después de la inoculación del virus, es el principal mecanismo involucrado. El ADN ccc es la plantilla para la transcripción del ARN mensajero, y se ha visto que persiste en los hepatocitos infectados a pesar de un control satisfactorio tanto humoral como celular.

(aunque no se realizaron marcadores serológicos para hepatitis B, asumimos que estos eran positivos pues la paciente ya era cirrótica) y la quimioterapia con adriamicina y ciclofosfamida por el cáncer de mama. En el caso 2 encontramos cuatro factores de riesgo: género masculino, malignidad hematológica, quimioterapia con rituximab y ausencia de anti-HBs antes de iniciar el tratamiento.

La estabilidad del ADN ccc y la vida media larga de los hepatocitos posibilitan que la infección dure toda la vida.19

Es importante mencionar que el uso de rituximab (R) está asociado a mayor riesgo de reactivación del VHB porque este anticuerpo monoclonal contra el CD20 causa una disminución severa de la población circulante de linfocitos B y falla en la presentación de antígenos, permitiendo que el VHB escape del control citotóxico de los linfocitos T.15

El momento de la reactivación del VHB es variable. En la mayoría de casos ocurre después de finalizado el tratamiento inmunosupresor. Existen dos fases en la reactivación del VHB. La primera ocurre durante la terapia inmunosupresora, en la que aumenta el DNA del VHB sérico. En la segunda fase, al restaurarse el sistema inmune, se activan los linfocitos T citotóxicos

Al comparar la quimioterapia convencional CHOP con la R-CHOP, se han observado 28

Hepatitis B oculta y reactivación / Jorge Ferrándiz Q., Verónica Paz S., Lida Castillo N., María Grazia Venturelli R.

que destruyen a los hepatocitos infectados, desarrollándose en el paciente el cuadro clínico característico.20 En esta fase la serología del paciente cambia, pudiendo darse la denominada seroconversión reversa (reaparición del AgHBs); además, es posible que disminuyan los niveles del ADN VHB sérico.21

con rituximab y/o si van a ser sometidos a trasplante hematológico. De optarse por no administrar tratamiento profiláctico, estos pacientes deben ser vigilados de manera muy estricta.25 La lamivudina ha mostrado ser eficaz en la prevención de la reactivación del VHB. Por su seguridad y bajo costo, es el fármaco de elección cuando el tratamiento inmunosupresor tiene una duración estimada no superior a doce meses25 y la carga viral basal es menor a 2000 UI/ml.26

¿A QUIÉNES SE DEBE REALIZAR TAMIZAJE PARA EL VHB?

Se ha demostrado que el tamizaje para el VHB de todos los pacientes que van a recibir terapia inmunosupresora es más costo-efectivo si se compara con el tamizaje de solo aquellos con factores de riesgo.22

En los pacientes con elevada replicación viral (mayor a 2000 UI/ml), cirrosis y/o en los que se presume que la duración del tratamiento inmunosupresor va a ser mayor de doce meses, es preferible utilizar análogos de nucleós(t)idos más potentes y con alta barrera genética como entecavir o tenofovir.20

Según las guías de la EASL23 y CDC,24 el tamizaje debe realizarse obligatoriamente con AgHBs y anti-HBc en todos los pacientes que van a ser sometidos a inmunosupresión.

¿CUÁNDO INICIAR PROFILAXIS Y POR CUÁNTO TIEMPO?

Cuando el anti-HBc es el único marcador serológico positivo de una HBO, se debe realizar cuantificación de carga viral al igual que en los pacientes AgHBs (+).25

La administración de la terapia profiláctica debe iniciarse una a dos semanas antes del tratamiento inmunosupresor y mantenerse durante seis a doce meses después de haber terminado la inmunosupresión,27 o mantenerse por tiempo indefinido cuando existe hepatitis crónica con alta replicación viral o enfermedad hepática avanzada (cirrosis) (figura 2).

MANEJO PROFILÁCTICO DE LA REACTIVACIÓN DEL VHB

Se recomienda que todos los portadores del AgHBs que van a ser tratados con algún fármaco inmunosupresor reciban profilaxis. Opinamos, al igual que otros investigadores,25 que si el AgHBs es negativo pero el anti-HBc es positivo se debe realizar la cuantificación de la carga viral, debiendo iniciarse profilaxis para reactivación del VHB si esta es detectable.

En los dos casos presentados se debió realizar la cuantificación de la carga viral antes de iniciar la quimioterapia. En el caso 1 la paciente era cirrótica no diagnosticada, por lo que el tratamiento de elección debió ser entecavir o tenofovir.

No existen guías claras de manejo para los pacientes con AgHBs (-), anti-HBc (+) y ADN viral (-); sin embargo, se debe considerar la profilaxis si tienen cirrosis, si van a recibir terapia inmunosupresora

En el paciente del caso 2 se debió haber cuantificado la carga viral, y dependiendo de los valores obtenidos, se pudo haber iniciado lamivudina o entecavir/tenofovir. 29

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Tamizar a todos los pacientes con AgHBs, anti-HBc Anti-HBc (+) AgHBs (-)

AgHBs (+) Positivo ADN VHB

ADN VHB

<2000 UI/ml

>2000 UI/ml o cirrosis

Lamivudina x 6-12 meses posquimioterapia

Entecavir/ tenofovir por tiempo indefinido

Positivo

Negativo

Monitoreo transaminasas, ADN y AgHBs hasta 12 meses posquimioterapia

Monitoreo transaminasas, ADN hasta 12 meses posquimioterapia Figura 2. Prevención y tratamiento de la reactivación del VHB

VHB determinando el AgHBs, anti-HBs y anti-HBc. En los casos de AgHBs (+) o anti-HBc (+), se debe evaluar el ADN VHB.

SEGUIMIENTO DE PACIENTES QUE RECIBEN PROFILAXIS

Durante el tratamiento profiláctico se aconseja monitorizar las transaminasas una vez por mes y el ADN del VHB cada tres meses o menos si se produce una elevación de las transaminasas.28

• Si el AgHBs o el ADN VHB son positivos, es necesario administrar tratamiento antiviral profiláctico.

Si la viremia se incrementa 1 log por encima del valor basal, hay que considerar la posibilidad de desarrollo de resistencia y modificar el tratamiento antiviral.28

• En los casos de anti-HBc (+) y ADN VHB (-), la indicación de tratamiento antiviral profiláctico está en función del riesgo de reactivación inherente a la enfermedad subyacente y al tipo de tratamiento inmunosupresor.

Debido al riesgo de reactivaciones tardías tras la suspensión del tratamiento profiláctico, se debe continuar la monitorización analítica mensual hasta un año después de concluirlo.28 RECOMENDACIONES FINALES

• En los demás casos, se debe detectar precozmente la reactivación del VHB mediante la monitorización de las transaminasas, el AgHBs y, preferentemente, de los valores de ADN VHB.

• Antes de iniciar cualquier tratamiento inmunosupresor es obligatorio investigar la presencia de una infección por el

• En los pacientes con ADN detectable la prevención es claramente preferible al tratamiento de la reactivación.

Hepatitis B oculta y reactivación / Jorge Ferrándiz Q., Verónica Paz S., Lida Castillo N., María Grazia Venturelli R.

• La lamivudina sigue siendo el fármaco de elección para prevenir la reactivación. No obstante, en los casos de elevada carga viral basal, cirrosis o en los que se prevé que la duración del tratamiento antiviral será prolongada, debe considerarse la utilización de entecavir o tenofovir. • La profilaxis debe iniciarse al menos una semana antes del tratamiento inmunosupresor y mantenerse al menos durante seis o doce meses tras su finalización. Si la carga viral es alta o el paciente es cirrótico, puede ser necesario mantener el tratamiento antiviral indefinidamente.

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⇐ Jorge Ferrándiz Quiroz ⇐ Verónica Paz Sihuas ⇐ Lida Castillo Núñez

⇐ María Grazia Venturelli Romero

Sección I. HEPATITIS VIRALES

Hepatitis B crónica reactivada JoSé luiS Pinto ValdiVia, raúl de loS ríoS SenmacHe

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creatinina: 0.6 mg/dl; glicemia: 95 mg/dl; ALT: 800 UI/l; AST: 700 UI/l; BT: 5.5 mg/dl; BD: 4.5 mg/dl; fosfatasa alcalina: 110 U/l; GGTP: 45 U/l; proteínas totales: 6.5 g/dl; albúmina: 4 g/dl; INR normal. Ecografía abdominal: hepatomegalia leve, sin lesiones focales; no hay esplenomegalia ni ascitis. Ante estos hallazgos, se realiza una serología completa, encontrándose anti-VHA IgM y anti-VHC negativos, pero AgHBs positivo (antígeno de superficie de hepatitis B), razón por la cual es referida al servicio.

CASO CLÍNICO

Mujer de 41 años acude al servicio de Gastroenterología porque desde hace dos semanas siente fatiga y tiene los ojos amarillos. Tres meses atrás se realizó un chequeo con su ginecólogo pues planeaba tener un segundo hijo. En ese momento los análisis sanguíneos solo mostraron una ALT levemente elevada. Antecedentes importantes: gestación sin problemas hace diez años, parto natural, hijo único sano; no ha recibido transfusiones sanguíneas, no ha tenido cirugías previas; le realizaron endodoncias hace nueve años en un consultorio particular. Hace tres años le encontraron ALT el doble de lo normal en un análisis de función hepática, pero no profundizaron el estudio porque en unas semanas se normalizó. Examen físico: buen estado general, buen estado de nutrición e hidratación; ictericia (1+/4+), no hay telangiectasias, edemas ni otros estigmas de hepatopatía crónica; tórax y pulmones sin alteraciones; abdomen blando y depresible; span hepático levemente aumentado en 14 cm, no doloroso, no hay masas; Traube libre, no matidez desplazable, sonoridad conservada, ruidos hidroaéreos normales; lúcida, orientada en las tres esferas, sin asterixis. Exámenes auxiliares: hemograma normal;

APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA Y TERAPÉUTICA

En el caso que nos ocupa era preciso determinar si se trataba de una hepatitis B aguda o de una hepatitis B crónica activa. El anticore HB IgM resultó negativo y la paciente no tenía fiebre, dolor abdominal ni náuseas. Tales exámenes nos llevaron a pensar que el diagnóstico más probable era hepatitis B crónica activa. Como la paciente no tuvo una evolución tórpida, solo se le indicó una dieta adecuada y evitar el alcohol. Seis meses después se le volvió a evaluar y mostró nuevamente AgHBs (+), ALT persistentemente elevada en 150 UI/l y 33

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

BT de 2.8 mg/dl, resultados que confirman una hepatitis B crónica aún en actividad. Se le completó el estudio serológico con los siguientes resultados: AgHBe (-), antiAgHBe (+), carga viral ADN: 200 000 UI; anti-VHC (-) nuevamente; VIH (-); ANA, AMA y ASMA negativos; INR: 0.9; y albúmina: 3.9 g/dl. La paciente no tenía estigmas de hepatopatía crónica. En esta situación, tratándose de una paciente mayor de 40 años con una ALT persistentemente elevada y pese a tener una carga viral muy alta, se decidió realizar una biopsia hepática percutánea con guía ecográfica, la cual determinó una actividad A3, estadio F2.

La paciente se encontraría en la fase de reactivación. Por no tener diagnóstico previo de hepatitis B (aunque hace tres años tuvo ALT elevada), haber estado probablemente expuesta a la infección debido a los procedimientos odontológicos y no presentar evidencia de insuficiencia hepática fulminante, se le siguió durante seis meses y se confirmó la persistencia del AgHBs y actividad inflamatoria con ALT y bilirrubinas elevadas. Es probable que la paciente haya pasado por fases de inmunotolerancia e inmunoactividad cortas, llegando a depurar espontáneamente el AgHBe. Al momento de ser evaluada cumplía los criterios para iniciar tratamiento antiviral: carga viral por encima de 20 000 UI; ALT más de cinco veces

El enfoque terapéutico en este escenario clínico puede guiarse del esquema de la figura 1.1-2

Biopsia opcional

≥A2/F2

Cirrosis

No biopsia

Biopsia opcional

≥ A1/F1

ALT >2 x VLN

ALT >/< VLN

ALT < VLN

ALTPN

ALT < VLN

ADN VHB

20 000 UI/ml ADN VHB

ADN VHB

2000 UI/ml ADN VHB

ADN VHB

Iniciar tratamiento

Seguimiento

VLN = Valor límite normal ALTPN = ALT persistentemente normal

Figura 1. Algoritmo general del tratamiento del VHB

Hepatitis B crónica reactivada / José Luis Pinto Valdivia, Raúl de los Ríos Senmache Tabla 1. Ventajas y desventajas de los tratamientos contra el VHB Peg-interferón Ventajas

Nucleós(t)idos Desventajas

Ventajas

Desventajas

Duración finita 48 semanas

Inyección

Oral

Indefinido

No resistencia

Efectos adversos

Pocos efectos adversos

Resistencia

Más pérdida del AgHBe

Carga viral baja

Menos pérdida del AgHBe

Más pérdida del AgHBs

No cirróticos Child B/C

Pueden ser usados en cirróticos Child B/C

Menos pérdida del AgHBs

Embarazo Inmunosuprimidos Hepatitis fulminante

por encima del valor normal y biopsia hepática A3/F2. Cabe señalar que el curso de la enfermedad luego de la seroconversión del antígeno “e” puede seguir varios caminos: • 20% de los pacientes puede experimentar exacerbaciones con reaparición del AgHBe; y en cada exacerbación se produce mayor injuria hepática y progresión de la enfermedad (principalmente se ve en los genotipos C y F); • en 70-80% de los casos se instala la fase no replicativa, que se mantiene de por vida; • en 10-30% de los casos continúa la actividad viral con ALT y carga viral elevadas, pero con ausencia del AgHBe; y • 10-30% de pacientes en fase no replicativa experimentan reactivación viral, siempre con presencia del anti-AgHBe y niveles elevados de carga viral y ALT, con riesgo de progresión a cirrosis y hepatocarcinoma.3-4

El factor considerado para decidir qué tratamiento iniciar en nuestra paciente fue la carga viral muy elevada, además de valorar su deseo de tener un segundo hijo. Por eso se escogió una droga con pocos efectos adversos y sin contraindicaciones durante la gestación. Se inició terapia por vía oral con el nucleós(t)ido tenofovir 300 mg/día, catalogada por la FDA como de riesgo “B” en mujeres gestantes, además de ser una droga con alta barrera genética a la resistencia y sin excreción en la leche materna (otra opción segura es la telbivudina).5,6 La respuesta fue muy favorable: la carga viral resultó indetectable al año de seguimiento y los análisis de laboratorio mostraron una ALT y bilirrubina dentro de los límites normales. Este tipo de respuesta a los nucleós(t)idos vía oral ha sido descrita en estudios previos,1-2 tanto en el AgHBe negativo como positivo (figura 2). DISCUSIÓN

La Organización Mundial de la Salud estima que actualmente existen alrededor de 350 millones de portadores crónicos del AgHBs en el mundo, y que aproximadamente un millón de muertes al año se deben a complicaciones por la presencia de este virus, ya sea falla hepática fulminante, cirrosis o hepatocarcinoma.7

Luego de enfocar el caso, cabe preguntarse ¿qué esquema de tratamiento será el más adecuado para la paciente? En primer lugar, hay que tener en cuenta las ventajas y desventajas de las distintas medicaciones que podemos utilizar (tabla 1). 35

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

AgHBe positivo

AgHBe negativo

ADN VHB indetectable* (%)

100 -

100 76

80 67 60 40 -

ETV

Ldt

80 -

60 -

40-44

20 -

60-73 51-63

40 20 -

13-21

0LAM

ADV

ETV

Ldt

TDF

LAM

ADV

TDF

Nota: LAM = lamivudina, ADV = adefovir dipivoxil, ETV = entecavir , LdT = telbivudina , TDF = tenofovir. * Por reacción en cadena de polimerasa (PCR) (límite inferior de detección 50 UI/ml), excepto por algunos estudios con LAM.

Figura 2. ADN VHB indetectable luego de un año de tratamiento (fuentes: Lok, et al. Hepatology 2007;45:507-39. EASL HBV Guidelines. J Hepatol 2009;50:227-42).

de 2% a 3,5% en una población residente en una localidad periurbana de Lima luego de siete años de convivencia con migrantes de áreas hiperendémicas, evidenciando un importante cambio en la dispersión de la infección.

Las regiones de patrón endémico bajo son aquellas con una prevalencia de 0,1 a 2%; la prevalencia en las de patrón intermedio fluctúa entre 2 y 7%, y en las de patrón endémico alto la prevalencia supera el 8%. En estas últimas la transmisión ocurre mayoritariamente durante el período neonatal o en la infancia, lo que determina las altas tasas de progresión a cronicidad en estas poblaciones.3

Las manifestaciones clínicas de la infección aguda y crónica por el VHB son muy diversas. La infección aguda puede expresarse en forma anictérica, ictérica o, rara vez, como falla hepática fulminante. La infección crónica también puede ser completamente asintomática o debutar con signos de cirrosis o hepatocarcinoma. Entre 1-10% pueden presentar manifestaciones extrahepáticas como poliarteritis nodosa, glomerulonefritis membranosa, entre otras.9

El patrón endémico del Perú es intermedio; sin embargo, en nuestro territorio hay zonas hiperendémicas como las áreas rurales de la Amazonía, los valles interandinos de Abancay, Andahuaylas, Quillabamba, Huanta y el valle del río Pampas. En contraste, hay áreas de baja endemicidad en las ciudades de la costa, pero la migración interna de las áreas endémicas hacia las áreas no endémicas por factores económicos y sociales de las últimas décadas está cambiando el patrón epidemiológico de la infección por el VHB. Un ejemplo de ello se plantea en el estudio de Cabezas,8 que muestra que la prevalencia de portadores crónicos del AgHBs ascendió

En cuanto a la historia natural de la enfermedad, se debe precisar que el diagnóstico de infección crónica por el VHB se establece por la persistencia del AgHBs por más de seis meses. Se distinguen cuatro fases en la hepatitis B crónica: (i) fase inmunotolerante (AgHBs +, AgHBe +, carga viral 36

Hepatitis B crónica reactivada / José Luis Pinto Valdivia, Raúl de los Ríos Senmache

tomarse teniendo en cuenta el estado clínico del paciente, la carga viral ADN, los niveles de ALT, el estatus del AgHBe y la histología hepática, si está disponible. Con esta información, podemos seguir el flujograma que Yapali, Talaat y Lok4 plantean en su última revisión del manejo de la hepatitis B. Asimismo, estos autores señalan que se debe iniciar tratamiento a la brevedad en todo paciente con enfermedad hepática que comprometa su vida, como insuficiencia hepática aguda, cirrosis descompensada o ante una severa exacerbación de la hepatitis B crónica, independientemente del nivel de carga viral o ALT. Por su parte, la guía europea también recomienda tratar a todo paciente con cirrosis compensada con cualquier nivel detectable del ADN VHB, sin importar el nivel de ALT. Cabe señalar que todas las guías recomiendan valorar otros factores individuales, como la edad del paciente, si tiene historia familiar de hepatocarcinoma o planes de tener familia (como nuestro caso) y la preferencia personal de cada paciente.1,4,11,12

muy elevada, aminotransferasas normales, histología normal o cambios mínimos); (ii) fase inmunoactiva o de depuración inmunológica (AgHBs +, AgHBe +, ALT elevada, carga viral elevada y actividad necroinflamatoria presente en la biopsia); (iii) fase de portador inactivo o no replicativa (AgHBs +, AgHBe -, anti-AgHBe +, carga viral baja <2000 UI/ml, ALT persistentemente normal e histología sin actividad inflamatoria o lesiones residuales); y (iv) fase de reactivación (AgHBs +, AgHBe + o -, ADN con niveles mayores a 2000 o 20 000 UI/ml, ALT elevada, actividad histológica moderada a severa, con grados variables de fibrosis).3,10

40 30 -

Nivel del AgHBs (UI/ml) <1000 ≥1000 p = .004

Otro aspecto de gran relevancia es que en la actualidad contamos con exámenes que

10 -

Reactivación Incidencia acumulativa de cirrosis hepática (%)

Incidencia acumulativa de exacerbaciones de la hepatitis (%)

Es muy importante tener claro en quién está indicado el tratamiento contra la hepatitis B. Al respecto, existen las guías de las asociaciones estadounidense (AASLD) y europea (EASL) y el consenso Asia-Pacífico, que tienen muchas similitudes y algunas diferencias, en las cuales nos podemos basar para seleccionar el tipo de paciente a tratar, la mejor opción terapéutica y el manejo de poblaciones especiales. En otras palabras, la decisión de a quién tratar debe

20 10 00

8 10 12 14 16 18 Años de seguimiento

Número en riesgo

Desarrollo de cirrosis

Nivel del AgHBs (UI/ml) 8<1000 ≥1000 6 - p = .017 4200

6 8 10 12 14 Años de seguimiento

16 18

Número en riesgo

Nivel basal del AgHBs (UI/ml)

< 1000

585

579

572

567

559

514

414

300

174

106

< 1000

585

581

578

573

532

432

315

182

111

≥ 1000

483

476

466

453

441

412

351

258

165

121

≥ 1000

483

481

476

471

466

436

373

276

182

131

Figura 3. Los niveles del AgHBs permiten predecir la progresión de la enfermedad en pacientes con cargas virales bajas (fuente: Tseng, Liu, Yang, et al.14).

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

ayudan a predecir si los pacientes (así no tengan hepatitis B crónica activa) pueden desarrollar a futuro cirrosis o hepatocarcinoma, como el dosaje cuantitativo del AgHBs. El dosaje de este antígeno contribuye a diferenciar entre un portador inactivo y un paciente con hepatitis B crónica AgHBe (-). Los portadores inactivos tienen niveles bajos del AgHBs. Niveles menores de 1000 U/ml e incluso más, con niveles menores de 100 U/ml, se asocian a un muy bajo riesgo de desarrollar hepatocarcinoma en pacientes AgHBe (-).13 Cabe señalar también que el dosaje cuantitativo del AgHBs es muy útil en el seguimiento de pacientes con cargas virales bajas y ALT persistentemente normales a quienes no es necesario realizarles biopsia de hígado pues se ha determinado que si tienen dosajes mayores de 1000 U/ml corren mayor riesgo de reactivación de la hepatitis y de desarrollar cirrosis14 (figura 3).

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⇐ José Luis Pinto Valdivia ⇐ Raúl de los Ríos Senmache

Sección I. HEPATITIS VIRALES

Tratamiento de la hepatitis C naive genotipo 1 mónica taPiaS mantilla, Víctor idroVo cubideS

☞

El paciente manifiesta adecuada tolerancia a la medicación, astenia y adinamia. La tabla 1 ilustra la evolución de las variables hematológicas, carga viral y requerimientos transfusionales, así como las dosis de eritropoyetina recombinante humana (EPO-RH). Al final del tratamiento la carga viral no era detectable, al igual que a las veinticuatro semanas y un año después, autorizándose el tratamiento de infertilidad.

CASO CLÍNICO

A un paciente varón de 36 años se le detecta anticuerpos positivos para hepatitis C durante unos estudios de infertilidad. El único antecedente de importancia que refiere es haber sido transfundido en el período neonatal por incompatibilidad de grupo sanguíneo. No ha tenido cirugías, no consume sustancias ilícitas o alcohol ni se ha tatuado. El examen físico se encuentra dentro de los límites normales, sin estigmas de hepatopatía crónica. Índice de masa corporal: 24.8 kg/m2. Los exámenes de laboratorio iniciales revelan glóbulos blancos: 7200 mm3; neutrófilos: 52%; linfocitos: 48%; hemoglobina: 16 g/dl; hematocrito: 47%; plaquetas 192 000 mm3. Los resultados de las serologías son: AgHBs (-); anti-VHC (+); VDRL (-); VIH (-); carga viral VHC: 298 515 UI/ml, genotipo 1a. La biopsia hepática percutánea muestra hepatitis crónica leve, estadio 2/4, compatible con hepatitis C.

DISCUSIÓN

Presentamos el caso de un paciente con hepatitis C crónica nunca tratada (naive),1 cuya condición infecciosa activa le impide realizar tratamientos contra la infertilidad, a quien se le indica tratamiento como única alternativa de curación. Se aplica la triple terapia con uno de los inhibidores de proteasas disponibles en Colombia, de acuerdo a lo recomendado en las guías de la Asociación Norteamericana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD).1

Seis meses después del diagnóstico se inicia tratamiento triple con interferón pegilado alfa 2a (180 mcg subcutáneos cada semana), ribavirina (1000 mg día) y telaprevir 375 mg (dos tabletas cada ocho horas).

Dentro de los inhibidores de proteasas de primera generación se encuentran el telaprevir y el boceprevir. Ambos medicamentos 39

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Tabla 1. Resumen de laboratorios durante el tratamiento Semana de tratamiento

Hemoglobina (g/dl)

RAN (recuento absoluto de neutrófilos)

CV (carga viral - U/l)

Transfusión

EPO-RH (unidades)

298 515 U/I

30 000

2 paquetes globulares (PG)

30 000

2 PG

30 000

2 PG

30 000

3 PG

30 000

3 PG

30 000

2 PG

30 000

16.0

4320

12.0

2060

8.7

1400

6.0

1060

6.3

7.9

5.4

4.3

7.2

Negativa

Negativa 960

Negativa

Nota: A la semana 4 se reduce la dosis de ribavirina a 600 mg/d y a la semana 12 se suspende el telaprevir como dicta el protocolo de tratamiento con este medicamento.

deben combinarse con interferón pegilado y ribavirina.2

En cuanto a la estrategia del tratamiento de la anemia, se evaluó el manejo de los pacientes que tenían hemoglobina <10, evidenciándose que no hay diferencia entre el uso de eritropoyetina o la reducción de la ribavirina; el tiempo de reducción de la dosis de ribavirina no afecta la RVS.3,4

La principal complicación que presentó nuestro paciente fue la anemia, que es uno de los efectos colaterales reconocidos tanto de la terapia dual (interferón/ ribavirina) como de la triple terapia, ocurrencia que determina la modificación del tratamiento.

La RVS fue similar en los pacientes a los que se redujo la dosis de ribavirina en comparación con los que no lo necesitaron.

El estudio IDEAL ha demostrado claramente que en el tratamiento con interferón/ribavirina la magnitud de la anemia con un descenso >3 g/dl de hemoglobina está asociado a una mayor respuesta viral sostenida (RVS) (43,7% frente a 29,9%).3

Se recomienda reducir la ribavirina a 600 mg cuando la hemoglobina es menor a 10 g/dl, y se puede considerar su suspensión cuando cae a valores menores a 8.5. En pacientes muy sintomáticos, la reducción de la dosis debe ser individualizada y se indica no restituir la dosis con la cual se inició la triple terapia. El tratamiento puede producir leucopenia y trombocitopenia, que no necesariamente afectan la continuidad del tratamiento. Se aconseja el uso de estimulantes de colonias de granulocitos si el recuento absoluto

En estudios clínicos, 36% de los pacientes que recibieron tratamiento con telaprevir/ IFN/ribavirina tuvieron un descenso en la hemoglobina <10 g/dl frente a 49% en el grupo tratado con boceprevir/IFN/ ribavirina. En los pacientes naive, la RVS fue superior en aquellos que tuvieron una hemoglobina <10 g/dl (72,5% frente a 58,4%).4 40

TraTamienTo de la hepaTiTis C naive genoTipo 1 / Mónica Tapias Mantilla, Víctor Idrovo Cubides

de neutrófilos es menor a 500 cel/mm3 y disminuir la dosis de interferón pegilado en algunos casos.4,5 En general, la trombocitopenia no es tan severa y se sugiere solo modificar la dosis de interferón si el recuento de plaquetas disminuye a menos de 50 000 cel/mm.3-6

titis C no virémicos es similar a los que no tienen anticuerpos anti-VHC.14 Aquellos pacientes con enfermedad avanzada que logran erradicar el virus tienen menor riesgo de muerte relacionada con enfermedad hepática, de carcinoma hepatocelular y de trasplante, así como también disminuyen el riesgo de desarrollar resistencia a la insulina, mejoran su calidad de vida y su función neurocognitiva.

Nuestro paciente no presentó otras complicaciones como rash ni molestias anorrectales. El rash es una de las complicaciones frecuentes (50% aproximadamente) con el uso de telaprevir, pero en general es leve a moderado y se puede continuar la terapia antiviral. Ocasionalmente, el rash puede llegar a ser serio (5%) e incluir SCAR (severe cutaneous adverse reaction), lo cual obliga a descontinuar el tratamiento y eventualmente a un manejo hospitalario con ayuda permanente de dermatología.7

La triple terapia con telaprevir o boceprevir en combinación con pegIFN/ribavirina continúa vigente como uno de los tratamientos en pacientes naive genotipo 1, aunque ya existen terapias aprobadas y disponibles en Europa y en Estados Unidos como el inhibidor de proteasa simeprevir y el inhibidor de polimerasa sofosfuvir, y próximamente saldrán otras como el inhibidor de proteasa asunaprevir, el inhibidor NS5A daclatasvir, el inhibidor NS5A ledipasvir, etc. hoy en proceso de investigación por diferentes compañías de la industria farmacéutica.

También se reportan molestias anorrectales (25% aproximadamente) con el uso de telaprevir. Se recomienda manejarlas con dieta de alto contenido graso y tratamiento con corticoide tópico.8

La respuesta virológica sostenida con las terapias actualmente disponibles se acerca al 70-80%, pero con seguridad con las nuevas terapias estará muy próxima al 100%. Y serán terapias libres de interferón, con lo cual mejorará la tolerancia y disminuirá la presencia de eventos adversos.15 Las guías de manejo de la hepatitis C excluyen manifiestamente a los inhibidores de proteasa de primera generación (telaprevir y boceprevir)15 y recomiendan distintas combinaciones de pegIFN, ribavirina, sofosbuvir, simeprevir, entre otros. Sin embargo, como ilustramos en el caso clínico presentado, en los países latinoamericanos es poco probable que en el corto plazo se disponga a nivel masivo de los nuevos antivirales de acción directa por vía oral, y al evaluar a un paciente con necesidad urgente de tratamiento y que

El otro inhibidor de proteasa disponible es el boceprevir, cuyos efectos colaterales más importantes son la anemia y la disgeusia. La RVS es superior en el tratamiento con triple terapia en comparación con la terapia dual.9-11 Estos medicamentos se metabolizan en el hígado a través del citocromo CYP3A4 y pueden producir interacciones medicamentosas12,13 (al respecto, consúltese <www.hep-druginteractions.org>). CONCLUSIÓN

El beneficio de la erradicación viral está demostrado en el estudio REVEAL, el cual evidenció que el riesgo general de los pacientes con anticuerpos contra la hepa41

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

sea riesgoso diferir, debemos ser capaces de utilizar los recursos actualmente disponibles (telaprevir o boceprevir con pegIFN y ribavirina) y manejar sus efectos adversos.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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⇐ Mónica Tapias Mantilla ⇐ Víctor Idrovo Cubides

Sección I. HEPATITIS VIRALES

Hepatitis crónica C genotipo 2 milaGroS dÁValoS moScol

☞

INTRODUCCIÓN

CASO CLÍNICO

La hepatitis crónica C es la primera causa de enfermedad hepática crónica a nivel mundial y la tercera en el Perú. Se calcula que hay aproximadamente 180 millones de personas infectadas en el mundo y entre 280 000 y 300 000 en el Perú. No se conoce la cifra exacta en nuestro país, pero se considera que es una zona de baja prevalencia de infección por el VHC.

Paciente varón de 64 años, casado, docente jubilado, natural de Áncash, residente en Lima, refiere haber sido sometido a terapia quirúrgica de aneurisma cerebral en dos oportunidades (clipaje) tres años antes. Tuvo diagnóstico de linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B, estadio clínico IIA de bajo riesgo, por lo que recibió quimioterapia (6 cursos) y radioterapia regional. Nunca ha recibido hemotransfusión y niega conductas de riesgo. Al año de concluida la terapia oncológica se le detecta elevación de transaminasas, anti-HBc total (+), AgHBs (-) y anti-VHC (+). Se constata carga viral de 998 935 UI/ml (5.99 log).

Está demostrado que el riesgo de cronicidad es de aproximadamente 80% y que 30% desarrollará enfermedad hepática avanzada y eventualmente carcinoma hepatocelular. De allí la importancia de la detección temprana y la adopción de medidas preventivas para evitar la diseminación de esta infección. La detección temprana permitirá decidir si es necesario dar terapia, la que dependerá del grado de afección hepática, del genotipo, de la condición del paciente, así como de los recursos logísticos con los que se cuente.

La biopsia hepática realizada con guía ecográfica fue de adecuada calidad, con diecisiete espacios porta. La microscopía reveló actividad inflamatoria leve y fibrosis moderada (puntuación ISHAK A5/18 y F2/6). Se determinó el genotipo 2b (figuras 1, 2, 3 y 4).

En este artículo se describirá y analizará la información existente a nivel mundial y local en relación con la infección crónica por el virus C genotipo 2 a partir de un caso clínico.

Quienes realizan los controles del paciente en neurocirugía y oncología médica establecen que no hay contraindicación para terapia antiviral. Se indica 180 µg de interferón pegilado alfa 2a una vez por semana 43

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Figura 1. Biopsia hepática con guía ecográfica. VHC crónica y reacción linfoide en el espacio porta

Figura 4. Severo infiltrado inflamatorio en el espacio porta y presencia de conductos biliares de aspecto normal (flechas).

El paciente tolera en forma adecuada el tratamiento, aunque presenta caída de cabello, hiporexia, anemia leve (10 g/dl) y leucopenia moderada (1640 leucocitos). Todos los resultados mencionados retornan a niveles normales a los tres meses de finalizar la terapia antiviral. Los niveles de transaminasas se normalizaron a las cuatro semanas de iniciada la terapia antiviral. No hubo alteración en el perfil de lípidos ni en otros parámetros bioquímicos u hormonales. La carga viral se tornó negativa a las doce semanas de terapia antiviral y se logró respuesta viral sostenida.

Figura 2. Ruptura de la membrana limitante con invasión del infiltrado inflamatorio al parénquima hepático

EPIDEMIOLOGÍA (b)

La infección por el virus de la hepatitis C es un problema grave a nivel mundial, cuyo impacto irá en aumento en los siguientes diez a quince años. Está demostrado que es una de las principales causas de cirrosis, carcinoma hepatocelular y de trasplante hepático. Los costos directos de atención médica de estas ocurrencias y el impacto en la calidad de vida de los pacientes son sumamente elevados.1,2

(a)

Figura 3. Presencia de necrosis focal (a) y balonamiento de hepatocitos (b)

De acuerdo con las proyecciones realizadas, se estima que la incidencia alcanzará

por vía subcutánea y 400 mg de ribavirina por vía oral dos veces al día. 44

Hepatitis crónica c genotipo 2 / Milagros Dávalos Moscol

una meseta si se logra detectar mayor cantidad de casos y si reciben un tratamiento eficaz.3 Por otra parte, la optimización de las medidas de bioseguridad, el mejor control en los bancos de sangre y los establecimientos de salud, así como la adopción de medidas preventivas en los usuarios de drogas IV y otras poblaciones con factores de riesgo de infección, contribuirán a disminuir en forma sostenida la incidencia de esta infección.

El genoma viral es de aproximadamente 9600 pares de bases, codifica una única poliproteína que es escindida por proteasas celulares y virales en tres péptidos estructurales que conforman el virión maduro (core, E1 y E2) y en siete no estructurales (p7, NS2-NS5B). El genoma contiene secuencias nucleotídicas en ambos extremos que no se traducen e intervienen en la regulación de la replicación y la expresión del genoma viral.10,11

Según la OMS, la prevalencia mundial del VHC está entre 1,2-3,8%, aunque se señala que en muchas áreas la información es insuficiente como para definir cuál es la prevalencia exacta.4

IMPORTANCIA DEL GENOTIPO

Los estudios filogenéticos han demostrado que existen seis genotipos del virus C, así como subtipos en cada genotipo.10,11 La diferencia entre los genotipos está dada por la variabilidad de nucleótidos hasta en 31-33%. A su vez, en cada genotipo puede haber variabilidad de nucleótidos (20-25%), lo que genera los subtipos. Debe señalarse que todos los genotipos comparten un fragmento colinear de genes de tamaño idéntico o similar en el marco abierto de lectura. La región con mayores cambios es la región hipervariable E2. En esta zona la cantidad de cambios de aminoácidos es tan amplia que distorsiona la raíz filogenética del VHC. En tal sentido, en el genotipo 1 existen dos subtipos, en el genotipo 2 se han identificado tres subtipos (a, b y c) y en el genotipo 3 dos subtipos. Hay menos información sobre los otros genotipos. Los tres genotipos mencionados son de distribución mundial, aunque en Estados Unidos y Europa predomina el genotipo 1, mientras que en África predomina el genotipo 2.11-14 En el Perú son muy escasos los datos sobre la distribución de genotipos, aunque se resalta el predominio del genotipo 1 (86%), seguido por el genotipo 3 (10%) y el genotipo 2 (2%).15,16

El VHC es un virus envuelto, con ARN de polaridad positiva, perteneciente a la familia Flaviviridae, género Hepacivirus.

Por otra parte, la alta variabilidad genética de este virus hace que existan cuasiespecies, que es un factor muy importante para que

En la década de los 90, la encuesta NHANES III realizada en Estados Unidos de Norteamérica identificó una prevalencia de la infección por el VHC de 1,8% en la población,5 la que disminuyó a 1,6% en el período 1999-2002. A pesar de ello, se calcula que el número de casos diagnosticados con VHC crónica por lo menos se duplicará en los siguientes diez a veinte años.3 En Europa, la prevalencia de la infección por el VHC estaría entre 1,1-1,3%.6 En África la prevalencia de la hepatitis C es elevada. En África Occidental hay reportes hasta de 6% de prevalencia en algunas zonas, aunque no se cuenta con información rigurosa. En América Latina la prevalencia varía entre países y las cifras son aún más inexactas.7 Si bien en el Perú la información es insuficiente y fragmentada, puede señalarse que la prevalencia es baja: alrededor de 1%.8,9

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

no se pueda generar una respuesta inmune específica y definitiva.7,17

DISCUSIÓN DEL CASO CLÍNICO

En el caso clínico presentado, cabe destacar la ausencia de factores de riesgo clásicos para la infección por el VHC. Lo más probable es que el paciente se haya infectado durante los procedimientos invasivos a los que fue sometido en las hospitalizaciones previas. Hay dos reportes peruanos en los que se señala que estos antecedentes deben considerarse como factor de riesgo para infección por hepatitis y deben implicar la realización de despistaje de serología viral.22,23

La identificación del genotipo es fundamental, pues de ello depende la decisión del tipo de régimen terapéutico, la dosis de los fármacos seleccionados, así como el tiempo de duración del tratamiento. TERAPIA

Es ya conocido que los genotipos 1 y 4 son más resistentes a la terapia antiviral con interferón pegilado y ribavirina que los genotipos 2 y 3. En ese sentido la terapia triple, que agrega a la terapia dual un inhibidor de proteasa de primera generación, solo está indicada para el genotipo 1.4,18,19 Con los nuevos inhibidores de proteasa se ha ampliado la posibilidad de tratar los otros genotipos. De aquellos que han demostrado su eficacia, solo sofosbuvir ha sido aprobado para su uso en los genotipos 2 y 3.18-20 Sin embargo, teniendo en cuenta el costo de los nuevos antivirales y la elevada tasa de eficacia de la terapia dual, este último esquema es el que tiene mejor costo-eficiencia.

Los factores protectores de nuestro paciente son no padecer de diabetes y tener un IMC en valores normales.24-26 Por otra parte, debe considerarse el impacto de la quimioterapia en la fibrosis hepática. El régimen CHOP utilizado para tratar el linfoma incluye ciclofosfamida, vincristina y prednisona. Todos estos fármacos se metabolizan en el hígado y de hecho causan hepatotoxicidad; en tal sentido, deben tenerse en cuenta como factor agresor adicional al efecto de la infección viral. En este caso en particular no hay duda de la necesidad de la terapia. Al parecer, el tiempo de infección es corto, pero por el antecedente de linfoma, mientras esté en remisión de la enfermedad es mejor que reciba terapia. De esta manera tendrá un factor menos de injuria hepática si responde a la terapia dual en caso de que requiera nuevamente terapia oncológica.

En relación con la terapia dual, la mayoría de estudios ha incluido los genotipos 2 y 3 en el mismo grupo, razón por la cual es difícil sacar conclusiones y establecer diferencias claras y objetivas entre ambos. Lo que ya está demostrado es que no debe reducirse el tiempo de terapia a dieciséis semanas, pues este período es menos eficaz para obtener respuesta viral sostenida.21 Asimismo, se ha demostrado que en casos de fibrosis avanzada y carga viral elevada (>400 000 UI/ml), la terapia dual puede prolongarse a 48 semanas y debe considerarse elevar la dosis de ribavirina a 15 mg/kg/día por el tiempo que dure la terapia y según la tolerancia del paciente.19

La ventaja de la terapia dual en este tipo de pacientes es la alta respuesta virológica sostenida, que llega a ser superior al 80%, además de que dura veinticuatro semanas. El costo es otro factor a considerar desde el punto de vista de la salud pública, pues se podrá tratar a un mayor número de pacientes. La ventaja de los nuevos esquemas terapéuticos radica en que ya 46

Hepatitis crónica c genotipo 2 / Milagros Dávalos Moscol

no es necesario el uso de interferón. En un reporte reciente, el uso de sofosbuvir asociado a ribavirina por doce semanas en pacientes naive ha demostrado ser altamente eficaz.19

antibody to HCV seroprevalence. Hepatology 2013;57(4):1333-42.

El manejo de los eventos adversos en los pacientes que reciben terapia dual es por lo general poco complicado, como se ha demostrado en nuestro caso. Si bien el paciente presentó anemia moderada y leucopenia, la terapia no se modificó.

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⇐ Milagros Dávalos Moscol

Sección I. HEPATITIS VIRALES

Hepatitis B y coinfección con el VIH luiS manuel Valdez FernÁndez baca

☞

CASO CLÍNICO

elevadas y la serología para el VHB resulta positiva: AgHBs (+), HBcAb (+) (IgM e IgG) y AgHBe (+). La carga viral para el VIH es de 580 000 copias y el CD4 es de 517 cel/mm3.

Varón de 32 años acude a la consulta con cuadro de fiebre, erupción cutánea y linfadenopatía. Es sexualmente activo, tiene múltiples parejas y no usa preservativos. El médico le indica una prueba de ELISA de cuarta generación para el virus de inmunodeficiencia humana - VIH (incluye antígeno p24 y dosaje de anticuerpos), cuyo resultado es positivo. En ese momento se realiza una prueba de Western Blot con resultado indeterminado, la que se repite después de tres semanas. Esta vez sale positiva, confirmándose el diagnóstico de síndrome retroviral agudo. Los síntomas iniciales desaparecen y el paciente es evaluado para decidir su tratamiento antirretroviral. Su carga viral para el VIH supera el millón de copias y su conteo de linfocitos CD4 es de 380 cel/mm3. La serología para el VHC y el VHB es negativa y se le recomienda, además de iniciar tratamiento antirretroviral, vacunarse contra la hepatitis B. El paciente decide no iniciar aún el tratamiento antirretroviral, pero recibe la primera dosis de la vacuna contra la hepatitis B en el consultorio. No realiza seguimiento y regresa al consultorio un año después. En el nuevo control se encuentran las transaminasas levemente

DISCUSIÓN

La infección por el VIH y la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) comparten un modo similar de transmisión (sangre, transmisión sexual y transmisión vertical), razón por la cual un número importante de pacientes con el VIH (entre 5% a 20%) están coinfectados con el virus de la hepatitis B.1 En Estados Unidos se estima que alrededor de 10% de pacientes con el VIH tienen coinfección con hepatitis B. En el Perú, estudios en la población de hombres que tienen sexo con hombres (HSH) han encontrado que la prevalencia de la infección por hepatitis B en pacientes con infección por el VIH (evaluada a través de anticuerpos anti-core para hepatitis B – HBcAb) es de 44,3%, comparada con una prevalencia del VHB de 19,3% en aquellos que no estaban infectados por el VIH.2,3 La hepatitis C (VHC) también representa un grupo importante de 49

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

coinfección con el VIH en muchos países, especialmente en sujetos que han usado drogas endovenosas, describiéndose en Estados Unidos hasta en un 25% de personas con el VIH. En el Perú, la prevalencia del VHC es baja (1%), reportándose una bajísima prevalencia en HSH (0,62%).2,4-5

Cuadro 1. Impacto del VIH sobre la hepatitis B (pacientes sin TARGA activa contra el VHB) Mayor replicación y mayor ADN viral del VHB Menor frecuencia de resolución espontánea • Menor pérdida espontánea del AgHBe y/o AgHBs • Menor seroconversión a anti-HBe y anti-HBs Progresión acelerada a enfermedad hepática severa Menor CD4+ se asocia a mayor riesgo de cronicidad y progresión • Al haber menor respuesta inflamatoria los niveles de ALT son menores

Actualmente, la enfermedad causada por el VIH se considera una condición crónica capaz de ser controlada con el uso de terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Asimismo, las infecciones oportunistas ya no son la principal causa de morbimortalidad en aquellos pacientes que reciben TARGA. Esto ha originado un cambio en la historia natural de la enfermedad, siendo la enfermedad hepática la segunda causa de mortalidad en estos pacientes (9% de las muertes).6 Si se estima que entre dos a cuatro millones de los 35 millones de personas infectadas por el VIH tienen coinfección por el virus de la hepatitis B, es importante estar al tanto de la prevención como del manejo de estos pacientes.

•

Mayores tasas de: Fibrosis • Cirrosis • Enfermedad hepática terminal • Carcinoma hepatocelular • Mortalidad •

la sobrevida y disminuir las infecciones oportunistas, esto da más tiempo para la presentación de la cirrosis, por lo que desde el inicio de la TARGA las muertes atribuidas a enfermedad hepática han aumentado.10-12 Algunos esquemas de TARGA contienen drogas con actividad contra el VHB (tenofovir, lamivudina, emtricitabina), lo que también va a influir en la historia natural de la hepatitis B crónica.13

HISTORIA NATURAL

El curso de la hepatitis B en pacientes con infección por el VIH se verá afectado de manera negativa, alterándose la historia natural y la progresión de la enfermedad por hepatitis B, como se muestra en el cuadro 1.7-8 Por ejemplo, Gilson et al.9 describen prospectivamente que en un grupo de pacientes con VHB-VIH hubo mayor actividad del ADN viral del VHB, asociada a valores más bajos de transaminasa pirúvica y menor pérdida del AgHBe. Por el contrario, la infección por el virus de la hepatitis B no parece tener ningún impacto sobre la progresión del VIH en sí, aunque la enfermedad hepática sería una causa importante de mortalidad en pacientes con el VIH controlado.9,10

DIAGNÓSTICO Y DESPISTAJE DEL VHB EN PACIENTES CON EL VIH

Se recomienda el despistaje del VHB y el VHC en todo paciente infectado con el VIH.13 El cuadro 2 contiene las pruebas a solicitar dependiendo del estadio de la enfermedad y la presencia de coinfección. Todo paciente con VIH y coinfección por el VHB debe tener un perfil hepático completo y tiempo de protrombina basal cada seis meses para evaluar la progresión de la enfermedad hepática. Se recomienda el despistaje para carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis, en mujeres asiáticas mayores de 50 años, en hombres

La historia natural ha cambiado en los pacientes que reciben TARGA: al aumentar 50

Hepatitis B y coinfección con el ViH / Luis Manuel Valdez Fernández Baca

El despistaje prevacunación debe incluir AgHBs, anti-HBs y anti-HBc. Si los dos anticuerpos son positivos, eso indica una infección previa resuelta; estos sujetos no necesitan vacuna. Si solo el anti-HBs es positivo, eso indica inmunidad por vacuna si los niveles de anticuerpos son mayores de 10 UI/ml.

Cuadro 2. Pruebas a solicitar en pacientes con VIH Todo paciente infectado con el VIH • AgHbs • Anti-HBs • Anti-HBc total • Anti-VHA • VHC

Un problema que puede ocurrir con la vacuna es que su inmunogenicidad es menor en pacientes con VIH que en seronegativos. Esto sucedería especialmente en pacientes con CD4+ bajos, carga viral elevada para VIH, coinfección por el VHC e infección oculta por el VHB. Lo ideal es controlar los niveles de anticuerpos al mes de la vacunación completa (3 dosis). Si no se logran los niveles óptimos, se recomienda una segunda serie de vacunas (3 dosis). Algunos aconsejan una dosis doble (40 mcg) por aplicación.

Pacientes con hepatitis B crónica (AgHbs persistente en dos ocasiones luego de seis meses) • AgHBe • Anti-HBe • ADN VHB • ALT Pacientes con anti-HBc y ausencia de otros anticuerpos (HBe y HBs) • ADN VHB

asiáticos mayores de 40 años y en hombres subsaharianos mayores de 20 años porque tienen mayor riesgo de progresión. En este último grupo se debe indicar una ecografía abdominal cada seis meses.14

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B EN PACIENTES CON VIH

Se debe usar dos drogas activas contra el VHB, de preferencia tenofovir y emtricitabina, independientemente del nivel de ADN viral del VHB. El tenofovir es activo contra el VHB salvaje y también contra las cepas resistentes a la lamivudina, además de tener una alta barrera genética para mutaciones que ocasionen resistencia. La nefrotoxicidad asociada puede, sin embargo, limitar su uso. De no usarse tenofovir, se tendría que agregar entecavir al esquema de TARGA. Lo ideal es que el ADN viral sea analizado a las 12 y 24 semanas y que el AgHBe se revise cada 6 meses de ser positivo. Los niveles no detectables de ADN del VHB a las 24 y 48 semanas hablan de una respuesta virológica completa. Si no ha habido una disminución de <1 log10 a las 12 semanas, se considera que no hay respuesta.

PREVINIENDO LA EXPOSICIÓN Y LA ENFERMEDAD

Como los factores de riesgo para el VIH son los mismos que los de la hepatitis B, se debe recomendar a todos los pacientes con VIH evitar las conductas de riesgo asociadas a la transmisión del VHB. Quienes emplean drogas endovenosas no deben compartir jeringas y agujas, ni realizarse tatuajes y tener relaciones sexuales sin protección. Además, deben hacerse despistaje para hepatitis A y vacunarse contra la hepatitis A y B (vacuna combinada) de ser negativos. Se recomienda también hacer el despistaje en los contactos caseros y en los contactos sexuales del paciente con VHB, independientemente de su estado de VIH. De ser negativos, deben inmunizarse contra la hepatitis B con tres dosis. Todo paciente de alto riesgo para el VHB o el VIH debe someterse anualmente a un despistaje de ambos.

En el tratamiento con TARGA para el VIH es importante tener en cuenta el riesgo 51

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

del síndrome de reconstitución inmune: al mejorar la inmunidad se puede ver una reactivación de la enfermedad hepática asociada al VHB, dándose un aumento considerable en las transaminasas. Ocurre usualmente en las primeras 6 a 12 semanas después de iniciar la TARGA como un cuadro que semeja una hepatitis aguda. Es fundamental recordar que todos los antirretrovirales pueden causar hepatotoxicidad, lo cual puede ser idiosincrático o dosis dependiente. El riesgo es mayor si el paciente tenía las transaminasas elevadas antes de iniciar el tratamiento, aunque esto rara vez es clínicamente significativo. Los cuadros 3 y 4 resumen las recomendaciones de prevención y tratamiento de la hepatitis B en pacientes con infección por el VIH a partir de una traducción de las recomendaciones de la Guía Americana del Departamento de Servicios Humanos en Salud.13

• Al tener serología negativa para el VHB y el VHC al momento de su evaluación inicial, era importante explicarle al paciente que los factores de riesgo para las dos enfermedades son muy similares al VIH, por lo tanto estaba en riesgo de adquirir ambas infecciones y debía recibir la serie completa de la vacuna contra la hepatitis B. Debió además revisarse su serología para hepatitis A y ser vacunado también para esta enfermedad de no haber tenido exposición previa. • Lamentablemente el paciente reaparece al año, esta vez con evidencia de infección reciente por el VHB además del VIH. Es muy común en algunos grupos de riesgo minimizar el diagnóstico del VIH. La disponibilidad de tratamientos efectivos y potentes les da la falsa tranquilidad de que todo va a estar bajo control. Eso ha incrementado las enfermedades de transmisión sexual en este grupo de pacientes, incluido el riesgo del

En el caso presentado al inicio del artículo se debe tener en cuenta lo siguiente:

Cuadro 3. Recomendaciones para la prevención de la infección por hepatitis B Indicaciones para la vacunación • Pacientes sin evidencia de hepatitis B crónica o sin inmunidad para el VHB (anti-HBs <10 UI/ml) • Pacientes con anti-HBc y ADN viral para VHB (-) • Se recomienda vacunación temprana antes de que los CD4+ disminuyan por debajo de 350 cel/mm3 por la menor respuesta a la vacuna en menores CD4+ • En pacientes con CD4+ más bajos no debe detenerse la vacunación hasta que los CD4+ sean >350 cel/mm3, por cuanto algunos con CD4 <200 cel/mm3 pueden responder a la vacunación. Esquema de vacunación • Vacuna contra hepatitis B intramuscular (Engerix-B® 20 µg/ml o Recombivax HB® 10 µg/ml) a los 0, 1 y 6 meses, o • Vacuna combinada contra hepatitis A y B (Twinrix®) 1 ml intramuscular como una serie de 3 dosis (0, 1 y 6 meses) o como una serie de 4 dosis (días 0, 7, 21, 30 y un refuerzo a los 12 meses). • Debe hacerse anti-HBs al mes de completar la vacunación. Si el nivel es <10 UI/ml, se considera como no respondedor. Para aquellos que no responden a la vacuna Revacunar con una segunda serie de vacunas. Para pacientes con CD4+ bajos al momento de la vacunación, algunos expertos sugieren revacunar cuando se haya visto un aumento en el CD4+ secundario a la TARGA.

• •

Dosis alternativa para vacunación en aquellos que no responden Algunos expertos sugieren vacunar con dosis de 40 µg.

•

Hepatitis B y coinfección con el ViH / Luis Manuel Valdez Fernández Baca Cuadro 4. Tratamiento del VHB en pacientes con VIH Indicación de tratamiento •

Todos los pacientes coinfectados con VIH/VHB independientemente del CD4+ o tratamiento para el VHB. El tratamiento debe ser para ambas infecciones.

Tratamiento preferido •

El esquema de TARGA debe incluir dos drogas activas contra el VHB como tenofovir 300 mg + emtricitabina 200 mg o lamivudina 300/mg vía oral una vez al día.

Duración del tratamiento •

Los pacientes con VIH y VHB deben recibir tratamiento indefinido.

Tratamiento alternativo Si los pacientes no desean iniciar TARGA o no pueden hacerlo o sin progresión de enfermedad Evaluar estadio de la enfermedad por el VHB para definir necesidad de tratamiento. Este está indicado si hay enfermedad hepática activa, transaminasas elevadas y ADN VHB >2000 UI/ml o fibrosis significativa. • Peg-interferón alfa 2a 180 mcg subcutáneo una vez a la semana por 48 semanas, o • Peg-interferón alfa 2b 1.5 mcg/kg subcutáneo cada semana por 48 semanas. •

Si tenofovir no puede ser usado como parte del esquema de TARGA por riesgo de daño o daño renal presente Se debe usar un esquema supresivo óptimo, a lo cual debe agregarse entecavir.

•

Nota: La administración crónica de lamivudina o emtricitabina como la única droga activa contra el VHB debe ser evitada por el alto riesgo de selección de mutaciones de resistencia.

Otras consideraciones No debe usarse adefovir, emtricitabina, entecavir, lamivudina, telbuvidina o tenofovir para el tratamiento del VHB en pacientes que no reciben TARGA. • Como los pacientes con coinfección VHB/VHC/VIH progresan aceleradamente a fibrosis hepática, carcinoma hepatocelular y mayor mortalidad, debe iniciarse tratamiento para VHB y VHC. • Al cambiar esquemas de TARGA es crucial continuar con agentes con actividad contra el VHB por el riesgo de síndrome de reconstitución inmune. • Si se descontinúa el tratamiento anti-VHB y se da un flare, debe reiniciarse pues puede salvar la vida del paciente. •

VHB en no vacunados. El paciente del caso presentado debe iniciar tratamiento antirretroviral con dos drogas activas contra la hepatitis B. Si no tiene problemas de resistencia, una opción excelente sería un esquema que incluya tenofovir más emtricitabina asociado a un inhibidor no nucleós(t)ido de la transcriptasa reversa del VIH o a un inhibidor de proteasa reforzado o a un inhibidor de la integrasa. Por no tener un conteo de CD4+ bajo, tiene poca probabilidad de hacer el síndrome de reconstitución inmune.

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⇐ Luis Manuel Valdez Fernández Baca

Sección I. HEPATITIS VIRALES

Tratamiento de la hepatitis viral C genotipo 1 en pacientes cirróticos Child-Pugh A respondedores nulos raFael claudino botero, adriana Varón Puerta, martín Garzón olarte, oScar a. beltrÁn GalViS, luiSa Fernanda SantoS

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Exámenes de laboratorio: hemoglobina/ hematocrito: 15.7/47; leucocitos/mm3: 4540; neutrófilos: 48,2%; L: 44,8%; plaquetas: 71 000 /mm3; albúmina: 3.5 g/dl; bilirrubina total y directa: 0.81/0.3 mg/dl; ALT: 203 UI/l; AST: 220 UI/l; FA: 122 UI/l; GGTP: 95 UI/l; nitrógeno ureico 12.6 mg/dl; Cr: 0.87 mg/dl; TSH: 2.23 U/l; AFP: 15.5 mg/dl; tiempo de protombina: 14.7/14; INR: 1.06; tiempo de tromboplastina parcial: 26.7/30 segundos. Los marcadores de autoinmunidad y la serología para el VHB resultaron negativos; el anti-VHC por Elisa de tercera generación, positivo; y la carga viral por PCR (amplicor) fue de 1 085 376 UI/ml, genotipo 1b.

CASO CLÍNICO

Mujer de 55 años procedente de Valledupar, casada, ama de casa, con historia de hepatitis C crónica diagnosticada hace seis meses a raíz de una trombocitopenia sin causa clara. Aparentemente adquirió la infección veinte años atrás en una transfusión de sangre secundaria a un sangrado ginecológico. Al momento de la primera consulta la paciente ya había recibido peginterferón alfa y ribavirina (pegINF/RBV) durante ocho semanas. Ahora refiere debilidad general, depresión, epistaxis, múltiples petequias y equimosis en miembros inferiores. Por esas razones, además de respuesta viral nula, le suspendieron los antivirales.

La ecografía abdominal mostró un hígado liso y homogéneo, con leve aumento de tamaño del lóbulo izquierdo; también esplenomegalia, pero no se observaron signos de hipertensión portal ni lesiones focales.

En el examen físico muestra mal estado general, hepatomegalia firme y dolorosa palpable a dos centímetros por debajo del reborde costal, al igual que esplenomegalia. No se observa ictericia, ascitis ni circulación colateral, pero si petequias y algunas equimosis en el tercio distal de las extremidades inferiores. El examen neurológico es normal y no hay evidencia de asterixis ni encefalopatía hepática.

La endoscopía de vías digestivas altas no evidenció várices esofágicas ni fúndicas. El índice de rigidez hepática, medido con Fibroscan, fue de 14.6 KPa (F4). La prueba de alelos de la IL28B no estaba disponible, por eso no se consideró necesaria la biopsia hepática. 55

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

la presencia de ascitis, sangrado varicoso, encefalopatía y/o ictericia,5 las cuales tienen clara relación con el cuadro clínico, el tratamiento, el desenlace, la mortalidad y los factores predictores de muerte.6

INTRODUCCIÓN

Se estima que en América Latina 7.8 millones de personas tienen infección crónica por el virus de hepatitis C (VHC), de las cuales 4.2 millones están infectadas con el genotipo 1.1

La clasificación de Child-Pugh es el mejor predictor de mortalidad en cirróticos. Otros predictores en la cirrosis compensada son la presencia de várices, el recuento plaquetario, el tamaño del bazo y los niveles de globulinas gama; mientras que en la descompensada son los marcadores de disfunción circulatoria, la disfunción renal y el carcinoma hepatocelular.7 Los pacientes que logran una RVS mejoran las características histológicas del hígado y potencialmente la fibrosis retrocede.

Los grandes avances de las últimas décadas en el conocimiento de los mecanismos de replicación viral y su estructura genómica han permitido establecer en qué etapas dicha replicación puede inhibirse con medicamentos de diverso tipo.2 En el 2011 aparecen los antivirales de acción directa (AAD) de primera generación, que han permitido respuestas virales sostenidas (RVS) en 60-80% de los pacientes tratados. Tal respuesta depende del genotipo, la presencia de cirrosis y de los alelos de la IL28B, siendo estos factores excelentes predictores de respuesta a los tratamientos con interferones.3,4

Los pacientes con cirrosis que logran una RVS disminuyen diez veces el riesgo de hepatocarcinoma, la frecuencia de descompensación hepática y su mortalidad se reduce significativamente.8

Aunque los AAD obtienen una aceptable RVS, la elevada frecuencia de efectos adversos especialmente en cirróticos, la gran cantidad de tabletas y la larga duración de los regímenes terapéuticos (48 semanas) han creado la necesidad de introducir medicamentos más efectivos, menos tóxicos, libres de interferones y con regímenes terapéuticos de solo 12-24 semanas.

Actualmente, el seguimiento del paciente cirrótico Child-Pugh A debe hacerse de acuerdo con el consenso internacional de hipertensión portal realizado en el 2010 en Baveno V9 (Italia) y las guías internacionales para hipertensión portal y hepatocarcinoma.10,11

El propósito de este capítulo es revisar los regímenes terapéuticos más apropiados disponibles al año 2014 para pacientes con cirrosis Child-Pugh A, respondedores nulos, genotipo 1, según la literatura disponible y las guías de las sociedades internacionales más importantes (AASLD, EASL).

RAZONES DE LA RESPUESTA NULA AL TRATAMIENTO

Se define como “respuesta nula al tratamiento” la disminución de la carga viral a la semana 12 de tratamiento en valores <2 log10.12 La razón por la cual el tratamiento dual (pegINF/RBV) no resulta efectivo entre los pacientes no respondedores no está clara. La sensibilidad al interferón (basada en factores genéticos y virales), el estadio de la fibrosis y el genotipo viral parecen ser las tres causas fundamentales.12 Recordemos

CIRROSIS HEPÁTICA COMPENSADA (CHILD-PUGH A) POR VHC

La cirrosis es un proceso dinámico que evoluciona en dos etapas: compensada y descompensada. Esta última se define por 56

TraTamienTo de la hepaTiTis viral C genoTipo 1… / R. C. Botero, A. Varón P., M. Garzón O., O. A. Beltrán G., L. F. Santos

que la presencia de cirrosis impide la depuración de las células infectadas y bloquea la RVS que equivale a la erradicación de la infección.

nulos a pegINF/RBV). Se obtuvo una RVS de 40% en no respondedores.17 Adicionalmente, boceprevir fue evaluado en el estudio PROVIDE abierto con 49 (30%) respondedores nulos y solo 5 (10%) pacientes F3-F4, obteniendo una RVS de 45% y 31% en los genotipos 1b y 1a, respectivamente.20

¿TRATAMIENTO ANTIVIRAL ANTES O DESPUÉS DEL TRASPLANTE?

Hasta el año 2011 la única opción disponible para los pacientes no respondedores era administrarles nuevamente por más tiempo y a mayores dosis pegINF/RBV, lo que tenía éxito en un número muy limitado de casos (menos del 10% en cirróticos) e implicaba un alto riesgo de infecciones bacterianas.13

Ambos medicamentos potencian los efectos adversos de las terapias previas y generan nuevos efectos como rash y disgeusia, no descritos antes. Dados los resultados anteriores, concluimos que es aconsejable administrar inhibidores de proteasa de primera generación en aquellos cirróticos compensados ChildPugh ≤7 o MELD ≤18 con indicación para trasplante por carcinoma hepatocelular.

Los esquemas no eran ideales, pero en aquellos pacientes que lograban negativizar la carga viral se prevenía la recurrencia postrasplante.14,15,16

El primer antiviral fue evaluado en el estudio REALIZE, que incluyó aleatoriamente 663 pacientes con VHC genotipo 1a (45%) y 1b (45%) tratados previamente con pegINF/ RBV, 30% cirróticos y 25% no respondedores. Se obtuvo una RVS en respondedores nulos del 31%.19

Teniendo en cuenta la mejoría de 30% en la RVS en pacientes no cirróticos en comparación con los regímenes previos, nuestro grupo adoptó rápidamente los primeros AAD (boceprevir y telaprevir). Sin embargo, la ausencia de los nuevos AAD en nuestro país (tabla 1) ha determinado que aún sigamos utilizando de forma muy restringida boceprevir y telaprevir solo en pacientes cirróticos compensados por el aumento de los efectos adversos severos, citopenias grados 3 y 4, infecciones bacterianas, peritonitis bacteriana espontánea, mayor riesgo de descompensación clínica y de muerte. Esto se evidenció recientemente en el estudio CUPIC en Francia con pacientes cirróticos de la vida real (no en estudios clínicos), mostrando una RVS global de 40%, y si había disfunción hepática (albúmina <3.5 g/ml) o hipertensión portal (plaquetas <100 000), el riesgo de muerte o complicación severa fue del 44%.21

Boceprevir se evaluó en el estudio RESPOND-2, esta vez con 403 pacientes (44% genotipo 1b, 58% genotipo 1a, 10% cirróticos y 19% respondedores

La selección de los pacientes cirróticos debe ser realizada con mucho cuidado, teniendo en cuenta el tipo de respuesta previa (recaída, respuesta parcial, falta de respuesta), el

Aunque múltiples estudios han demostrado la baja eficacia (6-10%) y los frecuentes efectos adversos de pegINF/RBV en pacientes cirróticos compensados, hasta hace muy poco estos esquemas eran el único tratamiento disponible.12 Una limitación de dichos estudios es que incluyeron muy pocos individuos con cirrosis (10-26%), razón por la cual es prematuro extrapolar los resultados a este grupo especial de pacientes.17,18 Esta situación cambió cuando se introdujeron los AAD de primera generación: telaprevir y boceprevir.

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Ante la baja posibilidad de obtener una RVS con la primera generación de AAD en cirróticos genotipo 1 respondedores nulos, deberíamos preguntarnos si es justificable administrarlos dado su alto costo y la inminente aprobación de los regímenes de AAD libres de interferón con beneficios más claros y menores riesgos para el paciente.

Tabla 1. Opciones terapéuticas para el VHC genotipo 1 probablemente disponibles en el mundo en el 2014-2015 Medicamento

Duración

Simeprevir + pegINF + RBV

24-48 semanas

Sofosbuvir + pegINF + RBV

12 semanas

Faldaprevir + pegINF + RBV

24-48 semanas

Daclatasvir + pegINF + RBV

24 semanas

Asunaprevir + daclatasvir + pegINF + RBV

24 semanas

Sofosbuvir + RBV (INF-intolerante o no elegible, pretrasplante)

24 semanas, hasta THO

ABT-450/r** + ombitasvir + dasabuvir ± RBV

12 semanas

Sofosbuvir + simeprevir ± RBV (off label*)

12 semanas

Sofosbuvir + faldaprevir ± RBV (off label*)

12 semanas

Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV (off label*)

12-24 semanas

Sofosbuvir + ledipasvir dosis fija combinada ± RBV

8-12 semanas

La experiencia previa con pegINF/RBV demostró que era esencial que la combinación utilizada se base en un medicamento (backbone) de gran potencia, alto perfil de resistencia viral, efecto pangenotípico y poca toxicidad, combinado con otros agentes que potencien su actividad antiviral y con diferentes mecanismos de acción.23 Discutiremos la información disponible sobre los nuevos antivirales que inicialmente requerirán ser utilizados en regímenes combinados con pegINF/RBV, pero a medida que aparezcan otros se consolidará una nueva etapa de tratamiento libre de interferón.

Fuente: Pawlotsky23 * Por fuera de las indicaciones aceptadas ** Potenciado con ritonavir

INHIBIDORES DE PROTEASA

Simeprevir

Child-Pugh y el MELD, la presencia de hipertensión portal, los alelos de la IL28B y los niveles de plaquetas y albúmina.

En el 2013-14 se aprobó simeprevir (inhibidor de proteasa NS3-4A de primera generación y segunda onda). Este antiviral es más potente que los de primera generación, tiene menos efectos adversos, bajo perfil de resistencia genética y es de fácil administración para los genotipos 1 y 4. Fue evaluado en el estudio ASPIRE, que lo utilizó durante 24 semanas junto con interferón pegilado y ribavirina en pacientes respondedores nulos obteniendo una RVS de 33%.24,25

Un estudio reciente de Verna et al.22 con veinte pacientes en lista de espera para trasplante que habían recibido terapia triple con telaprevir (90%) por un promedio de catorce semanas, la mayoría sin respuesta a las terapias previas y hepatocarcinoma, mostró que en la semana doce de tratamiento 77% tenía la carga viral negativa, de los cuales siete se trasplantaron y seis continuaron negativos para el ARN VHC doce semanas después del trasplante. Dos pacientes requirieron hospitalización por descompensación y 25% suspendió la terapia por sus efectos adversos.

En el 2013, los estudios QUEST 1 y 2 evaluaron pacientes previamente no tratados (naive) de acuerdo al subtipo viral y la presencia de cirrosis en tratamiento combinado con simeprevir 150 mg diarios, vía oral + 58

TraTamienTo de la hepaTiTis viral C genoTipo 1… / R. C. Botero, A. Varón P., M. Garzón O., O. A. Beltrán G., L. F. Santos

pegINF/RBV por 12-36 semanas. En los pacientes genotipo 1, de acuerdo a la respuesta guiada por el tratamiento (RGT), se obtuvo una RVS de 58-65% en cirróticos. El medicamento fue bien tolerado y hubo una leve elevación de las aminotransferasas en 10% de los pacientes tratados.26,27

ron recaída y uno murió antes de negativizar la carga viral. Recientemente, la EASL presentó el último reporte del estudio COSMOS (cohorte 2) sobre la combinación de sofosbuvir y simeprevir con o sin RBV en pacientes genotipo 1 con fibrosis avanzada (F3-F4) y genotipo 1a por 12 semanas, donde documenta pocos efectos adversos. La RVS fue de 93%. La adición de RBV no reportó una diferencia significativa.31

Faldaprevir STARTVerso 3 estudió la eficacia de faldaprevir (FDV) en combinación con pegINF/RBV en pacientes genotipo 1 (53%), 40% ± F3 por 48 semanas (FDV 12 o 24 semanas), obteniendo una RVS de 33% en respondedores nulos y buena tolerancia.28

Ledipasvir + sofosbuvir Afdhal et al. 32,33 trataron a 440 pacientes con sofosbuvir, ledipasvir (inhibidor NS5A) y RBV durante 12 y 24 semanas, 20% de estos con cirrosis y genotipo 1a (80%) y 1b (20%), 40% no respondedores a telaprevir (4765%) o boceprevir (24-35%), obteniendo una RVS de 82-86% en cirróticos frente a 96-100% en no cirróticos (estudio ION-2).

INHIBIDORES DE ARN POLIMERASA

Sofosbuvir Aprobado en el 2013 en Estados Unidos y en el 2014 en Europa, sofosbuvir es un potente inhibidor de la polimerasa NS5B con alto perfil de resistencia genética, pangenotípico, de fácil administración y dosificación y asociado a mínimos efectos adversos y alto costo. Osinusi et al. 29 evaluaron el sofosbuvir y la RBV en un estudio de dos fases y dos grupos basados en la dosis de RBV de acuerdo con el peso en 50 pacientes, obteniendo una RVS promedio de 48% en el primer grupo y de 68% en el segundo.

ABT 450/r + ombitasvir/r + dasabuvir + RBV Poordad et al.34 randomizaron a 380 pacientes cirróticos genotipo 1 Child-Pugh A para recibir tratamiento combinado por 12 o 24 semanas con el inhibidor de proteasa de segunda generación ombitasvir, potenciado con ritonavir (ABT-450/r), el inhibidor de NS5A ombitasvir (ABT-267) y el inhibidor de la polimerasa no nucleotide dasabubir (ABT-333) con RBV, en un estudio abierto de fase 3 que incluyó 60% de respondedores nulos. Se demostró una RVS a las semanas 12 y 24 de 91,8% y 95,9%, respectivamente. Los tres efectos adversos más comunes fueron fatiga (32,746,5%), cefalea (27,9-30,8%) y náuseas (7,2-11,0%). Solo 2,1% de los pacientes tuvo que suspender el tratamiento por los efectos adversos.

Curry et al.30 administraron sofosbuvir y RBV a 61 pacientes en espera de trasplante por un período promedio de 17 semanas en un estudio de fase 2, genotipos 1-6, de los cuales 25% era naive y 75% ya había sido previamente tratado. De 40 pacientes trasplantados, 37 (92%) tenían ARN VHC negativo (<25 UI/ml) antes del trasplante y 18 (69%) obtuvieron una RVS a la semana 12 postrasplante. De estos, 7 (27%) tuvie59

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

o boceprevir (Recomendación B1).36 Por último, sofosbuvir 400 mg/día más RBV según el peso por 24 semanas exclusivamente cuando no haya otra opción libre de IFN disponible (Recomendación B2).36 Cuando no se disponga de ninguna de esas opciones, la triple combinación de peg-IFN, RBV y sea telaprevir o boceprevir, continúa siendo aceptable.36

Daclatasvir + sofosvubir Sulkwosky et al.35 estudiaron recientemente a 44 pacientes genotipo 1a (85%), <30% con F4 previamente tratados por 24 semanas, obteniendo una RVS de 93% con aceptable tolerancia. Podemos sostener que estamos cerca de encontrar el tratamiento ideal para este tipo de pacientes. Actualmente hay más de cuarenta nuevas moléculas (NS3/4A, NS5A o inhibidores NS5B) en desarrollo para el tratamiento del VHC.

Los pacientes con cirrosis deben ser vigilados con regularidad sin importar la RVS, pues el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular (CHC) e hipertensión portal disminuye pero no desaparece con la erradicación de la infección (Recomendación A1).36 La terapia antiviral está indicada en los pacientes en espera de trasplante hepático porque previene la infección del injerto si el ARN del VHC ha sido indetectable al menos treinta días antes del trasplante (Evidencia A1).36 Los pacientes con función hepática preservada (Child-Pugh A) con indicación de trasplante hepático por CHC deben ser tratados con 10001200 mg/día de RBV de acuerdo con su peso y 400 mg/día de sofosbuvir hasta el trasplante hepático (Recomendación A1).36 También pueden ser tratados con una combinación de pegIFN alfa semanal y 1000 a 1200 mg/día de RBV según el peso y 400 mg/día de sofosbuvir por 12 semanas (Recomendación B1).36 Es probable que la adición de otro agente antiviral directo mejore la prevención de la recurrencia del VHC postrasplante. Por lo tanto, los pacientes en espera de trasplante hepático genotipos 1 a 4 puede ser tratados con RBV y sofosbuvir a las dosis anotadas y daclatasvir 60 mg/día por 12 semanas antes del trasplante (Recomendación B1).37

GUÍAS DE TRATAMIENTO 2014 EN PACIENTES CIRRÓTICOS GENOTIPO 1

Los pacientes con cirrosis compensada deben ser tratados, en ausencia de contraindicaciones, para prevenir las complicaciones a corto y mediano plazo (Recomendación A1).36 Si un régimen de 12 a 24 semanas de IFN-AAD es tolerado en pacientes con cirrosis compensada y buena función hepática, sin citopenias, estos pueden ser tratados como se recomienda para los pacientes sin cirrosis (Recomendación B1).36 Hay seis opciones de tratamiento disponibles para los pacientes con hepatitis C crónica infectados con el genotipo 1, incluyendo esquemas con peg-IFN/RBV más sofosbuvir 400 mg/día por 12 semanas o simeprevir 150 mg/día por 12 semanas y luego 36 semanas de pegIFN-RBV en pacientes previamente no respondedores o respondedores parciales, incluidos los cirróticos (Recomendación A1),36 o daclatasvir 60 mg/día por 24 semanas (Recomendación B1)36 y esquemas libres de IFN con sofosbuvir 400 mg/día más simeprevir 150 mg/día por 12 semanas o sofosbuvir 400 mg/día más daclatasvir 60 mg/día por 24 semanas en pacientes previamente tratados con triple terapia con telaprevir

La eficacia y seguridad del simeprevir no ha sido estudiada en pacientes infectados con el VHC con compromiso hepático moderado a severo (Child-Pugh B o C). 60

TraTamienTo de la hepaTiTis viral C genoTipo 1… / R. C. Botero, A. Varón P., M. Garzón O., O. A. Beltrán G., L. F. Santos

Los estudios clínicos con simeprevir se han limitado a pacientes con enfermedad hepática compensada Child-Pugh A. No se recomienda su uso en pacientes con compromiso hepático moderado a severo y no debe ser utilizado en pacientes con cirrosis descompensada.37

Paciente cirrótico VHC Child-Pugh A G1 respondedor nulo Simeprevir + pegINF/RBV Sofosbuvir + pegINF/RBV Sofosbuvir + ledipasvir ± RBV Sofosbuvir + simeprevir ± RBV

CONCLUSIÓN DEL CASO CLÍNICO

Asunaprevir + daclatasvir ABT-450/r + ombitasvir y dasabuvir

Nuestra paciente fue tratada con eritropoyetina, danazol y hormona tiroidea hasta que estuvo en condiciones aceptables para recibir terapia triple con telaprevir, obteniendo cargas virales negativas a las 4, 12, 24, 48 semanas y RVS.

con RBV Figura 1. Algoritmo recomendado para el tratamiento del paciente cirrótico Child A genotipo 1 respondedor nulo con los nuevos AAD.

Sin embargo, el entusiasmo por el —en ese momento— nuevo tratamiento duró poco porque la paciente tuvo varias hospitalizaciones por infecciones urinarias, candidiasis, diabetes y depresión, las que pudieron tratarse adecuadamente. La experiencia obtenida nos lleva a pensar que si el caso se presentara hoy, le recomendaríamos los nuevos antivirales sin interferón para prevenir la descompensación. Actualmente la paciente se encuentra en excelentes condiciones, sin complicaciones de hipertensión portal o hepatocarcinoma.

• Los pacientes respondedores nulos al telaprevir o boceprevir no deben recibir inhibidores de proteasa por el riesgo de resistencia viral; es aconsejable utilizar antivirales que bloquen otras etapas de la replicación viral. • Preferimos el telaprevir al boceprevir porque tiene un régimen más simple y corto. • Los nuevos antivirales permitirán tratar a la mayoría de los pacientes cirróticos con VHC. • La ribavirina no desaparecerá ya que favorece la RVS y previene la recurrencia.

RECOMENDACIONES (figura 1) • Es necesario mejorar las condiciones de los pacientes que van a recibir AAD de primera generación con danazol o eltrombopag para las citopenias, antidepresivos y eritropoyetina. • La clave del éxito radica en escoger solamente a los pacientes cirróticos ChildPugh A sin complicaciones de hipertensión portal. • Los pacientes con hepatocarcinoma en lista de espera son excelentes candidatos para el tratamiento. 61

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⇐ Rafael Claudino Botero ⇐ Adriana Varón Puerta ⇐ Martín Garzón Olarte ⇐ Oscar A. Beltrán Galvis ⇐ Luisa Fernanda Santos

Sección I. HEPATITIS VIRALES

Hepatitis E crónica en inmunosuprimidos martín taGle arróSPide, JorGe macHicado

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6.8 g/dl; albúmina: 3.8 g/dl; urea: 12 mg/dl; creatinina: 0.8 mg/dl. Hemograma: 11.2 g/dl de hemoglobina, 108 000 plaquetas por mm3 y 4700 leucocitos por mm3. Los exámenes complementarios incluyeron antiVHA IgM, AgHBs, HBcAb, ADN VHB, anti-VHC Ab, ARN VHC, ARN VIH, EBV PCR, CMV PCR, anticuerpos antinucleares y antimúsculo liso, y nivel de acetaminofén; todos resultaron negativos. El anti-VHA IgG y el HBsAb fueron positivos.

CASO CLÍNICO

Paciente varón de 60 años acude a consulta cuatro meses después de un trasplante hepático ortotópico por cirrosis de Laennec. Su recuperación fue óptima excepto por una anemia postoperatoria, debido a la cual recibió cuatro unidades de glóbulos rojos. Las pruebas de función hepática se normalizaron un mes después del trasplante. Hace una semana siente fatiga asociada a mialgias, artralgias y parestesias de miembros inferiores. Su tratamiento inmunosupresor incluye tacrolimus, prednisona y micofenolato mofetilo. No recibe otra medicación. Su dieta es variada, pero consume comida marina y mariscos al menos tres veces por semana. No bebe licor desde hace cinco años, no usa drogas ni plantas medicinales; tampoco ha viajado fuera de Lima en los últimos diez años.

El ultrasonido del abdomen fue normal. La histopatología de la biopsia hepática mostró cambios consistentes con hepatitis aguda e inflamación linfocitaria periportal, sin evidencia de fibrosis ni rechazo agudo. Finalmente, los anticuerpos IgM e IgG contra el virus de la hepatitis E (VHE) fueron positivos, al igual que el ARN cualitativo para el VHE en suero (genotipo 3). Con base en la evidencia clínica, de laboratorio e histológica, se hizo un diagnóstico de hepatitis E aguda. Se optó por un manejo expectante y los síntomas remitieron, excepto por la fatiga. Durante el monitoreo cercano de la bioquímica hepática, las transaminasas permanecieron constantemente elevadas tras seis meses de la presentación inicial (AST 94 UI/l, ALT 135 UI/l), mientras que el resto de los exámenes de laboratorio se

El examen clínico reveló funciones vitales normales, pero disminución de la sensibilidad propioceptiva y discriminatoria en regiones distales de los miembros inferiores. No presenta ictericia, artritis, rash u otro déficit neurológico. Exámenes de laboratorio: AST: 187 UI/l; ALT: 263 UI/l; bilirrubina: 1.2 mg/dl; fosfatasa alcalina: 98 UI/l; proteína total: 64

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mantuvieron estables. Se obtuvo una nueva biopsia hepática y esta mostró cambios consistentes con hepatitis crónica, hepatitis de interfase y marcada actividad lobular necroinflamatoria. En ese momento se repitió la serología y el ARN cuantitativo en suero; ambos resultaron positivos, confirmando el diagnóstico de hepatitis E crónica.

hepatitis no A o B, y seroconversión hacia estas partículas. Adicionalmente, se inoculó una suspensión fecal del paciente a dos monos experimentales, los cuales también mostraron elevación de las enzimas hepáticas, excreción de las partículas virales en las heces y cambios histológicos de hepatitis viral.5 El agente infeccioso fue llamado virus de la hepatitis E (VHE), siguiendo las letras en el alfabeto de los cuatro agentes de hepatitis virales conocidos.6 Se han descrito muchas grandes epidemias desde 1955, mayoritariamente en Asia y África, pero ninguna en países desarrollados.7 Actualmente, la hepatitis E se ha convertido en la causa más común de hepatitis viral aguda e ictericia en el mundo, siendo un problema frecuente en países en desarrollo, donde ocurren infecciones esporádicas y epidemias periódicamente.8

DISCUSIÓN

Las hepatitis virales fueron reconocidas ocho siglos antes de Cristo. Los brotes de hepatitis virales eran frecuentes durante la Edad Media luego de las guerras, terremotos y hambrunas.1 No fue sino hasta mediados del siglo XX que se les clasificó como hepatitis A y B por su forma de transmisión, entérica y parenteral respectivamente. Los agentes de estas enfermedades fueron descubiertos durante la década de 1970 y se les llamó virus de la hepatitis A (VHA) y virus de la hepatitis B (VHB).2

La clonación y secuenciación del VHE tuvieron que esperar muchos años más debido a la escasez de partículas virales en los especímenes fecales de estudio, y fueron finalmente dilucidadas en 1990.6,9 Morfológicamente, el VHE es un virus ARN de cadena simple, sin envoltura, de 7.2 kb de tamaño y cuyo genoma contiene tres regiones codificables llamadas ORF (open reading frame). El ORF 1 codifica proteínas no estructurales con la actividad enzimática requerida para la replicación viral (metyltransferasa, proteasa, ARN helicasa y ARN polimerasa).8,10 El ORF 2 codifica las proteínas que conforman la cápside responsable del ensamblaje del virión, la interacción con células blanco y la inmunogenicidad. No se conoce bien la función del ORF 3, pero se cree que es necesario para la morfogénesis y la liberación del virión.8 La estructura genómica del VHE es única, y fue el primer miembro identificado de la familia Hepeviridae (género Hepevirus).10,11

La primera sospecha de transmisión entérica de un virus de la hepatitis no A o B fue descrita en 1980 por Khuroo3 tras un brote de 275 casos de hepatitis viral en una población de 16 620 habitantes que compartían una fuente de agua en el valle de Kashmir, India, y que tuvieron serologías negativas para hepatitis A y B. Un análisis retrospectivo de una epidemia de hepatitis viral en 29 300 individuos en Nueva Delhi entre 1955 y 1956, mostró que se trataba del primer brote descrito de hepatitis viral no A o B.4 La identificación del agente causante de estos brotes ocurrió en 1983, luego de que el Dr. Balayan, que era inmune al virus de la hepatitis A, se autoinoculara por vía oral un extracto de materia fecal de nueve pacientes con el agente causante de la epidemia. El día 36 desarrolló los síntomas típicos de la hepatitis aguda, en asociación con partículas virales en las heces que mostraban agregación con el suero de pacientes con

No existe una forma para cultivar eficientemente al VHE, por eso aún no se conoce 65

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el mecanismo por el cual el virus entra y se libera en las células.12 Sin embargo, se cree que el virus se replica primariamente en el citoplasma del hepatocito. Las consecuencias en el hígado de los sujetos infectados por el VHE están en gran parte reguladas por la respuesta inmune del huésped. Esta regulación incluye factores humorales, celulares e intracelulares tanto de la inmunidad adaptativa como innata.13 Los factores virales, incluyendo el genotipo y la dosis de inóculo infeccioso, y los del huésped (enfermedad hepática previa, gestación, polimorfismos genéticos), determinan el curso clínico de la infección.13

casos esporádicos de hepatitis E autóctona (endémica) en humanos. El genotipo 3 está globalmente distribuido en países en desarrollo y desarrollados (Estados Unidos de Norteamérica, Europa).8,10,11 Se han descrito casos de infección por este genotipo en cerdos, venados, jabalís, roedores, mangostas, mariscos y crustáceos.10 Incluso varios estudios han detectado ARN del VHE en alimentos comerciales como hígados porcinos o salchichas de cerdo.17 El genotipo 3 tiene la habilidad de cruzar entre especies. Esto se ha visto en sujetos que adquirieron el VHE luego de consumir carne cruda o poco cocida de alguna especie contaminada,18 y viceversa, en cerdos a los cuales se les infectó con suero de pacientes con el VHE.19 El genotipo 4 solo se ha descrito en humanos y cerdos en el sudeste de Asia (China, Japón, Taiwán).20

Existen cuatro genotipos del VHE (1-4) típicamente asociados a infección en humanos11 y al menos dos genotipos adicionales más divergentes solo descritos en jabalís.12 La clasificación actual de las variantes del VHE está en transición debido a las diferencias en el análisis genético de los virus aislados en distintas especies.14 Si bien esta clasificación va a cambiar en un futuro cercano, concentraremos nuestra atención en la clasificación tradicional de los cuatro genotipos que afectan a los humanos. Todos los genotipos del VHE comparten un mismo serotipo.15 Los genotipos 1 y 2 son virus humanos que no tienen reservorio animal conocido, causan epidemias de hepatitis principalmente en países en vías de desarrollo y se transmiten por vía fecal-oral o por beber agua contaminada por excretas. El genotipo 1 ha sido descrito mayoritariamente en Asia y África, mientras que el genotipo 2 se distribuye en México y África.8,10,11 La transmisión de persona a persona no ha sido comprobada, pero un estudio reciente en Uganda sugirió la importancia de los factores domésticos en los brotes del VHE.16

La seroprevalencia del VHE en adultos de países en vías de desarrollo, donde la transmisión es en su mayoría fecal-oral, varía de 30 a 80%.21 La primera evidencia serológica del VHE en Latinoamérica se presentó en Venezuela en 1994.22 Desde entonces se han publicado muchos estudios de seroprevalencia, pero son difíciles de comparar debido a su variabilidad metodológica y de laboratorio. Las tasas de prevalencia reportadas en poblaciones rurales y urbanas de Latinoamérica varían entre 1 a 10%,23 siendo 20% la más alta descrita en un estudio realizado en la Amazonía de Bolivia, que reportó seroprevalencias de 20 a 40% en algunas comunidades.24 Por ende, la presunción de algunos autores que señalaban a Latinoamérica como una región altamente endémica es probablemente falsa al comparar las seroprevalencias de la región con las de países desarrollados. En México y el Caribe, donde ocurren epidemias de hepatitis E por genotipo 1, se ha reportado una seroprevalencia comparable a la encontrada a otros países de Latinoamérica.23 Sin

Por otro lado, los genotipos 3 y 4 causan zoonosis en diferentes especies animales y 66

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E aguda registrado en Estados Unidos. La interpretación de todos estos estudios de seroprevalencia es un reto, ya que no existe un test aprobado por la FDA o un estándar de referencia con el que se pueda comparar la sensibilidad y especificidad de los tests comercialmente disponibles usados en estos estudios locales.15

embargo, se requiere realizar estudios con pruebas serológicas de alta sensibilidad y especificidad diagnóstica para confirmar tales hallazgos. En el Perú, Vildósola et al.25 reportaron una prevalencia de anticuerpos IgG anti-VHE en trabajadores de Lima que tenían contacto con aguas contaminadas (desagüe). Nosotros reportamos los primeros casos documentados de hepatitis E aguda en el Perú en dos pacientes de mediana edad provenientes de estrato socio-económico alto.26 Asimismo, en un estudio con trabajadores que tenían contacto directo con cerdos en cinco camales de Lima Metropolitana hallamos una prevalencia de anticuerpos IgG anti-VHE del 28%, y que había correlación entre la probabilidad de infección y la cantidad de años desempeñando dicho oficio.27

Existen otras formas de transmisión del VHE además de las ya mencionadas fecaloral y por zoonosis, pero son infrecuentes y se limitan a reportes de casos. Estas incluyen las transfusiones sanguíneas, a través de órganos trasplantados, la transmisión nosocomial31 y la transmisión vertical al feto.32 Las dos primeras tienen relevancia en el caso presentado. Solo se ha reportado un caso de transmisión del VHE en un paciente que recibió un trasplante hepático ortotópico y desarrolló hepatitis E crónica.33 La transmisión del VHE por transfusiones sanguíneas ha sido ampliamente estudiado. Debido al carácter asintomático de la mayoría de casos de hepatitis E, muchos sujetos infectados podrían ser elegibles para donación de sangre.34 Dos estudios recientes evaluaron el riesgo de infección a través de transfusiones sanguíneas.35,36 En el primero, la seroprevalencia de IgG en 1019 donantes de sangre en Alemania fue de 6,8%, con seroconversión en 7/69 individuos transfundidos a los dos años de seguimiento, de los cuales tres tuvieron ARN VHE detectable en su muestra inicial. Solo un sujeto de los que recibió una de estas unidades desarrolló probable infección subclínica con ARN VHE, VHE IgM, IgG positivos y ARN negativo tras 41 días de infección.35 Otro estudio evaluó a 1939 donantes de sangre: la prevalencia del VHE IgG fue de 21,8% en el 2006 y de 16% en el 2012; 0,4% tuvo VHE IgM y ninguno tuvo ARN VHE positivo. Ninguno de los 362 pacientes transfundidos que pudieron ser seguidos desarrolló seroconversión.36

La infección por el VHE se está incrementando en los países desarrollados, en donde se creía poco común. Contrariando el concepto de que estos casos provenían en su mayoría de viajeros a áreas tropicales, estudios recientes han demostrado que la infección autóctona predomina en estos países probablemente causada por zoonosis.8,28 La seroprevalencia del VHE en países de baja incidencia varía de <1% a >20%.21 Por ejemplo, en Estados Unidos de Norteamérica, según los datos recogidos por la NHANES III entre 1988 y 1994, la seroprevalencia fue de 21%.29 Tan elevada prevalencia generó escepticismo, sugiriendo que existía una alta tasa de infección subclínica, una alta tasa de hepatitis aguda por el VHE no reconocida, o sobrediagnóstico debido a una elevada tasa de falsos positivos en el test utilizado.30 Basado en esta última hipótesis, un estudio más reciente usó un test serológico de alta precisión diagnóstica en la NHANES entre 2009 y 2010, mostrando una seroprevalencia de 6%.21 Tal seroprevalencia es más acorde con el bajo número de casos de hepatitis 67

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rica) que sigue a este período puede estar acompañada por fiebre, anorexia, astenia, fatiga, disgeusia, mialgias, artralgias, náuseas, vómitos, dolor abdominal y cambios en el tránsito intestinal.10,45 Esta fase dura en promedio tres días (rango 1-7) pero a veces puede durar más, y es seguida por la fase ictérica de la enfermedad.43 Si bien la ictericia es un hallazgo característico, se encuentra solo en el 40% de pacientes46 y puede estar acompañada por hipocolia, coluria y molestias abdominales. Durante esta fase la fiebre y la anorexia usualmente se han resuelto. Algunos pacientes presentan síntomas colestásicos como prurito. Los hallazgos en el examen físico pueden incluir hepatomegalia, esplenomegalia, dolor en el cuadrante superior derecho y linfadenopatías no dolorosas. Los exámenes de laboratorio muestran aumento de las transaminasas, elevación de las bilirrubinas y leve aumento de la fosfatasa alcalina. Las imágenes de ultrasonido, tomografía y resonancia magnética ayudan a descartar procesos focales en el hígado u obstructivos de la vía biliar.47 En la mayoría de casos, esta fase dura entre dos a cuatro semanas y es autolimitada.45 En algunos pacientes la fatiga y la debilidad pueden persistir a pesar de la resolución de la ictericia.43

Estos estudios reflejan que los exámenes serológicos para el VHE fallan en predecir la transmisión por transfusión y que la evaluación de ácidos nucleicos podría medir mejor este riesgo. A pesar de los resultados negativos de estos estudios, la transmisión del VHE por transfusión se ha reportado varias veces en Europa y Japón,37-40 incluyendo casos de hepatitis aguda y hepatitis crónica en inmunosuprimidos.41 Se requieren más estudios para cuantificar mejor el riesgo de transmisión del VHE por transfusión sanguínea. No existe una recomendación para realizar tamizaje sistemático para VHE en la sangre de donantes sanguíneos, pero si se comprueba que la transmisión del VHE por transfusiones es frecuente, quizá se convierta en una medida preventiva para grupos en riesgo de hepatitis crónica o fulminante.34,42 HEPATITIS AGUDA

El espectro clínico de la infección aguda por el VHE varía desde una infección silente (subclínica o asintomática) hasta una hepatitis anictérica, hepatitis ictérica y hepatitis fulminante.43 La mayoría de los casos de infección por el VHE tiene un curso clínico asintomático y excede entre dos a cuatro veces los casos sintomáticos.8 Un ensayo clínico realizado en China para evaluar la vacuna del VHE en 110 000 individuos reveló que menos del 5% de los que seroconvierten desarrollan síntomas de hepatitis aguda durante el seguimiento.44

La tasa de fatalidad varía de 0,5 a 4% en series publicadas de pacientes hospitalizados.43 Esta podría ser una sobreestimación de la fatalidad del VHE. Otros estudios de población durante brotes de hepatitis E han mostrado una fatalidad menor de 0,6%.48 Las características epidemiológicas de las epidemias de hepatitis E se han mantenido constantes desde el primer brote descrito en Nueva Delhi.15,49 Tanto las formas epidémicas como esporádicas del VHE en gestantes están característicamente asociadas a una alta tasa de ataque, una mayor severidad de la enfermedad (hepatitis fulminante) y una mayor mortalidad.43 La

El cuadro típico en áreas hiperendémicas (genotipo 1 y 2) es una hepatitis aguda ictérica, indistinguible clínicamente de otras formas de hepatitis viral.11,43 El grupo etario más afectado es el que va desde los 10 a los 40 años. El período de incubación de la hepatitis E tiene una media de cuarenta días (rango de 2-8 semanas).10 La fase de pródromo (también llamada preicté68

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hepatitis fulminante asociada a gestación es común con la infección por el genotipo 1. En algunos países, el VHE constituye la causa más común de hepatitis en gestantes.50 El incremento del riesgo de hepatitis fulminante en las gestantes es lo que elevaría su mortalidad particularmente en el tercer trimestre, con tasas de fatalidad por hepatitis E de 10-25%.51 No se sabe qué factores aumentan el riesgo de severidad en las gestantes, pero podrían estar involucrados factores hormonales o inmunológicos.43 El riesgo de complicaciones obstétricas, como ruptura prematura de membranas y restricción del crecimiento intrauterino, también se incrementa en gestantes con hepatitis E. Los varones adultos jóvenes tienen también mayores tasas de ataque por el virus de la hepatitis E.15

merulonefritis membranosa, púrpura de Henoch-Schönlein), pancreáticas (pancreatitis aguda) y neurológicas.43 El espectro de daño neurológico causado por el VHE es amplio y su descripción data de los últimos años. Las complicaciones neurológicas reportadas incluyen neuropatía periférica, poliradiculopatía inflamatoria, síndrome de Guillain-Barré, parálisis de Bell, mielitis transversa, meningoencefalitis aguda, pseudotumor cerebri, miopatía proximal y parálisis de pares craneales (oculomotor, facial).46,54 Se ha descrito estas manifestaciones en alrededor de 5% de los casos de hepatitis E genotipo 354 y en contadas ocasiones con el genotipo 1. Una vez resuelta la infección viral, los síntomas neurológicos desaparecen espontáneamente.54 La presencia de hepatitis aguda y síntomas neurológicos, principalmente neuropatía periférica, debe hacer sospechar al clínico la posibilidad de que el factor causante sea el VHE, ya que otras hepatitis agudas no se manifiestan con síntomas neurológicos.54

Los casos de hepatitis E autóctona (genotipos 3 y 4) tienen características clínicas distintivas que los separan de las formas epidémicas. La edad promedio en que ocurre es a los 60 años, con una ratio hombres:mujeres de 3:1, y es más frecuentemente leve o subclínica. De presentarse, los síntomas de pródromo son similares a los descritos en los casos epidémicos, y 75% de los casos agudos desarrollan ictericia.52,53 Típicamente, los pacientes se presentan con ALT alrededor de 1500 UI/l. La mayoría de casos se recupera entre la cuarta y sexta semana. La alta mortalidad reportada durante la gestación con el genotipo 1 no se ha descrito con los genotipos 3 y 4; sin embargo, la mortalidad estimada es de alrededor del 10%. Si bien se cree que estos genotipos ocurren luego de una zoonosis, la identificación del consumo de un alimento sospechoso o un contacto reciente con un animal es inusual en casos individuales.8

La infección sintomática puede ser subdiagnosticada porque la presentación clínica es indistinguible de otras formas de hepatitis aguda. El diagnóstico diferencial incluye hepatitis A aguda, hepatitis B aguda, hepatitis por virus del Epstein-Barr, hepatitis autoinmune, hepatitis inducida por medicamentos, entre otras. Esta última ha recibido particular atención.55 Un estudio mostró que 13% de pacientes con este diagnóstico habían realmente sido casos de hepatitis E aguda no diagnosticada.56 Otro estudio similar en Estados Unidos reveló que 3% de los casos de hepatitis por medicamentos fueron causado por hepatitis E.57 Se han descrito casos autóctonos de hepatitis aguda sobrepuesta a enfermedad hepática crónica.58 Algunos pacientes son asintomáticos hasta que ocurre la injuria hepática aguda por el VHE.43 Muchos de estos casos pueden ser mal diagnosticados

Se han reportado varias manifestaciones extrahepáticas del VHE. Estas incluyen anormalidades hematológicas (hemólisis, trombocitopenia), autoinmunes (glo69

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como descompensación de la enfermedad hepática crónica, cuando en realidad se trata de casos de hepatitis E aguda. Se ha señalado que esta superinfección incrementa el riesgo de hepatitis fulminante y la mortalidad de los pacientes con enfermedad hepática crónica.58

cimen y son el paso inicial para determinar el genotipo del VHE. Los métodos indirectos con anticuerpos se han usado tradicionalmente para el diagnóstico de la hepatitis E. Los anticuerpos anti-VHE IgM pueden ser detectados tempranamente en el curso de la enfermedad, entre tres a cuatro días del inicio de la ictericia, y persistir un promedio de cinco meses. La IgG aparece poco después de la IgM; y se ha reportado que puede permanecer hasta por catorce años, pero se desconoce el tiempo exacto.47 Existen diferentes ensayos inmunológicos usados en centros médicos y de manera comercial que detectan distintos fragmentos proteicos, usualmente del ORF 2 (cápside) y en algunos casos del ORF 3. La sensibilidad de los ensayos serológicos varía de 17 a 100% y la especificidad de 78 a 96%. Esto se debe a la variedad de técnicas usadas y la baja concordancia entre ensayos. A pesar de eso, la presencia de IgM se usa para el diagnóstico de hepatitis E aguda en la práctica clínica. Esta estrategia es favorecida en zonas altamente endémicas, pero requiere confirmación con pruebas de detección de ARN en zonas no endémicas. El descubrimiento de nuevas técnicas más confiables para la detección de IgM e IgG para el VHE debería ser una prioridad de la investigación.47

Los métodos diagnósticos del VHE se clasifican en directos e indirectos. Los directos incluyen el cultivo o visualización del patógeno (microscopía electrónica) y la detección de sus componentes de ácidos nucleicos (PCR en tiempo real) o de proteínas virales (inmunoensayo enzimático). Los métodos indirectos consisten en la detección de la respuesta inmune humoral (IgM para infección reciente, IgG para exposición previa; a través de inmunoensayo enzimático, inmunocromatografía y otras) o celular (ELISPOT) del huésped a la infección.47 La detección directa del VHE por microscopía electrónica fue útil en el descubrimiento del virus y en los estudios iniciales para evaluar la patogénesis de la enfermedad. Sin embargo, la técnica es poco sensible, costosa y difícil de realizar. Ha sido reemplazada por la detección de ácidos nucleicos, que es muy sensible y específica para el diagnóstico del VHE. Las dos técnicas que se han usado son PCR de transcripción reversa y amplificación isotérmica de asas de ADN. Ambas pueden arrojar resultados de ARN falsamente negativos en pacientes con hepatitis E aguda ya que la viremia y excreción del VHE son de duración corta (tres semanas luego del inicio de síntomas) y pueden haberse resuelto cuando el paciente busca atención médica. Sin embargo, son las mejores pruebas disponibles para pacientes inmunosuprimidos con hepatitis E aguda, pacientes con hepatitis E crónica y aquellos con manifestaciones extrahepáticas. Estas técnicas de amplificación se aplican a cualquier tipo de espé-

La mayoría de casos de hepatitis E aguda son autolimitados y no requieren tratamiento. Sin embargo, en pacientes con enfermedad hepática crónica que desarrollan enfermedad severa se ha usado ribavirina con buenos resultados.59,60 No se ha estudiado el tratamiento antiviral en gestantes debido a su teratogenicidad, y es necesario hacerlo. HEPATITIS CRÓNICA

La hepatitis E crónica es definida por la persistencia del ARN del VHE en el suero 70

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o las heces por más de seis meses.8 Sin embargo, recientemente este concepto es materia de debate ya que los pacientes que no resuelven la infección a los tres meses no lo hacen en el período entre tres y seis meses. Por tanto, algunos la definen como persistencia del ARN del VHE por más de tres meses.61,62 La mayoría de casos ha ocurrido en pacientes trasplantados de órganos sólidos.61,63-67 Se ha descrito hepatitis crónica en casos de trasplante de hígado como en el que presentamos,33,62,68,69 de riñón,70,71 de corazón72,73 y de pulmón.74,75 Adicionalmente, se han reportado algunos casos en individuos con VIH76-78 y con malignidades hematológicas durante la quimioterapia o luego de un trasplante alogénico de células madre.79,80 Estos casos ocurren mayormente asociados a infección por el VHE genotipo 3.67 No se ha reportado infección crónica con los genotipos 1, 2 o 4.55 Son muy raros los casos descritos de hepatitis E crónica en sujetos sin inmunosupresión.81-83

nica.8,62,67 La biopsia hepática juega un rol importante en los pacientes que han recibido trasplante hepático para descartar el rechazo agudo. Los hallazgos histológicos durante la etapa aguda incluyen hepatitis con lesiones lobulares dominantes, inflamación sin balonamiento y con áreas de necrosis con cuerpos acidófilos. El tracto portal puede estar moderadamente expandido e incluir un infiltrado inflamatorio de predominio linfocitario.67 Durante la etapa crónica se encuentran cambios de hepatitis crónica, incluyendo fibrosis y hepatitis portal, con denso infiltrado linfocitario y grados variables de necrosis. Al comparar los hallazgos histológicos agudos y crónicos, la actividad Metavir puede progresar de 1 a 2.2 y la puntuación de fibrosis de 1.2 a 1.5.67 Alrededor de un tercio de los pacientes trasplantados resuelve espontáneamente la infección por el VHE, mientras que dos tercios desarrollan infección crónica.67,84 La tasa de evolución a cirrosis es de 16% en los sujetos que desarrollaron hepatitis E crónica.84 Diversos factores están involucrados en la persistencia de la infección aguda en los pacientes trasplantados. Estos factores incluyen el grado de inmunosupresión, el tiempo entre el último episodio de rechazo agudo e infección, el tiempo transcurrido desde el trasplante, la leucopenia, la linfopenia y el bajo conteo de células T.8 El análisis multivariado mostró que el uso de tacrolimus y la trombocitopenia fueron los dos únicos factores predictivos de hepatitis crónica en las personas trasplantadas de órganos sólidos.84 Se ha observado que la progresión a fibrosis hepática y cirrosis en estos pacientes puede ser rápida, en algunos casos dos años luego de la infección inicial.66

En un estudio de 85 pacientes postrasplantados de órganos sólidos con infección por el VHE de diecisiete centros de trasplante de Europa, solo 32% fue sintomático al momento del diagnóstico.84 El síntoma más frecuente fue la fatiga y apenas un paciente tuvo ictericia. La elevación de ALT fue más modesta: alrededor de 260 UI/l (+/-38 UI/l).84 En otro estudio de 14 pacientes postrasplantados que tuvieron infección aguda por el VHE, 50% tuvo fatiga, artralgias y mialgias; el resto fue asintomático. Los síntomas duraron usualmente dos semanas y solo uno perdió mucho peso y tuvo ictericia.67 El anti-VHE IgG e IgM pueden ser negativos pues es probable que no haya seroconversión;85 en los pacientes trasplantados las técnicas moleculares (ARN VHE) en suero y/o heces son las indicadas para confirmar el diagnóstico de hepatitis aguda y cró-

El objetivo principal del tratamiento es erradicar la detección del ARN del VHE en el suero o las heces. Los objetivos secundarios 71

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

son mejorar los síntomas, la bioquímica hepática y la histología.62 En los pacientes trasplantados, el primer paso en el tratamiento es disminuir las drogas inmunosupresoras, especialmente aquellas que tienen como blanco las células T.62,63 Alrededor de 30% de pacientes resuelve la infección con esta intervención.84 Sin embargo, no se ha definido bien los niveles terapéuticos deseados de estas drogas. Esta intervención parece segura en pacientes con trasplantes hepáticos, pero no para aquellos que recibieron trasplante pulmonar o cardíaco.62

Un estudio reciente de casos y controles investigó los factores de riesgo asociados a infección por el VHE en pacientes de órganos trasplantados, y el análisis de regresión logística encontró que los únicos fueron el consumo de carne de animales salvajes o cerdo.64 En consecuencia, se recomienda que los sujetos inmunosuprimidos eviten comer carne de animales salvajes, carne cruda o poco cocida (principalmente de cerdo o mariscos).11,85 Se ha establecido que el VHE se inactiva al cocinar los alimentos a más de 70 °C.92 Varios años de investigación han resultado en el desarrollo de dos vacunas seguras y altamente efectivas contra el VHE.44,93,94 Sin embargo, existen aún muchas preguntas y obstáculos tanto financieros como regulatorios para implementarlas. Su utilidad en la población en riesgo de infección —como los pacientes con enfermedad hepática crónica, los trasplantados o los que viven en zonas endémicas— requiere futuros estudios.

Un estudio reciente en hepatocitos humanos mostró que los inhibidores de la calcineurina como la ciclosporina y el tacrolimus promueven la infección por el VHE, mientras que el micofenolato mofetilo suprime su replicación, y los esteroides tienen un efecto neutro.86 Tales hallazgos son importantes para planear futuros ensayos clínicos comparando el manejo de las drogas inmunosupresoras en estos pacientes. En aquellos que no resuelven la infección en tres meses o a quienes no se puede disminuir el régimen inmunosupresor, debe considerarse la terapia antirretroviral.8 Se ha investigado varias estrategias terapéuticas incluyendo interferón, ribavirina, o ambos. El régimen antiviral de elección es la monoterapia con ribavirina por tres meses en dosis de 600-800 mg/día y corregida para la función renal para prevenir la anemia hemolítica.60,87-89

LECCIONES DEL CASO CLÍNICO

• La hepatitis E no debe ser considerada una entidad rara sino incluirse en el diagnóstico diferencial inmediato de todo paciente con hepatitis ictérica aguda. • A diferencia de las demás hepatitis virales conocidas, la hepatitis E puede ser transmitida por varios animales salvajes. Las personas que trabajan con animales, principalmente cerdos, conforman un grupo de riesgo.

El tratamiento con interferón es de segunda línea porque incrementa el riesgo de rechazo agudo al órgano trasplantado y es menos tolerado.90,91 Algunos proponen usar interferón como droga inicial en pacientes que han recibido trasplante de hígado.62 Se requieren nuevos ensayos clínicos para aclarar esta controversia. En pacientes con otro tipo de inmunosupresión el régimen terapéutico está menos establecido.78

• La hepatitis viral E tiene la capacidad de convertirse en crónica principalmente en pacientes inmunosuprimidos, por eso el índice de sospecha debe ser alto en caso de persistencia de elevación de las transaminasas en pacientes que han sido sometidos a trasplante de órganos sólidos. 72

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⇐ Martín Tagle Arróspide ⇐ Jorge Machicado

Sección ii

Hepatopatías autoinmunes, tóxicas y metabólicas

Sección II. HEPATOPATÍAS AUTOINMUNES, TÓXICAS Y METABÓLICAS

Esteatohepatitis no alcohólica en obesidad mórbida y diabetes mellitus 2 edmundo J. martínez, amador e. Guzmán, roberto V. León

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de color amarillento, bordes romos y de superficie francamente irregular, sin llegar a formar nódulos de regeneración. La histología revela esteatosis macrovesicular (80% de los hepatocitos), acentuado componente necroinflamatorio, presencia de cuerpos hialinos de Mallory y formación de septos fibrosos grado 3, estadio 3 (figura 1).

CASO CLÍNICO

Paciente varón de 44 años de edad acude a nuestra consulta porque desde hace aproximadamente cinco años sus pruebas hepáticas muestran alteraciones. Tres años atrás fue evaluado por un médico internista. La ecografía de entonces reveló esteatosis hepática grado 3 y le recomendaron dieta y ejercicio. El paciente presenta obesidad importante y fue diagnosticado con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) hace un año tras ser hospitalizado por celulitis en el miembro inferior derecho; también tiene hiperlipidemia mixta. Su consumo de bebidas alcohólicas es muy ocasional. Su padre falleció a los 60 años de infarto miocárdico y era portador de DM2. En el examen físico muestra presión arterial 140/90 mmHg e IMC 45 kg/m2, presencia de hiperpigmentación en la región axilar bilateral y los pliegues del cuello (acantosis nigricans) e importante acúmulo de panículo adiposo en el abdomen (obesidad central). El resto del examen físico no revela alteraciones. Los resultados del laboratorio son: AST: 50 U/l; ALT: 70 U/l; BT: 2.1 mg/dl; y serologías negativas para los virus de la hepatitis B y C. El ultrasonido abdominal reporta enfermedad hepática difusa y esteatosis hepática moderada. La biopsia hepática evidencia hallazgo macroscópico de hígado

¿Cuál es la mejor estrategia para el manejo de este paciente? ¿A todos los pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) se les debe realizar una biopsia hepática? ¿Cuál es el rol de las glitazonas en los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y diabetes? ¿Es seguro el uso de estatina y fibratos en los pacientes con enfermedad hepática crónica? ¿Se debe

Figura 1. Biopsia hepática del paciente evidencia septos fibrosos y cuerpos de Mallory.

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Cuadro 1. Causas de esteatosis hepática Esteatosis hepática Esteatohepatitis no alcohólica 10-25%

Consumo de alcohol (hombres >30 g/día y mujeres >20 g/día)

Fibrosis 25%

Infección por el virus de la hepatitis C

Cirrosis hepática 2-5%/año

Nutrición parenteral Medicamentos (tamoxifeno, corticoides, amiodarona, etc.)

Hepatocarcinoma 2-3%/año

Enfermedad de Wilson Hígado graso agudo del embarazo

Figura 2. Evolución de la enfermedad hepática grasa no alcohólica

Síndrome de HELLP

metabólico y requiere por definición la evidencia de esteatosis hepática por estudios de imágenes o histopatológicos, y la ausencia de causas secundarias de acumulación de grasa hepática (cuadro 1) como consumo de alcohol, medicamentos esteatogénicos y enfermedades hereditarias, entre otras.1,2

Cuadro 2. Definiciones de la enfermedad hepática grasa no alcohólica2

Enfermedad hepática grasa no alcohólica

Espectro de entidades en ausencia de consumo de alcohol, desde hígado graso, esteatohepatitis hasta cirrosis.

Hígado graso no alcohólico

Infiltración grasa hepática sin evidencia de injuria hepatocelular en la forma de balonamiento de los hepatocitos y sin evidencia de fibrosis.

Esteatohepatitis no alcohólica

Presencia de esteatosis hepática e inflamación. Injuria del hepatocito (balonamiento), con o sin fibrosis.

La EHGNA comprende un espectro de patologías que va desde el hígado graso no alcohólico, la EHNA hasta eventualmente la cirrosis hepática (cuadro 2).2,3 El 10-25% de los pacientes con enfermedad hepática silente o esteatosis hepática desarrollan EHNA y el 5-8% de los que padecen esta última evolucionan hacia cirrosis hepática en los siguientes cinco años2,4 (figura 2). Es importante recalcar que cuando se revisa a fondo a los pacientes con cirrosis hepática criptogénica, la gran mayoría corresponden a pacientes con EHNA no diagnosticada.4

plantear la cirugía bariátrica como parte del tratamiento inicial de la EHNA? EL PROBLEMA

La EHGNA es la causa más común de hepatopatía alrededor del mundo. Tiene una prevalencia de 15-30% en Occidente, la que se incrementa a 58% en los individuos con sobrepeso.1

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS CON LA EHGNA

Actualmente, la EHGNA es considerada la manifestación hepática del síndrome

El incremento del índice de masa corporal (IMC) junto con el aumento de la grasa

Obesidad

EstEatohEpatitis no alcohólica En obEsidad mórbida y db2 / E. J. Martínez, A. E. Guzmán, R. V. León

Síndrome metabólico

visceral son factores de riesgo bien establecidos en el desarrollo de la EHGNA, porque el tejido adiposo disfuncional y la lipotoxicidad promueven la resistencia a la insulina y la disfunción de las células beta pancreáticas.5 Tanto es así que más del 80% de los pacientes con EHGNA son obesos (IMC >30 kg/m2).6

La obesidad central y la esteatosis hepática son considerados factores de riesgo independientes para síndrome metabólico. Como mecanismos fisiopatológicos subyacen la resistencia a la insulina y la lipotoxicidad hepática, muscular, pancreática y endotelial producida por el exceso de ácidos grasos libres provenientes tanto del tejido adiposo disfuncional como de las fuentes exógenas.

Machado et al.7 evaluaron la prevalencia de EHGNA en pacientes con obesidad mórbida mediante la revisión de doce estudios observacionales y transversales que incluyeron un total de 1620 pacientes. La prevalencia de esteatosis hepática fue de 91%, la de EHNA de 37% y la de cirrosis de 1,7%. En estos estudios, la diabetes mellitus y la resistencia a la insulina fueron las condiciones principalmente asociadas al desarrollo de EHNA.

Boyraz et al.11 evaluaron a 451 niños obesos entre los 8 y 18 años de edad, de los cuales 217 (48,1%) fueron diagnosticados con EHGNA y 96 (21,3%) cumplían criterios de síndrome metabólico. La prevalencia de EHGNA entre los pacientes que cumplían con los criterios de síndrome metabólico fue de 73% (70 pacientes). La prevalencia de los criterios de síndrome metabólico fue mayor en los pacientes con EHGNA que en aquellos sin EHGNA.

Liew et al.8 revisaron la histopatología de 160 pacientes con obesidad mórbida sometidos a cirugía bariátrica, sea bypass gástrico o banda gástrica, observando una prevalencia de EHNA de 33,8%.

En Venezuela, 60% de los pacientes con EHGNA presentan sobrepeso u obesidad franca y se ha documentado la presencia de resistencia insulínica en 90% de los no diabéticos.12

Resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2 Estudios ultrasonográficos en pacientes con diagnóstico de DB2 mostraron que el 69% tiene EHGNA. En un estudio retrospectivo de 132 pacientes con diagnóstico histopatológico de EHGNA, Younossi et al.9 reportaron que los pacientes con DB2 tenían mayor tasa de cirrosis y mortalidad que aquellos sin DB2.

Dislipidemia Entre los pacientes con EHGNA son comunes los altos niveles de triglicéridos y los bajos niveles de HDL. Assy et al.13 documentaron la prevalencia de infiltración grasa hepática en pacientes con dislipidemia. De los 95 pacientes evaluados, 55% tenía hipercolesterolemia, 26% hipertrigliceridemia severa, 15% dislipidemia mixta y 4% hipertrigliceridemia moderada. El ultrasonido abdominal resultó normal en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia, mientras que los que tenían hipertrigliceridemia severa o dislipidemia mixta presentaron más frecuentemente esteatosis hepática.

Igualmente, en un estudio de 328 pacientes, 16,5% tenía diagnóstico de DB2. La prevalencia de EHGNA y EHNA en la cohorte entera fue de 46 y 12%, respectivamente. Sin embargo, en 74% de los pacientes diabéticos se observó EHGNA y EHNA en 22%.10 81

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Estadificación de la EHGNA

Existen otros factores de riesgo emergentes asociados con la EHGNA: síndrome de ovario poliquístico, apnea obstructiva del sueño, hipopituitarismo, hipogonadismo, resección pancreático-duodenal e hipotiroidismo.2

El NAFLD Fibrosis Score (NFS) [puntaje de fibrosis EHGNA] es una ecuación que evalúa seis variables: edad, hiperglicemia, IMC, plaquetas, albúmina y AST/ALT. La probabilidad de fibrosis se obtiene según el resultado de la ecuación. Si el resultado es <-1.5, la probabilidad es baja; si está entre <-1.5 y <0.67, la probabilidad es intermedia; y si es >0.67, la probabilidad es alta.14,18,19

DIAGNÓSTICO DE EHGNA

Debe sospecharse la presencia de EHGNA en todos aquellos individuos obesos, diabéticos o portadores de síndrome metabólico.14 La gran mayoría de estos pacientes son asintomáticos y la enfermedad se detecta al observar elevación de las aminotransferasas en las pruebas de laboratorio de rutina realizadas por cualquier otra razón médica, o en los estudios de imágenes (ultrasonido abdominal, tomografía axial computarizada o resonancia magnética nuclear) (figura 3). Sin embargo, para llegar a este diagnóstico clínicamente hay que descartar la presencia de las causas de esteatosis hepática citadas en el cuadro 1.

Fibrometer es una herramienta que permite establecer si hay fibrosis tomando en cuenta la edad, el peso, la glucosa en ayunas, la AST, la ALT, la ferritina y el conteo plaquetario. Cales et al.20 compararon test sanguíneos de fibrosis hepática específicos para EHGNA (Fibrometer y el NFS) con test no específicos (APRI) en 235 pacientes con EHGNA. El Fibrometer demostró un alto rendimiento y proporcionó un diagnóstico confiable de fibrosis significativa, superando a los otros dos puntajes. El Fibroscan es un método no invasivo que correlaciona la velocidad de la onda con la rigidez hepática. Este método fue inicialmente ideado para los pacientes con infección por el virus de la hepatitis C. Los valores de corte son 4.85, 7.38, 9.28, 13.33 y 25.34 kPa, los cuales representan los distintos estadios: Estadio 0 (no esteatosis), Estadio 1 (fibrosis perivenular perisinusoidal), Estadio 2 (fibrosis portal pericelular), Estadio 3 (fibrosis septal) y Estadio 4 (cirrosis)21 (figura 4).

En el 50% de los pacientes con esteatosis simple y en el 80% de los pacientes con EHNA se encuentra elevación de la alanina aminotransferasa (ALT) y de la aspartato aminotransferasa (AST).15 En los pacientes con EHGNA también se observa una relación AST/ALT menor de uno.16 Sin embargo, es importante recalcar que existen pacientes con transaminasas normales y con esteatosis hepática en estudios de imágenes que también pueden tener EHNA. Por otro lado, aparte de los diferentes estudios de imágenes mencionados, para realizar el diagnóstico de EHGNA también destacan el índice de grasa hepática, compuesto de cuatro parámetros (IMC, circunferencia abdominal, triglicéridos y GGT), y la biopsia hepática, sea percutánea o por laparoscopía, que continúa siendo el estándar de referencia.17

¿Cuándo realizar biopsia hepática? Hay que considerar la biopsia hepática en los pacientes con EHGNA que tienen riesgo incrementado de esteatohepatitis y fibrosis avanzada. La presencia de síndrome metabólico y las alteraciones del puntaje NFS pueden ser utilizados para identificar a los 82

EstEatohEpatitis no alcohólica En obEsidad mórbida y db2 / E. J. Martínez, A. E. Guzmán, R. V. León

nes en la distribución topográfica característica (zona 3): (i) esteatosis, la cual es un requisito para el diagnóstico de EHGNA (al menos 5% de los hepatocitos deben contener gotas de grasa); (ii) injuria hepatocelular, representada por el aclaramiento del citoplasma y el balonamineto de las células hepáticas con o sin cuerpos acidófilos o necrosis; (iii) inflamación, sea lobular o portal, compuesta de células inflamatorias mixtas.23

Diagnóstico EHGNA

¿En qué pacientes? Obesos, diabéticos y con síndrome metabólico

Descartar causas secundarias de EHGNA

Test de lab: AST, ALT, ALT/ AST

Ultrasonido abdominal o índice de grasa hepática

Figura 3. Algoritmo diagnóstico de la EHGNA

Manejo terapéutico de la EHGNA/ EHNA NAFLD Fibrosis Score

Métodos no invasivos Estadiaje del EHGNA

La terapia para la EHNA puede prevenir y revertir la injuria hepática inducida por la lipotoxicidad. La primera estrategia consiste en corregir la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia y reducir la masa grasa, en particular la grasa visceral. La segunda estrategia consiste en prevenir o revertir el daño celular hepático inducido por la lipotoxicidad, lo que puede lograrse inhibiendo la peroxidacion lipídica y el estrés oxidativo, o con el uso de antiinflamatorios, antiapoptóticos o de otros agentes hepatoprotectores.23

Fibrometer Fibroscan Citokeratina 18 (CK18)

Métodos invasivos

Biopsia hepática

Figura 4. Estadificación de la enfermedad hepática grasa no alcohólica

pacientes con riesgo de esteatohepatitis y fibrosis significativa.2

MEDIDAS NO FARMACOLÓGICAS

Asimismo, es útil en pacientes con sospecha de EHGNA en los que pueden coexistir otras patologías que generen esteatosis hepática y no es factible excluirlas sin la biopsia.2

Pérdida de peso Aún no se ha establecido cuánto peso debe perder un paciente con EHGNA. Sin embargo, Suzuki et al.24 realizaron un trabajo en el que asociaron los cambios en el peso corporal y el estilo de vida con cambios en los niveles de ALT, concluyendo que una reducción de peso de al menos 5% y el subsecuente control y ejercicio regular son suficientes para la normalización de las aminotransferasas y, por ende, beneficiosos para el manejo de la EHGNA. Promrat et al.25 llevaron adelante un estudio controlado para examinar

Igualmente es recomendada en aquellos pacientes sometidos a cirugía bariátrica o colecistectomía si antes se les encontró esteatosis hepática en los estudios de imágenes, especialmente en el marco de factores de riesgo metabólico y de elevación de las aminotransferasas.22,23 La definición histológica en los adultos con EHNA se basa en la combinación de lesio83

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

los efectos de la dieta, los ejercicios y los cambios en el estilo de vida en los pacientes con EHGNA, teniendo como objetivo la reducción de 7% del peso corporal. Observaron que la reducción de peso mejoró la histología hepática de los pacientes con EHNA en lo que respecta a la inflamación lobular, el balonamiento y el puntaje de actividad histológica.

con EHGNA a ocho semanas de ejercicios, lo que produjo una reducción relativa de 13% de los lípidos en el hígado. La oxidación lipídica, el control de la glicemia y el modelo de evaluación de la resistencia a la insulina también mejoraron. La actividad física se correlaciona inversamente con la grasa intrahepática, incrementa la sensibilidad a la insulina y reduce la grasa abdominal. Ciertas sociedades internacionales recomiendan al menos 150 minutos semanales de actividad física moderada o 75 minutos de actividad física intensa semanal, además de actividades de fortalecimiento muscular.23

Dieta No se conoce tampoco cuál es la dieta óptima para perder peso y mejorar la EHNA; sin embargo, deben evitarse los alimentos que contribuyen a la insulinorresistencia y los diferentes mecanismos fisiopatológicos que desencadenan la EHGNA. El jarabe de maíz rico en fructuosa, los refrescos y las grasas trans son parte de los alimentos que deben ser restringidos en los pacientes con EHGNA.23 Los pacientes con esta entidad también presentan una reducción de la relación del omega 3 / omega 6, por eso ciertos trabajos clínicos y experimentales concluyen que el aumento de dicha proporción puede conducir a la mejora metabólica e histológica de estos pacientes.23 Capanni et al.26 evaluaron la eficacia de la ingesta prolongada de suplementos combinados de ácidos grasos polinsaturados de cadena larga número 3 en 42 pacientes con EHGNA, resultando en una disminución significativa de los niveles de AST, ALT, GGT y triglicéridos en relación con el grupo control. Igualmente se observó mejoría del ecopatrón hepático.

Cirugía bariátrica En algunas series, la cirugía bariátrica tuvo efectos beneficiosos en la esteatohepatitis y en la fibrosis. Tal mejora se centró fundamentalmente en la corrección de la insulinorresistencia en los pacientes. Mathurin et al.28 se ocuparon de los efectos a largo plazo de la cirugía bariátrica en la injuria hepática, para lo cual realizaron un estudio prospectivo (5 años) para evaluar la fibrosis y la EHNA en los pacientes obesos intervenidos: observaron mejoría en la prevalencia y en la severidad de la esteatosis y el balonamiento a un año y cinco años después de la cirugía bariátrica. Se sugiere la biopsia hepática sistemática durante la cirugía porque la injuria hepática es asintomática, incluso con fibrosis avanzada o cirrosis.

Actividad física Se ha encontrado que la actividad física sola reduce la esteatosis hepática, independientemente de la pérdida de peso. Hallsworth et al.27 expusieron a 11 adultos sedentarios

Tratamiento farmacológico El objetivo de la terapia farmacológica en los pacientes con EHNA es prevenir la 84

EstEatohEpatitis no alcohólica En obEsidad mórbida y db2 / E. J. Martínez, A. E. Guzmán, R. V. León

Glitazonas

progresión de la fibrosis y de la cirrosis hepática, así como evitar las descompensaciones.

Las glitazonas son probablemente los únicos componentes que han demostrado ser beneficiosos en los pacientes con EHNA.23

Conociendo la historia natural de la EHNA, aquellos pacientes sin fibrosis o con fibrosis leve no requieren terapia farmacológica específica. El tratamiento dirigido al hígado puede indicarse en caso de EHNA con fibrosis intermedia, en los que presentan alta actividad histológica, en los pacientes con factores de riesgo para fibrosis avanzada y obviamente en los que tienen fibrosis en puente y cirrosis.23

Se han realizado estudios para evaluar los efectos de la rosiglitazona y la pioglitazona en los niveles de aminotransferasas y la histología hepática en pacientes adultos con EHGNA, la gran mayoría no diabéticos. Estos demostraron mejoría en la esteatosis hepática, la balonizacion y los puntajes de inflamación, pero no así en la fibrosis. Está probado que el tratamiento a largo plazo (más de 3 años) no confiere un beneficio histológico adicional en comparación con el tratamiento durante el primer año.2,23

Metformina Diversos estudios clínicos han evaluado los efectos de la metformina en los pacientes con EHGNA, como su papel en el descenso de las aminotransferasas, la mejora de la insulinorresistencia y en los cambios histopatológicos hepáticos.2

Sanyal et al.30 administraron a 247 pacientes con EHNA sin diabetes 30 mg diarios de pioglitazona, 800 UI/día de vitamina E o placebo durante 96 semanas, observando que los efectos de la vitamina E y de la pioglitazona fueron similares en el descenso de los niveles de ALT, AST, la reducción de la esteatosis y la inflamación lobular, pero no en la fibrosis.

Un estudio realizado por Loomba et al.29 evaluó los efectos de la metformina en la sensibilización a la insulina, la composición corporal, los niveles de alanino aminotransferasas y la histología hepática en pacientes con EHNA. Enroló a 28 pacientes para recibir 2 gramos de metfortmina al día. El 30% alcanzó respuesta histológica. Igualmente, muchos pacientes perdieron en promedio 6 kg, con lo cual se observó mejoría en el índice de actividad de EHNA y los niveles de ALT. También hubo mejoría en la sensibilidad a la insulina, pero el grado de cambio no se correlacionó con la mejoría histológica, por eso se concluyó que la mejoría histológica observada estaba más asociada a la pérdida de peso.

Vitamina E El estrés oxidativo es considerado un mecanismo clave en la injuria hepatocelular en los pacientes con EHNA. La AASLD recomienda el uso de alfa-tocoferol administrado a dosis de 800 UI/día para mejorar la histología hepática en los pacientes no diabéticos con EHNA.2 La vitamina E se asocia a la disminución de las aminotransferasas en pacientes con EHNA, a la mejoría de la esteatosis, la inflamación y la balonizacion pero no de la fibrosis hepática.2

La AASLD plantea que la metformina no tiene un efecto significativo en la histología hepática y no la recomienda como tratamiento específico para pacientes adultos con EHNA.2 85

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Ácido ursodeoxicólico

CONCLUSIONES

Lindor et al.31 randomizaron a 166 pacientes con EHNA a recibir entre 13 y 15 mg/ kg/día de ácido ursodeoxicólico o placebo durante dos años para evaluar los cambios en la bioquímica hepática así como en la histología, observando que no hubo diferencias entre ambas terapias en los pacientes con EHNA. La AASLD no recomienda el uso de ácido ursodeoxicólico en el tratamiento de la EHGNA en todo su espectro clínico.2

• La EHGNA incluye un espectro clínico constituido por la esteatosis hepática, la esteatohepatitis no alcohólica y la cirrosis hepática. • La EHGNA es la causa más frecuente de enfermedad hepática en el mundo. • La EHGNA está asociada a condiciones como obesidad, dislipidemias, diabetes mellitus tipo 2 e insulinorresistencia. • La EHGNA es típicamente asintomática y se descubre por la alteración de las pruebas hepáticas en exámenes de laboratorio de rutina o en estudios de imágenes.

Estatinas Los pacientes con EHGNA y EHNA tienen mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, tanto es así que es considerara la principal causa de morbimortalidad.2

• Se puede establecer el estadio de la EHGNA mediante la aplicación de métodos no invasivos (Fibrometer, NAFLD Fibrosis Score, Citokeratina 18, Fibroscan) e invasivos (biopsia hepática).

En los últimos años, los estudios retrospectivos y prospectivos han establecido que las estatinas son seguras en los pacientes con enfermedad hepática y que no hay evidencia de que los pacientes con enfermedad hepática crónica, incluyendo la EHNA, tengan mayor riesgo de presentar injuria hepática por estatinas que aquellos sin enfermedad hepática.2

• La biopsia hepática debe ser realizada en aquellos pacientes con EHGNA con riesgo incrementado de presentar EHNA y fibrosis (pacientes con síndrome metabólico con alteración de pruebas hepáticas), así como también en los pacientes sometidos a cirugía bariátrica y colecistectomía.

Por otro lado, diversos estudios han demostrado que el uso de estatinas puede mejorar las pruebas bioquímicas hepáticas así como la histología en los pacientes que presentan EHNA, pero se trata de estudios con un pequeño número de pacientes y poco rigurosos.

• Los cambios en el estilo de vida, que incluyen dieta saludable, actividad física y pérdida de peso, son fundamentales en el tratamiento. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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Nuevas terapias Actualmente se están probando nuevas terapias para el tratamiento de los pacientes con EHNA,32 como los análogos del péptido similar al glucagón tipo 1, los inhibidores DPP-IV, los probióticos y la betaína. 86

EstEatohEpatitis no alcohólica En obEsidad mórbida y db2 / E. J. Martínez, A. E. Guzmán, R. V. León Guideline by the American Association for the Study of Liver Disease, American College of Gastroenetrology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012;55(6):2005-23.

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⇐ Edmundo J. Martínez ⇐ Amador E. Guzmán ⇐ Roberto V. León

Sección II. HEPATOPATÍAS AUTOINMUNES, TÓXICAS Y METABÓLICAS

Hepatitis alcohólica raúL Lazarte cuba, cLaudia PaVez azurmendi, Jaime Poniachik teLLer

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En Chile, la cirrosis es la cuarta causa de muerte, y dentro de esta el alcohol representa la principal causa con 39% del total.5 De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el 2014 se consumieron 9.6 litros de alcohol puro per cápita en Chile (9.2 en Estados Unidos de Norteamérica – EE. UU. y 10.2 en Canadá). Chile es el país con el más alto número de años de vida perdidos por mortalidad debida al abuso de alcohol frente a EE. UU., Canadá, Suecia y Noruega.6

CASO CLÍNICO

Paciente de 59 años de edad con antecedentes de ingesta de 80 gramos de alcohol al día durante más de treinta años acude a consulta por ictericia, fiebre y ascitis. Exámenes de laboratorio: 16 200 leucocitos con 70% de neutrófilos; bilirrubina total: 7.2 mg/dl; AST: 90 UI/dl; ALT: 40 U/dl; tiempo de protrombina: 20%; creatinina: 1,3 mg/dl. El curso es tórpido. La función discriminante de Maddrey modificada es de 34,6; presenta un MELD de 23. Se trata con prednisolona 40 mg al día sin respuesta favorable. Se le realiza biopsia hepática.

La OMS coloca al alcohol como el segundo factor de riesgo para la salud en los países desarrollados.2 Recientemente, algunos países —Chile y el Perú entre ellos— han aprobado nuevas leyes que aumentan las penalidades por conducir bajo la influencia del alcohol o en estado de ebriedad.*1

INTRODUCCIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA

El consumo excesivo de alcohol es una de las mayores causas de morbimortalidad prevenible.1,2,3 En el Perú, 44% de todas las muertes por enfermedad hepática se han atribuido al alcohol. En 1995, según datos del Ministerio de Salud, la cirrosis fue la primera causa de muerte entre los 25 y 50 años, hecho que tiene gran repercusión socio-económica pues este grupo etario constituye un porcentaje importante de la población económicamente activa.4

Los efectos del alcohol sobre el hígado dependen de la cantidad y duración del consumo. La ingesta de alcohol incluso por pocos días puede producir hígado graso (esteatosis), encontrándose hepatocitos con macrovesículas de triglicéridos. Aunque el hígado graso alcohólico mejora *

Véase al respecto <http://gestion.pe/noticia/361771/ aumentan-penas-conducir-estado-ebriedad>.

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Citokinas e inflamación

con la abstinencia, la esteatosis predispone a los individuos que continúan bebiendo a la fibrosis hepática y la cirrosis.7 El riesgo de cirrosis se incrementa proporcionalmente con la ingesta de 30 o más gramos de alcohol al día.8

Uno de los hallazgos característicos considerado un marcador de HA es la infiltración de neutrófilos en la sangre (leucocitosis). A diferencia de otras condiciones inflamatorias en las cuales los neutrófilos periféricos no están necesariamente incrementados, en la HA por lo general sí lo están.13

Un estudio reciente realizado por Becker et al.9 señala que los jóvenes, las mujeres y los bebedores compulsivos tienen más riesgo de desarrollar hepatitis alcohólica (HA). La HA es un síndrome clínico en sujetos con abuso crónico del alcohol cuyo espectro de presentación clínica es amplio. Los cuadros más severos se caracterizan clínicamente por descompensación hepática e hipertensión portal.10,11 Debido a la alta mortalidad asociada a esta entidad, así como a la falta de tratamientos farmacológicos adecuados, se han dirigido mayores esfuerzos hacia el desarrollo de nuevas terapias.10

La interleukina-8 (IL-8) ha sido identificada inmunohistoquímicamente en el hígado de pacientes alcohólicos.13-14 Otro factor quimiotáctico es un metabolito del ácido araquidónico relacionado con el leucotrieno B. Este compuesto es liberado en cultivos de hepatocitos cuando se incuban con etanol;14 esto probablemente produce un daño por la acción de los radicales libres sobre las membranas.15,16

Endotoxina

PATOGÉNESIS

La endotoxina es un lipopolisacárido (LPS) de la pared celular de las bacterias gram negativas. Estudios en animales han mostrado una fuerte correlación entre la endotoxina y la severidad de la injuria hepática alcohólica. La endotoxemia precede a la esteatohepatitis en el modelo animal experimental.

La comprensión de la patogénesis de la enfermedad hepática asociada a la ingesta de alcohol es escasa. Lo que se sabe es que algunos pacientes que han abusado del alcohol en forma crónica desarrollan enfermedad hepática, primariamente debido a que el hígado metaboliza la mayoría de etanol ingerido. De esta forma, se requiere el metabolismo del alcohol para que la injuria hepática ocurra; sin embargo, las variaciones en el metabolismo del alcohol no explican la susceptibilidad variable a la enfermedad hepática por alcohol.10

Estudios realizados en humanos con enfermedad hepática por alcohol (EHA) y HA han mostrado que estos presentan elevados niveles séricos de LPS.10,17,18 La permeabilidad intestinal (PI) aumenta ocho veces en los pacientes con HA respecto de los controles. Hay una correlación significativa entre PI y LPS.19 Así, el alcohol incrementa la PI y la traslocación bacteriana de LPS, lo que estimula los TLR (Toll-like receptor/receptores tipo Toll) -4 en el hígado.13,20

La mayoría de los pacientes que consumen alcohol en exceso no desarrollan HA; solo 20% aproximadamente lo hace.12 Hay diversos factores que pueden contribuir al desarrollo de HA, como las citokinas, el estrés oxidativo, los productos de la oxidación del alcohol, entre otros. 90

Hepatitis alcoHólica / Raúl Lazarte Cuba, Claudia Pavez Azurmendi, Jaime Poniachik Teller

Injuria por citoquinas

ción de aductos son: (i) podrían provocar, junto a las proteínas intracelulares, una disfunción celular;28 y (ii) los aductos de proteínas unidas al acetaldehído pueden servir como neoantígenos, provocando respuestas inmunes humorales y mediadas por células para desarrollar inflamación.28,29

Las células de Kuppfer estimulan la cascada inflamatoria y la producción de interleukina -1 (IL-1), la cual recluta leucocitos. Además, aumentan el nivel de IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α). Finalmente, el FNT-α actúa como mediador de muerte celular a través de la caspasa 8 (apoptosis) y la caspasa 1 (necrosis celular).20

Ciclooxigenasa 2 (COX-2)

En animales que tuvieron ingesta de etanol se ha reportado la generación de aductos en la superficie externa de los hepatocitos, los cuales fueron reconocidos por anticuerpos. Este complejo antígeno-anticuerpo puede desencadenar una reacción citotóxica mediada por células que destruye a los hepatocitos.30

La COX-2 se eleva en la injuria hepática experimental. Su inhibición podría tener un efecto beneficioso.22

Daño inmunológico

Otra molécula, el ligando inducido por apoptosis que tiene relación con el FNT-α, puede también contribuir a la injuria.21

El sistema inmune innato está muy implicado en la respuesta hepática al alcohol.31 La función dendrítica alterada puede llevar a un incremento de la liberación de citoxinas proinflamatorias.32

Estrés oxidativo El estrés oxidativo daña las células por las especies reactivas del oxígeno, permanece como un factor de injuria hepática alcohólica y es un factor desencadenante de fibrosis.23-25

Grasa dietaria

La ingesta crónica de alcohol eleva los niveles de sintetasa de óxido nítrico,26 lo cual incrementa la producción de especies reactivas del oxígeno que producen compuestos tóxicos en el hígado.26,27 La NADPH oxidasa de las células de Kuppfer produce una especie activa (superóxido).

La inflamación puede estar influenciada por la grasa de la dieta.22 La identificación de un polimorfismo nucleotídico simple en el gen PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain-containing protein 3) (también llamado adiponutrina) aumenta el riesgo en la enfermedad alcohólica33 y no alcohólica.34 El mecanismo exacto de esta proteína, que es una fosfolipasa, es desconocido.

Formación de aductos

En resumen:

Tanto el acetaldehído como los radicales de hidroxietilo son derivados de la oxidación del etanol. Estos se unen covalentemente a proteínas y van formando aductos que son antigénicos. Dos consecuencias potencialmente importantes de la forma-

• La patogénesis de la enfermedad hepática asociada a la ingesta de alcohol aún no es completamente entendida. • El etanol es metabolizado por diversas vías, cada una de las cuales puede contribuir a la toxicidad. 91

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

• La disrupción de la función de barrera intestinal lleva a la traslocación bacteriana y el aumento de endotoxinas. • Hay una activación del sistema inmune innato en el hígado. • Se produce apoptosis celular, necrosis e inflamación; luego aparece la fibrosis. PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LA HEPATITIS ALCOHÓLICA

La AST se encuentra más de dos veces por encima de lo normal; raramente se eleva sobre los 300 UI/ml. La relación AST/ALT es mayor o igual a 2. En los casos más severos, el volumen corpuscular medio (VCM), el nivel de bilirrubina sérica y la INR están elevados. El incremento de la creatinina sérica es un signo de mal pronóstico: puede ser el inicio de un síndrome hepatorrenal y de la muerte.11 La biopsia en la HA puede demostrar características específicas, incluyendo esteatosis (82%), cuerpos de Mallory (76%), depósitos de colágeno intrasinusoidales y pericentrales, balonamiento de hepatocitos con inflamación lobular e infiltrado polimorfonuclear (97%) que afecta la región perivenular en estadios tempranos, y fibrosis con o sin cirrosis. La severidad de la inflamación y los cambios colestásicos se correlacionan con un mal pronóstico, pudiendo también predecir la respuesta al tratamiento con corticoides en la HA grave.36,37

La HA es un síndrome clínico de amplio espectro que va de leve a severo. Se caracteriza por ictericia e insuficiencia hepática, por lo general después de décadas de consumo excesivo de alcohol (una ingesta promedio de aproximadamente 100 gramos por día).35 No es raro que el paciente haya dejado el consumo de alcohol varias semanas antes de la aparición de los síntomas. La edad típica de presentación es entre los 40 a 60 años. El tipo de alcohol consumido no parece influir en el riesgo de tener HA. La incidencia es desconocida, pero la prevalencia fue de aproximadamente 20% en una cohorte de 1604 pacientes con alcoholismo.35

Algunos estudios han demostrado que la confirmación histológica del diagnóstico de HA se logra en alrededor del 70-80% de los pacientes.12 La indicación para realizar el diagnóstico histológico va a depender del riesgo/beneficio que implique en cada caso.38

El signo cardinal de la HA es la rápida aparición de ictericia. Otros signos y síntomas comunes incluyen fiebre, ascitis y atrofia muscular. Los pacientes con HA grave pueden presentar encefalopatía y hepatomegalia.11

EVALUACIÓN DE SEVERIDAD Y PRONÓSTICO DE LA HEPATITIS ALCOHÓLICA

Las decisiones sobre el tratamiento dependen de la capacidad para estimar el pronóstico de un paciente. Algunas características individuales y los resultados de laboratorio e histológicos han sido probados como medidas de pronóstico de la enfermedad.

DIAGNÓSTICO DE HEPATITIS ALCOHÓLICA

Ante la falta de pruebas de confirmación, una buena anamnesis (que incluya a los familiares) debe establecer una historia precisa del consumo de alcohol del paciente. Este es uno de los principales desafíos en el diagnóstico de la HA.

Se han desarrollado diversos sistemas de puntuación para determinar qué pacientes 92

Hepatitis alcoHólica / Raúl Lazarte Cuba, Claudia Pavez Azurmendi, Jaime Poniachik Teller

están en alto riesgo de morbimortalidad. Todos los sistemas actuales para la evaluación de la gravedad de la HA tienen limitaciones, pero la puntuación de la función discriminante de Maddrey modificada (FDMm) ha sido la más usada.39 La inclusión del tiempo de protrombina (TP) expresado en segundos es un inconveniente para el cálculo de la puntuación de la FDM, porque el tiempo de protrombina puede variar mucho dependiendo de la sensibilidad del reactivo de tromboplastina utilizado para la prueba.3

liza la relación internacional normalizada (INR), la creatinina sérica y la bilirrubina sérica como variables, tiene la ventaja sobre la puntuación Maddrey de predecir la probabilidad de supervivencia en el paciente individual. Se recomienda un MELD mayor a 21 para iniciar terapia con esteroides.47-52

El sistema de puntuación FDM deriva de varios trabajos clínicos y luego fue modificado (FDMm). Se calcula con la siguiente fórmula: [4,6 x (tiempo de protrombina del paciente – tiempo de protrombina control) + bilirrubina total (mg/dl).39,40 Los pacientes con puntaje mayor o igual a 32 tienen alto riesgo de morbilidad, con una mortalidad estimada a un mes de 30-50%.40 Aquellos con evidencia de encefalopatía y FDM elevada tienen aún mayor mortalidad.

Una puntuación de Lille (calculada a partir de la edad, la función renal, la albúmina, el tiempo de protrombina, la bilirrubina sérica y el cambio de bilirrubina en el día 7) de >0,45 después de una semana de esteroides se asocia con una mortalidad del 75% a los seis meses.56 Además del descenso en los niveles de bilirrubina a la semana de tratamiento, el puntaje de Lille56,57 ha sido ampliamente utilizado para evaluar la respuesta al tratamiento, predecir la sobrevida y la suspensión de los esteroides.

La puntuación de Glasgow para HA (Glasgow Alcoholic Hepatitis Score - GAHS) y el modelo ABIC están limitados por la falta de validación internacional, pero pueden ser utilizados para estratificar mejor a los pacientes en riesgo.53-55

También se han utilizado modelos dinámicos que incorporan cambios en los exámenes de laboratorio en el tiempo para estimar el pronóstico de los pacientes, incluyendo el cambio de la bilirrubina en la primera semana de hospitalización, este último significativamente relacionado con el pronóstico de los pacientes con HA tratados con corticoides.41

Diversos estudios han evidenciado la utilidad de recalcular los índices durante la hospitalización, generalmente a la semana, tanto para la FDMm como para el MELD. Un cambio mayor o igual a 2 puntos en el MELD en la primera semana es un predictor independiente de mortalidad hospitalaria.58-60 Los pacientes con HA asociada a una infección por el virus de la hepatitis C (VHC) tienen mayor mortalidad que los pacientes con solo HA.61-63 Ninguno de los modelos de supervivencia actuales incorpora al VHC como una variable. Además, el consumo de >120 g/día de alcohol, la infección y la hemorragia digestiva también se asocian con un mal pronóstico.

Se han propuesto otros sistemas de puntuación20 para estratificar a los pacientes con HA, como el modelo índice de la Universidad de Toronto,42 el modelo ABIC (age, bilirrubin, INR, creatinine / edad, bilirrubina, INR, creatinina),43 el MELD (Model for End-stage Liver Disease / Modelo para la enfermedad hepática en fase terminal),44 la escala de Glasgow45 y Beclere;46 sin embargo, no se han establecido niveles de corte significativos. El MELD, que uti-

Hasta hace poco no existía una clasificación histológica sistemática para determinar el 93

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

pronóstico de los pacientes con HA, pero el equipo del Hospital Clinic de Barcelona analizó los datos de 121 pacientes e identificó las características histológicas asociadas con la severidad, creando un sistema de puntuación histológico mediante regresión logística para predecir la mortalidad a corto plazo (90 días). El tiempo analizado fue entre enero del 2000 y enero del 2008 con pacientes con HA.64

En adultos se recomienda suplementos que contengan un mínimo de tiamina (100 mg al día),71,72 vitamina B6 (2 mg al día)72 y ácido fólico (400 mcg a 1 mg al día).72 Se recomienda una ingesta proteica de 1,21,5 g/kg y 35-40 kcal/kg al día en pacientes con EHA.67 En caso de mala tolerancia oral, estos pacientes se pueden alimentar mediante una sonda de nutrición enteral.

El grado de fibrosis, el grado de infiltración de neutrófilos, el tipo de bilirrubinostasis y la presencia de megamitocondrias se asociaron de forma independiente con la mortalidad a 90 días. Se utilizó estos cuatro parámetros para clasificar a los pacientes con bajo, moderado o alto riesgo de muerte en un plazo de tres meses. Curiosamente, el tipo de bilirrubinostasis predijo el desarrollo de infecciones bacterianas.64

FARMACOTERAPIA

Corticoesteroides El tratamiento más estudiado en pacientes con HA grave es el que emplea corticoesteroides. Una serie de trabajos clínicos evalúan su uso, pero la mayoría son pequeños. Los corticoides representan la terapia más ampliamente aceptada en pacientes con HA, sugiriéndose el uso de prednisolona en aquellos con FDMm mayor o igual a 32 y/o que tengan encefalopatía y/o un MELD mayor a 21. Algunos estudios muestran mejoría en el pronóstico y disminución de la mortalidad a corto plazo, mientras otros no describen efectos beneficiosos. Cabe señalar que estos trabajos usan distintos criterios de inclusión y exclusión, dosis variables y fueron realizados en diferentess poblaciones.

TRATAMIENTO

Abstinencia La piedra angular en la terapia de la HA es la abstinencia, sin embargo, esta no evita el riesgo de desarrollar cirrosis, aunque el riesgo es mayor en aquellos que siguen consumiendo alcohol, particularmente si son mujeres.65,66

Los metaanálisis de los datos de pacientes individuales de cinco estudios randomizados controlados que utilizaron corticoesteroides para HA severa mostraron que 85% de los tratados con corticoesteroides sobrevivió a un mes comparado con solo 65% de los no tratados, lo cual representa un 50% de beneficio en la sobrevida. El número necesario a tratar con corticoides es de cinco pacientes para prevenir una muerte.49 Los esteroides más utilizados son prednisolona (40 mg por vía oral diarios) o metilprednisolona (32 mg por vía parenteral para pacientes que no pueden recibirla por vía oral) durante cuatro semanas.

Terapia nutricional y suplementos La desnutrición calórico-proteica es un hallazgo frecuente en los pacientes alcohólicos con enfermedad hepática avanzada, además de la deficiencia de vitaminas A, D, E, K tiamina, folatos (no reportado en Chile), piridoxina y zinc,67 encontrándose una relación entre la severidad de la malnutrición, la gravedad de la enfermedad hepática y el pronóstico,68,69 en particular con niveles bajos de zinc en la EHA.70 94

Hepatitis alcoHólica / Raúl Lazarte Cuba, Claudia Pavez Azurmendi, Jaime Poniachik Teller

Por lo general, la dosis del esteroide se disminuye en un lapso de cuatro semanas, aunque no se ha estudiado la forma ideal de hacerlo. Un aumento continuo de los niveles de bilirrubina en suero en los 5-10 días antes de iniciar el tratamiento con esteroides y una puntuación de Lille >0,45 después de una semana de tratamiento con esteroides se asocian a un peor pronóstico.68

mente bloquea la producción de citoquinas. Se ha observado que mejora el pronóstico en los pacientes con HA. Un estudio clínico randomizado placebo-control con dosis de 400 mg de PTX cada 8 horas en 101 pacientes con evidencia clínica de HA grave demostró una disminución de la mortalidad de 40% a 28 días.75 Sin embargo, un metaanálisis que incluyó cinco estudios clínicos evaluó el efecto de la PTX frente al placebo, pero no mostró respuesta favorable.76 La PTX podría representar una alternativa para tratar pacientes con HA grave en los que está contraindicado el uso de corticoesteroides.77,78

Alrededor del 25% de pacientes con HA severa estaban infectados al momento de su presentación. Con un tratamiento antibiótico adecuado, estos tienen una supervivencia de 71% con esteroides, similar a los pacientes no infectados.73 Alrededor de una cuarta parte de los pacientes desarrolla infección después de comenzar los esteroides, sobre todo si son pacientes que no responden a los esteroides (42% frente a 11%, p <0.0001). Por lo tanto, se recomienda interrumpir los esteroides en aquellos que no responden después de una semana de terapia.35 El síndrome hepatorrenal (SHR) debe ser tratado antes de iniciar los esteroides, ya que los pacientes en los que este no es reversible tienen una mala respuesta a los corticoesteroides en comparación con los pacientes que han revertido el SHR (0% frente a 44%, p <0,001).20

Debido a la reducción de los niveles del factor de necrosis tumoral (FNT), se plantea que la PTX actúa por neutralización de los receptores de FNT o regulación de los nucleótidos cíclicos en la mediación de sus efectos beneficiosos en la HA y la prevención del SHR.75,79 La PTX no mostró ser beneficiosa combinada con esteroides en comparación con los esteroides solos en cinco estudios aleatorizados controlados79,80 o cuando se utiliza como opción de rescate en los no respondedores a esteroides.81 Es importante destacar que la PTX no es eficaz como terapia de rescate en los pacientes con o sin SHR que no responden a los corticoesteroides al séptimo día de terapia.77

También se ha evaluado la posibilidad de que el tratamiento con corticoides no sea efectivo en los pacientes con enfermedad en estadio más avanzado, pues al disminuir la cascada de la inflamación puede causar más daño que beneficio. Un estudio al respecto sugiere que los pacientes con FDMm superior a 54 tendrían mayor mortalidad al usar esteroides; sin embargo, este resultado requiere confirmación.74

En el Reino Unido se viene organizando un ensayo clínico multicéntrico, titulado Esteroides o Pentoxifilina para Hepatitis Alcohólica (Steroids or Pentoxiline for Alcoholic Hepatitis - STOPAH),82 que reclutará a 1200 pacientes, 300 en cada uno de cuatro brazos: (i) corticoides, (ii) PTX, (iii) corticoesteroides y PTX, y (iv) sin tratamiento.10 Será muy diferente a estudios anteriores, pues buscará determinar si los esteroides o la PTX (o ambos) son beneficiosos en pacientes con HA grave.

Pentoxifilina La pentoxifilina (PTX) es un inhibidor de la fosfodiesterasa no selectivo que aparente95

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Otras estrategias y medicamentos diversos

Inhibidores del FNT-α Bajo el supuesto de que el FNT-α juega un rol importante en la patogénesis de la HA, se evaluaron dos agentes anti-FNT-α —infliximab y etanercept— para el tratamiento de la HA, pero no mostraron beneficio.83,84 La evaluación de etanercept tuvo que ser suspendida porque aumentó el número de muertes en el grupo de tratamiento, en su mayoría por sobreinfecciones.84

La granulocitoféresis es una técnica que elimina hasta 60% de los granulocitos y monocitos activados desde la circulación de la sangre. Fue bien tolerada en una serie de seis pacientes con HA grave (cinco de ellos no respondieron a esteroides).87 La diálisis de albúmina mediante el uso de un sistema de recirculación molecular adsorbente (MARS - Molecular Adsorbent Recirculating System) mejora la función hepática y renal, la hemodinamia y la gradiente de presión venosa hepática, pero no tiene un beneficio claro en la supervivencia.88,89

Antes se desarrolló un tipo de terapia génica que inhibe la formación de FNT-α en las células de Kupffer (animales tratados con alcohol más endotoxina para amplificar el daño hepático). La molécula antisentido en liposomas administrada, al ser captada por las células de Kupffer, fue capaz de reducir el daño en 60%. El uso generalizado (sin entrega liposomal a las células Kupffer) de anticuerpos contra el FNT-α es problemático porque inhibe la respuesta inmune en general.85

La oxandrolona es un esteroide anabólico que mejora la fuerza muscular y el estado nutricional. En un estudio controlado randomizado mejoró a largo pero no a corto plazo la supervivencia en pacientes con HA moderada.90,91 Un estudio de Garg et al.92 evaluó el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en pacientes con injuria hepática aguda superpuesta a daño crónico (la causa predominante fue la HA con un 65% en el grupo tratado y 50% en el grupo placebo). Se formaron dos grupos: en uno se usó en doce dosis de 5 mcg/kg vía subcutánea y en el otro se usó placebo. Después de una semana, el grupo tratado tuvo una supervivencia de 69,6% sobre 29% del grupo placebo. Además, se pudo prevenir el desarrollo de sepsis, síndrome hepatorrenal y encefalopatía hepática. Tal terapia en esta fase de la enfermedad puede reducir el desarrollo de sepsis y la falla multiorgánica, y mejora la supervivencia.90

N-acetilcisteína (NAC) y agentes antioxidantes El alcohol aumenta los niveles de especies reactivas de oxígeno y de estrés oxidativo. Los estudios iniciales que utilizaron un cóctel antioxidante de vitamina E y NAC no mostraron beneficio.86 Un estudio randomizado aleatorizado reciente de 174 pacientes con HA encontró que el uso de NAC en combinación con corticoesteroides fue asociado con una mejor supervivencia en uno y dos meses en comparación con los esteroides solos. Los pacientes que recibieron terapia adyuvante con NAC murieron menos por infecciones. Antes de recomendar esteroides como terapia adicional de NAC en la práctica clínica son necesarios más estudios.86

TRASPLANTE HEPÁTICO EN HEPATITIS ALCOHÓLICA

Existe controversia tanto médica como ética sobre la posibilidad de realizar 96

Hepatitis alcoHólica / Raúl Lazarte Cuba, Claudia Pavez Azurmendi, Jaime Poniachik Teller

trasplante hepático (TH) en los casos de HA.93 Basados en que la HA puede mejorar con tratamiento médico y que la duración de la abstinencia puede predecir la abstinencia después del trasplante, muchos centros de trasplante requieren un período de seis meses de abstinencia antes de considerar trasplantar a pacientes con HA.94 En un análisis combinado de 32 estudios, la abstinencia de seis meses antes del trasplante no emergió como un predictor de reincidencia, en cambio otros factores como la evaluación de cada paciente, el apoyo social y los trastornos psiquiátricos comórbidos, sí fueron predictores,95 aunque la reincidencia después del trasplante se produce en aproximadamente 60-70% de los casos perjudiciales.96

FUTURO DE LA TERAPIA

En un artículo reciente, Singhal y Shah (Clínica Mayo)10 hacen una excelente revisión sobre la orientación futura de la terapia en los casos de HA. Las opciones terapéuticas actuales son muy limitadas y urgen nuevos y más eficaces agentes para el tratamiento de esta condición. Una importante iniciativa del Instituto Nacional sobre el Abuso del Alcohol y Alcoholismo (NIAAA, por sus siglas en inglés) ha liderado un consorcio multiinstitucional con la tarea de identificar nuevas terapias y realizar las primeras fases clínicas para desarrollar y probar nuevos medicamentos para el manejo de la HA. En términos generales, se apunta a las vías potencialmente importantes en la patogénesis de la HA ajustadas en tres categorías fisiopatológicas: (i) la función de barrera intestinal alterada que conduce a la traslocación de bacterias y endotoxinas; (ii) la activación del sistema inmune innato en el hígado; y (iii) la apoptosis hepatocelular y la necrosis.10

Se evaluó un estudio caso control de 26 pacientes con HA severa que no respondieron a la terapia médica. Los pacientes fueron seleccionados después de una muy minuciosa evaluación por el equipo tratante.97 Comparados con 52 pacientes, los que recibieron trasplante tuvieron mejor supervivencia a un mes (96% frente a 85%) y un año (73% frente a 26%, p <0,05). Otro estudio demostró que no hubo pérdida del injerto relacionado con la ingesta de alcohol.97 La base de datos del United Network for Organ Sharing (UNOS) aporta información que apoya el beneficio del TH para HA graves: 55 pacientes trasplantados por HA en comparación con 165 pacientes trasplantados por cirrosis alcohólica mostraron similares tasas de supervivencia a cinco años del injerto hepático (85% frente a 87%, p = 0,21) y de supervivencia del paciente (91% frente a 89%, p = 0,35).98 Aunque estos estudios indican que el TH puede ser eficaz en una cohorte altamente seleccionada de pacientes con HA, se requieren otras investigaciones.

En primer lugar, la permeabilidad intestinal a microorganismos intestinales se incrementa en los pacientes con HA.99 La descontaminación intestinal selectiva con antibióticos no absorbibles y sistémicos como la rifaximina y la norfloxacina, respectivamente, disminuye los niveles de endotoxina en el plasma y mejora los resultados clínicos en los pacientes con cirrosis alcohólica.100-103 Además, los probióticos como bifidobacterium y lactobacillus restauran la flora intestinal y mejoran la actividad fagocítica de los neutrófilos, así como el nivel de enzimas hepáticas y los parámetros pronósticos entre los pacientes cirróticos alcohólicos.10,102,103 También se está estudiando el anticuerpo anti-lipopolisacárido contenido en el calostro bovino y se evalúa los efectos del zinc, que mejora la función de barrera intestinal. 97

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Citokinas e inflamación

Endotoxina

PATOGÉNESIS

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Injuria por citoquinas

Ciclooxigenasa 2 (COX-2)

La COX-2 se eleva en la injuria hepática experimental. Su inhibición podría tener un efecto beneficioso.22

Daño inmunológico

Otra molécula, el ligando inducido por apoptosis que tiene relación con el FNT-α, puede también contribuir a la injuria.21

El sistema inmune innato está muy implicado en la respuesta hepática al alcohol.31 La función dendrítica alterada puede llevar a un incremento de la liberación de citoxinas proinflamatorias.32

Grasa dietaria

Formación de aductos

En resumen:

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

• Todos los médicos deben estar atentos a la detección de pacientes con dependencia o abuso crónico del alcohol. Existen muchos test sencillos que pueden aplicarse rápidamente en la consulta ambulatoria para determinar la presencia de esta condición. • En el aspecto fisiopatológico destaca el avance en el conocimiento molecular e inmunológico de la HA (disrupción de la barrera intestinal con traslocación bacteriana y de endotoxina; activación del sistema inmune innato del hígado produciendo apoptosis celular, necrosis e inflamación y fibrosis). • La presentación clínica en pacientes de 40 a 60 años preferentemente de sexo masculino es con ictericia, fiebre, ascitis, pérdida de fuerza muscular y hepatomegalia. • El diagnóstico se confirma con antecedentes de ingesta alcohólica, AST y ALT elevadas en forma leve o moderada, relación AST/ALT mayor a 2, hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina alargado. • Existen varias puntuaciones para valorar la severidad de la HA. Destacan inicialmente la función discriminante de Maddrey modificada (FDMm) y el MELD para evaluar el manejo con corticoides. El puntaje de Lille evalúa la respuesta al tratamiento al séptimo día.

aceptada en HA, sugiriéndose el uso en pacientes con más de 32 de FDMm y/o MELD mayor a 21. Si el puntaje de Lille a los siete días de iniciado el tratamiento es mayor a 0,45, este debe ser suspendido. • La pentoxifilina es una alternativa en pacientes con contraindicación para el uso de corticoides. Su principal efecto beneficioso sería la prevención del SHR. • Hay nuevas terapias aún en evaluación. Una muy interesante es el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). • La terapia génica podría causar una gran revolución en la cura del abuso crónico y la dependencia del alcohol. • Existe controversia respecto a recurrir al trasplante en HA grave. Está en evaluación si es necesaria una abstinencia de seis meses previa al procedimiento, pero al parecer sería también importante evaluar cada caso tomando en cuenta el apoyo social, los trastornos psiquiátricos comórbidos, entre otros factores. Nota: Los autores agradecen al Dr. Yedy Israel por su apoyo en el presente capítulo, y a la Dra. Sandra Hirsch por su revisión del aspecto nutricional.

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• El manejo nutricional debe ser riguroso. La dosis de suplementos y requerimientos proteicos diarios están estandarizados por kilogramo de peso. • La terapia con corticoides (40 mg prednisolona oral) es la más ampliamente

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⇐ Raúl Lazarte Cuba

⇐ Claudia Pavez Azurmendi ⇐ Jaime Poniachik Teller

105

Sección II. HEPATOPATÍAS AUTOINMUNES, TÓXICAS Y METABÓLICAS

Hepatitis autoinmune aguda martín taGLe arróSPide

☞

CASO CLÍNICO

Mujer de 25 años sin antecedentes de importancia acude a consulta porque dos semanas después de volver de un viaje de vacaciones a la Ciudad de México empezó a sentir malestar general, cansancio y presentó rash macular discreto en la zona del cuello. En ese lapso el cuadro general fue empeorando y notó la orina de aspecto colúrico, ictericia de piel y escleras, mientras el rash desapareció. No ha hecho fiebre ni tenido náuseas, vómitos, dolor abdominal, síntomas respiratorios o molestias urinarias. Manifiesta no haber tenido contacto sexual alguno ni tampoco con personas ictéricas; no consume medicamentos prescritos o naturales ni drogas recreacionales y solo bebe alcohol ocasionalmente. Examen clínico: presión arterial: 110/75; pulsaciones: 72 por minuto; temperatura: 36.5 oC; respiraciones: 16 por minuto. Discretamente ictérica, orientada en tiempo y espacio; no luce agudamente enferma. Piel: sin huellas de rascado, telangiectasias y rash. Cuello: no presenta adenomegalias. Tórax y pulmones normales. Cardiológico normal. Abdomen: blando, depresible, sin visceromegalia, masas, dolor o signos de

ascitis. Extremidades: ausencia de edema pedio o pretibial. Neurológico: sin signos focales o alteraciones del estado mental. Exámenes auxiliares iniciales: leucocitos: 9250 mm3; hemoglobina: 13.2 g/dl; plaquetas: 322 000 mm3; urea: 22 mg/ dl; creatinina: 0.75 mg/dl; INR: 1.24; ALT: 1475 UI/l; AST: 1515 UI/l; bilirrubina total: 4.29 mg/dl; bilirrubina directa: 3.55 mg/dl; fosfatasa alcalina: 212 UI/l (normal hasta 120 UI/l); albúmina: 3.91 g/dl; globulinas: 2.98 g/dl. Dosaje de inmunoglobulinas dentro de los límites normales (IgG, IgM, IgA), AgHBs negativo, anti-VHC negativo, anti-VHA IgM negativo, anti-VHE IgM negativo, IgM anti-VEB y CMV negativos, anticuerpos antinucleares (ANA), antimúsculo liso, anti-LKM, anti transglutaminasa tisular, anticuerpos antimitocondriales (AMA) negativos. Niveles de ceruloplasmina dentro de los límites normales. Ecografía abdominal total: hígado de aspecto normal, ligera hepatomegalia; no hay dilatación de las vías biliares, lesiones focales, espenomegalia ni líquido libre intraabdominal. Evolución: desde el punto de vista clínico, la paciente se mantuvo estable en todo

106

Hepatitis autoinmune aguda / Martín Tagle Arróspide

momento. Sin embargo, a los veinte días de enfermedad la ictericia empeoró notablemente: los niveles de bilirrubina total alcanzaron 12.6 mg/dl y el INR pasó de 1.24 a 1.48. Pese a los marcadores virales y autoinmunes negativos y la presencia de niveles normales de gammaglobulina, ante la sospecha de una hepatitis autoinmune (HAI) con presentación aguda se decide realizar una biopsia hepática laparoscópica (figuras 1 y 2). Con base en esta información, se inicia tratamiento diario con 40 mg de prednisona combinada con 50 mg de azatioprina. La respuesta clínica y bioquímica al tratamiento fue excelente, lográndose mejoría notoria a las dos semanas y la completa normalización de los niveles de transaminasas y bilirrubina a las veinticuatro semanas. Ocho meses después la paciente continúa asintomática con 50 mg diarios de azatioprina, sin corticosteroides. La tabla 1 da cuenta de la evolución de sus pruebas bioquímicas e INR.

Figura 1. Espacio porta con severo infiltrado inflamatorio linfocitario que penetra la placa limitante (piece meal necrosis). (Cortesía: Dra. Yolanda Scavino, Departamento de Patología, Clínica Anglo Americana.)

DISCUSIÓN

El problema La paciente presenta un cuadro de hepatitis aguda ictérica de curso progresivo, inicialmente con pródromo que podría corresponder a una hepatitis viral (rash

Figura 2. Hepatocitos con degeneración balonante y formación de rosetas, infiltrado lobulillar moderado a severo. (Cortesía: Dra. Yolanda Scavino, Departamento de Patología, Clínica Anglo Americana.)

Tabla 1. Evolución de las pruebas bioquímicas e INR

Basal

Sem. 2

Sem. 4

AST (UI/l)

1515

134

100

ALT (UI/l)

1475

225

155

102

Globulinas (mg/dl)

2.21

2.29

2.15

2.26

2.28

2.14

2.63

2.3

Bilirrubina total (mg/dl)

12.6

4.67

3.19

1.49

1.18

1.03

0.69

0.65

INR

1.48

1.15

1.14

1.1

1.0

107

Sem. 8

Sem. 12 Sem. 16 Sem. 20 Sem. 24

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

cutáneo inespecífico, fiebre, malestar general), que fue el diagnóstico planteado en un inicio por los médicos que la evaluaron a su regreso de México. Las dos formas de hepatitis virales descartadas de inmediato fueron las A y E, ambas de alta prevalencia en México y de transmisión por vía fecal-oral.1 Asimismo, con las pruebas mencionadas se desecharon las otras causas menos frecuentes de hepatitis viral aguda ictérica: hepatitis B, C, CMV, VEB. Cabe destacar que se solicitó el anticuerpo anti-transglutaminasa tisular IgA, necesario para el diagnóstico de enfermedad celiaca. Ante la rara eventualidad de una hepatopatía celiaca,2 que en ocasiones puede cursar con ictericia y alteraciones significativas de la función hepática, debe considerarse siempre en el diagnóstico diferencial de toda hepatitis de etiología incierta.a1En los pacientes con hepatitis aguda ictérica es necesaria una minuciosa ampliación de la anamnesis en busca de un posible consumo de medicamentos o productos “naturales” o “herbales” que a veces no son percibidos como potencialmente hepatotóxicos.b2Definitivamente no fue el caso en nuestra paciente. La HAI puede presentarse en forma aguda, de manera clínicamente idéntica a la observada en las hepatitis virales o tóxicas.3,4 Pese a que los marcadores clásicamente diagnósticos de la HAI tipo 1 (anticuerpos antinucleares - ANA y antimúsculo liso - ASMA) eran indetectables en nuestra paciente, e incluso las globulinas se encontraban dentro de los límites normales, por tratarse de una mujer joven el diagnóstico diferencial apuntaba hacia una variante de HAI con marcadores negativos. Cabe a b

Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Juan Pablo Arab y Marco Arrese, pp. 141-147. Sobre el tema, consúltese los artículos del Dr. Fernando Bessone y de los doctores Manuel Mendizábal y Marcelo O. Silva, pp. 148-158 y pp. 316-323, respectivamente.

destacar que algunos casos de HAI con presentación aguda pueden tener concentraciones normales de gammaglobulinas séricas, hecho que no descarta el diagnóstico de hepatitis autoinmune.5-7 La biopsia hepática finalmente confirmó esta sospecha y permitió instaurar una terapia eficaz. No es nuestro objetivo hacer aquí una revisión exhaustiva de la HAI, para lo cual recomendamos al lector excelentes artículos y guías clínicas sobre el tópico.5-7 Nos enfocaremos en el diagnóstico y el manejo de la HAI con presentación aguda y sus distintas variantes. Formas de presentación La hepatitis autoinmune puede presentarse como una exacerbación de una hepatopatía crónica preexistente, una hepatitis verdaderamente de novo sin hepatopatía previa, una intensificación de una enfermedad causada por algún fármaco o infección, incluso como una hepatitis viral.8 En todas existe inflamación del parénquima hepático y una elevación importante de las transaminasas. Los pacientes pueden debutar con un episodio de hepatitis severa y falla hepática aguda, caracterizada por encefalopatía y elevación del INR.9,10 Por lo general, los pacientes presentan marcadores ANA y ASMA positivos, pero a veces —como en el caso que presentamos— estos pueden ser negativos. La tabla 2 ilustra los porcentajes de ANA y ASMA negativos en distintos estudios en series de pacientes con HAI confirmada. Por ello, la biopsia hepática cumple un rol fundamental en el diagnóstico. Yasui et al.11 reportaron veintiocho pacientes con HAI aguda severa o fulminante, siete de los cuales tuvieron niveles normales de gammaglobulina y ocho fueron ANA negativos. Sin embargo, la biopsia hepática

108

Hepatitis autoinmune aguda / Martín Tagle Arróspide

empeorar el estado general del paciente, aumentando la mortalidad y la necesidad de trasplante hepático.16

Tabla 2. Series de pacientes con HAI y marcadores serológicos negativos

Ferrari et al.4

Yasui et al.11

Burgart et al.12

ANA negativo

27%

29%

31%

ASMA negativo

18%

61%

15%

Ambos negativos

mostró hepatitis severa en el 95% de los casos. En ese sentido, Abe et al.13 señalan que la biopsia hepática es útil para diferenciar casos de HAI aguda de otras etiologías, ya que la primera muestra células plasmáticas, infiltración de los espacios porta y necrosis centrilobular en la zona 3. Este hallazgo específico es característico de la presentación aguda de la hepatitis autoimune de novo, que en biopsias secuenciales ha demostrado virar al patrón clásico de hepatitis de interfase, como en el caso de nuestra paciente.14 También puede haber necrosis hepática masiva con necrosis panlobular, proliferación neocolangiolar, necrosis en puente o hemorrágica.15 Sin embargo, la especificidad diagnóstica de estos diferentes patrones se basa en los hallazgos casi universales de linfocitos o células plasmáticas alrededor de las venas centrolobulillares, células plasmáticas en el infiltrado inflamatorio o infiltración linfocítica en los espacios porta. Si bien estos hallazgos histológicos sugieren el diagnóstico de HAI severa, no son concluyentes y se debe descartar etiologías virales, tóxicas o medicamentosas por historia clínica y serología, como ya hemos mencionado. Adicionalmente, una hepatitis viral o medicamentosa aguda puede superponerse a una HAI preexistente simulando una exacerbación de esta.16 Tal presentación “aguda-en-crónica” puede

La HAI es una enfermedad silente y puede manifestarse como una hepatopatía avanzada; casi un tercio de los pacientes tiene cirrosis avanzada en el momento de la presentación.15,17 Los pacientes pueden debutar con ascitis, edema o coagulopatía o manifestaciones de enfermedad hepática aguda como artralgias, fiebre, ictericia y transaminasas marcadamente elevadas. Por último, la HAI puede desencadenarse por una hepatitis viral en remisión, habiéndose descrito con hepatitis A, B y C.15,18,19 Los pacientes que han sido sometidos a trasplante hepático también pueden presentar HAI como recurrencia de una hepatitis autoinmune como enfermedad original20 o como hepatitis autoinmune de novo en pacientes trasplantados por enfermedad no autoinmune, que puede ocurrir en 7% de pacientes hasta el noveno año postrasplante.21 Nuestra paciente en ningún momento mostró alteraciones en su estado mental, pero esto puede ocurrir en algunos casos de HAI de presentación aguda, como en cualquier otra hepatopatía aguda.22 La Asociación Norteamericana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD) define como falla hepática aguda al desarrollo de encefalopatía hepática asociada a un INR mayor o igual a 1.5 dentro de las 26 semanas de enfermedad en pacientes sin cirrosis preexistente.22 Estos criterios permitieron simplificar confusas definiciones previas como hepatitis fulminante, subfulminante, subaguda, etc., e incluyeron a la HAI con cirrosis si es que la enfermedad fue reconocida dentro de las 26 semanas. Czaja15 define a la HAI aguda como una enfermedad con un inicio brusco de síntomas y anormalidades de laboratorio que

109

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

coinciden con su descubrimiento pero sin evidencia clínica o de laboratorio de falla hepática. La hepatitis aguda severa fulminante se define como la enfermedad en la cual se desarrolla encefalopatía hepática dentro de las 26 semanas, con o sin cirrosis.c3La presencia de ictericia puede ser un marcador de mal pronóstico en pacientes con presentación aguda de HAI. Panayi et al.23 reportan un estudio retrospectivo reciente de 2240 pacientes evaluados en el Reino Unido con ictericia hepatocelular aguda, de los cuales 47 tuvieron HAI. El 50% de esos pacientes era cirrótico al momento de la presentación y el tiempo promedio de fallecimiento desde el diagnóstico fue de cinco meses pese al tratamiento. Frecuencia En Estados Unidos de Norteamérica, aproximadamente se diagnostican dos mil casos de falla hepática aguda al año y 6% de los que son trasplantados con este diagnóstico tienen HAI,24 porcentaje similar al reportado en el Japón (5%).25 En cambio en Sudamérica, de acuerdo con los datos publicados, la HAI aguda parece ser una causa mucho más frecuente de falla hepática fulminante. En la Argentina, en una revisión de las causas de falla hepática fulminante en seis centros de trasplante, la HAI ocupó el segundo lugar después de la hepatitis B,26 mientras que en Chile 15% de las causas reportadas de falla hepática fulminante se debieron a la HAI.27 En el Japón, la frecuencia fluctúa entre 7% y 16%.11,28 Muchas veces, sin embargo, al no haber certeza de la etiología, estos casos de hepatitis fulminante son categorizados como criptogénicos. c

Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Manuel Mendizábal y Marcelo O. Silva, pp. 316-323.

Diagnóstico Como se ha mencionado, los anticuerpos antinucleares y antimúsculo liso pueden estar ausentes en casos de HAI de presentación aguda,4,11,12 e incluso los niveles de inmunoglobulina G, que se encuentran elevados en la inmensa mayoría de HAI de presentación indolente clásica, pueden estar dentro del rango normal.11,29 Histológicamente, 86% de pacientes presenta características de hepatitis aguda, que incluyen necrosis submasiva o masiva o necrosis centrizonal,15 pero aun así la clásica necrosis de interfase también se observa en casi 80% de casos.30,31 Stravitz et al.31 reportan una serie de 72 pacientes con HAI de presentación aguda donde puede verse el compromiso necrótico centrilobular (zona 3) (similar al descrito con los síndromes de obstrucción venosa tipo Budd-Chiari) y distintos patrones de distribución de necrosis en un mismo paciente. Probablemente la variante de necrosis centrilobular representa una forma temprana de HAI aguda que puede permanecer de esa forma o evolucionar a la clásica distribución portal y periportal (necrosis de interfase). Cabe señalar que los sistemas de puntaje (completo y abreviado) para el diagnóstico de la HAI clásica no han sido prospectivamente validados y mucho menos probados en pacientes con presentación aguda o fulminante. Por lo tanto, es importante aplicar un buen juicio clínico (más que una tabla de puntajes) y mantener un elevado nivel de sospecha en este tipo de casos. Tratamiento Por lo general, la HAI aguda y la forma clásica responden muy bien a la terapia con corticoides, como ocurrió con nuestra paciente. La estrategia preferida es comenzar con 30 mg diarios de

110

Hepatitis autoinmune aguda / Martín Tagle Arróspide

prednisona y disminuirla gradualmente hasta 10 mg diarios en cuatro semanas, asociada a 50 mg de azatioprina diarios.15 La monoterapia con prednisona se reserva para pacientes con citopenias, intolerancia a la azatioprina o deficiencia de tiopurina metiltransferasa. Alrededor de un tercio de pacientes falla inicialmente a esta terapia y son candidatos a tratamientos con dosis más elevadas (30 mg de prednisona diarios por un mes y 150 mg de azatioprina diarios o 60 mg de prednisona sola diarios).5,15 Luego la dosis de prednisona se reduce cada mes 10 mg y la de azatioprina 50 mg, verificando la mejoría de los parámetros de laboratorio, hasta llegar a la dosis original. Sin embargo, solo 20% logra la remisión histológica a los dos años, siendo los pacientes que representan mayor riesgo de progresión de la enfermedad y efectos secundarios de los medicamentos.32

En los casos de curso fulminante y rápido deterioro la alternativa es el trasplante hepático.d4

En los casos refractarios a la corticoterapia se puede utilizar inhibidores de calcineurina como ciclosporina (5-6 mg/ kg/d) o tacrolimus (2 mg bid), aunque sus grandes desventajas son el costo, los efectos secundarios y la necesidad de monitorizar los niveles séricos de tales medicamentos. También se puede emplear micofenolato mofetilo en dosis de hasta 3 gramos diarios, sobre todo en casos de intolerancia a la azatioprina más que en aquellos refractarios a la prednisona.33 En un estudio conducido por Manns et al.,34 la budesonida (3 mg tid) junto con azatioprina (1-2 mg/kg/d) demostraron una mayor frecuencia de respuesta clínica y bioquímica (47% frente a 18%) y menos efectos secundarios (28% frente a 53%) comparados con prednisona + azatioprina a seis meses. Sin embargo, esta experiencia debe ser replicada en estudios a gran escala antes de recomendar su uso en la práctica clínica rutinaria.

• Hay distintos patrones histológicos en las hepatitis autoimunes de presentación aguda, no solo el clásico infiltrado periportal con células plasmáticas y necrosis de placa limitante. La necrosis de la zona 3 es un hallazgo muy frecuente.

LECCIONES DEL CASO CLÍNICO

• En los pacientes con hepatitis aguda ictérica o anictérica en los que se ha descartado la etiología viral (hepatitis A, B, C, E) y tóxico-medicamentosa, debe sospecharse como causa más frecuente la hepatitis autoinmune de presentación aguda. • La ausencia de los marcadores clásicos (anticuerpos antinucleares y/o antimúsculo liso) no descarta la hepatitis autoinmune cuando la presentación es aguda. • Los niveles de inmunoglobulina G pueden encontrarse dentro del rango normal en estos casos.

• La respuesta al tratamiento con prednisona y azatioprina es excelente y debe iniciarse a la brevedad posible. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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Sobre el tema, véase el caso de los doctores Manuel Mendizábal y Marcelo O. Silva, pp. 316-323.

111

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⇐ Martín Tagle Arróspide

Sección II. HEPATOPATÍAS AUTOINMUNES, TÓXICAS Y METABÓLICAS

Hemocromatosis hereditaria Fernando h. caLmet Schwartzmann, Fernando h. caLmet bruhn

CASO CLÍNICO

Hombre de 42 años asintomático se presenta para una evaluación de rutina. El examen físico es normal, pero los exámenes de laboratorio revelan AST: 115 UI/l; ALT: 108 UI/l; fosfatasa alcalina: 76 UI/l; bilirrubina total: 0.9 mg/dl; albúmina: 3.9 g/dl; hemoglobina: 14 g/dl; hematocrito: 41%; volumen corpuscular medio: 102 µl, y plaquetas: 77 000/mm3. Estudios subsiguientes evidenciaron ausencia del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) y de anticuerpos antivirus de la hepatitis C (VHC), así como una saturación de transferrina de 65% y ferritina 2000 µg/l. ¿QUÉ ES LA HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA?

La hemocromatosis hereditaria (HH) es un desorden genético que resulta en un anormal metabolismo y una alteración en la absorción, acumulación y distribución de fierro. La acumulación progresiva de fierro en el hígado, el corazón, el páncreas, las articulaciones, la piel y otros órganos causa fibrosis, cirrosis, diabetes mellitus, cardiomiopatía, artritis y, si no es tratada,

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conduce a falla multiorgánica. En contraste, los pacientes mantienen una normal eritropoyesis durante la enfermedad. Actualmente, la mayoría de pacientes son identificados en una etapa asintomática tras el hallazgo de niveles elevados de fierro o durante el tamizaje de familiares de pacientes con HH. La enfermedad fue descrita por primera vez por Armand Trousseau en 1865 como “diabetes bronceada”. En 1889, Friedrich Daniel von Recklinghausen acuñó el término hemocromatosis pensando que se trataba de una enfermedad hematológica que llevaba a la alteración del color de la sangre.1 Recién en 1996, John N. Feder et al. descubrieron el gen HFE y las mutaciones C282Y y H63D.2 En un estudio de población realizado en Norteamérica se encontró que una de cada 157 personas blancas era homocigote para la mutación C282Y del gen HFE, el genotipo presente en el 90% de pacientes con hemocromatosis.3 La prevalencia es mayor en blancos, seguida por hispánicos y menor en negros y asiáticos. El lugar de mayor prevalencia es Irlanda, donde una de cada 83 personas blancas es homocigote para la mutación C282Y del gen HFE.4 Esta mutación probablemente se inició en una población

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Hemocromatosis Hereditaria / Fernando H. Calmet Schwartzmann, Fernando H. Calmet Bruhn

celta o vikinga del noroeste de Europa hace dos mil años.5

Cuadro 1. Estadios de la hemocromatosis asociada al gen HFE

El reto que enfrentan los clínicos es cuándo sospechar de HH, cómo diagnosticarla, cuándo y cómo tratarla; y si todos necesitan tratamiento, cuáles son las posibles complicaciones y si hay una carga hereditaria que obligue a evaluar a la familia. ¿Los pacientes con hemocromatosis desarrollan siempre sobrecarga de fierro? ¿Los pacientes con sobrecarga de fierro siempre tienen hemocromatosis? La forma más común de esta enfermedad es la causada por mutaciones en el gen HFE, en particular la presencia homocigote de la mutación C282Y seguida por los heterocigotes compuestos C282Y/H63D y C282Y/S65D, aunque hay formas de HH causadas por mutaciones de otros genes involucrados en el metabolismo del fierro. La penetrancia de estos genotipos no es completa y puede haber homocigotes C282Y que no desarrollan sobrecarga de fierro.6,7 Se ha descrito cuatro estadios en la hemocromatosis HFE (cuadro 1), aunque no todos los pacientes progresan por todos ellos.8 No todos los pacientes con sobrecarga de fierro tienen hemocromatosis (cuadro 2). Hay otras causas de sobrecarga de fierro secundarias, sea por eritropoyesis inefectiva (en el caso de talasemia mayor, anemia sideroblástica y mielodisplasia) o anemia hemolítica crónica, así como por enfermedades hepáticas crónicas como hepatopatía alcohólica, hepatitis viral crónica B y C, esteatohepatitis no alcohólica, porfiria cutánea tarda o derivación portocava. También puede darse de forma iatrógena en el caso de transfusiones de sangre excesivas o por exceso de fierro parenteral u oral. Finalmente, hay una serie de

Estadio 1

Predisposición genética sin sobrecarga de fierro ni otras anormalidades

Estadio 2

Sobrecarga de fierro (2-5 g) sin síntomas ni daño en tejidos u órganos

Estadio 3

Sobrecarga de fierro y síntomas leves e iniciales como letargo y artralgias

Estadio 4

Sobrecarga de fierro con daño de órganos, en particular cirrosis

condiciones como la sobrecarga de fierro africana (debida a una predisposición genética no HFE exacerbada por fierro dietético excesivo), la sobrecarga de fierro congénita aloinmune (también llamada hemocromatosis neonatal), la aceruloplasminemia, y la atransferrinemia congénita. El clínico debe excluir todas estas causas cuando se enfrenta a un paciente con sobrecarga de fierro. ¿Qué mecanismos hacen que los pacientes con hemocromatosis desarrollen sobrecarga de fierro y quiénes están predispuestos? Los individuos sanos absorben 1-2 mg de fierro diariamente de la dieta. Una vez absorbido, el fierro se une a la transferrina plasmática y es transportado a los tejidos, donde es utilizado para la síntesis de proteínas (hemáticas y no hemáticas) o es almacenado como ferritina. La cantidad de fierro en una persona de 70 kg es de 4 g, de los cuales 2.5 g están en la hemoglobina, un gramo almacenado principalmente en el hígado, 300 mg en mioglobina y enzimas respiratorias y 3 mg unidos a la transferrina plasmática. Aproximadamente 0,8% de los eritrocitos circulantes son fagocitados diariamente por macrófagos y reemplazados por eritrocitos nuevos. Los macrófagos

115

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Cuadro 2. Clasificación de síndromes de sobrecarga de fierro Hemocromatosis hereditaria • Hemocromatosis hereditaria asociada a HFE (tipo 1) – Homocigote C282Y – Heterocigote compuesto C282Y/H63D o C282Y/S65D – Otras mutaciones HFE • No asociada a HFE – Hemocromatosis juvenil (tipo 2) - Tipo 2A: mutación de hemojuvelina - Tipo 2B: mutación de hepcidina – Mutación del receptor de transferrina 2 (tipo 3) – Mutación de ferroportina (enfermedad de ferroportina; tipo 4) - Tipo 4A (forma clásica): pérdida de función con defecto en la exportación de fierro - Tipo 4B (forma no clásica): ganancia de función con resistencia a hepcidina – Mutación en la zona regulatoria de ferritina (tipo 5) – Mutación del transportador de metales divalentes 1 – Sobrecarga de fierro africano Sobrecarga de fierro secundaria • Anemias con sobrecarga de fierro – Talasemia mayor – Anemia sideroblástica – Anemia aplásica – Anemia hemolítica crónica - Anemia de células falciformes - Deficiencia de piruvato kinasa • Enfermedad hepática crónica – Hepatopatía alcohólica – Hepatitis B crónica – Hepatitis C crónica – Esteatohepatitis no alcohólica – Porfiria cutánea tarda – Derivación portocava • Sobrecarga de fierro iatrógena – Transfusión de glóbulos rojos – Administración oral o parenteral de fierro – Administración excesiva de hemina – Hemodiálisis de larga data Misceláneas • Sindrome dismetabólico con sobrecarga de fierro • Sobrecarga de fierro africana • Sobrecarga de fierro congénita aloinmune (hemocromatosis neonatal) • Atransferrinemia congénita • Aceruloplasminemia

liberan 20 mg de fierro diariamente al plasma, que luego es reutilizado en la médula ósea para la eritropoyesis. La pérdida diaria de fierro es de 1-2 mg y se da principalmente en las heces mediante el desprendimiento de enterocitos senescentes al lumen así como por la menstruación. Estos mecanismos no están regulados, por eso un aumento en la absorción lleva con el tiempo a una acumulación neta de fierro corporal sin que la eliminación de fierro aumente.6-9 El fierro de la dieta es absorbido principalmente en el duodeno proximal en forma de fierro iónico o como parte de heme. Para ser absorbido, el fierro iónico es reducido del estado férrico (Fe3+) al estado ferroso (Fe2+) mediante las ferrireductasas en la membrana luminal de los enterocitos duodenales (como el citocromo duodenal B) y luego cruza la membrana apical a través del transportador de metales divalentes 1 (DMT-1). Por otro lado, el heme cruza la membrana apical en parte a través de la proteína portadora de heme (HCP1) y el fierro es liberado dentro del enterocito. Una vez en el espacio intracelular el fierro puede ser almacenado en ferritina, tras lo cual es eliminado en las heces cuando los enterocitos senescentes se desprenden de la mucosa duodenal. Alternativamente, el fierro intracelular es transportado a través de la membrana basolateral mediante la ferroportina, es oxidado al estado férrico mediante la ferrooxidasa hephaestina y se une a la transferrina sérica. La principal reguladora de este proceso es la hormona proteica hepcidina.7,8 Normalmente, la hepcidina se une a la ferroportina (expresada tanto en los enterocitos duodenales como en los macrófagos) y causa su degradación, inhibiendo así la absorción de fierro en la dieta como también la liberación de fierro por los macrófagos. La producción de hepcidina 116

Hemocromatosis Hereditaria / Fernando H. Calmet Schwartzmann, Fernando H. Calmet Bruhn

por los hepatocitos es estimulada por el exceso de fierro o por la inflamación (mediante la interleukina 6) e inhibida por el déficit de fierro, la eritropoyesis y por la hipoxia. El fierro estimula la producción de hepcidina mediante dos mecanismos principales. En el primero, el fierro circulante interactúa con los receptores de transferrina (TFR) 1 y 2 y estos a su vez con la proteína de HFE en la membrana de los hepatocitos. En el segundo, un aumento en el fierro almacenado en los hepatocitos incrementa la expresión de la proteína morfogenética ósea 6 (BMP-6) que interactúa con los receptores hepáticos de BMP-6, utilizando como cofactor a la hemojuvelina. En ambos casos, el resultado es un aumento de la transcripción de hepcidina.7-10 En la HH, la sobrecarga de fierro se da por un defecto en la vía regulatoria hepcidina-ferroportina. En la mayoría de variantes hay una disregulación que lleva a una reducción de la expresión de hepcidina. Esto conlleva un aumento en la absorción duodenal de fierro que depende de un incremento en el pasaje de fierro del enterocito al plasma.9-11 El fierro circulante se encuentra ligado principalmente a la transferrina (y en menor medida a la ferritina y el heme) y puede ingresar a las diferentes células tras unirse al TFR1. Estas células periféricas a su vez pueden regular el ingreso de fierro mediante la disminución de la expresión de TFR1. Sin embargo, cuando hay sobrecarga de fierro con aumento en la saturación de transferrina, el fierro tiende a unirse a otras moléculas como el citrato, en una forma denominada fierro no unido a transferrina (NTBI; del inglés non-transferrin-bound iron) que puede ingresar fácilmente a ciertas células, incluyendo hepatocitos y células miocárdicas, independiente de la regulación celular.12

El fierro es un elemento esencial en diversas funciones biológicas. Sin embargo, en concentraciones altas puede inducir la producción de especies reactivas de oxígeno mediante la reacción de HaberWeiss. Estas a su vez pueden causar la peroxidación de lípidos, la modificación de proteínas y del ADN y un aumento del estrés oxidativo que culmina en apoptosis y necrosis celular. En el caso del hígado, la liberación de diversos factores solubles por los hepatocitos y las células de Kupffer lleva a la activación de las células estelares hepáticas (antes llamadas células de Ito) con el subsiguiente desarrollo de fibrosis y cirrosis.12,13 ¿Qué tipos de hemocromatosis hereditaria existen? Se han descrito varios tipos:10,14,15 Hemocromatosis hereditaria tipo 1: también denominada HH clásica (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] 235200), es un desorden autosómico recesivo de penetrancia incompleta y la forma más común de la enfermedad. El gen afectado es el HFE, localizado en el cromosoma 6p21.3, que codifica una molécula tipo MHC clase I. El defecto más frecuente es la sustitución de cisteína por tirosina en la posición 282 (C282Y), presente en el 10-15% de la población caucásica, que se encuentra de forma homocigote en el 85% de los pacientes con HH. Una segunda mutación común es la sustitución de histidina por ácido aspártico en la posición 63 (H63D), presente en un 15-40% de la población caucásica. Sin embargo, la presencia homocigote de esta mutación es usualmente insuficiente para causar sobrecarga de fierro y es necesario que se exprese de forma heterocigote compuesta con C282Y para poder causar HH. En estos casos, usualmente contribuyen

117

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

otras comorbilidades y se estima que el riesgo es casi doscientas veces menor de desarrollar sobrecarga de fierro comparado con homocigotes C282Y.7,16 Hemocromatosis hereditaria tipo 2: son las hemocromatosis juveniles, también recesivas. Se subdividen en tipo 2A (OMIM 602390), debida a una mutación del gen de la hemojuvelina (HJV); y tipo 2B (OMIM 613313), debida a una mutación del gen de la hepcidina (HAMP). Ambas son más severas que la HH clásica y se presentan a una edad más temprana, entre la segunda y tercera década de la vida, y con igual frecuencia en hombres y mujeres.10,15 Hemocromatosis hereditaria tipo 3: se debe a una mutación en el gen del receptor de la transferrina 2 (TFR2) (OMIM 604250). Es también autosómica recesiva y fenotípicamente similar a la HH clásica, aunque ocurre usualmente algo más temprano, en la cuarta década de la vida.10,15 Hemocromatosis hereditaria tipo 4: llamada también enfermedad de la ferroportina (OMIM 606069), se debe a una mutación en el gen SLC40A1 que codifica esta proteína. A diferencia de las formas anteriores, es autosómica dominante y es más común que las HH tipos 2 y 3. Existen dos formas de este cuadro. En la forma clásica (tipo 4A) hay una mutación con pérdida de función de la ferroportina que lleva a una disminución en la absorción intestinal de fierro y a una retención de fierro por los macrófagos, incluyendo las células de Kuppfer. En comparación con otras formas de HH, estos pacientes tienen niveles altos de ferritina asociados a una saturación de transferrina normal o baja y una anemia leve. La tolerancia a la flebotomía es menor pues quienes la padecen desarrollan anemia rápidamente a pesar de los niveles altos de ferritina y suelen requerir programas de flebotomía menos agresivos.17,18 Por otro lado, en la

forma no clásica (tipo 4B) hay una mutación con ganancia de función de la ferroportina, donde esta proteína muestra resistencia a la hepcidina. Este fenotipo es el más parecido a la HH clásica, y como dato interesante, estos pacientes tienen niveles altos de hepcidina.10,15,18 ¿Cómo se presenta esta enfermedad y qué órganos afecta? La mayoría de pacientes son asintomáticos y se sospecha el diagnóstico por la elevación de las enzimas hepáticas y de la ferritina, la saturación de transferrina y en los familiares en primer grado de pacientes con HH. Algunos pacientes presentan síntomas inespecíficos como debilidad, fatiga, apatía, artralgias y pérdida de peso. Más adelante vienen las manifestaciones específicas de daño orgánico como dolor abdominal, artritis, diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca, arritmias, pérdida de la libido, disfunción eréctil y amenorrea.7,8 La variación de síntomas ocurre porque la condición de homocigote para C282Y solo predispone al individuo a hemocromatosis y usualmente se requieren factores individuales o ambientales adicionales para su expresión, como el abuso del alcohol.19,20 Los hallazgos físicos pueden variar desde normales hasta hepatomegalia y esplenomegalia, hiperpigmentación, especialmente en las zonas expuestas; artritis, signos de insuficiencia cardíaca y atrofia testicular. En los casos avanzados hay signos de hepatopatía crónica como ascitis, encefalopatía con letargo y asterixis, y estigmas cutáneos como telangiectasias y eritema palmar.7,8 Los órganos involucrados son varios. Alrededor del 38-97% de los pacientes desarrolla sobrecarga significativa de fierro en el hígado, 10-25% progresa a fibrosis hepática

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Hemocromatosis Hereditaria / Fernando H. Calmet Schwartzmann, Fernando H. Calmet Bruhn

y 4-6% desarrolla cirrosis. El compromiso de los órganos endocrinos incluye la diabetes mellitus, presente en el 70% de los pacientes con hemocromatosis y cirrosis, aunque raramente se da en pacientes no cirróticos. La diabetes mellitus se debe a una disminución en la secreción de insulina por acumulación de fierro en las células beta pancreáticas. También hay hipogonadismo hipogonadotrópico por disfunción pituitaria hipotalámica, a veces con un componente de hipogonadismo primario por daño gonadal. Esto se manifiesta con pérdida de la libido y disfunción eréctil en los hombres y amenorrea en las mujeres. Puede existir además hipotiroidismo primario y raramente insuficiencia adrenal primaria e hipoparatiroidismo.7,8,21,22 El 25-50% de los pacientes presenta artropatía, la que es crónica, progresiva, simétrica y poliarticular. Característicamente afecta la segunda y tercera articulación metacarpofalángica, aunque también las articulaciones interfalángicas proximales, las rodillas, caderas, tobillos, codos, hombros y muñecas. Se presenta con artralgias, rigidez articular y con mínimos signos de inflamación. La limitación en la flexión de la segunda y tercera articulación metacarpofalángica causa el signo característico del “puño de hierro”.23,24 El 25% de pacientes presenta también osteoporosis y algunos desarrollan condrocalcinosis, sobre todo en las rodillas, muñecas, sínfisis púbica y la columna vertebral. No se conoce el mecanismo del daño articular en la hemocromatosis, aunque se cree que la sobrecarga de fierro es el mayor determinante.25 En el corazón pueden desarrollar cardiomiopatía restrictiva y dilatada, arritmias (sobre todo supraventriculares, incluyendo fibrilación auricular), bloqueo auriculoventricular, insuficiencia cardíaca tanto sistólica como diastólica, y muerte súbita.26,27 La mayoría de pacientes con HH tienen una

eritropoyesis conservada. Sin embargo, en algunas variantes los pacientes pueden presentar anemia, como es el caso de la HH tipo 4 (enfermedad de ferroportina), atransferrinemia, aceruloplasminemia y mutaciones del DMT-1.10,15 Las mujeres son afectadas a mayor edad que los hombres probablemente por las pérdidas sanguíneas durante la menstruación y los partos. Alrededor de 24-43% de los hombres y 1-14% de las mujeres homocigotes a C282Y desarrollarán manifestaciones clínicas.20,28 Los pacientes con HH no asociada al gen HFE muestran características clínicas distintas. Aquellos con HH tipo 2 de inicio juvenil frecuentemente presentan dolor abdominal y hepatomegalia durante la niñez, hipogonadismo hipogonadotrópico y artropatía durante la adolescencia, e insuficiencia cardíaca, arritmias y cirrosis antes de los 30 años de edad. La HH tipo 3 con mutación de TFR2 tiene un inicio algo más variable, pudiendo presentarse como HH juvenil o HH clásica. Sin embargo, en general se produce a una edad intermedia en la cuarta década y con manifestaciones más severas que la HH clásica. La mayoría tiene ya daño orgánico al momento del diagnóstico: cirrosis, diabetes mellitus y cardiomiopatía. A diferencia de la HH asociada al gen HFE, estas variantes afectan por igual a las diferentes razas.10,15,18 ¿Cómo diagnosticamos la hemocromatosis? ¿Cuál es el rol del análisis genético y la biopsia hepática? ¿Qué hacemos con el paciente con elevación aislada de la ferritina sérica? La hemocromatosis se diagnostica con una combinación de pruebas de laboratorio, imágenes y estudios genéticos (figura 1). Las pruebas de despistaje son

119

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

la saturación de transferrina y la ferritina sérica. La saturación de transferrina refleja la biodisponibilidad de fierro y tiene una mejor sensibilidad y especificidad para la HH que la ferritina. Debido a posibles falsos positivos, si la saturación de transferrina se encuentra elevada debe confirmarse con una segunda muestra. Asimismo, la saturación de transferrina puede ser normal o baja en pacientes con HH tipo 4A y aceruloplasminemia e indetectable en aquellos con atransferrinemia congénita. Asimismo, puede haber falsos positivos en el caso de síndromes mielodisplásicos. Por otro lado, el nivel de ferritina sérica es un marcador de sobrecarga de fierro. Se trata de un marcador más tardío, encontrándose normal en las fases tempranas de la HH clásica. Asimismo, puede elevarse en ausencia de sobrecarga de fierro, debiendo descartarse cuadros inflamatorios, neoplasias, síndrome metabólico, consumo de alcohol, esteatohepatitis no alcohólica y hepatitis C crónica, entre otros. Niveles de ferri-

tina >300 mg/l en hombres o >200 mg/l en mujeres sin evidencia de enfermedades inflamatorias o una saturación de transferrina >45% sugieren el diagnóstico de HH, cuya confirmación requiere de pruebas adicionales.21,22 La prueba confirmatoria para el diagnóstico de hemocromatosis tipo 1 es el estudio del gen HFE (disponible en casi todos los laboratorios), pudiendo ser C282Y/C282Y, C282Y/H63D o C282Y/ S65C.21,22 La evaluación genética de la hemocromatosis no HFE (genes HJV, HAMP, TFR2 y SCL40A1) solo se realiza en unos pocos centros en el mundo.10 En el pasado, antes de que el estudio genético estuviese disponible, la biopsia hepática era considerada la prueba definitiva para la hemocromatosis. Ahora sigue siendo útil para el diagnóstico y el pronóstico en algunos casos. Está indicada en los pacientes con HH asociada a HFE con ferritina sérica >1000 mg/l o transaminasas elevadas, para determinar el grado

Sospecha de hemocromatosis (sin historia familiar) Familiar de primer grado con HH HFE

Saturación de transferrina Elevado (≥ 45%)

Obtener HFE

Evaluar otras patologías

Normal (<45%)

C282Y/normal H63D/H63D H63D/normal

Evaluar otras causas de sobrecarga de fierro*

Diagnóstico alterno

Tratar acorde a diagnóstico

C282Y/C282Y C282Y/H63D Ferritina < 50 ng/ml

Control de ferritina anual

Ferritina ≥ 50 ng/ml

Ferritina AST/ ALT Ferritina 50-1000 ng/ml y AST/ALT normal

Ferritina ≥1000 ng/ml o AST/ALT elevados Evaluación no diagnóstica

Obtener biopsia hepática

Biopsa hepática * Considerar análisis genético de TFR2, HAMP y HJV para el diagnóstico de HH no HFE.

Flebotomía terapéutica

Figura 1. Algoritmo para la evaluación y manejo de la hemocromatosis

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Hemocromatosis Hereditaria / Fernando H. Calmet Schwartzmann, Fernando H. Calmet Bruhn

¿En quiénes se hace despistaje para hemocromatosis? Se debe realizar despistaje de HH a los parientes en primer grado de los pacientes con HH asociada al gen HFE mediante el análisis para las mutaciones C282Y y H63D. En caso de encontrar un familiar C282Y/C282Y o C282Y/H63D, es necesario realizar estudios de fierro (ferritina y saturación de transferrina) para determinar el manejo subsiguiente, ya sea flebotomía, biopsia hepática o monitoreo anual de la ferritina.21,22 No se recomienda el despistaje de la HH HFE en la población general debido a la baja penetrancia de esta enfermedad.21,22,45

que son tratados antes de desarrollar daño orgánico, especialmente cirrosis y diabetes mellitus, tienen una expectativa de vida normal.36,37

¿Qué pasa si no tratamos la hemocromatosis?

CONCLUSIONES

Las complicaciones más importantes y que determinan el pronóstico de la HH son la cirrosis y la diabetes mellitus. En los pacientes homocigotes C282Y que son sometidos a biopsia hepática se encuentra fibrosis en el 30-42% de los hombres y el 2,7-4,0% de las mujeres, y cirrosis en el 4,411,8% de los hombres y hasta el 2,7% de las mujeres.20,46 La prevalencia de la cirrosis aumenta con el nivel de ferritina usualmente presente en niveles >1000 µg/l. La progresión de la fibrosis hepática puede ser asintomática hasta llegar a la cirrosis decompensada. Diez a 33% de pacientes homocigotes para C282Y desarrollan morbilidad asociada a la HH.45 Las manifestaciones clínicas de la HH se ven más en hombres que en mujeres homocigotes para C282Y (28% frente a 1%).20 El abuso del alcohol es uno de los factores que más incrementa el riesgo de cirrosis.43 La esteatohepatitis y la hepatitis viral crónica también pueden aumentar el riesgo de presentar cirrosis, diabetes y artropatía. Es importante recalcar que los pacientes

Las principales causas de muerte en los pacientes con HH son el carcinoma hepatocelular (27%) y las complicaciones de la cirrosis (20%), seguidas por el cáncer extrahepático (12%), la miocardiopatía (7%) y el infarto de miocardio (6%).21,36 La sobrecarga de fierro también confiere una mayor susceptibilidad a ciertos patógenos, incluyendo Vibrio vulnificus, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolítica y Yersinia pseudotuberculosis.8,21

Nuestro paciente es un hombre de mediana edad, asintomático y con examen físico normal, aunque con resultados de laboratorio anormales. Sospechamos que puede tener cirrosis pues presenta trombocitopenia (posiblemente debido a hiperesplenismo por hipertensión portal) y AST>ALT. No tiene evidencia del síndrome metabólico que podría sugerir esteatohepatitis no alcohólica y se ha descartado las hepatitis virales crónicas B y C así como la hepatopatía alcohólica. La elevación marcada de la ferritina sérica es evidencia de sobrecarga de fierro y la saturación de transferrina elevada sugiere (aunque no confirma) el diagnóstico de HH. El siguiente paso es realizar una prueba genética para el gen HFE. De confirmarse el estado homocigote C282Y u otro perfil genético compatible, debe determinarse la presencia de cirrosis (sugerida además por la ferritina >1000 µg/l). Esto se puede realizar mediante biopsia o, alternativamente, con un estudio de elastografía hepática transitoria o resonancia magnética R2. Luego se procede con flebotomías, despistaje de carcinoma

123

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

La ferritina tiende a caer progresivamente durante el tratamiento, mientras que la saturación de transferrina se mantiene elevada hasta poco antes de que las reservas de fierro se normalicen. Inicialmente se monitoriza el nivel de ferritina tras cada 10-12 flebotomías, aunque una vez que esta se acerca a niveles normales se puede monitorizar con mayor frecuencia. Se continúa hasta que la ferritina sérica sea menor de 50 µg/l y la saturación de transferrina caiga por debajo de 50%. Una vez normalizadas las reservas de fierro, se procede a una fase de mantenimiento para evitar que se vuelva a acumular. La mayoría de pacientes absorben 2-3 mg diarios, por eso requieren flebotomía de una unidad de sangre cada 3-4 meses con el fin de mantener la ferritina debajo de 50-100 µg/l, pero sin llegar a la ferropenia.11,12 De ser posible, la sangre extraída de las flebotomías debe ser donada a los bancos de sangre para su posterior uso.38 En los pacientes asintomáticos, la flebotomía sirve para reducir el grado de fibrosis y evitar el desarrollo de cirrosis.39 Una alternativa a la flebotomía es la eritrocitaféresis —técnica para la extracción de solo glóbulos rojos—, aunque su mayor costo ha limitado su uso.40 En los pacientes que no aceptan o no toleran la flebotomía se puede usar quelantes de fierro. La deferoxamina mesilato se administra mediante una bomba de infusión subcutánea a una dosis de 20-40 mg/ kg/día durante 8-12 horas cada noche, 5-7 veces por semana. Se logra una dosis diaria de 2 g. En general, este tratamiento es pobremente tolerado y está limitado por su costo, aplicación parenteral, neurotoxicidad, ototoxicidad, toxicidad ocular e infecciones oportunistas. Asimismo, la movilización de fierro miocárdico es subóptima con este quelante.41,42 Actualmente contamos con quelantes orales como deferiprona y deferasirox, ambos eficaces y

bien tolerados. La deferiprona (tabletas de 500 mg) se administra a 75-100 mg/kg/ día divididos en tres dosis diarias. Sus efectos secundarios son: molestias digestivas, agranulocitosis, neutropenia, artralgias y hepatotoxicidad. El deferasirox (tabletas de 125, 250 y 500 mg) se inicia con 20 mg/kg/día y puede incrementarse hasta 40 mg/kg/día. Sus efectos secundarios son: molestias digestivas, insuficiencia renal, proteinuria y hepatotoxicidad.41,42 La flebotomía mejora la sobrevida si se comienza antes de que se desarrolle una diabetes o cirrosis, y algunas manifestaciones clínicas pueden revertir en cierto grado. Los niveles de transaminasas se normalizan y hay mejoría en la fibrosis hepática, aunque la cirrosis es irreversible. También mejora la pigmentación de la piel y la función cardíaca. La diabetes mellitus es irreversible, aunque su control puede prosperar. El hipogonadismo y la artropatía son usualmente irreversibles y en algunos casos la artritis puede progresar a pesar del tratamiento.21,22 Los pacientes con enfermedad hepática terminal o carcinoma hepatocelular pueden beneficiarse con el trasplante hepático. El tratamiento con flebotomía antes del trasplante mejora la sobrevida postrasplante. En pacientes con HH y cirrosis se debe hacer un despistaje de carcinoma hepatocelular con ecografía abdominal y alfafetoproteína cada seis meses.21,22 Otras medidas generales incluyen la vacunación contra las hepatitis A y B. Hay que limitar el consumo de alcohol, y en los cirróticos, evitarlo por completo. Se deben evitar también los suplementos de fierro y la vitamina C así como la ingesta de mariscos crudos. De estar presentes, es preciso manejar adecuadamente la diabetes y la miocardiopatía.21,22,43 No hay indicación para controlar el contenido de fierro en la dieta.44

122

Hemocromatosis Hereditaria / Fernando H. Calmet Schwartzmann, Fernando H. Calmet Bruhn

que son tratados antes de desarrollar daño orgánico, especialmente cirrosis y diabetes mellitus, tienen una expectativa de vida normal.36,37

¿Qué pasa si no tratamos la hemocromatosis?

CONCLUSIONES

123

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

hepatocelular y despistaje de HH en los familiares de primer grado. Si el perfil genético es negativo, se realiza una biopsia hepática con medición de la CHH y el cálculo del IHH. La resonancia magnética R2 ayuda también a confirmar la sobrecarga de fierro hepático. Si se sospecha de HH no HFE, se pueden realizar estudios genéticos específicos. En este caso, por la edad, presumimos una HH tipo 3 (mutación de TFR2) o, si hay historia familiar, una HH tipo 4B (mutación activante de SCL40A1). En estos casos, el manejo es similar, con flebotomías y despistaje de carcinoma hepatocelular. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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⇐ Fernando H. Calmet Schwartzmann ⇐ Fernando H. Calmet Bruhn

Sección II. HEPATOPATÍAS AUTOINMUNES, TÓXICAS Y METABÓLICAS

Manejo de la cirrosis biliar primaria adeLina Lozano miranda, aLbert ParéS

☞

CASO CLÍNICO

Paciente mujer de 41 años refiere como antecedente patológico reiteradas infecciones de las vías urinarias. Acude a la consulta con una historia de prurito persistente de dos años y medio de duración. Fue evaluada hace quince meses y presentó bioquímica de colestasis asociada a elevación de colesterol y triglicéridos (tabla 1).

La ecografía muestra vías biliares normales. El anticuerpo antimitocondrial (AMA) es positivo. La biopsia hepática arrojó los siguientes resultados: parénquima hepático con arquitectura conservada, dieciocho espacios porta con ausencia del ducto biliar en la mitad de estos; infiltrado inflamatorio portal moderado en cinco espacios y leve en el resto de espacios, con extensión más allá de la placa limitante y

Tabla 1. Exámenes antes del inicio del tratamiento

Colesterol total

428 mg/dl (VN 200)

ANA

1/400

Triglicéridos

687 mg/dl (VN 150)

AML

Negativo

TGO

212 U/l (VN 35)

AMA

Positivo

TGP

236 U/l (VN 35)

Anti KLM-1

Negativo

GGT

852 U/l (VN 32)

Albúmina

3.42 mg/dl

F. alcalina

1408 U/l (VN 114)

Globulinas

3.19 mg/dl

B. total

2.91 mg/dl

IgG

1511 mg/dl (VN 1350)

B. directa

2.00 mg/dl

IgM

310 mg/dl (VN 275)

Hemoglobina

13.6 g

Ex. de orina

Normal

Anti-HBc total

Negativo

Anti-VHA IgG

Positivo

AgHBs

Negativo

Anti-VHC

Negativo

Plaquetas

242 000

T. de protrombina

100%

127

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

con degeneración vacuolar y necrosis de hepatocitos multifocal en la zona uno. Se le indicó 15 mg/kg/d de ácido ursodeoxicólico (AUDC). Catorce meses después de iniciado el tratamiento no hubo la mejoría bioquímica esperada (tabla 2) y fue remitida para evaluación del diagnóstico y tratamiento. Cuando es admitida, la paciente presenta hiperpigmentación, fatiga intermitente y prurito generalizado nocturno. Refiere además boca y labios secos desde el inicio de sus molestias, síntomas que mejoran con la ingesta de líquidos. En el examen físico se encuentra ictericia de escleras, huellas de rascado y piel engrosada en las zonas de rascado. No hay edemas ni asterixis. Se reevaluó la biopsia y se hicieron nuevas tinciones: arquitectura hepática alterada por algunos septos fibróticos incompletos; ensanchamiento fibroso portal. En los espacios porta se observa moderado infiltrado inflamatorio mixto, predominantemente de linfocitos; acúmulos linfoides en moderada cantidad; edema; hepatitis de interfase; algunos ductos de menor calibre dañados por linfocitos y polimorfonucleares; proliferación ductular. En el área periportal del parénquima se observa balonamiento de hepatocitos; cambios regenerativos; formación de rosetas: focos necroinflamatorios en moderada cantidad; linfocitos y algunos polimorfonucleares en los sinusoides; colestasis periportal. Se solicitaron pruebas de función tiroidea, cuyos resultados fueron normales. El estudio de colangiorresonancia también fue normal. ¿La paciente tiene cirrosis biliar primaria (CBP) o debemos plantear un diagnóstico diferente al inicial? ¿En qué casos no hay

Tabla 2. Exámenes de control 14 meses después del tratamiento

Colesterol total

435 md/dl

TGO

186 U/l (VN 35)

TGP

185 U/l (VN 35)

GGT

771 U/l (VN 32)

F. alcalina

1684 U/l (VN 114)

B. total

3.5 mg/dl

B. directa

2.9 mg/dl

Albúmina

3.7 mg/dl

respuesta al tratamiento? ¿Cuál es el rol del ácido ursodeoxicólico? ¿Qué tratamiento alternativo podemos sugerir? EL PROBLEMA

Criterios diagnósticos de CBP La CBP es una enfermedad colestásica crónica autoinmune. Suele ser asintomática por años y progresa lenta e insidiosamente. El síntoma de inicio más frecuente es el prurito. Bioquímicamente se incrementan los niveles de las enzimas séricas fosfatasa alcalina (FA) y gamma glutamil transferasa (GGT), y los AMA son positivos en el 95% de los pacientes.1 El diagnóstico de CBP se debe sospechar por la presencia de colestasis crónica después de la exclusión de otras causas (cuadro 1).2 El diagnóstico de CBP se basa en los siguientes hallazgos: • Evidencia bioquímica de colestasis con elevada actividad de la FA • Presencia de AMA • Evidencia histológica de colangitis destructiva no supurativa de los conductos interlobulares (CDCNS).

128

Manejo de la cirrosis biliar priMaria / Adelina Lozano Miranda, Albert Parés

lobular; el nivel de bilirrubina sérica refleja la gravedad de la ductopenia; la hiperbilirrubinemia, la hipergammaglobulinemia, la hipoalbuminemia y la trombocitopenia juntas son indicadores de la evolución de la cirrosis hepática y la hipertensión portal. Al igual que en otras enfermedades colestásicas crónicas, los niveles de colesterol en suero con frecuencia están elevados.3

Cuadro 1. Diagnóstico diferencial de la CBP

1) Enfermedades hepáticas colestásicas • Colestasis intrahepática: colestasis crónica inducida por drogas • Colangitis esclerosante primaria • Colangitis esclerosante relacionada con IgG4 • Ductopenia idiopática del adulto • Ictericia obstructiva 2) Enfermedades con alteraciones inmunológicas • Hepatitis autoinmune (HAI) • Injuria hepática inducida por drogas

Autoanticuerpos

3) Elevación sérica FA y/o GGT • Lesiones que ocupan espacio en el hígado • Lesiones óseas • Hipertiroidismo • Esteatosis hepática

Los pacientes son diagnosticados con probable CBP si dos de estas tres características están presentes después de la exclusión de la obstrucción de la vía biliar, y con CBP definitiva si las tres características están presentes.3 Bioquímica hepática en pacientes con CBP Las características bioquímicas más relevantes son la elevación de la FA y la GGT. Es común observar un leve aumento de las aminotransferasas y las inmunoglobulinas (principalmente IgM). Sin embargo, algunos pacientes con CBP pueden tener una alta actividad de aminotransferasas con hipergammaglobulinemia. La alteración en las pruebas bioquímicas refleja en parte la severidad de la histología.3 En un paciente sin cirrosis, el grado de elevación de la FA está relacionado con la gravedad de la ductopenia; el aumento de las aminotransferasas e IgG refleja el grado de necroinflamación periportal y

En la CBP, 5-10% de los pacientes no tiene AMA positivos, por eso se requiere biopsia de hígado en los casos de duda diagnóstica. Sin embargo, no hay diferencias significativas en las características clínicas, la respuesta al tratamiento o el pronóstico entre pacientes CBP AMA positivos y CBP AMA negativos. Al respecto, Mendes y Lindor4 evaluaron cinco estudios que comparan ambos grupos de pacientes y observaron que los pacientes AMA negativos y AMA positivos presentan características de laboratorio, clínicas e histológicas similares; asimismo, el número de complicaciones e incluso la respuesta al tratamiento con ácido ursodeoxicólico es semejante en ambos grupos. La presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) en los pacientes con CBP, independientemente del estado de los AMA, varía de 30 a 50%;5,6,7,8 incluso los ANA pueden estar elevados hasta en el 85% de los pacientes AMA negativos7 (tabla 3). La presencia de anticuerpos antimúsculo liso en pacientes con CBP puede ser un indicador de síndrome de sobreposición CBP-HAI.9 Los patrones de ANA pueden ser utilizados como marcadores positivos de CBP en pacientes colestásicos AMA negativos. El anti-gp210 se asocia con enfermedad agresiva y progresión a falla hepática en los individuos con CBP. En las personas cuyos

129

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Tabla 3. Anticuerpos antinucleares y cirrosis biliar primaria

Prevalencia en CBP AMA (+) %

Prevalencia en CBP AMA (-) %

Especificidad para diagnóstico de CBP (%)

Sensibilidad para diagnóstico de CBP (%)

ANA (+)*

47-48

68-85

Muy baja

Anticentrómero

14-20

14-23

Desconocido

Anti-sp100

24-31

38-54

Anti-gp210

16-18

15-45

10-25

* Diferencias significativas en la prevalencia de ANA entre CBP AMA (+) y CBP AMA (-) Fuente: Hirschfield1

títulos de anti-gp210 cambian de positivo a negativo durante la terapia con AUDC no se encontró progresión a insuficiencia hepática. Además, el patrón de ANA anticentrómero se ha asociado con el desarrollo de hipertensión portal pero no de falla hepática.1,2,3 El patrón de anillo nuclear y de punteado nuclear múltiple de los ANA

es específico de la enfermedad y permite diagnosticar a los pacientes sin AMA.10,11 En los pacientes CBP AMA negativos es obligatoria la biopsia hepática para el diagnóstico definitivo de CBP, pero la decisión debe ser evaluada individualmente después de considerar los beneficios y riesgos relacionados con el procedimiento.

Tipo ictérico / Falla hepática Muerte

Ictérico

Asintomático

Ictericia clínica / Estadio no ictérico

Tipo hipertensión portal

Falla hepática

HCC

Anictérico

Sintomático

Várices Prurito

Tipo progresión lenta

Anticentrómero Anti-gp210

Figura 1. Tres tipos de historia natural de la CBP (fuente: Working Subgroup for Clinical Practice Guidelines for Primary Biliary Cirrhosis2).

130

Manejo de la cirrosis biliar priMaria / Adelina Lozano Miranda, Albert Parés

Algunos pacientes con colestasis crónica y AMA negativos muestran lesiones histológicas idénticas a las de la CBP y títulos elevados de ANA. Se discute si estos corresponden a una variante de CBP, a un subgrupo de HAI o a una enfermedad distinta denominada colangitis (o colangiopatía) autoinmune.12 Histología en la CBP La biopsia hepática se realiza raramente en forma rutinaria, sobre todo en los pacientes AMA positivos. Algunos todavía están a favor de hacerla para buscar hepatitis de interfase, que podría justificar el uso de esteroides.1 En la interpretación de la biopsia hay que tener presente las siguientes consideraciones: (i) el hígado no se verá afectado de manera uniforme; por lo tanto, la biop-

sia está sujeta a la variación de muestreo tanto por el tamaño de la muestra como por la afectación irregular del hígado (para minimizar errores, la muestra debe tener por lo menos diez a quince espacios porta); (ii) en una muestra de biopsia se pueden observar varias etapas y, por consenso, el estadio se basa en la lesión más avanzada.1,13,14,15 Aún no se cuenta con un sistema de puntuación histológico robusto y reproducible. Los sistemas de estadificación histológica son diversos y dividen el modelo histológico en estadios diferentes basados en el grado de fibrosis, la inflamación y el daño de los conductos biliares (tabla 4). El estadio I se caracteriza por daño ductular o inflamación portal, mientras que el estadio IV muestra evidencia de cirrosis. En los estadios II y III cada sistema de estadificación tiene su propio criterio según el grado de daño

Tabla 4. Características histológicas entre los diferentes sistemas de estadiaje para CBP

Rubin (1965)

Scheuer (1967)

Lesión ductular florida (CDCNS)

Estadio 1

Pericolangitis

Estadio 1

Destrucción de los conductos biliares

Estadio 2

Reacción ductular (proliferación)

Estadio 2

Popper y Schaffner (1970)

Ludwig (1978)

Colestasis

Estadio 1

Estadio 2

Hepatitis portal

Estadio 1

Hepatitis periportal

Estadio 1a Estadio 2b

Estadio 2b

Necrosis e inflamación Estadio 1 Estadio 2

Necrosis en puente

Estadio 3

Fibrosis Fibrosis septal

Estadio 2

Estadio 3

Cirrosis

Estadio 3

Estadio 4

CDCNS: colangitis destructiva crónica no supurativa; a, sin reacción ductular; b, con reacción ductular. Fuente: Kim, Jeong3

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

ductular, los cambios inflamatorios o la fibrosis.13,14 Recientemente, la guía japonesa ha planteado el uso de una nueva clasificación histológica de la CBP. La propuesta del Dr. Nakanuma y sus colaboradores pretende evitar los errores de las clasificaciones de Scheuer o de Ludwig, las cuales definen cada estadio por una única característica histológica.2 Hay dos tipos principales de hepatitis de interfase: (i) la necrosis en sacabocado linfocítica, la asociación de necrosis hepatocelular o apoptosis con células linfohistiocitarias; esta es similar a la lesión que se encuentra en la HAI; y (ii) la necrosis en sacabocado biliar, caracterizada por una gran reacción ductular, a veces hace referencia a la proliferación ductular acompañada de edema, infiltración de neutrófilos, fibrosis periductular y hepatocitos necróticos, esta última asociada a colestasis. Los especialistas franceses han demostrado que la severidad de la hepatitis de interfase es altamente predictiva del desarrollo de fibrosis extensa.16 Diagnóstico diferencial CBP-HAI Los pacientes con pobre respuesta al AUDC deben ser evaluados para descartar el síndrome de sobreposición CBPHAI, considerando que esta coexistencia empeora el pronóstico de la enfermedad y advierte la progresión a cirrosis. No existe una definición formal del síndrome de sobreposición CBP-HAI. Usualmente alude a pacientes con características de HAI y CBP AMA positivos simultáneamente y no a pacientes con HAI que tienen AMA coincidentemente. El tamaño de los estudios reportados hasta la fecha es insuficiente para establecer con certeza la diferencia entre un diagnóstico de sobre-

posición de CBP-HAI y un diagnóstico de CBP sin complicaciones.16 El síndrome de sobreposición CBP-HAI también puede referirse a pacientes que presentan CBP inicialmente y después HAI de manera secuencial.16 La patogénesis del síndrome de sobreposición CBP-HAI está en debate y no queda claro si esta forma de síndrome es una entidad distinta o una variante de la CBP o la HAI. Criterios diagnósticos de los síndromes de sobreposición CBP-HAI Se han sugerido algunos criterios diagnósticos para diferenciar la CBP del síndrome de sobreposición CBP-HAI. La Asociación Europea del Estudio del Hígado ha aprobado los Criterios de París con la condición de que todos los pacientes con este síndrome tengan hepatitis de interfase17,18,19 (tabla 5). Estos criterios proporcionan una base objetiva para hacer el diagnóstico del síndrome de sobreposición CBP-HAI y aseguran su uniformidad.18 Los Criterios de París para el síndrome de sobreposición CBP-HAI requieren dos de las siguientes características: • Actividad de la ALT > cinco veces los límites superiores de la normalidad. • IgG dos veces los límites superiores de la normalidad y/o anticuerpos antimúsculo liso positivos o • biopsia hepática con hepatitis de interfase. También requieren dos de las tres características asociadas con la CBP: • FA > dos veces el valor normal o GGT > cinco veces el valor normal. • AMA positivo o • lesión ductular florida o colangitis destructiva en la histología.

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Manejo de la cirrosis biliar priMaria / Adelina Lozano Miranda, Albert Parés Tabla 5. Características diagnósticas de los síndromes de sobreposición de HAI

Síndrome de sobreposición

HAI-CBP

HAI-CEP

Características de laboratorio

Características serológicas

Consistente con Criterios de París Formas leves pueden tener FA < 2 LSN

Características histológicas Hepatitis de interfase

AMA (+)

Normal Colangitis destructiva

AST/ALT > LSN

Hepatitis de interfase

Gammaglobulina e IgG > LSN

Ductopenia

FA o GGT > LSN

Hallazgos colangiográficos

AMA (-)

Edema portal y fibrosis

Estrecheces de los conductos biliares

Colangitis obliterante (raro) Hepatitis de interfase

AST/ALT > LSN HAIsíndrome de colestasis

Gammaglobulina e IgG > LSN

AMA (-)

FA o GGT > LSN

Colangitis destructiva o ductopenia

Normal

LSN = límite superior al normal Fuente: Czaja17

Los Criterios de París tienen una sensibilidad del 92% y una especificidad del 97% usando el criterio clínico como estándar de referencia.18,19 No se conoce la prevalencia exacta del síndrome de superposición CBP-HAI, pero aproximadamente el 10% de los adultos con hepatitis autoinmune o CBP pertenecerían a esta categoría.19 Los pacientes con síndrome de superposición CBP-HAI pueden tener una enfermedad más grave, con peores resultados clínicos en comparación con los pacientes con CBP sola.17 Por tales implicancias pronósticas, debemos pensar en este diagnóstico al evaluar a los pacientes con CBP. ROL DEL ÁCIDO URSODEOXICÓLICO EN EL TRATAMIENTO DE LA CBP

El AUDC a dosis de 13 a 15 mg/kg/día es el tratamiento de elección en la CBP.16,19

El AUDC ha cambiado la historia natural de la enfermedad en los pacientes que responden al tratamiento.5,20 El AUDC mejora la bioquímica hepática21,22,23 y retarda la progresión histológica en los pacientes que inician el tratamiento en estadios tempranos, obteniendo expectativas de vida similares a la población general. También se ha observado mejoría bioquímica en estadios histológicos más avanzados.24 La respuesta al AUDC es variable en los pacientes con CBP: algunos experimentan la completa normalización de la bioquímica del hígado, mientras otros muestran una leve mejoría bioquímica. Este curso diferente tiene un efecto sobre la enfermedad a largo plazo.21 La identificación de los pacientes con CBP con mal pronóstico entre los tratados con AUDC es un tema importante en la

133

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

práctica clínica, así como en el diseño de ensayos destinados a evaluar los nuevos enfoques terapéuticos. La bilirrubina sérica, la albúmina y el tiempo de protrombina son predictores independientes de supervivencia en los pacientes con CBP avanzada. En general, la tasa de progresión de la CBP sigue siendo variable bajo tratamiento con AUDC. Recientemente, la respuesta bioquímica al AUDC ha despertado gran interés ya que es simple, reproducible y se comporta como un fuerte predictor de la supervivencia a largo plazo.23 Corpechot et al.22,25 señalan que la severidad de la hepatitis de interfase y la fibrosis extensa parecen tener un peso significativo e independiente en el pronóstico a largo plazo en la CBP, y se asocian con progresión histológica y desarrollo de cirrosis en pacientes con la forma clásica de CBP tratados con AUDC. Asimismo, la hepatitis de interfase, en ausencia de características adicionales de HAI, puede influir en la supervivencia de los pacientes con CBP independientemente de su respuesta bioquímica al AUDC. Todo esto sugiere que la biopsia hepática puede ser útil en la selección de los pacientes como indicador pronóstico así como en la respuesta bioquímica. Estos hallazgos han sido corroborados por otros autores que reportan que la hepatitis de interfase se asoció con un mayor riesgo de mala respuesta bioquímica al AUDC.26 También se ha demostrado que la actividad de la transaminasa glutámico oxalacética (TGO) se asocia tanto con la severidad de la fibrosis como con la hepatitis de interfase en pacientes tratados con AUDC.27

ble. En ese sentido, es importante definir qué pacientes se beneficiarán con el AUDC, cuál es el tiempo adecuado para hacer la evaluación y qué parámetros debemos evaluar. Desde la primera publicación en el 2006 por el grupo de Barcelona sobre el tiempo y las variables a considerar como buena respuesta al AUDC, se han dado a conocer otras, las que se resumen en la tabla 6.28 Parés y sus colegas de Barcelona21 se propusieron establecer el pronóstico a largo plazo de 192 pacientes con CBP en todos los estadios de la enfermedad tratados con AUDC según la respuesta bioquímica al tratamiento. Definieron como “respuesta adecuada al AUDC” después de un año de tratamiento a la disminución en suero de la FA >40% o su normalización: Criterios de Barcelona. Corpechot y sus colegas de París22 validaron los Criterios de Barcelona en una cohorte de 292 pacientes con CBP en todos los estadios y encontraron que una FA <3 LSN (límite superior al normal), una TGO <2 LSN y una bilirrubina total <1 mg/dl señalaban a los pacientes con buena respuesta: Criterios de París I. Kuiper y sus colegas de Holanda24 validaron los Criterios de Barcelona y los Criterios de París I en comparación con sus propios Criterios de Rotterdam en una cohorte de 375 pacientes con CBP, encontrando que tenían buena respuesta aquellos que normalizaban la bilirrubina y/o la albúmina en suero después de un año de tratamiento con AUDC.

Evaluación de la respuesta al tratamiento con AUDC

En todos estos estudios, los pacientes que respondían bien según los diferentes criterios tuvieron una supervivencia comparable a la población normal.

Si bien numerosos estudios demuestran los beneficios del tratamiento con AUDC, también se sabe que la respuesta es varia-

Kumagi y sus colegas de Toronto26 estudiaron una cohorte de 69 pacientes con CBP y encontraron que una FA >1.67 LSN

134

Manejo de la cirrosis biliar priMaria / Adelina Lozano Miranda, Albert Parés Tabla 6. Criterios de adecuada respuesta al AUDC

Criterios

Adecuada respuesta al AUDC

Cohorte, tamaño, estadio, seguimiento

Barcelona

Disminución de FA >40% o FA normal (después de un año)

n= 192, estadios 1-4, mediana 6,8 años

Muerte o trasplante hepático

París I

FA <3 x LSN, TGO <2 x LSN y bilirrubina sérica <1 mg/dl (después de un año)

n= 292, estadios 1-4, mediana 6,1 años

Muerte o trasplante hepático

Rotterdam

Normalización de la bilirrubina n= 375, estadios 1-4, sérica y/o albúmina (después de mediana 9,7 años un año)

Muerte o trasplante hepático

Toronto

FA <1.67 x LSN (después de dos años)

n=69, estadios 1-3, mediana 9,8 años

Progreso >1 estadio histológico

París II

FA y TGO <1,5 x LSN, bilirrubina sérica <1 mg/dl (después de un año)

n=167, estadios 1/2, mediana 7,0 años

Muerte relacionada con enfermedad del hígado, trasplante hepático, ascitis, sangrado variceal, encefalopatía, carcinoma hepatocelular, evidencia de cirrosis.

Definición del resultado adverso

Fuente: Beuers, Lindor28

tras dos años de tratamiento con AUDC, junto con el hallazgo de ductopenia en la primera biopsia, predecían la progresión de la enfermedad en al menos un estadio después de diez años. Corpechot y sus colegas de París23 realizaron un estudio en una población de 165 pacientes en estadio temprano de CBP (I y II) para evaluar la respuesta bioquímica al tratamiento con AUDC después de un año. También evaluaron los criterios de Barcelona, París, Rotterdam y Toronto. Los pacientes en estadio temprano que muestran FA y TGO <1.5 LSN y nivel normal de bilirrubina después de un año de tratamiento parecen tener un riesgo muy bajo o ningún riesgo de insuficiencia hepática o de progresión a cirrosis: Criterio de París II. Con base en estos estudios, el grado de respuesta bioquímica al AUDC después de un año de tratamiento debería ser una herramienta para el manejo de la CBP y un requi-

sito para la evaluación de los pacientes candidatos a una terapia adicional al AUDC. Recientemente, el Grupo de Estudio de Japón2 ha propuesto las siguientes definiciones para la evaluación de respuesta al tratamiento con AUDC: • Buena respuesta: FA, transaminasa glutámico pirúvica (TGP) e IgM con valores normales después de dos años. • Mala respuesta: FA, TGP e IgM permanecen >1,5 × LSN a los dos años. Alternativas terapéuticas en pobres respondedores al AUDC No existe consenso sobre cómo tratar a los pacientes con respuesta bioquímica subóptima al AUDC. Un enfoque sugerido es la combinación de AUDC y budesonida (6-9 mg/d) en pacientes no cirróticos (etapas 1-3).19

135

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Budesonida La budesonida es un corticoesteroide con un extenso metabolismo hepático de primer paso que parece prometedor en el tratamiento de la CBP. Un estudio29 doble ciego controlado de dos años con 39 pacientes con CBP en estadios tempranos comparó AUDC asociado a budesonida contra AUDC asociado a placebo, demostrando que la terapia combinada con budesonida mejoró la histología y la bioquímica de los pacientes que la recibieron. La puntuación de la histología hepática en el grupo AUDC con budesonida mejoró un 30,3%, mientras que en el grupo AUDC más placebo se deterioró un 3,5%. Cuando se evaluó30 la farmacocinética y la farmacodinámica de la budesonida en los pacientes con CBP —doce en estadio temprano (I/II) y siete en estadio avanzado (IV)— en tratamiento continuo con AUDC, se encontró que la administración de budesonida en los pacientes cirróticos (estadio IV) conduce a altos niveles plasmáticos y efectos colaterales serios, por lo tanto debe evitarse. El tratamiento combinado de AUDC puede considerarse en las primeras etapas de la CBP. Un estudio prospectivo de tres años31 evaluó la mejoría de la histología hepática en 77 pacientes con CBP en estadios del I al III que recibieron AUDC con budesonida y AUDC solo. La histología hepática fue evaluada al principio y al final del estudio. La fibrosis disminuyó 25% en el grupo AUDC con budesonida y aumentó 70% en el grupo control. Las enzimas hepáticas en suero disminuyeron significativamente en ambos grupos de tratamiento. La conclusión fue que la budesonida combinada con AUDC mejora la histología hepática, mientras que el efecto del AUDC se observa solo en la mejora de la bioquímica.

Rabahi et al.32 evaluaron el beneficio de la combinación de AUDC, budesonida y micofenolato mofetil (MMF) en pacientes con respuesta bioquímica subóptima al tratamiento con AUDC durante un año y con hepatitis de interfase significativa sin cirrosis en la biopsia hepática. Los pacientes recibieron 13-15 mg/kg/d de AUDC, 6 mg/d de budesonida y 1.5 g/d de MMF. En la biopsia de control a los tres años la actividad histológica y la fibrosis mejoraron notablemente. Seis pacientes (41%) normalizaron la bioquímica. Fibratos El bezafibrato activa el factor de transcripción PPAR-α. Investigadores japoneses han reportado que este fármaco mejora la bioquímica en los pacientes con CBP. Sin embargo, sus efectos a largo plazo aún no han sido evaluados. Las guías clínicas de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado y de la Asociación Norteamericana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado no recomiendan su uso. Recientemente, la guía japonesa para el manejo de la CBP ha considerado asociar el benzafibrato al AUDC en los pacientes que no responden a la terapia con AUDC solo.2 La terapia que combina el bezafibrato con el AUDC mejora el perfil bioquímico de los pacientes con CBP no cirróticos que responden parcialmente al AUDC solo.33,34,35 Se requieren más estudios que evalúen si esta combinación mejora la estratificación histológica y el pronóstico. El bezafibrato debe administrarse en combinación con el AUDC debido a que los medicamentos tienen diferentes mecanismos de acción y demuestran sumar efectos. Se administra 400 mg/día de bezafibrato a los pacientes que tienen una respuesta subóptima al AUDC. Algunos informes indican que el fenofibrato, otro

136

Manejo de la cirrosis biliar priMaria / Adelina Lozano Miranda, Albert Parés

PPARα agonista, es también eficaz contra la CBP.36 Agonistas de los receptores farnesoide X Los agonistas de los receptores farnesoide X han demostrado mejorar significativamente los efectos del AUDC sobre la bioquímica del hígado en subgrupos seleccionados de pacientes. El uso de ácido obeticholic en pacientes con CBP se tradujo en un efecto bioquímico favorable con reducción del 50% en los niveles de FA. Los niveles de las aminotransferasas, GGT e IgM también disminuyeron significativamente. Entre los efectos no deseados a altas dosis se observó prurito. Hacen falta estudios que demuestren que la mejoría en la respuesta bioquímica tiene también un impacto en el pronóstico a largo plazo.37,38,39 Finalmente, debido a que aproximadamente un 40% de pacientes con CBP que recibe la dosis estándar de AUDC (13-15 mg/kg/día) tiene una respuesta subóptima en las pruebas bioquímicas, una recomendación práctica es añadir fibratos o budesonida de acuerdo con el estadio de la enfermedad y los índices de inflamación.40 TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE SOBREPOSICIÓN CBP- HAI

La mayoría de casos de CBP presentan una pequeña elevación de las aminotransferasas séricas, muchos evidencian un grado leve de hepatitis de interfase en la biopsia y hasta un 50% tiene ANA positivos. Esto conduce con frecuencia al diagnóstico erróneo de una sobreposición de HAI con CBP. En contraste, menos del 10% de los pacientes de CBP tiene una lesión hepatocelular más grave y otras características de la HAI, incluyendo la respuesta a los esteroides y otros inmunosupresores.41

Las recomendaciones terapéuticas en estos pacientes se basan en la experiencia de tratamiento de la CBP o la HAI y en estudios retrospectivos no aleatorizados. Es materia de debate si el síndrome de sobreposición CBP-HAI requiere inmunosupresor además de la terapia con AUDC. Sin embargo, la terapia inmunosupresora puede requerirse en la mayoría de los pacientes para obtener una respuesta bioquímica completa.18,19 El tratamiento del síndrome de sobreposición CBP-HAI está influido por el predominio relativo de la HAI o la CBP y todos los regímenes son empíricos. Los corticoesteroides en combinación con 13-15 mg/kg al día de AUDC se han recomendado para los pacientes que responden a los Criterios de París (tabla 7). Este régimen ha mejorado considerablemente los resultados de laboratorio e impedido la progresión de la fibrosis hepática. La terapia combinada también ha sido superior al tratamiento con corticoesteroides o AUDC solos18 y tiene el respaldo de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado con una recomendación que no está fuertemente basada en la evidencia.19 El tratamiento con corticoesteroides o AUDC solo ha sido eficaz en pacientes cuya enfermedad primaria —HAI o CBP— ha sido el componente de sobreposición más relevante42 (tabla 7). Silveira43 ha descrito que los pacientes con HAI y CBP que entran en remisión durante el tratamiento con corticoesteroides tienen en suero un nivel de FA <2 LSN. Asimismo, refiere que la respuesta al AUDC en pacientes con síndrome de sobreposición fue comparable con la respuesta obtenida en CBP, y propone que el AUDC debe ser el tratamiento de primera línea mientras que la combinación de AUDC e inmunosupresores debe reservarse para los no respondedores al AUDC.

137

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Tabla 7. Opciones terapéuticas para el síndrome de sobreposición

Síndrome de sobreposición

Componente predominante

CBP-HAI

CBP y HAI equivalente por “Criterio de París”

CBP-HAI CBP-HAI HAI y colestasis indeterminada (incluyendo CBP AMA (-) y CEP de conductos pequeños)

Régimen de tratamiento

Resultado

AUDC y corticoides

Mejoría de la FA, GGT y TGO. Previene la progresión de la fibrosis hepática. Mejor que AUDC o corticoides solos.

CBP

AUDC

Iguales mejorías que las encontradas para la CBP clásica.

HAI

Corticoides solos o con azatioprina

Iguales mejorías que las encontradas para la HAI clásica.

HAI o fenotipo colestásico

Empírico. Determinado por el componente predominante: corticoides, AUDC o corticoides más AUDC.

Incierto, experiencia anecdótica.

Fuente: Czaja42

Silveira43 sostiene que el síndrome de sobreposición CBP-HAI puede ser una causa importante y reconocida de resistencia al AUDC en pacientes con CBP y/o una causa de la refractariedad al tratamiento con corticoesteroides en pacientes con HAI, señalando que varios estudios pequeños no controlados sugieren que la combinación de esteroides y AUDC puede beneficiar a estos pacientes. Con base en los beneficios de las diversas estrategias de tratamiento, la mayoría está de acuerdo en que el tratamiento debe centrarse inicialmente en la enfermedad predominante y debe ser modificado según los resultados iniciales de la terapia (tabla 7).

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⇐ Adelina Lozano Miranda ⇐ Albert Parés

Sección II. HEPATOPATÍAS AUTOINMUNES, TÓXICAS Y METABÓLICAS

Hígado graso no alcohólico en paciente no obeso y no diabético Juan PabLo arab, marco arreSe

☞

CASO CLÍNICO

Paciente varón de 45 años de edad sin antecedentes médico-quirúrgicos relevantes acude a control médico por alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio hepático, caracterizadas por una elevación de los niveles séricos de la alanina aminotransferasa (dos y media veces sobre el valor de referencia) y de la γ-glutamil transferasa (dos veces sobre el valor de referencia). Los exámenes de glicemia en ayunas, niveles séricos de insulina, ferritina, inmunoglobulinas, ceruloplasmina y hemoglobina glicosilada y de lípidos séricos son normales. Los marcadores de infección por virus de la hepatitis B y C y de autoinmunidad resultaron negativos. La ultrasonografía abdominal mostró aumento moderado de la ecogenicidad del parénquima hepático. El paciente pesa 50 kg y tiene un índice de masa corporal de 20 kg/m2. No tiene otros antecedentes personales ni familiares. No toma ninguna medicación. A la anamnesis dirigida no refiere dolor abdominal ni alteraciones del tránsito gastrointestinal o cambios en el tránsito intestinal. Los estudios complementarios de anticuerpos IgA antiendomisio y anticuerpos antitransglutaminasa tisular resultaron

positivos. Se realiza endoscopía digestiva alta con biopsia de la segunda porción del duodeno, la que informó aplanamiento de vellosidades, hiperplasia de criptas, pérdida de altura de los enterocitos e infiltrado linfocitario en la lámina propia. Se le indicó al paciente una dieta libre de gluten (trigo, centeno, cebada). En el control endoscópico a los seis meses se observó la normalización de la histología duodenal. También se normalizaron los niveles de aminotransferasas y la ecografía reportó la regresión de la esteatosis hepática. INTRODUCCIÓN

La enfermedad por hígado graso no alcohólico (HGNA) es una entidad clínico-patológica bien reconocida. Se define como la presencia de esteatosis en al menos el 5% de los hepatocitos, asociada o no a cambios inflamatorios y fibrosis pericelular y/o sinusoidal en las regiones centrolobulillares del acino hepático.1 La presencia de inflamación, balonización de los hepatocitos y/o fibrosis define la llamada esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), considerada una forma más agresiva de la

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

enfermedad y cuya trascendencia radica en su potencial progresión a cirrosis hepática.2 La prevalencia del HGNA ha sido estimada en hasta un 40% de la población general.2,3 Los datos sobre la historia natural del HGNA son limitados, sin embargo, sobre la base de estudios con biopsias pareadas y de mortalidad por causa hepática se ha estimado que entre 10-20% de los pacientes con EHNA podría desarrollar cirrosis en una década.2,3 En consecuencia, varios autores sugieren que esta condición es una de las principales etiologías de la cirrosis en la actualidad. Además, los pacientes con HGNA tienen un riesgo aumentado de desarrollar carcinoma hepatocelular.3 El desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma posiblemente explica que el HGNA se asocie a un aumento de la mortalidad por causa hepática.2,4 La ocurrencia del HGNA y la EHNA está estrechamente relacionada con la obesidad, siendo esta uno de los principales factores de riesgo. De hecho, la tasa de prevalencia del HGNA y la EHNA se eleva con el aumento del índice de masa corporal (IMC) y alcanza a 65% y 20%, respectivamente, en las personas con obesidad clase I y II (IMC 30,0 a 39,9 kg/m2) y 85% y 40%, respectivamente, en pacientes extremadamente obesos (IMC >40 kg/m2).5,6 Otros factores de riesgo para el HGNA son el fenotipo de obesidad centrípeta, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la presencia de síndrome metabólico (SMet).2 Algunos estudios sugieren que las diferencias étnicas y raciales determinan la prevalencia de la EHNA en distintas poblaciones, siendo esta más común en latinos y menos prevalente en afroamericanos.6 Esto puede reflejar una diferente susceptibilidad genética al desarrollo de adiposidad visceral, DM2 y específicamente al desarrollo de insulinorresistencia.7

HGNA NO ASOCIADO A OBESIDAD

Aunque la obesidad es indudablemente uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo del HGNA, la enfermedad se ha descrito en pacientes no obesos. Estudios realizados en población occidental con biopsia hepática muestran que en el subgrupo de los sujetos controles (donantes hepáticos y víctimas de accidentes automovilísticos) cerca del 15% de los no obesos presentan esteatosis en comparación con el 65-85% de los pacientes obesos.3,6,8 En un estudio reciente con 162 pacientes, 12% de los que acudieron con diagnóstico de HGNA a un centro de atención terciario eran delgados, describiendo que, a diferencia de los pacientes obesos, los delgados tenían menos alteraciones metabólicas pero mayores niveles de aminotransferasas.9 Datos similares han sido publicados en otros países. Chen et al.10 reportaron una prevalencia de 11,5% de HGNA en pacientes adultos no obesos en Taiwán y Kim et al.11 una prevalencia de 23,4% en Corea en 768 individuos no obesos, no diabéticos, mayores de 30 años que participaron en un chequeo médico. Desafortunadamente, no hay estudios disponibles (con una muestra suficiente) que comparen la histología hepática de los pacientes obesos frente a los pacientes no obesos. Un estudio transversal reciente en China enroló un total de 6905 sujetos no obesos, de los cuales 7,27% tenía HGNA. Además, de los 5562 pacientes que no tenían HGNA al momento del inicio del estudio, 494 (8,88%) desarrollaron HGNA durante los cinco años de seguimiento.12 La relación entre obesidad e HGNA puede no ser tan clara en países en desarrollo. Un estudio de Das et al.13 realizado en la India mostró que en una población rural con baja prevalencia de HGNA, el 75% de los

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Hígado graso no alcoHólico en paciente no obeso y no diabético / Juan Pablo Arab, Marco Arrese

pacientes con HGNA tenía un IMC menor a 25 kg/m2 y un 54% no presentaba sobrepeso ni obesidad abdominal. Actualmente se cree que no toda la grasa corporal excesiva tiene importancia patológica, sino que parece que los depósitos de grasa visceral son los metabólicamente activos y, por lo tanto, de riesgo para el desarrollo de HGNA, constituyendo la principal fuente de ácidos grasos y mediadores proinflamatorios, proesteatogénicos y profibróticos.14 Sin embargo, no todos los estudios han sido consistentes en demostrar una relación entre obesidad visceral y EHNA o fibrosis avanzada.15,16 Se ha planteado que el HGNA en personas delgadas constituye una enfermedad distinta, con otros factores de riesgo y eventualmente con una progresión también diferente. De ser correcta esta hipótesis, constituiría un desafío diagnóstico y, por lo tanto, sería mucho más frecuente de lo que se cree. La existencia de depósitos de grasa en el hígado de sujetos delgados podría explicarse con el concepto de que hay pacientes metabólicamente obesos pero con peso normal. Estos serían sujetos con normopeso que aumentan su peso de manera discreta en la vida adulta —entre 2 y 10 kg—, pero casi completamente debido a un aumento en el tejido adiposo.17,18 Estos sujetos son frecuentemente sedentarios, con una baja captación máxima de oxígeno, insulinorresistencia, alteraciones metabólicas y aumento en el riesgo cardiovascular.11,19 En el estudio de Margariti et al.9, cerca de un tercio de los pacientes delgados tenía una circunferencia de cintura aumentada, un quinto tenía síndrome metabólico y más de la mitad al menos uno de los criterios de síndrome metabólico. Por su parte, la cohorte china de Xu et al.12 describió que en los pacientes no obesos que desarrollaron HGNA, la edad, el género, el

IMC, la circunferencia de cintura, los triglicéridos, las lipoproteínas de alta densidad (HDL), el ácido úrico, la hemoglobina y el recuento de plaquetas fueron factores independientemente asociados, sugiriendo la importancia del control del peso y perímetro abdominal no solo en pacientes obesos. Younossi et al.20 evaluaron factores independientemente asociados al HGNA en pacientes delgados de Estados Unidos. Utilizaron la encuesta nacional de salud de ese país (NHANES III) entre 1988 y 1994. Reclutaron a 11 613 participantes, de los cuales 2185 (18,8%) presentaban HGNA y 307 (11,8%) EHNA. El análisis multivariado mostró que el HGNA en sujetos delgados estaba independientemente asociado a menor edad, sexo femenino y a una menor probabilidad de tener insulinorresistencia e hipercolesterolemia. Por su parte, la EHNA estaba independientemente asociada a etnia hispánica, menor edad y a tener componentes del SMet. El hecho de que haya pacientes delgados con HGNA obliga a plantearse la existencia de mecanismos fisiopatológicos diferentes a los de los pacientes obesos. Existen numerosos modelos animales y enfermedades genéticas que se manifiestan con esteatosis hepática sin estar asociados a obesidad o insulinorresistencia. Un ejemplo de esto lo constituye el modelo animal con dieta deficiente en colina y metionina, ampliamente utilizada en el estudio del HGNA, sin embargo, los ratones no se vuelven insulinorresistentes ni obesos; por el contrario, presentan baja de peso.21 En este modelo, la grasa hepática se acumula como consecuencia de la disminución en la beta-oxidación de los ácidos grasos y una disminución en las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y, por lo tanto, de la exportación de triglicéridos a nivel hepático. Dentro de los modelos genéticos destaca el de ratones que sobreexpresan acil-CoA:

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2), enzima que cataliza el paso final en la biosíntesis de triacilglicerol. Estos ratones desarrollan esteatosis hepática, con aumento importante del contenido de triglicéridos, diacilglicerol, ceramidas y ácidos grasos insaturados de cadena larga; sin desarrollar insulinorresistencia o alteraciones en el metabolismo de la glucosa.22 En humanos existen polimorfismos genéticos que se asocian al HGNA y que no necesariamente están vinculados a obesidad e insulinorresistencia. El más ampliamente estudiado es el polimorfismo I148M del gen PNPLA3, que codifica para adiponutrina. Este polimorfismo se relaciona con la disminución de la actividad lipolítica y el aumento de los niveles de aminotransferasas, sin presentar insulinorresistencia.23 Otro ejemplo en humanos es la hipobetalipoproteinemia, enfermedad que se asocia a manifestaciones graves de HGNA sin alterar el riesgo metabólico.24 Además de las alteraciones genéticas descritas, las enfermedades malabsortivas pueden manifestarse como HGNA, entre las que destaca la enfermedad celiaca,25 pero también la fibrosis quística26 y la enfermedad inflamatoria intestinal.27 Hay que tener presente la dificultad de excluir por completo el consumo de alcohol o de medicamentos que pueden condicionar el desarrollo de esteatosis hepática (amiodarona, tamoxifeno, corticoides, etc.). Por eso es fundamental una exhaustiva anamnesis y corroborar los datos con la familia del paciente. Además se debe indagar por la actividad física, pues se ha descrito que antiguos atletas con un estilo de vida sedentario tienen un riesgo aumentado de desarrollar insulinorresistencia y complicaciones metabólicas como la EHNA en ausencia de los factores de riesgo tradicionales.28 Un estudio reciente sugiere que los pacientes con HGNA delgados tienen el doble de

mortalidad en comparación con los pacientes con HGNA obesos. De la Cruz et al.29 realizaron un seguimiento de más de doce años a pacientes con HGNA diagnosticados por biopsia de ocho diferentes países de Norteamérica, Europa, Asia y Australia, identificando a 1090 pacientes entre 1980 y 2010. La cohorte incluyó a 125 pacientes (11,5%) con IMC <25 kg/m2, con menor prevalencia de diabetes, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia, HDL bajo, obesidad central y síndrome metabólico, en comparación con pacientes con IMC >25 kg/m2, además de menores niveles de transaminasas, insulinorresistencia, con menos esteatosis severa y fibrosis, pero con mayor inflamación lobular severa sin diferencias en balonización o en EHNA definitiva en la biopsia. Estos autores encontraron una mortalidad de 28% en los pacientes delgados, comparada con 14% en los pacientes obesos o con sobrepeso. El exceso de mortalidad se observó a pesar de que el perfil de riesgo de los primeros era más favorable y se atribuyó principalmente a causas cardiovasculares, seguidas de causas hepáticas. Los pacientes delgados tuvieron una razón de riesgo (hazard ratio) para mortalidad de 1,8 respecto de los pacientes con sobrepeso (95% IC 2,850,1; P=0,001).29 En el caso descrito al inicio del artículo, la presentación clínica sugiere como primer diagnóstico la presencia de HGNA, pero posteriormente se confirma que correspondía a la manifestación de una enfermedad celiaca sin diagnóstico ni tratamiento. Esta asociación ha sido ampliamente descrita.25,30 La enfermedad celiaca es una alteración inmuno-mediada común que se desarrolla en sujetos susceptibles después de la ingestión de gluten. Puede ser diagnosticada en cerca del 10% de los pacientes con alteración inexplicada de pruebas de laboratorio hepático y en cerca del 3,5%

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Hígado graso no alcoHólico en paciente no obeso y no diabético / Juan Pablo Arab, Marco Arrese

de los pacientes con esteatosis en la ultrasonografía abdominal como única manifestación de la enfermedad. La patogenia de la esteatosis hepática en la enfermedad celiaca es desconocida. Se postulan como mecanismos la traslocación bacteriana, los cambios en la microbiota y el desbalance en la respuesta inmune; sin embargo, la frecuencia de presentación en adultos como enfermedad silente o subclínica justifica la necesidad de realizar tamizaje para enfermedad celiaca en pacientes con alteración crónica inexplicada de las pruebas de laboratorio hepático e HGNA luego del estudio etiológico habitual.31,32 Debe mencionarse que la histología hepática en pacientes con enfermedad celiaca puede ser variable, y que cuando existe esteatosis, la mayoría de las veces esta es predominantemente microvesicular, en contraste con la predominante esteatosis macrovesicular hallada en pacientes con HGNA clásico, lo que sugiere que sub-

Obesidad

Esteatosis simple

yacen mecanismos fisiopatológicos en la génesis de la acumulación intracelular de lípidos.33,34 Sin embargo, en ocasiones el cuadro puede ser enteramente compatible con el HGNA clásico, pudiendo también observarse esteatohepatitis y fibrosis. Diversas series comunican una prevalencia de marcadores de enfermedad celiaca de entre 4% y 10% en pacientes clínicamente diagnosticados como HGNA.35 También se ha documentado la regresión de las alteraciones de laboratorio e histológicas en pacientes que siguen dietas libres de gluten.35,36 En conclusión, no se debe descartar la posibilidad de HGNA en pacientes delgados con pruebas de laboratorio hepático alteradas, ya que puede presentarse y conllevar un mayor riesgo de alteraciones metabólicas y morbilidad cardiovascular. Además, se debe indagar por causas secundarias de esteatosis hepática, con especial consideración de la enfermedad celiaca.

Cirrosis

EHNA/Fibrosis

Insulinorresistencia 30%

20-25%

Factores genéticos

CHC

Figura. Espectro del hígado graso no alcohólico (HGNA). La obesidad, factores genéticos y sobre todo la resistencia a la insulina contribuyen al depósito anormal de grasa en el hígado. Alrededor del 30% de los pacientes con HGNA son portadores de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), caracterizada por la presencia de diversos grados de inflamación y fibrosis y que puede progresar a cirrosis en el 20-25% de los pacientes después de veinte años. Un porcentaje desconocido de pacientes puede desarrollar carcinoma hepatocelular. Los factores genéticos que favorecen el desarrollo de esteatosis pueden operar de modo distinto en sujetos que no son obesos y generar un idéntico espectro de la enfermedad.

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

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⇐ Juan Pablo Arab ⇐ Marco Arrese

Sección II. HEPATOPATÍAS AUTOINMUNES, TÓXICAS Y METABÓLICAS

Hepatitis medicamentosa Fernando beSSone

☞

CASO CLÍNICO

Mujer de 66 años de edad sin antecedentes previos de enfermedad abdominal comienza un cuadro de dolor intenso en la fosa ilíaca izquierda y fiebre de 38 °C un día antes de la consulta. No refirió otras enfermedades como tampoco que tomaba fármacos o consumía alcohol. Al momento del examen físico mostró dolor a la palpación profunda en la fosa ilíaca izquierda sin signos de peritonismo y como única evidencia de compromiso colónico. Las pruebas de laboratorio arrojaron una marcada leucocitosis (22 000 mm3) y un aumento en la velocidad de eritrosedimentación (72 mm). Las enzimas hepáticas de citólisis y colestasis y las determinaciones de síntesis hepatocelular fueron normales. Una tomografía computarizada hizo el diagnóstico de diverticulitis aguda del colon sigmoides con leve compromiso de la grasa pericolónica, sin evidencias de perforación. Se le prescribió tratamiento ambulatorio con un gramo de amoxicilina-clavulánico cada doce horas y dieta líquida. En la consulta luego de 72 horas, la fiebre y el dolor habían cedido. Esta vez se le indica dieta blanda y control en diez días.

La paciente regresa al consultorio a los diecisiete días de la aparición de los síntomas y luego de dieciséis días de iniciado el consumo de amoxicilina-clavulánico con un cuadro de molestia difusa en el abdomen superior, ictericia y prurito de un día de evolución. La función tiroidea, la ceruloplasmina y la ferritina se encontraban dentro de los límites normales. La tabla 1 muestra el perfil bioquímico y los marcadores virológicos e inmunológicos de la paciente. La ultrasonografía de abdomen no mostró evidencias de enfermedad hepato-bilio-pancreática. En ausencia de compromiso de la vía biliar y de acuerdo con las características del laboratorio hepático, el diagnóstico más probable en este caso es una hepatitis colestásica inducida por amoxicilina-clavulánico. INTRODUCCIÓN

El daño hepático inducido por drogas (DILI, por las siglas en inglés de drug induced liver injury) está asociado a diferentes mecanismos y compuestos; incluso puede ocurrir por el consumo de algunas hierbas con potencial hepatotóxico.1

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Hepatitis medicamentosa / Fernando Bessone

Bioquímica / valores de referencia

Marcadores virales e inmunológicos

La hepatotoxicidad puede clasificarse según: (i) el mecanismo de acción, (ii) el tipo de daño histológico, y (iii) la presentación clínica (tabla 2).

GB: 9600 mm3 (5000-10 000 mm3)

Factor antinúcleo: negativo

DISCUSIÓN

Eosinófilos: 12% (1-3%)

Factor antimúsculo liso: negativo

ALT: 434 UI/l (≤41)

Factor antimitocondrial: negativo

AST: 189 UI/l (≤38)

P-anca : negativo

FA: 987 UI/l (≤240)

LKM: negativo

GGT: 1110 UI/l (≤50)

AgHBs: negativo

BT/BD: 6.7/2.1 mg/dl (1.2/0.2 mg/dl)

VHC: negativo

Tasa de protrombina 88% (70-100%)

VIH: negativo

Tabla 1. Perfil bioquímico y marcadores virológicos e inmunológicos

GB: glóbulos blancos; ALT: aspartato alanina aminotransferasa; AST: aspartato oxalacético aminotransferasa; FA: fosfatasa alcalina; GGT: gamma glutamil transpeptidasa; BT/BD: bilirrubina total/ bilirrubina directa.

La presentación clínica es variable y oscila desde una hipertransaminasemia asintomática leve que se resuelve espontáneamente (mecanismo adaptativo), hasta cuadros fulminantes que pueden terminar con la vida del paciente de no mediar la realización de un trasplante hepático. En la parte central de este gran espectro encontramos cuadros colestásicos y hepatocelulares de diferentes grados de severidad.2,3 El diagnóstico suele ser de exclusión y en un alto porcentaje de los casos el juicio clínico es la herramienta final para excluir o responsabilizar definitivamente al fármaco como el causante del cuadro. Debido a todas estas dificultades y para evitar la subjetividad en el proceso de razonamiento, se han desarrollado diferentes métodos de puntaje diagnóstico dirigidos a mejorar la confiabilidad en la valoración de la causalidad.4,5

Nuestra paciente presentó un cuadro de ictericia y prurito acompañado de un moderado aumento en las enzimas de citólisis y un marcado incremento en los valores de FA y GGT inducido por el consumo de amoxicilina-clavulánico. Este artículo discutirá en profundidad la colestasis asociada a DILI y dividirá el desarrollo en los tópicos principales: clasificación, incidencia, factores de riesgo, evolución, enfoque clínico y determinantes genéticas de las colestasis en general; descripción de las características individuales de la colestasis inducida por amoxicilina-clavulánico; y pronóstico y actualización del manejo de la colestasis crónica, subrayando fundamentalmente la toma de decisiones diagnósticas. Clasificación de la colestasis por drogas Un cuadro de colestasis tóxica se define por el incremento de la FA mayor a dos veces el límite superior al normal (LSN) y/o una relación ALT/FA menor a 2.1. Si esta relación está entre 2.1 y 5 se considera una injuria de tipo mixto, mientras que si es mayor a 5 se considera un daño de tipo hepatocelular.6 Es interesante tener en cuenta que la lesión mixta suele tener más características de injuria colestásica que de tipo hepatocelular. La colestasis inducida por tóxicos se clasifica en dos grandes grupos en función de su mecanismo patogénico: (i) aguda y (ii) prolongada. Dentro de esta clasificación, la colestasis pura (blanda) es aquella que no presenta

149

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Tabla 2. Clasificación de la hepatotoxicidad por fármacos

Categoría / Mecanismo

Incidencia / Latencia

Lesión histológica

Hepatotoxinas intrínsecas (dosis dependiente / predecibles)

Alta / Corta (menor a una semana)

Frecuente necrosis celular y formas fulminantes.

Hepatotoxinas idiosincrásicas (dosis independiente / impredecibles)

Variable / Desde pocos días a un año

Variable Depende del mecanismo de lesión

Dependiendo si se trata de mecanismo metabólico o inmunológico

Hipersensibilidad

1-6 semanas

Necrosis y/o colestasis

Inmunoalérgico

Reproducible en animales

Esteatosis

Mecanismo

Ejemplo

Peroxidación lipídica

Paracetamol

Tetracloruro de carbono Interferencia en la excreción Paraquat biliar metilendianilina

Daño ductal

Fenitoínas Carbamacepina Amoxiclav

Granulomas Alteración metabólica (inmune o no inmune)

Una semana a un año

Necrosis, esteatosis, fibrosis, colestasis,daño vascular, tumores, etc.

Depósito de metabolito tóxico

Ciproterona Isoniazida

daño hepatocelular. El pigmento bilirrubínico se acumula predominantemente en el hepatocito y el canalículo, por lo que es llamada también de tipo canalicular. Los estrógenos son el ejemplo paradigmático y su presentación clínica está frecuentemente asociada a prurito generalizado con GGT normal y un grado variable de molestia en el abdomen superior (anticonceptivos orales).7

lida son dos ejemplos clásicos y el cuadro que generan suele ser similar al de nuestra paciente. Los primeros signos y síntomas (ictericia, dolor abdominal y prurito) aparecen frecuentemente entre treinta y sesenta días después de comenzar el consumo del fármaco. La nimesulida además puede provocar cuadros severos que evolucionan a insuficiencia hepática.9-12

La hepatitis colestásica (hepatocanalicular) suele ser indistinguible de una hepatitis viral colestásica y en ocasiones puede confundirse con un cuadro de obstrucción de la vía biliar. Puede además asociarse a fenómenos de hipersensibilidad, granulomas y daño ductal. El laboratorio se caracteriza por bajos niveles de transaminasas y un marcado aumento de la FA y la GGT.8

La colestasis colangiodestructiva es habitualmente la consecuencia de una hepatitis colestásica caracterizada por lesiones destructivas del epitelio biliar con posibilidad de desarrollar una colestasis crónica. Se define como la injuria ductal o colangitis por fármacos que se prolonga más allá de seis meses de iniciado el cuadro. Esta forma de hepatotoxicidad puede evolucionar a cirrosis biliar secundaria y requerir la realización de un trasplante hepático.

Este tipo de hepatotoxicidad es uno de los más frecuentes en la práctica clínica y está relacionado con un extenso número de fármacos. El diclofenaco y la nimesu-

El cuadro que comienza como una hepatitis colestásica suele no estar relacionado con

150

Hepatitis medicamentosa / Fernando Bessone

la dosis del medicamento, ser de aparición retardada, severidad variable y en ocasiones mediado por un mecanismo inmunoalérgico (rash y eosinofilia). Los síntomas aparecen entre una y tres semanas luego del consumo del fármaco, y en su evolución el aumento de enzimas hepáticas (principalmente FA y GGT) puede persistir a pesar de la suspensión de la droga y de observarse una mejoría fluctuante en las enzimas de la colestasis. El pronóstico es incierto y el cuadro puede resolverse entre cuatro a doce semanas o persistir por años y, como fuera mencionado antes, evolucionar a una cirrosis de tipo biliar.13 El mecanismo patogénico planteado por algunos autores es de tipo inmunológico, generado sobre un terreno genéticamente predispuesto. Este concepto se basa en la hipótesis de que algunos metabolitos del fármaco aumentan la presentación de péptidos inmunogénicos por el sistema mayor de histocompatibilidad de tipo 1 sobre los macrófagos, los que a su vez son los encargados de estimular el daño inducido por linfocitos T citotóxicos y de perpetuar el mecanismo de injuria biliar. Un efecto de suma le agrega la liberación de citoquinas por las células peribiliares, alterando de esta forma la proliferación celular y disparando un cuadro de isquemia peribiliar que suele agravar la lesión preexistente.14 Otros autores han observado mayor toxicidad asociada a un haplotipo específico en pacientes con un evidente cuadro de colestasis inducido por amoxicilina-clavulánico. Uno de los trabajos que con mayor claridad ha contribuido a esclarecer parte de la historia natural que este compuesto ejerce sobre el hígado fue publicado hace más de diez años por Degott et al.15 Estos investigadores observaron en ocho pacientes estudiados rigurosamente con biopsias hepáticas secuenciales, que a un episodio inicial de colangitis aguda severa indu-

cida por varios fármacos le siguieron cambios degenerativos y de fibrosis periductal. Una de las hipótesis que se desprende de este hallazgo es que la ductopenia podría estar en relación con la magnitud de la colangitis aguda inicial. En cuanto al tratamiento, hoy sabemos que esta entidad no responde a los corticoides y en algunos casos puede tener una buena respuesta al ácido ursodesoxicólico (AUDC). Sin duda, el trasplante hepático es la única terapéutica en aquellos pacientes que irremediablemente evolucionan a cirrosis biliar secundaria asociada a enfermedad hepática terminal. Por último, la colestasis septal o colangioesclerótica se caracteriza por producir un cuadro indistinguible al de la colangitis esclerosante primaria. Esta situación ha sido claramente relacionada a la instilación de formalina intraquirúrgica para esterilizar quistes hidatídicos y a la infusión de floxuridina en la arteria hepática para el tratamiento de carcinomas metastásicos. Incidencia y factores de riesgo de injuria colestásica Aunque existen pocos datos sobre la incidencia de la toxicidad colestásica en la población general, en un estudio reciente llevado a cabo en Francia se observó una incidencia global de DILI de 13.9 casos por cada cien mil habitantes, 33% de los cuales correspondieron a un patrón mixto y colestásico.16 Estos números coinciden con los observados en algunas series comunicadas en la literatura, donde entre 20-40% de los casos fueron rotulados como colestásicos mientras que 48-58% pertenecieron a la categoría hepatocelular. El Registro Hispano Latinoamericano de Hepatotoxicidad (SLATINDILI*)1—nacido *

151

SLATINDILI: Spanish Latin American DILI Network (http://www.slatindili.uma.es/).

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

como una iniciativa de la Universidad de Málaga y que desde el año 2011 trabaja en la recolección de casos de hepatitis tóxica— comunicó recientemente los primeros 97 pacientes reclutados en Latinoamérica. Nuestros porcentajes en los diferentes patrones de injuria bioquímica fueron similares a los informados por otros registros internacionales, cuyas bases de datos contienen un mayor número de pacientes (tabla 3).17 Nuestra región ha carecido históricamente de datos epidemiológicos confiables sobre prevalencia, incidencia y comportamiento clínico de la hepatotoxicidad. Una reciente revisión realizada por Hernández et al.18 muestra lo publicado en Latinoamérica durante las últimas dos décadas sobre el tópico y pone de relieve la importancia de la denuncia sistemática de los casos de hepatopatías tóxicas. Es necesario que la comunicación de la injuria hepática por drogas se realice al Registro Hispano Latinoamericano de Hepatotoxicidad, que hoy cuenta con un importante número de países de la región que reportan sus casos.19 Dentro de los factores de riesgo, la composición química del fármaco es una de las variables a tener en cuenta. Un claro ejemplo de esto es lo descrito con la temafloxacina y la trovafloxacina, las que se diferencian del resto de las quinolonas por tener una única cadena difluorinada que no se encuentra en el resto de las quinolonas y justifica su mayor asociación a colestasis clínica.20 La edad también ha mostrado ser un factor de riesgo para DILI. El patrón colestásico se observó con más frecuencia en ancianos, mientras que la injuria hepatocelular fue mayoritariamente descrita en personas jóvenes.21,22 En los ancianos, el consumo de amoxicilina-clavulánico fue reseñado como un factor de riesgo de hepatotoxicidad de tipo colestásico.23 Se ha comunicado además una susceptibilidad aumentada a la injuria hepática colestásica que podría estar

Tabla 3. Tipos de injuria hepática según diferentes series

Colestásica (%)

Mixta (%)

Hepatocelular (%)

Bjornsson y Olsson (2005)28

Andrade et al. (2005)22

Chalasani et al. (2008)29

De Valle et al. (2006)30

Bessone et al. 201317

relacionada con una variación interindividual, y se ha especulado que la expresión de transportadores podría estar vinculada directamente con la edad del paciente.24 La asociación con otras enfermedades puede en ocasiones comportarse como un factor de riesgo de daño hepático. Un claro ejemplo es la mayor susceptibilidad a la colestasis inducida por estrógenos que puede aparecer en pacientes con antecedentes de colestasis gravídica.25 La presencia de una hepatopatía crónica previa ha sido también asociada a una mayor toxicidad inducida por varios compuestos. Dos estudios han mostrado que el uso de rifampicina para el tratamiento del prurito en pacientes con cirrosis biliar primaria aumenta el riesgo de hepatotoxicidad por este agente.26,27 Predisposición genética a la injuria colestásica La hepatotoxicidad inducida por amoxicilina-clavulánico ha sido extensamente estudiada porque es una de las principales causas de injuria colestásica y mixta

152

Hepatitis medicamentosa / Fernando Bessone

en varios registros internacionales.22,28 Se observó un haplotipo determinado (HLA B1*1501-DRB5*0101- DQB1*0602,149) en el 57% de los pacientes con toxicidad hepática inducida por este antibiótico, pero también en el 12% de los controles.31 A pesar de que un estudio de Andrade et al.32 no pudo demostrar esta asociación, advirtió que los pacientes con injuria hepática asociada a este compuesto mostraron una mayor prevalencia de HLA-DQR1*06 comparados con el grupo control. Recientemente, Lucena et al.33 demostraron que la hepatotoxicidad por este agente estuvo influenciada por múltiples alelos HLA clases I y II (HLA-A*0201 y HLA-DQB1*0602).

Tabla 4. Agentes con frecuente asociación a colestasis tóxica

Antibióticos y antifúngicos

A pesar de la gran lista de fármacos que producen cuadros colestásicos,34 es muy importante tener presente en la práctica clínica diaria cuáles son los compuestos que con mayor frecuencia los provocan (tabla 4). Pronóstico de la hepatotoxicidad colestásica Hace varios años, Zimmerman1 comunicó que los pacientes que desarrollan cuadros severos de colestasis con ictericia tienen mal pronóstico y una tasa de mortalidad más elevada (10%). Esta situación se denominó Hy’s law y fue validada en varias series de DILI en las cuales la tasa de mortalidad o trasplante hepático fluctuó entre 9-12%.20,23,33 Una comunicación reciente muestra que esta tasa de mortalidad no fue significativamente

Amoxicilinaclavulánico

Clorpromacina

Flucloxacilina

Imipramina

Eritromicina

Amitriptilina

Tetraciclina

Duloxetina

Trimetoprima-sulfa Antiinflamatorios no esteroideos

En un grupo de pacientes que presentó alteración en la bomba exportadora de sales biliares se observó una mayor predisposición a la injuria colestásica inducida por anticonceptivos orales.33 Drogas que inducen colestasis

Psicotrópicos

Antirretrovirales

Diclofenac

Didanosina

Nimesulida

Stavudina

Azatioprina

Nevirapina Otros

Anticonceptivos orales Esteroides anabólicos

diferente entre los casos asociados a daño hepatocelular en comparación con los que desarrollaron colestasis.35 En un seguimiento de diez años a pacientes con DILI, Bjornson y Davidsdottir36 observaron que la enfermedad severa asociada a ictericia fue un evento raro. Únicamente 3,4% (23/685) de los casos fue hospitalizado por enfermedad hepática durante el estudio y solo cinco fallecieron por causas relacionadas con la hepatotoxicidad. Evolución de nuestra paciente La paciente mejoró sus síntomas abdominales luego de 72 horas de suspendido el fármaco y normalizó la bilirrubina y las transaminasas a los 35 días de haber comenzado el cuadro hepático. Sin embargo, la FA y la GGT persistieron elevadas durante ocho meses (346 y 233 UI/l, respectivamente). Esta situación fue interpretada como una colestasis

153

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

prolongada que planteó la posibilidad de realizar una biopsia hepática. El estudio histológico del espécimen mostró un parénquima hepático con estructura trabecular preservada, sin evidencias de inflamación lobular. No obstante, a nivel de los espacios porta (más del 50%) se constató la ausencia de conducto biliar interlobar. El cuadro fue interpretado como una ductopenia asociada a la hepatotoxicidad inducida por amoxicilina-clavulánico. Se le indicaron 900 mg al día de AUDC, pero no hubo evidencias de respuesta bioquímica durante un seguimiento de tres meses. Características de la injuria inducida por amoxicilina-clavulánico Fue descrita por primera vez en 1988 por Van Den Broek et al.37 Puede ocasionar una hipertransaminasemia en alrededor del 25% de los casos, y cuando se asocia a una hepatitis clínica, esta presenta un patrón de tipo colestásico o mixto. El cuadro se desarrolla entre las 4-6 semanas de comenzado el consumo del fármaco, pero se ha descrito su aparición hasta cincuenta días luego de suspendida la droga. Su presentación clínica puede combinar fiebre, rash, ictericia, prurito y eosinofilia periférica. Es más frecuente en varones mayores de 60 años cuando el compuesto se utiliza en forma reiterada y cuando los tratamientos se prolongan por períodos que superan los quince días. La incidencia suele estar entre 1-2 casos por cada cien mil personas que lo consumen comparado con el uso de amoxicilina como monodroga (0.3/100 000).38 El mecanismo involucrado es de tipo inmunoalérgico y disparado por la molécula clavulanato. Es habitual que el cuadro regrese luego de la suspensión del fármaco, aunque existen descripciones de hepatitis fulminante. Debido a la reconocida injuria inmunoló-

gica sobre el epitelio biliar, este agente también puede producir cuadros de colestasis prolongada o crónica asociados a enfermedad ductopénica con eventual evolución a una cirrosis biliar secundaria. Colestasis crónica inducida por drogas y cambios histológicos Por definición, una colestasis se considera crónica cuando su duración excede los seis meses,39 aunque en ocasiones el laboratorio tarda varios meses más en lograr la normalización. La lista de fármacos asociada a injuria biliar supera holgadamente los treinta compuestos. Carbamacepina, clorpromacina, ticlopidina, ibuprofeno son solo algunos de los comunicados en la literatura.40 Es importante tener en cuenta que una colestasis que se prolonga por varios meses luego del consumo del fármaco sin la normalización de la FA y la GGT, puede estar comprometiendo el epitelio de los conductos biliares. En este contexto, el médico debe tener un claro razonamiento clínico y optar por realizar una biopsia hepática, la que suele tener un considerable protagonismo diagnóstico. La histología establece con precisión el sufrimiento crónico del epitelio biliar que lleva a la esclerosis de los conductos interlobares, estasis periportal de bilis, fibrosis portal y acumulación de cobre. Solo se debe diagnosticar el síndrome de desaparición de los conductos biliares cuando estos estén ausentes en al menos el 50% de los espacios porta y en un espécimen histológico representativo que muestre al menos diez espacios porta.41 Las características histológicas más conspicuas muestran células con citoplasma claro en hepatocitos de localización periportal y con depósito de cobre unido a proteína que se tiñen con la coloración de Orceína (Shicata), adoptando una forma de gránulos

154

Hepatitis medicamentosa / Fernando Bessone

negro-amarronados. En casos avanzados, también puede documentarse la presencia de fibrosis en puente y nódulos de regeneración cirrótica. Situaciones en las que la biopsia hepática puede contribuir al diagnóstico de hepatotoxicidad El diagnóstico de DILI es de exclusión y se basa fundamentalmente en el interrogatorio del paciente, el examen físico y los resultados del laboratorio. Una reciente reunión de expertos destacó las claves que deben profundizarse en la búsqueda de hepatotoxicidad: (i) el tiempo de comienzo, (ii) las características del cuadro clínico, (iii) el tiempo de duración y el curso de la recuperación, (iv) factores específicos de riesgo, (v) exclusión de otros diagnósticos, y (vi) reportes previos de hepatotoxicidad del agente implicado. Este diagnóstico puede ser luego reforzado por “la dosis desafío” y en algunas situaciones por la realización de la biopsia hepática.42 Si bien es evidente que la obtención de tejido hepático no juega un rol protagónico en el diagnóstico de hepatotoxicidad, suele ser de gran ayuda en varias situaciones que el clínico no debe desconocer.

infiltrado portal y lobular que orienten al diagnóstico de cronicidad. Al respecto, nuestro grupo documentó el caso de un paciente portador de una hepatitis autoinmune asociada al tratamiento con ciproterona.43 En ocasiones, el hallazgo de una ALT aumentada y de esteatosis ecográfica en un paciente tratado con tamoxifeno o amiodarona inclina la balanza hacia la realización de una biopsia hepática para descartar la presencia de signos histológicos de esteatohepatitis. Otro ejemplo es el observado en tratamientos prolongados con metotrexato, en los que frente a determinadas situaciones de enzimas hepáticas elevadas la obtención de tejido hepático es fundamental para decidir o continuar la terapia.44 La biopsia también puede ser útil en aquellos casos en los que la aparición de un tumor hepático está asociado a un tratamiento farmacológico prolongado que utiliza compuestos que tengan descripciones de hepatocarcinoma (p. ej. esteroides anabólicos) (cuadro 1). Evolución final de nuestra paciente La biopsia hepática no mostró cambios con respecto al examen histológico

Ante un prolongado aumento de la FA y la GGT en el que el episodio inicial de injuria hepática sea conocido o desconocido, la histología puede tener la respuesta diagnóstica. En estos casos, la presencia de granulomas o ductopenia puede explicar esta elevación enzimática prolongada en el tiempo. Una situación no menos frecuente es la elevación sostenida de la ALT varios meses luego de haberse suspendido el fármaco agresor. Este evento clínico puede o no estar asociado a fenómenos de autoinmunidad en el laboratorio hepático (ANA, antimúsculo liso, LKM) y mostrar en la histología cambios compatibles con hepatitis de interfase, 155

Cuadro 1. Potenciales indicaciones de la biopsia hepática en hepatotoxicidad • • • • • • • • • •

Hepatitis prolongada en ausencia de serología específica (difenilhidantoína - DFH) Sospecha de hepatitis crónica (alfametildopa) Sospecha de autoinmunidad (nitrofurantoína) Colestasis prolongada (posible ductopenia) (ticlopidina) Sospecha de granulomas (hallopurinol) Probable síndrome de obstrucción sinusoidal (azatioprina) Sospecha de esteatohepatitis (tamoxifeno) Sospecha de tumor maligno (hepatocarcinoma) (esteroides anabólicos) Evaluación de la fibrosis y monitoreo (metotrexato) Sospecha de hepatopatía previa de otra etiología

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

anterior y no hubo evidencias de deterioro histológico. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

• La colestasis tóxica es una de las formas más frecuentes de hepatotoxicidad y su espectro de severidad es muy amplio.

Medicina ambulatoria: problemas frecuentes en el consultorio. 2ª edición. Córdoba: Editorial Corpus; 2007. p. 219-35. 3.

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• La hepatitis colestásica es una de sus formas más frecuentes. • Si bien la resolución es la regla, la evolución a formas fulminantes y prolongadas con ductopenia son desenlaces a tener en cuenta. • Una FA que no se normaliza luego de varios meses de suspendido el fármaco debe llevar al clínico a pensar en daño ductal y a poner en la balanza la opción de realizar una biopsia hepática diagnóstica. • La combinación de amoxicilina-clavulánico es el compuesto más asociado a hepatotoxicidad en varios registros internacionales y puede vincularse a un síndrome de desaparición de conductos biliares. • Todo médico que reside en Latinoamérica debe reportar los casos de hepatotoxicidad por drogas o hierbas al Registro Hispano Latinoamericano de Hepatotoxicidad para enriquecer de esta forma una base de datos latinoamericana que en un futuro nos permita valorar la verdadera incidencia y comportamiento de la hepatopatía tóxica en nuestra región. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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⇐ Fernando Bessone

Sección II. HEPATOPATÍAS AUTOINMUNES, TÓXICAS Y METABÓLICAS

Falla hepática aguda en el embarazo: manejo y diagnóstico diferencial rodriGo zaPata Larraín

☞

CASO CLÍNICO

Mujer de 22 años, estudiante, con antecedentes de jaqueca, depresión no tratada y úlcera duodenal en el pasado, sin antecedentes familiares relevantes ni alergias, cursa el tercer trimestre de su primer embarazo con algunos síntomas de parto prematuro en tratamiento ambulatorio y controles con fenoterol en tabletas (parsistene 5 mg) y antiespasmódicos a demanda (terapia tocolisis). Evoluciona en buenas condiciones generales, sin hipertensión ni diabetes gestacional. A las 36 semanas del embarazo (11 de abril), la joven comienza a sentir dolor abdominal epigástrico sordo, recurrente y de intensidad progresiva, con exacerbaciones cólicas, náuseas y vómitos alimentarios primero aislados y luego más frecuentes (hasta 4-5 al día). Se agrega diarrea ocasional. No refiere molestias urinarias, fiebre ni flujo vaginal. Luego de 72 horas de iniciado el cuadro la paciente acude al Servicio de Urgencias, donde se constata que está afebril, taquicárdica, deshidratada, hipertensa (PA: 145/95), con tinte ictérico de piel y mucosas, bradipsíquica y algo confusa. El examen abdominal demuestra sensibilidad

difusa, sin signos peritoneales y dinámica uterina frecuente, con cambios del cuello uterino y signos de sufrimiento fetal, por lo que es sometida a cesárea de urgencia (14 de abril). Se aprecia meconio en el líquido amniótico. El recién nacido es prematuro, está cianótico Apgar 1 y 3 y entra a ventilación mecánica, logrando recuperarse progresivamente en los días siguientes. Los exámenes iniciales de la paciente embarazada incluyen una glicemia de 36 mg/dl, hematocrito de 34%, leucocitosis de 21 100/ml, plaquetas de 277 000/ml, bilirrubina de 5,2 mg/dl, AST de 102 U/l y ALT de 190 U/l, BUN de 40 mg/dl, creatinina de 2 mg/dl, ácido úrico elevado de 10 mg/dl, albuminemia de 1,9 g/dl, electrolitos plasmáticos con sodio de 130 mEq/l y potasio de 3,5 mEq/l, y una protrombina de 32% (INR 3.1) (tabla 1). Después de la cesárea, la paciente evoluciona muy comprometida en la unidad de terapia intensiva con taquicardia, falla renal (anúrica), congestión pulmonar y signos de insuficiencia hepática (asterixis, encefalopatía grado I-II, ictericia e hipoprotrombinemia). Presenta retención hídrica (balance hídrico de siete litros las primeras 48 horas) y congestión pulmonar

159

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Tabla 1. Evolución de los exámenes de laboratorio de la paciente

Exámenes laboratorio

15/4 (ingreso)

16/4

18/4

21/4

25/4

33%

21%

29%

27%

26%

RBl

21 000

32 500

29 000

28 000

19 100

Bacil/VHS

32%/10

25%/7

13%/4

12%/7

11%/46

Plaqs

22 000

109 000

75 000

84 000

422 000

pH/BE

7.32/-9

7.25/-10

7.34

7.4/+2

37/2

33/2.4

30/2.9

31/1.4

113

Normal

4.6/1.9

4.5/1.8

5.3/3

5/2.6

Bili T/D

5.2/4.1

5.7/4.5

15.8/11

9/7.4

6.4/4.7

AST/ALT

102/190

54/172

30/26

23/17

39/37

FA/GGT

308/92

173/48

274/54

245/187

465/420

334

374

497

Hcto.

BUN/Cr Glicemia (mg/dl) Prot/alb Colesterol (mg/dl)

LDH Amilasa y lipasa

18/0.6

Normales

TP/FV

32% / -

26% / 33%

32% / -

65% / -

83% / -

TTPK/PDF

84’’ / 70

93’’ / 80

72’’ / -

43’’ / -

34’’ / -

2.8

3.3

6.2

PCR

Hcto: hematocrito %; RBl: recuento de blancos; Bacil: baciliformes en porcentaje; VHS: velocidad de eritrosedimentación; Plaqs: recuento de plaquetas/mm3; BE: base excess; BUN: nitrógeno ureico sanguíneo en mg/dl; Cr: creatinina (mg/dl); Prot: proteinemia en g/dl; Alb: albuminemia en g/dl; Bili T/D: bilirrubina total y directa en mg/dl; AST/ALT: aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa en UI/l; FA/GGT: fosfatasas alcalinas y gamma glutamil transpeptidasa en UI/l; LDH: lactatodehidrogenasa; TP / FV: tiempo de protrombina en porcentaje de actividad (%) y Factor V en porcentaje actividad; TTPK / PDF: tiempo de tromboplastina activada (en segundos) y productos de degradación del fibrinógeno en ug/ml (normal <10); PCR: proteína C reactiva.

con desaturación, por lo que requiere soporte ventilatorio no invasivo (BIPAP con FIO2 100%), hemodiafiltración continua, profilaxis antibiótica (ceftriaxona empírica), lactulosa oral y kinesioterapia intensiva. La bilirrubina aumenta progresivamente hasta un máximo de 15.8 mg/dl y mantiene la coagulopatía con hipoprotrombinemia de 25-30%, TTPK prolongado de 90-100 segundos y nivel de antitrombina III reducido (22%). La paciente presenta un nivel de fibrinógeno en plasma de 88 mg/dl (normal 150-300 mg/dl), compatible con consumo intravascular. Su orina completa demostró ausencia de

leucocitos, 3-5 glóbulos rojos/ml y proteínas de 0,31 mg/dl. Se realizan múltiples cultivos de sangre y orina, los cuales resultan negativos. La tendencia a la hipoglicemia se manejó con la infusión continua de suero glucosado al 10%. La radiografía de tórax mostró congestión pulmonar y la ecografía abdominal doppler un hígado de tamaño normal y ecogenicidad algo aumentada (hígado graso), una vesícula biliar sin cálculos, una vía biliar de tamaño normal y venas porta y suprahepáticas permeables y sin ascitis. Se realiza serología para los virus de las hepatitis A, B, C y E; todas

160

Falla hepática aguda en el embarazo: manejo y diagnóstico diFerencial / Rodrigo Zapata Larraín

resultaron negativas. También se obtuvo cuantificación de inmunoglobulina G y marcadores de autoinmunidad; también fueron negativos. No hubo consumo de otros fármacos en el último tiempo. Gracias al soporte médico, en las siguientes 72 horas de la cesárea se comprueba una lenta y progresiva mejoría de los parámetros clínicos y de laboratorio (tabla 1). Al quinto día la paciente estaba mucho mejor: no requería de ventilación no invasiva, se suspende el soporte dialítico porque reinicia la diuresis espontánea (creatinina baja a 1,4 mg/dl), la protrombina aumenta a 65% y la bilirrubina disminuye a 9 mg/dl. Al décimo día continúa la mejoría y sale de cuidados intensivos. Los índices de laboratorio hepático muestran una franca recuperación (protrombina de 83%, AST/ ALT 39/37 U/l; bilirrubina 6,4 mg/dl) y es dada de alta al décimo segundo día en buenas condiciones generales. Diagnóstico final: insuficiencia hepática aguda del tercer trimestre del embarazo debida a hígado agudo graso del embarazo. INTRODUCCIÓN

El hígado agudo graso del embarazo (HAGE), denominado en inglés acute fatty liver of pregnancy (AFLP), es una patología poco frecuente que se manifiesta como una disfunción hepática aguda durante las últimas semanas de la gestación (tercer trimestre) y se asocia a una elevada morbimortalidad materna y fetal.1-8 Se caracteriza por una masiva y aguda infiltración hepática con grasa microvacuolar que provoca una alteración de la función hepática y en algunos casos insuficiencia hepática aguda con encefalopatía; sin embargo, la mayoría de veces las pacientes se recuperan por completo después del parto.6-8

Fue inicialmente descrito por Stander y Cadden9 en 1934 como una atrofia amarilla aguda del embarazo y luego por Sheehan10. En las siguientes décadas se clasificó como una patología exclusiva y relacionada con el embarazo, recibiendo varias denominaciones: degeneración grasa del hígado, metamorfosis aguda del hígado en el embarazo y atrofia amarilla aguda obstétrica.1-3 En los últimos años, la comunicación de varias series ha ampliado el conocimiento de los aspectos clínicos y fisiopatológicos de esta enfermedad. Un adecuado manejo junto a una oportuna intervención (interrupción del embarazo) han permitido mejorar el pronóstico y la morbimortalidad materna y perinatal.6,7 EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia del HAGE es de un caso por cada siete mil a quince mil partos.11-12 No se ha descrito un predominio geográfico ni étnico específico. Esta patología puede presentarse en embarazadas de cualquier edad, siendo más frecuente en nulíparas (50%) y en aquellas con un embarazo gemelar. El HAGE se produce casi exclusivamente durante el tercer trimestre del embarazo (28 a 40 semanas) y es más frecuente alrededor de las 36 semanas.4,13 En uno de los estudios de población descriptivos prospectivos más importantes publicados en la literatura sobre HAGE, que incluyó 1 132 964 embarazos en 229 hospitales del Reino Unido entre los años 2005 y 2009,14 hubo un total de 57 mujeres con HAGE (5 casos por 100 000 embarazos, 95% IC 3,8-6,5), siendo más frecuente en embarazos gemelares (18% casos de los casos de HAGE) y en mujeres con peso bajo (20% de los casos de HAGE tenían IMC <20). La recurrencia del HAGE en embarazos posteriores es infrecuente y se han publicado pocos casos en la literatura.15-18

161

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

ETIOPATOGENIA

El HAGE se caracteriza por una infiltración grasa microvesicular aguda. Se atribuye a una disfunción mitocondrial en la oxidación de ácidos grasos que lleva a su acumulación en los hepatocitos.19 En muchos casos se describen defectos hereditarios en la betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos, por lo que puede considerarse una patología metabólica por citopatía mitocondrial (al igual que el síndrome de Reye y la hepatotoxicidad por tetraciclina y ácido valproico). En los últimos años se han identificado anormalidades en la oxidación intramitocondrial de ácidos grasos en recién nacidos de madres que presentaron HAGE. Específicamente, algunos niños (20%) de madres con HAGE muestran una deficiencia de la cadena larga de la 3-hidroxi-acilcoenzimo A-deshidrogenasa (LCHAD), sugiriendo que las madres serían heterocigotas y los fetos homocigotos o heterocigotos compuestos para una mutación en la subunidad alfa del gen trifuncional proteico (G1528C; E474Q) que está a cargo de la actividad de la enzima LCHAD.19-23 La LCHAD es una enzima ubicada en la membrana mitocondrial e involucrada en el tercer paso de la betaoxidación de ácidos grasos mitocondriales (formación de 3-cetoacyl-CoA desde 3-hidroxiacyl-CoA) que genera energía a partir de ácidos grasos libres para el cerebro, corazón, hígado y músculo esquelético en períodos de ayuno una vez que las reservas de glicógeno se han depletado. De esta forma, en fetos con deficiencia de LCHAD se produciría una acumulación patológica de ácidos grasos que pasarían a la sangre de la madre por la vía transplacentaria y producirían una acumulación patológica y tóxica hepática, pues la madre tendría un estado heterocigoto con menor función enzimática e incapacidad de metabolizar

los ácidos grasos adicionales derivados del feto.19 Como esta mutación genética sería recesiva, fuera del estado de embarazo las mujeres portadoras heterocigotas presentan una oxidación grasa normal.24,25 CLÍNICA

La forma de presentación varía y puede ir desde una paciente oligosintomática a una embarazada del tercer trimestre o en el posparto con una insuficiencia hepática aguda y encefalopatía severa. Habitualmente, las pacientes experimentan síntomas prodrómicos en las dos semanas previas al diagnóstico. Estos síntomas son anorexia, náuseas, vómitos, polidipsia, dolor abdominal en el hipocondrio derecho, ictericia (muy frecuente), hipertensión, edema, ascitis y hepatomegalia. En una de las casuísticas más importantes publicadas, Castro et al.26 comunican que los síntomas prodrómicos se iniciaron nueve días (en promedio) antes de la hospitalización (rango: 1-21 días) e incluyeron náuseas y vómitos (71%), decaimiento (64%), dolor abdominal (50%), ictericia o coluria (28%), cefalea (21%), prurito (11%) y odinofagia (3%). Ninguna de las veintiocho pacientes con HAGE del estudio fue hospitalizada con este diagnóstico, sino como una posible hepatitis aguda, síntomas de parto prematuro o un síndrome hipertensivo del embarazo.26 Alrededor del 50% de las pacientes con HAGE presentan preeclampsia. De hecho, hay autores que consideran esta complicación parte del espectro clínico de los problemas de la preeclampsia, con una patogenia común al síndrome HELLP.6 Algunas pacientes experimentan otras complicaciones como falla renal, pancreatitis y coagulación intravascular diseminada. Después del parto (vaginal o por cesárea) las pacientes muestran una mejoría paulatina,

162

Falla hepática aguda en el embarazo: manejo y diagnóstico diFerencial / Rodrigo Zapata Larraín

pero la recuperación clínica y de laboratorio puede tomar hasta un mes. Algunas se agravan después del parto, presentan falla hepática progresiva y de difícil manejo e incluso llegan a requerir trasplante hepático.

DIAGNÓSTICO Y LABORATORIO

El diagnóstico de HAGE debe plantearse en una embarazada en el tercer trimestre con historia clínica, examen físico y laboratorio compatibles. Debe excluirse la hepatitis viral (A, B, C, E, CMV, Epstein-Barr), los medicamentos hepatotóxicos y la patología hepatobiliar (ecotromografía abdominal). Una vez que se sospecha esta patología debe actuarse rápidamente, pues el HAGE es una urgencia médica-obstétrica y su manejo se basa en la interrupción del embarazo. Dentro del diagnóstico diferencial de una falla hepática aguda durante el tercer trimestre del embarazo debe plantearse: HAGE, síndrome HELLP, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome hemolítico urémico y hepatitis viral fulminante. Los exámenes de laboratorio incluyen: hiperbilirrubinemia de predominio conjugada (bilirrubina total entre 5-15 mg/dl), elevación leve a moderada de transaminasas (AST y ALT: 6-8 veces lo normal), hiperamonemia (con aumento de glutamina en el líquido cefalorraquídeo), aumento de los niveles séricos de ácido úrico (10-20 mg/dl), anemia normocítica normocrómica, leucocitosis, recuento de plaquetas normales o discretamente disminuidas, tiempo de protrombina y TTPA prolongados con o sin coagulación intravascular diseminada (CID), acidosis metabólica, disfunción renal (muchas veces oligúrica), hipoglicemia y ocasionalmente pancreatitis de laboratorio (hiperlipasemia e hiperamilasemia).

Los niveles de antitrombina III tienden a disminuir y la creatinina a aumentar varias semanas antes del inicio de los síntomas prodrómicos y de la falla hepática. De esta forma, la medición repetida de antitrombina III durante el tercer trimestre permitiría la detección precoz del HAGE y la intervención terapéutica (interrupción embarazo) en casos recurrentes. Nuestra paciente presentó gran parte de estas manifestaciones: disfunción hepática grave en el tercer trimestre del embarazo, coagulopatía, hipofibrinogenemia, disminución de antitrombina III, aumento de productos del fibrinógeno, hiperuricemia, leucocitosis, falla renal, hipoglicemia y gran hiperbilirrubinemia. PATOLOGÍA

La biopsia hepática es importante para el diagnóstico definitivo de HAGE, pero rara vez se realiza por la coagulopatía de los pacientes y porque la clínica sugiere fuertemente el diagnóstico, siendo necesario un manejo inmediato (interrupción del embarazo). En la biopsia hepática con tinciones específicas para grasa (sudan III) se aprecia infiltración grasa microvesicular (<1 um) en el citoplasma de los hepatocitos y más raramente macrovesicular, predominantemente en la zona 3 (centrolobulillar), dejando las zonas 1 y 2 no comprometidas.27 Esta grasa consiste principalmente de ácidos grasos libres. Puede haber alteración de la arquitectura hepática con pleomorfismo de hapatocitos y leve inflamación portal con colestasis, semejando los hallazgos histopatológicos del síndrome de Reye y la hepatotoxicidad por tetraciclina y ácido valproico. Este hallazgo sugiere una alteración metabólica. La microscopía electrónica muestra megamitocondrias anormales y pleomórficas con inclusiones paracristalinas.27

163

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

COMPLICACIONES: MORBIMORTALIDAD MATERNA Y PERINATAL

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

En el pasado, la mortalidad materna y perinatal del HAGE bordeaba el 75% y 85% respectivamente.28 Hoy, gracias a su manejo en unidades de cuidados intensivos, la mortalidad materna oscila entre 0-20% y la mortalidad fetal entre 9-23%. Las complicaciones más graves son las infecciones (neumonías, endometritis, urinarias, mastitis, etc.) y el sangrado (ginecológico y digestivo). Otras complicaciones son la falla renal aguda, la pancreatitis, la hipoglicemia (que a veces persiste por varios días después del parto), etc. En el estudio de cohorte de pacientes británicas con HAGE más grande publicado (57 casos),14 el 60% de las madres ingresó a una unidad de cuidado intensivo y el 15% a una unidad especializada con servicio de trasplante. Una paciente recibió trasplante hepático (tasa de trasplante hepático de 1,8%, IC 95% 0-9,4%), una falleció (tasa de fatalidad de 1,8%, IC 95% 0-9,4%) y el resto mejoró con manejo médico. En esta cohorte, 7 de los 67 recién nacidos fallecieron (mortalidad perinatal de 104 por mil nacimientos, 95% IC 43-203).14 En una revisión reciente de las causas y evolución clínica de 168 pacientes con falla hepática aguda grave evaluadas en el contexto de dos centros con unidad de trasplante hepático en Chile,29 once casos fueron por HAGE (17%). De estos once casos, una paciente falleció sin posibilidad de trasplante, una requirió trasplante hepático por la gravedad del cuadro y las otras nueve (81,8%) se recuperaron con tratamiento médico en unidades de cuidado intensivo. En otra serie chilena publicada con doce episodios de HAGE en once pacientes30 hubo 0% de mortalidad materna y 58,3% de mortalidad fetal.

Durante el tercer trimestre del embarazo se presentan algunas patologías propias de esta condición que pueden determinar disfunción hepática e ictericia, a saber: la colestasia intrahepática del embarazo (colestasia gravídica), el HAGE, la toxemia gravídica con afectación hepática, el síndrome HELLP y la rotura hepática aguda (tabla 2). El diagnóstico puede en ocasiones ser difícil y es posible la coexistencia de varias entidades, en especial la asociación de preeclampsia-eclampsia con el HAGE. El diagnóstico depende en gran medida del índice de sospecha, que es la clave para el manejo oportuno de esta patología. No existe un examen único confirmatorio para esta patología sino la suma del cuadro clínico y las manifestaciones del laboratorio. Las imágenes (ecografía abdominal) son poco específicas, pero tienen valor para descartar otras patologías como la litiasis vesicular y sus complicaciones hepatobiliares, el síndrome de Budd-Chiari, el infarto o el hematoma hepático. La biopsia hepática puede ser útil pero es riesgosa y habitualmente no es necesaria. Una serie de síntomas, signos y exámenes de laboratorio apoyan el diagnóstico de HAGE (criterios de Swansea) (cuadro 1). La diferenciación entre el síndrome HELLP y el HAGE a veces es bastante difícil, siendo relevantes algunas diferencias clínicas y de laboratorio (tabla 3). MANEJO DEL HAGE

No existe un tratamiento específico para esta patología, pero la interrupción oportuna del embarazo mejora significativamente el pronóstico materno-fetal. La base para un buen manejo es siempre tener un índice de sospecha diagnóstica oportuna. Una vez que se plantea el diagnóstico de

164

Falla hepática aguda en el embarazo: manejo y diagnóstico diFerencial / Rodrigo Zapata Larraín Tabla 2. Características generales de las principales patologías que afectan el hígado en pacientes embarazadas

Enfermedades

Relacionadas con el embarazo

No relacionadas con el embarazo

Enfermedades

Momento aparición

Síntomas

Manejo

Hipermesis gravídica 1.° trimestre

N, V

Soporte

Preeclampsia/ Eclampsia

2.° - 3.° trimestre

DA, N, CEG

Soporte/parto

Síndrome HELLP

70% en el 2.° - 3.° trimestre; 30% en el posparto

DA, N, V

Parto/soporte

HAGE

3.° trimestre o posparto

DA, CEG, N, V

Parto/soporte

Colestasia intrahepática del embarazo

3.° trimestre

Prurito

AUDC/parto con madurez fetal

Infarto, hematoma o ruptura hepática

3.° trimestre

DA, choque

Soporte, cirugía, RxI

Coincidentes con el embarazo

• • • •

Hepatitis aguda (virales, fármacos, otras) Síndrome de Budd-Chiari Colelitiasis y coledocolitiasis Sepsis

• Hepatitis B y crónica Hepatopatías previas • Hepatopatías autoinmunes subyacentes • Enfermedad de Wilson • Cirrosis

DA: dolor abdominal, N: náuseas; V: vómitos; CEG: compromiso del estado general; síndrome de HELLP: hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, bajo recuento de plaquetas). Un dolor muy intenso y agudo puede indicar hematoma o ruptura hepática; AUDC: ácido ursodeoxicólico; RxI: radiología intervencional.

Cuadro 1. Criterios diagnósticos de Swansea para HAGE*

Vómitos

Dolor abdominal

Polidipsia/poliuria

Encefalopatía hepática

Hiperbilirrubinemia (>14 μmol/l)

Hipoglicemia (<4 mmol/l)

Hiperuricemia (>340 μmol/l)

Leucocitosis (>11 × 106/l)

Ascitis o hígado hiperecogénico en ultrasonido

10. Elevación de SGOT/SGPT (AST/ALT) (>42 UI/l) 11. Hiperamonemia (>47 μmol/l) 12. Disfunción renal (creatinina >150 μmol/l) 13. Coagulopatía (tiempo protrombina >14 seg o TTPA >34 seg) 14. Esteatosis microvesicular en biopsia hepática

* Seis o más de estos criterios, en ausencia de otra explicación, apoyan el diagnóstico de HAGE.14 AST: apartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotransferasa; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activada.

165

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Tabla 3. Diferencias clínicas y de laboratorio entre el HAGE y el síndrome HELLP31

HAGE

Síndrome HELLP

Clínica •

Paridad

Nulíparas, gemelar

Multíparas, mayor edad

•

Ictericia

Frecuente

Infrecuente

•

Encefalopatía

Presente

Ausente

•

Mortalidad materna promedio

18%

•

Mortalidad perinatal promedio

23%

33%

•

Incidencia en embarazos

1 / 7000-14 000

1 / 500-5000

Laboratorio •

Bilirrubina promedio (mg/dl)

8 (conjugada)

2 (no conjugada)

•

Plaquetas

Disminuidas o normales

Disminuidas

•

Tiempo de protrombina

Prolongado

Normal

•

TTPA

Prolongado

Normal

•

Fibrinogeno

Disminuido

Normal o aumentado

•

Glicemia

Disminuida

Normal

•

Ácido úrico

Muy elevado

Elevado

•

Creatinina

Elevada

•

Amonio

Elevado

Normal

•

LDH

Normal

Elevada

Infiltración grasa

Hemorragia ocasional

Infiltración grasa microvesicular zona 3

Hemorragia periportal y depósito fibrina

10-20%

Infrecuente

Imágenes •

Scanner abdomen

Histopatología

Deficiencia LCHAD fetal TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activada; LDH: lactado deshidrogenasa; LCHAD: 3-hidroxi-acil-coenzimo A-deshidrogenasa. (Fuente: Gastroenterol Latinoam 2004;15:150-7, adaptado con autorización del autor.)

HAGE, el paso siguiente es la interrupción inmediata del embarazo. Habitualmente se recurre a la cesárea de urgencia, sin embargo, en los casos que existan condiciones obstétricas favorables, es posible planificar un parto vaginal y de esta manera disminuir las probabilidades de una hemorragia intraabdominal. Parece razonable mantener la protrombina en un INR menor a 1.5 y el recuento de plaquetas sobre 50 000 x mm3 durante y

después del parto, y administrar antibióticos profilácticos. Al corregir la coagulopatía se podrá administrar anestesia epidural, lo que permitirá evaluar el nivel de conciencia durante la cesárea y en el posparto. El manejo de soporte es el mismo para cualquier paciente con falla hepática aguda.*1Se ha utilizado la plasmaféresis con *

166

Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Manuel Mendizábal y Marcelo O. Silva, pp. 316-323.

Falla hepática aguda en el embarazo: manejo y diagnóstico diFerencial / Rodrigo Zapata Larraín

o sin hemodiafiltración continua, pero sin resultados categóricos.32-34 Los corticoides no son efectivos. En las formas clínicas menos graves de HAGE se observa una mejoría progresiva en los siguientes dos a tres días tras el parto. La función hepática tiende a mejorar lentamente; sin embargo, las pacientes requieren quedarse en la unidad de terapia intensiva hasta recuperar la función hepática y controlar las complicaciones asociadas (hipoglicemia, encefalopatía, coagulopatía, sangrado, infecciones, etc.). Durante la primera semana después del parto, la enfermedad hepática suele seguir un curso colestásico con aumento de la bilirrubina y de las fosfatasas alcalinas. Dependiendo de la gravedad de las pacientes, la recuperación desde el punto de vista clínico y de laboratorio puede demorar semanas a meses, pero es completa. Aquellas pacientes que al momento del diagnóstico presentan insuficiencia hepática deben ser trasladadas a centros de mayor complejidad, pues la mortalidad tiende a ser mayor. En casos muy seleccionados y graves con deterioro progresivo de la función hepática se ha planteado el trasplante hepático para salvar la vida de la paciente,35 sin embargo, habitualmente se logra la recuperación con terapia de soporte.26 Muchas pacientes no se vuelven a embarazar debido al temor a la recurrencia (que es infrecuente) o a que les practiquen una histerectomía para controlar la hemorragia posparto. Parece razonable investigar en recién nacidos de mujeres que tuvieron HAGE la presencia de enfermedades de la betaoxidación de ácidos grasos mediante test moleculares para LCHAD que al menos evalúen la mutación más frecuentemente involucrada (la mutación G1528C). Es

posible que los recién nacidos con deficiencia de LCHAD (aproximadamente el 20%) presenten problemas neonatales en períodos posteriores y además es factible predecir la recurrencia del HAGE en un embarazo posterior. Un diagnóstico oportuno en los recién nacidos permitirá una intervención dietética que puede disminuir la enfermedad futura de estos niños. El HAGE del embarazo puede recurrir en embarazos subsecuentes incluso si el estudio de mutaciones para LCHAD resultó negativo; no obstante, el riesgo de recurrencia es bajo. CONCLUSIÓN

El HAGE es una patología infrecuente del tercer trimestre del embarazo de origen metabólico que puede ocasionar importante morbimortalidad materna y perinatal. El éxito en su resolución depende de un oportuno diagnóstico y manejo. Es necesario conocer las otras patologías que se presentan en el tercer trimestre del embarazo, algunas de las cuales tienen fenómenos etiopatogénicos comunes.

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⇐ Rodrigo Zapata Larraín

Secciรณn iii

Cirrosis y sus complicaciones

Sección III. CIRROSIS Y SUS COMPLICACIONES

Manejo del resangrado en la hemorragia digestiva variceal Hugo guillermo cedrón cHeng, Jorge luiS Huerta-mercado tenorio

CASO CLÍNICO

Paciente varón de 60 años, alcohólico crónico, diagnosticado de cirrosis hepática hace cuatro años, es conducido a emergencias por sus familiares luego de haber presentado tres episodios de hematemesis roja rutilante en las últimas dos horas, con una pérdida de volumen de aproximadamente un litro. El paciente se encuentra soporoso, con presión arterial de 80/50 mmHg, frecuencia cardíaca de 120 latidos por minuto, palidez marcada, piel fría y sudorosa, mal llenado capilar, edema en miembros inferiores, estigmas de enfermedad hepática crónica, ictericia leve y telangiectasias en el rostro y el tórax superior, además de ascitis severa. La hemoglobina de ingreso es de 5 g/dl, los leucocitos están en 3.8x103/l y el conteo de plaquetas en 80x103/l. Otros exámenes de laboratorio demuestran: TGO: 70 U/l; TGP: 50 U/l; albúmina: 2.5 g/dl; INR 2.5; bilirrubina sérica: 3.1 mg/dl; sodio sérico: 133 mEq/l; potasio: 5 mEq/l; creatinina sérica: 1.8 mg/dl; urea: 100 mg/dl. Se procede a la estabilización hemodinámica con fluidos, se transfunden paquetes globulares hasta alcanzar una hemoglobina de 8 g/dl y se inicia terlipresina endovenosa. Ocho horas después se

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realiza una endoscopía digestiva, la cual evidencia várices esofágicas con estigmas de sangrado reciente. Se practica ligadura de várices en cuatro cuadrantes y a las veinticuatro horas el paciente se encuentra estable en la unidad de cuidados intensivos, hasta que súbitamente reinicia con hematemesis y choque hemodinámico. ¿El manejo inicial del paciente fue el adecuado? ¿Se debe ser más enérgico con la transfusión de paquetes globulares? ¿Se debió programar la endoscopía digestiva antes? ¿Cómo debe tratarse el resangrado? ¿Cuál es el rol de los TIPS y el trasplante hepático? PROBLEMA

La hemorragia digestiva por várices es la causa de un tercio de todas las muertes asociadas con cirrosis hepática. Es una emergencia médica y puede representar entre 10 al 30% de los casos que acuden por hemorragia digestiva alta a una sala de urgencias. El resultado final de un evento de hemorragia digestiva por várices dependerá del control del sangrado activo y la posibilidad de evitar el desarrollo de complicaciones mayores. En pacientes con

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cirrosis, el origen de cualquier hemorragia digestiva alta asociada a cambios hemodinámicos debe considerarse variceal y tratarse como tal hasta realizar la evaluación endoscópica. Según un estudio efectuado en el Hospital Nacional Cayetano Heredia, el paciente cirrótico con hemorragia digestiva tiene 2.67 veces más riesgo de fallecer que el paciente no cirrótico.1 Cerca del 50% de los pacientes con diagnóstico reciente de cirrosis hepática presenta várices. Con cada año de diagnóstico, el 7% empeora su estadio de enfermedad variceal o desarrolla nuevas várices. El primer episodio de sangrado por várices ocurre en el 12% cada año.2-4 Los factores de riesgo identificados para la aparición de sangrado por várices son: el tamaño de las várices, la tensión de la pared de las várices, la gradiente de presión en las várices superior a 12 mmHg, la presencia de signos rojos en la superficie de las várices, el nivel de deterioro de la función hepática y el consumo de alcohol.5-7 La hemorragia digestiva de origen variceal en pacientes con cirrosis hepática descompensada se asocia a una alta mortalidad. En el Hospital Nacional Cayetano Heredia, el sangrado por várices esofágicas representó el 19,04% de las muertes por hemorragia digestiva.8 La hemorragia digestiva por várices tiene dos fases: la fase aguda y la fase tardía. La fase aguda es la del inicio del sangrado. El 50% de los sangrados variceales se detienen espontáneamente en comparación con otras causas de sangrado, donde el 90% cede sin tratamiento. De los sangrados que ceden espontáneamente, un tercio de los originados por várices resangrarán precozmente (dentro de las seis semanas) y el 70% a largo plazo. El mayor riesgo de resangrado se presenta entre las 48 y 72 horas del inicio del sangrado. Más del 50%

de todos los resangrados tempranos ocurren en los primeros diez días. El período de alto riesgo de resangrado luego del cese de la hemorragia comprende las seis semanas posteriores. El riesgo de sangrado y muerte de los pacientes que sobreviven a las seis semanas posteriores a una hemorragia variceal son similares a los pacientes que nunca sangraron. Un estudio retrospectivo realizado en dos hospitales de Lima determinó un 32,2% de resangrado variceal durante las seis primeras semanas del sangrado inicial, y un 22,56% de resangrado tardío (con un seguimiento no definido por el estudio). Dentro de los factores asociados para presentar resangrado se encontró: transfusiones múltiples, anemia severa y ser pacientes con cirrosis hepática Child B o C al momento del ingreso.9 Aproximadamente el 70% de los pacientes no tratados por hemorragia variceal fallecerán dentro del primer año posterior al episodio.10 Las causas de muerte asociadas incluyen sangrado variceal recurrente, insuficiencia hepática, encefalopatía hepática, ascitis progresiva e infecciones. Los factores vinculados con el sangrado temprano incluyen: edad mayor de 60 años, cirrosis debida a enfermedad alcohólica, sangrado digestivo severo inicial, trombocitopenia, encefalopatía, ascitis, sangrado visto en endoscopía, sangrado de várices gástricas, várices esofágicas grandes, gradiente de presión variceal alta y falla renal. ESTRATEGIAS DE MANEJO

1. Evaluación de la severidad y estabilidad hemodinámica en la hemorragia variceal aguda El primer paso en el manejo de una hemorragia variceal es determinar la severidad del sangrado y lograr la estabilidad hemodinámica mediante la administración de fluidos y transfusiones. Es de suma importancia

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restaurar el volumen intravascular con una línea periférica doble o una línea central. La pérdida sanguínea debe ser reemplazada con paquetes globulares y factores de coagulación, si son necesarios. La administración de paquetes globulares requiere una monitorización constante debido a que la sobrecarga de volumen puede generar hipertensión portal de rebote y precipitar un resangrado.11-13 Es recomendable mantener los niveles de hemoglobina entre 8 a 10 g/dl, aunque es mejor en 8 g/dl. Los niveles de plaquetas suelen disminuir en las 48 horas luego del sangrado; si los valores son menores de 50x103 en los pacientes con sangrado activo, se puede requerir transfusión de plaquetas. Cuando el nivel de conciencia se ve comprometido en una hemorragia severa, hay que mantener una presión sistólica mayor de 90 mmHg, una frecuencia cardíaca menor de cien latidos por minuto y una presión venosa central entre 1 a 5 mmHg. La bacteriemia es frecuente durante un episodio de sangrado agudo por várices. Las infecciones más frecuentes en este contexto son la peritonitis bacteriana espontánea, la infección del tracto urinario y la neumonía. Las infecciones secundarias a bacterias gram negativas, en especial Escherichia coli, son las más comúnmente detectadas en los cultivos. Las infecciones están asociadas a un incremento en el riesgo de resangrado y una mayor mortalidad, secundarios al incremento de la hipertensión portal.14 El uso de antibióticos profilácticos por períodos cortos reduce las infecciones bacterianas, el sangrado variceal y la muerte.15 La terapia empírica con cefalosporinas de tercera generación como la ceftriaxona es la más aceptada con una duración de al menos cinco días, aunque son diversos los antibióticos que pueden utilizarse y su elección se debe basar en los patrones de susceptibilidad local y disponibilidad.

2. Terapia inicial para la hemorragia digestiva variceal La terapia farmacológica es la primera medida a tomar en todo paciente con sospecha de hemorragia digestiva de tipo variceal, y no debe ser diferida hasta esperar la confirmación de ese tipo de sangrado. La medicación vasoactiva actúa de manera directa o indirecta contrayendo los vasos del tracto gastrointestinal y, con ello, reduciendo el flujo venoso portal y la presión venosa portal hasta obtener la hemostasis. Los agentes vasoactivos pueden ser vasopresina, somatostatina y sus análogos terlipresina y octeotride, respectivamente. La medicación vasoactiva ha probado disminuir la mortalidad y mejorar la hemostasis en pacientes con hemorragia aguda.16 Sin embargo, la terlipresina es la única que ha demostrado reducir la mortalidad de manera individual (reducción 34%).17 Este fármaco tiene un efecto doble de vasoconstricción sistémica y vasoconstricción esplácnica directa cuando es degradado a vasopresina. Se administra a dosis de 1 a 2 mg iniciales y luego 1 a 2 mg inyectados continuamente cada cuatro a seis horas. Si no está disponible, se puede utilizar octeotride, somatostatina o vapreotide. En Estados Unidos, por ejemplo, no está disponible la terlipresina y la guía de manejo de la hemorragia variceal de la Asociación Americana de Endoscopía Gastrointestinal recomienda como primera opción el uso de octreotide.18 Área de controversia

• Se requieren más estudios para determinar cuál de todos los agentes vasoactivos es el mejor y el período adecuado de administración. Son escasos los estudios que comparan la terlipresina con la somatostatina, el octeotride o la terapia endoscópica, y son de bajo poder metodológico. En la práctica, la elección del

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agente farmacológico se basa en la disponibilidad y el costo. • La duración óptima del tratamiento farmacológico no está claramente establecida y puede variar entre ocho horas y seis días. Por consenso, se estima que la duración apropiada de la terapia fluctúa entre dos a cinco días, dependiendo del control de la hemorragia y la presencia de predictores de resangrado. • En los pacientes que presentan resangrado temprano y reciben drogas vasopresoras no hay evidencia de que elevar las dosis ofrezca alguna ventaja. 3. Terapia endoscópica para la hemorragia digestiva variceal Una vez estabilizado el paciente, se debe realizar la endoscopía alta dentro de las primeras doce horas de la presentación del sangrado.18-19 Debido a su alta efectividad y bajo grado de complicaciones, la terapia endoscópica inicial es la ligadura. La alternativa a la ligadura es la escleroterapia, que también es altamente efectiva aunque tiene una tasa de complicaciones mayor. En el metaanálisis de siete estudios randomizados con 547 pacientes, la ligadura de várices es similar a la escleroterapia en el control del sangrado (89% frente a 88%, OR 1.14, 95% IC 0.44-2.9).20 Sin embargo, la ligadura de várices fue superior a la escleroterapia en el número de resangrados (31% frente a 47%, OR 0.52, IC 0.37-0.74), muertes (24% frente a 32%, OR 0.67 95% IC 0.46-0.98) y formación de estenosis (0 frente a 11%, OR 0.1, 95% IC 0.03-0.29).20 Si se logra controlar el sangrado con ligaduras, se recomienda repetir el procedimiento en el lapso de una a ocho semanas, y vol-

verlo a hacer hasta lograr la erradicación de las várices. Los controles endoscópicos se realizan cada tres a seis meses.18 4. Fracaso en el control de la hemorragia digestiva variceal Se considera un resangrado o falla al tratamiento de la hemorragia variceal aguda cuando el paciente muere o se presenta alguno de los siguientes criterios: hematemesis fresca luego de dos horas del inicio de la terapia endoscópica, desarrollo de choque hipovolémico o descenso de la hemoglobina mayor de 3 g/dl dentro de las veinticuatro horas. Entre el 10% al 20% de los pacientes sometidos a terapia endoscópica puede presentar resangrado.

Área de controversia

• Si fracasa una forma de control de sangrado, es razonable intentar otra; por ejemplo, la ligadura endoscópica ante una escleroterapia fallida. • Si se presenta un resangrado luego de una terapia endoscópica inicial exitosa, puede realizarse un segundo intento de terapia endoscópica, pero no hay datos concluyentes que justifiquen tal intervención. • Si no es posible controlar el sangrado con las medidas previas, se puede realizar un taponamiento con balón como medida temporal y después recurrir a tratamientos definitivos como el uso de TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt / derivación portosistémica intrahepática transyugular) o la cirugía. Los TIPS son la terapia preferida en la mayoría de casos por su alta tasa de éxito (cercana al 90%), mientras que la cirugía, aun cuando

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es altamente efectiva, tiene una tasa de mortalidad asociada que supera el 50%.

presenta en centros con baja experiencia en el uso de estos instrumentos. Área de controversia

5. Medidas terapéuticas ante un resangrado de várices Taponamiento con balón

El taponamiento con balón es una medida temporal en caso de sangrado no controlado, para ganar tiempo hasta poder instituir un tratamiento definitivo dentro de las doce horas siguientes, debido a que puede generar complicaciones y por la alta tasa de resangrado una vez que se desinfla el balón. Un taponamiento con balón no es efectivo si en las dos horas siguientes a su uso no se obtiene hemostasia, en cuyo caso se debe intentar otras opciones. Los balones para taponamiento más usados son tres: el tubo de Sengstaken Blakemore (posee un balón gástrico de 250 ml, un balón esofágico y un puerto para succión gástrico), el tubo Minnesota (es un Sengstaken modificado con un puerto de succión esófagico en la parte superior del balón esofágico) y el tubo Linton-Nachlas (que tiene un balón gástrico simple de 600 ml).21 El taponamiento con el tubo de Sengstaken Blakemore permite controlar el sangrado temporalmente por compresión directa de las várices a nivel de la unión esófago gástrica en 40 a 90% de los casos. La posibilidad de control de la hemorragia depende de la selección del paciente, el uso de terapia farmacológica concomitante y la experiencia del personal en el uso de estos tubos. Puede colocarse por 24 a 48 horas. Los principales problemas de este método son el alto porcentaje de resangrado una vez desinflado el balón y el elevado riesgo de laceraciones y ruptura esofágica. El mayor porcentaje de laceraciones y ruptura se

El uso del taponamiento con balón en la hemorragia aguda variceal es limitado en varios lugares por el temor a sus complicaciones. Una encuesta realizada por la Asociación Norteamericana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado a 234 de sus miembros reveló que el 89% lo consideraba una alternativa útil para la estabilización del paciente con sangrado severo o resangrado antes de la colocación de TIPS.22 También mostró que la mayoría de médicos no se sienten cómodos para usarlo cuando no han seguido un entrenamiento especial. Los gastroenterólogos con más del 50% de pacientes hepatópatas en la práctica diaria son los que más emplean el taponamiento con balón en comparación con los que tienen menos de 50% de pacientes hepatópatas (45,7% frente a 25,6%, p=.03).22 TIPS

Los avances en el tratamiento endoscópico y farmacológico han permitido controlar mejor el sangrado variceal, pero no llegan a controlar el sangrado en 10 a 20% de los pacientes y la mortalidad a treinta días en los pacientes con cirrosis hepática Child C es de 32%. Los TIPS son una medida bastante efectiva para manejar el sangrado variceal, con una tasa reportada de hemostasia inmediata de 93% y una tasa de resangrado de 12%. Los TIPS funcionan como una derivación portocava latero-lateral pero no requieren cirugía para su colocación. En conclusión, los TIPS están indicados en pacientes con várices sangrantes que no se controlan o que resangran a pesar de una adecuada terapia endoscópica y farmacológica.

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El 75% de los pacientes que requieren TIPS como terapia de control de sangrado son Child-Pugh C. Un puntaje Child-Pugh superior a 9 ha sido identificado como un factor de riesgo independiente de muerte, con una razón de riesgo de 1.45 por cada punto adicional en el puntaje Child.10,23 Sin embargo, la mortalidad a seis semanas entre pacientes tratados con TIPS de rescate por sangrado no controlable es tan alta como 35%, lo que se explica por la severidad de la enfermedad hepática o la disfunción de órganos secundaria con hipotensión, infección y aspiración que ocurrieron durante el sangrado.10 Las contraindicaciones absolutas para la colocación de TIPS incluyen la falla cardíaca, la hipertensión pulmonar severa, las infecciones sistémicas no controladas y la insuficiencia tricuspídea severa. Las contraindicaciones relativas son: hepatocarcinoma, trombosis de la vena porta, trombocitopenia severa y coagulopatía severa. Si bien la mayoría de pacientes a los que se les coloca TIPS controlan la hemorragia digestiva, la real interpretación de este resultado es difícil por lo heterogéneo de la población y la dificultad para incluir pacientes con sangrado activo. La colocación de TIPS presenta las siguientes complicaciones: desarrollo o exacerbación de cuadros de encefalopatía hepática, complicaciones técnicas (como arritmias cardíacas) y estenosis del TIPS. El resangrado luego de la colocación de TIPS se debe a la recurrencia de la hipertensión portal, que puede generarse por trombosis del TIPS, retracción del stent, estenosis del stent o el desarrollo de insuficiencia cardíaca derecha.24 Los pacientes con prolongada sobrevida desarrollan estenosis de TIPS dentro de los dos años de su colocación cuando se

emplean sistemas no cubiertos, por eso requieren monitorizaciones periódicas del stent con ecografía doppler o angiografías. Los TIPS recubiertos disminuyen la posibilidad de estenosis a largo plazo y, con ello, la necesidad de revisiones periódicas y reintervenciones.13 Área de controversia

• El momento preciso para indicar un TIPS es motivo de controversia. Los pacientes con cirrosis Child C o B con sangrado activo que fallan al control del sangrado o tienen resangrado temprano presentan un rápido deterioro de la función hepática, lo que ensombrece el pronóstico y puede contraindicar el uso de TIPS. • El estudio de Monescillo et al.25 prueba que el uso temprano de TIPS reduce la falla en el tratamiento y la mortalidad en pacientes de alto riesgo de sangrado definido por criterios hemodinámicos (HVPG mayor a 20 mmHg dentro las primeras veinticuatro horas del ingreso) en pacientes cirróticos que acuden por sangrado variceal agudo. El estudio de García Pagán et al.26 demostró que en pacientes con cirrosis hepática Child C o B con sangrado activo que ingresaron por hemorragia aguda variceal, el uso precoz de TIPS con cubierta e-PTFE se asocia a una reducción significativa de falla en el control del sangrado, resangrado y la mortalidad, sin incremento en el riesgo de encefalopatía hepática. En conclusión: la colocación temprana de TIPS (dentro de las veinticuatro horas de inicio de la hemorragia) puede ser considerada en pacientes de alto riesgo (aquellos con gradiente de presión venosa hepática mayor de 20 mmHg) que cursen con sangrado agudo por várices.

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• El uso de TIPS mejora la prevención del sangrado variceal recurrente; sin embargo, puede incrementar el nivel de encefalopatía hepática y, por ende, impactar negativamente en la sobrevida.27,28 Por eso, los TIPS deben ser recomendados como terapia de rescate en pacientes que no controlan el sangrado a pesar de los tratamientos farmacológico y endoscópico adecuados. Los factores de riesgo de empeoramiento de la encefalopatía luego de la colocación de TIPS son: edad avanzada, grado de insuficiencia hepática, dimensiones de la derivación e historia previa de encefalopatía.29 • La colocación de TIPS puede producir dificultades técnicas en los pacientes que desean someterse posteriormente a trasplante hepático. En centros con experiencia suficiente, en los paciente con cirrosis hepática Child A se debería preferir el uso de derivaciones quirúrgicas. • La mayoría de estudios que evalúan la eficacia de los TIPS frente a la terapia endoscópica para la prevención del sangrado variceal recurrente presentan limitaciones metodológicas importantes como la falta de randomización, la diversidad en la severidad de la falla hepática de los pacientes —muestra heterogénea— y la predilección en el uso de la escleroterapia sobre la ligadura como tratamiento endoscópico, lo que dificulta arribar a conclusiones. • Existen series de casos de uso de stents metálicos autoexpandibles para el manejo de la hemorragia variceal masiva que no puede controlarse con tratamiento endoscópico en lugar de recurrir al taponamiento con balón que muestran buenos resultados y sin efectos adversos mayores. Sin embargo, aún

no hay estudios controlados que comparen ambas estrategias para aceptar el uso de stents como una opción de manejo.30 Cirugía

Cuando una hemorragia digestiva aguda por várices persiste incluso con todos los tratamientos no quirúrgicos posibles, la cirugía es la opción. El paciente ideal para cirugía es aquel que tiene una función hepática preservada que falla a la terapia endoscópica. La cirugía de derivación de emergencia es efectiva en el control de la hemorragia y la prevención del resangrado, pero se asocia con una mortalidad del 50%. Muchos pacientes fallecen con insuficiencia hepática o complicaciones de la cirugía a pesar de la hemostasia. Los pacientes con hemorragia severa, ascitis a tensión, coma, neumonía aspirativa, insuficiencia renal y sepsis son los que tienen más riesgo de fallecer luego de la cirugía. Los pacientes con contraindicación absoluta para cirugía son aquellos con insuficiencia hepática avanzada y marcado deterioro (hepatitis severa, coagulopatía no corregible o coma hepático profundo). El estadio de cirrosis Child C no es en sí una contraindicación absoluta para cirugía; cada caso se debe valorar individualmente. Si hay sangrado persistente, debe considerarse TIPS y la posibilidad de trasplante hepático. Las cirugías para el control agudo del sangrado variceal pueden dividirse en cuatro categorías: 1. Derivaciones portosistémicas no selectivas como la derivación portocava. 2. Derivaciones portosistémicas selectivas como la derivación esplenorrenal distal.

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3. Procedimientos de devascularización. Descomprimen solo una parte del sistema portal y mantienen la perfusión hepática, como la transección esofágica o el procedimiento de Sugiura (devascularización de la unión gastroesofágica).

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Área de controversia

• La selección del procedimiento quirúrgico depende de muchos factores, como la experiencia del personal, la severidad del sangrado, la reserva funcional hepática, el adecuado estado de las venas esplénicas y si se es candidato a trasplante. Las derivaciones portocava alteran la anatomía vascular y complican un potencial trasplante hepático. Las derivaciones selectivas pueden exacerbar los cuadros de ascitis previos. La transección esofágica no trata la hipertensión portal sino solo devasculariza; las várices pueden reaparecer después de un tiempo. El procedimiento de Sugiura puede usarse en pacientes que no son candidatos a derivaciones, como los que sufren trombosis de vena porta extensa. • Los estudios que comparan de manera controlada los diferentes tipos de cirugía, las marcadas diferencias técnicas y otras terapias no quirúrgicas son escasos. El mayor factor asociado al éxito de la cirugía es el estado funcional del hígado más que el procedimiento seleccionado.

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⇐ Hugo Guillermo Cedrón Cheng ⇐ Jorge Luis Huerta-Mercado Tenorio 181

Sección III. CIRROSIS Y SUS COMPLICACIONES

Várices gástricas Juan antonio cHirinoS Vega

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CASO CLÍNICO

Hombre de 58 años con antecedentes de cardiopatía coronaria y cirrosis estadio Child B secundaria a hepatitis viral C ingresa al hospital por presentar hematemesis y hematoquecia. Al examen muestra ascitis, telangiectasias, palmas hepáticas, taquicardia (110 latidos x minuto) y presión arterial de 80/50 mmHg. Los estudios complementarios arrojan: 5 g/dl de hemoglobina, 3.5 mg/dl de bilirrubina total, un INR de 1.9 y plaquetas 80 x 103. El paciente es estabilizado con dos litros de NaCl 0,9% iniciales, tres paquetes globulares y plasma fresco congelado. En la endoscopía se observan várices esofágicas pequeñas de color rosado que ocupan menos de un tercio de la luz y no presentan estigmas de sangrado ni signos de riesgo de sangrado. En el fondo gástrico se aprecia una várice de 3 cm multilobulada y de coloración violácea con una zona sugestiva de rotura mucosa puntiforme cubierta por fibrina. Es tratada con tres inyecciones de un centímetro cúbico cada una de mezcla de cianocrilato con lipiodol diluido 1:1, sin complicaciones. El paciente evoluciona favorablemente sin nuevos episodios de sangrado, pero la hemoglobina no sube más de 9 g/dl. La endoscopía de control un mes

después evidencia la obturación total de la várice y gastropatía con manchas rojas a lo largo de todos los pliegues gástricos y sangrado al roce con el endoscopio, por lo que se indica tratamiento con betabloqueadores, lo que conduce a una mejora progresiva de la hemoglobina. INTRODUCCIÓN

La hemorragia digestiva alta (HDA) en un cirrótico es siempre un evento de alto riesgo (mortalidad del 30%).1 Su manejo es más complejo cuando es causada por una várice gástrica (VG), que por lo general se trata de manera distinta que sus vecinas, las várices esofágicas (VE). Por fortuna, la prevalencia de las várices gástricas es menor, estimándose entre 17-20% en los pacientes cirróticos.2 Antes de adentrarnos en la revisión del manejo específico de las várices gástricas, es preciso subrayar la importancia de la estabilización inicial del paciente cirrótico con HDA, la que es similar para ambos tipos de várices. No existen estudios específicamente diseñados para lograr tal estabilización, pero apoyados en la opinión de los expertos podemos afirmar que en

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estos casos el manejo debe comenzar con la reposición del volumen primero con salino y luego con paquetes globulares para restaurar la estabilidad hemodinámica; el objetivo es alcanzar niveles de hemoglobina entre 7-8 g/dl. Hay que tener en cuenta otros factores como las comorbilidades, la edad, el estado hemodinámico y la presencia o no de sangrado en curso. También se debe iniciar profilaxis antibiótica con quinolonas orales o endovenosas; solo en los casos de cirrosis avanzada hay que considerar la ceftriaxona. Asimismo, se debe sopesar el inicio precoz de drogas vasoactivas para disminuir la presión portal, recordando que su efectividad es probablemente menor en los pacientes con várices gástricas, los que precisarán tratamiento endoscópico o taponamiento concomitante* lo antes posible.3 CLASIFICACIÓN Y FACTORES DE RIESGO DE SANGRADO

Las várices gástricas han sido descritas desde hace casi cien años. Sin embargo, no es sino hasta 1992 que se adopta la clasificación de Sarin, que es de suma importancia para definir el manejo específico de cada una (figura 1). Las várices gástricas que se continúan con las esofágicas por la curvatura menor (GOV1) comparten el manejo de las várices esofágicas y suelen responder bien a la ligadura con bandas. Por otro lado, las várices gástricas localizadas en el fundus, independientemente de que se continúen desde las esofágicas (GOV2) o que sean várices gástricas aisladas fúndicas (IGV1), se manejan principalmente con escleroterapia con cianocrilato; son las que discuti*

Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Hugo Guillermo Cedrón Cheng y Jorge Luis Huerta-Mercado Tenorio, pp. 173-181.

GOV1: 75% GOV2: 21% IGV1: <2% IGV2: 4%

GOV2

IGV1

GOV1

IGV2

Figura 1. Prevalencia y tipo de várices gástricas según Sarin et al.2 GOV1: várices esófago-gástricas que continúan por la curvatura menor; GOV2: várices gástricas que continúan hacia el fundus; IGV1: várice aislada gástrica del fundus; IGV2: várice aislada gástrica fuera del fundus.

remos según el caso presentado. Las IGV2 son las várices gástricas ectópicas, localizadas en cualquier parte del estómago que no sea el fundus. Estas son menos frecuentes y aunque no hay estudios diseñados para definir su manejo específico, en general se tratan de forma similar a las IGV1.2 Otra clasificación muy útil para definir el riesgo de sangrado, aunque menos utilizada por su complejidad, es la de Hashizume et al.4 Esta determina el riesgo por la forma de la várice (F1: tortuosa; F2: nodular, y F3: tumoral o gigante), la localización (LA: pared anterior; Ll: curvatura menor; Lp: pared posterior, y Lg: curvatura mayor-fundus), el color (Cw: blanca; Cr: roja por gastropatía portal) y por la presencia de signos rojos de alarma (adelgazamiento mucoso o la presencia de fibrina o coágulo, defecto mucoso con halo eritematoso y cambios hematoquísticos). Esta clasificación, basada en 124 pacientes, mostró que los factores más determinantes de sangrado fueron: signos rojos de alarma (riesgo relativo: 3.49, p=0.00), localización

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anterior (riesgo relativo: 2.51, p=0.01), forma nodular (riesgo relativo: 2.48, p=0.01) y localización en la curvatura mayor-fundus (riesgo relativo: 1.90, p=0.05).

en un solo centro e incluir algunas várices gástricas con bajo riesgo de sangrado (entre 10-20 mm, tortuosas y sin gastropatía hipertensiva ni signos rojos de alarma).

La historia natural de las várices gástricas ha sido poco estudiada. Un estudio prospectivo de 117 pacientes con várices fúndicas estimó un riesgo acumulado de sangrado a los años uno, tres y cinco de 16%, 36% y 44%, respectivamente. En este estudio, los factores de riesgo de sangrado fueron el tamaño de la várice (mayor de 1 cm), la presencia de signos rojos (distintos de gastropatía difusa) y una clasificación de Child C. Una de sus debilidades fue el escaso número de pacientes (seguidos más de un año) y la elevada tasa de hepatocarcinoma concomitante (52%).5

Probablemente, la profilaxis primaria tiene un rol muy importante en los pacientes con várices gástricas con más de un factor de riesgo de sangrado, pero tendremos que esperar estudios de mayor tamaño y multicéntricos para poder recomendarla formalmente.

PROFILAXIS PRIMARIA

La evidencia es aún escasa para indicar una profilaxis primaria en las várices gástricas. Según las recomendaciones de Baveno, basadas en la opinión de expertos, se podría usar el betabloqueo como profilaxis primaria para el sangrado de las várices gástricas.3 Un estudio prospectivo posterior, el único que incluyó a pacientes con várices gástricas tipo GOV2 (85%) e IGV1 (15%) mayores de 10 mm, los aleatorizó en tres brazos: inyección de cianocrilato (n=30), betabloqueo (n=29) y no tratamiento (n=30), reportando una tasa de sangrado a dos años de 13%, 28% y 45%, respectivamente. Además, mostró una significativa disminución del riesgo de mortalidad asociado al evento de sangrado entre el primer (0 eventos) y el último grupo (5 eventos). En este estudio, los factores relacionados con el sangrado fueron un puntaje de MELD ≥17, la presencia de gastropatía hipertensiva y un tamaño variceal >20 mm.6 Sus principales limitaciones son la escasa población estudiada, el hecho de haber sido realizado

MANEJO DEL SANGRADO AGUDO POR VÁRICES GÁSTRICAS

En el caso que nos ocupa, la várice fúndica tiene signos de sangrado reciente y por lo tanto amerita tratamiento. Los tratamientos descritos en la literatura incluyen la esclerosis con cianocrilato (pegamento), la ligadura con bandas, clips y endoloops.7,8 Si bien no contamos con ensayos clínicos aleatorizados grandes, sí los hay pequeños así como reportes de series que identifican la esclerosis con cianocrilato como el tratamiento de elección por su alta efectividad (100%) en el control inicial de la hemostasia, con una tasa acumulada libre de resangrado de 94,5%, 89,3% y 82,9% al primer, tercer y quinto año, respectivamente.9,10,11 El primer problema que impidió la popularización de la terapia endoscópica con cianocrilato fueron las tasas de complicaciones y de resangrado reportadas, que alcanzaron hasta un 50%.12 En los primeros reportes, algunas agujas quedaron incluidas (pegadas a la várice) y ocasionaron un sangrado masivo al retirarlas.13 Posteriormente, al agregar la dilución con lipiodol y/o empujar la mezcla de cianocrilato con abundante lipiodol, se vio que ambos factores retardaban demasiado la polimerización del cianocrilato produciendo a veces embolismo pulmonar y cerebral.11,14

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Actualmente la técnica está depurada y las series usando la nueva metodología han demostrado que es segura y eficaz en más del 90% de los casos tratados. Los distintos pasos de la técnica se han ido perfeccionando y estandarizando hasta conseguir resultados consistentes y disminuir la tasa de complicaciones. Estos pasos consisten en diluir 1:1 el cianocrilato con lipiodol y precargar un máximo de 2 cc de la mezcla, sin dejar que esta llegue a la punta de la aguja. Luego la aguja se pasa por el canal del endoscopio hacia el estómago. Se debe introducir la aguja directamente en la várice, próxima al punto de sangrado. Inmediatamente dentro de la várice, se deberá empujar con agua estéril la cantidad de mezcla correspondiente al espacio dentro de la aguja (puede ser 1-2 ml dependiendo de la marca y longitud de la aguja), visualizando que esta esté aún pasando por la aguja. A continuación se retira la aguja para asegurar que no se quede atrapada. Una vez fuera de la várice y dentro de la cavidad gástrica, se debe continuar lavando la aguja con agua estéril hasta que la mezcla haya salido por completo, sin activar la aspiración del endoscopio. Se debe repetir la inyección en alicuotas de 1 a 2 cc hasta conseguir el endurecimiento total de la várice, lo que se comprueba tocándola delicadamente con el catéter de inyección sin mostrar la aguja. Este último paso tiene importancia vital para reducir el riesgo de resangrado temprano debido a la obliteración incompleta de la várice. Se recomienda tener siempre listo un catéter de inyección adicional precargado para responder rápidamente ante un posible sangrado por el punto de inyección.9 Existen ciertas variaciones en la técnica descrita. Algunos autores prefieren precargar la aguja de inyección con 0.3 ml de lipiodol y, luego de inyectar la mezcla, la empujan den-

tro de la várice con otros 0.3 ml de lipiodol seguidos de 1.2 ml de agua estéril.10 Se debe poner aceite de silicona en la punta del endoscopio antes de empezar y tener a la mano acetona (en caso se obstruya el canal o la punta del equipo) para la limpieza al finalizar el procedimiento. MEDIDAS DE CONTROL DEL SANGRADO REFRACTARIO

1. Derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS por sus siglas en inglés) Si fracasa el tratamiento endoscópico, el TIPS es considerado el tratamiento de elección para conseguir hemostasia primaria o en los casos de resangrado como terapia combinada con cianocrilato, teniendo una efectividad de hasta 90%.15 El mecanismo de acción del TIPS es la disminución de la presión portal; sin embargo, la evidencia muestra que incluso reduciendo la presión portal por debajo de 12 mmHg las várices gástricas pueden sangrar.16 Como principal limitación, el TIPS puede aumentar la encefalopatía hepática hasta en 30% de los pacientes.17 2. Obliteración retrógrada asociada a oclusión con balón endovenoso (BRTO por sus siglas en inglés) Recientemente se ha descrito un nuevo método de control para la hemorragia variceal gástrica con excelentes resultados. Se trata de la obliteración retrógrada con etanol-oleato al 5% por intervencionismo radiológico asociada a la oclusión venosa con balón. Esta novedosa técnica depende de la presencia de un shunt espontáneo espleno-renal que pueda ocluirse con el balón. Aunque no es factible realizarla en todos los pacientes, parece tener una muy

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(a)

(a) Hígado

Bazo VG VGC VGP

VCI VGI

Riñón

VE VM

VRI

(b) Hígado

(b)

Bazo VG VGC VGP

VCI VGI

Riñón VE VM

VRI

VCI: vena cava inferior; VGI: vena gástrica izquierda; VRI: vena renal izquierda; VM: vena mesentérica; VGP: vena(s) gástrica(s) posterior(es); VP: vena porta principal; VGC: venas gástricas cortas; VE: vena esplénica; VG: várice gástrica; vena aferente (flechas delgadas); vena de drenaje (flechas gruesas). (Fuente: García Pagán et al.15).

(c)

Figura 2. (a) Anatomía básica venosa portosisténica de las várices gástricas con los shunts clásicos gastrorrenales o esplenorrenales. (b) Procedimiento BRTO (explicado en el texto) a través del abordaje transfemoral con balón en el shunt gastrorrenal.

baja tasa de resangrado (figura 2). De estar disponible, esta sería una opción a tener en cuenta sobre todo si hay contraindicación para TIPS.18,19 PROFILAXIS SECUNDARIA

En nuestro caso, el control endoscópico muestra una várice gástrica disminuida de tamaño e indurada, ambos signos de obturación completa (figura 3). Sin embargo,

Figura 3. Caso de profilaxis secundaria. (a) A la izquierda se observa zona de esclerosis previa con signos de obturación. A la derecha se observa componente violáceo con pared fina; (b) inyección con cianocrilato; (c) obturación completa de la várice.

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si la várice no hubiera presentado estas características se habría iniciado un programa de obturación completa con endoscopías de seguimiento cada 2-4 semanas como parte de la profilaxis secundaria al resangrado.15 Así como en la hemostasia inicial de las várices gástricas los resultados del cianocrilato son superiores, en la profilaxis secundaria el cianocrilato es también superior a la ligadura con bandas y al tratamiento con escleroterapia. La evidencia es contradictoria y escasa en el caso de los betabloqueadores, pero parecen tener una pobre efectividad. Uno de los pocos estudios existentes, realizado por el grupo de Bélgica, compara el uso de propranolol frente a la obliteración con histoacryl como profilaxis secundaria de várices esofágicas y esófago-gástricas. El estudio fue abortado tras reclutar a veinte pacientes en cada brazo por haber presentado una tasa de resangrado similar pero con mayor cantidad de efectos adversos en el grupo de histoacryl (47% frente a 10%). Sin embargo, el grupo investigado solo presentó 5/40 (12,5%) de várices esófago-gástricas tipo GOV2, por lo que el estudio no permite un análisis de este subgrupo tan pequeño. Por otro lado, la mayoría de várices gástricas del estudio fueron várices esófago-gástricas tipo GOV1, por lo que era de esperar que respondieran tan bien al tratamiento con betabloqueadores.20 En otro estudio aleatorizado de pacientes con sangrado por várices gástricas tipo GOV2 e IGV1 que compara la inyección de cianocrilato (n=33) frente al betabloqueo (n=34), la tasa de resangrado con betabloqueadores fue significativamente mayor que con cianocrilato (55% frente a 15%, p= 0.004). Además, la tasa de mortalidad en un período de seguimiento de veintiséis

meses fue significativamente mayor (25% frente a 3%, p= 0.026).21 Un estudio publicado hace pocos años analizó el uso de betabloqueadores como medida adicional a la erradicación de várices gástricas con inyección de cianocrilato, y no encontró diferencias significativas en la profilaxis secundaria de resangrado. El estudio incluyó a 95 pacientes con sangrado por várices fúndicas tratados eficazmente con inyección de cianocrilato. Los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos: un grupo solo recibió inyección de cianocrilato (n=48) y el otro recibió inyección de cianocrilato y betabloqueo (n=47). En ambos grupos, los controles endoscópicos se hicieron cada 3-4 semanas y se realizaron inyecciones repetidas de cianocrilato hasta erradicar las várices gástricas. Después de un seguimiento medio de diecinueve meses, la tasa de resangrado y de mortalidad no fue estadísticamente diferente (tasa de resangrado: 26 frente a 22 y tasa de mortalidad 20 frente a 22).22 El manejo de las várices gástricas fúndicas es complejo. Muchos centros no tienen experiencia en la inyección de cianocrilato y siempre es difícil empezar una técnica poco usual y distinta a las escleroterapias previas disponibles en endoscopía. Además, las pruebas de intervencionismo radiológico como el TIPS y el BRTO tampoco están muy difundidas. Idealmente, esta patología se debe manejar en centros de referencia para su tratamiento definitivo. Actualmente no hay evidencia suficiente para recomendar la profilaxis primaria ni con betabloqueo ni con cianocrilato. La profilaxis secundaria debe hacerse con cianocrilato y, aunque con menos evidencia, también se recomienda concomitantemente el betabloqueo. En los casos refractarios al manejo endoscópico se debe plantear la colocación de TIPS o de BRTO.

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GASTROPATÍA HIPERTENSIVA PORTAL

La prevalencia de la gastropatía hipertensiva portal (GHTP) en pacientes con cirrosis fluctúa entre 20% y 98%.23 Esta prevalencia varía según la población estudiada y aumenta proporcionalmente con la severidad de la enfermedad hepática y de la hipertensión portal.24 La GHTP es responsable de anemia por pérdidas crónicas de sangre en 3-26% de los pacientes con cirrosis. Aunque no es su forma de presentación habitual, puede causar hemorragia aguda en 0,8-12% de los pacientes cirróticos.25 Además, una vez que la gastropatía portal severa ha originado un sangrado, puede resangrar hasta en un 65% de pacientes no tratados a los doce meses de seguimiento.26 La fisiopatología de la GHTP aún no está del todo dilucidada, pero se sabe que la gradiente venosa hepática y la resistencia vascular sistémica y pulmonar, junto con factores locales como el flujo sanguíneo de la mucosa gástrica, se interrelacionan para desencadenar esta patología. También se conoce que la GHTP puede acentuarse luego de la ligadura de várices esofágicas al incrementar secundariamente el flujo sanguíneo en la mucosa gástrica, como ocurrió en el caso que presentamos.27,28 Diagnóstico y clasificación El diagnóstico de la GHTP es principalmente endoscópico. Las características endoscópicas incluyen la presencia de un mosaico en piel de serpiente, manchas rojas planas o elevadas, un punteado rojo o negruzco-marrón. La localización típica es en cuerpo y fundus.29 Es muy importante diferenciarla de la ectasia vascular antral, localizada esta última únicamente en el antro y que suele tener

(a)

(b)

(c)

(d)

Figura 4. Gastropatía hipertensiva portal (GHTP) leve y severa. En (a) y en (b) se muestran imágenes representativas de GHTP leve. Esta forma de GHTP se caracteriza por un patrón de aspecto de “piel de serpiente” sin estigmas de sangrado, eritema o edema significativo. En (c) y (d) se muestran imágenes de GHTP severa. Esta forma se caracteriza por lesiones rojas extensas que pueden ser discretas o protruir desde la mucosa. Frecuentemente se aprecia irregularidad en la mucosa, lo que indica inflamación. Los puntos rojo cereza pueden ser discretos o confluyentes. Puede verse sangrado sutil como en (d). (Fuente: Cubillas R, Rockey DC. Portal hypertensive gastropathy: a review. Liver Int 2010;30(8):1098-102.)

una disposición linear asemejando una sandía y no siempre está relacionada con la hipertensión portal y tiene otro esquema de tratamiento. La GHTP se clasifica en leve y severa. Es leve si existe un mosaico en piel de serpiente y es severa si se agregan manchas rojas planas o elevadas, un punteado rojo o sangrado activo.29 Actualmente no se recomienda la profilaxis primaria de sangrado por GHTP; sin embargo, se ha determinado que en los pacientes con GHTP y con várices esofágicas concomitantes que son ligadas, la GHTP empeora si no reciben betabloqueadores no selectivos.28

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Manejo en el sangrado crónico En los pacientes cirróticos que debutan con anemia ferropénica se debe excluir primero otras causas antes de atribuir su origen a la GHTP, especialmente si esta última no es severa. La primera serie de casos reportada de catorce pacientes con sangrado por GHTP tratados con propranolol tuvo excelentes resultados. Los pacientes del estudio recibieron dosis variables entre 20 mg - 480 mg, las que se incrementaron hasta obtener el control del sangrado o efectos secundarios del betabloqueo. Trece de los catorce pacientes dejaron de sangrar en los primeros tres días. Siete de ellos suspendieron el tratamiento después de 2-6 meses y dentro de este grupo cuatro resangraron; todos ellos se volvieron a controlar con el reinicio del tratamiento.30 Un estudio aleatorizado que incluyó a 54 pacientes cirróticos con GHTP severa con sangrado agudo o crónico, mostró que el tratamiento con betabloqueadores frente al no tratamiento específico disminuía significativamente la tasa de resangrado a los doce meses (65% frente a 38%) y a los treinta meses (52% frente a 7%). En este estudio se administró propranolol a una dosis variable para conseguir una disminución del ritmo cardíaco del 25% o a 55 latidos/min.26 El resultado de ambos estudios llevó a la recomendación de consenso de usar betabloqueadores no selectivos para prevenir el sangrado crónico por GHTP en aquellos pacientes estables cuyo episodio agudo se ha controlado.31 En los casos refractarios que persisten con altos requerimientos de transfusiones a pesar de un correcto betabloqueo, debemos ampliar nuestras posibilidades diagnósticas y descartar el sangrado a nivel del intestino delgado con una cápsula endos-

cópica antes de avanzar en el tratamiento de la GHTP. Una vez que estemos seguros de que se trata de una GHTP severa y refractaria o intolerante a los betabloqueadores, debemos valorar la posibilidad de disminuir la presión portal con TIPS o con cirugía de derivación portal. En un estudio prospectivo con treinta pacientes con GHTP con sangrado recurrente, el TIPS disminuyó la necesidad de transfusiones hasta en un 75%, teniendo su máximo efecto a los tres meses.32 La cirugía de derivación porto-cava en centros experimentados tiene resultados similares en el control inicial del sangrado e incluso más definitivos a largo plazo que el TIPS; sin embargo, los altos riesgos quirúrgicos limitan su aplicación a pacientes con estadio Child A o con hipertensión portal no cirrótica.33 Finalmente, si el riesgo quirúrgico es muy alto por la presencia de enfermedad hepática avanzada o por no estar disponible o estar contraindicado el TIPS, se podría intentar el tratamiento con argón plasma, aunque teniendo presente la escasa evidencia que sustenta esta alternativa. El único estudio disponible cuenta con once pacientes con GHTP tratados con argón plasma de forma difusa en sesiones cada dos a cuatro semanas, obteniendo éxito terapéutico (ausencia de resangrado o disminución de requerimientos de transfusión) en nueve de los once pacientes. Sin embargo, se podría haber incluido de forma inadvertida algunos casos con ectasia vascular antral sobreagregada a la GHTP, patología en la cual el argón tiene un claro rol terapéutico.34 Por lo tanto, se debe reservar el uso de argón en el manejo de la GHTP a centros especializados y probablemente dentro de estudios clínicos hasta no contar con más investigaciones que refrenden sus beneficios.

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Manejo en el sangrado agudo Cuando un paciente con GHTP experimenta un sangrado agudo, siempre se debe dudar que esta sea la causa. Recordemos que es muy raro ver una GHTP severa en ausencia de várices esofágicas, y que en presencia de várices esofágicas grandes, aunque no se vea el punto de sangrado, son estas la causa más probable del sangrado agudo. Por el contrario, si las várices son pequeñas y la GHTP es severa, es razonable atribuir el sangrado a esta última causa. También debemos tener en cuenta, especialmente en los casos de sangrados masivos o refractarios, que existen várices ectópicas que pueden estar causando el sangrado más allá del área visible en una endoscopía alta. El manejo agudo de la GHTP es similar a la estabilización de la presión portal en el sangrado variceal activo. En ese sentido, el objetivo es administrar hipotensores portales como somatostatina, octreótido, vapeotride, vasopresina y terlipresina. Tres estudios han demostrado un adecuado control del sangrado agudo por GHTP con somatostatina,35 octreótido36 y terlipresina a 1 mg/4 h,37 mientras que la vasopresina no fue superior al omeprazol.36 La GHTP es una patología que suele afectar toda la cavidad gástrica a predominio del cuerpo y del fondo gástrico, debiéndose diferenciar de la ectasia vascular antral. Aunque muy prevalente, solo en ocasiones es causa de anemia ferropénica con sangrado crónico y muy rara vez es causa de hemorragia aguda. El uso de betabloqueadores es el tratamiento de elección en el sangrado crónico y los hipotensores portales en el sangrado agudo. El TIPS y la cirugía se reservan para casos muy severos y refractarios. Actualmente no hay evidencia suficiente para recomen-

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⇐ Juan Antonio Chirinos Vega

Sección III. CIRROSIS Y SUS COMPLICACIONES

Encefalopatía hepática mínima carla BuStíoS SáncHez

☞

CASO CLÍNICO

Paciente mujer de 42 años, profesional, con diagnóstico de cirrosis hepática por hepatitis autoinmune desde hace cinco años, sin episodios previos de encefalopatía hepática ni de ascitis y en la actualidad en terapia de mantenimiento, refiere en la última consulta de gastroenterología que desde hace tres meses presenta alteraciones leves en la memoria y en la atención que están afectando su actividad laboral. Al examen físico neurológico no se encontró anormalidades. Los últimos exámenes de laboratorio arrojaron: AST: 47 U/l; ALT: 52 U/l, bilirrubina sérica: 1,8 mg/dl; albumina: 3,3 g/dl; tiempo de protrombina: 15,5 segundos e INR: 1,3. El diagnóstico probable de la paciente es encefalopatía hepática mínima. ¿Cómo lo confirmamos y cómo lo tratamos? EL PROBLEMA

La encefalopatía hepática (EH) se define como el espectro de anormalidades neuropsiquiátricas en pacientes con disfunción hepática (SONIC por sus siglas en inglés) después de la exclusión de otras enfermedades cerebrales. Se caracteriza por un

amplio rango de síntomas que van desde alteraciones mínimas de la función cerebral hasta el coma profundo.1 Afecta al 45% de los pacientes cirróticos (figura 1) y está asociada al incremento del riesgo de hospitalización, morbilidad y mortalidad.2 En nuestro medio se reporta una cifra similar.3 La definición de la EH mínima (EHM) data de la década de 1970, cuando varios grupos observaron que los pacientes con cirrosis hepática sin aparente deterioro mental y habilidad verbal normal presentaban, en comparación con controles sanos, alteraciones en las pruebas de habilidad psicomotora, percepción visual y atención.4 Más tarde, la EHM demostró interferir con la habilidad en el trabajo, la habilidad para manejar, la calidad de vida, y deteriorar el pronóstico general del paciente con cirrosis.2 La EHM, antes conocida como EH latente o subclínica, representa el estadio más temprano del espectro y por definición no es clínicamente evidente (cuadro 1). La EHM afecta a más del 70% de los pacientes con cirrosis y se manifiesta con anormalidades en la función del sistema nervioso central, con deterioro significativo en la atención, velocidad psicomotora,

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Probabilidad complicaciones %

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

10 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

IMPACTO DE LA EHM Ascitis Ictericia Encefalopatia hepática Sangrado gastrointestinal

40 60

80 100 120 140 160 meses

Figura 1. Complicaciones en los pacientes con cirrosis hepática (fuente: Ginés P et al. Hepatology 1987;7(1):122-8).

Cuadro 1. Encefalopatía hepática asociada a cirrosis hepática o tipo C

Episódica

Groeneweg et al.6 examinaron la calidad de vida de pacientes con cirrosis usando una prueba que evaluaba cómo percibían su interacción social, alerta, comportamiento emocional, movilidad, sueño, manejo en el hogar y recreación. Su estudio reportó bajos niveles en todas las áreas comparadas con pacientes sin EHM, con mayor impacto en las áreas de alerta, manejo en el hogar, trabajo, actividades recreacionales y sueño. Los hallazgos de Schomerus y Hamster7 fueron similares.

Precipitada: con factor descompensante Espontánea: sin factor descompensante Recurrente: dos episodios dentro de un año

Persistente

Defectos cognitivos que impactan negativamente en el desempeño social y ocupacional. Leve: EH grado I Severa: EH grado II-IV

Mínima

Debido a que la EHM no es clínicamente evidente, podría pensarse que no tiene un impacto significativo en la calidad de vida ni en las actividades diarias. Sin embargo, una serie de estudios han demostrado que es la principal causa de disfunción cognitiva en los pacientes con cirrosis y de deterioro en su calidad de vida y actividades laborales, además del incremento del riesgo de desarrollar EH clínicamente evidente y de mayor mortalidad. A pesar de que el puntaje Child-Pugh es mayor en los pacientes con EHM que en los que no la tienen, no hay una directa asociación entre ellos.

No hay síntomas clínicamente reconocibles de disfunción cerebral.

percepción visoespacial, inhibición de la respuesta y lentitud en el procesamiento de información. En nuestro medio se ha reportado una prevalencia de 24%.5 La EHM puede ocurrir en pacientes con enfermedad hepática no cirrótica como trombosis de vena porta o derivaciones portosistémicas. Dada su naturaleza, el diagnóstico se realiza con la aplicación de pruebas neuropsiquiátricas.

Aunque inicialmente fue evaluada en la mitad de los años 90, en la década pasada han resurgido los estudios sobre la EHM y su manejo. Un trabajo del 2004 encontró que los pacientes con EHM obtenían menores puntajes en una prueba de conducción automovilística (habilidad, adaptación a situaciones en el tráfico, precaución y capacidad de maniobra) en la carretera comparados con controles sin EHM.8 El instructor de manejo profesional involucrado en el estudio tuvo que intervenir más en el grupo de EHM para evitar accidentes. Otros estudios informan que los pacientes con EHM muestran deterioro de la habilidad de orientación durante la simulación de manejo, y también reportan un significativo aumento de violaciones de

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EncEfalopatía hEpática mínima / Carla Bustíos Sánchez

las reglas y accidentes vehiculares frente a los grupos control.9 Asimismo, hay estudios que demuestran que los pacientes con EHM presentan disminuidas su capacidad de decisión, habilidad de planeamiento y atención. Como los procesos cognitivos requeridos para manejar —atención, habilidad para responder rápidamente, coordinación— son los mismos que se ven afectados adversamente por la EHM, no es de sorprender el mayor riesgo de accidentes de tránsito. Un estudio de Bajaj et al.10 evaluó el costo-efectividad del diagnóstico y tratamiento de la EHM para reducir el costo social relacionado con los accidentes vehiculares, y encontró que con medicinas disponibles se ahorraría de 1,7 a 3,6 millones de dólares en un período de cinco años en los Estados Unidos de Norteamérica (EE. UU.). PATOGÉNESIS

La EHM es un estadio en el espectro de desórdenes neurocognitivos asociados a la EH clínicamente evidente, de tal forma que la patogénesis de la EH y la EHM son similares. Las diferencias radican en la severidad y estadios de la enfermedad hepática crónica. Los estudios sobre la fisiopatología de la EH y la EHM se han focalizado en la acumulación de las toxinas en la circulación y el cerebro de los pacientes con enfermedad hepática crónica. El amonio es un simple componente de esta enfermedad multifactorial; la inflamación crónica y la hiponatremia podrían tener un rol importante. Sobre esta base, en los últimos años se han propuesto muchas teorías que con frecuencia implican al amonio y otras toxinas.11

colónicas con actividad de la enzima ureasa, predominantemente anaerobios gram negativos como Enterobacteriaceae, Proteus y Clostridium.12-14 Las investigaciones han demostrado que además de esta importante fuente de producción de amonio, los enterocitos del intestino delgado generan una gran cantidad de amonio vía la glutaminasa intestinal, metabolizando su propia energía, convirtiendo glutamina en glutamato y amonio.15 Estos trabajos apoyan la importancia de la glutaminasa intestinal en la fisiopatología de la EH, encontrando que el gen que codifica la glutaminasa podría estar sobrerregulado en los pacientes con cirrosis hepática, particularmente en los que tienen EHM.16 Además, han hallado una correlación entre las variaciones genéticas específicas en la región promotora de este gen que lleva a un aumento de la actividad de la glutaminasa con incremento del riesgo de desarrollar EH clínica en los cirróticos.17,18 Una vez que el amonio es generado por los enterocitos y las bacterias en el intestino, es llevado a través del sistema venoso esplácnico a detoxificarse al hígado.19 Normalmente, el amonio es detoxificado en el hígado en los hepatocitos de la zona 1 por conversión a urea mediante el ciclo de Krebs-Henseleit, y en glutamina en la zona 3. En la enfermedad hepática o en presencia de comunicaciones portosistémicas, el amonio sérico no es eficientemente metabolizado, incrementándose de esta manera sus niveles en la sangre. Flujo renal del amonio

AMONIO

Producción de amonio El amonio es producido en el tracto gastrointestinal a través de especies bacterianas

En términos de excreción, en estados fisiológicos normales el riñón puede remover una importante cantidad de amonio en la orina en forma de ión NH4+ o de urea.

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Los riñones pueden también generar amonio por metabolismo de la glutamina vía glutaminasa (la glutaminasa convierte la glutamina en amonio, bicarbonato y glutamato). Primariamente, la amoniagénesis tiene un rol en la homeostasis ácido-base, de manera tal que el bicarbonato también es producido durante la reacción. La amoniagénesis sirve como buffer de la acidosis sistémica ya que libera iones de hidrógeno en forma de NH4+ en la orina. El amonio renal es liberado en la orina o retornado a la circulación por la vena renal dependiendo de varios factores, entre ellos del pH.20 En contraste, la alcalosis provoca una significativa disminución en la pérdida urinaria de amonio y, por tanto, puede contribuir a la hiperamonemia.21 La alcalosis está también involucrada en el desencadenamiento de episodios de EH por disminución de la cantidad de amonio gaseoso (NH3) que es protonizado a NH4+; en el pH fisiológico aproximadamente el 2% de amonio existe como NH3 gaseoso y el 98% es ión amonio. En este contexto, la exacerbación de la EH se puede explicar porque el NH3 neutral se mueve más fácilmente a través de la barrera hematoencéfalica que el NH4+. Flujo del amonio en el músculo El tejido muscular también participa en el metabolismo del amonio como uno de los principales órganos que sintetizan glutamina a través de la glutamina- sintetasa. El amonio puede ser captado o liberado del músculo. Durante el ejercicio se ha observado un incremento del nivel de amonio en la sangre, probablemente relacionado con la activación del ciclo nucleótido purina, y también en los pacientes con enfermedad hepática crónica avanzada con poca masa muscular, asociado a una menor síntesis de glutamina.22

Toxicidad del amonio A pesar de la fuerte evidencia que implica al amonio como el factor más importante en la producción de EH, los mecanismos celulares precisos no son bien conocidos. Se postulan múltiples efectos neurotóxicos. Estos incluyen el desarrollo de astrocitosis Alzheimer tipo II, edema cerebral con alteraciones en el transporte de aminoácidos, agua y electrolitos a través de la membrana neuronal,17 y toxicidad de los astrocitos por estrés oxidativo y nitrosativo producido por el amonio por el incremento del calcio intracelular que lleva a la disfunción mitocondrial y la falla en la producción de energía celular. Otros mecanismos propuestos para la disfunción neuronal incluyen la oxidación RNA inducida por el amonio, la activación de la proteína quinasa mitógeno y la activación del factor nuclear-κB, todos los cuales conducen al aumento de la actividad de las citoquinas y de la respuesta inflamatoria con deterioro de las señales intracelulares.18 OTRAS TOXINAS

GABA (ácido gamma-aminobutírico) El GABA es una sustancia neuroinhibitoria producida en el tracto gastrointestinal. De todas las terminaciones nerviosas cerebrales, 24 a 45% son GABAérgicas. Se ha observado un incremento del tono GABAérgico en pacientes con cirrosis, posiblemente por la disminución del metabolismo hepático del GABA.21 Cuando el GABA cruza la barrera hemato-encefálica extrapermeable en los pacientes con cirrosis, interactúa con receptores postsinápticos supersensibles. Los receptores GABA, en asociación con receptores para benzodiacepinas y barbitúricos, regulan un canal selectivo del ión cloro. La unión del GABA a su receptor permite

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EncEfalopatía hEpática mínima / Carla Bustíos Sánchez

el ingreso de iones de cloro a la neurona postsináptica, generando un potencial postsináptico inhibitorio. La administración de benzodiacepinas y barbitúricos a pacientes con cirrosis incrementa el tono GABAérgico y predispone a la depresión del estado de conciencia.22 Falsos neurotransmisores La alteración de la concentración de catecolaminas puede desempeñar un rol en la patogénesis de la EH y está asociada a modificaciones en el metabolismo de los aminoácidos. En los casos de cirrosis hepática se ha encontrado niveles bajos de aminoácidos (aa) de cadena ramificada (valina, leucina e isoleucina) y elevación de los niveles de aa aromáticos y triptofano en la sangre y el cerebro. La altas concentraciones de fenilalanina en el cerebro pueden inhibir la tirosina 3-hidroxilasa, la enzima llave para la síntesis de neurotransmisores catecolaminérgicos. Otras aminas como la tiramina, la octopamina y la feniletanolamina son sintetizadas por vías metabólicas alternas de la tirosina, compitiendo con neurotransmisores catecolaminérgicos normales como la dopamina por el mismo sitio del receptor. La disminución cerebral de dopamina y su desplazamiento por neurotransmisores falsos puede llevar a un deterioro en la neurotransmisión dopaminérgica. La octopamina también es producida fuera del cerebro por las bacterias intestinales, y por el deterioro del metabolismo hepático, su concentración en la sangre puede incrementarse. Glutamato Es el más importante neurotransmisor excitatorio del cerebro de los mamíferos. Como otros neurotransmisores, el glutamato está presente en varios compartimentos. Solo el glutamato del compartimento neuronal es

biológicamente activo; el glutamato en el compartimento glial es un importante metabolito y está involucrado en la fijación de amonio en el cerebro. Estudios en animales con EH muestran una disminución en el número y afinidad de receptores de glutamato en el cerebro, lo que lleva a alteraciones en la neurotransmisión glutaminérgica. Estos hallazgos, junto con los cambios en la neurotransmisión GABAérgica, producen alteraciones en la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria en la EH.17 Manganeso El manganeso aumenta la síntesis de neuroesteroides a través de la activación de proteínas translocadoras en la membrana del astrocito.23,24 Su incremento ha sido demostrado en las hepatitis aguda y crónica y en los desórdenes congénitos como el síndrome de Alagille. Se ha reportado un alto contenido de manganeso en el globus pallidus de animales así como en el tejido cerebral de pacientes que fallecieron por EH. Además, se ha observado que los mineros con exposición crónica al manganeso desarrollan encefalopatía y características extrapiramidales similares a la EH. Se postula que el manganeso deteriora el metabolismo oxidativo neuronal.25 El rol del manganeso en la patogénesis de la EH y la posibilidad de su quelación como tratamiento necesitan ser evaluados en futuros estudios. Zinc El zinc es un elemento esencial que funciona como antioxidante. En los pacientes con cirrosis, particularmente en aquellos con EH, se han reportado bajas concentraciones de zinc. Los pacientes con falla hepática aguda y subaguda presentan bajos niveles séricos de zinc; y en animales experimentales los suplementos de zinc han conducido a

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

la reducción del amonio sérico. El déficit de zinc alteraría los neurotransmisores parecidos a GABA y norepinefrina.25,26 El rol del zinc en la patogénesis de la EH aún requiere mayores estudios. Hiponatremia La hiponatremia (concentración sérica de sodio menor de 130 mmol/l) es frecuente en los pacientes con cirrosis hepática e hipertensión portal debido a la activación de la hormona antidiurética (vasopresina) secundaria a la disminución del volumen arterial efectivo a causa de la vasodilatación arterial esplácnica. Desafortunadamente, la hiponatremia crónica lleva a la reducción de los osmolitos intracelulares orgánicos, de los cuales el mioinositol juega un rol primario en la regulación del agua intracelular. Los osmolitos presentes en los astrocitos proveen un mecanismo de defensa celular contra el edema intracelular, pudiendo ser rápidamente acumulados o agotarse de acuerdo con los sensores osmóticos. Una teoría es que la hiponatremia crónica lleva a una disminución de los osmolitos, y los astrocitos no pueden compensar estos cambios en los períodos de hiperamonemia o inflamación, lo que produce edema de los astrocitos, edema cerebral de bajo grado, estrés oxidativo y nitrosativo y disfunción del astrocito. La hiponatremia puede no ser suficiente para explicar la EH; sin embargo, se ha demostrado que es un predictor significativo del desarrollo de EH clínica en los pacientes con cirrosis.27,28

liberan citoquinas proinflamatorias adicionales. Las alteraciones en el receptor tipo toll-4, un receptor responsable del reconocimiento de bacterias gram negativas, puede provocar parcialmente el estado inflamatorio en el paciente cirrótico. En los pacientes con cirrosis, el polimorfismo de este receptor puede incrementar el riesgo de infección y de EH.29 El bloqueo de este receptor está siendo investigado como un mecanismo para tratar tanto la EH en la cirrosis como en la insuficiencia hepática aguda. Estrés oxidativo cerebral El estrés oxidativo ha sido implicado en la patogénesis de un número importante de desórdenes neurológicos. Los mecanismos potenciales del estrés oxidativo podrían incluir la alteración del flujo sanguíneo, una compleja respuesta metabólica a cambios en el metabolismo sistémico y la liberación de citoquinas en el cerebro. Las reacciones de nitrosilación también producen un estrés oxidativo con efectos deletéreos similares en el cerebro.30 DIAGNÓSTICO

Debido al déficit cognitivo en la EHM, su diagnóstico es difícil y requiere de pruebas neurofisiológicas y/o neuropsicotécnicas. Sin embargo, no hay consenso sobre las herramientas que pueden ser utilizadas para la valoración de la EHM. PRUEBAS NEUROPSICOTÉCNICAS

Inflamación Hoy se reconoce que las infecciones pueden empeorar la progresión de la EH y el edema cerebral; además, varias citoquinas como IL-1B y TNF-alfa se unen a receptores en el cerebro y activan señales inflamatorias que

1. Pruebas de papel y lápiz • Prueba de encefalopatía portosistémica

Es una batería de pruebas de papel y lápiz elaborada sobre la base de los resultados de más de treinta pruebas diferentes que

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EncEfalopatía hEpática mínima / Carla Bustíos Sánchez

cubren varios dominios cognitivos. El análisis discriminante demostró que las pruebas diferenciaban mejor entre sujetos con o sin cirrosis.7 A estas se asociaron las pruebas A y B de conexión numérica (NCT-A y NCT-B) como herramientas para el diagnóstico de EHM. Finalmente, la pequeña batería de cinco pruebas (NCT-A, NCT-B, puntos seriados, símbolos y dígitos y línea quebrada) fue validada en una evaluación de controles sanos, pacientes con cirrosis hepática con o sin EH clínicamente evidente y con enfermedad inflamatoria intestinal. Se denomina Psychometric Hepatic Encephalopathy Score - PHES (puntuación psicométrica de encefalopatía hepática).5 La batería evalúa la atención, la velocidad motora, la precisión, la orientación visual y la construcción visoespacial. El PHES y las subpruebas se correlacionan significativamente con la utilización de la glucosa en las regiones del cerebro involucradas en los procesos de atención en los pacientes con EHM o EH clínicamente evidente.31 La prueba es cada más vez utilizada en el mundo. La estandarización con personas normales se ha realizado en varios países como Italia, España, Gran Bretaña, Polonia, México y Corea del Sur. Los derechos de autor de la prueba le pertenecen a la Sociedad Internacional de Encefalopatía Hepática y Metabolismo del Nitrógeno (ISHEN por sus siglas en inglés). Ventajas • Tiene alta especificidad para EH frente a otras encefalopatías metabólicas. • Puede ser realizada en 10 a 20 minutos. • Es la prueba estándar recomendada en el Working Party del Congreso Mundial de Gastroenterología de 1998. Desventajas • Pobre prueba de memoria • Puntaje difícil de interpretar. • Validado solo con normas europeas.

• Excesiva evaluación de la capacidad motora fina. • Batería reproducible para la evaluación del estado neurofisiológico

La batería reproducible para la evaluación del estado neurofisiológico (RBANS por sus siglas en inglés) ha sido diseñada para el diagnóstico de demencia y el despistaje de disfunción cognitiva en otras condiciones.32 Toma cerca de 25 minutos realizarla y evalúa los dominios cognitivos como memoria anterógrada, velocidad de procesamiento cognitivo, lenguaje y función visoespacial. También evalúa los dominios cognitivos que no son afectados por la EH. No obstante, la RBANS ha sido recomendada junto con la prueba PSE como adecuadas herramientas para el diagnóstico de EHM por el grupo de trabajo de los comisionados del ISHEN, según el cual los instrumentos deben ser baterías de pruebas portátiles que tomen menos de 40 minutos en completar, fácilmente traducibles, tener formas alternativas para minimizar o eliminar los efectos de la práctica, tener normas basadas en la edad y medir múltiples dominios cognitivos con un simple puntaje global con adecuada confiabilidad al repetir la prueba para detectar el cambio. La RBANS ha sido usada en pacientes con cirrosis exclusivamente en EE. UU.33 Esta batería tiene como finalidad caracterizar la disfunción cognitiva en los pacientes con enfermedad hepática terminal, pero no ha sido diseñada específicamente para el diagnóstico de la EH. Ventaja • La prueba se puede realizar entre 20 a 25 minutos. Desventajas • No ha sido adecuadamente evaluada en la EH.

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

• Tiene normas basadas solo en la edad. • Puntaje difícil de interpretar. • Sustancial efecto del aprendizaje al repetir la prueba.

Ventajas

2. Pruebas computarizadas

Desventajas

• Test de control inhibitorio

• Estudios conducidos solo en una o dos instituciones. • Requiere entrenamiento y correr la prueba antes de la prueba formal.

El test de control inhibitorio (ICT por sus siglas en inglés) es una prueba computarizada de atención y respuesta inhibitoria. Se solicita a los sujetos presionar un botón si en una serie de letras que aparecen en la pantalla de la computadora hay X seguida por Y. Dentro de las series de letras hay cerca de cuarenta pares de XX o YY, llamados señuelos. Los sujetos tienden a presionar el botón cuando ven los señuelos pero deben inhibir la respuesta. La prueba toma cerca de 14 minutos. Cuando Bajaj et al.34 recomendaron la prueba para diagnosticar EHM, señalaron el número de respuestas a los señuelos observando que los pacientes con EHM diagnosticados por pruebas psicométricas tuvieron un significativo mayor nivel de respuesta a los señuelos que los grupos controles y los pacientes sin EHM. Cinco respuestas a señuelos fueron definidas como el corte entre ICT normal e ICT patológico. Considerando solo los señuelos, sin embargo, la disfunción cognitiva permanecerá oculta en algunos pacientes. Un sujeto que responde escasamente a todos los estímulos alcanzará un número normal de señuelos. Amodio et al.35 sugieren considerar también el número de blancos probables. Asimismo, recomiendan el uso de señuelos con peso definido como el cociente entre el número de señuelos y la precisión del blanco. La especificidad y sensibilidad de las pruebas requieren ser validadas para el diagnóstico de EHM y evaluar la influencia de la edad, sexo y educación en sus resultados.

• Alta sensibilidad para la EHM. • Validada con otras pruebas psicométricas. • Validada en población norteamericana.

• ImPACT

Examen neuropsicológico computarizado con seis módulos que evalúan en forma alterna la velocidad de procesamiento, la memoria, la habilidad visoespacial y el tiempo de reacción, que son las pruebas neurocognitivas recomendadas por el grupo de trabajo de EH y la ISHEN. En un estudio que compara el ImPACT con las pruebas de papel y lápiz, el primero demostró una buena sensibilidad y especificidad36 y está disponible en trece idiomas. Ventajas • Validado con las pruebas psicométricas. • Las pruebas pueden ser completadas en 20 minutos. • Tiene un gran número de formas alternantes que minimizan el efecto del aprendizaje. Desventaja • Limitada experiencia en la EHM. • Prueba de Stroop para smartphone

La prueba de Stroop de colores y palabras es una prueba de velocidad psicomotora y flexibilidad cognitiva que evalúa el funcionamiento del sistema de atención anterior.

200

EncEfalopatía hEpática mínima / Carla Bustíos Sánchez

3. Pruebas neurofisiológicas • Frecuencia de parpadeo crítica

La frecuencia de parpadeo crítica (CFF por sus siglas en inglés) ha sido usada especialmente en la mitad de la última centuria para evaluar el efecto de las drogas psicotrópicas en el sistema nervioso central.39 Su utilidad se basa en que las células gliales retinales sufren iguales cambios que las células gliales cerebrales en la EH. Para la evaluación de la CFF se envían pulsos de luces cuya frecuencia va disminuyendo; el sujeto presiona el botón tan pronto la impresión de luces fusionadas cambiantes se hace parpadeante. Después de una sesión de entrenamiento, la frecuencia de parpadeos es medida usualmente ocho veces y el valor medio de estas corridas es calculado como la CFF. El procedimiento toma en total alrededor de diez minutos. La CFF depende significativamente del ambiente experimental, del color y la luminancia del estímulo, la distancia entre el origen de la luz y el ojo del sujeto, el ángulo visual, etc. Kircheis et al.40 usaron el Sistema de Pruebas Schuhfried, y como puntaje de corte 39 Hz para el diagnóstico de EHM en este sistema. La CFF fue menor de 39 Hz en quince de cincuenta pacientes

42 CFF (Hz)

Ha sido utilizada para el estudio de múltiples patologías relacionadas con los procesos cognitivos como la dislexia, la esquizofrenia, las lesiones cerebrales, etc.37 Ya fue empleada también para demostrar alteraciones de la atención en pacientes con EHM. Recientemente, Bajaj et al.38 han evaluado una aplicación de dicho examen para smartphone (EncephalApp_ Stroop), demostrando en el artículo su fácil administración e interpretación. Sin embargo, aún es necesario validar esta prueba en diferentes poblaciones.

EH1

38 36 34

EHM

EH0

HE1 -1

Días Monitorización de CFF en falla hepática aguda mostrando recuperación

Figura 2. CFF para el monitoreo de la EH (fuente: Kircheis G., et al. Hepatology 2002;35:357-66).

estudiados y su disminución se asoció al incremento del grado de la EH. Veinticinco de estos cincuenta pacientes se diagnosticaron como EHM usando una batería de cinco pruebas psicométricas del Sistema de Pruebas Viena, y se definió la EHM con dos pruebas o más anormales. Se notó que los pacientes con cirrosis por alcohol alcanzaron menor CFF que los pacientes con cirrosis por otras causas (figura 2). Estos hallazgos son compatibles con la disminución de CFF en los pacientes usuarios de alcohol.41 Ventajas • Alta sensibilidad y especificidad. • Buena correlación con pruebas neuropsicotécnicas. • Amplio uso en estudios clínicos. Desventaja • Falta de disponibilidad en EE. UU. y en algunos otros países. • Prueba de tiempo de reacción continua

En la prueba de tiempo de reacción continua (TRC) el paciente debe presionar un botón de tiempo de reacción en respuesta a un ciento de 500 Hz de tonos presentados a 90 db en intervalos random de 2 a 6 segundos a través de unos audífonos. Aquellos con EH evidente presentan un incremento en el tiempo de reacción y también en la

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

variabilidad intraindividual del tiempo de la reacción en comparación con los controles. La variabilidad de los cambios de tiempo de reacción está en concordancia con el estado neurológico de los pacientes que demuestran EH. Considerando los datos de controles sanos y de pacientes con enfermedad cerebral orgánica por otras causas, en la enfermedad hepática un índice mayor de 1,9 fue definido como normal. Recientemente, Lauridsen et al.42 compararon la TRC con la CFF en 154 pacientes con enfermedad hepática sin EH clínicamente evidente y encontraron un TRC patológico en 48% de los pacientes comparados con 32% de resultados patológicos en la evaluación de CFF (p menor de 0,005), de manera que la CFF no funcionaría en un 10% de pacientes. En un estudio se demostró que el índice TRC no dependía de la edad, el sexo ni el aprendizaje. Ventaja • Poca variabilidad con factores externos. Desventaja • Faltan estudios de validación. • Electroencefalograma

El electroencefalograma (EEG) y los potenciales evocados son pruebas con hallazgos inespecíficos y no permiten el diagnóstico de EH.43 Los cambios clásicos en el EEG asociados a la EH —las ondas de baja frecuencia y alta amplitud y las ondas trifásicas— también están presentes en otras encefalopatías. La respuesta visual evocada también demuestra un patrón clásico asociado con la EH. Sin embargo, estas pruebas no son de utilidad clínica común. Ventaja • Útil para EH asociada con baja frecuencia en la actividad eléctrica.

Desventaja • Variabilidad de la sensibilidad en detectar cambios cerebrales. TRATAMIENTO

Las terapias se basan en la remoción de las toxinas derivadas de las bacterias y la modulación de los niveles de flora intestinal. Una serie de estudios indican que la dieta, los probióticos, los disacáridos no absorbibles y los antibióticos pueden ser efectivos en el manejo de la EHM. Efectos de los aminoácidos de cadena ramificada Kato et al.44 demostraron que los aminoácidos (valina, leucina e isoleucina) de cadena ramificada (AACR) están negativamente asociados a la severidad de la EHM, de manera que los suplementos de AACR son considerados agentes terapéuticos para esta encefalopatía. De hecho, los estudios randomizados controlados conducidos por Plauth et al.45 examinaron los efectos de los suplementos de AACR oral en la EHM y demostraron que mejoran la función psicomotora, la atención, la inteligencia práctica y la capacidad de manejo. Recientemente, Les et al.46 condujeron un estudio randomizado control para investigar los efectos a largo plazo de los suplementos de AACR en la recurrencia de la EH. Aunque los AACR no disminuyeron los niveles de recurrencia de la EH en el estudio, mejoraron la EHM evaluada por la prueba de trazo parte A, la prueba de símbolo dígito y la prueba de Pegboard Grooved.47 Además, todos los estudios randomizados corroboran los efectos benéficos de los AACR en la EHM. Los suplementos de AACR disminuirían la frecuencia de la EHM y mejorarían la calidad de vida o el pronóstico en los pacientes con cirrosis hepática.48

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EncEfalopatía hEpática mínima / Carla Bustíos Sánchez

Disacáridos no absorbibles (lactulosa y lactilol) El tratamiento de la EHM mejora la función psicométrica y la calidad de vida. Los agentes específicos gastrointestinales como la lactulosa y la rifaximina mejoran la función cognitiva en los pacientes con EH y deben ser usados para tratar a los pacientes con EHM. La lactulosa (galactósido-fructosa) y el lactitol son disacáridos que no pueden ser hidrolizados por las disacaridasas intestinales; son metabolizados en el colon a ácido láctico y acético. Estos disacáridos estimulan la incorporación de amonio dentro de las proteínas bacterianas, reduciendo la cantidad disponible para la absorción intestinal. Además, la fermentación bacteriana disminuye el pH colónico, reduciendo la absorción del amonio por difusión no iónica y promoviendo también el crecimiento de lactobacilos no productores de amonio.49 El problema de usarlos son sus efectos adversos (diarrea, meteorismo, dolor abdominal, etc.). La lactulosa se utiliza a dosis de 30 a 45 ml por vía oral de 2 a 4 veces al día hasta lograr dos a tres deposiciones diarias, y el lactitol a dosis de 10 g cada 6 horas o 67 g/100 ml hasta lograr dos deposiciones diarias.50 Antibióticos no absorbibles (rifaximina) Bajaj et al.51 reportaron que la rifaximina mejora la habilidad de manejar de los pacientes con EHM en pruebas de simulación, así como los resultados de las pruebas cognitivas (NCT-A, NCT-B, prueba de símbolo digital y prueba de control inhibitorio). Estos hallazgos fueron confirmados por Sidhu et al.,52 quienes concluyeron que la rifaximina mejora significativamente la función cognitiva y también la calidad de vida. La rifaximina es un antimicrobiano de amplio espectro no absorbible con relativa-

mente pocos efectos adversos. Su primer sitio de acción es el colon, donde reduce la población bacteriana entre cien a mil veces. Pero la droga es cara y se requieren estudios a largo plazo para confirmar su efectividad y seguridad. En el 2010 la droga fue aprobada en la presentación de 550 mg en EE. UU. para el manejo de la EH. La dosis recomendada es de 550 mg dos veces al día. Probióticos Los probióticos son eficientes en el manejo de los pacientes con EHM. Fueron primero estudiados para la EH, pero han mostrado beneficios en los pacientes con enfermedad mínima.53 Los prebióticos son definidos como ingredientes no digeribles en alimentos que estimulan selectivamente el crecimiento y/o la actividad de las bacterias en el colon, mejorando la salud. Los probióticos son microbios vivos que alteran el balance intestinal de la microflora. La combinación de probióticos y prebióticos se denomina simbióticos. La microflora intestinal genera amonio; su modulación con prebióticos, probióticos y simbióticos ha sido evaluada en varios pequeños estudios y recientemente fue examinada en un metaanálisis de nueve estudios. Este metaanálisis mostró evidencia sustancial de la eficacia de los prebióticos, los probióticos y los simbióticos en el tratamiento de la EHM.54 El uso de simbióticos y probióticos fue asociado a mejoría de 50 y 60% de la EHM. Los pacientes aceptan mejor los probióticos y simbióticos que la lactulosa, y los probióticos no reportan efectos adversos. Una revisión de Cochrane en el 2011 evaluó el uso de probióticos en el tratamiento de la EHM. Incluyó siete estudios y demostró una ventaja de los probióticos frente al no tratamiento en la mejora de la sobrevida, el número de eventos adversos y la calidad de vida.55 Los hallazgos incluyeron

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

la reducción del amonio plasmático. La comparación de los efectos de los probióticos con los de la lactulosa no mostró una diferencia significativa. Las especies más prometedoras parecen ser Lactobacillus y Bifidobacterium, pero aún faltan más estudios al respecto. Otros agentes (N-Acetil-carnitina) Los estudios intentan revertir la regulación de los receptores neuroinhibitorios y los receptores excitatorios N-metil D-ácido glutamato en los pacientes con EHM. Flumazenil, naloxona, bromocriptina, levodopa y los inhibidores de AChE no fueron efectivos en los pacientes con EH evidente y EHM. GUÍAS PARA EL MANEJO DE LA EHM

Hace más de una década que fueron publicadas las guías profesionales con las recomendaciones para la EHM. En el 2001, el Comité de Parámetros Prácticos del Colegio

Paciente cirrótico examen neurológico normal

Americano de Gastroenterología recomendó el manejo dietético de la EHM y el uso de disacáridos no absorbibles para pacientes seleccionados.56 Estas guías fueron publicadas antes de que los nuevos agentes —p. ej. rifaximina— estuvieran disponibles en EE. UU. y de que se estableciera que la EHM tiene un sustancial efecto negativo en la calidad de vida, el funcionamiento cotidiano y la habilidad para el manejo. Sin embargo, a pesar de que hoy se conoce la utilidad de estos fármacos en la mejora de los defectos cognitivos de la EHM, como se describe en la Guía Práctica del 2014 publicada por la Asociación Norteamericana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado y la Asociación Europea para el Estudio del Hígado,57 aún no se recomienda el uso rutinario de estos agentes, debiendo individualizarse su empleo en cada caso. Proponemos un potencial algoritmo (figura 3) de manejo en el que el diagnóstico se realiza con un puntaje de dos desviaciones estándar de lo normal en dos o más pruebas psicométricas validadas en nuestro medio.58

Pruebas sicométricas o pruebas validadas localmente

SI NO HAY PRUEBAS DISPONIBLES

Si hay alta sospecha clínica, individualizando al paciente, iniciar terapia empírica

DOS DESVIACIONES ESTÁNDAR DE LO NORMAL EN DOS O MÁS PRUEBAS

PRUEBA EN RANGO NORMAL

Repetir la prueba en seis meses o si el paciente presenta anormalidades neurológicas

Diagnóstico de EHM

Individualizar al paciente

Iniciar lactulosa

Asociar rifaximina ¿? Figura 3. Algoritmo de manejo de la encefalopatía hepática mínima (propuesta)

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Iniciar rifaximina

EncEfalopatía hEpática mínima / Carla Bustíos Sánchez

Bajo este esquema, la lactulosa y/o la rifaximina pueden ser consideradas, de acuerdo a cada caso, como terapia de primera línea para el tratamiento. RECOMENDACIONES

Siguiendo el algoritmo, tenemos una paciente joven con diagnóstico de cirrosis hepática Child-Pugh B por hepatitis autoinmune que en su evaluación periódica presenta un examen neurológico normal pero manifiesta alteraciones cognitivas que están afectando su actividad laboral. Debe ser sometida por lo menos a dos pruebas neuropsicométricas (validadas en nuestro medio). Si estas confirman el diagnóstico de EHM, deberá iniciar terapia específica con rifaximina a dosis de 550 mg dos veces al día (presentación no disponible en el Perú; solo hay rifaximina en tabletas de 200 mg) y/o lactulosa. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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⇐ Carla Bustíos Sánchez

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Sección III. CIRROSIS Y SUS COMPLICACIONES

Cirrosis Child C con ascitis refractaria ignacio aiza

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CASO CLÍNICO

Paciente mujer de 62 años de edad con cirrosis asociada a infección crónica por hepatitis C ingresa al hospital por segunda vez en las últimas seis semanas por presentar ascitis a tensión. El cuadro tiene tres semanas de evolución progresiva a pesar de haber cumplido la restricción dietética estricta a 2 gramos diarios de sodio (90 mEq diarios) y el tratamiento con 400 mg/día de espironolactona y 160 mg/ día de furosemida. La paciente se encuentra afebril y muestra ictericia leve, desgaste muscular, tensión arterial de 92/55, frecuencia cardíaca de 92 x minuto, frecuencia respiratoria de 16 x minuto, ascitis a tensión, edema hasta la rodilla 4+ y encefalopatía hepática grado 1-2. Resultados de laboratorio: hemoglobina: 11.1 g/dl; glóbulos blancos: 3200/ml; plaquetas: 69 000/ml; creatinina: 1.4 mg/dl; BUN: 28 mg/dl; sodio: 126 mEq/l; potasio: 5.6 mEq/l; albúmina: 2.4 g/dl; bilirrubina: 3.6 g/dl e INR: 1.8. La paciente se queja de disnea progresiva ante pequeños esfuerzos y ortopnea por el efecto de masa de la ascitis, anorexia, insomnio y malestar general. Su saturación

de oxígeno es de 89-90%. El ultrasonido abdominal revela abundante líquido libre en la cavidad peritoneal, vena porta permeable con flujo hepato-petal, venas suprahepáticas permeables y esplenomegalia. No hay lesiones hepáticas. Una paracentesis diagnóstica no muestra evidencia de peritonitis bacteriana espontánea. La placa de tórax solo manifiesta atelectasias en ambas bases sin derrames pleurales. EL PROBLEMA

La ascitis es la complicación más común en los pacientes con cirrosis. Entre el 50-60% de los pacientes con cirrosis compensada presentará ascitis en un período de diez años.1,2 El desarrollo de ascitis es una señal de mal pronóstico, con una mortalidad a cinco años del 50%. Una vez que se vuelve refractaria, la mortalidad es de 50% a seis meses.3 Entre el 5-10% de los pacientes con cirrosis y ascitis tendrá ascitis refractaria al tratamiento médico convencional durante su enfermedad,2 que es la complicación de la cirrosis que con más frecuencia requiere de hospitalización.4 Debido al mal pronóstico a tan corto plazo, el desarrollo de ascitis es una señal para iniciar una evaluación de trasplante hepático.5

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Cirrosis Child C Con asCitis refraCtaria / Ignacio Aiza

medicamentos nefrotóxicos que pueden disminuir la natiuresis de manera temporal. Cuando no se puede controlar la ascitis porque el paciente no acata la reducción del consumo de sodio en los alimentos, no se considera como ascitis refractaria.

Cuadro. Definición y criterios diagnósticos para la ascitis refractaria en cirrosis 1. Ascitis resistente • Duración de tratamiento: tratamiento intensivo con diuréticos (400 mg de espironolactona y 160 mg de furosemida y restricción de sodio dietética 2 g/d (90 ml mEq). • Falta de respuesta: ausencia de pérdida de peso <800 g en cuatro días de tratamiento. • Recurrencia temprana de la ascitis (menos de cuatro semanas). 2. Ascitis intratable • Complicaciones causadas directamente por los diuréticos como el desarrollo de encefalopatía hepática en ausencia de otro factor precipitante; insuficiencia renal producida por diuréticos con un aumento >100% de la creatinina a un valor >2 mg/dl en los pacientes con ascitis que responden al tratamiento; hiponatremia inducida por los diuréticos con una caída del sodio >10 mmol/l a un sodio sérico <125 mmol/l; hipo o hiperkalemia con un cambio <3 mmol/l o >6 mmol/l en los valores séricos de potasio.

Spahr et al.7 diseñaron una prueba terapéutica útil para distinguir a los pacientes con ascitis refractaria definitiva. En este estudio, una dosis única de 80 mg de furosemida intravenosa con una excreción subsecuente menor a los 50 meq/l de sodio en una muestra aleatoria de orina fue un excelente indicador de que la ascitis era resistente a los diuréticos, ya que la excreción de más de 80 meq/l detectaba a los pacientes con ascitis que respondían al tratamiento médico sin sobreposición entre los dos grupos.

La ascitis refractaria se divide en dos clases (cuadro). (i) La ascitis que no responde a la restricción dietética de sodio por debajo de 90 mmol/l y a las dosis máximas de diuréticos (espironolactona 400 mg y furosemida 160 mg/día); se denomina ascitis resistente a diuréticos.5,6 (ii) La ascitis que no se puede tratar con diuréticos debido a las complicaciones que estos producen —hiponatremia, hiperkalemia, insuficiencia renal o encefalopatía hepática—, razón por la cual no se utilizan las dosis adecuadas; se denomina ascitis intratable.5,6 Cuando se sospecha que un paciente ha desarrollado ascitis resistente a los diuréticos, es importante observarlo durante varias semanas para determinar si la falta de respuesta al tratamiento es temporal o definitiva. Algunas causas de falta de respuesta temporal son el no acatamiento de la restricción de sodio, la falta de adherencia al tratamiento médico y el uso de

Medicamentos que se deben evitar o utilizar con cuidado en pacientes con ascitis refractaria Los pacientes con cirrosis y ascitis suelen tener presiones arteriales sistémicas bajas, las que son mantenidas gracias a los niveles circulantes elevados de vasopresina, angiotensina y aldosterona, que contrarrestan el efecto vasodilatador del óxido nitroso. En estos pacientes la presión arterial es un factor predictor de sobrevida. Aquellos con tensiones arteriales medias >82 mmHg tienen una sobrevida a un año del 70%, mientras que solo un 40% sobrevive un año con una tensión arterial <82 mmHg.8 En general, deben evitarse todos los medicamentos que disminuyen la tensión arterial sistémica en los pacientes con ascitis refractaria, pero en especial los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina.9 Si por alguna razón es necesario utilizarlos, debe

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

vigilarse estrechamente la tensión arterial y la función renal. El propranolol se utiliza con mucha frecuencia en los pacientes con cirrosis e hipertensión portal, y es considerado la piedra angular en la prevención primaria y secundaria del sangrado variceal. Sin embargo, existe evidencia reciente de que causa disfunción circulatoria después de efectuarse una paracentesis terapéutica de gran volumen (PGV) y además parece tener efectos adversos sobre la sobrevida en estos pacientes,11 por lo que es prudente no utilizarlos de primera intención y considerar tratamientos profilácticos alternativos como la ligadura endoscópica.11,12 Los inhibidores de las prostaglandinas como los antiinflamatorios no esteroideos disminuyen la excreción de sodio y pueden precipitar la insuficiencia renal, por eso se debe evitar su uso en los pacientes con ascitis.13 Por último, aunque su empleo ha disminuido en los últimos años, los aminoglucósidos también se deben evitar en los pacientes con ascitis refractaria debido a su alto potencial para precipitar insuficiencia renal. ESTRATEGIAS DE MANEJO DE LA ASCITIS REFRACTARIA

A continuación discutiremos las cuatro alternativas terapéuticas disponibles para el manejo de los pacientes con ascitis refractaria: (i) paracentesis terapéutica de gran volumen de repetición (PGV); (ii) derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS), (iii) derivación peritoneo-venosa, y (iv) trasplante hepático.14 Paracentesis de gran volumen La paracentesis terapéutica de gran volumen (PGV) es el tratamiento más común

en estos pacientes y debe ser considerado el tratamiento de primera línea de la ascitis refractaria.15 También puede ser utilizada como tratamiento inicial en los pacientes con ascitis a tensión aunque respondan al tratamiento médico, ya que ofrece una solución rápida, fácil y efectiva. Su uso repetido debe reservarse solo para el grupo de pacientes que no pueden ser tratados adecuadamente con diuréticos.11 Un gran número de estudios aleatorios controlados han demostrado que el efectuar paracentesis de gran volumen (>5 litros) es un método efectivo y seguro para tratar la ascitis a tensión.16 Además de aliviar la ascitis, la PGV mejora el gasto cardíaco, los volúmenes pulmonares y disminuye las presiones portales, intraabdominales e intratorácicas en estos pacientes. El sitio en la pared abdominal recomendado para efectuar la punción abdominal en los pacientes con ascitis se localiza en el cuadrante inferior izquierdo del abdomen, aproximadamente 3 cm por arriba y 3 cm hacia la línea media de la espina de la cresta ilíaca anterior. El ultrasonido ha demostrado que es allí donde generalmente hay una buena acumulación de líquido.17 No es recomendable este mismo sitio del lado derecho ya que el ciego está fijo y existe el riesgo de lesionarlo. Tampoco se aconseja la línea media alrededor de la cicatriz umbilical pues debido a la hipertensión portal puede haber vasos colaterales por debajo de esta, los que pueden ser fácilmente lesionados. Los riesgos asociados a la paracentesis incluyen hematoma de la pared abdominal (1%), hemoperitoneo o punción de víscera hueca (0,01%) e infección relacionada con la punción (0,1%). En un estudio con más de mil paracentesis no hubo ninguna complicación hemorrágica a pesar de que más del 50% de los pacientes tenía cuentas plaquetarias menores a 50 000 cel/mm3 e INR

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Cirrosis Child C Con asCitis refraCtaria / Ignacio Aiza

prolongados (75% >1.5 y 27% >2.0);18 por eso no se recomienda el uso profiláctico de plasma o de concentrados plaquetarios. La única contraindicación absoluta para una PGV es la presencia de coagulación intravascular diseminada. Ocasionalmente puede haber fuga de líquido de la ascitis después de una punción terapéutica, la que se puede sellar con un punto de colchonero o utilizando un sellador tisular (p. ej. Dermabond). No se aconseja dejar catéteres permanentes ni bolsas colectoras para acumular el líquido, ya que esto aumenta significativamente el riesgo de infección intraabdominal.18 Con respecto a la cantidad de líquido que puede ser removido en una sesión, está demostrado que una paracentesis total (>10 l) es un procedimiento efectivo y seguro, superior al uso de diuréticos, y que disminuye la frecuencia de paracentesis y hospitalizaciones.15,19 Un paciente que requiere una paracentesis de más de diez litros con un intervalo menor de dos semanas claramente no está cumpliendo con las restricciones dietéticas de sodio. Una complicación importante relacionada con la PGV es la disfunción circulatoria posparacentesis, caracterizada por el desarrollo de insuficiencia renal y la activación del sistema renina-angiotensina. Ocurre 24-48 horas después de la paracentesis. Para evitarla, se recomienda la administración intravenosa de albúmina humana (de preferencia pobre en sal) durante y/o después del procedimiento (entre 6 y 8 gramos de albúmina por litro removido).5,20 Un metaanálisis publicado recientemente concluyó que la administración de albúmina disminuye la mortalidad después de una PGV.20 El uso de terlipresina intravenosa parece ser tan efectivo como la albúmina en suprimir la elevación del nivel de renina

posparacentesis, pero se requieren más estudios antes de poder recomendarla.21 TIPS

La derivación portosistémica intrahepática transyugular es el equivalente a una derivación portocava latero-lateral. Esta derivación se realiza mediante la colocación de un stent de manera percutánea utilizando solo anestesia local.22 El TIPS descomprime la circulación portal mejorando la hemodinámica esplácnica, con la consiguiente disminución en la producción de renina y angiotensina, lo que a su vez resulta en un aumento en la depuración de creatinina y la ulterior natriuresis. Sin tratamiento con diuréticos, la natriuresis puede aparecer hasta cuatro semanas después de la colocación del TIPS. Una vez que comienza, la natriuresis mejora durante los siguientes seis meses permitiendo que la mayoría de pacientes desarrolle balances negativos de sodio y control adecuado de la ascitis. Los factores que impiden que la colocación de TIPS sea una opción para todos los pacientes son el costo, las complicaciones técnicas y fisiológicas relacionadas con el procedimiento y las dificultades a largo plazo. La colocación de TIPS requiere de personal, equipo y material altamente especializados, lo que hace que el tratamiento de cada paciente sea más de 100% más caro que la PGV, sin tomar en cuenta el costo del seguimiento de los pacientes con TIPS23 y los reingresos al hospital, los que son más frecuentes en este último grupo (57% frente a 24%).24 No todos los pacientes con ascitis refractaria son candidatos para la colocación de TIPS. El paciente ideal es uno con ascitis refractaria, una calificación de Child-Pugh

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

<12 y sin encefalopatía hepática. Los pacientes con una calificación de MELD >18 han demostrado tener menor sobrevida, por lo tanto no se beneficiarán con la colocación de TIPS considerando que este empeora el estado hemodinámico.25 Se debe evitar la colocación de TIPS en los pacientes con hipertensión pulmonar y disfunción cardíaca. Por último, los pacientes que van a recibir un trasplante hepático a corto plazo no deben ser sometidos a TIPS. Las complicaciones relacionadas con la colocación de TIPS ascienden a 10%, con una mortalidad de 2%. Estas complicaciones son: hematomas en el cuello, hemobilia, sangrado intraabdominal por punción de la cápsula y oclusión del stent. Esta última ocurre entre 23% a 87% de los casos durante el primer año,26 por eso se recomienda la vigilancia regular bajo control ultrasonográfico para confirmar la permeabilidad del stent.

PGV con el TIPS.23,28-31 También se han publicado múltiples metaanálisis de estos estudios.32-36 En conclusión, los pacientes con TIPS tienen mejor sobrevida, pero mayor incidencia de encefalopatía hepática y enfrentan mayores costos. Existen varios factores que limitan estos estudios, como no haber utilizado stents cubiertos por politetrafluoroetileno (no estaban disponibles), que en estudios pequeños han demostrado una incidencia menor de oclusión. Además, en algunos no se utilizaron diuréticos inmediatamente después de la colocación del TIPS, lo que parece disminuir la efectividad natriurética, especialmente a corto plazo. Conforme continúe la experiencia con el uso de TIPS y mejore la elección de los pacientes y la tecnología involucrada, los resultados de estudios futuros probablemente superen a los actuales. Hasta entonces el TIPS será un tratamiento de segunda línea.37

Hay además complicaciones hemodinámicas debidas a los cambios circulatorios causados por la colocación del stent. Estas ocurren tanto en la circulación portal como en la sistémica. En el período inmediato a la colocación puede haber deterioro de la función hepática debido al desvío de sangre portal destinada al hígado. El aumento en el flujo de la circulación sistémica puede tener como consecuencia un aumento significativo en el gasto cardíaco y producir falla cardíaca e hipertensión pulmonar. Un estudio sugiere efectuar un ecocardiograma a todos los pacientes antes del TIPS ya que aquellos con fracciones de eyección menor al 60% y con presión pulmonar elevada son más propensos a desarrollar falla cardíaca pos-TIPS, con la consiguiente disminución en la sobrevida.27

Las derivaciones peritoneo-venosas estuvieron en boga durante la década de 1970 como tratamiento fisiológico de la ascitis refractaria (reintroducían a la circulación el líquido fugado a la cavidad abdominal). Sin embargo, complicaciones con la corta duración de la permeabilidad y la falta de beneficio en la sobreviva en estudios controlados que los comparaban con la PGV y el TIPS38 han hecho que su uso se abandone casi por completo, reservándose solo para pacientes que rehúsan PGV repetidas y no son candidatos a la colocación de TIPS.

Existen cuatro grandes estudios multicéntricos randomizados que comparan la

Como ya se mencionó, la sobrevida a corto plazo de los pacientes que desarrollan ascitis

Derivaciones peritoneo-venosas

Trasplante hepático

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Cirrosis Child C Con asCitis refraCtaria / Ignacio Aiza

refractaria es muy baja. Todo paciente que desarrolla ascitis, especialmente cuando esta se vuelve refractaria, debe ser considerado para trasplante hepático. Sin duda, este es el mejor tratamiento a largo plazo, con una sobrevida reportada en centros de alta especialidad del 75-85% a cinco años.39 Cuándo poner a estos pacientes en lista y cuándo deben ser trasplantados depende en gran medida de factores locales como el tiempo de espera y la disponibilidad de órganos.

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MANEJO DEL CASO PRESENTADO

Nuestra paciente presenta enfermedad hepática en estado avanzado, con una calificación de Child-Pugh de 13, un MELD de 20 y ascitis refractaria, los cuales indican una sobrevida menor al 50% a seis meses. El trasplante es la opción ideal. La ascitis se debe manejar con PGV con reemplazo de albúmina. La colocación de un TIPS no es una alternativa por el estado avanzado de la enfermedad hepática y la presencia de encefalopatía, la que muy probablemente empeoraría. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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⇐ Ignacio Aiza

Sección III. CIRROSIS Y SUS COMPLICACIONES

Cirrótico con ascitis neutrocítica, cultivo negativo eduardo zumaeta Villena

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CASO CLÍNICO

Paciente de sexo femenino de 56 años, natural y procedente de Trujillo, con antecedente de hemorragia posparto que requirió transfusiones (hace 26 años), consumo frecuente de alcohol y tabaco, padre y madre fallecidos de cirrosis, diagnosticada de cirrosis hepática por el virus de la hepatitis C en el año 2011, ingresa por emergencia con una semana de síntomas de deterioro de su estado general, somnolienta y tras notar ictericia, aumento de perímetro abdominal y edema de miembros inferiores. El examen clínico reveló presión arterial: 95/60 mmHg; pulsaciones: 104 x minuto; temperatura: 36.5 oC; mal estado nutricional, desorientación. Examen torácico y cardiovascular dentro de límites normales. Abdomen blando, depresible, ruidos hidroaéreos presentes y evidente aumento del volumen abdominal con matidez desplazable. Edema pretibial y pedio 3+, ictericia de piel y escleras. Exámenes de laboratorio: leucocitos: 13 600/mm3; neutrofilos: 88%; abastonados: 13%; hemoglobina: 10.8 g/dl; plaquetas: 39 000/mm3; tiempo de protrom-

bina: 33.28 segundos (control 12”); INR: 2.75; glucosa: 233 mg/dl; urea: 92 mg/ dl; creatinina: 2 mg/dl; proteínas totales: 5.2 g/dl; albúmina: 1.7 g/dl; TGO: 716 UI/l; TGP: 253 UI/l; bilirrubina total: 10.6 mg/dl; bilirrubina directa: 8 mg/dl; sodio sérico: 113 mEq/l; potasio sérico: 6.5 mEq/l. Examen de orina: ph 5; densidad 1020; urobilinógeno 2+; pigmentos biliares 2+; leucocitos aglutinados 3 a 5 por campo; hematíes 1 a 2 por campo; gérmenes 3+; urocultivo negativo. Paracentesis diagnóstica: color amarillento, aspecto turbio; glucosa: 75; proteínas: 1.1; albúmina: 0.5 g/dl; globulina: 0.6 g/dl; LDH: 260 UI/l. Recuento celular: 1728 células por mm3, polimorfonucleares 89% (1537/mm3). Cultivos de líquido ascítico negativos (2), AFP 796 ng/ml. Ecografía abdominal: masa ecogénica de 77 mm con halo hiperecoico localizado en el segmento IV-V. Abundante líquido ascítico, parénquima hepático heterogéneo, ángulos romos, tamaño hepático aumentado y signos de nefropatía crónica. La paciente es hospitalizada y en pocos días desarrolla oligoanuria, experimenta deterioro severo del estado de conciencia, dificultad respiratoria y fallece.

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

INTRODUCCIÓN

La peritonitis bacteriana espontánea (PBE) es una complicación que amenaza la vida de los pacientes con cirrosis. Ha sido definida como una infección del fluido ascítico en ausencia de cualquier infección intraabdominal.1 La teoría patogénica aceptada postula que las bacterias de origen entérico pasan a través de la pared intestinal en un proceso denominado traslocación bacteriana, alcanzando los nódulos linfáticos mesentéricos y de allí el sistema circulatorio y otros órganos. Cuando la bacteria llega al fluido ascítico puede desarrollarse un episodio de PBE por una débil actividad bactericida en el líquido.

La PBE y otras infecciones bacterianas severas empeoran el pronóstico de los pacientes con cirrosis,6 los que deben ser priorizados para un posible trasplante hepático. Factores predisponentes confirmados • Severidad de la enfermedad hepática: Child C (70%) • Hemorragia digestiva alta • Proteína <1 g/dl en el líquido ascítico • Episodio previo de PBE. Factores predisponentes no confirmados

La infección requiere ser identificada rápidamente para tratarla a tiempo. Se define por la presencia de más de 250 células polimorfonucleares (PMN) por milímetro cúbico en el líquido ascítico, en ausencia de una fuente de infección intraabdominal o la extensión de una enfermedad maligna.2,3

• Infección urinaria (bacteriuria asintomática) • Catéter urinario, endovenosos • Paracentesis evacuatorias repetidas • Alto hierro y transferrina en el líquido ascítico • Tratamiento supresor de ácido.

EPIDEMIOLOGÍA Y PRONÓSTICO DE LA PBE

Los factores que advierten un pronóstico pobre en los pacientes con PBE incluyen: mayor edad, mayor puntaje Child, permanencia en cuidados intensivos, origen nosocomial, encefalopatía hepática, elevación de creatinina sérica y bilirrubinas,7 falta de resolución de la infección o necesidad de agregar antibióticos así como presencia de bacteriemia.

La PBE es la infección bacteriana más frecuente en la cirrosis y constituye entre el 10 al 30% de las infecciones bacterianas reportadas en los pacientes hospitalizados. En los pacientes ambulatorios asintomáticos la prevalencia es de 3,5% o más baja; en los hospitalizados alcanza un 8 a 36%.4 La bacterioascitis, definida como un cultivo positivo pero sin incremento en el recuento de polimorfonucleares en el líquido ascítico, ocurre en un 2 a 3% de los pacientes ambulatorios y en cerca del 11% de los hospitalizados. La mortalidad intrahospitalaria para el primer episodio de PBE oscila entre el 10 al 50%, dependiendo de varios factores de riesgo; la mortalidad a un año después del primer episodio de PBE fluctúa entre 31 y 93%.5

La paciente de nuestro caso no había tenido PBE pero presentaba enfermedad hepática severa, encefalopatía, ictericia e insuficiencia renal, por lo cual su pronóstico era sombrío. TRASLOCACIÓN BACTERIANA Y FISIOPATOLOGÍA

La traslocación bacteriana es el mecanismo más común de las PBE,8 pero otras fuentes

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CirrótiCo Con asCitis neutroCítiCa, Cultivo negativo / Eduardo Zumaeta Villena

pueden llevar a esta infección en las de origen nosocomial, como una bacteriemia transitoria debido a procedimientos invasivos (p. ej. endoscopía). Una traslocación bacteriana limitada a los nódulos linfáticos mesentéricos es un fenómeno fisiológico, mientras que un incremento en el porcentaje y severidad de la traslocación puede ser deletéreo para el paciente y debería llamarse traslocación bacteriana patológica. Solo algunas bacterias intestinales son capaces de realizar la traslocación a los nódulos linfáticos, como la Escherichia coli, la Klebsiella pneumoniae y otras enterobacterias. Tres factores han sido implicados en el desarrollo de una traslocación bacteriana patológica: (i) alteración de la microflora intestinal; (ii) incremento en la permeabilidad intestinal; y, (iii) inmunidad alterada. Microflora: la cirrosis hepática está asociada a distintos cambios en la composición de la flora fecal que incluyen bacterias (enterobacteriaceas) potencialmente patogénicas. Sin embargo, pequeños incrementos de las bacterias intestinales (sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SOBI) >105 colonias obtenidas del aspirado yeyunal) en estadios avanzados de cirrosis hepática han sido relacionados con la traslocación bacteriana, la PBE y la endotoxemia.9 En la cirrosis, los factores que promueven estos cambios incluyen deficiencias en las células Paneth de defensa,10 motilidad intestinal disminuida, disminución de las secreciones pancreatobiliares y enteropatía hipertensiva portal. Sin embargo, el SOBI es necesario pero no es el único factor de traslocación bacteriana. Permeabilidad intestinal: la cirrosis hepática está relacionada con alteraciones estructurales y funcionales en la mucosa intestinal que incrementan la permeabilidad a las bacterias y sus productos; en particu-

lar, cambios en la función mitocondrial del enterocito e incremento del estrés oxidativo en la mucosa intestinal.11 Defensas del huesped: para que la traslocación se vuelva clínicamente significativa, esto es, para que produzca PBE o bacteriemia, debe haber una falla en las defensas local y sistémica como requisito importante. ASCITIS LOCAL Y DEFENSA PERITONEAL DEL HUÉSPED EN LA PERITONITIS

En los cirróticos descompensados, la cavidad peritoneal presenta pérdida severa de las defensas del huésped. De hecho, la ascitis puede considerarse un factor de riesgo para el desarrollo de peritonitis. En buenas condiciones de salud, los mecanismos de defensa peritoneales del huésped son muy eficientes.13 En la cirrosis, la deficiencia en los mecanismos locales de defensa contra las bacterias, incluyendo la disminución de la inmunidad celular y humoral, limitan el aclaramiento de las bacterias. La cantidad de PMN/mm3 en el líquido ascítico define la PBE, y los mecanismos de quimiotaxis están mediados por la influencia de las PMN dentro de la cavidad peritoneal. El grado de migración de PMN y su acumulación dentro de la cavidad peritoneal combatiendo las bacterias invasoras depende de varios factores. Los macrófagos residentes son los que primero fagocitan bacterias; estos además ayudan a atraer PMN produciendo factores quimiotácticos y activan el complemento. Por ejemplo, la proteína quimiotáctica de los monocitos produce potentes quemoquinas y para la cirrosis alcohólica se ha propuesto un polimorfismo funcional como factor de riesgo para la PBE.14 Una gradiente quimiotáctica es necesaria para alcanzar una apropiada cantidad de neutrófilos dentro de la cavidad peritoneal.15

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Sobrecrecimiento bacteriano

Intestino Traslocación bacteriana (30%)

Disminucion de motilidad Estimulación simpática Daño oxidativo intestinal Incremento de síntesis de óxido nítrico

Aumento de permeabilidad intestinal

Daño estructural de la pared intestinal

Hipertensión portal

Endotoxemia

Nódulos mesentéricos

Sangre

Alteración inmune local

Alteración inmune sistémica:

Disminución de actividad opsónica y C3

Deterioro en el sistema retículo endotelial

Asociado con proteínas <1 g/dl en líquido ascítico

Disminución de neutrófilos y macrófagos

Producción de óxido nítrico por macrófagos peritoneales

Disminución de C3-C4 y proteínas opsónicas: fibronectina

Bacteriemia

PBE

BACTERIASCITIS

ASCITIS

Figura 1. Fisiopatología de la PBE (fuente: Bustíos12)

Además de la influencia de las PMN, el aclaramiento de las bacterias es determinado por la capacidad de eliminación, la cual depende de la actividad de opsonización y de la respuesta inflamatoria. Es bien conocida la marcada disminución en la actividad opsónica y bactericida en la cirrosis. La cantidad total de proteínas así como su capacidad opsónica han demostrado ser predictores para el desarrollo de PBE.16 Si los niveles de proteínas en el líquido ascítico son menores de 1.5 g/dl, el riesgo de PBE aumenta en forma proporcional a la

severidad de dicha disminución y alcanza porcentajes de incidencia de 27 a 41% cuando estos llegan a 1 g/dl.17 Otros factores no mencionados incluyen la compartimentalización por la activación de los sistemas de coagulación o el omentum (llamado “policía abdominal”) y la grasa visceral. Esta última es una fuente relevante de adipoquinas conocidas como moduladoras de la respuesta inflamatoria. Se ha observado niveles significativos de adiponectinas, visfatina y resistina en los casos de ascitis y el último está incrementado en la PBE.18

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CirrótiCo Con asCitis neutroCítiCa, Cultivo negativo / Eduardo Zumaeta Villena

DISFUNCIÓN HEPÁTICA Y FACTORES DE RIESGO SISTÉMICO

La cirrosis se acompaña de deficiencia del sistema inmunitario intrahepático, innato y adaptativo e intestinal. Los pacientes cirróticos que presentan disminución en la actividad del sistema retículo endotelial (SRE) desarrollan PBE en mayor porcentaje que aquellos con una actividad normal del SRE.19 Algunos marcadores de disfunción hepática avanzada han sido identificados como factores de riesgo independiente para la PBE. Un nivel de bilirrubinas >3.2 mg/dl y un recuento de plaquetas <98 000/mm3 incrementan significativamente la posibilidad de PBE,19 y un puntaje MELD alto incrementa alrededor de 11% el riesgo de PBE.20 Las células mononucleares presentan alteraciones en el receptor TLR (Toll like receptor) y la expresión HLA, así como también capacidades quemotáctica, opsónica, fagocítica y destructora reducidas. Variantes genéticas influyen los mecanismos de defensa del huésped.21-22 Los medicamentos pueden influir en el desarrollo de la PBE. Se plantea que el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) facilita el SOBI y contribuye a la traslocación bacteriana patológica;23 en contraste, los betabloqueadores no selectivos (NSBB) pueden prevenir la PBE.24-25 Se especula que este beneficio está relacionado con una mejoría en la quemotaxis, la producción de citoquinas proinflamatorias y el incremento de la actividad destructora.26 DIAGNÓSTICO DE PBE

La PBE no siempre presenta signos y síntomas, por eso debe realizarse una paracentesis diagnóstica en todo paciente con ascitis admitido en el hospital independientemente de si existe o no sospecha clínica.27

El diagnóstico debe ser hecho con prontitud y el tratamiento no debe esperar hasta obtener los resultados de la microbiología. En todas las guías actuales el diagnóstico se basa en el recuento de PMN en el fluido ascítico.28 Un recuento elevado constituye evidencia de falla en la primera línea de defensa, los macrófagos peritoneales, para eliminar las bacterias invasoras. Para obtener mejores resultados de una paracentesis, el líquido ascítico debe cultivarse directamente, sin tratamiento antibiótico previo y sin necesidad de otra explicación para la elevación de los PMN. Los pacientes que reúnen los criterios anteriores pero tienen cultivos negativos, presentan ascitis neutrocítica con cultivo negativo, como en el caso de nuestra paciente. Estos pacientes experimentan similares signos, síntomas y mortalidad que los pacientes con PBE que responden al tratamiento antibiótico empírico. Retrasar el tratamiento hasta la llegada de los resultados del cultivo puede terminar en la muerte del paciente por diseminación de la infección. Debido a esto, los pacientes con cirrosis y ascitis que presentan signos convincentes de infección (fiebre, dolor abdominal o encefalopatía no explicada) deben recibir tratamiento empírico hasta obtener los resultados del cultivo. En los pacientes con ascitis hemorrágica (recuento de hematíes >10 000/mm3), para evitar errores de interpretacion se realiza una corrección que consiste en restar un PMN por cada 250 hematíes. El diagnóstico diferencial de una linfocitosis predominante en el líquido ascítico incluye peritonitis tuberculosa, neoplasias, insuficiencia cardíaca congestiva, pancreatitis y mixedema.29 La toma de muestra del líquido en la cama del paciente y su inoculación inmediata en el medio de hemocultivo ha demostrado que incrementa la sensibilidad en cerca de 80%.

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Los sistemas de transporte en otras condiciones aumentan los falsos negativos. Se recomienda tomar muestra de sangre para hemocultivo en forma simultánea30 debido a que un 3 a 58% de casos de PBE están asociados con bacteriemia. Otros marcadores de inflamación y peritonitis secundaria Otros marcadores de PBE son el pH, la lactato deshidrogenasa, la lactato (gradiente ascitis-arteria), pero ninguno es suficientemente predictor o discriminador y puede estar incrementado en una ascitis maligna.31 La diferenciación entre una PBE y una peritonitis secundaria debida a perforación o inflamación de un órgano intraabdominal es clínicamente muy relevante por estar esta última asociada a una mortalidad muy alta, y en este caso el retraso diagnóstico puede ser fatal. Todos los pacientes con peritonitis secundaria a perforación que no son sometidos a cirugía mueren durante su hospitalización. Los parámetros propuestos por Runyon et al.32 para identificar la peritonitis secundaria son: ascitis neutrocítica con por lo menos dos de los siguientes criterios: • proteínas totales en líquido ascítico >1 g/dl (en contraste a la PBE) • glucosa <50 mg/dl (debido a la utilización de glucosa por las bacterias) • deshidrogenasa láctica >225 mu/ml. Wu et al.33 reportaron que el líquido ascítico con fosfatasa alcalina >240 U/l o antígeno carcinoembriogénico >5 ng/ml en el 80% de casos refleja una peritonitis de origen secundario. En el intermedio es recomendable solicitar una tomografía abdominal tan pronto como alguno de estos factores este presente.

TRATAMIENTO DE LA PBE

El tratamiento debe ser iniciado inmediatamente después de hacer el diagnóstico y de una manera empírica porque los cultivos no estarán disponibles en ese momento. El tipo de bacteria que causa la PBE depende del lugar donde fue adquirida. Sin embargo, ninguna de las guías internacionales diferencia entre las adquiridas en los nosocomios y las adquiridas en la comunidad para indicar el tipo de régimen de antibiótico a usar. Esto puede ser peligroso porque las infecciones nosocomiales están asociadas con bacterias multirresistentes y mortalidad.34 PBE adquirida en la comunidad Históricamente, las bacterias gram negativas (casi exclusivamente enterobacteriacea) han sido aisladas en la mayoría de casos de PBE. Más recientemente, se han encontrado infecciones con bacterias gram positivas y microorganismos resistentes.35 En los pacientes sin hospitalización previa y sin tratamiento antibiótico, la bacteria causal pertenece a la familia enterobacteriacea, las que son fácilmente tratables. Los antibióticos recomendados para el tratamiento inicial de la PBE en estos casos incluyen cefotaxima y otras cefalosporinas de tercera generación, ácido clavulánico/ amoxicilina o quinolonas. Existe algunos factores que complican el tratamiento: shock, íleo, hemorragia digestiva, encefalopatía severa o disfunción renal (creatinina >3 g/dl).36 Peritonitis bacteriana nosocomial En la PBE de origen nosocomial, las cefalosporinas de tercera generación, la amoxicilina/ácido clavulánico y las quinolonas muestran porcentajes inaceptablemente

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CirrótiCo Con asCitis neutroCítiCa, Cultivo negativo / Eduardo Zumaeta Villena

bajos de resolución.37 Se ha reportado resistencia a las cefalosporinas de tercera generación y las quinolonas.38 Ademas, las bacterias productoras de ESBL (expectro extendido B lactamasa) así como las bacterias gram positivas como enterococus faecium o estafilococus aureus son resistentes a la meticilina (MRSA). La relevancia clínica de estos factores está reflejada en la morbilidad asociada, los mayores costos y el mayor porcentaje de mortalidad debido a las bacterias multirresistentes comparadas con las bacterias comunes.39 La PBE nosocomial debida a cepas ESBL o a bacterias multirresistentes está siempre asociada a falla en el tratamiento con antibióticos de primera línea del tratamiento empírico.40-41 El uso de carbapenem y glicopéptidos podría ser fácil y seguro porque no hay reportes de resistencia en casos de PBE. Si un paciente cirrótico reúne una de dos condiciones —(i) hospitalización previa hasta tres meses antes con un tratamiento intensivo y (ii) haber tenido tratamiento antibiótico profiláctico o terapéutico—, la terapia antibiótica empírica efectiva de primera línea con amplio espectro debería ser carbapenem. Tratamiento de bacteriascitis En los pacientes con cultivo positivo en la ascitis pero sin incremento de las PMN, algunas guías recomiendan tratamiento antibiótico solo si hay signos de infección o inflamación,42 mientras otros lo recomiendan dependiendo de una paracentesis de control que muestre PMN mayores de 250/mm3.43 Hasta que esto se aclare y considerando que un gran número de pacientes no presentan síntomas a pesar de tener una infección severa, el tratamiento antibiótico debería iniciarse en casos de bacteriascitis.

Uso de albúmina como tratamiento adyuvante Un estudio randomizado reportó que la administración de altas dosis de albúmina (1.5 g/kg en el día uno y 1 g/kg en el día tres) junto con el antibiótico a los pacientes con cirrosis y PBE prevenía el compromiso de la función renal, disminuía el tiempo de hospitalización y ampliaba la sobrevida tres meses;44 sin embargo, este régimen era principalmente efectivo en aquellos pacientes de alto riesgo, caracterizado por bilirrubina sérica >4 mg/dl. Además, en los pacientes no seleccionados con PBE incluso las dosis bajas de albúmina (1.0 g/día en días 1 y 3) han demostrado reducir el factor de necrosis tumoral y los niveles de interleukina 6 en el suero y la ascitis y prevenir el incremento de óxido nítrico (NO) inducido por la PBE.45 Duración y control del éxito del tratamiento El tratamiento antibiótico puede ser descontinuado con seguridad cuando el recuento de PMN en el líquido ascítico disminuya a <250/mm3 en una paracentesis de control. La duración del tratamiento puede ser de cinco a diez días.46 Actualmente se recomienda cambiar el tratamiento si el recuento de PMN no disminuye por lo menos 25% comparado con el nivel del pretratamiento después de dos días de iniciar la administración del antibiótico.47 PREVENCIÓN DE LA PBE

Profilaxis primaria y secundaria La eficacia de los antibióticos profilácticos es indiscutible en los pacientes cirróticos que presentan sangrado gastrointestinal o que se están recuperando de una PBE.48,49

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Para la profilaxis secundaria, la evidencia más fuerte es para la norfloxacina.50 Algunas guías recomiendan cirofloxacino por vía oral (750 mg una vez a la semana) o trimetoprin-sulfametoxazol como alternativa.51 Sin embargo, el uso intermitente de ciprofloxacino se asocia con altos porcentajes de organismos resistentes a las quinolonas y los reportes sobre el uso de trimetoprin/sulfametoxazol son débiles52 mientras sus efectos colaterales son potencialmente peligrosos. Por la resistencia a esta clase de antibióticos, no son recomendables como primera elección para el tratamiento empírico.53

bacterias y menor la posibilidad de reducir la incidencia de la PBE. La sobrevida utilizando norfloxacino como profilaxis primaria en pacientes muy seleccionados es mayor en los tres primeros meses de tratamiento y va disminuyendo con el tiempo.57 Aunque no hay reportes de seguimiento a largo plazo, es probable que el mismo curso de eficacia antibiótica esté presente en la profilaxis secundaria. Se recomienda continuar su uso hasta el trasplante hepático o la desaparición de la ascitis (p. ej. alcohólicos que suspenden la ingesta de alcohol).

Las quinolonas son las más frecuentemente usadas en los pacientes con cirrosis y hemorragia gastrointestinal, reportándose disminución de la incidencia de infecciones severas y la mortalidad. De hecho, la ceftriaxona administrada por vía intravenosa ha demostrado ser superior a la norfloxacina oral en los pacientes con cirrosis avanzada (ascitis, malnutrición, encefalopatía o bilirrubina >3 mg/dl).54

Entre las alternativas para no administrar un solo antibiótico y evitar que creen resistencia, los trabajos futuros deberían probar el uso de rifaximina porque:

El uso de antibióticos para la profilaxis primaria cuando hay ascitis con baja cantidad de proteínas (<1.5 mg/dl) es controversial. Un metaanálisis apoya la eficacia de las quinolonas en la prevención primaria de la PBE.55 Algunos paneles de expertos no recomiendan el uso rutinario de antibióticos en los pacientes con ascitis con baja proteína, a menos que presenten factores adicionales de riesgo56 como insuficiencia hepática severa (Child >9), bilirrubina sérica >3 mg/dl o disfunción renal (creatinina sérica >1.2 mg/dl, BUN >25 mg/dl o sodio sérico <130 mEq/l).

• pertenece a una clase de antibióticos diferentes a los antibióticos probados; • ejerce un amplio rango de actividad antimicrobiana, incluyendo bacterias gram positivas;58 • probablemente causa menos resistencia bacteriana;59 • actúa predominantemente en el intestino delgado, que es el sitio de sobrecrecimiento bacteriano en los cirróticos. También se han utilizado los probióticos para corregir el sobrecrecimiento bacteriano, estabilizar la función de la barrera mucosa, mejorar la función de los neutrófilos y disminuir la traslocación bacteriana.60,61 LECCIONES APRENDIDAS DEL CASO

Limitaciones en la profilaxis antibiótica y alternativas

• Todos los pacientes con ascitis admitidos en el hospital deben ser sometidos a paracentesis diagnóstica.

A mayor duración del tratamiento antibiótico, mayor es el riesgo de resistencia de las

• Los pacientes ambulatorios con ascitis y recuento de PMN mayor o igual a

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CirrótiCo Con asCitis neutroCítiCa, Cultivo negativo / Eduardo Zumaeta Villena

250 cel/mm3 y ausencia de exposición reciente a antibióticos B lactámicos deben recibir terapia antibiótica empírica (cefalosporina de tercera generación intravenosa, de preferencia 2 g cada 8 horas de cefotaxime). • Los pacientes con ascitis y recuento de PMN menor a 250 cel/mm3, más signos o síntomas de infección (fiebre y dolor abdominal), deben también recibir terapia antibótica empírica intravenosa (2 g de cefotaxime cada 8 horas) mientras se espera el resultado de los cultivos. • En un paciente cirrótico con líquido ascítico con un recuento de PMN mayor o igual a 250 cel/mm3 y con alta sospecha de peritonitis secundaria, debe solicitarse también proteínas, LDH, glucosa, tinción gram, antígeno carcinoembriogénico y fosfatasa alcalina para descartar peritonitis secundaria; debería también solicitarse una tomografía computarizada. • Los pacientes con un recuento de PMN en ascitis mayor o igual a 250 cel/mm3 dentro del hospital y/o en presencia de exposición reciente a antibióticos B lactámicos, cultivo de organismos atípicos o respuesta clínica atípica al tratamiento, deben tener paracentesis de control a las 48 horas del tratamiento para probar la respuesta en la cuenta de PMN y el cultivo. • Los pacientes que tienen un recuento de PMN mayor o igual a 250 cel/mm3 y sospecha clínica de PBE, y además creatinina sérica >1 mg/dl, urea >30 mg/dl o bilirrubina >4 mg/dl, deben recibir 1.5 g de albúmina por kilogramo de peso en las primeras seis horas de la detección y 1 g/kg en el día tres.

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⇐ Eduardo Zumaeta Villena

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Sección III. CIRROSIS Y SUS COMPLICACIONES

Disfunción renal en la cirrosis rolando JoSé ortega Quiroz, luiS gonzalo gueVara caSallaS, Jaime Holguín roJaS

CASO CLÍNICO

Mujer de 56 años con cirrosis hepática por el virus de la hepatitis C diagnosticada hace cinco años inicia propanolol debido a la presencia de várices esofágicas mayores de 5 mm sin puntos rojos. Recibió terapia dual de interferón pegilado y ribavirina y presentó recaída. Hace dos años experimentó descompensación en forma de ascitis y edemas, 0,8 mg de creatinina, 1,5 mg/dl de bilirrubina, INR 1,2 (MELD 10) y 136 mEq/ de sodio. Se le administró espironolactona y furosemida y mejoró. Desde hace cuatro meses la ascitis no responde bien a los diuréticos y la paciente muestra deterioro del estado nutricional e ictericia. Requiere paracentesis terapéutica con reposición de albúmina e inicia estudios para trasplante con MELD 17. Hace una semana su estado general empeoró y fue trasladada a urgencias, donde se encuentra en regulares condiciones. Presión arterial: 105/65; frecuencia cardíaca: 96 x min; desorientación global, asterixis, ictericia en escleras, arañas vasculares, ascitis a tensión y edemas distales. Exámenes de laboratorio: creatinina: 1,2 mg/dl: bilirrubina: 3 mg/dl; INR: 1,8 (MELD 19); sodio: 130 mEq/l. La ecogra-

☞

fía descarta trombosis portal y hepatocarcinoma. Se realizan hemocultivos, cultivo de orina, cultivo de ascitis, radiografía de tórax y una paracentesis diagnóstica que muestra 430 neutrófilos, lo que confirma una peritonitis bacteriana espontánea. Se inicia 2 g/día de cefriaxone sin expansión con albúmina. Se suspenden los diuréticos y se continúa con el propanolol. Los cultivos dieron positivo para Escherichia coli. A las 72 horas mejora la encefalopatía, disminuye la presión arterial a 80/43 mHg, la creatinina aumenta a 2,8 mg/dl y las bilirrubinas se elevan a 6,4 mg/dl; INR: 2 (MELD 31); sodio: 125 mEq/l; K: 4,9 mEq/l. Se sospecha de síndrome hepatorrenal (SHR). INTRODUCCIÓN Y GENERALIDADES

Los pacientes con cirrosis hepática pueden presentar complicaciones graves en el curso de la enfermedad, como sangrado variceal, ascitis, infecciones y encefalopatía hepática, cuya aparición afecta la sobrevida y define cinco estadios evolutivos. El estadio 1 con ausencia de várices y el estadio 2 con presencia de várices (cirrosis compensada) tienen una mortalidad a un año de 1% y 3,4%, respectivamente. El estadio 3 con aparición de ascitis y el estadio 4 con

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

sangrado variceal (cirrosis descompensada) tienen una mortalidad de 20% y 57% a un año, respectivamente. El estadio 5 se relaciona con las infecciones bacterianas, cuya mortalidad alcanza 63% al año.1 La disfunción renal es una complicación común de la cirrosis hepática y tiene importantes implicaciones en la morbilidad y la mortalidad. Durante la hospitalización, los pacientes con falla renal presentan mayor falla respiratoria y cardiovascular y más tiempo de permanencia en unidades de cuidados intensivos (UCI).2 Un estudio reciente con 5969 pacientes (1827 con falla renal y 4142 sin falla renal) evidenció que los pacientes cirróticos con falla renal tienen una mortalidad global de 67% (58% a un mes y 63% a doce meses), constituyéndose en la complicación más severa de esta enfermedad.3 La falla renal pretrasplante es un fuerte predictor independiente de mortalidad en los siguientes doce meses después del trasplante.4 La etiología de la falla renal en la cirrosis puede ser de naturaleza funcional y/o estructural. El espectro de lesiones renales estructurales se ha estudiado por histopatología utilizando biopsias transyugulares, lo que ha permitido observar alteraciones glomerulares (nefropatía mesangial por IgA, glomerulonefritis) y no glomerulares (nefritis túbulo intersticial crónica y aguda, endarteritis fibrosa) y cambios relacionados con la nefropatía diabética.5,6 La falla renal aguda (FRA) puede presentarse hasta en un 20% de los pacientes cirróticos hospitalizados. La causa más común es prerrenal por hipoperfusión en un 68% de los casos, de los cuales el 45% mejora con expansión de volumen —estos representan una verdadera azoemia prerrenal— y el 23% no mejora —estos constituyen los casos de SHR—. La falla renal intrínseca (necrosis tubular aguda y glomerulonefritis) representa un 32% y la posrenal menos del 1%.7-9

Cuadro 1. Etiología de la falla renal aguda en cirrosis

Vasodilatación esplácnica y sistémica Síndrome hepatorrenal Falla renal por hipovolemia Diarrea por lactulosa, vómitos Sangrado gastrointestinal Diuresis excesiva Falla renal por medicamentos AINES, aminoglicósidos, IECA, antagonistas receptores de angiotensina, clonidina, betabloqueadores Enfermedad renal intrínseca Necrosis tubular aguda Glomerulonefrítis por hepatitis B y hepatitis C, nefropatía IgA por alcohol, nefropatía diabética, nefroesclerosis hipertensiva

El SHR es un tipo de falla prerrenal funcional severa (25% de los casos de falla prerrenal) y potencialmente fatal que ocurre en los pacientes con cirrosis avanzada. Se caracteriza por un rápido deterioro de la función renal en el contexto de cambios en la hemodinámica sistémica: vasodilatación en el lecho vascular esplácnico, disminución de la presión arterial, gasto cardíaco insuficiente, liberación de vasoconstrictores e isquemia renal.10,11 El cuadro 1 presenta las principales causas de FRA en los pacientes con cirrosis. Como ha sido demostrado por un estudio reciente con 463 pacientes —46% con falla relacionada con infecciones, 32% con hipovolemia, 13% con SHR y 9% con nefropatía parenquimatosa—, la etiología de la falla renal en la cirrosis tiene implicancias pronósticas. La probabilidad de sobrevida a tres meses fue de 73% en la nefropatía parenquimatosa, de 46% para FRA por hipovolemia, de 31% para FRA por infecciones y de 15% en los pacientes con SHR.12

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Disfunción renal en la cirrosis / R. J. Ortega Quiroz, L. G. Guevara Casallas, J. Holguín Rojas

DIAGNÓSTICO DE FALLA RENAL AGUDA EN CIRROSIS

La creatinina es el método más simple y ampliamente utilizado como marcador de función renal en la población general. Su inclusión en el puntaje MELD junto a la bilirrubina y al INR hacen de la creatinina un marcador muy poderoso en la cirrosis, resaltando el significado pronóstico de las interacciones entre la función hepática y la función renal en estos pacientes. Sin embargo, la creatinina debe ser interpretada con precaución ya que tiende a sobreestimar la función renal en este contexto. Lo anterior tiene que ver con el hecho de que los pacientes con cirrosis pueden tener valores falsamente reducidos de creatinina debido a una combinación de factores como una baja ingesta proteica, pérdida de masa muscular, disminución de la síntesis hepática de creatina y un mayor volumen de distribución por ascitis. Las ecuaciones basadas en la creatinina para calcular el filtrado glomerular —Cockcroft, MDRD, CKD-EPI— son inseguras en la cirrosis y suelen sobreestimar el valor real, lo que estaría también en relación con las variaciones debidas a la edad, el peso y la raza incluidas en estas fórmulas. La medición del aclaramiento de marcadores exógenos como la inulina (estándar de oro ya que la inulina es filtrada por los glomérulos y no es secretada, reabsorbida, metabolizada o sintetizada por los riñones) requiere infusión continua y recolección durante varias horas de orina, lo que la hace poco práctica. Las sustancias radiolábiles (Cr-EDTA, Tc-DPTA, I-iotalamato) y no radioactivas (iohexol, iotalamato) se administran en dosis única y no requieren recolección de orina, pero no han sido probadas ampliamente en la cirrosis.

La cistatina C es una proteína de bajo peso molecular producida a una tasa constante en todas las células nucleadas. Se elimina exclusivamente por filtración glomerular, después de lo cual es reabsorbida y catabolizada por las células tubulares renales. A diferencia de la creatinina, no es influida por la edad, sexo, masa muscular y nivel de bilirrubina. Un punto de corte de 1,25 mg/dl es similar para el diagnóstico de FRA en cirróticos y no cirróticos. Sin embargo, su costo es más alto comparado con la creatinina, requiere mayor estandarización, es influenciada por infecciones y por medicamentos como los corticoides, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los inhibidores de la calcineurina.13,14 La diferenciación entre necrosis tubular aguda y SHR tipo 1, un tipo de falla renal agua de naturaleza funcional, se dificulta por la poca especificidad de los marcadores urinarios clásicos de daño tubular, como el sodio urinario, la fracción de excreción de sodio y la presencia de cilindros y/o células epiteliales tubulares. Debido a lo anterior, se han ensayado diferentes biomarcadores urinarios como la molécula de daño renal (KIM-1), la proteína ligadora de ácidos grasos de tipo cardíaco (H-FABP), la interleukina 18 (IL-18) y la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (uNGAL). Esta última sería la más factible de utilizar en la práctica clínica ya que requiere condiciones de conservación y depósito más simples. La uNGAL ha sido evaluada en estudios de pacientes con cirrosis, permitiendo diferenciar entre necrosis tubular aguda (valores mayores de 400 ug/g de creatinina) y SHR tipo 1 (76 ug/g de creatinina). Los pacientes con SHR tipo 1 e infecciones bacterianas tienen valores más elevados de uNGAL en comparación con aquellos sin infecciones. Los pacientes con SHR tipo 2 (estable) y aquellos con azoemia prerrenal tienen valores similares de uNGAL muy por debajo de los dos grupos anteriores.

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Finalmente, debe tenerse en cuenta que las infecciones de las vías urinarias pueden dar valores falsamente elevados de uNGAL.15-18 FISIOPATOGENIA Y DEFINICIÓN DEL SHR

La naturaleza funcional del SHR ha sido establecida por la ausencia de cambios estructurales significativos en la histología renal, la normalización o mejoría de la función renal después del trasplante y la reversibilidad con el tratamiento farmacológico. En los pacientes con cirrosis se produce un estado circulatorio hiperdinámico caracterizado por un aumento del gasto cardíaco, un aumento de la frecuencia cardíaca y una disminución de las resistencias vasculares sistémicas. La principal causa de la disminución de la función renal que conduce al SHR es una alteración de la función circulatoria ocasionada por una vasodilatación en el lecho esplácnico secundaria a la hipertensión portal. Esto último se relaciona con una producción masiva de óxido nítrico (shear stress), endocanabinoides y monóxido de carbono. A medida que avanza la cirrosis, se produce una traslocación de productos bacterianos a los ganglios linfáticos mesentéricos que ocasiona una respuesta inflamatoria con liberación de citoquinas que favorecen la vasodilatación esplácnica y sistémica.19-21 En estadios tempranos de la cirrosis, cuando la hipertensión portal es moderada, se produce un aumento del gasto cardíaco que compensa la disminución de las resistencias vasculares sistémicas, lo que permite que la presión arterial y el volumen circulante efectivo se mantengan dentro de límites normales. Conforme avanza la cirrosis, la vasodilatación esplácnica aumenta notoriamente en respuesta a una mayor traslocación bacteriana con liberación masiva de sustancias vasodilatadoras, neoangiogenesis en las arterias mesentéri-

cas y una disminución en la respuesta a los vasoconstrictores. Ello ocasiona una disminución severa del volumen circulante efectivo que no puede ser compensada por un aumento del gasto cardíaco, el cual podría estar incluso disminuido por una respuesta contráctil reducida ante el estrés, fenómeno conocido como miocardiopatía cirrótica. En esta fase, la presión arterial se mantiene por la activación de sistemas vasoconstrictores neurohormonales estimulados por barorreceptores en la circulación central. El sistema renina angiotensina aldosterona, el sistema nervioso simpático y la hipersecreción no osmótica de ADH mantienen la presión arterial pero tienen efectos deletéreos sobre la función renal, como la retención de sodio que produce ascitis y edemas, la retención de agua libre que ocasiona hiponatremia hipervolémica y la vasoconstricción de la circulación renal que reduce el flujo sanguíneo, el filtrado glomerular y conduce a falla renal.22-24 En respuesta a la vasoconstricción renal se produce inicialmente la liberación intrarrenal de vasodilatadores como adenosina, calicreínas y protaglandinas, lo que hace a estos pacientes muy sensibles a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Posteriormente, la hipoperfusión renal sostenida conduce a la liberación intrarrenal de sustancias vasoconstrictoras como el tromboxano A2, leucotrienos, F2-isoprostanos y endotelina 1, perpetuándose el daño renal. Otros lechos extrarrenales como el hepático, el cerebral y las suprarrenales permanecen también vasoconstreñidos, manifestándose con un aumento de la presión portal, encefalopatía e insuficiencia suprarrenal.25,26 Los pacientes cirróticos con disfunción circulatoria manifestada por una hipovolemia efectiva, el aumento de la actividad de los sistemas vasoconstrictores y una respuesta inflamatoria sistémica, son más susceptibles a una necrosis tubular aguda y a un SHR

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relacionado con factores desencadenantes como infecciones bacterianas, hemorragia digestiva, hipovolemia (pérdidas gastrointestinales por diarrea o renales por diuresis excesiva), paracentesis mayor de cinco litros sin reposición de albúmina y agentes nefrotóxicos.24-28 De allí la importancia de los biomarcadores urinarios como la uNGAL para establecer una diferenciación.17

Cuadro 2. Nuevos criterios diagnósticos del SHR

1. Cirrosis y ascitis 2. Creatinina sérica >1,5 mg/dl 3. Ausencia de respuesta después de dos días de suspender diuréticos y expansión con albúmina 1 g/k día hasta un máximo de 100 g 4. Ausencia de shock 5. No tratamiento reciente o actual con agentes nefrotóxicos (AINE, aminoglicósidos, contrastes)

La definición y criterios diagnósticos del SHR fueron establecidos en el año 1996 sobre la base de tres conceptos:29 1. Una falla renal funcional ocasionada por una notoria vasoconstricción arteriolar intrarrenal. 2. Ocurre en pacientes con una disfunción circulatoria sistémica ocasionada por una vasodilatación extrarrenal. 3. La expansión del volumen plasmático no mejora la falla renal. En el año 2007 se añadieron cuatro nuevos conceptos:30 1. La vasodilatación extrarrenal ocurre principalmente en la circulación esplácnica, mientras que otros lechos permanecen vasoconstreñidos.

6. Ausencia de enfermedad renal parenquimatosa (proteinuria >500 mg/24 h, microhematuria >50 glóbulos rojos por campo, ecografía renal anormal)

El SHR puede presentarse con dos formas clínicas de acuerdo con la severidad y progresión de la falla renal. El tipo 1 es una falla renal aguda de rápida evolución asociada a una falla hepática severa expresada por un MELD elevado y signos de disfunción orgánica múltiple, y puede darse en el contexto de una descompensación aguda de la cirrosis.31-32 El tipo 2 es una forma más estable y lentamente progresiva que se expresa clínicamente por una ascitis refractaria. El promedio de sobrevida en el tipo 1 es de dos semanas y en el tipo 2 de seis meses.30 Las características de los tipos clínicos del SHR se presentan en la tabla 1.

2. El gasto cardíaco puede ser bajo, normal o alto, pero es insuficiente para las necesidades del paciente en relación con la disminución de las resistencias vasculares periféricas. 3. El factor desencadenante más frecuente son las infecciones bacterianas, principalmente la peritonitis bacteriana espontánea. 4. La función renal mejora con el tratamiento médico y se asocia con mejoría en la sobrevida. El cuadro 2 presenta los nuevos criterios diagnósticos del SHR. 231

Tabla 1. Tipos del SHR y sus características

SHR TIPO 1 (agudo)

SHR TIPO 2 (crónico)

>2,5 mg/dl (15 días)

1,5-2,5 mg/dl (meses)

Clínica

Falla multiorgánica

Ascitis refractaria

MELD

>20

<20

PBE, sangrado gastrointestinal

Espontáneo

Gasto cardíaco

Insuficiente

Normal, bajo

Presión arterial

Disminuida

Normal

Hiponatremia

<130 mE/l

>130 mEq/l

Creatinina

Precipitantes

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La incidencia del SHR en los pacientes con cirrosis avanzada en series de los años 90 va desde 18% a un año hasta 39% a cinco años.24 Estudios más recientes muestran en una serie de 263 pacientes en España una probabilidad de 23,6% a doce meses de desarrollar falla renal funcional, con una mortalidad del 50%.33 Otro estudio en Italia que incluyó a 253 pacientes mostró una prevalencia del SHR de 45,8% (30% tipo 1 y 15,8% tipo 2), con una mortalidad a tres meses de 80%.34 NUEVAS DEFINICIONES DE FALLA RENAL AGUDA EN LA CIRROSIS

La definición de falla renal aguda en los casos de cirrosis se ha establecido en forma arbitraria con un nivel de creatinina mayor de 1,5 mg/dl, el cual representa un aclaramiento de creatinina de alrededor de 40 ml/min.30 Debido a los factores antes mencionados en relación con la creatinina como marcador de función renal en la cirrosis, es posible que el diagnóstico de falla renal se realice en forma tardía, retrasándose el inicio de una terapia. Recientemente se ha propuesto definir la falla renal en la cirrosis utilizando los criterios de la AKIN (Acute Kidney Injury Network), que establece tres estadios para esta entidad que son una modificación de los criterios RIFLE de la ADQI Working Group.35-37 1. Estadio 1 (riesgo). Se define por un aumento de la creatinina >0,3 mg/dl en 48 horas o un aumento >150-200% (1,5 - 2 veces) por encima del basal. 2. Estadio 2 (daño). Se define por un aumento de la creatinina 200-300% (>2-3 veces) por encima del basal. 3. Estadio 3 (falla). Se define por un aumento >300% (>3 veces) por encima del basal o una creatinina de 4 mg con un aumento agudo >0,5 mg/dl o el inicio de terapia de reemplazo renal.

Cuadro 3. Criterios diagnósticos de falla renal en cirrosis (ADQI-IAC)

Falla renal Aumento de la Cr >50% del basal o aumento de la Cr >0,3 mg/dl en aguda <48 h. Incluye SHR tipo 1. Falla renal Filtración glomerular <60 ml min >3 meses utilizando MDRD6. Incluye crónica SHR tipo 2. Falla renal Aumento de la Cr >50% del basal o aumento de la Cr >0,3 mg/dl en crónica agudizada <48 h en cirróticos con filtración glomerular <60 ml min >3 meses.

Un discreto aumento de la creatinina (>0,3 mg/dl) incrementa considerablemente la mortalidad. Una reciente reunión de consenso de expertos de la ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative) y el IAC (International Ascites Club) propuso una nueva clasificación para la falla renal aguda en la cirrosis (cuadro 3). Según esta nueva definición, la falla renal aguda en la cirrosis se establece como un aumento de la creatinina >0,3 mg/dl en menos de 48 horas. El SHR tipo 1 representa un tipo especial de falla renal aguda y el tipo 2 una forma de falla renal crónica.38,39 Varios estudios recientes han demostrado que los criterios de la AKIN aplicados en los casos de cirrosis son buenos predictores de mortalidad hospitalaria. Dentro de estos criterios, los pacientes con falla renal aguda (AKI) tienen una mortalidad de 52,7% frente a 29,9% en aquellos que no la presentan.40 A medida que aumenta el estadio de la clasificación de la AKIN, la mortalidad es mayor. Los pacientes sin falla renal tienen una mortalidad de 3,8%, en el estadio 1 de 13,5%, en el estadio 2 de 37,8% y en el estadio 3 de 43,2%.41 La mortalidad de los pacientes con cirrosis y falla renal aguda irreversible es diez veces superior a treinta días en comparación con los pacientes cirróticos sin falla renal, con mayores requerimientos de UCI,

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ventilación mecánica y permanencia hospitalaria.42 Los pacientes que desarrollan falla renal aguda durante la hospitalización tienen mayor mortalidad que aquellos que ingresan con falla renal, así como es mayor la mortalidad en los que aumentan su estadio en la clasificación de la AKIN durante la hospitalización.43 Incluso pequeños incrementos en los niveles de creatinina por debajo de 1,5 mg podrían potencialmente tener efectos deletéreos en el curso de la enfermedad en los pacientes con cirrosis descompensada.44 A pesar de que utilizar un valor más bajo de incremento en la creatinina (criterios AKIN) permitiría un diagnóstico precoz de la falla renal aguda en la cirrosis, no se ha demostrado claramente que mejore la predicción de la mortalidad en estos pacientes en relación con el punto de corte actual de 1,5 mg/dl. Al menos en dos estudios, los pacientes con cirrosis y creatinina sérica menor de 1,5 mg/dl tuvieron menor mortalidad en comparación con aquellos que alcanzaron valores mayores a este nivel.45,46 Por tanto, con los datos actuales no es posible determinar si la clasificación de la AKIN mejora los criterios diagnósticos tradicionales de falla renal aguda en la cirrosis en términos de morbilidad y mortalidad. Los pacientes con falla renal aguda estadio 1 tienen claramente mayor mortalidad solo cuando hay una disminución significativa del filtrado glomerular expresada por un pico de creatinina mayor de 1,5 mg/dl.47,48 Es posible que a futuro deba modificarse la definición actual del SHR tipo 1, disminuyendo el valor final de 2,5 mg/dl.49 EVALUACIÓN Y MEDIDAS GENERALES

Una vez hecho el diagnóstico de falla renal aguda (estadio 1 de la AKIN), el manejo depende de identificar su causa. Debe

hacerse una historia clínica detallada para evaluar los factores precipitantes como infecciones, sangrado gastrointestinal, hipovolemia por pérdida de volumen y exposición a agentes nefrotóxicos. A continuación se presentan algunas recomendaciones importantes: • Establecer la presencia de infecciones realizando hemocultivo, urocultivo, radiografía de tórax, paracentesis con recuento de neutrófilos y cultivo de ascitis en frasco de hemocultivo a la cabecera. • Suspender todos los medicamentos que ocasionen pérdida de volumen (lactulosa, diuréticos), vasodilatación (IECA, antagonista de receptores de angiotensina, clonidina), vasoconstriccion renal (AINE) y nefrotoxicidad (aminoglicósidos, contrastes). • Si la creatinina es >1,5 mg/dl, iniciar expansión de volumen con albúmina o suero salino normal. • Si el paciente no responde a las medidas previas después de dos días, se debe iniciar la expansión con 1 g/kg día de albúmina hasta un máximo de 100 g por dos días. • Cuando se sospeche de necrosis tubular aguda por shock (séptico o hipovolémico) o exista evidencia de exposición a nefrotoxinas, hay que evaluar el inicio temprano de terapia de reemplazo renal. • En los pacientes sin evidencia de shock que no responden a las medidas generales y a la expansión de volumen con albúmina, debe evaluarse los biomarcadores urinarios de daño tubular como la uNGAL a fin de diferenciar entre necrosis tubular aguda (valores altos), azoemia prerrenal (valores bajos) y SHR (valores intermedios).25-27,50,51

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(24% frente a 11%) y disminuye la sobrevida libre de trasplante. Por eso se recomienda suspender tales medicamentos en estos pacientes, así como en los que tienen ascitis refractaria.51

PREVENCIÓN DEL SHR

Debido a la severidad y la elevada mortalidad del SHR, prevenir su aparición es una prioridad en los pacientes con cirrosis. Al menos seis escenarios favorecen las siguientes intervenciones:24-30,51 1. El riesgo de SHR tipo 1 alcanza 30% en los pacientes con peritonitis bacteriana espontánea. La administración de 1,5 g/kg de albúmina el primer día y 1 g/kg al tercer día disminuye esta complicación a un 10%, así como la mortalidad. Se recomienda principalmente en pacientes con creatinina >1,2 mg/dl, BUN >30 mg/dl y bilirrubina de 4 mg/dl. 2. En los pacientes con cirrosis y ascitis que tienen baja concentración de proteínas (<1,5 g) en el líquido ascítico, cirrosis avanzada Child >10, bilirrubinas >3 mg/dl, disfunción renal con creatinina >1,2 mg/dl y sodio <130 mEe/l, el uso de 400 mg día vía oral de norfloxacino hasta el trasplante disminuye el SHR desde un 41% a un 28%. 3. La pentoxifilina (400 mg cada 8 horas por 28 días) en los pacientes con hepatitis alcohólica disminuye el SHR desde un 35% en el grupo placebo hasta un 8%. 4. La paracentesis total mayor de cinco litros con expansión de 8 g/litro de albúmina disminuye el riesgo de disfunción circulatoria desde un 72% hasta un 17% y el riesgo de falla renal aguda. 5. El uso de antibióticos durante siete días en los pacientes con hemorragia digestiva variceal disminuye el riesgo de resangrado, falla renal aguda y la mortalidad (24% frente a 15%). 6. Recientemente se ha demostrado que el uso de betabloqueadores en pacientes con cirrosis y peritonitis bacteriana espontánea aumenta el riesgo de SHR

TRATAMIENTO DEL SHR

Paracentesis de gran volumen La paracentesis total (movilización completa de la ascitis) constituye un tratamiento rápido, seguro y efectivo para la ascitis refractaria, que es la manifestación más frecuente del SHR tipo 2. Hasta un 70% de los pacientes puede presentar disfunción circulatoria, que resulta de una exacerbación de la vasodilatación esplácnica cuando son removidos más de cinco litros, la que puede ser prevenida con la expansión con albúmina (8 g/l de ascitis removida).52 El uso de TIPS ha sido evaluado en seis ensayos aleatorizados controlados comparado con la paracentesis; las conclusiones fueron que facilita el control de la ascitis, disminuye el riesgo del SHR tipo 1 y mejora la sobrevida libre de trasplante, pero incrementa el riesgo de encefalopatía severa, por lo que se requieren estudios adicionales para evaluar su beneficio real en la práctica diaria.53,54 Vasoconstrictores y albúmina El uso de vasoconstrictores representa una paradoja en el tratamiento de los pacientes con vasoconstricción renal severa. La razón es su efecto sobre la circulación esplácnica, donde revierte el estado de hipovolemia efectiva relacionado con una disminución del volumen circulante efectivo secundario a la notoria vasodilatación a este nivel. De esta manera, los vasoconstrictores inactivan los sistemas neurohumorales que ocasionan la vasoconstricción renal y mejoran el flujo plasmático y la filtración glomerular.24,25

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La terlipresina es un agonista de la vasopresina (triglicil-lisina vasopresina) con actividad vasoconstrictora sobre los receptores V1 en el lecho esplácnico.55,56 Su uso en pacientes con SHR tipo 1 ha demostrado ser eficaz en un 40 a 60% en estudios no controlados.57 Los beneficios se han confirmado en dos ensayos aleatorizados controlados, donde se consiguió revertir el SHR en un 40% de los pacientes, alcanzando una respuesta completa con disminución de la creatinina a menos de 1,5 mg/dl en un promedio de siete días. En los respondedores se apreció mejoría en la sobrevida y no se presentaron efectos adversos graves.58,59 Los factores predictores de respuesta fueron un nivel de creatinina antes del tratamiento menor de 5 mg, una bilirrubina basal menor de 10 mg y un aumento de la presión arterial principalmente en las primeras 72 horas.60-62 Hubo recurrencia hasta en un 15% de los pacientes y pudo ser tratada con un nuevo curso de terlipresina. Tres metaanálisis de estudios controlados han evidenciado que la combinación de terlipresina y albúmina es capaz de revertir el SHR con mejoría de la sobrevida a corto plazo.63-65 Las guías europeas recomiendan el uso de terlipresina asociada con albúmina como primera línea de tratamiento en los pacientes con SHR tipo 1.66 La adición de albúmina a la terlipresina aumenta tres veces la respuesta comparada con la terlipresina sola.67 Esto puede ser explicado por el efecto expansor de volumen (aumenta la presión oncótica), la acción antioxidante y antiinflamatoria de la albúmina, que pueden contribuir a mejorar la disfunción endotelial.68 En los pacientes con SHR tipo 1 asociado a sepsis, el uso temprano de la combinación de terlipresina y albúmina es efectivo y seguro, como ha sido demostrado en un estudio piloto.69 En Estados Unidos de Norteamérica la FDA no ha aprobado el uso de la terlipre-

Cuadro 4. Uso de vasoconstrictores en el SHR

Vasoconstrictores 1. Terlipresina: 1 mg/4-6 h intravenosa. La dosis se aumenta hasta un máximo de 2 mg/4-6 h si después de tres días no hay una disminución de la creatinina >25% de los valores pretratamiento. La respuesta completa está indicada por la disminución de la creatinina a un nivel <1,5 mg/dl. El tratamiento se mantiene entre 5-15 días. La creatinina basal <5 mg/dl, la bilirrubina <10 mg/dl y el aumento de la presión arterial son factores predictores de respuesta. 2. Midrodine: 7,5 mg vía oral c/8 h por tres días y aumentar hasta 12,5 mg vía oral c/8 horas a necesidad. La dosis se titula hasta aumentar la PAM 15 mmHg 3. Octreotide: 100 ug subcutáneo c/8 h por tres días y aumentar hasta 200 ug subctáneo c/8 horas si es necesario. 4. Noradrenalina: 0,5-3 mg/h en infusión continua aumentando la PAM 10 mmHg. Albúmina Administración concomitante junto a los vasoconstrictores (1 g/kg de peso día 1 seguido de 20-40 g/día).

sina, por eso allí la terapia de elección es la combinación de midrodine (agonista alfa adrenérgico), octreotide (agonista de la somatostatina) y albúmina. La noradrenalina es un agonista adrenérgico que ha demostrado su utilidad en el tratamiento del SHR tipo 1. Después del estudio piloto inicial, donde alcanzó una respuesta en el 83% de los pacientes, tres estudios con un pequeño número de pacientes comparada con la terlipresina muestran una respuesta que oscila entre un 40 y 50%.70-73 En el cuadro 4 se especifican las recomendaciones sobre el uso de vasoconstrictores en los pacientes con SHR. Tratamiento no farmacológico El uso de TIPS ha sido evaluado al menos en seis estudios con un pequeño número de pacientes, alcanzando la reversión del

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SHR en el 50% y una mejoría a corto plazo de la sobrevida. La combinación con vasoconstrictores mejora la función renal y eventualmente normaliza la creatinina después de varios meses. Sin embargo, la enfermedad avanzada impide el uso de TIPS en un gran porcentaje de pacientes. El uso de diálisis de albúmina (MARS) ha sido ensayado en un pequeño número de pacientes con SHR tipo 1, pero no se han alcanzado resultados que permitan extender su uso en la práctica clínica. La terapia de reemplazo renal solo estaría indicada si no se consigue respuesta con los vasoconstrictores combinados con albúmina en los pacientes en lista de trasplante así como en los casos en que hay sobrecarga de volumen, acidosis metabólica e hiperkalemia. Su uso por más de ocho semanas representa una indicación para trasplante combinado hígado-riñón.23,26,27,66,74

y priorizar el trasplante teniendo en cuenta el valor específico que tiene el SHR sobre la mortalidad a tres meses.79 EL CASO PRESENTADO

En la paciente de nuestro caso clínico se confirmaron los criterios para un SHR tipo 1 en el contexto de una peritonitis bacteriana espontánea que acentuó el deterioro circulatorio. Adicionalmente, el uso de propranolol para la prevención del sangrado variceal pudo actuar en sinergia incrementando el deterioro hemodinámico, tal como ha sido descrito recientemente en pacientes con ascitis refractaria. Se inició tratamiento con la combinación de terlipresina y albúmina y el SHR revirtió después de cinco días con una creatinina final de 1,2 mg/dl, sin recaída. La paciente se encuentra actualmente en lista de espera para trasplante.

Trasplante de hígado El trasplante hepático representa la opción definitiva para el tratamiento de los pacientes con SHR tipo 1, ya que permite resolver la enfermedad hepática y revertir la falla renal funcional.22,66 La disfunción renal pretrasplante se puede asociar a una disminución de la sobrevida después del trasplante.75 Los pacientes trasplantados con SHR tienen un notorio beneficio en la sobrevida. No está claro si la combinación de vasoconstrictores con albúmina afecta la sobrevida postrasplante, pero la terlipresina, al mejorar la función renal, retrasa la necesidad de terapia de reemplazo renal, mejora la sobrevida en los candidatos a trasplante y ayuda a que estos pacientes alcancen un trasplante.76-78 En los pacientes que revierten el SHR podría darse el efecto paradójico de que al bajar el puntaje de MELD se retrase el trasplante. La recomendación sería mantener el resultado del MELD presente antes del tratamiento farmacológico

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⇐ Rolando José Ortega Quiroz ⇐ Luis Gonzalo Guevara Casallas ⇐ Jaime Holguín Rojas

Sección III. CIRROSIS Y SUS COMPLICACIONES

Síndrome hepatopulmonar roSSana román VargaS, FranciSco macHiaVello román

CASO CLÍNICO

Paciente mujer de 60 años con diagnóstico de cirrosis por hepatitis crónica C, ChildPugh C 12 puntos y puntaje MELD 16, acude al servicio de neumología para una evaluación previa al trasplante hepático. La paciente refiere disnea al reposo que se exacerba al pasar del decúbito a la posición sentada. Al examen físico evidencia una frecuencia respiratoria de 25 ventilaciones por minuto, cianosis y dedos en palillo de tambor. Su tratamiento actual incluye 20 mg propranolol en la noche, 200 mg/día de espironolactona, 40 mg/día de furosemida y 30 cc/día de lactulosa; niega antecedente de enfermedad pulmonar o cardiovascular. Exámenes auxiliares: Hb: 12 g/dl; 4300 leucocitos/mm3 (diferencial normal); 98 000 plaquetas/mm3; proteínas totales: 5.7 g/dl (albúmina 2.6 g/dl); bilirrubina total: 4.9 mg/dl (directa: 3.9 mg/dl); TGO: 65 U/l; TGP: 137 U/l; tiempo de protrombina: 19”/12”. La radiografía de tórax no muestra alteraciones significativas. El examen de gases arteriales arroja PaO2 55 mmHg y PaCO2 33 mmHg, y se encuentra una saturación de oxígeno de 80% en decúbito que disminuye a 75% en posición sentada.

☞

¿Cuál es el diagnóstico de esta paciente? ¿Qué diagnósticos diferenciales pueden plantearse? ¿Cuál es el manejo adecuado? ¿Podrá ser trasplantada con estas manifestaciones de insuficiencia respiratoria? PROBLEMA

Los síntomas y exámenes auxiliares de la paciente son consistentes con el síndrome hepatopulmonar (SHP), clásicamente descrito como la triada de enfermedad hepática, defectos en oxigenación y dilatación de la vasculatura pulmonar.1-3 Este síndrome es una complicación presente en 5-45% de los pacientes cirróticos, aunque también ha sido reportado en casos de hepatitis crónica, hipertensión portal sin cirrosis e incluso en insuficiencia hepática aguda.1-4 El SHP es una entidad que afecta a pacientes hepatópatas de toda edad, con incidencia pico en la sexta década de la vida, sin distinción de la etiología ni del estado de compensación de la enfermedad hepática.1,5 Su severidad es variable y se ha establecido como un factor pronóstico de mayor mortalidad general y de menor sobrevida luego del trasplante hepático.2

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

PATOLOGÍA

Los primeros estudios patológicos del SHP demostraron que este consistía en la aparición de dilataciones en la vasculatura pulmonar a nivel prealveolar y alveolar y, en algunos casos, de comunicaciones arterio-venosas en la circulación pulmonar.4,6-8 Mientras en una persona normal el diámetro promedio de un capilar pulmonar es de 8-15 µm, en los pacientes con SHP este aumenta hasta 50-80 µm, con reportes individuales de hasta 500 µm.2,8 Estos cambios se producirían en el SHP por efecto de los vasodilatadores circulantes que aparecen como resultado de la enfermedad hepática de fondo. El más importante y extensamente estudiado entre estos es el óxido nítrico (NO), cuya concentración en la sangre aumenta por una mayor actividad de las enzimas sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) e inducible (iNOS).2,8 La eNOS es a su vez estimulada por la producción hepática de endotelina 1 (ET-1), aumentada en condiciones patológicas, mientras que la iNOS es inducida por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), sintetizado por macrófagos a nivel pulmonar como respuesta probable a la traslocación bacteriana propia de los pacientes cirróticos. La evidencia que demuestra un rol del NO en la patogénesis de la dilata(a)

ción vascular pulmonar incluye una concentración aumentada del gas en el aliento de pacientes con SHP, que disminuye después de un trasplante hepático;2,3,8 la mejoría de la hipoxemia al usar inhibidores de la síntesis de NO8 y la reducción de la carga bacteriana con norfloxacino.3 Otro vasodilatador con rol probable en el SHP es el monóxido de carbono (CO), cuya concentración estaría aumentada por efecto de la hemo oxigenasa 1 presente en los macrófagos, también como respuesta a la traslocación bacteriana.2,8 Estos cambios en la vasculatura pulmonar explican la hipoxemia del SHP mediante tres mecanismos de fisiopatología respiratoria (figura 1): la alteración del cociente ventilación-perfusión (V/Q), la disminución de la difusión de oxígeno y la presencia de shunts en la vasculatura pulmonar; el primero sería el más importante para explicar la hipoxemia causada por el SHP.1 El cociente V/Q se encuentra alterado por un aumento de la perfusión a predominio basal (por efecto de gravedad, las dilataciones suelen ocurrir en las bases pulmonares) sin un aumento correspondiente de la ventilación alveolar. La difusión de oxígeno disminuye puesto que la molécula de O2 debe atravesar una mayor distancia desde el alveolo hasta el capilar dilatado y además, en particular en los pacientes (b)

Alveolo

Figura 1. Ventilación alveolar en un capilar normal (a) y en un capilar vasodilatado que además tiene una comunicación arterio-venosa (b), ambos cambios patológicos propios del síndrome hepatopulmonar. La vasodilatación impide que el oxígeno difunda hacia todos los eritrocitos y la comunicación arterio-venosa crea un shunt anatómico que favorece la llegada de eritrocitos no saturados con oxígeno a la circulación arterial (círculo gris oscuro: eritrocito desaturado; círculo gris claro: eritrocito saturado).

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Síndrome hepatopulmonar / Rossana Román Vargas, Francisco Machiavello Román

con hipertensión portal, el flujo sanguíneo pulmonar es hiperdinámico y disminuye el tiempo de exposición entre el gas alveolar y la sangre.7 Por último, en los pacientes con SHP severo existe shunting anatómico por la formación de comunicaciones arterio-venosas tras procesos de neoangiogénesis que contribuyen al pasaje de sangre desoxigenada hacia la circulación sistémica.2 CUADRO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO

Las alteraciones patológicas del SHP se traducen en manifestaciones clínicas como las que declara la paciente del caso en discusión. La disnea es el síntoma más frecuente del síndrome y es de instalación progresiva, presentándose inicialmente al ejercicio y eventualmente al reposo en la evolución natural de la enfermedad. Cuando la paciente refiere que su dificultad respiratoria se exacerba al pasar del decúbito a una posición erguida, describe el síntoma conocido como platipnea, y se explica porque al hacer tal cambio de posición la sangre se distribuye a las bases donde predominan las vasodilataciones, originando mayor hipoxemia mediante los mecanismos descritos anteriormente. Si bien la platipnea es característica del SHP, esta no suele verse frecuentemente y algunas series de pacientes reportan incluso que la ortopnea es un síntoma más común.1 Esta variación posicional de la oxigenación puede demostrarse con un oxímetro de pulso: una caída en la saturación de oxígeno ≥5% al sentarse o ponerse de pie, conocido como ortodeoxia, es un signo altamente específico de SHP cuando se presenta en un paciente con enfermedad hepática (también se ha evidenciado en shunts intracardíacos como una comunicación interauricular).3 Al examen físico pueden encontrarse cambios asociados a la hipoxemia crónica, como los dedos en palillo de tambor (figura 2),

Figura 2. Dedos en palillo de tambor con cianosis distal

y dependiendo de la severidad de la desaturación arterial, puede hallarse además cianosis; el resto del examen del aparato respiratorio por lo demás es normal. De manera complementaria, se ha visto que el estigma de enfermedad hepática que mejor se correlaciona con la presencia de dilataciones intrapulmonares es la existencia de telangiectasias.3,8 El diagnóstico diferencial incluye otra complicación pulmonar de la hepatopatía crónica: la hipertensión portopulmonar, cuya fisiopatología es inversa a la del SHP (persistencia de sustancias vasoconstrictoras en la sangre que aumentan la presión de la vasculatura pulmonar), aunque se han reportado casos de coexistencia de estas dos entidades.9,10 La hipertensión porto-pulmonar es menos frecuente (2-5%) que el SHP y no suele asociarse a grandes niveles de hipoxemia; el cuadro clínico y los estudios auxiliares demuestran compromiso de la función cardíaca derecha por aumento de la resistencia en la vasculatura pulmonar, sin defectos de shunt como en el SHP.10 Para confirmar el diagnóstico de SHP en nuestra paciente, deben demostrarse alteraciones en la oxigenación arterial y que estas son secundarias a la presencia de dilataciones intrapulmonares. El marcador más temprano de la alteración en la oxigenación arterial es el aumento de la gradiente alveolo-arterial (G A-a O2). Se ha definido un valor mayor a 15 mmHg (20 mmHg en

243

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

interauricular y no a un posible SHP). Este estudio tiene una alta sensibilidad, pero su limitación es su incapacidad para cuantificar el grado de shunt y distinguir si este ocurre debido a dilataciones reversibles de la vasculatura pulmonar o a la presencia de comunicaciones arterio-venosas.1,7,8

Tabla. Nivel de severidad del síndrome hepatopulmonar según PaO2

Nivel de severidad

PaO2

Leve

<80 mmHg y ≥70 mmHg

Moderado

<70 mmHg y ≥60 mmHg

Severo

<60 mmHg

mayores de 64 años, o un valor por encima del percentil 95 para la edad) como punto de corte para el diagnóstico.1,3 La presión parcial arterial de oxígeno (PaO2) se utiliza además para definir la severidad del SHP (tabla), con importantes implicancias para el pronóstico y tratamiento de la paciente.1,3,6,8 Con un GA-a O2 estimado en 53.5 mmHg y una PaO2 menor a 60 mmHg, los síntomas respiratorios de nuestra paciente podrían ser explicados por un SHP severo y ameritarían estudios posteriores para confirmar la presencia de dilataciones en la vasculatura pulmonar. Las herramientas diagnósticas consisten en estudios de imagen o función que buscan demostrar la presencia de shunts. El estudio inicial de elección es la ecocardiografía transtorácica (ETT) contrastada con una infusión endovenosa de microburbujas (el abordaje transesofágico permitiría una mejor ventana, pero en estos pacientes existe el riesgo de lesionar las várices esofágicas que suelen presentar). Al tener un diámetro aproximado de 20 µm, las microburbujas normalmente no deberían escapar de la circulación pulmonar y, por lo tanto, no deberían aparecer en el corazón del lado izquierdo. Ante la presencia de dilataciones intrapulmonares o comunicaciones arteriovenosas, sin embargo, se demuestra la aparición de burbujas en la aurícula izquierda después de cuatro ciclos cardíacos (de aparecer antes, el shunting se atribuiría a defectos a nivel cardíaco como una comunicación

De presentar alguna comorbilidad cardiopulmonar que también pudiese explicar su hipoxemia, se agregaría a la ETT contrastada un escan de perfusión con albúmina macroagregada (MAA scan) y marcada con 99m Tc para estimar en cuánto contribuye el SHP al defecto de oxigenación. Este utiliza el mismo principio de la ETT (la albúmina macroagregada no debería atravesar capilares pulmonares), con la ventaja de que permite estimar la fracción de shunt; una captación extrapulmonar mayor al 6% se correlaciona con la presencia de SHP.1,7,8 Al encontrarse en la paciente una PaO2 en rango de insuficiencia respiratoria, debería administrársele oxígeno al 100%. Si a pesar de esta medida no se corrige el defecto de oxigenación, hay que plantearse la posibilidad de que el shunt se debe a comunicaciones arterio-venosas; en ese caso, se indicaría una angiografía pulmonar para confirmarlo. Es necesario realizar este estudio, pues de verificarse tales comunicaciones estas deberían ser embolizadas antes de realizar el trasplante hepático. MANEJO Y PRONÓSTICO

El único tratamiento disponible para resolver este cuadro es el trasplante hepático. A diferencia de lo que sucedería en otra intervención quirúrgica, el defecto oxigenatorio de la paciente no contraindica el procedimiento; más bien, aumenta el nivel de prioridad para la obtención de un donante. Algunos centros añaden puntos al puntaje MELD por la presencia de hipoxemia y así priorizan a los pacientes con SHP.1

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Síndrome hepatopulmonar / Rossana Román Vargas, Francisco Machiavello Román

La sobrevida luego del trasplante hepático varía según las poblaciones estudiadas: algunos centros reportan que el SHP empeora la sobrevida luego del trasplante hepático mientras otros no informan diferencias.11,12 Estos estudios concuerdan, sin embargo, en que una PaO2 <50mmHg o una fracción de shunt ≥20% en el MAA scan son predictores de mortalidad posoperatoria. El tiempo de recuperación de los defectos oxigenatorios es variable. Se estima que alrededor del 85% de pacientes habrá corregido tales defectos entre seis a doce meses después del trasplante. Se cree que la presencia de malformaciones arterio-venosas explicaría por qué algunos pacientes persisten con hipoxemia después del primer año. Se han propuesto múltiples estrategias de tratamiento médico para inhibir la formación de vasodilatadores (mediante la administración de azul de metileno, L-NAME, pentoxifilina, norfloxacino o el consumo de ajo) con resultados variables, pero carecen de ensayos clínicos adecuados.1,13 Por el momento, la única estrategia que ha probado ser efectiva además del trasplante hepático es la administración de oxígeno cuando la PaO2 alcanza valores por debajo de 60 mmHg. Nuestra paciente, por lo tanto, requerirá de oxígeno en casa y un trasplante hepático prioritario a pesar de que sus niveles de hipoxemia predicen una mayor mortalidad asociada a este procedimiento.

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⇐ Rossana Román Vargas

⇐ Francisco Machiavello Román 245

Secciรณn iV

Masas hepรกticas y carcinoma hepatocelular

Sección IV. MASAS HEPÁTICAS Y CARCINOMA HEPATOCELULAR

Manejo de una masa hepática incidental JaVier Díaz Ferrer

☞

CASO CLÍNICO

Paciente mujer de 40 años de edad, aparentemente sana, médico de profesión, refiere como antecedente de importancia la ingesta de anticonceptivos orales desde hace aproximadamente ocho años. Acude a consulta debido al hallazgo incidental de una masa hepática de 4 cm en el segmento IV por ecografía. El examen físico no evidenció nada significativo: abdomen blando, no doloroso, no palpándose masa alguna. Exámenes de laboratorio: TGO: 21 UI/l; TGP: 24 UI/l; proteínas totales: 7,5 g/dl; BT: 0,9 mg /dl; fosfatasa alcalina: 102 UI/l; tiempo de protrombina: 12 seg; hemoglobina: 13 g/dl; plaquetas: 254 000; AFP normal; CEA normal; CA 19.9, normal. PROBLEMA

Una masa hepática incidental es una lesión de contenido sólido o líquido que suele encontrarse por lo general en un paciente sometido a técnicas de imagen por sintomatología abdominal inespecífica. Su naturaleza es muy variada y puede comprender desde lesiones benignas asintomáticas hasta lesiones de naturaleza maligna muy agresiva (tabla 1).

La historia clínica es muy importante para el enfoque diagnóstico. Antes de solicitar exámenes complementarios de laboratorio o de imágenes más sofisticados, debemos tener en cuenta lo siguiente en el planteamiento de los posibles diagnósticos: (i) la presencia de enfermedad hepática previa —cirrosis, hepatitis B o colangitis esclerosante primaria— debe hacernos pensar en carcinoma hepatocelular o colangiocarcinoma; (ii) la existencia de una neoplasia actual o reciente lleva a sospechar la posibilidad de un foco metastásico; y, (iii) si el paciente no tiene ningún antecedente ni sintomatología importante, pensaremos en hemangiomas, adenomas, hiperplasia nodular focal (HNF), etc. La ingesta de anovulatorios en una mujer joven conduce a considerar la presencia de un adenoma. Las características radiológicas de las lesiones nos orientan: si su contenido es sólido, se trata de tumores benignos o malignos; si es líquido, se trata de quistes o abscesos. Característicamente, los tumores con hipervascularización arterial pueden ser benignos, como el adenoma o la HNF; o malignos, como el carcinoma hepatocelular y algunas metástasis de tumores neuroendocrinos o del hipernefroma.2-4 La tomografía axial computarizada (TAC) abdominal y la

249

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Tabla 1. Lesiones hepáticas focales

Tumores benignos Hepatocelulares

Hiperplasia nodular focal, adenoma hepatocelular

Biliares

Cistoadenoma biliar, hamartoma biliar (complejos de von Meyemburg)

Quísticos

Quiste simple, quiste hidatídico, absceso piógeno/amebiano

Mesenquimales

Hemangioma cavernoso, lipoma, angiomiolipoma, leiomioma, fibroma, teratoma, tumor fibroso solitario, mielolipoma, mixoma

Otros

Infiltración grasa focal, pseudotumor inflamatorio

resonancia magnética (RM) con contrastes vasculares, gadolinio o férricos-ferumóxidos han desplazado las pruebas isotópicas y en muchos casos permiten obviar el diagnóstico histológico.5 Sin embargo, el estudio anátomo patológico es, a veces, el único procedimiento que garantiza el diagnóstico definitivo. Es útil para correlacionar las características y el origen de las lesiones metastásicas y para distinguir las lesiones displásicas del carcinoma hepatocelular. Asimismo, es imprescindible para distinguir el adenoma hepático de la HNF, o para identificar la naturaleza de algunas lesiones atípicas. En el enfoque diagnóstico inicial de una masa hepática incidental, generalmente la historia clínica y los primeros exámenes nos llevan a cuatro posibles escenarios:

Tumores malignos

• lesión con contenido líquido

Primarios

• lesión sólida en paciente sano

Hepatocelulares

Carcinoma hepatocelular, hepatocolangiocarcinoma, hepatoblastoma

• lesión sólida en paciente con hepatopatía crónica

Biliares

Colangiocarcinoma, cistadenocarcinoma

• lesión sólida en paciente con antecedente o sospecha de cáncer

Mesenquimales

Angiosarcoma, hemangioendotelioma epitelioide, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, liposarcoma, sarcoma indiferenciado, carcinosarcoma, rabdomiosarcoma

Propondremos un algoritmo que permita una aproximación diagnóstica y terapéutica (figuras 1 y 2).

Otros

Linfoma

Metastásicos Adenocarcinomas

Colon, pulmón, mama, estómago, páncreas, próstata, ovario; tumores del tracto urinario, tiroides

Escamosos

Pulmón, esófago, laringe, perineales

Otros

Sarcomas, linfomas, melanomas, neuroendocrinos

Fuente: adaptado de Pons y Llovet1.

LESIONES QUÍSTICAS

Quiste simple / poliquistosis hepática Denominamos quiste a toda lesión que está llena de líquido (figura 3). Los quistes hepáticos son lesiones congénitas; su incidencia va desde 0,5% hasta 7% en los reportes de necropsias.1,6-8 En su mayoría, los quistes hepáticos son únicos y no producen síntomas. En los casos asintomáticos solo se recomienda observación y seguimiento. La enfermedad poliquística del hígado es un término referido específicamente a la presencia de múltiples quistes en el 250

Manejo de una Masa hepática incidental / Javier Díaz Ferrer

Lesión hepática focal

Lesión líquida/quística

Figura 2

Lesión sólida

Asintomático TEM/ecografía: hemangioma típico NO

Sospecha de metástasis

Neoplasia conocida

Neoplasia desconocida

Tomografía espiral multicorte/resonancia magnética

Hemangioma atípico

Cirrosis

TEM/RM (wash out)

Biopsia percutánea

Hiperplasia nodular focal, adenoma

Adenocarcinoma, tumor neuroendocrino, etc.

Carcinoma hepatocelular

Figura 1. Algoritmo de manejo e interpretación de una lesión hepática focal

parénquima hepático y comúnmente se asocia a quistes en otros órganos (riñón, páncreas, etc.). Su diagnóstico es radiológico: por ecografía aparecen como una lesión anecoica, sin pared y con refuerzo posterior;1,7 y por RM como una lesión hiperintensa en T2 sin captación de contraste.5,6

Lesión líquida/quística

Asintomática: Ecografía: quiste simple

Sintomático: Ecografía: quiste complejo

Quiste hidatídico

Absceso Quiste atípico (considerar PAF) Cistoadenoma/ metástasis quística/ absceso

Figura 2. Algoritmo de manejo e interpretación de una lesión focal: líquida/quística

Figura 3. Quiste hepático simple de contenido homogéneo y bordes definidos

251

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

escleroterapia, resección quirúrgica, fenestración a cielo abierto o por vía laparoscópica. La aspiración percutánea fue una de las técnicas más empleadas, pero ha sido parcialmente abandonada por el elevado índice de recurrencias; sin embargo, puede utilizarse en aquellos pacientes con riesgo quirúrgico alto.7-11 Quiste hidatídico La hidatidosis hepática es una enfermedad endémica producida por céstodos del género Echinococcus. Los quistes hidatídicos deben diferenciarse de los biliares y de los tumores quísticos primarios (cistoadenomas y cistoadenocarcinomas biliares, hepatocarcinomas quísticos) o secundarios (metástasis quísticas) (figuras 4, 5 y 6). Figuras 4 y 5. Tomografía espiral multicorte (TEM) y ecografía con imagen quística multilobulada, con vesículas hijas y calcificación periférica, característica del quiste hidatídico.

Figura 6. TAC con imagen quística y membrana característica

Muy rara vez estos tumores producen síntomas compresivos o un abdomen agudo por sangrado intraquístico, sobreinfección o ruptura. Los pacientes sintomáticos han sido tratados con varias técnicas: aspiración percutánea, inyección de alcohol o

El diagnóstico se basa en la clínica del paciente, las técnicas de imagen y los estudios serológicos. La hidatidosis hepática suele ser asintomática durante varios años y su sintomatología varía dependiendo de la ubicación y tamaño del quiste. La ecografía detecta aproximadamente el 90-96% de los quistes hidatídicos hepáticos, es eficaz, de bajo costo y útil sobre todo en regiones endémicas. Sin embargo, es menos precisa que la TAC para detectar y delinear la extensión del quiste. La sensibilidad de la TAC es del 97-100%.8,9 La serología es diagnóstica hasta en el 70% de los casos.8,10 Se recomienda el tratamiento primario con mebendazol o albendazol o como adyuvante a la resección hepática.9,10 Absceso hepático (piogeno - amebiano) El absceso hepático es poco frecuente y se diferencia en dos tipos según el germen patógeno que lo produce (figura 7): piógeno (bacteriano) y amebiano (Entamoeba

252

Manejo de una Masa hepática incidental / Javier Díaz Ferrer

LESIONES SÓLIDAS

Hemangioma

Figura 7. Lesión líquida heterogénea con áreas de necrosis central, característica de un absceso hepático.

histolítica). El absceso piógeno es causado por gérmenes de origen gastrointestinal como consecuencia de una colangitis por obstrucción biliar (40% de los casos) o una bacteriemia portal secundaria a infecciones gastrointestinales como diverticulitis o apendicitis (15% a 20% de los casos),3,10,11 y con menor frecuencia de origen arterial (5% a 15%). La sospecha clínica se fundamenta en el mal estado general del paciente, la presencia de fiebre, anorexia, dolor en el hipocondrio derecho y leucocitosis. La TAC confirma el diagnóstico al objetivar una o varias lesiones quísticas con un halo perilesional hipercaptante en el estudio dinámico y en ocasiones con gas en su interior.3,10,11 Los hemocultivos son positivos en el 60% de los casos.11 El tratamiento incluye antibióticos junto al drenaje percutáneo o quirúrgico.10,11 El absceso amebiano es menos frecuente que el piógeno. Sus manifestaciones clínicas coinciden. Las pruebas de imagen no permiten diferenciarlo del absceso piógeno pero sí las serológicas, que son positivas en el 90% de los casos. El tratamiento de elección es el metronidazol, aunque debe considerarse el drenaje en los casos refractarios.12

Se encuentra hemangiomas hasta en 5% de la población adulta. La mayoría son asintomáticos y permanecen estables a lo largo del tiempo. El tratamiento de los pacientes con hemangiomas cavernosos del hígado sigue siendo controversial, con conductas que oscilan entre la expectación y la resección quirúrgica. El consenso está bien establecido en el caso de los hemangiomas sintomáticos o aquellos asociados al síndrome de Kasabach Merrit, donde la resección quirúrgica tiene indicación precisa.13-17 Frente a los asintomáticos y no complicados la decisión terapéutica depende del balance entre el riesgo operatorio y la historia natural de los hemangiomas no tratados. Mientras que el primer factor tiene relación con la experiencia del equipo quirúrgico o el estado del paciente, el segundo no está del todo claro. Por eso, algunos grupos especializados, dada la baja morbimortalidad asociada a las resecciones hepáticas en condiciones electivas, indican la cirugía en los hemangiomas gigantes asintomáticos con riesgo de ruptura. Este grupo de pacientes estaría definido por: lesiones de gran tamaño (mayor de 10 cm), lesiones de localización superficial, pacientes con necesidad de tratamiento antitrombótico u hormonoterapia prolongada, profesión del paciente y factores sociales. El patrón de crecimiento es otro factor a tener en cuenta: los hemangiomas que crecen un 25% del diámetro máximo en seis meses deben ser operados ya que se asocian con mayor riesgo de ruptura o error diagnóstico. La cirugía solo debe indicarse a aquellos pacientes que presenten algunos de los factores de riesgo mencionados.1,18 La técnica de resección quirúrgica más recomendada es la hemangiectomía o enucleación tumoral, respetando el parénquima sano circundante. La ligadura de la arteria hepática como único tratamiento o

253

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

(a)

(b)

Figura 8. Lesión hipodensa (a) que tras la inyección de contraste presenta realce periférico de la periferia al centro (b).

la radioterapia no deben ser utilizadas en este tipo de patología (figura 8). Hiperplasia nodular focal La HNF se presenta a cualquier edad y en ambos sexos. Algunos no la consideran un tumor propiamente dicho sino una malformación por proliferación celular. Generalmente es asintomática, incluso si alcanza gran tamaño, pues no se necrosa, no sangra ni se rompe espontáneamente. Se caracteriza por una cicatriz fibrosa central, células del retículo endotelial y colangiolos, lo que facilita su diagnóstico por imágenes (figura 9). La ecografía, la RM y la TEM pueden demostrar la cicatriz estrellada en cerca

del 50% de los pacientes, y combinadas con técnicas gammagráficas, aumentan la certeza diagnóstica, en especial si el radiofármaco es el ácido dimetilminodiacético (DISIDA) o 99mTc sulfuro coloidal. Cuando se usa DISIDA, la imagen inicial de la HNF es homogénea respecto al resto del hígado, pero después se hace más evidente por un retraso en la eliminación del trazador.1,8,17 En la RM, la HNF se comporta como imagen de baja densidad en T1 que se hace precozmente intensa, reforzada en T2, muy especialmente en la cicatriz central. En pacientes asintomáticos y sin alteraciones de la bioquímica hepática puede establecerse el diagnóstico de HNF mediante RM en un 70% de los casos.19,20 En el resto, el diagnóstico diferencial con un adenoma hepático requiere su estudio histológico. El tratamiento de la HNF es conservador. Se recomienda retirar los anticonceptivos orales para tratar de disminuir su tamaño. La resección quirúrgica solo se aconseja en caso de dudas diagnósticas.1 Adenoma hepático

Figura 9. TAC con imagen sólida con lesión expansiva de contornos bien definidos, de aspecto predominantemente redondeado, dependiente de segmento IV B, con cicatriz central.

El adenoma hepático (AH) es un tumor que aparece fundamentalmente en mujeres que toman anovulatorios durante un tiempo prolongado. El riesgo de padecerlo

254

Manejo de una Masa hepática incidental / Javier Díaz Ferrer

Figura 10. Imagen nodular captadora de contraste en fase arterial compatible con adenoma.

es mayor cuando la concentración de estrógenos es más alta. Si bien algunos autores proponen la observación y la suspensión de todo posible estímulo hormonal como estrategia terapéutica, la mayoría de los centros de referencia recomienda la resección quirúrgica cuando se sospecha un AH. Los argumentos a favor de la resección serían que esta habitualmente cura al paciente de sus síntomas, elimina las posibilidades de hemorragia, de transformación maligna y evita no tratar una lesión maligna que haya sido incorrectamente diagnosticada como benigna (figura 10).16 La elevada incidencia de resecabilidad, los reducidos índices de complicaciones quirúrgicas en equipos entrenados y el excelente pronóstico en el seguimiento a largo plazo de estos pacientes, avalan la conducta resectiva. Muchas veces es necesario realizar resecciones hepáticas extensas, lo que implica un elevado riesgo de sangrado intraoperatorio. Esto se debe a varios factores: (i) la mayoría de los AH tienen un diámetro máximo mayor de 10 cm; (ii) en la mayoría de los casos son de topografía central o con extensión central; (iii) el parénquima sano remanente frecuentemente es escaso y el margen de sección debe pasar muy cerca del tumor, el cual es muy vascularizado con múltiples pedículos arteriales; (iv) la mayoría de adenomas hepáticos

comprimen los vasos portales y las venas suprahepáticas mayores, alterando los planos anatómicos de segmentación hepática que permiten resecciones más seguras. Por ello, la conducta adoptada en los centros de referencia en cirugía hepática es resecar todas las lesiones clasificadas preoperatoriamente como AH, independientemente de su localización y tamaño, debido a la elevada incidencia de complicaciones relacionadas con este tipo de lesión. Carcinoma hepatocelular* El carcinoma hepatocelular (CHC) es el tumor primario más frecuente en adultos. El desarrollo del CHC ocurre por lo general en los pacientes con cirrosis independientemente del factor etiológico. En nuestro medio, el 85% de los CHC se desarrolla en este grupo de pacientes, por eso es un consenso mundial la vigilancia con ecografías cada seis meses para lograr detectarlos tempranamente y facilitar los tratamientos curativos.21-24 El diagnóstico del CHC se debe basar en técnicas de imagen. La TEM dinámica con captación de contraste en fase arterial y atenuación en la fase venosa (wash out) ha sido validada en diversos estudios y es aceptada como diagnóstica de CHC en los pacientes cirróticos de cualquier etiología y en pacientes con hepatitis crónica B (figura 11). En la TAC, el CHC aparece como una lesión hipodensa en fases basales que capta contraste en la fase arterial, para volverse hipovascular respecto al parénquima hepático en las fases portal y tardía.1,22 La RM muestra una lesión hipointensa en T1 e hiperintensa en *

255

Sobre el tema, consúltense los artículos de los doctores Fernanda Branco, Angelo Mattos, Eiji Suwa, Gabriel Moura y Giovana Sartori, pp. 260-269; Ángel Alberto Niño de Guzmán Salgado, pp. 270-277, y Livia Caprara Lionço, Ane Micheli Costabeber y Angelo Alves de Mattos, pp. 278290.

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Figura 11. Imagen nodular con captación de contraste en fase arterial y atenuación en fase venosa compatible con CHC.

T2, que en el estudio dinámico se comporta de forma similar a como lo hace en la TAC. 22 Recientemente, la angio-RM ha demostrado ser la mejor técnica para establecer el estadio del tumor, principalmente en la detección de nódulos de entre 1 y 2 cm.23 El tratamiento del CHC distingue dos grupos de pacientes: aquellos con cirrosis de fondo y aquellos sin cirrosis. En el primer grupo, la cirugía, la etanolización o radiofrecuencia pueden ser curativas en estadios tempranos, incluso puede darse el trasplante hepático en los pacientes que cumplen los criterios de Milán (tumor único <5 cm o tres tumores <3 cm cada uno) o el tratamiento paliativo como la quimioembolización en estadios intermedios. En el segundo grupo, la alternativa quirúrgica siempre será la más adecuada si el tumor está consignado al hígado y existe suficiente remanente hepático.

Generalmente implican, salvo los de colon, un pobre pronóstico. Los marcadores tumorales pueden resultar útiles pero su valor no es definitivo. El antígeno carcinoembrionario (CEA) está elevado en el 90% de las metástasis por cáncer colorrectal, mientras que el CA 125 suele elevarse en los tumores de páncreas y ovario, el antígeno prostático específico (PSA) en el cáncer de próstata y el ácido 5-hidroxi-indol-acético en la orina en el tumor neuroendocrino.19 En las pruebas de imagen, la TAC suele mostrar una lesión hipovascular con una captación característica. En los tumores neuroendocrinos, la gammagrafía con

Metástasis hepática El hígado es un órgano donde se asientan con frecuencia metástasis de una gran variedad de tumores malignos como, por ejemplo, de pulmón, estómago, colon, páncreas, vesícula biliar y vías biliares (figura 12).

Figura 12. Múltiples imágenes nodulares hipodensas y heterogéneas compatibles con metástasis.

256

Manejo de una Masa hepática incidental / Javier Díaz Ferrer

octreótide puede localizar el tumor primario y la extensión del tumor. Cuando el tumor primario es conocido, la biopsia solo es necesaria si existen dudas sobre la naturaleza de la lesión hepática.21 En cambio, si se desconoce el tumor primario, la punción con aguja fina es la prueba definitiva para orientar el diagnóstico. El tratamiento quirúrgico de las metástasis hepáticas puede alargar la supervivencia en el caso del cáncer colorrectal, los tumores neuroendocrinos y en algunos tumores renales,3,21 pero es controvertido en los restantes. En los casos múltiples o irresecables, la embolización transarterial, la radioembolización o la etanolización pueden ser una opción adicional a la quimioterapia sistémica. Esteatosis segmentaria (heterogénea) Una esteatosis heterogénea puede a menudo diferenciarse de un tumor por el aspecto geográfico y la presencia de estructuras vasculares normales en la lesión. Sin embargo, estas características no se hallan siempre presentes y la esteatosis puede mostrar un aspecto nodular, seudotumoral. Estos nódulos son hiperecogénicos a la ecografía. En la TAC, las lesiones son hipodensas antes y después de la administración del medio de contraste. A veces, el centro de los nódulos se realza más que la periferia, confiriendo un aspecto en escarapela. La parte anterior del segmento IV, adyacente al ligamento redondo, es una localización frecuente de la esteatosis focal. Por el contrario, la parte posterior del segmento IV y la región yuxta vesicular a menudo son respetadas por la esteatosis. Esto se atribuye a una disminución del flujo portal y a la presencia de anastomosis entre el sistema portal y las venas capsulares y císticas en estas regiones. La esteatosis heterogénea puede igualmente provocar seudolesiones en el tiempo portal de la TAC.

En la RM, las secuencias en eco de espín y sobre todo la secuencia ponderada en T2 son poco sensibles para detectar la esteatosis. Una zona hipodensa en la tomografía corresponde probablemente a una esteatosis focal si aparece normal en una imagen ponderada en T2. Cuando la esteatosis es importante, puede existir una hiperseñal en T1 y rara vez una hiperseñal en T2. La esteatosis focal puede demostrarse de manera más eficaz gracias a una secuencia de supresión de señal de la grasa. En este caso la zona de esteatosis aparece hipointensa. APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA

Siguiendo el algoritmo propuesto para la aproximación diagnóstica en el caso presentado al inicio, se consideraron los antecedentes y la historia clínica de la paciente, la que se muestra totalmente asintomática y con una lesión sólida por ecografía pero que no define mayores características. Se solicitó una TEM o RM con contraste endovenoso para aclarar o confirmar nuestra sospecha de una lesión hepática sólida benigna por tratarse de una mujer que ha usado anticonceptivos orales por varios años. La TEM se muestra en la figura 10 y llevó a la conclusión de que era compatible con un adenoma hepático. CONCLUSIONES

Las lesiones hepáticas incidentales o “incidentalomas” son hallazgos más frecuentes de lo que se piensa, y nos obligan a evaluar meticulosamente la historia clínica de los pacientes para determinar en qué contexto estamos encontrándolas. A partir de los datos reunidos, se debe trabajar un algoritmo diagnóstico y de manejo como el propuesto a fin de evitar exámenes innecesarios o una biopsia hepática, la que, sin embargo,

257

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Tabla 2. Características de las principales lesiones hepáticas benignas

Hemangioma

Prevalencia

Edad

F:M

5-20%

35-65

2-6:1

Localización

Tamaño

Características

Subcapsular 5-30 cm 90%

Sincrónico en pulmón o cerebro 10-15%.

-unifocal

Embarazo lo hace crecer. Rara vez coagulación IV diseminada - CID (síndrome KasabachMerritt)

HNF

2-3%

30-50

Subcapsular 5-15 cm 80%

8:1

-unifocal Adenoma

Raro

25-45

10:1

Subcapsular 5-15 cm -Frecuente unifocal

Raro >30 cm

Crecimiento con anticonceptivos orales, raro sintomático Asociado a anticonceptivos orales (>5años), diabetes mellitus, andrógenos o uso de esteroides. Puede ser sintomático.

debe realizarse en aquellos casos en los cuales el diagnóstico no puede aclararse con las imágenes.

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⇐ Javier Díaz Ferrer

259

Sección IV. MASAS HEPÁTICAS Y CARCINOMA HEPATOCELULAR

Manejo del carcinoma hepatocelular en el lóbulo caudado FernanDa Branco, angelo MattoS, eiJi Suwa, gaBriel Moura, gioVana Sartori

CASO CLÍNICO

Paciente varón de 71 años de edad con diagnóstico de cirrosis por hepatitis C genotipo 1 desde hace nueve años acude a una primera consulta. Informa haber realizado cribado semestral para el carcinoma hepatocelular con ultrasonido de abdomen y que el último examen reveló un nódulo hipoecoico de 2.8 cm en el segmento I. La tomografía abdominal con contraste evidenció captación de la lesión en la fase arterial y posterior lavado en la fase tardía, completando los criterios diagnósticos para carcinoma hepatocelular. El paciente no describe otras patologías y no toma ninguna medicación rutinariamente. Su última endoscopía data de hace tres meses y mostró várices esofágicas grado I. Nunca ha tenido hemorragia digestiva, ascitis o encefalopatía portosistémica. Se queja de fatiga y pérdida de 3 kg de peso en los últimos dos meses. Los resultados del examen clínico son: peso: 78 kg; presión arterial: 140/90 mmHg; no presenta asterixis o ictericia. Exámenes de laboratorio: hemoglobina: 11 g/dl; bilirrubina total: 1.2 mg/dl; bilirrubina directa: 0.8 mg/dl; tiempo de protrombina: 13 seg-82%; albúmina: 3.6 g/dl;

☞

plaquetas: 140 000 por mm3; creatinina: 0.8 mg/dl; AST: 98 UI/l; ALT: 112 UI/l; fosfatasa alcalina: 98 UI/l, y alfafetoproteína: 32 ng/ml; puntaje Child-Pugh A. INTRODUCCIÓN

La reciente generalización de la vigilancia ha llevado a la detección temprana del carcinoma hepatocelular (CHC) y, con ello, incrementado la posibilidad de recibir tratamientos curativos a quienes lo padecen.1 Los criterios para la indicación de terapias curativas más conocidos son los propuestos por el protocolo del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), que establece que en los pacientes con estadio funcional - performance status 0, Child-Pugh clase A, lesión única de CHC, presión portal normal y nivel de bilirrubina sérica normal, si el trasplante de hígado está contraindicado por la edad o por comorbilidades, la radiofrecuencia (RF) o la resección quirúrgica debe ser la terapia de elección.2 Sin embargo, en la evaluación individualizada de un paciente con CHC inicial, lo que llamamos “en la vida real”, puede ser que el tratamiento de primera línea que corresponda a esa etapa no sea factible o recomendado debido a la ubicación del tumor o a las comorbilidades; es

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Manejo del carcinoMa hepatocelular en el lóbulo caudado / F. Branco, A. Mattos, E. Suwa, G. Moura, G. Sartori

el fenómeno de “migración de tratamiento” que ocurre en los pacientes BCLC-A que tienen contraindicaciones para trasplante, cirugía de resección o RF, en los que todavía cabe una terapia alternativa con quimioembolización3 (TACE).* En los tumores ubicados en el lóbulo caudado, la elección del mejor tratamiento debe tener en cuenta no solo el tamaño del tumor y la función hepática sino también las dificultades técnicas de las terapias en este segmento del hígado. ANATOMÍA DEL LÓBULO CAUDADO

El lóbulo caudado del hígado, el segmento I, se encuentra entre el hilio hepático y la vena cava inferior. Anatómicamente se divide en tres partes: la porción paracava, el proceso caudado derecho y el lóbulo de Spigel. Todo el lóbulo caudado está atrapado en un anillo vascular constituido por la vena cava inferior posterior, por las venas hepáticas en las partes superior y anterior, y por el pedículo hepático en la porción ínfero-anterior. Es el único segmento del hígado que comparte su flujo de entrada con el sistema arterial y portal izquierdo y derecho, y el flujo de salida es directamente en la vena cava. El aporte arterial al lóbulo caudado es predominantemente de la arteria hepática izquierda, pero puede haber contribuciones de la arteria hepática derecha. Por estas razones, el lóbulo caudado representa uno de los segmentos más difíciles para el abordaje terapéutico del CHC (figura 1). El lóbulo caudado del hígado es un sitio raro de acometimiento de los tumores hepáticos primarios, con una prevalencia de alrededor del 5%.4-6 En dos estudios retrospectivos *

Sobre el tema, véase el artículo del doctor Ángel Alberto Niño de Guzmán Salgado, pp. 270-277.

Figura 1. Anatomía del lóbulo caudado (VHM: vena hepática media; VHI: vena hepática inferior).

con 500 y 800 pacientes cada uno, solo 3,6% y 6%, respectivamente, estaban ubicados en el lóbulo caudado.4,5 La tasa de supervivencia de los pacientes con CHC en el lóbulo caudado es más pobre que la de aquellos con CHC en otros sitios, ya que es más frecuentemente asociado con infiltración venosa portal por las venas hepáticas cortas o por la vena cava inferior (VCI), desarrollando rápidamente metástasis intrahepáticas. De hecho, Tanaka et al.7 demostraron que la supervivencia global del CHC en el lóbulo caudado fue significativamente más baja que la de 415 pacientes con CHC en otros segmentos del hígado (26% frente a 54%). Sin embargo, las tasas de supervivencia global en diferentes estudios son controvertidas.8-10 La recidiva del tumor tras el tratamiento y las metástasis se detectan más temprano en los CHC en el lóbulo caudado que en las otras partes del hígado debido a la infiltración vascular. La resección hepática forma parte del tratamiento convencional para los pacientes con CHC precoz. Sin embargo, cuando está ubicado en el lóbulo caudado, dada su íntima relación con la vena cava inferior, la vena porta y su localización posterior, es difícil de resecar. Por muchos años la

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resecciones son aún menos frecuentes.9,10 La resección aislada del lóbulo caudado fue descrita por primera vez por Lerut et al.16 en 1990; es una alternativa a las grandes resecciones, pero sigue siendo un desafío técnico debido al difícil acceso y su ubicación entre los grandes vasos.

Figura 2. Nódulo ubicado en el lóbulo caudado anterior a la vena cava inferior.

hepatectomía estuvo contraindicada en las lesiones en esta región. Hoy, la RF juega un papel clave en el tratamiento del CHC precoz porque es menos invasiva que la resección quirúrgica.11,12 Sin embargo, el CHC en el lóbulo caudado tiende a ser más difícil de tratar debido a que la ruta de la punción está rodeada por los principales vasos, como la vena porta y la vena cava inferior (figura 2).13,14 ESTRATEGIAS PARA EL MANEJO Y EVIDENCIA CIENTÍFICA

Resección quirúrgica Tradicionalmente, las lesiones en el lóbulo caudado han sido tratadas con la resección del caudado junto con el lóbulo derecho o el izquierdo para simplificar el procedimiento. La frecuente asociación del CHC con la cirrosis restringe el alcance de las hepatectomías mayores y las resecciones aisladas del segmento I pueden ser la mejor alternativa. Sin embargo, la eficacia de las resecciones más económicas no ha sido bien definida y la mayoría de los informes abarca pocos pacientes.7,15 Incluso en los centros donde el volumen de resecciones hepáticas es alto, la extirpación del lóbulo caudado comprende solo el 0,5% a 4% del número total de resecciones hepáticas y, aisladas, las

Reciente se ha demostrado que las tasas de supervivencia de los pacientes con CHC en el lóbulo caudado fueron comparables a las de los pacientes con CHC en otros sitios después de la cirugía,17 con tasas de supervivencia general y libre de enfermedad a los cinco años del 76% y 45% respectivamente. Estos datos apoyan la extirpación aislada del lóbulo caudado como un procedimiento oncológicamente apropiado para el tratamiento de pacientes seleccionados por preservar más parénquima hepático, en pacientes con cirrosis y con reducción de la probabilidad de sangrado asociado al mayor plano de transección en hepatectomías mayores.9 Los análisis tras las resecciones del lóbulo caudado han probado que la ubicación del tumor, la cirrosis hepática y el margen quirúrgico son los factores pronósticos independientes para la supervivencia global.18 Sin embargo, las complicaciones en algunas series pueden llegar al 52%.19 Resección quirúrgica laparoscópica La hepatectomía laparoscópica ha ganado aceptación en los últimos años. Cada vez más pruebas sugieren que la resección hepática mínimamente invasiva ofrece mejores resultados al paciente al disminuir la pérdida de sangre, el dolor, la morbilidad posoperatoria, y reducir la estancia hospitalaria en comparación con la cirugía abierta.20 Aunque la resección hepática no laparoscópica es todavía la alternativa principal en el tratamiento del CHC, la resección laparoscópica del tumor que se encuentra en el lóbulo caudado sigue siendo técnicamente

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difícil debido a su localización anatómica única.7,21 Las complicaciones posoperatorias y la recurrencia intra y extrahepática sugieren que la resección hepática puede no ser adecuada para el CHC que se encuentra en el lóbulo caudado.7,8,15 Sin embargo, en un estudio reciente que evaluó a un pequeño número de pacientes con tumores en el lóbulo caudado, Chen et al.22 reportaron éxito en la resección laparoscópica en casi la totalidad de los casos y sin mortalidad perioperatoria. Radiofrecuencia La ablación por radiofrecuencia (RF) es una técnica de tratamiento térmico localizado para inducir la destrucción del tumor mediante su calentamiento a temperaturas que exceden los 60 °C. El objetivo en los pacientes cirróticos es obtener la necrosis completa del tumor con una mínima repercusión en la función hepática y, por lo tanto, con buena tolerancia. Las indicaciones, complicaciones y efectos en la supervivencia de las terapias ablativas percutáneas son bien conocidos en la actualidad.23 La RF es menos invasiva que la cirugía y se ha convertido en el tratamiento de primera línea para el CHC menor de 3 cm en pacientes seleccionados.4,11,24-26 Shiina et al.27 revisaron los resultados de diez años de tratamiento con RF en pacientes con CHC y demostraron que es un procedimiento curativo y seguro, lo que resulta en una supervivencia de hasta diez años. Otros autores describen una tasa de supervivencia a tres años del 65%, complicaciones del tratamiento del 8% y una baja mortalidad del 0-5%.28 El éxito del tratamiento con RF en el CHC depende de una cuidadosa selección de los pacientes: tumores menores de 5 cm, pacientes con clasificación BCLC A y sin coagulopatía significativa (actividad de

protrombina >50%, plaquetas >50 000 x mm3). Sin embargo, aún se desconoce si la RF es tan eficaz para el CHC en el lóbulo caudado como lo es para el CHC ubicado en otros sitios del hígado. Existen pocos informes sobre la RF en el tratamiento del CHC en el lóbulo caudado, probablemente debido a las dificultades técnicas en el manejo cuando se trata de este segmento del hígado.4,13,29 La RF puede realizarse utilizando como principales vías la percutánea, la laparoscópica o por cirugía abierta. Creemos que la última debe ser la menos utilizada por ser más invasiva y, por lo tanto, la menos adecuada para aquellos pacientes con enfermedad hepática crónica subyacente al tumor. En una revisión de 3670 pacientes, las tasas de complicación de la RF percutánea, laparoscópica y abierta de los tumores hepáticos fueron de 7,2%, 9,5% y 9,9%, respectivamente.28 a) Radiofrecuencia percutánea La ablación percutánea con RF bajo orientación ecográfica es una de las opciones de terapia de primera línea para los pacientes con CHC en estadio temprano,30-32 con tasas de supervivencia general de 59,7% y 32,3% a los cinco y diez años respectivamente. Sin embargo, las recidivas tumorales son frecuentes.30 Es fundamental que los tumores sean visibles en el ultrasonido con una trayectoria aceptable entre el nódulo y la piel. El CHC en el lóbulo caudado se puede abordar por vía intercostal derecha o con el pase en el lóbulo izquierdo del hígado (figura 3). Generalmente se utiliza la vía anterior para el CHC en el lóbulo de Spiegel y la vía derecha para los CHC que se encuentran en la parte paracava y en el proceso caudado.

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Vía anterior izquierda

Vía derecha

Figura 3. Vías de abordaje para la RF

Las principales dificultades con el uso de la RF percutánea por ultrasonido para tumores ubicados en el lóbulo caudado son la larga distancia de la superficie de la piel al segmento I y que el lóbulo caudado está rodeado de varios vasos importantes. El efecto “disipador de calor” de estos grandes vasos disminuye la efectividad de la ablación. El efecto “sumidero” reportado por Thanos et al.33 es uno de los principales responsables de la ablación incompleta y la recurrencia local del CHC. Se ha informado que la presencia de vasos de al menos 3 mm de diámetro contiguos a los tumores hepáticos es un fuerte factor independiente relacionado con la destrucción incompleta del tumor por RF.34 En un análisis reciente, la recurrencia local fue alrededor de cinco veces más frecuente en los pacientes con CHC en el lóbulo caudado (22% frente a 4,5% en cuatro años) y puede atribuirse principalmente a un insuficiente margen de seguridad.5 La recurrencia local tras una RF percutánea en el lóbulo caudado en tres años varía del 12% al 60%.4,35 Un margen de seguridad de por lo menos medio centímetro para el tratamiento simultáneo de posibles lesiones satélites puede prevenir la recidiva tumoral local. Otra potencial solución a este problema sería el aumento del tiempo de ablación.36

Por otra parte, en una evaluación sobre la eficacia y seguridad de la RF en 1419 nódulos en 636 pacientes con CHC (231 nódulos en 207 pacientes se encontraban en lugares de alto riesgo), no hubo diferencia significativa en la tasa de complicaciones tempranas o la progresión local del tumor entre nódulos en lugares de alto riesgo (3% y 5,8%) y los de otros sitios (2% y 3,5%). Sin embargo, hubo algunas complicaciones en los tumores ubicados en lugares de riesgo que deben ser consideradas cuidadosamente.37 Las complicaciones pueden producirse después de la RF debido a la anatomía complicada de las estructuras involucradas.14 En general, la frecuencia de las grandes complicaciones de la RF percutánea varía de 0,6% a -8,9%.38 Tras el tratamiento con RF puede verse hemoglobinuria en los pacientes con tumores en el lóbulo caudado, relacionada a la destrucción celular en la vena cava inferior debido al calor generado por el electrodo de la RF. Se describen alrededor de 2,5% de complicaciones mayores como hemorragia, siembra en la vía de la aguja, absceso y perforación de víscera gastrointestinal.4,39,40 b) Radiofrecuencia laparoscópica El enfoque laparoscópico para la RF tiene ventajas frente a la RF percutánea: facilita el abordaje al tumor, mejora la exposición y permite el control inmediato y eficaz de sangrado. El ultrasonido intraoperatorio es un paso importante para evaluar la dimensión del tumor y la distancia desde la vena cava.41 La sonda de ultrasonido se pone en la superficie del lóbulo caudado alineada con la dirección de la VCI. Luego se mide el tamaño del tumor y la distancia entre el tumor y la VCI para determinar el sitio de la punción. El tratamiento ablativo consiste en uno o más ciclos de doce minutos en la lesión tumoral en el lóbulo caudado.

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Cuando se sospecha la posibilidad de ablación incompleta del tumor, el procedimiento debe repetirse. Las complicaciones posoperatorias más frecuentes son el derrame pleural (25,9%) y la hemoglobinuria transitoria (7,4%).42 A través de una revisión sistemática de la literatura comparando la RF laparoscópica con otras opciones terapéuticas para el CHC en el lóbulo caudado, el resultado global es semejante al de la resección quirúrgica. En un estudio retrospectivo de 27 pacientes que se sometieron a RF por laparoscopía para pequeños CHC solitarios del lóbulo caudado (tamaño medio de 2,8 cm), las tasas de supervivencia general fueron de 96,3%, 74,1% y 62,9% a uno, tres y cinco años, respectivamente.43 c) RF por cirugía de resección Estudios recientes sobre resultados a largo plazo de la ablación por RF en pacientes con CHC y buena función hepática (ChildPugh A) demuestran una respuesta completa superior a 90% y una supervivencia a cinco años tan altas como 70% en los pacientes que cumplen los criterios de BCLC para resección quirúrgica.35 Por lo tanto, una pregunta abierta es si la ablación por RF puede reemplazar a la resección quirúrgica como tratamiento de primera línea en los pacientes con CHC en estadio inicial.44 Aunque es controvertido, en general se acepta que la supervivencia a cinco años después de la RF percutánea es comparable a la de la resección quirúrgica en los casos de tumores pequeños.25,26,44-46 Entendemos que en los casos de tumores mayores de 3 cm la cirugía es la mejor alternativa terapéutica.47 Mediante un análisis de Markov, Cho et al.26 llegaron a la conclusión de que la ablación con RF y la resección hepática deben ser consideradas igualmente

efectivas en el tratamiento de pacientes con CHC menor de 2 cm. En un reciente metaanálisis de más de 21 000 pacientes para comparar los beneficios de la ablación por RF y/o inyección percutánea de etanol (IPE) con los de la resección quirúrgica en el CHC en estadio temprano (menor de 3 cm), aunque la resección quirúrgica se asoció con más complicaciones que las terapias percutáneas, la cirugía de resección fue significativamente superior en la tasa de supervivencia global y mostró una mayor tasa de supervivencia libre de recurrencia.48 Inyección percutánea de etanol (IPE) La IPE es un tratamiento curativo establecido para pequeños CHC. Es menos riesgosa que la RF porque el diámetro de la aguja utilizada es menor. Las tasas de supervivencia a uno y cinco años son de 87% y 54%,49,50 respectivamente. Desafortunadamente, la tasa de recurrencia tumoral es alta y el número de sesiones de tratamiento necesarias para lograr la ablación completa del tumor es mayor que en el tratamiento con RF. Hay solo unos pocos informes que utilizan la IPE en el tratamiento del CHC en el lóbulo caudado. Shibata et al.51 trataron a 25 pacientes con CHC en el lóbulo caudado con IPE. El tratamiento se llevó a cabo con éxito en el 92% de los pacientes. Se logró la ablación completa en todos los tumores después de un total de 67 sesiones en los 25 pacientes, con recurrencia local en el 28% y recurrencia en otras partes del hígado en el 60%. Entendemos que la terapia con IPE debe reservarse para tumores menores de 2 cm, dimensión en la que la terapia alcanza el máximo grado de éxito.52 Aunque la meta más importante es la supervivencia para evaluar el efecto terapéutico de la RF o la cirugía de resección, en el caso

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del CHC del lóbulo caudado este análisis es difícil por la baja prevalencia del tumor en esta localización. Son pocos los estudios publicados al respecto y el número pacientes, insuficiente. Por otra parte, en el “mundo real” las indicaciones de RF y cirugía son diferentes de paciente a paciente y de una institución a otra. Un caso que se decide tratar con RF o resección quirúrgica en una institución puede no tratarse de igual manera en otra. Quimioembolización (TACE) La TACE también ha jugado un papel en el manejo de los pacientes con CHC en el lóbulo caudado.6,53 Sin embargo, la variación anatómica de las arterias en este segmento del hígado impide el éxito técnico de la embolización selectiva por la falta de un suministro arterial único para el tumor. La terapia combinada con RF puede ser una alternativa.6

más adecuada en el manejo de los tumores ubicados en sitios difíciles como el lóbulo caudado. El abordaje laparoscópico para el tratamiento con RF permite la colocación repetida de la aguja y facilita el control inmediato y eficaz del sangrado. En este caso específico, la TACE no tendría éxito debido a multiplicidad de vasos que nutren los tumores ubicados en el lóbulo caudado. La evaluación cuidadosa por un equipo multidisciplinario que incluya cirujanos y radiólogos intervencionistas es necesaria para decidir la terapia más adecuada, especialmente para aquellos pacientes con tumores de características especiales como los localizados en el lóbulo caudado. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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NUESTRO CASO

En el caso presentado, el trasplante de hígado está contraindicado porque el paciente supera los 70 años, y también el abordaje quirúrgico convencional por la presencia de hipertensión portal con várices esofágicas. Sería posible tratar al paciente por RF percutánea. Sin embargo, hay que considerar la frecuente recidiva local por el efecto disipador de calor de la vena cava inferior y el restricto enfoque de la punción. A nuestro entender, el abordaje percutáneo es la terapia ideal para tumores menores de 3 cm en segmentos más mediales del hígado en pacientes con clasificación BCLC-A. Como nuestro paciente no tiene comorbilidades significativas que se opongan al abordaje quirúrgico mínimamente invasivo, nuestra opinión es que la RF laparoscópica es la

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⇐ Fernanda Branco ⇐ Angelo Mattos ⇐ Eiji Suwa ⇐ Gabriel Moura ⇐ Giovana Sartori

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Sección IV. MASAS HEPÁTICAS Y CARCINOMA HEPATOCELULAR

Quimioembolización y radioembolización en el tratamiento locorregional del carcinoma hepatocelular ☞

Ángel alBerto niño De guzMÁn SalgaDo

CASO CLÍNICO

DISCUSIÓN

Varón de 60 años, natural de San Martín, con cirrosis secundaria por alcohol fue admitido en el servicio de Gastroenterología con dolor en el cuadrante superior derecho. Al examen físico mostró estigmas de enfermedad hepática crónica y dolor a la palpación en el cuadrante superior derecho. Se encuentra lúcido y hemodinámicamente estable.

El carcinoma hepatocelular (CHC) es la sexta causa más común de neoplasia en el mundo.1 Su incidencia se ha elevado en los últimos tiempos, llegando a constituir la tercera causa más frecuente de mortalidad por cáncer.2 Debido a su presentación en estadios tardíos, las comorbilidades y el limitado número de donantes para el trasplante hepático ortotópico (THO), solo un 10% de quienes lo padecen reciben terapias curativas.3 De acuerdo con el sistema de estadificación del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (figura 1), la quimioembolización transarterial convencional (cTACE) representa la piedra angular en el tratamiento de la enfermedad de grado intermedio. Actualmente, este método tiene más controlada la liberación de la sustancia quimioterápica a través de la quimioembolización transarterial (DEBTACE). La radioembolización también es un tratamiento intraarterial que representa una forma alternativa para pacientes con CHC en estadio intermedio (BCLC B). Esta

Exámenes de laboratorio: leucocitos: 3500 por mm3; hemoglobina: 12.8 g/dl; glucosa: 100 mg/dl; urea: 35 mg/dl; creatinina: 0.8 mg/dl; AgHbs negativo; anti-VHC negativo; amilasa: 80 U/l; TGO: 75 U/l; TGP: 53 U/l; bilirrubina total: 2.5 mg/dl; tiempo de protombina: 12.9 segundos; albúmina sérica: 2.4 g/dl; AFP: 1500 mg/dl; CEA: 14.66. La ecografía abdominal muestra una masa única de 7 cm en el lóbulo derecho y el resultado de la tomografía espiral multicorte (TEM) es “masa sólida hepática compatible con carcinoma hepatocelular de 7 cm”.

270

Quimioembolización y radioembolización en el tratamiento locorregional del CHC / A. A. Niño de Guzmán S.

CHC

Estadio 0

Estadio A-C

Estadio D

PST 0-2, Child-Pugh A-B

PST 0, Child-Pugh A

Estadio muy temprano (0) Tumor único <2cm Carcinoma in situ

Estadio temprano (A)

Estadio intermedio (B)

Tumor único o 3 nódulos ≤3cm, PS 0

Tumor único

Multinodular PS 0

3 nódulos ≤3cm

PST >2, Child-Pugh C

Estadio avanzado (C)

Estadio terminal (D)

Invasión portal N1, M1, PS 1-2

B1, B2, B3, B4?

Presión portal/bilirrubinas Elevadas

Normal

Resección

Enfermedades asociadas

Transplante hepático

Sí

ARF/PEI

QETA

Tratamientos curativos; supervivencia a 5 años 40%-70%

Sorafenib

Abordajes paliativos; supervivencia a 3 años: 10%-40%

Tx sintomático; supervivencia <3 meses

Figura 1. Clasificación del Barcelona Clinic Liver Cancer

última consiste en inyectar micropartículas radioactivas no embólicas en la arteria hepática. Los estudios han demostrado que la radioembolización puede tener un rol en el tratamiento de los pacientes con enfermedad temprana (BCLC A) o enfermedad en estadio avanzado (BCLC C). En este artículo nos centraremos en la cTACE, la DEB-TACE y la radioembolización, en especial en el aspecto práctico de cada modalidad, incluyendo las razones científicas, el número de sesiones por tratamiento, los efectos adversos, el pronóstico clínico, la respuesta al tratamiento y los estudios en curso. DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN DEL CHC

El CHC se diagnostica en pacientes con cirrosis si presentan una lesión mayor a un

centímetro que realza en la fase arterial y se aclara en la fase venosa. A menos que se planee un análisis con marcadores genómicos, la biopsia ya no es necesaria porque el diagnóstico puede realizarse usando las guías de las asociaciones europea o norteamericana para el estudio del hígado.4,5 La evaluación del paciente incluye la historia clínica, el examen físico, las pruebas de laboratorio, las imágenes y la determinación de su capacidad para realizar tareas rutinarias (estatus de performance). La selección de la terapia específica sigue el modelo de estadificación del BCLC, basado en las características del tumor, el estadio de Child-Pugh y la capacidad del paciente de realizar actividades cotidianas. Aunque las recomendaciones para el tratamiento están disponibles para todos los estadios del BCLC, alrededor del 50% de los pacientes no puede recibir la modalidad del tratamiento recomendado. Como resultado, la cTACE, la DEB-TACE

271

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

y la radioembolización jugarán un importante rol terapéutico en muchos estadios del BCLC. La elección del mejor tratamiento para el paciente y su óptimo manejo requiere de un equipo multidisciplinario: hepatólogo, internista, cirujano, oncólogo, radiólogo intervencionista. MODALIDADES DE TRATAMIENTO DEL CHC

La emboloterapia se basa en que el parénquima hepático recibe el aporte sanguíneo de la vena porta en el 75% de los casos, mientras que el CHC recibe irrigación solo de la arteria hepática. Los tumores hepáticos crecen de forma rápida y la arteria hepática también se hipertrofia para lograr irrigar la neoplasia. Conociendo este mecanismo, se puede recurrir a la cateterización de la arteria hepática para liberar las sustancias quimioterápicas (drogas o radiación) a través de los vasos hipertrofiados, dejándolas eventualmente dentro o cerca del objetivo dependiendo del agente utilizado (figura 2). En el caso de la cTACE, el lipiodol se mezcla con una o más sustancias quimioterapéuticas (doxuribicina, cisplatino, mitomicina), las que se inyectan dentro del tumor Tumores

• Capilares: 5-10 µm • Arteriolas 10-20 µm

Vena porta

Arteria hepática

a través de la arteria hepática. El lipiodol actúa como un vehículo liberador para los agentes, depositándolos dentro o cerca de la tumoración. La cTACE implica la carga de drogas (doxuribicina) en microesferas liberadoras de fármacos; una vez inyectada cerca del tumor, una liberación lenta y controlada de las drogas tiene el efecto antitumoral que se espera. Con la radioembolización se inyectan partículas de 30 µm que son finalmente depositadas dentro del tumor, las cuales liberan sustancias radioactivas como veremos más adelante. Aunque los tres procedimientos tienen muchas similitudes, hay diferencias en lo que respecta a la selección del paciente y su monitoreo, la técnica y las complicaciones. Todos tienen resultados clínicos alentadores en materia de respuesta, tiempo de progresión y sobrevida de los pacientes, por lo cual están ganando aceptación. QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL

El cTACE consiste en la liberación de una o más sustancias quimioterapéuticas directamente al tumor por vía intraarterial hepática.6 El método se introdujo en la práctica clínica en los años 80 y representa la piedra angular del tratamiento de embolización a nivel mundial.7,8 Aunque es controversial, la droga más usada para la cTACE es la doxuribicina sola o en combinación con mitomicina C y/o cisplatino. La combinación de triple terapia es el método preferido en Estados Unidos de Norteamérica.9 Selección del paciente

Figura 2. La cateterización de la arteria hepática sirve para liberar las sustancias quimioterápicas (drogas o radiación) a través de los vasos hipertrofiados.

La cTACE está indicada para pacientes con estatus de performance y función hepática preservados, sin invasión vascular o

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Quimioembolización y radioembolización en el tratamiento locorregional del CHC / A. A. Niño de Guzmán S.

enfermedad extrahepática. En general, las contraindicaciones son: infección sistémica intratable, leucopenia (leucocitos debajo de 1000/l), insuficiencia renal o cardíaca, encefalopatía hepática, estatus de performance de 2, flujo hepatofugal y obstrucción de las vías biliares.10,11

demostrar la localización de la combinación droga/lipiodol. El estudio estándar para ver la efectividad del cTACE se hace con intervalos de dos a cuatro meses, dependiendo de la respuesta de la tumoración (figura 3).

Procedimiento

Resultados clínicos de la quimioembolización transarterial convencional

Los pacientes son típicamente admitidos por la mañana para recibir hidratación, antibióticos (opcionales) y antieméticos. El procedimiento se realiza cateterizando la arteria femoral (lo mismo que en la DEB-TACE y la radioembolización). La emulsión de lipiodol/quimioterápico se administra a la arteria hepática que perfunde la tumoración.11 El vehículo utilizado para liberar la droga es el lipiodol, un aceite de semilla de amapola que contiene 38% de iodina. Para obtener un efecto embólico y asegurar que la sustancia quede retenida en el tumor, se inyectan subsecuentemente 100-500 µm de partículas oclusivas blandas.12 El lipiodol permite a la droga concentrarse en el tumor y ser retenido por semanas, tomando en cuenta que la excreción del hepatocito es de siete días. Inmediatamente después del cTACE se realiza una tomografía computarizada para

Lo et al.13 y Llovet et al.14 publicaron dos estudios separados que establecen el beneficio de la cTACE en los pacientes con hepatocarcinoma. Ambos utilizaron intervalos fijos de quimioembolización comparados con la mayor terapia de soporte, concluyendo que la cTACE mejoraba la sobrevida en los pacientes con hepatocarcinoma irresecable. En otro estudio en fase 2 que incluyó a 8510 pacientes con hepatocarcinoma tratados con cTACE, Takayasu et al.15 describen que la función hepática, la alfafetoproteína, el tamaño del tumor, el número de lesiones y la invasión de la vena porta son elementos significativos en la sobrevida. Tales resultados fueron confirmados por un metaanálisis de siete estudios controlados ramdomizados, concluyendo que la cTACE es una modalidad de tratamiento efectivo para los hepatocarcinomas irresecables.16-17

(a)

(b)

Figura 3. (a) La resonancia magnética revela una masa localizada en el segmento 7 (flecha) que realza en la fase arterial. Esta misma imagen se aclara en la fase venosa, cumpliendo con los criterios de las guías de manejo del CHC. Este paciente fue sometido a cTACE. (b) Una TAC sin contraste inmediatamente después del procedimiento reveló una captación de lipiodol dentro de la tumoración (doble flecha). Hay zonas fuera del tumor (parénquima hepático) que también captaron lipiodol.

273

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Takayasu et al.18 publicaron otro estudio de 4966 pacientes en estadio A en el cual aplicaron esos criterios y obtuvieron resultados excelentes (sobrevida media de 3.3 años) con Child-Pugh, tamaño del tumor, niveles de alfafetoproteína y des-gamma carboxy protrombina como predictores independientes en la sobrevida del paciente. Complicaciones y eventos adversos El síndrome de postembolización se manifiesta con náuseas y vómitos; se maneja durante la hospitalización del paciente (1-3 días). Otras complicaciones posibles son: daño de los conductos biliares (5,3%),19,20 absceso hepático,19 úlceras gástricas o duodenales debido a un depósito inadecuado del agente quimioterapéutico, daño vascular (espasmo/disección por inyección del quimioterápico repetido por vía sistémica21) y ruptura del tumor (1%).19 QUIMIOEMBOLIZACIÓN CON MICROESFERAS DE DROGAS

mance y función hepática preservada pueden ser considerados para la DEB-TACE. Sin embargo, de acuerdo con los estudios clínicos, los pacientes ideales serían aquellos en quienes las lesiones se pueden aislar angiográficamente, de tal manera que las inyecciones sean muy selectivas. De manera parecida a la cTACE, las microesferas se introducen dentro del tumor. Las guías recomiendan hasta cuatro tratamientos dentro de los seis meses después del diagnóstico.25 Éxito clínico Diversos estudios clínicos demuestran el fundamento farmacocinético de la DEBTACE en el tratamiento.22,26 Una de las razones de este tratamiento es incrementar la retención intratumoral y disminuir la biodisponibilidad, lo que se traduce en un bajo rango de toxicidad.27,28 Complicaciones

La DEB-TACE y la cTACE se basan en el mismo concepto. Es un proceso en el cual se cargan microesferas capaces de absorber las drogas quimioterapéuticas. Esa propiedad permite liberar las drogas de una manera controlada y sostenida, llevando a una reducción significativa de la concentración en plasma cuando se compara con la cTACE.22 La fuerte interacción entre las microesferas y las drogas puede atribuirse a un proceso de intercambio iónico entre las moléculas aniónicas de la droga y el sulfonato o carboxil de hidrogel de las microesferas.23,24 Selección del paciente En general, los pacientes en estadios intermedios según la clasificación del BCLC B y que tengan un buen estatus de perfor-

Los estudios han reportado un buen perfil de seguridad de la DEB-TACE. Aunque la exposición sistémica es reducida con la liberación controlada de la droga en el microambiente tumoral, se han visto algunos efectos adversos similares pero con mucha menor frecuencia que la cTACE. Estos incluyen dolor, náuseas, vómitos, daño vascular, falla hepática, formación de abscesos y ruptura del tumor. RADIOEMBOLIZACIÓN

La técnica de la radioembolización consiste en liberar altas dosis de radiación en el sistema arterial hepático. Es diferente a la terapia de radiación externa, donde las limitaciones de la dosis y la radiosensibilidad hepática restringen la cantidad de radiación que puede ser liberada al tejido hepático

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Quimioembolización y radioembolización en el tratamiento locorregional del CHC / A. A. Niño de Guzmán S.

(a)

(b)

Figura 4. (a) La imagen de resonancia magnética trifásica (fase venosa) evidencia una tumoración de 6 cm (flecha). Este tumor mostró un realce en la fase arterial consistente con el CHC. (b) Resonancia magnética con contraste seis meses después de la radioembolización con yttrium-90. El tumor mide ahora 3 x 3 cm y cumple los criterios de Milán para trasplante.

para no provocar enfermedad hepática inducida por radiación (ascitis, hepatomegalia anictérica, elevación de la fosfatasa alcalina).3,29,30 Se liberan altas dosis (30 µm de tamaño) de partículas radioactivas al tumor a nivel lobar o segmentario. A diferencia de la cTACE o la DEB-TACE, la oclusión vascular no es el objetivo de la radioembolización. Las microesferas son introducidas sin causar oclusión vascular pero emiten radiación beta.31 Consecuentemente, debido a que la oclusión del vaso no existe, los pacientes son dados de alta después de dos a seis horas del procedimiento. Selección del paciente En la última década se ha ganado experiencia en la técnica de radioembolización. Aunque inyectar en forma segmentaria en la tumoración fue el mecanismo estándar en la mayoría de emboloterapías, la radioembolización, con un perfil de toxicidad mejorado, parece jugar un rol en la enfermedad más avanzada.32,33 Esto incluye pacientes con estatus de performance de 1 a 2 y enfermedad multifocal con o sin trombosis venosa portal. Debido a que las inyecciones seg-

mentarias no son obligatorias, las infusiones lobares intentando abarcar mayor territorio hepático se realizan de rutina.34 Mientras la cTACE y la DEB-TACE requieren hospitalizar al paciente, la radioembolización se puede realizar en forma ambulatoria, lo que se traduce en una mejor calidad de vida.33,35 Finalmente, a diferencia de la cTACE y la DEB-TACE, solo incluye un tratamiento, con posteriores esquemas de seguimiento según la necesidad del paciente. Éxito clínico Varios estudios han descrito el buen pronóstico y éxito del procedimiento. Algunos autores confirman que la radioembolización puede usarse en pacientes con invasión vascular sin riesgo de hepatitis isquémica. Complicaciones Los efectos adversos de la radioembolización son distintos a los producidos por las emboloterapias. Los más importantes son la fatiga, la fibrosis en el parénquima hepático y la colecistitis. La enfermedad hepática inducida por radiación es muy rara cuando se hace una buena selección del paciente.

275

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

CONCLUSIONES

La quimiembolización y la radioembolización son terapias locorregionales transarteriales que han ganado amplio reconocimiento en el tratamiento de los hepatocarcinomas. Aunque los estudios que comparan la cTACE con la DEB-TACE no llegan a conclusiones precisas, parece que la segunda es mejor tolerada en los pacientes con enfermedad más avanzada. De manera similar, los estudios que comparan la cTACE con la radioembolización no muestran ventajas en la sobrevida, aunque en la radioembolización con yttrium-90 los pacientes sufren menor toxicidad. Se espera que las terapias de combinación —es decir, las terapias locorregionales y las sistémicas— mejoren en el futuro. Quizá más adelante las indicaciones alcancen mayor especificidad, así como también se afine la selección de los pacientes que se beneficiarán con una u otra.

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⇐ Ángel Alberto Niño de Guzmán Salgado 277

Sección IV. MASAS HEPÁTICAS Y CARCINOMA HEPATOCELULAR

Abordaje terapéutico curativo del carcinoma hepatocelularª liVia caprara lionço, ane Micheli coStaBeBer, angelo alVeS De MattoS

CASO CLÍNICO

Paciente varón de 65 años, fumador, con diagnóstico de cirrosis por hepatitis C acude a consulta de rutina. No tiene historia previa de ascitis, encefalopatía portosistémica ni hemorragia digestiva. El examen físico arroja buen estado general, lucidez, orientación, presión arterial normal, aunque discreta ictericia. El abdomen está blando, depresible y no doloroso a la palpación, con esplenomegalia. El hígado era palpable debajo del reborde costal, con superficie irregular y consistencia dura. No presenta edema de miembros inferiores o asterixis. Exámenes de laboratorio: hemoglobina: 11.2 g/dl; hematocrito: 35,3%; 8370 leucocitos totales/µl; 65 000 plaquetas/µl; actividad de protrombina: 46%; INR: 1.8; creatinina: 1,4 mg/dl; urea: 49 mg/dl; sodio: 132 mEq/l; potasio: 4.3 mEq/l; albúmina: 3.0 g/dl; bilirrubina total: 3.1 mg/dl; bilirrubina directa: 1.9 mg/dl; ALT: 68 UI/l; AST: 75 UI/l; glucosa: 123 mg/dl; alfafetoproteína: 22 ng/ml; puntaje MELD: 21. La endoscopía digestiva alta provista por el paciente muestra várices esofágicas y a

Traducido del portugués por el Dr. Martín Tagle Arróspide.

☞

señales de gastropatía hipertensiva portal, mientras la ecografía abdominal revela un hígado de contornos irregulares, textura heterogénea, una imagen nodular de 4 cm en el lóbulo derecho y leve ascitis. Se solicitó resonancia magnética nuclear, la que evidenció un nódulo de 4.3 cm en el segmento VII con realce arterial y wash out en las fases venosa y tardía, sin presencia de trombos en la vena porta. EL PROBLEMA

Nuestro paciente tiene compromiso de la función hepática (puntaje Child-Pugh B), hipertensión portal y es portador de un nódulo hepático con característico wash out en imágenes, sugestivo de carcinoma hepatocelular (CHC). Se trata de un único nódulo de menos de 5 cm y no hay evidencia de diseminación extrahepática o de invasión vascular. El perfil vascular típico del CHC en los exámenes de imagen dinámicos (tomografía computarizada y resonancia magnética) permite su diagnóstico con una sensibilidad de 89% y una especificidad de 96% sin necesidad de métodos invasivos.1 De acuerdo con las guías más recientes

278

AbordAje terApéutico curAtivo del cHc / L. Caprara L., A. M. Costabeber, A. Alves de Mattos

de la Asociación Norteamericana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD),2 la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) y la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC),3 los nódulos con más de un centímetro y patrón vascular típico en un hígado cirrótico son diagnosticados como CHC y deben ser tratados como tales. El CHC es la neoplasia maligna primaria más común del hígado, la quinta más frecuente y la tercera causa de muerte por cáncer en el mundo.4,5 Cada año se diagnostican más de un millón de casos nuevos de CHC. La cirrosis es el mayor factor de riesgo para su desarrollo. Cerca del 80% de los casos están relacionados con hepatopatías crónicas por los virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC).6-9 El riesgo acumulativo para el desarrollo de CHC en cinco años en los pacientes con cirrosis varía entre 5% y 30%, dependiendo de la etiología (mayor en los pacientes con hemocromatosis hereditaria y los infectados por el VHC), la región geográfica o el grupo étnico, así como de la gravedad de la cirrosis (mayor en los pacientes con enfermedad avanzada).10 MANEJO DEL CHC

Las opciones de tratamiento del CHC abarcan las terapias quirúrgicas (resección y trasplante hepático) y las no quirúrgicas (ablación percutánea, quimioembolización transarterial – TACE, radioembolización y terapia sistémica).11,12 La terapia ideal es el trasplante de hígado, la que además de eliminar el tumor trata la enfermedad de fondo. Pero dada la escasez de órganos, hay que tener en cuenta algunos criterios de manejo terapéutico (de la hepatopatía subyacente), las características

del CHC, el número de nódulos, el tamaño del tumor y la invasión vascular.11 El pronóstico de los pacientes con CHC depende de la extensión tumoral, del grado de compromiso de la función hepática y del tratamiento que reciban. Hay varios puntajes que combinan la función hepática y/o estadificación tumoral y/o el estado de performance del paciente, y solo el sistema BCLCb asocia la estadificación con la indicación de tratamiento. El uso de este sistema de estadificación es preconizado por la EASL, la EORTC3 y la AASLD2. El estadio 0 incluye a los individuos asintomáticos con cirrosis compensada (ChildPugh A), con tumor único de menos de 2 cm de diámetro, sin invasión vascular ni diseminación. En esos casos, la resección quirúrgica o ablación por radiofrecuencia ofrecen altas probabilidades de curación, con sobrevida a cinco años superior al 80%. El estadio A abarca a los individuos con función hepática preservada (Child-Pugh A o B), con tumor único de menos de 5 cm y un máximo de tres nódulos de hasta 3 cm. Estos pacientes pueden ser tratados con intención curativa mediante trasplante hepático o ablación percutánea, con sobrevida a cinco años de 50% a 75%. El estadio B (intermedio) comprende a los individuos con tumores multinodulares que exceden los criterios anteriormente descritos, sin invasión vascular ni extrahepática, con función hepática y estado general conservados. Si es categorizado como Child A, el paciente puede beneficiarse de la quimioembolización; su sobrevida esperada promedio es de veinte meses. Los individuos con función hepática preservada pero con invasion vascular, extensión extrahepática o compromiso leve del estado general,

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Véase la figura 1 el artículo del Dr. Ángel Alberto Niño de Guzmán Salgado, p. 271.

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corresponden al estadio C (avanzado). En ese grupo, el único tratamiento que hasta el momento ha mostrado beneficio en la sobrevida es el sorafenib (sobrevida media de once meses). Por último, los pacientes con compromiso grave del estado general o con función hepática muy afectada (Child C) y que no son candidatos a trasplante de hígado corresponden al estadio D o terminal. La sobrevida media de estos pacientes es de tres meses y su tratamiento debe ser sintomático. Las terapias potencialmente curativas son la resección quirúrgica, el trasplante hepático y las terapias abláticas percutáneas como la radiofrecuencia y la alcoholización, las cuales serán discutidas en este artículo.

RESECCIÓN

La resección constituye la terapia de elección para los pacientes con CHC (lesión única) en ausencia de cirrosis. Entre los pacientes con hepatopatía crónica, los candidatos a esta modalidad terapéutica son los que tienen nódulo único, cirrosis compensada (Child-Pugh A), bilirrubina normal y ausencia de hipertensión portal clínicamente significativa (ausencia de várices esofágicas o esplenomegalia con plaquetas <100 000/mm3 o gradiente de presion venosa hepática <10 mmHg). Estos pacientes presentan bajo riesgo de falla hepática posoperatoria y tienen una sobrevida promedio de 74% a cinco años, mientras que los pacientes con bilirrubina >1 mg/dl y signos de hipertensión portal tienen una sobrevida de 25%.13 Los pacientes con CHC en estadio muy precoz (tumor con diámetro inferior a 2 cm) tratados por cirugía alcanzan una sobrevida a cinco años de aproximadamente 90%.14 Los pacientes con cirrosis avanzada tienen un riesgo de mortalidad de 55% a un año

debido a falla hepática o hipertensión portal.15 En este grupo, los tratamientos agresivos para neoplasia ofrecen poco beneficio en la sobrevida si la enfermedad de fondo no es tratada en conjunto (como en el trasplante hepático). Así, la resección hepática está generalmente contraindicada.16 La mortalidad operatoria de hasta 8% en la hepatectomía por CHC se asocia a un aumento de la incidencia de la hemorragia periperatoria en los cirróticos con hipertensión portal.16 La morbilidad posoperatoria tiene relación con el grado de disfunción hepática subyacente, el volumen del remanente hepático, la pérdida de sangre, la necesidad de transfusiones y las comorbilidades. La estrategia para reducir tal morbilidad es la cuidadosa selección de los pacientes, además del uso de técnicas intraoperatorias que minimicen las pérdidas de sangre como el clamping intermitente de la triada portal y la reducción de la presión venosa central con el manejo anestésico.17 De esta manera, las tasas de mortalidad y morbilidad relacionadas con la resección hepática por CHC han disminuido, siendo menores a 5% en los grandes centros.18,19 La resección hepática ha sido el tratamiento primario para el CHC en pacientes seleccionados con enfermedad limitada. Es importante señalar que, a diferencia de la terapia ablativa, permite la evaluación patológica del espécimen como en el trasplante hepático. Debe destacarse que su eficacia depende de la habilidad del cirujano para realizar una resección completa y mantener un remanente hepático con adecuado volumen, perfusión y drenaje biliar.20 El curso posoperatorio tras una resección está directamente relacionado con la extensión de la enfermedad, siendo mejor en pacientes con tumores solitarios, pequeños, confinados al hígado y sin invasión vascular.

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La multifocalidad y la invasión macrovascular son contraindicaciones mayores para resección en el CHC, teniendo en cuenta las altas tasas de recurrencia (>95%) y sobrevida menor de 25% a cinco años.18,21 El mayor problema de la resección es la recurrencia tumoral, que excede el 70% en cinco años. El mejor predictor de recurrencia es la presencia de invasión macrovascular en sitios adyacentes a la lesión primaria.22-24 La recurrencia por diseminación es más común en los primeros dos años de seguimiento. Después de este período, si se diagnostica una lesión focal en el hígado es considerada un tumor de novo.23 No hay terapia adyuvante o neoadyuvante efectiva que reduzca la tasa de recurrencia. Se han publicado numerosos estudios, especialmente con el uso de interferón posoperatorio.25-27 Mientras tanto, pese a un metaanalisis reciente que sugiere la reducción de la recurrencia del CHC en los pacientes con hepatitis viral, los datos son insuficientes para recomendar esta alternativa.28 El tipo y extensión de la resección también están asociados con el curso posoperatorio. Usualmente se recomienda márgenes amplios de resección (1 a 2 cm). Un estudio prospectivo randomizado con 169 pacientes sometidos a resección por CHC evidenció mayor sobrevida en aquellos con márgenes amplios.29 Muchos tipos de resección hepática, incluyendo hepatectomías mayores, son realizadas actualmente por laparoscopía en centros especializados.30 Estudios recientes han demostrado la seguridad de la resección laparoscópica del CHC y la mejoría del curso posoperatorio, sobre todo en los cirróticos.31-33 Aun así, no existen indicaciones formales para la resección hepática laparoscópica y los criterios de selección varían entre las instituciones. Un consenso de especialistas realizado en el año 2008

concluyó que las mejores indicaciones para laparoscopía son las lesiones solitarias de menos de 5 cm localizadas en segmentos anteriores, distantes del hilio hepático y de la vena cava.34 Otro estudio reciente mostró que la resección laparoscópica puede ser segura en pacientes seleccionados con tumores de localización central, próximos a las venas hepáticas mayores o a la vena cava inferior.35 De cualquier forma, el abordaje abierto clásico es el preferido para las resecciones complejas o que demanden procedimentos adicionales como reconstrucción vascular o biliar.33 La mayoría de los especialistas considera que la cirrosis descompensada es una contraindicación para la resección hepática laparoscópica.36 La hipertensión portal, evidenciada por la presencia de várices esofágicas mayores que grado I y/o un conteo de plaquetas menor a 8 x 1010/l son generalmente criterios de exclusión para el abordaje laparoscópico.30 Hasta el momento no existe un estudio randomizado controlado que compare la resección laparoscópica con la abierta. Mientras tanto, los metaanálisis evidencian algunas ventajas del primer procedimiento,37-39 entre ellas la significativa reducción de la pérdida de sangre intraoperatoria y de la necesidad de transfusiones, lo que podría ser explicado en parte por el efecto hemostático del neumoperitoneo y por la visión magnificada que ofrece.37,40 Hay otros parámetros de evaluación posoperatoria —como la baja tasa de descompensación por ascitis y falla hepática y la reducción del tiempo de internamiento— que abonan en favor de la resección laparoscópica. Otro aspecto relevante es la evolución oncológica. La mayoría de los autores describe que las tasas de márgenes comprometidos con la resección laparoscópica fueron menores o similares que con la abierta.40 Además, no hubo diferencia significativa en la sobrevida libre de recurrencia y en la sobrevida

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general, lo que sugiere que la cirugía laparoscópica no compromete los principios oncológicos. Una limitación de la resección laparoscópica es su baja reproducibilidad ya que solo se realiza en pocos centros especializados donde los cirujanos tienen experiencia tanto en cirugía laparoscópica como hepática. El desarrollo de nuevas tecnologías y la robótica ciertamente expandirán el uso de la laparoscopía en el manejo del CHC. TRASPLANTE HEPÁTICO

Posiblemente el trasplante hepático es la mejor opción terapéutica para los pacientes con nódulo único y cirrosis compensada, pero es la terapia de elección para aquellos con cirrosis descompensada (Child B o C) y con CHC que cumplan los criterios de Milán,41 pues trata tanto el tumor como la enfermedad hepática de fondo. El sistema MELD, utilizado para la asignación de órganos desde febrero del 2002 en Estados Unidos de Norteamérica y junio del 2006 en Brasil, clasifica a los pacientes con cirrosis según la gravedad de la enfermedad y el riesgo de muerte. Los pacientes con diagnóstico de CHC reciben puntos adicionales en el puntaje MELD debido a un aumento esperado de 10% en la mortalidad.42 En un estudio realizado en nuestro medio verificamos que la curva de sobrevida de los pacientes en lista de espera (independientemente de la realización o no del trasplante hepático) en la era pos-MELD fue más favorable que la de los pacientes listados en el período pre-MELD (p=0,009) y que esa diferencia se mantuvo en los estimados a largo plazo, con una sobrevida de 54,54% a cinco años y 44,64% a diez años para los pacientes listados en la era posMELD y 43,17% y 41,75% en el período pre-MELD. En la era pos-MELD, los

pacientes presentaron más frecuentemente diagnóstico de CHC tanto en el momento de ingreso en la lista como en el momento del trasplante hepático (p<0,001).43 En una revisión sistemática sobre los criterios de Milán como factores pronósticos independientes que afectan el curso del postrasplante hepático, se evidenció que estos mismos son los principales determinantes del pronóstico de los pacientes. Aquellos pacientes que cumplieron los criterios de Milán tuvieron una sobrevida semejante a la de los pacientes sin neoplasia sometidos a trasplante hepático.44 Algunos estudios sugieren que pueden aplicarse otros criterios en la selección de pacientes con CHC para trasplante hepático sin perjuicio en la sobrevida. Yao et al.45 encontraron que los pacientes con tumor único de hasta 6.5 cm o hasta tres lesiones siendo la mayor de 4.5 cm y un diámetro tumoral total de 8 cm (los llamados Criterios de la Universidad de California en San Francisco) tuvieron una sobrevida postrasplante hepático de 90% a un año y de 75,2% a cinco años, mientras que los pacientes con tumores que excedían estos criterios tuvieron una sobrevida a un año de 50%. Otra propuesta de criterios expandidos que incluye pacientes con hasta tres tumores de hasta 5 cm y diámetro tumoral total menor de 10 cm no estuvo asociada a una reducción en la sobrevida en comparación con los pacientes que satisfacían los criterios de Milán.46 Teniendo en cuenta la creciente indicación de trasplante en los pacientes con hepatopatía crónica relacionada a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), es importante evaluar la asociación entre EHNA y mortalidad precoz por enfermedad cardiovascular postrasplante hepático (en los primeros treinta días). Pese a no haberse encontrado diferencia significativa entre la mortalidad

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global por otras causas, la mortalidad precoz fue mayor en los pacientes con EHNA: 40,5% de las muertes tuvo relación con enfermedades cardiovasculares.47 El riesgo de progresion del CHC se correlaciona con el tiempo de espera en la lista de trasplante hepático, por lo tanto, la TACE, la alcoholización percutánea y la ablación por radiofrecuencia se han utilizado para prevenir el crecimiento del tumor. Según algunos autores,48 estas estrategias también reducen la recurrencia del CHC postrasplante. Dentro de los procedimentos recomendados para disminuir la progresión tumoral, la ablación por radiofrecuencia parece tener mejores resultados, obteniendo la necrosis completa de tumores con menos de 3 cm de diámetro.49 Sin embargo, es difícil evaluar el impacto de estos métodos en la sobrevida de los pacientes debido a la ausencia de estudios randomizados con casuística adecuada.44 Cabe destacar que varios estudios observacionales han mostrado el papel de los tratamientos locorregionales en la disminución de la tasa de abandono de pacientes en la lista de trasplante. Por lo tanto, en los centros de trasplante hepático donde el tiempo de espera en lista es superior a los seis meses, deben considerarse estas terapias neoadyuvantes.49-51 En una revisión publicada en el año 2006 sobre el papel de la TACE en pacientes candidatos a trasplante hepático en lista de espera, el procedimento no aumentó el riesgo de complicaciones posoperatorias, pero tampoco se encontraron evidencias suficientes de disminución en la tasa de abandono ni pruebas que permitan la expansión de los criterios de selección de los pacientes.52 El diseño metodológico de los estudios que avalen el impacto de la TACE en esta población de pacientes es difícil de realizar, lo que no permite una conclusión más definitiva.

En un análisis por intención de tratar en pacientes con criterios expandidos para CHC (lesión única de hasta 6.5 cm o hasta tres lesiones de 4.5 cm y diámetro tumoral total de hasta 8 cm), la probabilidad acumulativa de abandono en 6, 12 y 18 meses fue de 7,2%, 37,8% y 55,1%, respectivamente. Si se aplicasen los criterios de exclusion de la United Network for Organ Sharing (UNOS), las tasas serían de 11%, 57,4% y 68,7%.53 En ese estudio, las terapias ablativas (como la quimioembolización preoperatoria) se asociaron a un menor riesgo de abandono cuando se aplicaron los criterios de la UNOS. De forma semejante, en un estudio prospectivo analizado por intención de tratar que incluyó a 116 pacientes con CHC en lista para trasplante y sometidos a quimioembolización, aquellos pacientes con respuesta completa o parcial a la terapia (ausencia de viabilidad tumoral o devascularización de más de 30%) tuvieron mayor sobrevida. La tasa de abandono de los pacientes que cumplieron los criterios de Milán fue de 2,9%.54 En el estudio de Maddala et al.,55 que evaluó a 54 pacientes en lista de trasplante sometidos a quimioembolización de tumores de diámetro variable, se encontraron tasas de abandono de 15% y 25% en seis y doce meses, respectivamente. Un estudio caso-control publicado en el 2006 que comparó a pacientes tratados con quimioembolización frente a ablación por radiofrecuencia antes del trasplante hepático, no evidenció diferencia significativa en la sobrevida general, la sobrevida libre de enfermedad, la recurrencia tumoral o la mortalidad por recurrencia tumoral.56 La realización de downstaging (subestadificación) en pacientes que exceden los criterios de Milán es también un factor a ser considerado, pero requiere mayor

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estudio.50,57,58 En una revisión sistemática elaborada por Gordon-Weeks et al.,59 los pacientes sometidos a downstaging presentaron sobrevida de 82% a 100% a un año, 79% a 100% a tres años y 54,6% a 94% a cinco años. La Conferencia Internacional de Consenso en Trasplante de Hígado para CHC sugiere,60 en lo que se refiere a downstaging, que la TACE podría utilizarse con ese objetivo. Debe respetarse un período mínimo de tres meses de observación entre el downstaging y el trasplante. Recalcamos que las guías de EASL/ EORTC3 no recomiendan la realización de downstaging. TERAPIAS ABLATIVAS PERCUTÁNEAS

Las terapias ablativas locales son las mejores opciones de tratamiento para aquellos pacientes con nódulos pequeños que no son candidatos a resección o a trasplante hepático.15 La destrucción de células tumorales se logra mediante la inyección de sustancias químicas como, por ejemplo, etanol o ácido acético, o por modificación de la temperatura: tratamientos hipertérmicos, donde se obtiene una temperatura tisular entre 60 y 100 oC (ablación por radiofrecuencia, ablación por láser y ablación por microondas) o la crioablación, en la cual la temperatura llega entre -20 y -60 oC. En la mayoría de estos procedimentos el abordaje es percutáneo y guiado por ecografía, mientras que en algunos casos es necesaria la laparoscopía.3

ción de contraste en la lesión tumoral refleja necrosis tumoral, mientras que la persistencia de captación de contraste indica fracaso del tratamiento. Alcoholización La inyección percutánea de etanol es una técnica bien establecida para el CHC de tipo nodular.61 Causa necrosis por coagulación de los tumores por deshidratación celular. Su eficacia depende del tamaño tumoral, siendo mayor en las lesiones con menos de 3 cm.63 Alcanza necrosis completa en el 90% de tumores de menos de 2 cm, el 70% de tumores entre 2 y 3 cm y el 50% de tumores entre 3 y 5 cm.62,64 En pacientes Child A con tumores en estadio precoz, la alcoholización presenta tasas de sobrevida a cinco años de 47% a 53%.65,66 Se trata de un método de bajo costo y con pocos efectos adversos. La diseminación tumoral ocurre en un 0,7% y la mortalidad asociada al procedimiento es de 0,1%. Requiere inyecciones repetidas y, como ya fue mencionado, raramente causa necrosis completa en tumores mayores a 3 cm debido quizá a la presencia de septos intratumorales que impiden el acceso del etanol a todo el volumen tumoral.67

Actualmente, la ablación por radiofrecuencia es la primera elección para la ablación local, pero la alcoholización sigue siendo una opción importante por su bajo costo.61

Comparada con la ausencia de tratamiento, la alcoholización prolonga el tiempo de sobrevida de los pacientes con disfunción hepática leve a moderada y nódulos de hasta 5 cm.68 Existe una alta tasa de recurrencia local, particularmente en lesiones menores de 3 cm. El tamaño tumoral de más de 3 cm y la presencia de cápsula en lesiones con menos de 3 cm son factores de riesgo significativos para la recurrencia intrahepática.69

La respuesta al procedimiento debe ser evaluada después de un mes por exámenes de imagen dinámica.62 La ausencia de capta-

La alcoholización presenta menor sobrevida libre de recurrencia comparada con la radiofrecuencia.70

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Radiofrecuencia El objetivo de la radiofrecuencia es causar injuria térmica al tejido tumoral a través de la energía electromagnética.67 Un factor que determina el éxito del procedimiento es la destrucción de todo el tejido tumoral viable y lograr un adecuado margen libre de tumor.71 La eficacia de la radiofrecuencia en tumores menores de 2 cm es similar a la de la alcoholización, sin embargo, requiere menos sesiones de tratamiento. La eficacia en tumores superiores a los 2 cm es mayor a la de la alcoholización.72-74 Cinco estudios clínicos randomizados comparan la radiofrecuencia con la alcoholización en el tratamiento del CHC precoz, demostrando que la primera tiene mayor efecto antitumoral que la alcoholización, alcanzando mejor control local de la enfermedad.72,75-78 Los metaanálisis que incluyen estos trabajos confirman que la radiofrecuencia ofrece un beneficio mayor en la sobrevida en comparación con la alcoholización, particularmente para tumores mayores a 2 cm, estableciéndola como la técnica ablativa percutánea estándar.74,79 Otros trabajos que evalúan los resultados a largo plazo de la radiofrecuencia demuestran tasas de sobrevida a cinco años de 51% a 64% en pacientes Child A con CHC precoz y de hasta 76% en aquellos con criterios BCLC para resección quirúrgica.80-82 Esta tasa de sobrevida es similar a la de la resección quirúrgica.64,82 En dos estudios randomizados la radiofrecuencia fue tan efectiva como la resección quirúrgica en la sobrevida general y la sobrevida libre de recurrencia, con menos complicaciones.83,84 Las limitaciones de esta técnica son su alto costo y su mayor tasa de eventos adversos en comparación con la alcoholización (hasta 10%), como derrame pleural y sangrado peritoneal. La mortalidad relacionada con el procedimento varía entre 0%

y 0,3%.76,85,86 La localización subcapsular y el tumor indiferenciado están asociados a un aumento de riesgo de diseminación peritoneal, constituyendo contraindicaciones para la radiofrecuencia.85,87 Hay estudios que comparan la radiofrecuencia y la resección como tratamientos de primera línea para el CHC pequeño y solitario. Dos estudios randomizados reportaron resultados disímiles. El primero no halló diferencias significativas y el segundo sugirió ventajas en la sobrevida a favor de la resección.70,84 Un estudio no controlado mostró resultados semejantes entre resección y radiofrecuencia en pacientes BCLC 0.83 Aunque es elogiada,88 entendemos que no hay robustez en los datos para recomendar que la resección quirúrgica sea sustituida por la radiofrecuencia como primera línea de tratamiento en los pacientes con CHC precoz (BCLC A).

RECOMENDACIONES

En el caso presentado al inicio debe proponerse una terapia curativa de acuerdo con las recomendaciones de BCLC, refrendadas por las guías de las AASLD,2 EASL y EORTC.3 Los tratamientos potencialmente curativos para el CHC incluyen la resección quirúrgica, el trasplante hepático y las terapias ablativas percutáneas como la radiofrecuencia. Como nuestro paciente presenta várices esofágicas, esplenomegalia y trombocitopenia, además de función hepática alterada, está contraindicada la cirugía como primera alternativa. Se sabe que en estos casos el curso posresección es desfavorable. La presencia de un nódulo único de 4.3 cm cumple los criterios de Milán41 para trasplante hepático. Además, el compromisso hepático (Child B) y la hipertensión portal corroboran este abordaje.

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Si no hay contraindicación y el tiempo de espera en lista de trasplante es mayor a seis meses, las terapias ablativas percutáneas pasan a ser las indicadas para disminuir la progresión tumoral y la posibilidad de abandono de la lista. Si existiesen comorbilidades importantes que hagan inviable la indicación de trasplante hepático, podrían considerarse las terapias ablativas percutáneas como tratamiento definitivo si la lesión es accesible por métodos de imágenes. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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⇐ Livia Caprara Lionço ⇐ Ane Micheli Costabeber ⇐ Angelo Alves de Mattos

290

Secciรณn V

Trasplante hepรกtico

Sección V. TRASPLANTE HEPÁTICO

Hepatitis C MELD 18 con comorbilidades LuiS S. MarSano obando

☞

HISTORIA CLÍNICA

Paciente varón de 62 años de edad con diagnóstico de hepatitis C, genotipo 1b y carga viral alta acude a consulta. Fue tratado hace cinco años con pegIFN y ribavirina con respuesta parcial de >2 log a las doce semanas, pero con carga viral positiva para el VHC a las veinticuatro semanas. El tratamiento se descontinuó. Desde hace cinco años tiene diagnóstico de hipertensión, la que se trata con carvedilol, pero últimamente su presión arterial ha bajado. Fuma treinta cigarrillos al día desde hace treinta años. En los últimos tres meses ha desarrollado edema progresivo. Desde hace un mes presenta distensión abdominal con sensación de llenura temprana, por lo que está comiendo muy poco. No tiene dieta especial. Se queja de dificultades para dormir en la noche y se siente adormilado durante el día; tiene dificultades para calcular sus cuentas. Los resultados del examen clínico son: 75 kg de peso, presión arterial de 100/60 mmHg (presión arterial media [PAM] = 73 mmHg), disminución de masa muscular, leve ictericia y edema 3(+) en las piernas. El examen del abdomen muestra signo de oleada positivo. No tiene asterixis.

Exámenes de laboratorio: anemia normocítica con 10 g/dl de hemoglobina; plaquetas: 81 000 por mm3; leucopenia: 3200 por mm3; INR: 1.4; Na: 124 mEq/l; K: 4.2 mEq/l; urea 16 mg/dl; creatinina: 1.4 mg/dl; bilirrubina: 3.0 mg/dl; ALT: 68 UI/l; AST: 75 UI/l; fosfatasa alcalina: 98 UI/l; proteína total: 6.4; y albúmina: 2.8 g/dl. Hace tres meses su bilirrubina era de 2.5 mg/dl y su creatinina de 0.6 mg/dl. MELD 18; Child-Pugh B (9 puntos). Se realizó su primera colonoscopía hace tres años con buena preparación y hallazgos negativos. Nunca ha tenido endoscopía alta. Su último ultrasonido fue hace nueve meses y no mostró evidencias de ascitis ni tumor. No ha recibido vacunas desde su niñez. No toma ninguna medicación. EVALUACIÓN INICIAL

(i) Cirrosis El paciente con cirrosis tiene riesgos especiales, los que se deben al desarrollo de hipertensión portal y sus complicaciones y la malnutrición basal con estado hipermetabólico que agrava la malnutrición. Corren peligro de muerte en caso de infecciones y están en riesgo de desarrollar

293

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

carcinoma hepatocelular. La evaluación inicial debe cubrir estos aspectos. Los pacientes con cirrosis necesitan una endoscopía alta para evaluar la presencia de várices esofágicas o gástricas, y de esta manera dirigir la decisión de uso de betabloqueadores, ligadura de várices u otra intervención. Es importante evaluar los hábitos alimentarios para asegurar una nutrición adecuada. Se les debe ofrecer aquellas vacunas (tabla 1) que disminuyen

el riesgo de infecciones letales, en especial la de influenza, neumococo y hepatitis A y B; también la de varicela zóster si el paciente no tiene malnutrición severa ni está inmunocomprometido por alguna medicación. El cirrótico debe tener ecografía del hígado con estudios doppler para evaluar la probable presencia de carcinoma hepatocelular o trombosis de las venas porta, mesentéricas o esplénica. El ultrasonido de hígado debe repetirse cada seis meses.

Tabla 1. Vacunas para adultos con enfermedad hepática crónica o con cirrosis Vacuna

Cuándo debe ofrecerse

Calendario

Influenza inactivada

Después de los seis meses

Anual; dosis alta después de los 65 años de edad

Tétano, difteria, Tos ferina

En la primera visita

Primero Tdap, después Td cada diez años. Tdap en cada embarazo (semana 27-36).

En cada embarazo Varicela

En la primera visita, si no está inmune. No en inmunocomprometido ni en el embarazo

2 dosis, 4-8 semanas aparte

Papiloma virus humano; mujer

Si es mayor de 11 años y menor de 26 años

3 dosis a los 0, 1 y 6 meses

Papiloma virus humano; varón

Si es mayor de 11 años y menor de 21 (26 años si es hombre que tiene sexo con hombres)

3 dosis a los 0, 1 y 6 meses

Zóster

A los 60 años, aun si ya tuvo zóster. No en inmunocomprometido

1 dosis

Sarampión, paperas, rubéola (MMR)

En la primera visita, si ha nacido antes de 1958 y es seronegativo. No en inmunocomprometido ni en el embarazo

2 dosis, 4 semanas aparte

Neumococo PPSV 23

En la primera visita

Cada cinco años x 2 dosis antes de los 65 años, una dosis final a los 65 años (total 2-3 dosis)

Meningococo

En la primera visita si es recluta militar, estudiante que vive en ciudad universitaria o internado, tiene entre 16-21 años de edad, tiene esplenia funcional o infección por VIH.

2 dosis, 2 meses aparte; MCV4 hasta los 55 años y MPSV4 después de los 55 años

Hepatitis A

En la primera visita, si no está inmune

2 dosis a los 0 y 6 meses

Hepatitis B

En la primera visita, si no está inmune.

20-40 mcg intramuscular en deltoides a los 0, 1 y 6 meses; o a los 0, 1, 2 y 12 meses

Tdap = tétanos, difteria, tos ferina; Td = tétanos y difteria; MCV4 = vacuna antimeningocócica conjugada; MPSV4 = vacuna meningocócica polisacárida

294

Hepatitis C MeLD 18 Con CoMorbiLiDaDes / Luis S. Marsano Obando

(ii) Mantenimiento de la salud Deben evaluarse los riesgos que corresponden a la edad y género de cada paciente, además de los relacionados a su tipo de vida y comorbilidades. Esto incluye: Papanicolaou, mamografía, colonoscopía de despistaje a partir de los 50 años (anual en caso de colangitis esclerosante primaria asociada a enfermedad inflamatoria intestinal), densidad ósea, evaluación digital de la próstata, educación para dejar de fumar y beber alcohol (con medicación adicional si es necesario), control de la diabetes, control de la hiperlipidemia, etc. Nuestro paciente es fumador. El consumo de tabaco agrava la fibrosis hepática y aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular y complicaciones vasculares en el corazón y el cerebro. Si el paciente recibe trasplante hepático y fuma, aumentará su riesgo de cáncer de la vía orofaríngea y pulmón, y también de hipertensión y complicaciones cardiovasculares. Estos factores tornan obligatorio el desarrollo de un plan para dejar de fumar. (iii) Malnutrición La malnutrición en el cirrótico es casi universal, y se agrava por su estado hipermetabólico. Estos pacientes deben comer siete veces al día porque su capacidad de almacenar glucógeno es muy limitada. Los períodos prolongados de ayuno facilitan la gluconeogénesis y la utilización del músculo como fuente calórica, lo que conduce a la pérdida de masa muscular. Es indispensable que el cirrótico reciba un suplemento nutricional antes de acostarse, con 50 gramos de carbohidratos complejos y 26 a 30 gramos de proteína adicional para facilitar la recuperación de la masa muscular.1 La cantidad diaria de proteína en la dieta debe ser la normal (1.2-1.5 g/kg peso ideal). No se debe restringir la proteína en la dieta,

pero sí evitar los excesos. La restricción de proteína en la dieta no acelera la recuperación de la encefalopatía hepática aguda.2 La alimentación frecuente tiende a mejorar el estado de alerta y las funciones ejecutivas del cirrótico,3 protegiéndolo en parte contra la encefalopatía hepática. Los alimentos de origen animal deben estar bien cocinados, y las frutas y vegetales deben lavarse cuidadosamente para evitar las infecciones. El cuadro 1 resume las recomendaciones dietéticas.4,5 (iv) Encefalopatía hepática (EH)a Nuestro paciente evidencia encefalopatía hepática tipo C (debida a cirrosis) grado 1 (cambio de patrón de sueño y problemas para sumar) (tabla 2), que corresponde al estadio de la encefalopatía encubierta. Esta incluye los grados de encefalopatía mínima y el grado 1. Los grados de encefalopatía hepática 2, 3 y 4 forman el estadio de encefalopatía obvia (tabla 2). La encefalopatía hepática es un indicador de mal pronóstico, con una sobrevida a un año de 42% y a tres años de 23%. Los pacientes con encefalopatía encubierta pueden tratarse con dieta dividida en siete comidas, el uso de probióticos, lactulosa, l-ornitina-l-aspartato o rifaximina.6 La terapia temprana disminuye la probabilidad de desarrollar encefalopatía obvia y de hospitalización. Una forma práctica de tratar a estos pacientes es haciendo que consuman 180 ml de yogur probiótico dos veces al día, como dos de los entremeses de la dieta de siete comidas. El estudio de Bajaj et al.7 demostró controlar la encefalopatía mínima en 71% (frente a 0% en el grupo control) y ausencia de deterioro hacia la encefalopatía obvia (0% frente a 25% en el grupo control). Una vez que el paciente a

295

Sobre el tema, consúltese el artículo de la Dra. Carla Bustíos Sánchez, pp. 193-207.

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Cuadro 1. Recomendaciones para mejorar la nutrición del cirrótico Calorías: 35-40 kcal/kg de peso ideal/día (Amodio P et al.4; Plauth M et al.5). • Considere medir el gasto de energía de reposo (consumo de oxígeno y producción de CO2). • En pacientes obesos con IMC 30-40, dar 25-35 kcal/kg peso ideal/día; si IMC >40, dar 20-25 kcal/kg peso ideal/día; disminuya los carbohidratos y las grasas pero aumente la fibra a 25-45 g/día. • Debe incluir suplemento al acostarse con 50 g de carbohidratos complejos (más proteína). Proteína: 1.2-1.5 g/kg peso ideal/día de proteína intacta Si desarrolla encefalopatía al recibir proteína intacta, dar fórmula enriquecida con aminoácidos en rama (BCAA) para satisfacer las necesidades de nitrógeno.

•

Fibra: 25-45 g al día. Sodio: si el paciente tiene edema o ascitis, disminuya el sodio a 2 g/día. Fluidos: Restringir solo si el sodio es <125 mmol/l. Frecuencia: 3 comidas + 3 entremeses + suplemento al acostarse con 26-30 g de proteína y 50 g de carbohidratos complejos (500-710 kcal cada noche). • Dos de los entremeses pueden ser yogur probiótico para mejorar la encefalopatía encubierta. • Poner tubo nasoentérico si no come lo suficiente. La GEP está contraindicada en ascitis cirrótica. Precauciones: Todos los productos animales deben cocinarse bien: riesgo de infección por listeria o vibrio. • Todas las frutas y vegetales deben lavarse. •

Nota: GEP = gastrostomía endoscópica percutánea; IMC = índice de masa corporal

Tabla 2. Estadios y grados de la encefalopatía hepática Escala de New Haven Estadio

Grado

Encubierto

Mínimo

Síntomas

No hay cambios en la personalidad ni el comportamiento Pruebas psicométricas anormales

Euforia o ansiedad Problemas para sumar números Tiempo de atención disminuido Se percata menos de lo normal

Obvio

Desorientación mínima en tiempo o espacio Comportamiento inapropiado Problemas con resta de números Letargia o apatía Cambios sutiles de personalidad Asterixis

Confusión Desorientación Somnolencia o semiestupor (puede responder a estímulo verbal)

Coma (no responde a estímulos verbales ni a estímulos nocivos/dolorosos)

296

Hepatitis C MeLD 18 Con CoMorbiLiDaDes / Luis S. Marsano Obando

desarrolla encefalopatía obvia, debe ser evaluado en búsqueda de los factores precipitantes que necesiten corrección (cuadros 2 y 3), y tratado con la combinación triple de dieta fraccionada, lactulosa y rifaximina. Añadir rifaximina a la lactulosa ha demostrado disminuir el riesgo de desarrollo de encefalopatía obvia en 58% y de admisión hospitalaria debida a encefalopatía en 50%.8 Siempre debe considerarse la posibilidad de que el cambio de sensorio del cirrótico tenga otra causa, y si el cuadro es atípico o no responde rápidamente, estas causas alternativas deben investigarse.

Cuadro 2. Factores precipitantes de la encefalopatía hepática • • • • • • • • • • • • • • •

(v) Ascitis nuevab Nuestro paciente ha desarrollado ascitis por primera vez y debe someterse a una paracentesis diagnóstica para: (i) confirmar si su causa es la cirrosis y (ii) evaluar la posibilidad de complicaciones superpuestas, como peritonitis bacteriana espontánea (PBE), peritonitis bacteriana secundaria, sobreinfección con tuberculosis, parásitos u hongos o la presencia de carcinomatosis peritoneal. El estudio inicial de la ascitis se describe en la tabla 3. A todo paciente con ascitis se le debe indicar una dieta que no exceda los 2 gramos de sodio (88 mmol) al día. Si la cumple, nunca debe formar más de dos tercios de litro de ascitis al día, ya que se necesitan 3 gramos de sodio para formar cada litro de ascitis. Conociendo esto, es fácil calcular la ingesta usual de sodio en los pacientes que requieren paracentesis frecuente; por ejemplo, si tienen paracentesis de 10 litros cada semana, eso indica que han ingerido por lo menos 3 x 10 = 30 gramos de sodio en esa semana o un promedio de 30/7 = 4.28 gramos de sodio al día. b

Sobre el tema, consúltese el artículo del Dr. Ignacio Aiza, pp. 208-214.

297

• • •

Constipación Sangrado gastrointestinal Infección Diuresis excesiva Azoemia y deshidratación Hipokalemia Hiponatremia o hipernatremia Hipoxemia Hipotensión Drogas psicoactivas Sedantes u opioides Daño hepático (tóxico, viral) Trombosis de vena porta Ingestión excesiva de proteína. TIPS Incumplimiento con tratamiento de EH Anemia Carcinoma hepatocelular

Cuadro 3. Diagnóstico diferencial de la encefalopatía hepática Lesión intracraneal • sangrado/hematoma • tumor • infarto • absceso Infección del SNC Metabólico hiperglicemia o hipoglicemia uremia acidosis desorden electrolítico

• • • •

Desorden neuropsiquiátrico Alcohol intoxicación síndrome de abstinencia Wernicke, Korsakoff

• • •

Drogas sedantes psicoactivos metales pesados

• • •

Postictal

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Tabla 3. Evaluación del líquido ascítico Pruebas complementarias (guiadas por sospecha)

Pruebas iniciales

Conteo de leucocitos con diferencial Proteína total Albúmina (para sustraerla de la albúmina sérica, para calcular la gradiente) • Cultivo inoculado de inmediato en medio de cultivo para sangre (no indispensable en paracentesis terapéutica repetida) • • •

• • • • • • • • •

Tinción de Gram Glucosa Deshidrogenasa láctica (para comparar con la sérica) Amilasa Citología (concentrado) Examen de parásitos/larvas (concentrado) Cultivo para tuberculosis y hongos (concentrado) Triglicéridos Bilirrubina

El paciente que nos ocupa no es un buen candidato para tratamiento inmediato con diuréticos porque presenta falla renal aguda (FRA) y elevación de la creatinina >0.3 mg/dl (en este caso 0.8 mg/dl) sobre su estado habitual; además, tiene hiponatremia. Antes de usar diuréticos se debe corregir su función renal y restringir su consumo de sodio. Si el paciente no está infectado y su función renal es adecuada, debe recibir tratamiento con diuréticos. El diurético más efectivo es la espironolactona,9 la cual se debe dar en dosis única matutina. La espironolactona se puede combinar con furosemida, también en dosis matutina única, para disminuir el riesgo de hiperkalemia y potenciar su efectividad. La dosis de diuréticos se ajustará guiándose por la relación de Na/K en una muestra aleatoria de orina obtenida varias horas después de dar los diuréticos (usualmente 6 horas). Si la relación Na/K es >1, esto indica que la dosis actual de diuréticos es adecuada para controlar la ascitis en 84-87% de esos pacientes (figura 1); y si la relación Na/K es >3.5, esto predice respuesta en todos los pacientes, siempre y cuando ingieran 2 gramos de sodio al día o menos.10,11 Si la relación es <1, la dosis de diuréticos se aumenta al doble y se toma una nueva muestra de orina para evaluar su efectividad. Este proceso se repite hasta alcanzar una dosis efectiva (Na/K >1) o

hasta llegar a la dosis máxima de 400 mg al día de espironolactona más 160 mg al día de furosemida, o hasta que se desarrollen complicaciones de la terapia. Para disminuir el riesgo de disfunción renal, es mejor limitar la pérdida de peso con diuréticos a 1 kg al día en los pacientes con edema y a 500 g al día en aquellos con ascitis sin edema. Las pérdidas más rápidas producen contracción del volumen endovascular. Los pacientes que no responden o desarrollan complicaciones con los diuréticos tienen ascitis refractariac —en estos casos la sobrevida media es de solo seis meses— y, por lo tanto, requieren un manejo diferente (cuadro 4). Los pacientes con ascitis refractaria que reciben betabloqueadores deben descontinuarlos ya que su uso disminuye el tiempo de sobrevida;12 antes de hacerlo, se le deben ligar las várices esofágicas si los tomaba para prevenir el sangrado. Nuestro paciente tiene ascitis, disfunción renal y una PAM baja (73 mmHg) asociada al uso de carvedilol. Si su PAM y función renal no mejoran después de controlar cualquier infección que se encuentre y de expandir el volumen intravascular con albúmina endovenosa, se c

298

Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Rolando José Ortega Quiroz, Luis Gonzalo Guevara Casallas y Jaime Holguín Rojas, pp. 227-240.

Hepatitis C MeLD 18 Con CoMorbiLiDaDes / Luis S. Marsano Obando

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0-

Respuesta a diurético (%) Espironolactona 150-300 Furosemida 80-160

Na/K > 1 después de diurético

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0-

Evaluación de la respuesta de la ascitis a los diuréticos con la relación urinaria de Na/K

Espironolactona frente a furosemida en la ascitis cirrótica

Na/K < 1 después de diurético

Respuesta a diurético No respuesta o refractaria

Fuente: Pérez-Ayuso RM et al.9 La espironolactona es superior a la furosemida para controlar la ascitis.

Fuente: Stiehm AJ et al.10

Figura 1. Uso de diuréticos en el cirrótico con ascitis

Cuadro 4. Ascitis refractaria Definición: en un paciente que está con dieta de 2 g (88 mmol) de sodio al día •

ascitis que no responde con pérdida de peso >0.8 kg en cuatro días después de recibir por lo menos siete días de diuréticos a dosis máxima (espironolactona 400 mg/d + furosemida 160 mg/d), o

•

Terapia con diuréticos que causa: -

azoemia (creatinina elevada al doble hasta >/= 2 mg/dl)

encefalopatía hepática obvia en ausencia de otra causa

caída del Na sérico >10 mmol/l a un valor de Na <125 mmol/l, o

hiperkalemia (>6 mmol/l) o hipokalemia (<3 mmol/l) a pesar de precauciones.

Significado: Sobrevida media de seis meses.

debe descontinuar el carvedilol. Los pacientes con ascitis refractaria pueden ser tratados con paracentesis de gran volumen

con reemplazo usando 25% de albúmina endovenosa —6-8 g de albúmina/litro de ascitis removido— en serie, o pueden recibir terapia con 7.5-20 mg de midodrina tres veces al día13 (hasta alcanzar una presión arterial media de 85 mmHg), o pueden ser tratados como si tuvieran síndrome hepatorrenal (SHR), o con una derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS) si su puntaje MELD (Model of End-stage Liver Disease) no es muy alto. En un estudio reciente, la mortalidad después de TIPS fue de 4% para pacientes con MELD <11, de 8% para MELD 11-17, de 17% para MELD 18-24 y de 60% si el MELD era >24.14 Las guías de la AASLD dicen: “Los pacientes con alta mortalidad predecible a los treinta días (MELD >15-18 o bilirrubina >4 mg/dl) deben ser informados de su pronóstico, y el TIPS solo debe hacerse en ausencia de otras opciones”.15 Es importante recordar que la mortalidad predicha por el MELD en caso de TIPS es menor

299

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

tórax derecho. El diagnóstico se establece haciendo un estudio de gammagrafía del tórax después de remover parte del líquido pleural (para disminuir la presión intratorácica) y de inyectar en la ascitis una solución de albúmina con Tc-99m o de Tc-99m pertechnetato. Si el paciente no tiene ascitis, se puede inyectar 500 ml de solución salina mezclada con el marcador radioactivo usando una aguja retráctil de Veress o una Surgineedle (de las que se emplean para producir neumoperitoneo) para minimizar el riesgo de punción intestinal. Un estudio positivo demostrará el pasaje rápido del marcador radioactivo del abdomen al tórax.

Tabla 4. Mortalidad (%) a los tres meses después de TIPS electivo MELD

Grupo A

Grupo B

Hospitalizado sin TIPS

Puntaje

Mortalidad %

1,6

2,2

3,5

(vi) Daño renal agudod

Fuente: Malinchoc M et al.16 • Tabla de mortalidad a tres meses después de TIPS, comparada con pacientes cirróticos hospitalizados que no recibieron TIPS • UNOS MELD creatinina >/=1 y </= 4 mg/dl bilirrubina >/= 1 mg/dl • Grupo A: alcohólico o enfermedad hepática colestática. • Grupo B: viral, EHNA, criptogénica, deficiencia de A1AT, Wilson, MTX, etc. • Mortalidad y sobrevida a tres meses por MELD sin TIPS de acuerdo a Weisner R et al. Gastroenterology 2003;124:91-6. • Sobrevida a tres meses = 0.98465 exp (MELD score-10)*0.1635

en los pacientes con cirrosis por alcohol o enfermedad colestática que la de aquellos que tienen cirrosis por infección viral, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), deficiencia de anti-tripsina alfa-1, enfermedad de Wilson, etc.16 (tabla 4). Hasta 10% de los pacientes con ascitis debida a cirrosis desarrollan hidrotórax hepático, con evidencia de derrame pleural en el examen físico o en la radiografía de tórax; la mayoría lo presenta en el hemi-

Nuestro paciente tiene falla renal aguda estadio 2 (FRA-2) (aumento de creatinina entre 200% a 300%) (tabla 5), pero no satisface la definición de síndrome hepatorrenal (SHR). Si bien no presenta SHR clásico, tiene riesgo aumentado de muerte, el que se determinará según su evolución en los próximos días después de las intervenciones dirigidas a mejorar la función renal. Para establecer la presencia de FRA es muy importante utilizar como nivel de creatinina basal aquel que tenía el paciente cuando estaba estable en el consultorio, ya que al deteriorarse clínicamente y ser hospitalizado la creatinina frecuentemente está muy por encima de su valor usual. Como nuestro paciente tiene FRA-2, debe ser hospitalizado para intentar rescatar su función renal. El riesgo de muerte asociada a FRA en el cirrótico depende de su causa. En el estudio de Fagundes et al.,17 la sobrevida d

300

Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Rolando José Ortega Quiroz, Luis Gonzalo Guevara Casallas y Jaime Holguín Rojas, pp. 227-240.

Hepatitis C MeLD 18 Con CoMorbiLiDaDes / Luis S. Marsano Obando Tabla 5. Sistema de clasificación y estadios de la falla renal aguda (FRA) de acuerdo al AKIN Estadio de FRA

Criterio por creatinina en suero

Criterio por volumen urinario

Aumento de la creatinina sérica >/= 0.3 mg/dl o aumento a un valor >/= 150% hasta 200% del valor basal.

0.5 ml/kg/h por >6 h

Aumento de la creatinina sérica a más de 200% hasta 300% del valor basal.

<0.5 ml/kg/h por >12 h

Aumento de la creatinina sérica a >300% de su valor basal, o creatinina sérica >/= 4.0 mg/dl después de un aumento en la creatinina de por lo menos 0.5 mg/dl, o necesidad de más tratamiento con terapia de reemplazo renal.

<0.3 ml/kg/h por 24 h, o anuria por 12 h

AKIN = Acute Kidney Injury Network

a los noventa días fue de 76% para el daño debido a nefrotoxinas, de 65% para el debido a hipovolemia, de 58% cuando se debió a infecciones y solo de 37% si el paciente tuvo SHR. Parte de la mayor mortalidad del SHR se debe a que su definición requiere parámetros muy estrictos, razón por la cual las formas leves de FRA no se incluyen en este grupo. Como corolario de esta información, ahora tratamos a los pacientes con FRA que tienen fisiología de SHR (satisfacen todos los criterios de SHR excepto el de creatinina >/= 1.5 mg/dl) como si tuvieran SHR establecido. El paso inicial en la evaluación es asegurarse de que el paciente no esté tomando medicamentos que causen disfunción renal en el cirrótico (como diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de angiotensina II, bloqueadores del receptor alfa-1, aminoglicósidos, o betabloqueadores que provocan caída de la presión arterial media a menos de 83 mmHg). Como ya mencionamos, nuestro paciente no está tomando medicamentos. El paso siguiente es constatar si hay enfermedad renal intrínseca u obstrucción urinaria realizando un examen de orina y una ecografía renal bilateral. Además, se debe evaluar por eviden-

cia de infección sistémica. El paciente debe recibir fluidos endovenosos para intentar corregir la función renal. Uno no debe dejar de considerar que el paciente puede tener disfunción tiroidea o adrenal (incluyendo síndrome hepato-adrenal). Si el paciente responde a los fluidos endovenosos (nosotros usamos albúmina 5%; un gramo/ kg/día hasta un máximo de 100 gramos [2 litros], hasta por dos días consecutivos) con normalización de la creatinina, se puede intentar el uso cauteloso de diuréticos. Si no mejora o empeora con el uso de diuréticos y regresa al estadio FRA-2, su mortalidad será aproximadamente de 7%18 (tabla 6). En este caso se le puede tratar como si tuviera SHR o con paracentesis de alto volumen, con reemplazo de albúmina en serie, más el uso prolongado de norfloxacina y/o midodrina y/o pentoxifilina. El uso de 400 mg/día de norfloxacina en pacientes con clase Child-Pugh B >/= 9, azotemia, hiponatremia o bilirrubina >/= 3 mg/dl ha demostrado mejorar la función renal, disminuir el riesgo de PBE y SHR, y la mortalidad.19 De manera similar, el uso 7.5-20 mg de midodrina tres veces al día aumenta el volumen urinario y la natriuresis, y disminuye la mortalidad.13 Recientemente, la administración

301

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

significa que no pueda ser tratado usando las mismas intervenciones si es que tiene fisiología compatible con SHR y no responde a dos días de expansión de volumen endovascular.

Tabla 6. Mortalidad durante la hospitalización según la progresión de la FRA en cirróticos Estadio inicial

FRA-1

FRA-2

FRA-3

Evolución (%)

Mortalidad (%)

No empeora o mejora (53%)

Empeora a FRA-2 (19%)

Empeora a FRA-3 (11%)

Empeora y necesita diálisis (17%)

No empeora o mejora (54%)

Empeora a FRA-3 (19%)

Empeora y necesita diálisis (27%)

No empeora o mejora (67%)

Empeora y necesita diálisis (33%)

(vii) Evaluación para trasplante hepático

Fuente: Belcher JM et al.18

de 400 mg de pentoxifilina tres veces al día ha demostrado mejorar la depuración de creatinina en los pacientes que la tienen disminuida con valores entre 40-80 ml/ minuto, y aminorar el riesgo de SHR.20 La mejor opción en nuestro paciente es el uso de norfloxacina sola o en combinación con midodrina. Por otro lado, si el paciente empeora y progresa a FRA-3, su mortalidad será de 18% (tabla 6), y si llega a requerir diálisis, será de 60%.18 Por lo tanto, todo paciente cuya función renal se deteriora sin evidencia de enfermedad del parénquima renal debe ser tratado agresivamente como si tuviera SHR. Es importante tratar el SHR en forma temprana ya que los pacientes con SHR tipo II responden mejor que aquellos con tipo I (siendo estas definiciones arbitrarias). Como ya fue mencionado, que el paciente no satisfaga la definición clásica de SHR no

Nuestro paciente está descompensado y será derivado para una evaluación rápida y completa para trasplante hepático. Dependiendo de la condición de cada paciente, la evaluación se hará durante la hospitalización o inmediatamente después del alta. En general, un paciente es considerado médicamente apropiado para evaluación de trasplante cuando su puntaje MELD predice una mortalidad por la enfermedad por lo menos igual al riesgo de muerte por recibir el trasplante hepático, lo que ocurre con un puntaje entre 15 a 17 puntos MELD o cuando hay evidencia de descompensación clínica. Durante esa evaluación tendrá además serologías completas para estimar el riesgo de infección actual o de reactivación de virus latentes (CMV, VHE, herpes simplex, hepatitis B, VIH). Una vez optimizada la función renal, se tomará una resonancia magnética y/o tomografía axial computarizada del abdomen con y sin contraste, con protocolo de masa hepática, para estudiar la anatomía de los vasos hepáticos y si hay carcinoma hepatocelular. También se realizará una ecocardiografía con contraste de burbujas para evaluar la presión arterial pulmonar, gases arteriales y si hay síndrome hepato-pulmonar, y una radiografía de tórax. Luego, será evaluado por el cirujano de trasplante y por el nutricionista (para mejorar su estado nutricional). Como nuestro paciente tiene historia de hipertensión y es fumador, será examinado por el cardiólogo, quien decidirá si necesita cateterización cardíaca o si es suficiente una prueba de esfuerzo con

302

Hepatitis C MeLD 18 Con CoMorbiLiDaDes / Luis S. Marsano Obando

gammagrafía. Tendrá también una esófago-gastro-duodenoscopía para evaluar las várices gastroesofágicas, y como cuenta con colonoscopía reciente, esta no se repetirá. El paciente también pasará por una evaluación psicológica y social; dependiendo de los hallazgos, se decidirá si necesita una evaluación psiquiátrica. Si las investigaciones descubren otros problemas, quizá se requiera la intervención de otros especialistas. Finalmente, el paciente será evaluado por el anestesiólogo. Si luego de todos estos estudios y evaluaciones médicas se encuentra que el paciente es un buen candidato para trasplante hepático, se le incluirá en la lista de espera. MANEJO POSTERIOR

(i) Peritonitis bacteriana espontánea (PBE)e Nuestro paciente tiene ascitis cirrótica y disfunción renal no explicada, por lo tanto es altamente probable que tenga una infección. Se le hace una paracentesis que demuestra 1.0 g/dl de proteína en ascitis, 0.6 g/dl de albúmina (gradiente de albúmina entre suero y ascitis de 1.2) y 1200 leucocitos/mm3, de los cuales 60% son neutrófilos (720/mm3). El líquido ascítico se cultiva al lado de la cama en medio de cultivo para sangre. El teñido de Gram no revela bacterias. El cultivo demuestra E. coli 48 horas después. El paciente tiene PBE. La presencia de ascitis con proteína baja (</= a 1.5 g/dl) indica que tenía riesgo de PBE. Su alto gradiente de albúmina entre suero y ascitis (>/= 1.1 g/dl) indica que tiene hipertensión portal, y su elevado número de neutrófilos (>250/mm3) asociado con cultivo positivo demuestra que tiene PBE. La prueba negativa de tinción e

Sobre el tema, consúltese el artículo del Dr. Eduardo Zumaeta Villena, pp. 215-226.

de Gram da apoyo adicional al diagnóstico, porque en la PBE el número de bacterias en el líquido es muy bajo. Si la tinción de Gram fuera positiva o el cultivo demostrara más de un tipo de bacteria, o presencia de hongos, debemos sospechar peritonitis secundaria debida a perforación del tracto digestivo, absceso u otra causa. Cuando un cirrótico requiere ser hospitalizado, su riesgo de tener o de desarrollar PBE es de 11-27%. La mitad de este 11-27% ya tiene PBE al momento de la admisión y la otra mitad la adquiere durante la hospitalización. Por esta razón, todo paciente con ascitis cirrótica que requiera hospitalización no electiva debe tener una paracentesis diagnóstica. Si no tiene PBE pero sí proteína ascítica (</=1.5 g/dl), su riesgo de desarrollar PBE y otras infecciones durante la hospitalización es elevado (22,5% y 41,9%, respectivamente) (figura 2), y debe recibir 400 mg/día de norfloxacina durante todo su internamiento para disminuir este riesgo (a 0% y 3,1%, respectivamente).21 Nuestro paciente tiene PBE asociada a azoemia. Usualmente, el tratamiento de la PBE consiste en la administración de 2 g de cefotaxima tres veces al día por cinco días, más expansión del volumen vascular con albúmina endovenosa a dosis de 1.5 g/kg al momento del diagnóstico y 1 g/kg 48 horas después (figura 2). El uso de albúmina es indispensable si el paciente tiene creatinina >/= 1 mg/dl, nitrógeno ureico >30 o bilirrubina total >4 mg/dl. El uso de albúmina disminuye la frecuencia de deterioro renal de 33% a 10% y la mortalidad de 29% a 10%.22 Para asegurar que el paciente está respondiendo al tratamiento, se aconseja repetir una paracentesis diagnóstica a las 48 horas del inicio del tratamiento; en ese estudio el conteo de neutrófilos debe mostrar una disminución igual o mayor del 50%. El antibiótico puede cambiarse

303

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Norfloxacina en pacientes hospitalizados con ascitis con proteína baja (<1.5 g/dl)

Efecto de la albúmina endovenosa en la azoemia y mortalidad en la PBE 100 -

80 60 41,9 40 22,5 20 0-

• Cefotaxima 2 g c/8 h IV • Albúmina: 1.5 g/kg dentro de las primeras 6 horas y 1 g/kg 48 horas después

90 Porcentaje de pacientes

Porcentaje de pacientes

100 -

3,1

70 60 50 40 -

30 -

20 10

10 -

Infecciones

80 -

PBE

Deterioro renal

Mortalidad

Norfloxacina 400/d Cefotaxima + albúmina

Placebo

Cefotaxima Fuente: Soriano G et al.21

Fuente: Sort P et al.22

La norfloxacina diaria en pacientes hospitalizados con proteína en ascitis <1.5 g/dl disminuye el riesgo de todas las infecciones y de la PBE.

La expansión del volumen intravascular con albúmina endovenosa disminuye el riesgo de SHR y la mortalidad en la PBE tratada con cefotaxima.

Figura 2. Prevención y manejo de la peritonitis bacteriana espontánea

de acuerdo al antibiograma de la bacteria cultivada. Una vez que el paciente ha tenido su primer episodio de PBE, el control de la ascitis se vuelve más urgente y es necesario tomar medidas para minimizar el riesgo de reinfección. El tratamiento de elección para reducir el riesgo de nuevos episodios de PBE es la administración de 400 mg/día de norfloxacina23 u 800/160 de co-trimoxazol diario. La norfloxacina disminuye el riesgo de PBE desde 35% a los seis meses y 68% al año sin tratamiento a 12% y 20%, respectivamente, con tratamiento preventivo. La profilaxis más efectiva es el control de la ascitis con dieta y diuréticos, o con TIPS si el paciente tiene ascitis refractaria que no responde a otras medidas. Como ya fue

mencionado, en los pacientes que nunca han tenido PBE pero que presentan ascitis y cirrosis descompensada, con Child-Pugh B de 9 o más puntos asociada a hiponatremia </= 130 mmol/l, creatinina >/= 1.2 mg/dl, urea >25 o bilirrubina >/= de 3 mg/dl, el uso diario de 400 mg de norfloxacina disminuye el riesgo de PBE, de SHR, y la mortalidad. Si el paciente tiene hidrotórax hepático, la ausencia de PBE no excluye la posibilidad de pleuritis bacteriana espontánea, llamada también empiema bacteriano espontáneo. Solo el 50% de los pacientes con pleuritis bacteriana espontánea tiene PBE; por lo tanto, si un paciente con ascitis más hidrotórax se deteriora y no tiene infección en el abdomen, debe someterse a una toracentesis

304

Hepatitis C MeLD 18 Con CoMorbiLiDaDes / Luis S. Marsano Obando

para excluir la infección del líquido pleural. Si el paciente tiene pleuritis o empiema bacteriano espontáneo, se le debe tratar con antibióticos y albúmina endovenosos, como en la PBE, ya que no tienen pus sino una inflamación pleural muy leve con concentración de bacterias extremadamente baja (como en la PBE). No se debe colocar al paciente un tubo de drenaje pleural porque ello dificulta su manejo y no ayuda a la resolución de la infección.24,25 La única excepción a esto es la evidencia de pus obvia al momento de la toracentesis, que indica la presencia de empiema clásico, que necesita drenaje. (ii) Síndrome hepatorrenal e hiponatremia Nuestro paciente recibió 1.5 litros de albúmina al 5% (1 g/kg) el primer día de hospitalización. Al día siguiente, como parte del tratamiento de su PBE, recibió 2 g de cefotaxime cada ocho horas + 1.5 gramos/kg de albúmina (2.2 l de albúmina al 5%). A pesar del tratamiento con albúmina y antibióticos, a las 48 horas su creatinina fue de 2 mg/dl. La ecografía de riñones y el sedimento urinario son normales. Ahora el paciente satisface la definición de SHR. La reparacentesis a las 48 horas del inicio de los antibióticos muestra que el número de neutrófilos es de 100/mm3 (20% del total de leucocitos), lo que indica una buena respuesta. Solo el 10% de los pacientes con PBE tratada con diuréticos más albúmina desarrollan SHR; si no se hubiera administrado albúmina, la probabilidad hubiera sido hasta de 30%. Los factores que con mayor frecuencia predisponen al SHR son la ascitis resistente o refractaria a diuréticos, la hiponatremia, el desarrollo de infección, la presencia de hepatitis alcohólica y el daño hepático agudo sobrepuesto a daño crónico. Varias intervenciones han demostrado ser útiles en revertir el SHR. Las terapias usa-

das frecuentemente necesitan expansión del volumen intravascular con albúmina endovenosa asociada al uso de un vasopresor, ya sea midodrina más octreotido, terlipresina o noradrenalina. El paciente de nuestro caso empeora rápidamente a pesar del uso empírico de albúmina y necesita tratamiento intenso. Como ya ha recibido 3.7 litros de albúmina al 5%, será mejor evaluar su presión venosa central. En este caso fue de 8 cm de agua al punto medio-axilar. Después de este hallazgo, el paciente recibió varios bolos de 250 ml de albúmina al 5%, con instrucciones de elevar la presión venosa central (PVC) a 12-15 cm de agua. Después de alcanzar la PVC deseada, se inició noradrenalina en infusión continua con el propósito de elevar la presión arterial media (PAM) a 85-90 mmHg.26 En Estados Unidos de Norteamérica la terlipresina no está en el mercado y solo se usa en investigaciones. Como la combinación de albúmina + midodrina + octreotido toma más tiempo en actuar,27,28 se prefirió la terapia con agentes endovenosos. El uso de terlipresina28,29 es el que más se ha estudiado, pero la noradrenalina ha demostrado ser al menos tan efectiva como la terlipresina.30,31 Las dosis usuales de las medicaciones utilizadas para tratar el SHR están en la tabla 7. Como algunos pacientes pueden tener hipotiroidismo subclínico o insuficiencia adrenal, se aconseja evaluar la función de estas glándulas y corregir cualquier deficiencia que se encuentre. Ciertos pacientes responden al tratamiento para SHR pero sufren una recaída rápida cuando se descontinúan los vasopresores. Estos pueden recibir una terapia puente con TIPS32 una vez que su puntaje MELD ha mejorado lo suficiente como para hacer razonable el riesgo del procedimiento (tabla 4 y cuadro 5). La experiencia del uso de TIPS como

305

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Tabla 7. Regímenes comunes para tratar el síndrome hepatorrenal (SHR)

Dosis inicial

Dosis máxima (rango)

Midodrina (M) + M: 7.5-10 mg octreotido (O) vía oral cada 8 horas O: 100 mcg subcutáneo cada 8 horas

M: 20 mg vía oral cada 8 horas O: 200 mcg subcutáneo cada 8 horas

• Expansión con albúmina

1 mg IV bolo cada 4-6 horas

2 mg bolo cada 4 horas

• Expansión con albúmina

Infusión 0.1 mcg/kg/min

Infusión 3 mcg/kg/min (0.01-3 mcg/ kg/min)

• Expansión con albúmina

Medicación

Terlipresina

Noradrenalina

Meta fisiológica a mantener

hasta PVC: 12-15 cm agua • Midodrina para dar PAM: 85-90 mmHg • Descontinuar cuando creatinina </= 1.3 mg/dl hasta PVC: 12-15 cm agua • Terlipresina para dar PAM: 85-90 mmHg • Descontinuar cuando creatinina </= 1.3 mg/dl hasta PVC: 12-15 cm agua • Noradrenalina para dar PAM: 85-90 mmHg • Descontinuar cuando creatinina </= 1.3 mg/dl

Tiempo usual para ver respuesta

% de pacientes que responden

Hasta 15 días

SHR-1 = 40%

Hasta 10-15 días

SHR-1 = 35-40% SHR-2 = 65-70%

Hasta 10 días

SHR-1 = 35-40% SHR-2 = 65-70%

PVC = presión venosa central; PAM = presión arterial media

Cuadro 5. Síndrome hepatorrenal Definición de SHR • • • •

• •

Tipos de SHR

Cirrosis con ascitis Creatinina >1.5 mg/dl Ausencia de shock. Creatinina no cae a <1.5 mg/dl después de dos días de: – discontinuación de diuréticos + – expansión de volumen con albúmina 1 g/kg/día (hasta 100 g/día). No uso presente ni reciente de drogas nefrotóxicas. Ausencia de enfermedad de parénquima renal: – proteinuria <500mg/dl – sedimento urinario con <50 RBC/cap – U/S sin evidencia de obstrucción ni enfermedad de parénquima renal.

TIPO I Disminución rápida y progresiva de la tasa de filtración glomerular (FGR). • Aumento al doble de creatinina a >2.5 (o caída de 50% de CrCl a <20 ml/min) en <2 semanas. • Patrón: injuria renal aguda. •

TIPO II Falla renal de progresión lenta. • Creatinina = 1.25-2.5 mg/dl o (CrCl <40 ml/min). • Patrón: ascitis refractaria. •

CrCl = Creatinina clearance / aclaramiento de creatinina

terapia primaria del SHR es limitada,33,34 pero puede hacerse en casos individualizados después de discutir los riesgos y beneficios con el paciente. Quienes no

responden a la terapia de volumen y los vasopresores, algunas veces mejoran con la infusión endovenosa de N-acetil cisteína a dosis de 150 mg/kg administrada

306

Hepatitis C MeLD 18 Con CoMorbiLiDaDes / Luis S. Marsano Obando

en dos horas, seguida de 100 mg/kg/día por cinco días más.35 Nuestro paciente tiene hiponatremia y su comportamiento indica que se debe a la contracción del espacio endovascular. En general, la hiponatremia menor de 125 mmol/l está presente en 5,5-6% de los pacientes con cirrosis y ascitis. Puede deberse a la depleción del volumen intravascular por el tratamiento con diuréticos, lactulosa o la ingestión pobre de comida y agua. En muchos casos, sin embargo, se debe al llenado subóptimo del espacio intravascular característico de la cirrosis descompensada, y es un factor que predice el desarrollo de SHR en un futuro cercano. Su tratamiento será expandir el espacio intravascular en los casos de hipovolemia, o restringir la ingestión de líquidos si la hiponatremia se debe a la dilución euvolémica. En la hiponatremia por dilución, si el paciente tiene (como es frecuente) hipotensión arterial con PAM de 83 mmHg o menos, se deben tomar medidas para mejorar la hipotensión. La hipotensión facilita la recurrencia de la hiponatremia y corregirla ayuda a mejorar la concentración de sodio. En estos casos debe considerarse descontinuar los betabloqueadores o el uso crónico de midodrina. El uso de conivactan o tolvactan no es recomendado por el fabricante en los pacientes con cirrosis debido a que provoca serias complicaciones.

(iii) Sangrado varicoso agudo El paciente fue programado para endoscopía con la finalidad de evaluar la presencia (y grado) de várices gastroesofágicas. El procedimiento se realizaría en la tarde del tercer día de hospitalización. Desgraciadamente, ese día tuvo hematemesis y necesitó endoscopía de emergencia. Antes de esta recibió 200 mg de eritromicina endovenosa

para facilitar la eliminación de sangre en el estómago, así como tratamiento inmediato con infusión constante endovenosa de octreotido. Como ya estaba recibiendo cefotaxime, no se añadió más antibióticos. El paciente cirrótico con infección tiene riesgo aumentado de sangrado varicoso,f y el paciente cirrótico con sangrado del tracto digestivo tiene riesgo de infecciones. El riesgo de sangrado y resangrado en caso de infección se debe a la ruptura del balance entre factores pro coagulantes y factores pro fibrinolíticos. La infección hace que la fibrinólisis sea dominante. Los pacientes con sangrado del tracto digestivo, especialmente aquellos que tienen cirrosis e hipertensión portal, deben recibir transfusiones de sangre en forma conservadora; es decir, solo cuando la hemoglobina cae por debajo de 7 y con el propósito de mantenerla entre 7-9 g36 (figura 3). Las transfusiones más intensivas aumentan el riesgo de resangrado y la mortalidad en los cirróticos clase Child-Pugh A o B, y aumentan el resangrado pero no modifican la alta mortalidad en aquellos clase Child-Pugh C. Nuestro paciente es clase Child-Pugh B (9 puntos). Si presentase sangrado varicoso esofágico con evidencia de sangrado activo durante la endoscopía, debe recibir ligadura de várices seguida por TIPS temprano dentro de las siguientes 24-72 horas (una vez que la reparacentesis demuestre buena respuesta de su PBE). Es importante planear cuándo hacer el TIPS ya que si el paciente tiene bacteriemia al momento del TIPS puede desarrollar endotipsitis bacteriana debido a que el TIPS no está todavía cubierto de endotelio. Los grupos que se benefician con el TIPS temprano en caso de sangrado varicoso son los de los pacientes clase Child-Pugh B con sangrado activo f

307

Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Hugo Guillermo Cedrón Cheng y Jorge Luis Huerta-Mercado Tenorio, pp. 173-181.

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Transfusión restrictiva frente a liberal en el sangrado del tracto digestivo 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0-

Child A y B

TIPS temprano en el sangrado varicoso: Child B con sangrado activo, o todo Child C 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0-

Child C

Mortalidad Child A y B

Resangrado Child A y B

Mortalidad Child C

Resangrado Child C

Resangrado a un año

Encefalopía hepática

Sobrevida a 6 semanas

Sobrevida a un año

Meta de Hb 7-9

Medicina + ligadura

Meta de Hb 9-11

Medicina + ligadura + TIPS

Fuente: Villanueva C et al.36

Fuente: García-Pagán JC et al.37

La transfusión restrictiva en la cirrosis con sangrado del tracto digestivo tiene menor resangrado y mortalidad.

El TIPS temprano mejora la sobrevida en el sangrado varicoso con sangrado activo en Child B y en todo Child C.

Figura 3. Manejo del sangrado del tracto digestivo alto en cirrosis

al momento de la endoscopía y todos los pacientes clase Child-Pugh C37 (figura 3), siempre y cuando tengan un puntaje MELD razonable (tabla 4). Los pacientes cirróticos con sangrado del tracto digestivo deben recibir 1 gramo al día de ceftriaxona por siete días (a no ser que ya estén recibiendo antibióticos apropiados, como en nuestro caso) para disminuir el riesgo de PBE y de otras infecciones,38 además de reducir el riesgo de resangrado y la cantidad de unidades de sangre necesarias para el tratamiento. La ceftriaxona es superior a las quinolinas para este propósito. En caso de sangrado varicoso, también se debe administrar un bolo de 50 mcg de octreotido seguido por 50 mcg/hora, o un bolo de 250 mcg de somatostatina seguido por 250 mcg/hora por un total de cinco días. Si las várices son ligadas o inyectadas con esclerosante, se debe dar inhibidores de la bomba de protones por 4-6 semanas para facilitar la

reparación de la mucosa esofágica dañada. Los pacientes clase Child-Pugh B sin sangrado activo al momento de la endoscopía no necesitan TIPS temprano; su uso se reserva para situaciones de rescate. (iv) Hepatitis C en paciente descompensadog El tratamiento de la hepatitis C en el cirrótico ha cambiado dramáticamente desde la aprobación del sofosbuvir (SOF), el ledipasvir (LED) y el simeprevir (SIM). Los pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A) pueden ser tratados con el mismo régimen que se daría a aquellos sin cirrosis (tablas 8, 9, 10 y 11). Nuestro g

308

Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Rafael Claudino Botero, Adriana Varón Puerta, Martín Garzón Olarte, Oscar A. Beltrán Galvis y Luisa Fernanda Santos, pp. 55-63.

Hepatitis C MeLD 18 Con CoMorbiLiDaDes / Luis S. Marsano Obando Tabla 8. Tratamiento de la hepatitis C en pacientes nunca tratados (naive) o con recaída después de peg-IFN/RBV Cirrótico compensado o no cirrótico Genotipo 1

Recomendado

Alternativa

NO recomendado

SOF 400 + SMV* 150 ± RBV 1-1.2 Ninguna g x 12 semanas (tratar 24 semanas en cirrótico; RVS 93-96% en F3/ F4)

TVR + peg/RBV x 24 o 48 semanas (RGT)

SOF/LED 400/90 x 12 semanas (naive <6 millones x 8 semanas); RVS 94-99% (tratar 24 semanas en cirrótico con recaída; RVS 100%)

peg/RBV x 48 semanas

VIEKIRA +/- RBV 1-1.2 g: 1a) F0-2 con RBV 1-1.2 x 12 semanas (RVS 96%); F3-4 con RBV 1-1.2 x 24 semanas (RVS 95%); 1b) F0-2 sin RBV x 12 semanas (RVS 100%); F3-4 con RBV 1-1.2 x 12 semanas (RVS 99%)

No tratar cirrosis descompensada con PEG o SMV

SOF 400 + RBV 1-1.2 g x 12 semanas (RVS 100% en F3/F4)

BOC + peg/RBV x 28 o 48 semanas (RGT) Monoterapia con peg, RBV o antiviral de acción directa (AAD)

Ninguna

peg/RBV x 24 semanas Monoterapia con peg, RBV o AAD No tratar cirrosis descompensada con peg

SOF 400 + peg/ RBV 1-1.2 g x 12 semanas (cirrótico RVS 92%)

peg/RBV x 24-48 semanas

SOF 400 + SIM 150* +/- RBV 1-1.2 g/d x 12 semanas

peg/RBV x 48 semanas

SOF 400 + peg/RBV 1-1.2 g x 12 semanas

peg/RBV 1-1.2 g x 48 semanas

Monoterapia con peg, RBV o AAD

SOF/LED 400/90 x 12 semanas

SOF 400 + peg/ RBV 1-1.2 g x 12 semanas

Monoterapia con peg, RBV o AAD

SOF 400 + RBV 1-1.2 g x 24 semanas (RVS 92% en F3/F4)

SOF 400 + RBV 1-1.2 g x 24 semanas (naive:100%) SOF/LED 400/90 x 12 semanas VIEKIRA + RBV 1-1.2 g/d x 12 semanas

Monoterapia con peg, RBV o AAD No tratar cirrosis descompensada con peg Monoterapia con peg, RBV o AAD

No tratar cirrosis descompensada con IFN elegible nunca peg tratado (naive): SOF 400 + peg/RBV 1-1.2g x 12 semanas (naive: 96%)

No tratar cirrosis descompensada con peg No tratar cirrosis descompensada con peg

* No usar simeprevir en polimorfismo Q80K (añadir RBV si se está usando SIM con SOF).

309

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Tabla 9. Tratamiento de la hepatitis C en pacientes con fracaso previo con pegIFN/RBV (no respuesta o respuesta nula) Cirrótico compensado o no cirrótico Genotipo

Recomendado

Alternativa

SOF 400 + SMV* 150 ± RBV 1-1.2 Ninguna g x 12 semanas (tratar 24 semanas En fracaso previo con en cirrosis; RVS 93-96% en F3/F4) sofosbuvir en paciente con fibrosis avanzada (F3-4): SOF/ SOF/LED 400/90 x 12 semanas (tratar 24 semanas en cirrosis; RVS LED 400/90 +/- RBV 1-1.2 x 24 semanas 98-100%) VIEKIRA +/- RBV 1-1.2 g: 1a) F0-2 con RBV 1-1.2 x 12 semanas (RVS 96%); F3-4 con RBV 1-1.2 x 24 semanas (RVS 95%); 1b) F0-2 (sin RBV) x 12 semanas (RVS 100%); F3-4 con RBV 1-1.2 x 12 semanas (RVS 99%)

NO recomendado peg/RBV ± telaprevir o boceprevir Monoterapia con peg, RBV o antiviral de acción directa (AAD) No tratar cirrosis descompensada con peg o SMV

SOF 400 + peg/RBV 1-1.2 g x 12 semanas (RVS 93% en F3/F4)

Monoterapia con peg, RBV o AAD

F0-2: SOF 400 + RBV 1-1.2 g x 24 semanas (87%)

F0-2: SOF 400 + peg/RBV 1-1.2 g x 12 semanas (83%)

Monoterapia con peg, RBV o AAD

F3-4: SOF 400 + peg/RBV 1-1.2 g x 12 semanas (83%)

F3-4: SOF 400 + RBV 1-1.2 g/d x 24 semanas (60%)

No tratar cirrosis descompensada con peg

Ninguna

Monoterapia con peg, RBV o AAD

SOF 400 + RBV 1-1.2 g x 12-16 semanas (RVS 88% en F3/F4)

No tratar cirrosis descompensada con peg

SOF/LED 400/90 + RBV 1-1.2 g x 12 semanas (?) 4

VIEKIRA + RBV 1-1.2 g x 12 semanas SOF/LED 400/90 x 12 semanas

No tratar cirrosis descompensada con peg

SOF 400 + peg/RBV 1-1.2 g x 12 semanas SOF 400 + RBV 1-1.2 g x 24 semanas (93%) 5

SOF 400 + peg/RBV 1-1.2 g x 12 semanas

peg/RBV 1-1.2 g/d x 48 semanas

Monoterapia con peg, RBV o AAD No tratar cirrosis descompensada con peg

SOF/LED 400/90 x 12 semanas

SOF + peg/RBV 1-1.2 g/d x 12 semanas

Monoterapia con peg, RBV o AAD No tratar cirrosis descompensada con peg

* No usar simeprivir en polimorfismo Q80K (añadir RBV si se está usando SIM con SOF).

310

Hepatitis C MeLD 18 Con CoMorbiLiDaDes / Luis S. Marsano Obando Tabla 10. Tratamiento de la hepatitis C en pacientes con fracaso previo con pegIFN/RBV + telaprevir o boceprevir Cirrótico compensado o no cirrótico Genotipo

1a o 1b

Recomendado

NO recomendado

Alternativa

F0-2: SOF/LED 400/90 x 12 semanas (RVS 96%)

Ninguna

peg/RBV ± telaprevir o boceprevir o SMV Monoterapia con peg, RBV o AAD

F3-4: SOF/LED 400/90 + RBV 1-1.2 g/d x 12 semanas, o SOF/LED 400/90 x 24 semanas (RVS 97%)

No tratar cirrosis descompensada con peg o SMV

No se recomienda el uso de simeprivir en pacientes previamente expuestos a telaprevir o boceprevir debido al riesgo potencial de resistencia preexistente a inhibidores de proteasa del VHC.

Tabla 11. Tratamiento de la hepatitis C en el cirrótico descompensado (nunca tratado [NT] o no respuesta a pegIFN [pegNR]) Genotipo 1

Recomendado NT o peg-R o telaprevir/ boceprevir NR: SOF/LED 400/90 + RBV 600 mg/d con cirrosis descompensada.

Alternativa

NO recomendado

SOF/LED 400/90 x 24 semanas

TVR + peg/RBV x 24 o 48 semanas (RGT)

En previas no respuesta con SOF: SOF/LED 400/90 + RBV (dosis inicial de 600 mg/día y con aumento progresivo hasta 1000 mg/día) x 24 semanas

BOC + peg/RBV x 28 o 48 semanas (RGT) peg/RBV x 48 semanas Monoterapia con peg, RBV o antiviral de acción directa (AAD) No tratar cirrosis descompensada con peg o SMV

NT o pegNR: SOF 400 + RBV 1-1.2 g x 16-48 semanas (RVS 100% en F3/F4 compensada; no conocida para cirrosis descompensada)

Ninguna

peg/RBV x 24 semanas Monoterapia con peg, RBV o AAD Régimen con TVR, BOC, o SMV

Por médico con experiencia en tratamiento de cirrosis descompensada. 3

NT o pegNR: SOF 400 + RBV 1-1.2 g x 2448 semanas (RVS 92% en F3/F4 compensada; no conocida para cirrosis descompensada)

Ninguna

peg/RBV x 24-48 semanas Monoterapia con peg, RBV o AAD Régimen con TVR, BOC, o SMV

Por médico con experiencia en tratamiento de cirrosis descompensada. 4

NT o pegNR: SOF/LED 400/90 + RBV 600 mg/d con aumento progresivo hasta 1000 mg/d x 12 semanas (RVS 86%) Por médico con experiencia en tratamiento de cirrosis descompensada.

5o6

NT: ninguna pegNR: ninguna

SOF/LED 400/90 x 24 semanas

peg/RBV x 48 semanas

Ninguna

Monoterapia con peg, RBV o AAD

Monoterapia con peg, RBV o En previas no respuesta con AAD SOF: SOF/LED 400/90 + RBV Régimen con TVR o BOC (dosis inicial de 600 mg/día y con aumento progresivo hasta 1000 mg/día) x 24 semanas

Régimen con TVR o BOC

311

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

paciente tiene cirrosis descompensada y puede recibir tratamiento después de que su cuadro agudo sea resuelto y regrese al consultorio externo. La recomendación actual es no tratar a los pacientes con cirrosis descompensada con interferón (IFN), peg-interferón (pegIFN), telaprevir (TVR), boceprevir (BOC) ni simeprivir (www.HCVguidelines.org). Idealmente, el tratamiento debe darlo un médico experimentado en el manejo de la hepatitis C. En nuestro caso (genotipo 1b), el tratamiento sería con 400 mg al día de sofosbuvir más 1000 a 1200 mg al día de ribavirina de acuerdo con el peso y la función renal por hasta 48 semanas. Si el paciente está en lista de espera para trasplante hepático, este se puede realizar cuatro semanas después de la desaparición de la carga viral en plasma (usando una prueba que detecte 10 UI o menos del RNA-VHC). Siguiendo este protocolo, que descontinúa las drogas antivirales al momento del trasplante, solo se espera que el 5% de los injertos hepáticos se infecten. Si el paciente no está en lista de espera, el tratamiento puede prolongarse hasta 48 semanas. Lo que sabemos es que este tratamiento administrado por 24 semanas solo nos da una respuesta viral sostenida (RVS) en 52-68% de los pacientes que nunca han sido tratados. No se sabe cuál es la tasa de RVS si se da por 48 semanas a pacientes sin previo tratamiento o a aquellos que hayan sido tratados anteriormente. Un estudio reciente en pacientes con hepatitis C genotipo 1a o 1b, sea jamás tratados o que no respondieron o que recayeron en tratamientos anteriores, encontró que el uso de 400 mg de sofosbuvir combinado con 90 mg de ledipasvir (LED) (Harvoni) en una sola tableta tomada diariamente, con la adición de ribavirina a dosis inicial de 600 mg con escalado progresivo hasta un máximo de 1000 mg al día (dependiendo en su tolerabilidad) por doce semanas de tratamiento, logró una RVS en hasta 86% de los pacien-

tes con cirrosis descompensada, incluyendo aquellos que eran Child-Pugh C (hasta 12 puntos) con MELD de hasta 20 puntos. El tratamiento fue bien tolerado. Este protocolo disminuiría el costo del tratamiento de aquellos pacientes que esperan más de tres meses para ser trasplantados. Una opción razonable sería trasplantar al paciente sin darle tratamiento previo, permitiendo que el injerto se infecte, y hacer planes para tratarlo varios meses después del trasplante. El tratamiento después del trasplante sería con sofosbuvir más simeprivir (con ribavirina o sin ella) por 12 a 24 semanas. Este tratamiento es muy efectivo, con RVS esperada de 93% o más. Las tablas 8, 9, 10 y 11 resumen las recomendaciones recientes publicadas en <www.HCVguidelines.org>. Estas recomendaciones se consideran vivas y se actualizan periódicamente cuando la evidencia clínica y la aparición de nuevos medicamentos lo requieren. LECCIONES DEL CASO

• El paciente cirrótico descompensado debe ser evaluado para establecer si es candidato a trasplante hepático una vez que alcanza un MELD de 15-17 puntos. • Durante la evaluación inicial y el tiempo de espera, el paciente debe ser manejado con el propósito de mejorar su condición general y calidad de vida, su nutrición y estado físico, prevenir infecciones y prevenir y controlar las complicaciones debidas a la hipertensión portal. Esto incluye el uso de medidas de mantenimiento de salud apropiadas a su edad y género. • Las complicaciones de la hipertensión portal aumentan la mortalidad y empeoran la calidad de vida. El clínico debe esforzarse en el tratamiento temprano y decidido de la encefalopatía hepática, la malnutrición, la disfunción renal, la ascitis, el hidrotórax y el sangrado varicoso.

312

Hepatitis C MeLD 18 Con CoMorbiLiDaDes / Luis S. Marsano Obando

• En ciertas situaciones, las medidas para minimizar algunas complicaciones pueden empeorar otras. El caso más claro es el del uso de un betabloqueador no selectivo para disminuir el riesgo de sangrado varicoso. Si esta droga genera la caída de la PAM por debajo de 84 mmHg en un paciente con ascitis, puede causar ascitis refractaria y aumentar el riesgo de SHR. Otro evento es el empeoramiento de la encefalopatía hepática por el TIPS o el deterioro rápido de la función hepática cuando se realiza un TIPS a un paciente con MELD alto. El clínico debe sopesar sus opciones cuidadosamente y estar alerta a las complicaciones que su intervención puede causar. • Una parte importante del manejo es tratar la causa de la cirrosis hepática. Esto puede ayudar a mejorar la condición general del paciente y a proteger al injerto hepático contra la recurrencia de la enfermedad.

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315

⇐ Luis S. Marsano Obando

Sección V. TRASPLANTE HEPÁTICO

Hepatitis fulminante ManueL MendizábaL, MarceLo o. SiLVa

☞

CASO CLÍNICO

Mujer de 21 años presenta ictericia asociada a astenia, anorexia, náuseas y vómitos durante catorce días. No refiere otros antecedentes médicos de relevancia. En el examen físico no muestra estigmas de enfermedad hepática crónica. La ecografía doppler reveló vasos hepáticos permeables y una vía biliar sin dilatación. Los análisis de sangre evidencian alteraciones en la función hepática: bilirrubina total: 27 mg/dl; bilirrubina directa: 19 mg/dl; aspartato aminotransferasa: 967 U/l; alanina aminotransferasa: 1355 U/l; fosfatasa alcalina: 152 U/l; e INR: 4,7. La paciente no declara ingesta reciente de medicamentos o drogas recreacionales, y los familiares lo corroboran. Las pruebas serológicas para las hepatitis virales A, B, C y E resultaron negativas. También fueron descartados el virus de Epstein-Barr, la enfermedad de Wilson y la infección por el virus del herpes simplex. En el panel de autoanticuerpos solicitados se constató un factor antinúcleo (FAN) de 1/160 (patrón homogéneo) y un anticuerpo antimúsculo liso (ASMA) de 1/320; a su vez, γ-globulina elevada (2,9 g/dl) de origen policlonal. La paciente fue internada y a las doce horas

desarrolló bradipsiquia, alteración del ritmo sueño-vigilia y asterixis. Se consideró un cuadro de falla hepática fulminante y, tras ser evaluada, fue incluida en lista para trasplante hepático. Su estado mental se deterioró rápidamente y requirió intubación orotraqueal. La tomografía axial computada de cerebro evidenció edema cerebral leve. Se le colocó un catéter epidural para monitorear la presión intracraneana. A las 48 horas de ser internada la paciente recibió un trasplante de hígado y no presentó mayores complicaciones. DISCUSIÓN

La falla hepática fulminante (FHF) consiste en el deterioro súbito de la función hepática caracterizado por la presencia de coagulopatía (Quick <50% o INR >1,5) asociada a encefalopatía, manifestada dentro de las veintiséis semanas de presentación de la ictericia.1 Inicialmente, la definición de la FHF requería que esta ocurra sobre un hígado sano, pero en la actualidad esto ha sido reformulado e incluye también a pacientes con hepatopatía previa desconocida que se reagudiza y conduce al desarrollo de encefalopatía y coagulopatía (enfermedad de Wilson,

316

Hepatitis fulminante / Manuel Mendizábal, Marcelo O. Silva

hepatitis autoinmune [HAI] y hepatitis B [VHB] adquirida verticalmente). DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Y TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Indeterminada

Otros

Isquémica

VHA

Amanita

Budd-Chiari

Drogas

Autoinmune

50 45 40 35 30 25 20 15 10 50VHB

Pacientes, n

La paciente de nuestro caso fue sometida a diferentes pruebas diagnósticas a fin de constatar la etiología de la FHF y, eventualmente, tratarla. Las causas que desencadenan una FHF varían geográficamente. Por ejemplo, en Estados Unidos, el Reino Unido y otros países de Europa, la intoxicación por paracetamol es la causa principal de FHF.2,3 En el sudeste asiático, la infección por hepatitis E (VHE) es la causa más frecuente de FHF.4 No contamos con mucha información acerca de las etiologías de la FHF en Sudamérica. Recientemente, un estudio realizado en Argentina reportó que la infección aguda por el VHB es la causa más frecuente de FHF, seguida de la HAI (figura 1).5 En Chile, las causas más frecuentes de FHF fueron: indeterminada (26%), tóxicas (26%) y autoinmune (15%).6 Estos dos estudios permiten apreciar que la FHF de origen autoinmune es frecuente en

Figura 1. Causas de falla hepática fulminante en la Argentina en 154 casos, período 2005-2011. (Adaptada de Mendizábal M. et al.5; reproducida con permiso.)

Sudamérica. La correcta identificación de la etiología de la FHF es relevante por sus implicancias pronósticas y terapéuticas. A continuación repasaremos las causas más frecuentes de FHF y cómo diagnosticarla (tabla 1). Hepatitis virales La infección por diferentes virus hepatotropos es habitualmente la primera etiología a descartar debido a su alta incidencia y a que contamos con pruebas serológicas accesibles. La infección por hepatitis A fue desechada en nuestro caso porque la paciente presentó anticuerpo anti-VHA IgM negativo. Las pruebas para el diagnóstico de hepatitis B aguda (antígeno de superficie [AgHBs] y anticuerpo anti-HB core IgM) también resultaron negativas. Si se confirma un AgHBs positivo, el paciente debe iniciar tratamiento con análogos de nucleós(t)idos. Las condiciones socio-económicas de cada región, así como la existencia o no de un plan de vacunación para los virus de las hepatitis A y B, determinarán el impacto de estos virus en la FHF. El virus de la hepatitis E puede producir FHF, especialmente en las mujeres embarazadas.4 Se identifica con la detección de PCR-VHE en sangre o materia fecal, ya que las pruebas serológicas son inespecíficas. Su diagnóstico es infrecuente en nuestra práctica, por eso solo la pesquisamos en los casos de alta sospecha epidemiológica para el VHE o cuando se han descartado las principales causas de FHF. Los virus que raramente pueden causar FHF son el herpes simplex, la varicela zóster, el Epstein-Barr y el citomegalovirus. Es importante tener un alto índice de sospecha de los virus del herpes simplex y la varicela zóster especialmente en los pacientes inmunosuprimidos y en las embarazadas. De confirmarse este diagnóstico, los pacientes

317

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Tabla 1. Diagnóstico de FHF y tratamientos disponibles Etiología

Pruebas diagnósticas

Tratamiento

Hepatitis A

IgM anti-VHA

Medidas de soporte

Hepatitis B

IgM e IgG anti-HBc, AgHBs

Análogos de nucleós(t)idos

Hepatitis D

IgM anti-VHD, carga viral VHD

Análogos de nucleós(t)idos VHB

Hepatitis E

PCR VHE en sangre y materia fecal*

Medidas de soporte

Herpes simplex

Biopsia hepática: PCR y efecto citopático*

Paracetamol

Dosaje en sangre

N-acetilcisteína oral o endovenosa

Hepatitis autoinmune

FAN, ASMA, anti-LKM; hipergammaglobulinemia; biopsia hepática

Corticoesteroides en estadios tempranos

Budd-Chiari

Eco-doppler, TAC y/o RM, cateterismo suprahepático

Angioplastía con o sin TIPS

Enfermedad de Wilson

Ceruloplasmina, curpruria 24 horas, peso seco Cu en biopsia hepática

Plasmaféresis-hemofiltración

Amanita phaloides

Anamnesis

Penicilina G, plasmaféresis

Esteatosis aguda del embarazo, HELLP

Biopsia hepática

Interrupción del embarazo

* Los anticuerpos carecen de sensibilidad y especificidad.

deben iniciar aciclovir (5-10 mg/kg cada 8 horas por al menos 7 días). Drogas/tóxicos* Como señalamos al inicio, en el interrogatorio dirigido la paciente manifestó no haber ingerido ningún medicamento, producto herbal o droga ilícita en los últimos meses, y sus familiares lo confirmaron. Múltiples drogas y agentes homeopáticos han sido reportados como causantes de FHF, principalmente el paracetamol, los antimicrobianos (isoniazida, ketoconazol), los anticonvulsivantes (fenitoína,

Sobre el tema, consúltese el artículo del Dr. Fernando Bessone, pp. 148-158.

ácido valproico) y los antiinflamatorios no esteroideos (tabla 2). Se han descrito diferentes mecanismos de hepatotoxicidad, como reacciones alérgicas o susceptibilidad previa a la droga. Igualmente, en la mayoría de casos se trata de reacciones idiosincráticas. Los períodos de latencia entre la exposición y el desarrollo de la FHF son variables, por eso el interrogatorio debe ser exhaustivo y detallado. Muchas veces la droga responsable de la FHF puede haberse dejado de consumir hasta seis meses antes del inicio de los síntomas. El paracetamol es la droga más comúnmente asociada a hepatotoxicidad.7 Su efecto tóxico puede darse por una sobredosis —habitualmente un intento suicida— o por consumo moderado durante un tiempo prolongado (manejo del dolor),

318

Hepatitis fulminante / Manuel Mendizábal, Marcelo O. Silva

en especial en pacientes desnutridos y/o alcohólicos. Es importante diagnosticar de manera temprana la toxicidad por paracetamol ya que el tratamiento con N-acetilcisteína (NAC) es beneficioso (tabla 1). El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, aunque se cree que puede ser efectivo incluso 48 horas después de la intoxicación. La administración de NAC puede ser por vía oral o endovenosa, de acuerdo con el estado neurológico del paciente. Otros tóxicos relacionados con la FHF son la ingesta de hongos venenosos (Amanita phalloides), la cocaína, la 3,4-metilenedioximetanfetamina (éxtasis) y varios productos herbales, incluyendo Herbalife®. Tabla 2. Drogas más frecuentemente relacionadas con FHF Grupo

Drogas

Antituberculoestáticos

Isoniazida

Antiinflamatorios no esteroideos

Diclofenac Ibuprofeno Naproxeno

Estatinas

Atorvastaina Simvastatina Cerivastatina

Antibióticos

Nitrofurantoína Ketoconazol Amoxilina-clavulánico TrimetroprimaSulfametoxazol Minocilina

Antiepilépticos

Difenilhidantoína Valproato Carbamazepina

Misceláneas

Propiotiluracilo Disulfiram Halotano Hierbas Metotrexato Alfa-metildopa Azatioprina Éxtasis

Enfermedad de Wilson Esta entidad debe formar parte del diagnóstico diferencial en los pacientes menores de 40 años que presenten falla hepática aguda. Un nivel de ceruloplasmina normal no descarta el diagnóstico de enfermedad de Wilson, y los anillos de Kayser-Feischer característicos están presentes solo en el 50% de los casos.8 En su presentación fulminante, los pacientes suelen manifestar transaminasas <1500 U/l, fosfatasa alcalina normal o disminuida con una relación fosfatasa alcalina/bilirrubina total <2, anemia hemolítica coombs negativa y una rápida progresión a insuficiencia renal. Nuestra paciente mostraba algunas de estas características. La cuantificación de >250 μg de cobre por gramo de tejido hepático (peso seco) se considera diagnóstico de enfermedad de Wilson. De todas maneras, en vista de las dificultades para obtener una biopsia hepática en este escenario, y la imposibilidad de realizar esta prueba en muchos centros, el diagnóstico se basa en hallazgos clínicos: ceruloplasminemia <20 mg/dl y cupruria 24 horas >40 μg.9 No se recomienda el tratamiento con quelantes de cobre en los pacientes con enfermedad de Wilson fulminante por el riesgo de hipersensibilidad. Como puente a un trasplante de hígado, la plasmaféresis y la hemofiltración pueden ser estrategias útiles para evitar el daño renal por la acumulación de cobre. También podría ser beneficiosa la implementación del soporte hepático artificial, MARS (Molecular Adsorbent Recirculation System) o Prometheus.10 Igualmente, la recuperación de este cuadro es infrecuente sin trasplante hepático. Hepatitis autoinmune La incidencia de la HAI de presentación fulminante varía según las regiones. En

319

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Argentina y Japón representa el 26% y 29% respectivamente de los casos de FHF,5,11 mientras que en Europa y Estados Unidos fluctúa entre el 2% y 6%.3,12 El diagnóstico de HAI en este escenario es difícil ya que no existe una prueba específica. Primero se debe descartar otras causas de FHF y luego evaluar el puntaje diagnóstico de HAI, creado originalmente para la evaluación de hepatitis crónicas, teniendo en cuenta que en el escenario de la FHF su sensibilidad y especificidad son discutidas.13 Dicho puntaje se basa en cuatro componentes: presencia de autoanticuerpos, hipergammaglobulinemia, ausencia de marcadores para hepatitis virales y hallazgos histológicos compatibles con HAI. En el caso de nuestra paciente, si bien no se describen los hallazgos histológicos, el diagnóstico se orientaría hacia una HAI porque presenta títulos elevados de FAN y ASMA asociados a hipergammaglobulinemia y ausencia de hepatitis virales. El tratamiento con corticoides es controvertido dada la posibilidad de favorecer un proceso infeccioso; su uso debe ser reservado para pacientes en etapas tempranas de FHF, como encefalopatía grado I-II y puntaje MELD <27.1,14 Otras causas En todo paciente que presenta insuficiencia hepática aguda hay que evaluar la permeabilidad de los vasos hepáticos, en especial si se trata de mujeres jóvenes. El síndrome de Budd-Chiari se caracteriza por obstrucción de las venas suprahepáticas y puede estar asociado a trombosis en la vena porta o vena cava inferior. Esta enfermedad frecuentemente se relaciona con trombofilias. Su presentación clínica es por lo general con dolor en el hipocondrio derecho, ascitis y transaminasas >1000 U/l. Otras causas menos frecuentes son la hepatitis isquémica, la infiltración del hígado por

linfoma o metástasis múltiples y las enfermedades hepáticas relacionas con el embarazo, principalmente el síndrome HELLP y la esteatosis aguda del embarazo. Cabe poner de relieve que si bien hay que utilizar todos los recursos para llegar a un diagnóstico etiológico, esto no debe retrasar la derivación a un centro de trasplante inmediatamente después de determinar que el paciente presenta insuficiencia hepática aguda y coagulopatía, independientemente de si tiene encefalopatía o no. El deterioro multiorgánico suele ocurrir muy rápido. La prioridad es evaluar si el paciente requiere ingresar en lista de espera para trasplante hepático o no y paralelamente implementar medidas de soporte general, abordaje etiológico y eventualmente iniciar tratamientos específicos.

MANEJO DEL PACIENTE CON FALLA HEPÁTICA FULMINANTE

Como en toda hepatitis aguda, los primeros síntomas suelen ser inespecíficos: astenia, anorexia, mialgias, dolor abdominal e ictericia. Luego ocurre el deterioro de la síntesis hepática (tiempo de protrombina <50%), lo que convierte el cuadro en una hepatitis grave. En esta etapa, los pacientes deben tener un seguimiento clínico y bioquímico estricto porque, como en el caso de nuestra paciente, el desarrollo de encefalopatía y, por ende, de FHF puede ser rápido. Medidas generales Para un monitoreo más cercano de los pacientes con FHF, se recomienda mantenerlos en una unidad de cuidados intensivos de un centro de trasplante hepático. Cuando el paciente sea trasladado a uno de estos centros, se debe discutir la necesidad

320

Hepatitis fulminante / Manuel Mendizábal, Marcelo O. Silva

de realizar intubación orotraqueal para proteger la vía aérea. Toda medicación que no sea indispensable debe ser interrumpida. Vigilancia y profilaxis infecciosa Debido a la alta tasa de infecciones en este grupo de pacientes, se recomienda tomar hemocultivos y urocultivos de vigilancia. La administración profiláctica de antibióticos es discutible, especialmente en los estadios tempranos de la encefalopatía. La antibiótico-profilaxis se aconseja en ciertas situaciones: (i) cultivos de vigilancia positivos; (ii) progresión a encefalopatía grado III/IV; (iii) hipotensión refractaria; o (iv) presencia de síndrome de respuesta inflamatoria (temperatura >38 ºC o <36 ºC, glóbulos blancos >12 000 o <4000/mm3, frecuencia cardíaca >90 latidos/min).15 Encefalopatía hepática e hipertensión endocraneana A diferencia de los pacientes con hepatopatía crónica, no contamos con suficiente evidencia para recomendar el uso de lactulosa y/o antibióticos no absorbibles en pacientes con FHF. Es importante recordar que la administración de lactulosa puede asociarse a distensión abdominal, pudiendo obstruir el campo operatorio durante un eventual trasplante de hígado. La hipertensión endocraneana es una de las principales causas de muerte en los pacientes con FHF.16 En aquellos que progresan a encefalopatía grado III/IV se recomienda realizar una tomografía de cerebro para descartar otras causas de deterioro del sensorio, como un sangrado. La colocación de un catéter para monitorear la presión intracraneana (PIC) es controvertida. El catéter permitiría un mejor manejo del edema cerebral antes y durante el trasplante.15 Las

principales complicaciones de la colocación de un catéter son el sangrado y las infecciones. Como medidas generales en el manejo de la hipertensión endocraneana se recomienda: levantar la cabecera de la cama a 30º, un balance hídrico estricto y minimizar los estímulos sensoriales como el aspirado endotraqueal. En los pacientes que presenten fiebre, esta se debe tratar agresivamente con medios físicos. El objetivo de la colocación de un catéter es mantener una PIC <25 mmHg y una presión de perfusión cerebral (PPC, presión arterial media menos la PIC) entre 50 y 80 mmHg. La diuresis forzada con manitol es el tratamiento de primera línea para la hipertensión endocraneana. En estos casos, la osmolaridad plasmática debe ser evaluada cada 6 horas. La hipotermia inducida, el coma barbitúrico y la infusión de indometacina son tratamientos de rescate en casos de hipertensión endocraneana refractaria. Una PIC >40 mmHg refractaria al tratamiento médico y/o una PPC <40 mmHg durante >2 horas se asocian a hernia cerebral o daño neurológico permanente postrasplante de hígado.17 En este escenario el trasplante hepático estaría contraindicado. Coagulopatía Por definición, todos los pacientes con FHF se encuentran coagulopáticos. Igualmente, es infrecuente que estos pacientes desarrollen sangrados espontáneos clínicamente significativos. Dado que pueden presentar déficit de vitamina K, se recomienda su administración. El suministro de plasma fresco congelado y/o concentrados de plaquetas queda reservado para prevenir sangrados relacionados con procedimientos invasivos.

321

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Soporte hepático artificial

Cuadro 1. Criterios utilizados para la indicación de trasplante en la falla hepática aguda

El objetivo de esta técnica es reemplazar la función hepática hasta que el hígado se regenere de manera espontánea o eventualmente lograr una estabilidad bioquímica y hemodinámica como puente a un trasplante de hígado. Existen dos tipos de soporte hepático según contengan o no elementos de origen biológico en el sistema. Los métodos no biológicos más utilizados son el MARS, el SPAD (Single Pass Albumin Dialysis) y el Prometheus, que han permitido mejorar los parámetros bioquímicos y la función renal y disminuir la hipertensión endocraneana. Sin embargo, estos métodos no han sido comparados con un grupo control y no hay estudios que demuestren un beneficio claro en la sobrevida de estos pacientes.10,18

Criterios del King’s College de Londres

FHF secundaria a intoxicación por paracetamol: pH <7.3, independientemente del grado de encefalopatía, o INR >6.5 y creatinina sérica >3.4 mg/dl en pacientes con encefalopatía grado III o IV. FHF no secundaria a intoxicación por paracetamol: INR >6.5, independientemente del grado de encefalopatía, o la presencia de tres de los siguientes parámetros independientemente del grado de encefalopatía: (i)

edad <10 o >40 años

(ii) etiología no-VHA, no-VHB o reacción idiosincrática a drogas (iii) intervalo entre ictericia y encefalopatía >7 días (iv) INR >3.5 (v) bilirrubina sérica >17.5 mg/dl Criterios de Clichy

Trasplante hepático

Pacientes ≥30 años: encefalopatía grado III-IV + factor V <30%

Predecir si un paciente se recuperará espontáneamente o fallecerá sin un trasplante de hígado continúa siendo un problema central en los casos de FHF. No es sencillo tomar la decisión de una terapéutica quirúrgica —que implica riesgo e inmunosupresión de por vida— en un paciente con una enfermedad que potencialmente sería reversible. Muchos criterios han sido propuestos para predecir la probabilidad de muerte sin un trasplante de hígado. Los criterios de mayor aceptación hoy son los de los hospitales King’s College de Londres y, en menor medida, el Beaujon de Clichy (cuadro 1).19,20 Sumados a los criterios mencionados, la etiología y la rápida evolución de la FHF también deben ser consideradas debido a que la probabilidad de recuperarse sin un trasplante hepático disminuye considerablemente en aquellos pacientes con presentaciones subagudas de hepatitis B fulminante, reacciones idiosincráticas a drogas y FHF de origen indeterminado.21

Pacientes <30 años: encefalopatía grado III-IV + factor V <20%

En nuestra experiencia hemos identificado que los pacientes que al ingreso presentan un puntaje de MELD ≥29 y encefalopatía grado III-IV tienen menores posibilidades de sobrevivir sin un trasplante de hígado.5 En resumen, consideramos que los criterios y las variables descritas pueden ser utilizadas como herramientas conjuntas para decidir la necesidad de trasplante hepático en esta población. CONCLUSIONES

El abordaje del paciente con FHF es complejo y multidisciplinario. Pese al advenimiento del trasplante de hígado y del mayor entendimiento de su fisiopatología en los últimos años, su mortalidad continúa

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Hepatitis fulminante / Manuel Mendizábal, Marcelo O. Silva

siendo elevada. Si bien existen terapéuticas efectivas para algunas etiologías, no se debe aguardar la respuesta a estas para evaluar la derivación del paciente a un centro de trasplante hepático. En todos los casos, el traslado temprano es la estrategia más efectiva. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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323

⇐ Manuel Mendizábal ⇐ Marcelo O. Silva

Sección V. TRASPLANTE HEPÁTICO

Manejo del rechazo celular agudo Juan PabLo arancibia Poch, JaVier brahM barriL

CASO CLÍNICO

Varón de 55 años con diagnóstico de daño hepático crónico por el virus de la hepatitis C genotipo 1b, no respondedor a la terapia con peginterferón y ribavirina, presentó un episodio de hemorragia digestiva de origen variceal asociado al desarrollo de un síndrome hepatorrenal y requirió un trasplante hepático de donante cadáver a las pocas semanas de iniciada su descompensación. Durante el período de inducción recibió 20 mg de basiliximab y 500 mg de metilprednisolona. Comenzó terapia inmunosupresora con 200 mg de metilprednisolna al día con disminución progresiva de la dosis, y al cuarto día recibió la segunda dosis de basiliximab. Inició ciclosporina al sexto día posoperatorio, logrando niveles terapéuticos rápidamente (C2: 8001200 ng/ml). A los siete días el paciente no presenta mayores alteraciones, con niveles de ciclosporina (C2) variables entre 600 y 900 ng/ml, por lo que solo se ajustó la dosis. El paciente evolucionó en forma favorable, sin falla renal y con niveles de transaminasas prácticamente normales, pudiendo irse de alta a los diez días del trasplante. El día quince postrasplante el paciente acude al servicio de urgencia con fiebre, malestar general y dolor en el hipocondrio derecho.

☞

Los exámenes de laboratorio mostraron lo siguiente: bilirrubina total: 3,2 mg/dl (valor normal (VN): 0,5-1,2); GGT: 720 U/I (VN: 0-40 U/I); fosfatasas alcalinas: 250 U/I (VN: 35-105 U/I); GPT: 420 U/I (VN: 1-33 U/I); GOT: 310 U/I (VN: 1-31 U/I) e INR: 1,2. Los niveles de ciclosporina se encontraban en 988 ng/ml y la antigenemia del citomegalovirus (CMV) resultó negativa. La carga viral del virus de la hepatitis C fue de 750.000 UI/ml, los anticuerpos antivirus de la hepatitis E (IgG) resultaron negativos, la inmunoglobulina G total estaba dentro del rango normal y los anticuerpos antinucleares y antimúsculo liso fueron negativos. La colangiografía por resonancia magnética y la ecografía doppler descartaron lesiones a nivel de la vía biliar, colecciones o alteraciones de los vasos hepáticos. Se decidió realizar una biopsia hepática, la que resultó compatible con un rechazo celular agudo severo según la clasificación de Banff. INTRODUCCIÓN

La incidencia del rechazo celular agudo (RCA) después de un trasplante hepático ha disminuido significativamente debido al uso de drogas inmunosupresores más

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Manejo del rechazo celular agudo / Juan Pablo Arancibia Poch, Javier Brahm Barril

potentes y el mejor control de sus niveles en sangre. De todas maneras, afecta al 15-25% de los pacientes receptores.1 Se han descrito tres tipos de rechazo, (i) el RCA precoz (antes de los tres meses postrasplante), (ii) el tardío (entre los tres y seis meses postrasplante), y (iii) el crónico (después de los seis meses postrasplante). El tiempo que transcurre desde el trasplante hasta el primer episodio de RCA puede tener importancia en el pronóstico de los pacientes. En un estudio retrospectivo que comparó pacientes sin RCA con RCA precoz y tardío, aquellos que presentaron un RCA precoz tuvieron mayor supervivencia del injerto que aquellos con un RCA tardío. El RCA tardío se asoció en un 6% con falla del órgano y en un 28% con rechazo celular crónico.2 Sin embargo, lo que tiene mayor trascendencia para hacer el diagnóstico y establecer el pronóstico son los hallazgos histopatológicos (gran infiltración por linfocitos en el espacio porta en el RCA y la desaparición de los conductos biliares en el crónico) y la desaparición de estos con el tratamiento.2-3 Las consecuencias del RCA son variables, y aunque predispone a la falla del órgano o a un rechazo resistente a los corticoides, la mayoría de los eventos no influyen en el desarrollo de alteraciones a largo plazo, excepto en los pacientes con hepatitis C, que tienen un peor pronóstico cuando reciben múltiples bolos de corticoides.4 Incluso se postula que el RCA podría favorecer el desarrollo de tolerancia inmunológica.5-7 Los factores que predisponen a un RCA se relacionan con características propias del receptor y/o de la cirugía, pudiendo favorecer la aparición de una respuesta inmunológica intensa o un mayor grado de inmunotolerancia. Estos factores son: niveles subterapéuticos de inmunosupresión, edad (menos de 30 años), enfermedad hepática pretrasplante de origen autoinmune, tiempo de isquemia prolongado (más de 15

horas), donante añoso y probablemente la infección por CMV. Los factores que condicionan menos rechazo son: desnutrición pretrasplante, edad avanzada (mayor de 50 años), insuficiencia renal pretrasplante y cirrosis pretrasplante asociada al consumo de alcohol.6 DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del RCA es un diagnóstico de exclusión. En general, se sospecha por la elevación de las aminotransferasas y de la fosfatasa alcalina (FA), lo que habitualmente precede a los síntomas clínicos como ictericia o fiebre. Sin embargo, debemos hacer un diagnóstico diferencial íntegro descartando otras causas —infecciosas, tóxicas o relacionadas con la técnica quirúrgica— de disfunción del injerto.8 Los parámetros bioquímicos no son sensibles ni específicos para detectar un RCA y no se correlacionan con su severidad.9 Por lo tanto, el diagnóstico debe ser confirmado con una biopsia hepática antes de iniciar su tratamiento. Los síntomas y signos relacionados con el RCA son variables y ninguno es específico. El paciente puede estar completamente asintomático o presentar fiebre, malestar general, dolor abdominal, hepatoesplenomegalia y rara vez ascitis, que puede ser progresiva. Las alteraciones bioquímicas pueden mostrar elevación de las aminotransferasas, la gamma glutamil transpeptidasa (GGTP), la FA y la bilirrubina, lo que se ve con frecuencia pocos días después del trasplante como manifestación de lesión por reperfusión. Generalmente, en la lesión por reperfusión hay elevación de la GGTP y la FA sin una elevación significativa de la bilirrubina. Por lo tanto, la elevación de las aminotransferasas junto con un alza en la bilirrubina y/o la GGTP debe llevar a sospechar la presencia de un RCA.

325

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Se han estudiado otros test bioquímicos y biomarcadores para hacer el diagnóstico del RCA sin necesidad de realizar una biopsia hepática, como el receptor soluble de la IL-2, beta 2 microglobulina, concentración IL-6 en bilis, concentración de TNF alfa en plasma, eosinofilia en tejido y concentración plasmática, alanina aminopeptidasa N en bilis y microRNA derivado de hepatocitos, etc.10-13 Sin embargo, estos marcadores aún están en fase de investigación, son inespecíficos y no están disponibles extensamente, razones por las que todavía se requiere necesariamente una biopsia hepática para hacer el diagnóstico. La biopsia hepática continúa siendo el estándar de referencia y tiene un bajo riesgo de complicaciones.14 Las tres características histológicas principales que se asocian con el RCA son: (i) la infiltración del espacio porta de predominio mononuclear (linfocitos), pudiendo estar presentes neutrófilos y eosinófilos; (ii) la colangitis no supurativa que puede ser destructiva o no, lo que es importante para el pronóstico; y, (iii) la endotelitis o venulitis, el signo más sugerente de rechazo. La endotelitis se caracteriza por la unión de linfocitos y otros inmunocitos a la superficie luminal del endotelio. En 1995 se reunió un panel de expertos en Banff, Canadá, con el fin de desarrollar un sistema de consenso para clasificar el RCA (clasificación de Banff).15-16 Según los hallazgos histopatológicos y su intensidad, el RCA se clasifica en tres grados de severidad: (i) grado I o leve: endotelitis más infiltrado portal y lesión de menos del 50% de los conductos biliares; (ii) grado II o moderado: lo anterior pero con más del 50% de los conductos biliares afectados; y, (iii) grado III o severo: si al grado II se asocia necrosis centrolobulillar (NCL). Es importante tener en cuenta que la NCL por sí sola es un marcador de rechazo severo.15

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial del RCA es amplio, por lo que debemos estar muy atentos a la clínica, bioquímica, imagenología e incluso la histología hepática que presenta el paciente para llegar a un diagnóstico certero. El tiempo en que se produce la disfunción hepática ayuda a precisar mejor la causa del problema. En los pacientes que presentan alteraciones de las pruebas hepáticas los primeros días después del trasplante, debemos pensar en trastornos relacionados con la técnica quirúrgica o de origen funcional, como una disfunción primaria del injerto, lesión por preservación, trombosis de la arteria hepática, shock o septicemia y estenosis o fuga de la anastomosis biliar. En aquellos que presentan alteraciones más tardías, debemos sospechar infección por CMV, por el virus Epstein-Barr, recurrencia de la infección por hepatitis B y C, lesión hepática inducida por fármacos (ciclosporina, etc.), colestasis funcional o infección aguda o recurrente por el virus de la hepatitis E. La mayoría de las alteraciones descritas se pueden sospechar clínicamente o realizando exámenes de laboratorio o imagenológicos (ecografía abdominal con doppler o colangiorresonancia magnética). No obstante, en algunos pacientes la biopsia hepática será fundamental para llegar al diagnóstico. La disfunción hepática secundaria a toxicidad por anticalcineurínicos (ciclosporina y tacrolimus) es poco frecuente y hay que sospecharla cuando las alteraciones de las pruebas hepáticas se acompañen de una elevación de la creatinina sin una causa establecida. La colestasis funcional es un cuadro que ocurre pocos días después del trasplante y no tiene relación con el rechazo, la nutrición parenteral ni con algún fármaco. Al parecer, se produce por un daño subcelular de organelos secundario a la isquemia fría, lo que provocaría una disfunción en

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Manejo del rechazo celular agudo / Juan Pablo Arancibia Poch, Javier Brahm Barril

el flujo biliar. Este síndrome se resuelve en forma espontánea sin modificaciones en el tratamiento inmunosupresor; los hallazgos histológicos característicos son la presencia de colestasis en las zonas 2 y 3, asociada o no a balonamiento hepatocelular.17-18 Con respecto al virus de la hepatitis C, la infección recurre en la mayoría de los pacientes.19 Puede ser difícil de distinguir de un RCA debido principalmente a la superposición de características histológicas, por eso es fundamental un patólogo entrenado. Ambas condiciones pueden presentar compromiso de los conductos biliares e infiltración del espacio porta de predominio mononuclear, pero es más frecuente la endotelitis en el RCA y el compromiso lobulillar en la hepatitis C recurrente.20 La prevalencia de infección por el virus de la hepatitis E (VHE) en los pacientes trasplantados es baja, pero puede provocar hepatitis crónica y cirrosis si no es tratada adecuadamente.* Hay reportes de casos de hepatitis aguda por el VHE cinco a siete meses después del trasplante, lo que podría hacer sospechar la presencia de un RCA tardío. En estos casos la serología (anticuerpos IgG anti-VHE) y la carga viral del VHE, asociada a los hallazgos histológicos, permiten hacer el diagnóstico.21-23 TRATAMIENTO

El tratamiento del RCA puede variar según cada centro hospitalario o grupo dedicado al manejo de estos pacientes. En general, en el RCA precoz leve o moderado y el RCA tardío leve es suficiente con aumentar las dosis del inmunosupresor utilizado, hasta alcanzar niveles plasmáticos máximos recomendados. Si ya se había logrado ese objetivo, se recomienda administrar un segundo *

Sobre el tema, consúltese el artículo de los doctores Martín Tagle Arróspide y Jorge Machicado, pp. 64-76.

fármaco como, por ejemplo, micofenolato mofetilo (1-2 g al día). En el RCA precoz moderado sintomático y con alteraciones marcadas del perfil hepático, es posible usar 30-50 mg de prednisona al día por siete días, con una disminución lenta y progresiva de la dosis (5-10 mg por semana hasta 20 mg al día) observando la evolución bioquímica. En esos casos también se puede aumentar la dosis de los fármacos utilizados previamente hasta lograr niveles plasmáticos máximos recomendados, agregar micofenolato o bien agregar inhibidor mTOR (sirolimus o everolimus). En todos los casos descritos, si el paciente estaba recibiendo ciclosporina, existe la posibilidad de cambiarla por tacrolimus.24-25 En el RCA grave precoz o tardío, el tratamiento de primera línea son los corticoides en altas dosis. Generalmente se utiliza metilprednisolona en bolos de 500 o 1000 mg por día en uno o tres días consecutivos, según cada centro. Hay que considerar que el efecto inmunosupresor acumulativo aumenta el riesgo de infecciones por CMV, aspergillus, candidiasis oral, bacterias patógenas y Pneumocistis jirovecii. Otros efectos secundarios relevantes son: hiperglicemia, hemorragia gastrointestinal y trastornos del ánimo. Se recomienda el uso profiláctico de cotrimozaxol forte, inhibidores de la bomba de protones y el control frecuente de la glicemia. En un estudio aleatorizado de pacientes con RCA, 1000 mg de metilprednisolona en bolo, seguidos de 200 mg al día con disminución progresiva de la dosis hasta 20 mg al día, fueron más eficaces que tres bolos de 1000 mg de metilprednisolona y con menos complicaciones infecciosas.26 El 70-80% de los episodios de RCA mejoran con altas dosis de corticoides y un segundo tratamiento es efectivo en la mayoría de los restantes.27 Los pacientes que responden a la terapia muestran mejoría bioquímica e histológica entre tres a cinco días después. Menos de un 10%

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

de los pacientes presenta un rechazo resistente a corticoides.26 Para rescatar a estos pacientes se recomienda agregar una tercera droga como micofenolato, sirolimus o everolimus, utilizar anticuerpos antilinfocitarios (OKT3 o ATG) o anticuerpos anti IL-2 (basiliximab o daclizumab).28-32 Los pacientes que presentan varios episodios de RCA tienen mayor riesgo de desarrollar rechazo crónico (menos del 4%).33 Con respecto a los pacientes con hepatitis C, el tratamiento con altas dosis de corticoides o anticuerpos antilinfocitarios (OKT3) se asocia a una progresión acelerada de la infección y un incremento de la mortalidad.34-35 Dada la tolerancia hepática al RCA leve y a las consecuencias negativas de tratar el rechazo en pacientes con hepatitis C, es recomendable retrasar el tratamiento si no hay claridad con respecto al diagnóstico histológico.36 Otras alternativas son aumentar la dosis de los anticalcineurínicos, agregar micofenolato o efectuar biopsias repetidas para evaluar si las características histológicas de RCA progresan o se hacen predominantes.37

cia de los grupos dedicados al trasplante hepático, el uso de fármacos más potentes y por la medición seriada de sus niveles plasmáticos. La biopsia hepática sigue siendo la prueba de referencia para hacer el diagnóstico y es de gran utilidad, especialmente en aquellos casos en los que es difícil establecer la causa como, por ejemplo, los pacientes que se han trasplantado debido a una hepatitis C. El tratamiento del RCA leve a moderado consiste en aumentar las dosis del inmunosupresor utilizado hasta lograr niveles plasmáticos máximos recomendados o agregar un segundo fármaco. En el RCA severo, el tratamiento de elección continúa siendo el uso de corticoides en altas dosis, lo que permite el control del cuadro en más de 70% de los casos. Los pacientes con hepatitis C requieren un diagnóstico preciso debido a que el tratamiento del RCA puede acelerar la recurrencia de la infección y aumentar su mortalidad. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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NUESTRO CASO CLÍNICO

El paciente recibió 1000 mg de metilprednisolona seguido de 200 mg el segundo día, con una disminución progresiva hasta su suspensión. Se cambió la ciclosporina por tacrolimus, logrando niveles terapéuticos adecuados a los pocos días (12 u/ml). La evolución fue favorable, con normalización de las pruebas hepáticas al décimo día de iniciado el tratamiento. Hasta el momento el paciente no ha presentado alteraciones que sugieran una recurrencia de la hepatitis C. CONCLUSIÓN

La incidencia del RCA ha disminuido significativamente debido a la mayor experien-

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Manejo del rechazo celular agudo / Juan Pablo Arancibia Poch, Javier Brahm Barril factors, and impact on outcome. Hepatology 1998;28(3):638-45.

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⇐ Juan Pablo Arancibia Poch ⇐ Javier Brahm Barril

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Sección V. TRASPLANTE HEPÁTICO

Postrasplante hepático con rechazo crónico P. Martín PadiLLa Machaca, JoSé carLoS chaMan ortiz

CASO CLÍNICO

Paciente mujer de 60 años, trasplantada de hígado hace un año con MELD 30 por cirrosis debida a una hepatitis autoinmune tipo 1 y síndrome hepatorrenal tipo I, acude a consulta por evidencia de actividad en el explante hepático. A los diez días del trasplante presentó rechazo celular severo y enfermedad citomegálica con encefalitis, eventos que prolongaron su estancia hospitalaria. Durante el seguimiento tuvo algunos episodios de elevación discreta de la TGP. Estos se trataron ambulatoriamente siguiendo un esquema de monoterapia con tacrolimus (niveles de alrededor de 5 ng/ml). El examen físico demostró discreta ictericia, sin ascitis ni edemas; peso: 62 kg; talla: 1.57 m; PA: 130/80; FC: 72 por minuto. Se decidió hospitalizarla (registró ALT 120) para realizar una biopsia hepática y evaluar la complicación postrasplante. Los resultados de los exámenes de laboratorio durante la hospitalización fueron los siguientes: leucocitos: 4989; hemoglobina: 10.1; linfocitos: 0%; eosinófilos: 3%; plaquetas: 151 000; TP: 12.3 seg; INR: 1.1; TPTa: 38.3 seg; BT: 3.1 mg%; BD: 2.81 mg%; TGO: 98; TGP: 120; FA: 546; GGTP: 1230; albúmina: 3.5 g%; globulinas: 4.9 g%; glucosa: 101;

☞

urea: 34; creatinina: 0.76; ácido úrico: 5.7; colesterol: 180 mg%; HDL: 47; LDL: 103; VLDL: 67; TG: 135; Ca: 9.0; P: 3.0; Mg: 2. Dosaje de tacrolimus: 3.7 ng/ml. La ecografía doppler mostró spam hepático 121 mm, superficie heterogénea, bordes romos, sin presencia de nódulos; VP: 9 mm de diámetro; velocidad: 32 cm/seg; arteria hepática: IR 0.85; adecuado drenaje de salida de venas suprahepáticas. La endoscopía alta evidenció várices de esófago. La biopsia hepática reveló infiltrado mixto a predominio de linfomononucleares a nivel periportal, dilatación sinusoidal y hemorragia moderada en zona 3, ductopenia en más del 50% de los conductos biliares. INTRODUCCIÓN

En el trasplante de órganos sólidos, la supervivencia del injerto y del paciente al año ha aumentado progresivamente durante la última década. Desde 1985 hasta el 2011, solo en Estados Unidos de Norteamérica se han realizado cerca de cien mil trasplantes de hígado, existiendo más de dieciséis mil personas que han sobrevivido diez o más años.1 Esto se debe a los avances en la inmunosupresión, la técnica quirúrgica y

331

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

el manejo global de los pacientes. El factor individual más importante de este hecho es la disponibilidad de una inmunosupresión más potente y específica. Las causas de la pérdida del injerto durante el primer año después del trasplante suelen ser complicaciones técnicas o lesiones de preservación y rara vez el rechazo del órgano trasplantado. Un 40-60% de los pacientes trasplantados de hígado desarrolla un episodio de rechazo agudo en el primer año. Este porcentaje contrasta con el de rechazo crónico, notablemente inferior, en la mayoría de las series por debajo del 5%. La incidencia del rechazo crónico se ha reducido en todos los programas de trasplante. Solo en la población pediátrica se han mantenido tasas elevadas, en torno del 10%.2,3 En los últimos años, las nuevas pautas de inmunosupresión aplicadas en ensayos clínicos de gran amplitud han logrado reducir esta complicación hasta cifras que no superan el 2-3%.4 Existe una denominación distinta del rechazo en los diferentes tipos de trasplante de órgano sólido: en el trasplante renal se prefiere llamarlo nefropatía crónica del injerto; en el trasplante cardíaco, enfermedad vascular del injerto; y en el trasplante hepático, rechazo ductopénico. Solo una pequeña parte de rechazos crónicos ocurren sin estar precedidos de un episodio aparente de rechazo celular agudo. Por eso, un problema importante en relación al tratamiento y prevención del rechazo crónico en el trasplante hepático es la definición de rechazo crónico, la cual no es uniforme en los distintos estudios sobre el tema. En este artículo, sin embargo, se incluye dentro del concepto de rechazo crónico el rechazo ductopénico y el rechazo celular agudo refractario, cuya base anatomo-patológica es casi siempre lo que actualmente se denomina rechazo crónico precoz: rechazo ductopénico asociado a ciertos hallazgos propios del rechazo celular agudo.

DEFINICIONES

El rechazo del injerto hepático puede adoptar diversas formas clínico patológicas en un espectro continuo, desde las formas agudas, de gran componente celular y en su mayoría reversibles, hasta el rechazo ductopénico, con desaparición de los conductillos biliares, fibrosis avanzada y colestasis intensa, de difícil respuesta al tratamiento.4 El término rechazo ductopénico es preferible al de rechazo crónico ya que puede aparecer desde los primeros meses postrasplante.5 De igual modo, el rechazo agudo, acumulado por lo general en las primeras semanas del posoperatorio, puede aparecer de modo tardío asociado a reducciones de la inmunosupresión en el intento de atenuar las potenciales complicaciones de la toxicidad crónica, especialmente de los inhibidores de calcineurina.6 Datos recientes en los trasplantes realizados en parejas donante-receptor ABO incompatibles sugieren que la respuesta humoral mediada por anticuerpos contra moléculas HLA (antígenos de histocompatibilidad) del injerto hepático actúa junto con mecanismos celulares y en conjunto podrían jugar un rol en el desarrollo de la ductopenia.7 En general, la lesión del rechazo ductopénico se concentra en los conductillos biliares, que sufren una lesión mixta de base inmunológica e isquémica, condicionada esta última por la endarteritis obliterante que sufren las arteriolas hepáticas; la principal manifestación es un síndrome colestásico progresivo, cuya correlación histológica es la desaparición de los conductillos biliares de los espacios porta y cambios colestásicos intensos en el lobulillo.8 La regla de oro para el diagnóstico del rechazo ductopénico es la biopsia hepática, aplicando los criterios de Banff a fin de determinar la naturaleza y severidad del rechazo del injerto9 (cuadro 1).

332

PostrasPlante hePático con rechazo crónico / Martín Padilla Machaca, José Carlos Chaman Ortiz Cuadro 1. Puntaje de Banff para el rechazo crónico de hígado Criterios histológicos principales para diagnosticar un rechazo crónico inicial:

Criterios histológicos principales para diagnosticar un rechazo crónico tardío:

Conductos biliares de los espacios porta interlobulillares: Cambios degenerativos que afectan a la mayoría de los conductos: transformación eosinofílica del citoplasma, aumento de relación núcleo-citoplasmática, hipercromasia nuclear, distancia desigual entre los núcleos, ductos parcialmente tapizados por células epiteliales • Ductopenia en < 50% de los espacios porta

Conductos biliares de los espacios porta interlobulillares: • Cambios degenerativos en los conductos biliares residuales • Ductopenia en > 50% de los espacios porta

•

Vénulas centrolobulillares y hepatocitos perivenulares: • Inflamación intimal o luminal • Inflamación y necrosis perivena centrolobulillar Ramas de la arteria hepática: Pérdida arteriolar en < 25% de los espacios porta Arteriopatía xantomatosa en las arterias hepáticas grandes perihiliares que no compromete la luz vascular

• •

Últimamente se han reconocido formas transicionales de rechazo agudo de mala evolución, con elevado riesgo de paso a la cronicidad.10-12 También se ha descrito una fase “hepatítica” del rechazo crónico, en la que destaca el componente agudo del infiltrado celular.13 A pesar de esta tendencia favorable, el rechazo ductopénico del injerto hepático es una complicación muy grave que justifica mantener un considerable grado de alerta, centrado en diferentes áreas de interés. Se debe mejorar el conocimiento de los mecanismos inmunológicos implicados en su patogénesis y de los factores predisponentes o favorecedores, cuyo peso específico real no está aún bien determinado. La biopsia a menudo es difícil de interpretar por la poca especificidad de algunos de los cambios histológicos y su variable descripción. El tratamiento del rechazo ductopénico ha progresado en los últimos años gracias a la incorporación de nuevos inmunosupresores, aumentando la proporción de casos

Vénulas centrolobulillares y hepatocitos perivenulares: • Obliteración focal • Inflamación variable • Fibrosis severa (puentes) Ramas de la arteria hepática: Pérdida arteriolar en > 25% de los espacios porta • Arteriopatía xantomatosa en las arterias grandes perihiliares que ocluye la luz y proliferación fibrointimal •

que pueden ser rescatados con tratamiento médico. A pesar de ello, el rechazo crónico es una causa frecuente de disfunción grave del injerto; y solo puede ser tratado, si no hay contraindicaciones, con el retrasplante. En los diferentes registros de trasplantes hepáticos, el rechazo crónico origina el 20-25% de los retrasplantes.14 Incidencia del rechazo crónico y pautas de inmunosupresión Los esquemas actuales de inmunosupresión han logrado descensos progresivos en la frecuencia de rechazo agudo en los primeros meses postrasplante. Aunque las cifras varían, el rechazo agudo no se presenta en más del 30% de los pacientes trasplantados. En la mayoría de los centros estos esquemas se basan en un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) y en corticoides. Esta estrategia ha permitido tasas de rechazo crónico de entre 2-3%, en gran parte debido a la reducción gradual de los

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

episodios de rechazo agudo y la eficacia del tacrolimus en el control de los casos refractarios al tratamiento.4,15-17 Existe además la posibilidad de rescatar una proporción considerable de casos con mofetil micofenolato en pacientes ya tratados con tacrolimus y bolos de esteroides.18 Riesgos futuros para el desarrollo de rechazo crónico Aunque la tasa de rechazo crónico ha seguido un curso decreciente en las dos últimas décadas, existen algunas circunstancias que justifican mantener la vigilancia sobre esta complicación. En una serie reciente que reclama la extraordinaria eficacia de la inmunosupresión actual, en concreto del tacrolimus, frente al rechazo crónico, se describen como factores de riesgo el número de episodios de rechazo agudo, la edad avanzada del donante, el carácter autoinmune de la enfermedad pretrasplante y la reducción o suspensión voluntaria de la inmunosupresión.15 En los últimos años ha aumentado la edad media de los donantes debido a la reducción de las muertes por accidentes de tránsito y el aumento incesante de las listas de espera.14 Por otro lado, es reconocida la tendencia actual a reducir la inmunosupresión a medio y largo plazo para disminuir los efectos tóxicos de los inhibidores de la calcineurina. Esta actitud puede favorecer la aparición de rechazos que, por su carácter tardío, son de más difícil tratamiento y conllevan un mayor riesgo de evolución a la cronicidad. Por otra parte, se han intentado pautas de monoterapia que pueden implicar riesgos de rechazo superiores a los esperados.6,19 Hasta el año 2011 el único esquema de tratamiento disponible para la recidiva viral C postrasplante fue el interferón pegilado alfa, combinado con ribavirina. Aunque el riesgo parece claramente menor al descrito cuando se administra a pacientes con trasplante

renal, también en los pacientes con trasplante hepático existe un riesgo de rechazo agudo y crónico.20 Se han descrito algunos casos de rechazo crónico en pacientes que recibieron anticuerpos monoclonales frente a los receptores de interleucina (antiIL-2),21 pero estos hallazgos no se han confirmado con su uso en la práctica clínica de manera regular. Disfunción tardía del injerto hepático y retrasplante El rechazo crónico es una causa frecuente de disfunción tardía del injerto, responsable de un síndrome colestásico progresivo que deteriora notablemente la calidad de vida del receptor y se incluye en la relación de causas de mortalidad tardía postrasplante hepático,22 junto a la recidiva de la enfermedad primaria, las neoplasias de novo, las complicaciones cardiovasculares y la insuficiencia renal crónica. A pesar del elevado índice de sospecha de la presencia de esta complicación y de la habilidad de los patólogos para identificarla en fases muy iniciales de su desarrollo, constituye un 20% de los retrasplantes.3 En una serie muy amplia de cuatro mil pacientes fue la causa más frecuente de retrasplante, después de la trombosis de la arteria hepática y de la no función primaria del injerto.23 Factores de riesgo Existen una serie de factores que estarían relacionados con una mayor predisposición a desarrollar rechazo crónico (reducción o suspensión de la inmunosupresión, edad avanzada del donante, uso de anticuerpos monoclonales, terapia antiviral con interferón alfa). El reducido número de pacientes incluidos en muchos de los estudios realizados, así como la variedad de fármacos inmunosupresores empleados y sus

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PostrasPlante hePático con rechazo crónico / Martín Padilla Machaca, José Carlos Chaman Ortiz

dosificaciones, explican la dificultad de obtener datos concluyentes al respecto. Características demográficas del receptor y del donante Se ha descrito una mayor incidencia de rechazo crónico en pacientes jóvenes,24 la que podría estar en relación con una mayor respuesta inmunológica en las personas de menor edad, especialmente en receptores menores de un año.8 Las diferencias étnicas también se han comunicado como un factor de riesgo.25 En algunos estudios, los receptores de raza negra muestran una mayor frecuencia de rechazo crónico que aquellos de raza blanca. También se ha descrito que los receptores europeos tienen menor tasa de rechazo crónico que los no europeos.26 La discordancia entre los sexos del donante y del receptor al parecer juega algún papel, habiéndose informado un riesgo hasta cinco veces mayor de desarrollar rechazo crónico en mujeres receptoras de un órgano procedente de un varón respecto de las que reciben un órgano de otra mujer.7 Este fenómeno posiblemente se deba a una respuesta inmunológica frente a antígenos ligados al sexo masculino (Y) que pueden expresarse en diferentes células como el epitelio biliar. La presencia de donante añoso también se ha sugerido como factor predisponente de rechazo crónico,15,27 quizá explicado porque los donantes añosos tienen arteriopatía previa y el epitelio biliar es más susceptible al daño inmunológico. Enfermedad de base Se ha descrito que los pacientes trasplantados por enfermedades de origen autoinmune —hepatitis autoinmune (HAI),28 cirrosis biliar primaria (CBP) o colangitis esclerosante primaria (CEP)29— tienen mayor predisposición a desarrollar rechazo

crónico. Asimismo, algunos autores mencionan una mayor tasa de rechazo crónico en los pacientes con hepatopatías relacionadas con el VHC.30,31 Por otro lado, el citomegalovirus (CMV) está asociado al síndrome del ducto evanescente y rechazo ductopénico, y produce colestasis crónica y eventualmente disfunción y falla del injerto en los pacientes con infección por CMV no tratada.32 En un reporte de la universidad de Pittsburgh, 1048 pacientes con trasplante hepático con un seguimiento medio de seis años fueron analizados retrospectivamente para definir los factores de riesgo del rechazo crónico. Los antecedentes de dos o más episodios previos de rechazo agudo, la edad elevada del donante, el hecho de haber sido trasplantado por una hepatopatía viral (VHC o VHB) o de origen autoinmune (CBP, CEP, HAI) y los antecedentes de hepatitis por CMV fueron los factores de riesgo identificados para el desarrollo de rechazo crónico. Por el contrario, el grado de compatibilidad HLA I y II no fue un factor de riesgo.33 FISIOPATOGENIA DEL RECHAZO CRÓNICO

El rechazo crónico en el trasplante hepático tiene un mecanismo patogénico distinto que el renal y el cardíaco (tabla 1) y estaría esencialmente relacionado con episodios de rechazo agudo no controlados, los cuales provocan una lesión en la arteriola hepática con repercusión en el epitelio biliar, condicionando la lesión característica de rechazo crónico: la presencia de ductopenia. La vascularización del hígado es diferente de la del corazón y el riñón; además, el hígado tiene una reserva funcional superior y mayor capacidad de tolerancia inmunológica respecto del riñón y el corazón. Estos factores explicarían la baja incidencia de rechazo crónico entre

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Tabla 1. Principales manifestaciones de rechazo crónico en diferentes órganos Tipo de injerto

Hígado

Enfermedad vascular

Inflamación intersticial Fibrosis y atrofia parenquimal

Destrucción del epitelio de conductos

Atrofia/destrucción de órganos, tejidos linfoides y vasos linfáticos

++ OA Esclerosis venosa

+++

Corazón

+++ OA

No aplicable

Riñón

+++ OA

++ Túbulos

Páncreas

+++ OA

++ Ductos y acino

No bien estudiado

los tres órganos y también el mecanismo patogénico distinto en su desarrollo. Por el contrario, las similitudes hemodinámica y de reserva funcional entre el riñón y el corazón explicarían sus parecidos en el desarrollo del rechazo crónico, mientras que en el trasplante el hepático el principal factor es la presencia de episodios previos de rechazo agudo no controlados. El trasplante de cualquier órgano provoca una respuesta inmunológica frente a diferentes antígenos (Ag) del órgano del donante (aloantígenos) por parte del sistema inmunológico del receptor, originando una respuesta celular mediada por linfocitos T (LT) y el consiguiente rechazo del injerto hepático, conocido como rechazo agudo. Diversas evidencias clínicas sugieren que también el rechazo crónico tiene una base inmunológica, como su relación con episodios previos de rechazo, con una inadecuada inmunosupresión o con el uso de inmunomoduladores. En el caso del trasplante hepático, el ataque inmunológico se produce fundamentalmente contra el epitelio biliar y el endotelio vascular, lo que sugiere que son los antígenos presentes en estas células los que, expresados junto a las

moléculas del sistema HLA, desencadenan la respuesta inmune.34 Las dos lesiones típicas que se producen como consecuencia de esta respuesta inmunológica son la ductopenia y la arteriopatía obliterante. La ductopenia se caracteriza por la destrucción progresiva de los pequeños conductos biliares (interlobulillares y septales) intrahepáticos que conduce a su desaparición a medida que progresa el cuadro. La arteriopatía se produce por una proliferación intimal y subintimal, con infiltración por macrófagos del receptor con citoplasma espumoso, que origina la obliteración de la luz vascular. A continuación explicamos los mecanismos implicados en la patogenia de la lesión del epitelio biliar y del endotelio vascular. Patogenia de la lesión biliar en el injerto hepático La lesión sobre el epitelio biliar en el rechazo crónico se debe fundamentalmente a un mecanismo inmunológico, aunque también pueden participar otros de tipo no inmunológico. El epitelio biliar posee una serie de

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PostrasPlante hePático con rechazo crónico / Martín Padilla Machaca, José Carlos Chaman Ortiz

características que explicarían su facilidad para sufrir un ataque inmunológico. La matriz de la membrana basal sobre la que descansan las células contiene una serie de componentes que son importantes para la migración y la coestimulación de las células T; además, las células epiteliales son capaces de aumentar la expresión de moléculas de adhesión y otras moléculas coestimuladoras de la respuesta inmune, así como de sintetizar citoquinas y factores de crecimiento. Por último, el epitelio biliar permite el contacto de antígenos que se transportan en su luz con células presentadoras de Ag y su acceso a los nódulos linfáticos regionales, donde se puede iniciar la respuesta inmune gracias al rico plexo linfático que lo rodea. Uno de los aspectos más importantes en el inicio de la respuesta inmunológica alogénica es el reconocimiento del antígeno del donante por el sistema inmunológico del receptor. Estos antígenos son presentados junto a las moléculas HLA por las células presentadoras de antígeno (APC), permitiendo su reconocimiento por las células inmunocompetentes del receptor. Se sabe que después del trasplante hepático se produce un incremento en la expresión de los HLA de clase I y II en el epitelio biliar, que en el caso de los rechazos agudos es pasajero pero que persiste cuando se desarrolla un rechazo crónico. Este fenómeno es de gran importancia pues permite iniciar y perpetuar una respuesta inmune en el receptor dirigida contra los conductillos biliares, que acabará produciendo la ductopenia. Esta descripción está avalada por la relación observada entre la existencia de daño biliar y los niveles elevados de diferentes mediadores y amplificadores de la respuesta inmune como citoquinas, moléculas de adhesión y otros indicadores de activación y proliferación linfocitaria. Por todo lo mencionado, actualmente se piensa que la ductopenia se debe a una

APC alogénicas

HLA II

HLA I

CD8

CD4 Citoquinas

CTL

Figura 1. Rechazo crónico. Mecanismo directo de activación LT 38

respuesta inmunológica alogénica mantenida, dirigida contra el epitelio biliar. Lo que aún no está definido es el mecanismo exacto de reconocimiento y activación linfocitaria en esta respuesta inmune. Existen dos posibles mecanismos: uno directo y otro indirecto. En el mecanismo directo (figura 1), los aloantígenos son expresados por las APC del donante en unión a los HLA I y II. Estas APC son probablemente células dendríticas del donante existentes en el injerto hepático, muy abundantes en torno de los conductillos biliares. Los HLA I son reconocidos por los LT CD8+, y los HLA II por los LT helper (CD4+). En el primer caso se produce una respuesta proliferativa de linfocitos T citotóxicos (CTL), y en el segundo se estimula la producción de una serie de citoquinas por parte de dos poblaciones diferentes de CD4. Los linfocitos helper CD4 Th1 sintetizan citoquinas con actividad inmunoestimuladora (IL-2, IFN-gamma y TNF alpha y beta), mientras que los CD4 Th2 liberan citoquinas inhibidoras (IL-4, 5, 6, 10, 13). El perfil TH1 contribuiría al desarrollo de episodios de rechazo, favoreciendo la proliferación de CTL, la estimulación de linfocitos B (LB) con producción de aloanticuerpos y la activación de los macrófagos,

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

CD8

CTL

IL2, IFN

IL 4, 5, 6, 10, 13

+ respuesta inmune

- respuesta inmune

RECHAZO

TOLERANCIA

Figura 2. Rechazo crónico. Diferenciación fenotípica de los CD4

APC del receptor HLA II

CD8

Citoquinas

CTL

Macrófago

Alo Ag

Figura 3. Rechazo crónico. Mecanismo indirecto de activación LT

mientras que una respuesta Th2 favorecería la tolerancia del aloinjerto (figura 2). El mecanismo indirecto (figura 3) tiene lugar en los nódulos linfáticos del receptor. Las APC del receptor son las encargadas de presentar los aloantígenos junto a los HLA II a los linfocitos CD4. Se cree que este tipo de mecanismo de activación es el más importante en el rechazo del trasplante hepático. En cuanto al tipo de respuesta efectora, hay evidencias que sugieren que se trata fundamentalmente de una respuesta citotóxica mediada por CTL, siendo los Ag diana los HLA del donante y quizá otros Ag

los que se expresan sobre las células epiteliales. Por ejemplo, el predominio de linfocitos CD8 en el infiltrado portal se ha asociado al desarrollo de rechazo crónico. En los estudios realizados en hígados explantados con rechazo crónico, se comprueba que en los espacios porta donde todavía existen conductos biliares, el infiltrado contiene fundamentalmente LT CD8+, con una relación CD8/macrófagos superior a la que se observa en el rechazo agudo. Estudios in vitro con cultivos de linfocitos procedentes de hígados con rechazo crónico demuestran la existencia de LT sensibilizados con actividad citotóxica contra los Ag HLA del donante. El papel de la respuesta humoral en la patogenia del rechazo crónico es más controvertido. Algunos trabajos sostienen que hay una relación entre la presencia en el receptor de anticuerpos frente a los Ag HLA-I del donante y el desarrollo de rechazo crónico. También se han observado depósitos de inmunoglobulinas de clase IgM en las paredes arteriales de los hígados con rechazo crónico, así como un aumento de células plasmáticas productoras de IgM en los espacios porta. Por último, se ha descrito una elevada incidencia de autoanticuerpos (ANA y ASMA) en los pacientes con rechazo crónico cuyo significado no está claro. Además de los mecanismos inmunológicos, se cree que existen otros no inmunológicos que también provocan daño biliar. El hecho de que la ductopenia se asocie en la mayor parte de los casos con la arteriopatía obliterante, sugiere que la isquemia contribuiría a la lesión sobre el epitelio biliar. Efectivamente, en diferentes estudios se ha observado que el grado de ductopenia se relaciona con la severidad de la arteriopatía. Por otra parte, es bien conocido que la trombosis de la arteria hepática (TAH) origina en el injerto una ductopenia similar a la

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del rechazo crónico. La explicación de este fenómeno se basa en que la vascularización del árbol biliar del injerto depende exclusivamente de la arteria hepática, por lo que cualquier problema a este nivel producirá una isquemia. En definitiva, la ductopenia del rechazo crónico sería el resultado de un ataque inmunológico contra las células del epitelio biliar del injerto, junto a un daño isquémico, originado por la obliteración arterial. Patogenia del daño arterial La lesión arterial característica del rechazo crónico es una arteriopatía obliterante que afecta fundamentalmente a las arterias de mediano y gran calibre a nivel hepático. Esta lesión se debe a la proliferación en la íntima de macrófagos y células musculares lisas cargados de grasa, denominadas células espumosas, que ocluyen progresivamente la luz de los vasos. Estos lípidos —colesterol y otras grasas neutras fundamentalmente— serían liberados por las plaquetas y, al ser captados por los macrófagos y las células musculares lisas, darían lugar a las células espumosas. Se especula sobre el posible papel que la hipercolesterolemia secundaria al tratamiento inmunosupresor puede jugar en este mecanismo. Se piensa que esta lesión tendría su origen en un daño endotelial en las arterias del injerto de probable origen inmunológico, en el que estarían implicados tanto mecanismos humorales como celulares. Se ha descrito la presencia de un depósito de Ac y complemento en los vasos de pacientes con rechazo crónico. Por otra parte, el análisis fenotípico de los infiltrados a nivel arterial de hígados con rechazo crónico ha puesto de manifiesto que las poblaciones celulares más numerosas son LT CD8+ y también macrófagos. De forma similar a lo que ocurre en las célu-

las del epitelio biliar, las células endoteliales expresan HLA de clase I y II durante los procesos inflamatorios, en relación con la secreción de linfoquinas por parte de los LT activados. También se ha observado una mayor y prolongada expresión de moléculas de adhesión como el ICAM-1 sobre el endotelio vascular en los pacientes con rechazo crónico, fenómeno que tiene la peculiaridad de ser resistente a los corticoides. Este aumento en la expresión de HLA y moléculas de adhesión favorecería la aparición de una respuesta inmune dirigida contra las células endoteliales. No se conoce con exactitud cuál de los dos mecanismos de reconocimiento antigénico, directo o indirecto, es más importante en la respuesta contra el endotelio vascular. Una vez desencadenada la respuesta inmune, el daño sobre la célula endotelial provoca una activación de la cascada de la coagulación con depósito de fibrina, favoreciendo la agregación plaquetaria con liberación de diversos factores quimiotácticos que atraen a los leucocitos y células mononucleares hacia la zona de la lesión. Además, este daño endotelial provoca una alteración de la barrera vascular, permitiendo el paso hacia las capas de la pared arterial de diversas sustancias como proteínas de la coagulación y lípidos, así como plaquetas y otras células sanguíneas. Todo ello provoca una alteración de la homeostasis a nivel de la íntima de la arteriola, poniéndose en marcha los mecanismos reparadores que van a contribuir a la obliteración arterial. Se produce edema y un depósito de matriz intercelular y de lípidos en la íntima, junto a una infiltración por macrófagos y una proliferación de miofibroblastos que puede llegar a destruir por completo esta capa. La media también suele verse afectada, lo que provoca su adelgazamiento y sustitución por células espumosas y fibroblastos, condicionando la pérdida de la elasticidad

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

vascular. Por último, a nivel de la adventicia también se producen fenómenos inflamatorios que condicionan la puesta en marcha de procesos regenerativos que acaban provocando una estenosis cicatricial en la pared de las arterias. Todos estos mecanismos de reparación y proliferación celular están favorecidos por la liberación múltiple de citoquinas y factores de crecimiento (IL-1, IGF-1, PDGF, bFGF, TGF-beta, etc.) a partir de las células endoteliales, plaquetas y células inflamatorias en el lugar del daño endotelial. Junto a estos daños estructurales, se han descrito en algunos órganos sólidos alteraciones funcionales en las arterias de los injertos que presentan una inadecuada respuesta vasodilatadora a los péptidos vasoactivos endógenos, que podrían contribuir al daño isquémico provocado por las lesiones anatómicas. En resumen, al parecer la arteriopatía obliterante también tendría origen inmunológico y sería la consecuencia de la puesta en marcha de mecanismos inflamatorios y reparadores en respuesta al daño endotelial. A esta lesión obliterante se sumarían lesiones vasculares preexistentes en el donante, el daño inflamatorio a nivel vascular por episodios previos de rechazo y otros factores que con frecuencia acaban apareciendo en el receptor —hipertensión arterial, diabetes e hiperlipemia—, que contribuirían a las lesiones vasculares. Como consecuencia del daño arterial, se va a producir una isquemia que llevará al desarrollo de la ductopenia y a otra de las lesiones que es frecuente observar en el rechazo crónico: la necrosis centrolobulillar. Este daño isquémico secundario a las lesiones estructurales podría agravarse por la existencia de una alteración funcional, caracterizada por una falta de respuesta a los vasodilatadores endógenos, descrita en algunos órganos sólidos después del trasplante.

HISTORIA NATURAL Y CLASIFICACIÓN DEL RECHAZO CRÓNICO

El tiempo de aparición y la historia natural del rechazo crónico es muy variable. El rechazo crónico se ha clasificado clínica e histológicamente según el tiempo de aparición en tres tipos: (i) precoz (aparece en las primeras seis semanas pos-TH); (ii) retardado (entre la 6ª semana y el 6° mes); y, (iii) tardío (después del 6° mes pos-TH). Rechazo crónico precoz Habitualmente aparece en el primer mes pos-TH. La forma de presentación inicial es muy similar a la de un episodio de rechazo agudo y se manifiesta clínicamente por astenia, fiebre y deterioro brusco de las pruebas bioquímicas hepáticas, en especial de las transaminasas y de la bilirrubina sérica. La biopsia hepática suele mostrar los hallazgos histológicos típicos de la colangitis de rechazo y lesiones asociadas. Típicamente, el episodio de rechazo no responde al tratamiento inmunosupresor adicional (bolos de corticoides) y la biopsia de seguimiento revela la persistencia de la colangitis de rechazo, acompañada a menudo de la destrucción de los ductos biliares. A medida que progresa el episodio de rechazo, los ductos biliares y las arterias de los espacios porta desaparecen, los espacios porta se tornan fibróticos y el infiltrado inflamatorio finalmente desaparece, a pesar de que los niveles séricos de bilirrubina y de las enzimas de colestasis (GGTP y fosfatasas alcalinas) siguen en aumento. Finalmente, el paciente desarrolla insuficiencia hepática y la única alternativa posible para salvarlo es el retrasplante. Rechazo crónico retardado Es el más frecuente. Suele desarrollarse después de uno o más episodios de rechazo agudo que, en último término, no responden

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PostrasPlante hePático con rechazo crónico / Martín Padilla Machaca, José Carlos Chaman Ortiz

al tratamiento inmunosupresor adicional. La colestasis persiste y se produce una pérdida progresiva de ductos biliares que desemboca en una insuficiencia del injerto. Los hallazgos histológicos son similares a los observados en el rechazo crónico precoz.

ha denominado también al rechazo crónico. La vasculopatía es un signo prácticamente patognomónico del rechazo crónico. Desafortunadamente no suele detectarse en las biopsias hepáticas percutáneas, aunque sí en el hígado explantado.

Rechazo crónico tardío

Destrucción de los ductos biliares

Es el menos frecuente. Puede aparecer luego de un episodio de rechazo agudo tardío que no responde al tratamiento inmunosupresor adicional de forma insidiosa, sin una historia previa reconocible de rechazo agudo. Los hallazgos histológicos evidencian ductopenia y degeneración de los ductos biliares, destacando la ausencia de un infiltrado inflamatorio prominente. La progresión del proceso suele ser lenta pero constante a lo largo de meses o años, desarrollándose, en último término, una insuficiencia del injerto de tipo colestásico. Es más común en pacientes que no cumplen adecuadamente el tratamiento inmunosupresor. Dos estudios recientes35,36 ponen de relieve la poca frecuencia de este tipo de rechazo crónico, responsable de la disfunción del injerto en menos del 5% de los receptores de trasplante hepático que presentan alteración de las pruebas bioquímicas hepáticas a partir del quinto año pos-TH.

La destrucción progresiva de los ductos biliares (ductopenia progresiva) es uno de los hallazgos que definen el rechazo crónico. Este signo histológico es relativamente fácil de diagnosticar en las fases tardías del proceso, pero su detección precoz puede ser difícil. El proceso a menudo se inicia con el antecedente de un episodio de rechazo agudo (celular) previo o coexistente.

HALLAZGOS HISTOLÓGICOS

Los hallazgos histológicos principales del rechazo crónico establecido son dos: (i) la destrucción de los conductos biliares interlobulares, de ahí el término rechazo ductopénico utilizado también para referirse al rechazo crónico; y (ii) la vasculopatía obliterante que afecta a las arterias de calibre grande y mediano y produce finalmente su pérdida. La vasculopatía explica el término rechazo vascular con el que se

El diagnóstico de rechazo crónico se ha establecido clásicamente ante el hallazgo en una o más biopsias hepáticas percutáneas de ausencia de ductos biliares interlobulares en más del 50% de los espacios porta examinados. Para que el diagnóstico sea fiable, se requería que el cilindro hepático tuviera al menos veinte espacios porta. Este criterio tan estricto buscaba evitar el diagnóstico erróneo de rechazo crónico en los pacientes con lesión de los ductos biliares por otras causas, sobre todo isquémicas. Desafortunadamente, con esta clasificación tradicional el diagnóstico de rechazo crónico se establece en una fase tardía e irreversible, en la que ningún tratamiento farmacológico es efectivo. Por ello, se han buscado signos histológicos que permitan identificar la existencia de rechazo crónico en una fase precoz, potencialmente reversible, cuando la ductopenia es inferior al 50%. Al respecto, Demetris37 ha demostrado que el rechazo crónico puede diagnosticarse con bastante seguridad por patólogos con experiencia. La presencia de atrofia o picnosis de las células del epitelio biliar en los ductos que permanecen

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

visibles en los espacios porta son signos histológicos que sugieren la fase inicial de un rechazo crónico, siempre que exista un contexto clínico-analítico adecuado y se hayan descartado otros procesos, en particular una obstrucción biliar y una trombosis/estenosis de la arteria hepática. En estos casos, las técnicas de inmunotinción con citoqueratina pueden ser útiles en la valoración del grado de ductopenia. A pesar de la destrucción de los ductos biliares, en el rechazo crónico no se observa proliferación de los ductos biliares, a diferencia de otros procesos que producen ductopenia como la cirrosis biliar primaria o la colangitis esclerosante primaria. Esto explica, además, que el desarrollo de una cirrosis de tipo biliar a partir de un rechazo crónico sea un hecho muy infrecuente aunque se han descrito algunos casos.

cida del rechazo crónico incluyen pérdida y balonización de los hepatocitos pericentrales, colestasis hepatocanalicular, hiperplasia regenerativa y acúmulos de células espumosas intrasinusoidales. En lo que respecta a la lesión perivenular, no está bien establecido que los hallazgos histológicos aparezcan seriadamente de forma ordenada en todos los pacientes desde un estadio precoz, a menudo acompañado por cambios necroinflamatorios agudos, a una fase tardía, caracterizada por una fibrosis pericentral muy importante. De hecho, en algunos pacientes los cambios agudos/ precoces parecen persistir durante meses o años; en otros, la fibrosis importante y los cambios histológicos tardíos se desarrollan rápidamente. No se conocen las razones de estas diferencias. Arteriopatía obliterante

Lesiones histológicas en las venas centrolobulillares y en el parénquima hepático perivenular En las fases iniciales del rechazo crónico se observa un infiltrado mononuclear subendotelial y perivenular a nivel de las venas centrolobulillares y del parénquima hepático perivenular, acompañado por necrosis lítica de los hepatocitos perivenulares, macrófagos rellenos de lípidos y fibrosis perivenular discreta. Durante la evolución hacia las fases tardías del rechazo crónico puede observarse lo que se ha denominado “hepatitis transicional”, caracterizada por necrosis hepatocitaria acidofílica parcheada. En esta fase, el diagnóstico diferencial con el rechazo agudo puede ser difícil. El rechazo crónico tardío se caracteriza por una fibrosis pericentral importante con formación al menos de puentes focales centro-centrales o centro-portales y obliteración ocasional de las vénulas hepáticas terminales; otros hallazgos histológicos de la fase estable-

Las lesiones arteriales del rechazo crónico consisten en acúmulos de células espumosas (macrófagos rellenos de lípidos) que se localizan preferentemente en la íntima de las arterias, provocando grados variables de obstrucción de la luz arterial. Las arterias que más se afectan son las de gran y mediano calibre. Las lesiones arteriales del rechazo crónico se detectan sobre todo en las arterias septales y del hilio; en cambio, se observan excepcionalmente en las arterias periféricas, lo que explica que la arteriopatía no suela detectarse en las muestras de biopsia hepática obtenidas por vía percutánea (<5%). Por el contrario, la arteriopatía obliterante habitualmente es evidente al examinar el hígado explantado, después del retransplante. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El rechazo crónico suele desarrollarse (i) después de un episodio de rechazo agudo

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PostrasPlante hePático con rechazo crónico / Martín Padilla Machaca, José Carlos Chaman Ortiz

no resuelto; (ii) después de múltiples episodios de rechazo; y, (iii) de forma insidiosa, aparentemente sin episodios de rechazo agudo previos. La presentación típica consiste en un síndrome de colestasis progresiva, con elevación de la bilirrubina sérica y de las enzimas de colestasis (GGTP y FA). Las transaminasas solo se encuentran moderadamente alteradas. En caso de existir síntomas, estos recuerdan los del rechazo agudo, hasta que la disfunción del injerto es lo suficientemente importante como para causar ictericia. En las fases finales existe una alteración de la función de la síntesis del injerto, manifestada por coagulopatía, malnutrición y signos de hipertensión portal. En el rechazo crónico, la alteración de las pruebas bioquímicas es inespecífica y no permite diferenciarlo de otras causas de disfunción colestásica del injerto. Además de los parámetros bioquímicos inespecíficos de la colestasis, existen otros marcadores inmunológicos más específicos que se detectan en suero y en bilis. Los niveles séricos de ácido hialurónico, un marcador de la función de las células endoteliales hepáticas, de los receptores de interleucina-2 y de las moléculas de adhesión de clase 1 intercelular circulantes y los marcadores de activación de linfocitos están aumentados en los episodios de rechazo Los niveles de estas sustancias en bilis también están incrementados, reflejando probablemente fenómenos inmunológicos en los espacios porta. Se ha sugerido que un aumento persistente de las anteriores sustancias puede ser útil en el diagnóstico precoz del rechazo crónico antes de que aparezcan los signos histológicos típicos, aunque se requieren más estudios para confirmar estos hallazgos. Las técnicas de imagen —ecografía, colangiografía, tomografía axial computarizada— y la resonancia nuclear magnética no son de gran utilidad

para diferenciar el rechazo crónico de otras causas de disfunción del injerto. La arteriografía puede mostrar estenosis y oclusión de los vasos intrahepáticos en algunos pacientes con rechazo crónico, pero en otros es completamente normal. DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del rechazo crónico se basa en una combinación de datos clínicos, de laboratorio, radiológicos e histológicos. De todos estos, los criterios histológicos son los más específicos para identificar que el rechazo crónico es la causa de la disfunción del injerto. Los criterios mínimos diagnósticos de rechazo crónico en una muestra de biopsia son los siguientes: (i) presencia de picnosis/atrofia de los ductos biliares que afecta a la mayoría de los ductos biliares, con o sin pérdida de estos; (ii) datos inequívocos de arteriopatía obliterante por células espumosas; o, (iii) ausencia de ductos biliares en más del 50% de los espacios porta. Puede haber casos en que la arteriopatía obliterante a la ductopenia esté presente por separado, pero lo normal es que ambos hallazgos histológicos estén al mismo tiempo. Desafortunadamente, la arteriopatía obliterante raramente se observa en las muestras de biopsia percutáneas. Por eso, el énfasis se ha puesto en el daño y la pérdida de los ductos biliares. Debe insistirse, sin embargo, en que es factible observar patrones histológicos similares en procesos pos-TH no relacionados con el rechazo, como la obstrucción biliar, la trombosis o estenosis de la arteria hepática, la toxicidad por fármacos y la infección por citomegalovirus. En los casos de rechazo crónico identificados por daño o pérdida de ductos biliares únicamente, deben excluirse otras causas de daño; la pérdida de ductos biliares no relacionada a rechazo histológicamente puede ser similar al rechazo crónico.

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial del rechazo crónico debe establecerse excluyendo otras causas de disfunción del injerto, sobre todo aquellas que cursan con un patrón bioquímico de colestasis. En general, el diagnóstico diferencial frente a las causas más frecuentes de colestasis no suele plantear problemas. La diferenciación entre el rechazo crónico y la recidiva de la cirrosis biliar primaria (CBP) no ofrece dificultades. Aunque la histología de ambos procesos muestra similitudes, las diferencias también son notorias. Estas diferencias no solo se refieren a los hallazgos histológicos sino también a determinados datos clínicos, incluyendo el tiempo de aparición, la velocidad de progresión y la asociación con otros fenómenos de autoinmunidad. El diagnóstico de recidiva de la CBP se establece ante el hallazgo de lesión florida de los ductos biliares y tinción de las células del epitelio biliar con un anticuerpo monoclonal dirigido contra el complejo piruvato deshidrogenasa. Estos hallazgos son bastantes específicos de la CBP y, en general, bastan para diferenciar la recidiva de la CBP del rechazo crónico. El diagnóstico diferencial con la recidiva de la CEP o con la colangitis de etiología isquémica puede ser más difícil. En estas dos entidades la colangiografía suele mostrar estenosis en el árbol biliar intra y extrahepático, la que no aparece en los pacientes con rechazo crónico. Por el contrario, el hallazgo en la biopsia hepática de ductopenia, junto con lesiones de arteriopatía obliterante, es prácticamente diagnóstico de rechazo crónico. Desafortunadamente, como ya fue mencionado, este último hallazgo histológico rara vez se detecta en las biopsias hepáticas percutáneas. Las valoraciones serológicas y virológicas y el examen histológico habitualmente son

suficientes en el diagnóstico diferencial de la hepatitis B o C recurrente, sobre todo en las formas colestásicas de estos procesos, pero en ocasiones el diagnóstico diferencial entre una hepatitis C recurrente con gran componente colestásico y el rechazo crónico puede ser muy difícil, si no imposible. Finalmente, la hepatitis por CMV suele ser fácil de diferenciar del rechazo crónico mediante la histología y los exámenes de laboratorio (detección de antígeno precoz de CMV en tejido hepático) aunque, en ocasiones, ambos procesos pueden coexistir.

TRATAMIENTO DEL RECHAZO CRÓNICO

No todos los receptores de trasplante hepático que desarrollan rechazo crónico evolucionan progresiva e irreversiblemente. Así, por ejemplo, se ha publicado que es posible normalizar la función hepática siguiendo solo un tratamiento inmunosupresor convencional sin modificaciones sustanciales hasta en un 20-30% de los casos de rechazo crónico.38,39 En estos casos suele persistir un grado variable de ductopenia en la histología hepática. Sin embargo, la mayoría de pacientes con rechazo crónico del injerto hepático presenta un curso desfavorable y, por tanto, es susceptible de tratamiento específico contra esta complicación. El tratamiento del rechazo crónico en pacientes receptores de trasplante incluye también el tratamiento de la situación precursora más importante de aquel; es decir, el rechazo celular agudo refractario (tabla 2 y figura 4). Tras la introducción del tacrolimus como inmunosupresor en el trasplante hepático, la reducción de la incidencia del rechazo celular agudo ha sido notable y, por consiguiente, también la del rechazo crónico. Un ejemplo de ello es el estudio realizado

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PostrasPlante hePático con rechazo crónico / Martín Padilla Machaca, José Carlos Chaman Ortiz Tabla 2. Tratamiento del rechazo crónico Estrategia

Fármaco

Objetivo

Cambio del inmunosupresor

CsA a tacrolimus

Adición de un segundo inmunosupresor

Azatioprina a micofenolato en pacientes con CsA

Rechazo celular agudo

Resolución

Rechazo refractario al tratamiento (rechazo crónico precoz) Sin causa aparente

Limitar daño RA, RC temprano.

Limita efectivamente el daño de RA.

Limitar daño de RA, RC temprano.

Efectivamente limita daño RA.

Rechazo corticorresistente

Inmunosupresión adicional (TIMO, MMF, TAC)

Resolución Arteriopatía obliterativa

Rechazo crónico ductopénico

Revierte la fase temprana de RC.

Revierte fase temprana RC.

La supervivencia actuarial de 113 pacientes con rechazo crónico que continuaron tratamiento con tacrolimus y corticoides fue del 88% a un año, 75% a los tres años y 54% a los seis años del diagnóstico de rechazo crónico, con una supervivencia del injerto del 78%, 65% y 49%, respectivamente. Asimismo, la introducción de otros productos inmunosupresores distintos del tacrolimus también ha significado un avance importante en el tratamiento del rechazo en el trasplante hepático. A continuación se describen las estrategias realizadas y propuestas frente a un caso de rechazo crónico.

Resolución con inmusupresión de base

Dosis elevada de corticoides

Resultado

Conversión CsA a TAC Añadir MMF Añadir mTOR Retrasplante

Conversión a tacrolimus en pacientes tratados con ciclosporina

Figura 4. Evolución y tratamiento del rechazo crónico

por Jain et al.,15 de la Universidad de Pittsburg, que describe una muy baja incidencia de rechazo crónico (alrededor del 3% en adultos y prácticamente nulo en niños) en una serie de más de mil pacientes tratados con inmunosupresión basada en tacrolimus. Además, este estudio pone de manifiesto que el impacto del rechazo crónico en los pacientes tratados con tacrolimus es mucho menos negativo de lo que era en épocas anteriores, cuando la inmunosupresión se basaba en la administración de ciclosporina clásica.

El cambio de ciclosporina por tacrolimus —llamada conversión a tacrolimus— como tratamiento inmunosupresor básico en pacientes con trasplante hepático y rechazo crónico o rechazo celular agudo refractario ha representado un gran avance. La conversión a tacrolimus ha reducido notablemente la necesidad de retrasplante y la sobreinmunosupresión observada con otras estrategias, especialmente las que incluían anticuerpos antilinfocitarios. Posteriormente, la eficacia de la conversión a tacrolimus como tratamiento de rescate del rechazo crónico en distintas fases evolutivas (rechazo crónico ductopénico, rechazo celular agudo refractario al tratamiento o, incluso, rechazo celular

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

agudo corticorresistente) en pacientes que estaban recibiendo un régimen inmunosupresor basado en ciclosporina, ha sido evaluada en múltiples estudios no comparativos (tabla 2). Dos de estos estudios incluyeron un número elevado de pacientes. En el primero,16 64 (70%) de 91 pacientes respondieron positivamente a la conversión a tacrolimus, siendo la respuesta positiva definida como supervivencia del paciente con injerto funcionante al final del estudio. La supervivencia actuarial de pacientes e injertos fue de 84% y 70%, respectivamente, al año de la conversión a tacrolimus, y de 81% y 49% a los dos años. El segundo estudio40 incluyó a 123 pacientes con rechazo crónico tratados con conversión a tacrolimus. La supervivencia de pacientes e injertos a los dos años de seguimiento fue de 80% y 65%, respectivamente, con una elevada tasa de respuesta. Es importante destacar que la efectividad de la conversión de ciclosporina a tacrolimus en el tratamiento del rechazo crónico depende de varios factores. La eficacia es mayor cuando el rechazo se encuentra en la fase inicial que cuando está bien establecido. Así, en el estudio de Sher et al.17 la supervivencia de los pacientes con bilirrubina <10 mg/dl fue más elevada que la de los pacientes con bilirrubina >10 mg/dl (95% frente a 71%, respectivamente, al año de la conversión a tacrolimus), y lo mismo ocurrió con la supervivencia de los injertos (85% frente a 52%). La eficacia también depende del tiempo transcurrido desde el trasplante a la conversión de ciclosporina a tacrolimus. Asimismo, los pacientes que desarrollaron rechazo crónico más allá del tercer mes del trasplante tuvieron una mejor respuesta al tratamiento que aquellos que lo presentaron dentro de los primeros tres meses (supervivencia de los pacientes: 88% frente a 66%, respectivamente; supervivencia de los injertos: 73% frente a 52%).

En otro reporte27 se halló que los pacientes con bilirrubina sérica >20 mg/dl o con ausencia prácticamente completa de conductos biliares interlobulares y/o extensa fibrosis central en la biopsia hepática mostraron una respuesta poco favorable a la conversión a tacrolimus. En otro estudio importante, la conversión a tacrolimus fue superior a la administración de OKT3 en relación a la necesidad de retrasplante (21% frente a 27%, respectivamente) y la supervivencia de los pacientes (78% frente a 70%, respectivamente).41 Administración de micofenolato mofetil Un estudio de seis pacientes con rechazo crónico tratados con tacrolimus y micofenolato mofetil observó que cinco respondieron favorablemente al tratamiento de rescate y solo uno requirió retrasplante.42 En otro estudio, tras la adición de micofenolato como tratamiento de rescate, el 96% de los pacientes mostró respuesta completa con normalización analítica e histológica dentro de las cuatro semanas del inicio del tratamiento.43 Un tercer estudio44 incluyó a diecinueve pacientes que habían desarrollado rechazo celular agudo refractario o rechazo crónico y estaban con tratamiento inmunosupresor basado en ciclosporina, corticoides y azatioprina. Tras la conversión de azatioprina a micofenolato, y manteniendo la ciclosporina y los esteroides, doce de los diecinueve pacientes presentaron resolución histológica completa del rechazo, dos presentaron resolución parcial y tres empeoraron. Finalmente, otro estudio que incluyó a veintitrés pacientes con rechazo crónico que recibieron micofenolato mofetil como tratamiento de rescate, quince (65%) seguían vivos y con injerto funcionante al final del estudio.44 En este mismo estudio, la supervivencia

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PostrasPlante hePático con rechazo crónico / Martín Padilla Machaca, José Carlos Chaman Ortiz

de pacientes e injertos fue especialmente satisfactoria cuando la indicación del trasplante había sido una hepatopatía de etiología no viral. La supervivencia de pacientes e injertos en pacientes trasplantados por hepatopatías no virales fue del 83% y 75%, respectivamente, frente al 63% y 54% en los pacientes trasplantados por hepatopatías de origen viral. Aunque los resultados de estos estudios son prometedores, el número de pacientes incluidos es todavía muy pequeño para obtener conclusiones definitivas, requiriéndose estudios más amplios que confirmen tales resultados preliminares.44

Administración de moléculas mTOR La administración de sirolimus también se ha ensayado como tratamiento de rescate del rechazo crónico en el trasplante hepático con notable éxito. Así, Nishida et al.45 publicaron la resolución del rechazo crónico en ocho de dieciséis pacientes mediante la adición de sirolimus a regímenes inmunosupresores convencionales (cuatro pacientes) o la sustitución de tacrolimus por sirolimus (cuatro pacientes). Otra publicación mostró que el uso de sirolimus podría ayudar a revertir el rechazo crónico incipiente, sin embargo, se vio limitado en los pacientes debido a los efectos colaterales.46 Finalmente, un estudio de largo plazo muestra los resultados de diez años de experiencia con sirolimus, en la que su uso como inmunosupresor de inicio más que el cambio debido a otros factores tuvo menores tasas de rechazo celular y resistencia a esteroides, sin embargo tiene el sesgo de no seguir a aquellos pacientes con factores de riesgo y ser replicado por otras series.47 Se esperan nuevos resultados con everolimus, un nuevo inmunosupresor autorizado para los pacientes trasplantados de hígado.

Retrasplante Aunque la incidencia actual del rechazo crónico en el trasplante hepático es baja comparada con la del trasplante renal o cardíaco, y a pesar de que en los últimos años los resultados del tratamiento contra el rechazo crónico han mejorado, el retrasplante es la alternativa terapéutica final en una buena parte de los pacientes. Cuando el rechazo crónico está plenamente establecido; es decir, cursa con ductopenia de la mayoría de los espacios porta, generalmente asociada a un grado variable de esclerosis portal, o cursa con un síndrome colestásico progresivo e intenso, asociado o no a deterioro de otras funciones del injerto, el paciente debe ser evaluado para retrasplante y, así, prevenir su deterioro clínico y evitar o reducir las complicaciones derivadas de un exceso de inmunosupresión.48 Los resultados del retrasplante por rechazo crónico o refractario son aceptables, habiéndose publicado una supervivencia de pacientes e injertos de alrededor del 55% a los cinco años del retrasplante.49,50 Hay que destacar, sin embargo, que la incidencia del rechazo crónico en el segundo injerto en pacientes sometidos a retrasplante por rechazo crónico suele ser mayor que el esperable en el trasplante hepático, pudiendo llegar hasta el 90% según algunos autores.51 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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⇐ P. Martín Padilla Machaca ⇐ José Carlos Chaman Ortiz

Sección V. TRASPLANTE HEPÁTICO

Hepatitis C recurrente postrasplante P. Martín PadiLLa Machaca

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CASO CLÍNICO

Paciente varón de 56 años, trasplantado de hígado hace seis años por cirrosis debida al virus de la hepatitis C, fue hospitalizado en el Servicio de Trasplante de Hígado para biopsia hepática anual de protocolo. El examen físico mostró estigmas de enfermedad hepática crónica, sin ictericia, ascitis o edemas. Peso: 82 kg; talla: 1.67 m; PA: 120/70; FC: 82 por minuto. Resultados de laboratorio: leucocitos: 4989; hemoglobina: 13.1 g%; seg: 64%; linfocitos: 25%; eosinofilos: 0%; plaquetas: 151 000; BT: 1.2 mg%; BD: 0.81 mg%; TGO: 112; TGP: 154; FA: 89; GGTP: 123; albúmina: 3.5 g%; globulinas: 3.9 g%; glucosa: 11; urea: 34; creatinina: 0.76; ácido úrico: 6.7; colesterol: 212 mg%; HDL: 37; LDL: 113; VLDL: 67; TG: 175; Ca: 9.5; P: 3.4; Mg: 1.8; PCR-VHC: log 6.98, genotipo 1a, IL-28B: CT. Dosaje de tacrolimus: 3.7 ng/ml. La ecografía doppler mostró span hepático de 121 mm, superficie heterogénea, bordes romos; no se observan nódulos; vena porta: 9 mm de diámetro; velocidad: 32 cm/seg; arteria hepática: IR 0.5; adecuado drenaje de salida de venas suprahepáticas. La endoscopía alta no evidenció

várices de esófago. El reporte de la biopsia hepática señala: hígado con hallazgos en relación a hepatitis crónica grado 3, estadio 4, según la clasificación Metavir. INTRODUCCIÓN

La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las más importantes causas de enfermedad hepática terminal y de carcinoma hepatocelular (CHC) en el mundo, y constituye una de las principales indicaciones de trasplante hepático.1-3 A pesar de los primeros resultados favorables después del trasplante en el paciente y la supervivencia del injerto, la recurrencia del VHC es casi universal y es responsable de prácticamente la mitad de todos retrasplantes,4 así como de la disminución de la supervivencia del paciente y del injerto en el horizonte temporal de largo plazo. Carga de la hepatitis C en el contexto del trasplante Luego del trasplante hepático debido a una cirrosis por el virus de la hepatitis C, la incidencia de la infección crónica en el injerto por el VHC es del 75-90%, y dentro de cinco años 5% a 30% de los pacientes perderán

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

su injerto hepático por el desarrollo de cirrosis nuevamente.5,6 El pronóstico para los pacientes con cirrosis y falla del injerto por la recurrencia del virus C es pobre, ya que solo el 41% de los receptores de trasplante sobrevive un año después de desarrollar cirrosis descompensada,7 mientras que 2-8% de los pacientes experimenta un tipo de recurrencia del VHC severa conocida como hepatitis colestásica fibrosante (HCF).4 En estas condiciones, el pronóstico es malo en los pacientes que no responden a la terapia antiviral, siendo el retrasplante la única opción de sobrevivir en aquellos con cirrosis hepática descompensada.8 Un reporte del Reino Unido9 que analiza los resultados de 4483 receptores adultos de trasplante de hígado realizados entre 1994 y 2007 que sobrevivieron al menos un año, encontró que la infección por el VHC conlleva un mayor riesgo de muerte un año después del trasplante (OR=2,51) así como el riesgo de retrasplante (OR=2,04). En otro estudio del Reino Unido, de 944 pacientes adultos trasplantados por enfermedad relacionada con el VHC, 34 fueron sometidos a retrasplante debido a la recurrencia de la enfermedad; en estos últimos la supervivencia del injerto a los cinco años fue significativamente menor en comparación con los pacientes con otras indicaciones (45% frente a 80%, respectivamente),10 encontrándose en los subgrupos de las mujeres y los pacientes tratados con altas dosis de inmunosupresión por rechazo un riesgo incluso mayor de desarrollar fibrosis avanzada y pérdida del injerto tras el trasplante.11 Prevención de la recurrencia del VHC antes del trasplante Considerando que los pacientes cirróticos compensados (Child-Pugh clase A) pueden ser tratados como los pacientes no cirró-

ticos, aquellos que presentan cirrosis descompensada plantean un reto mayor tanto en lo que respecta a lograr una respuesta viral sostenida como a la tolerabilidad. La terapia combinada con interferón pegilado (pegIFN) y ribavirina (RBV) tiene una eficacia limitada en los pacientes con cirrosis descompensada y trombocitopenia subyacente. La anemia y la neutropenia pueden empeorar durante el tratamiento antiviral, lo que puede justificar la reducción de la dosis o suspender el tratamiento.12 Por otra parte, el tratamiento antiviral incrementa el riesgo de desarrollar infecciones bacterianas graves, por eso se sugiere la profilaxis antibiótica. En un estudio aleatorizado reciente de 75 pacientes cirróticos que presentaron al menos un episodio previo de descompensación como hemorragia por várices, ascitis o encefalopatía tratados con pegIFN y RBV, solo el 16% de aquellos con los genotipos 1-4 y el 55% con los genotipos 2 y 3 alcanzaron respuesta virológica sostenida (RVS), mientras que los eventos adversos fueron frecuentes: 57 pacientes experimentaron sangrado, infecciones, ascitis o encefalopatía; un paciente falleció debido a una hemorragia cerebral, y se registraron 24 muertes por decompensación hepática.13 La gravedad de la enfermedad hepática en gran medida es responsable del resultado sombrío de algunos pacientes, no siendo el tratamiento antiviral el único factor que contribuye a la descompensación. Por los altos riesgos que implica, en la actualidad no se recomienda el tratamiento antiviral sistemático en los pacientes cirróticos clase C del puntaje Child-Pugh.14,15 Un estudio retrospectivo realizado en Barcelona que analiza a pacientes con cirrosis por el VHC en espera de trasplante de hígado, compara el resultado virológico de 51 pacientes (edad media 59 años, 67% hombres, 80% infectados por el genotipo 1 del VHC y 59% con carcinoma hepatocelular)

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Hepatitis C reCurrente postrasplante / P. Martín Padilla Machaca

tratados con pegIFN-α-2a en combinación con ribavirina, con el de 51 sujetos no tratados apareados por las características basales. En el momento del trasplante, 15 (29%) pacientes tratados eran ARNVHC negativo y 10 (20%) no presentaron recurrencia del VHC seis meses después del trasplante. En este estudio, los factores predictivos positivos de la eliminación del virus de acuerdo con el análisis univariado fueron: respuesta viral rápida (RVR, p=0,001) ~2 log10 ARN-VHC disminución en la semana cuatro de tratamiento (p <0,001), y respuesta viral temprana (RVT, p=0,001). Curiosamente, a pesar de que la función hepática no se asoció con la respuesta virológica, ningún paciente ChildPugh clase C o MELD >18 consiguió una RVS.16 Por otra parte, este estudio sugiere que la terapia antiviral usando regímenes de pegIFN en los pacientes cirróticos por el VHC espera rendimientos con una tasa de respuesta virológica relativamente alta (47%) en términos de la eliminación del virus, pero no RVS que pueda prevenir la recurrencia del VHC tras el trasplante. TRATAMIENTO PREVENTIVO DESPUÉS DE TRASPLANTE HEPÁTICO

Se pueden considerar dos tipos de enfoques para la terapia antiviral después del trasplante hepático. Estrategia preventiva El tratamiento antes del desarrollo de la lesión en el injerto por lo general se inicia en las primeras 2-8 semanas después del trasplante, antes de que exista evidencia histológica de la enfermedad recidivante. A continuación resumimos la experiencia publicada en relación a la terapia preventiva postrasplante. Aunque después del tras-

plante solo una fracción de los pacientes es elegible para la terapia debido a la presencia de anemia persistente y a las complicaciones postrasplante como la disfunción renal leve, hay al parecer un beneficio en quienes se someten a tratamiento frente al retraso del tratamiento del VHC posterior y también en la reducción del riesgo de progresión de la fibrosis. Así lo demuestra un análisis que utiliza una cohorte prospectiva comparando 41 receptores de trasplante que se sometieron a tratamiento antiviral preventivo con 45 pacientes del grupo control que no lo hicieron.17 En el grupo de tratamiento preventivo, los pacientes fueron asignados al azar para recibir monoterapia con IFN (IFN-α-2b, 3 millones de UI tres veces por semana, o pegIFN-α-2b, 1,5 mg/kg/ semana) o la terapia combinada con IFN y RBV (IFN-α-2b o pegIFN-α-2b y RBV, 600 mg/día, que se incrementó a 1 a 1,2 g/día de acuerdo a la tolerancia del paciente), iniciada entre las semanas 2 y 6 postrasplante y continuada durante 48 semanas. En el análisis multivariado, la terapia preventiva se asoció con un 48% de reducción del riesgo de fibrosis de acuerdo a la clasificación de Batts-Ludwig ≥2 (HR: 0.52, IC 95%: 0,24 a 1,12, p=0,09), no contando con significación estadística. Además, la terapia preventiva se relacionó con retraso en el tratamiento del VHC para la enfermedad de moderada a grave (fibrosis ≥2 o actividad necroinflamatoria moderada) con un tiempo promedio de 36,3 meses en el grupo con tratamiento preventivo en comparación con 20,3 meses en el grupo sin tratamiento preventivo (p=0,004). Sin embargo, vale la pena señalar que este estudio está limitado por un sesgo de selección, ya que el grupo control en este análisis estuvo compuesto por pacientes que no cumplían con los criterios para ser sometidos a la terapia, mientras que el grupo de tratamiento lo conformaron cirróticos clínicamente más

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estables. Los datos del estudio PHOENIX, el mayor ensayo prospectivo aleatorizado publicado en la terapia antiviral preventiva para la recurrencia del VHC postrasplante (n=115 pacientes), mostraron una baja RVS de 22%, sin observar diferencias en el tratamiento contra los grupos control, evaluando la recurrencia histológica del VHC, las condiciones del paciente, la supervivencia del injerto y la incidencia del rechazo celular.18 El tratamiento preventivo con terapia doble con pegIFN+RBV se ha asociado con efectos adversos frecuentes e intolerancia, y una gran proporción de los pacientes ha requerido la reducción de la dosis de los fármacos utilizados. Por estas razones, la terapia preventiva no se recomienda universalmente en la actualidad.1 Los pacientes con enfermedad hepática terminal antes del trasplante son frecuentemente inelegibles para este enfoque. Sin embargo, las nuevas terapias libres de interferón, con escasos efectos colaterales, buena tolerancia y altas tasas de RVS, deben ser reevaluadas en nuevos ensayos clínicos.

Si no puede practicarse una biopsia del injerto hepático, otros marcadores no invasivos pueden ayudar a la decisión de tratamiento. Por ejemplo, en la evaluación con Fibroscan un valor de corte de 8,7 kPa tiene una sensibilidad y un valor predictivo negativo de fibrosis significativa e hipertensión portal >0,90 en todos los casos.19 En otras experiencias, es posible utilizar la medición de la gradiente de presión venosa portal (HPVG). Cuando la gradiente es >6 mmHg, la fibrosis es significativa.20 Aunque los marcadores no invasivos pueden discriminar la etapa de la fibrosis, las biopsias de protocolo programadas del injerto son esenciales antes de iniciar el tratamiento a fin de obtener datos cruciales como la progresión de la fibrosis del injerto, la presencia de rechazo celular o ductopénico y de estenosis biliar o definir el grado de esteatosis en el injerto hepático. Por otro lado, la tolerancia a la terapia doble con pegIFN+RVB disminuye significativamente en pacientes con estadio de fibrosis >3, lo que sugiere que la terapia antiviral debe iniciarse antes de que se desarrolle fibrosis avanzada.6

Recurrencia de la hepatitis C postrasplante

TERAPIA DOBLE: INTERFERÓN PEGILADO + RIBAVIRINA

El tratamiento se inicia cuando la hepatitis crónica se ha establecido. En general, se acepta que la terapia antiviral contra el virus de la hepatitis C se inicie en presencia de la recurrencia del VHC probada histológicamente. Sin embargo, en esta decisión también se debe tener en cuenta la edad del receptor, su estado general y el estadio de la fibrosis, por lo general >F1 en la escala Metavir. La terapia antiviral debe iniciarse de inmediato en presencia de una fibrosis avanzada (F3-F4) y ante la rápida progresión de la fibrosis con mayor riesgo de pérdida del injerto, especialmente la hepatitis colestásica fibrosante.

Esta terapia fue el tratamiento estándar hasta el año 2011 para los pacientes con hepatitis C crónica establecida tras el trasplante hepático. Las dosis semanales consisten de 180 g/semana (dosis fija) y 1,5 mg/kg/semana pegIFN-α-2a y pegIFN-α-2b, respectivamente.21 Para todos los genotipos se recomendó una dosis diaria de RBV ajustada al peso de entre 1000 mg (peso <75 kg) y 1200 mg (peso >75 kg), dividida en dos administraciones. Se ha demostrado que el aumento de la dosis no mejora el resultado. En los diferentes estudios la duración del tratamiento oscila entre las 12 y 48 semanas.22

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Hepatitis C reCurrente postrasplante / P. Martín Padilla Machaca

La duración recomendada del tratamiento para todos los genotipos es de 48 semanas, excepto para los pacientes con el genotipo 1 que no alcanzan un ARN-VHC negativo en la semana cuatro y una disminución de más de dos log en el ARN-VHC en la semana doce, que deben ser tratados durante 72 semanas. Los pacientes con los genotipos 2 o 3, baja carga viral (<400 000 U/ml), fibrosis leve, con ARN-VHC indetectable en la semana cuatro, es decir, con respuesta viral rápida (RVR) pueden necesitar tan solo 24 semanas de tratamiento, pero eso puede aumentar el tasa de recaída.23 Las revisiones sistemáticas de la terapia doble han demostrado que alrededor de un 70% de los pacientes requirió reducciones de la dosis de RBV y/o pegIFN, y que la tasa de abandono del tratamiento fue de aproximadamente el 30%.24-26 Por lo mencionado, los receptores de trasplante hepático están especialmente expuestos a la toxicidad y a las infecciones hematológicas asociadas al uso de pegIFN/RBV, eventos que limitan su administración en la práctica clínica. TERAPIA TRIPLE CON INHIBIDORES DE PROTEASA DE PRIMERA GENERACIÓN: TELAPREVIR Y BOCEPREVIR

Para los pacientes con recurrencia de la hepatitis C genotipo 1 postrasplante están disponibles los inhibidores de proteasa (IP) del VHC de primera generación telaprevir (TVR) o boceprevir (BOC), aunque los datos son escasos y la administración de estos agentes a pacientes con trasplante aún no ha sido aprobada formalmente por la FDA. Estos regímenes están asociados con toxicidad grave e interacciones farmacológicas, especialmente con tacrolimus y ciclosporina, que limitan su potencial beneficio. La triple terapia antiviral con TVR o BOC fue menos eficaz en los pacientes con

genotipo 1a, IL-28B polimorfismo CT o TT y no respondedores a un tratamiento anterior con pegIFN/RBV. Durante la terapia triple, el riesgo de rechazo agudo comprobado por biopsia parece ser similar al de los grupos de control y varía de 4% a 6%.27-29 Es importante analizar detalladamente las interacciones de los inhibidores de proteasa de primera generación en el trasplantado de hígado. BOC y TVR inhiben el CYP3A4, por lo tanto, la administración concomitante de medicamentos que se sabe son metabolizados por el CYP3A4 debe realizarse bajo supervisión clínica estrecha y seguimiento.30 Desafortunadamente, los dos fármacos comúnmente utilizados para prevenir el rechazo del aloinjerto —ciclosporina y tacrolimus— son metabolizados por la vía CYP3A4. En una primera fase, en el estudio farmacocinético no aleatorizado con la participación de diez voluntarios sanos, la administración concomitante de ciclosporina y telaprevir aumentó la vida media de la ciclosporina de 12 ± 1,67 horas a 42,1 ± 11,3 horas; y la coadministración de tacrolimus y telaprevir incrementó la vida media del tacrolimus a partir de 40,7 ± 5,85 horas a 196 ± 159 horas.31 Se realizó también un estudio comparativo del impacto del boceprevir en la farmacocinética de la ciclosporina y el tacrolimus.32 A diferencia del telaprevir, boceprevir se metaboliza principalmente por aldo-cetoreductasa, con una menor contribución de CYP3A4. En un estudio de diez voluntarios sanos, la coadministración de boceprevir indujo un aumento de 2,01 veces en la Cmax y de 2,7 veces en el área bajo la curva de tiempo de concentración (AUC) desde el tiempo 0 hasta el infinito tras una única dosificación (AUCinf) de ciclosporina. Por el contrario, la administración conjunta de boceprevir y tacrolimus causó un aumento de 9,9 veces en la Cmax y de 17,1 veces en el AUCinf del tacrolimus. Estos datos indican

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

que la coadministración de boceprevir con ciclosporina o tacrolimus requerirá importantes ajustes de dosis de los inhibidores de la calcineurina y el seguimiento atento de sus concentraciones mínimas, de la función renal y de los posibles efectos adversos. En particular, la administración conjunta con tacrolimus quizá demande reducir la dosis de los inhibidores de la calcineurina significativamente y/o su dosificación prolongada. Es importante hacer hincapié en que estos estudios evaluaron participantes sanos. En el contexto de los receptores de trasplante de hígado con recidiva del VHC, los efectos farmacocinéticos del boceprevir o el telaprevir en la eliminación de estos agentes inmunosupresores pueden ser mayores.32 Por lo tanto, no deben utilizarse los inhibidores de proteasa del VHC en combinación con ciclosporina y tacrolimus hasta que se establezcan las reducciones de dosis apropiadas.33 Por último, en el entorno del trasplante a menudo se administran muchos otros agentes que requieren enzimas del citocromo P450 para su metabolismo, incluyendo micofenolato mofetilo, macrólidos, antagonistas del calcio, etc.34 Como consecuencia, las interacciones farmacocinéticas con la ciclosporina o el tacrolimus proporcionan solo una visión parcial de los posibles efectos del inhibidor de la proteasa que pueden ser relevantes para los receptores de trasplante de hígado. A pesar de los datos promisorios del estudio piloto sobre la terapia basada en telaprevir en pacientes con trasplante de hígado,35 hallazgos más recientes indican una considerable toxicidad cuando se utilizan inhibidores de proteasa de primera generación en el escenario postrasplante. En un estudio que incluyó a 79 receptores de trasplante hepático con recurrencia del VHC, la coadministración de boceprevir (n=35) o telaprevir (n=44) y la terapia

inmunosupresora se vio limitada por las altas tasas de eventos adversos.36,37 Las tasas de RVS fueron de 51% con boceprevir y de 41% con telaprevir. Sin embargo, 20% a 32% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a la aparición de eventos adversos. En este estudio, el 52% de los pacientes recibía ciclosporina, el 46% micofenolato mofetil y el 42% tacrolimus. En un primer análisis del estudio que involucró a los primeros 37 pacientes, la dosis de ciclosporina se redujo en 1,8 veces ± 1,1 veces y 3,4 veces ± 1,0 veces con boceprevir y telaprevir, respectivamente. Las reducciones comparables de tacrolimus fueron 5.2 veces ± 1,5 veces y 23,8 veces ± 18,2 veces.37 En un análisis del estudio CRUSH-C con terapia triple que incluyó telaprevir en 101 receptores de trasplante hepático infectados por el VHC,38 se informó una RVS del 41,2%, aunque también se presentaron altas tasas de eventos adversos y hospitalizaciones. SEGUNDA GENERACIÓN DE ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

La FDA y la EMEA han aprobado recientemente nuevos fármacos llamados agentes antivirales de acción directa (ADD) de segunda generación: sofosbuvir en enero y simeprevir en mayo del 2014, siendo los fármacos que actualmente recomiendan las guías prácticas de la Asociación Norteamericana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD), la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de los Estados Unidos de Norteamérica (IDSA) y la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) como parte de los tratamientos de elección o alternativos para la infección por el VHC recurrente en los pacientes postrasplantados. La guía de la EASL incluye además el daclastavir, fármaco aprobado a fines del 2014. Sin embargo, los datos sobre su

356

Hepatitis C reCurrente postrasplante / P. Martín Padilla Machaca

eficacia publicados son limitados. Simeprevir no se ha estudiado con sofosbuvir en el entorno postrasplante. No obstante, los estudios de interacción de fármacos en los participantes no infectados indican que simeprevir se puede administrar con seguridad junto con inhibidores de la calcineurina. La combinación de sofosbuvir y ribavirina produjo una tasa de RVS a la semana cuatro después del final del tratamiento del 77% en cuarenta pacientes con recidiva del VHC después del trasplante.39 Un receptor de trasplante hepático con severa recurrencia y hepatitis colestásica fibrosante por el VHC se trató con éxito mediante la combinación de sofosbuvir y daclastavir.40 No se han observado interacciones clínicamente significativas entre sofosbuvir, simeprevir, daclastavir y los inhibidores de calcineurina. RECOMENDACIONES

Las guías de práctica clínica 2014 de la AASLD y la IDSA incluyeron recomendaciones específicas sobre el uso de antivirales de acción directa recién aprobados para el tratamiento de la infección por el VHC recurrente en pacientes postrasplantados (tabla 1). Para los pacientes sin tratamiento previo con reinfección por el genotipo 1 del VHC, incluso en presencia de cirrosis compensada, se recomienda sofosbuvir más simeprevir, con o sin ribavirina, durante 12-24 semanas. El régimen alternativo

para este grupo es sofosbuvir más ribavirina, con o sin peginterferón, durante 24 semanas. Para los pacientes sin tratamiento previo con reinfección por el genotipo 2 o 3 del VHC, incluidos aquellos con cirrosis compensada, el régimen recomendado es sofosbuvir más ribavirina durante 24 semanas. El comité de expertos de la EASL señala que los pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B y C) que están a la espera de trasplante de hígado pueden ser tratados con 400 mg/día de sofosbuvir más ribavirina en función del peso o, si tienen infección por el genotipo 1-4 del VHC, 400 mg/día de sofosbuvir, más 60 mg/ día de daclatasvir y ribavirina en función del peso, con cualquiera de los regímenes de manera continua hasta el momento del trasplante. Estos pacientes deben ser manejados en un centro con amplia experiencia y vigilados de cerca. Los pacientes con cirrosis descompensada que no están a la espera de trasplante deberían solo ser tratados con terapia libre de interferón y dentro del contexto de un ensayo clínico, el programa ampliado de acceso o en un centro de tratamiento experimentado, ya que la eficacia y la seguridad del tratamiento no está establecida en su caso (tabla 2 y cuadro 1). Para una mejor guía sobre el tratamiento de los pacientes cirróticos en espera de trasplante así como de la recurrencia del virus C postrasplante, se incluyen dos algoritmos de trabajo en las figuras 1 y 2.

Tabla 1. Recomendaciones de AASLD/IDSA 2014 para el tratamiento del VHC recurrente postrasplante hepático Genotipo VHC

2o3

Régimen recomendado

Régimen alternativo

Sofosbuvir + simeprevir +/- ribavirina por 12-24 semanas

Sofosbuvir + ribavirina +/- pegIFN por 24 semanas

Sofosbuvir + ribavirina por 24 semanas

Ninguno

Regímenes no recomendados

Monoterapia con pegIFN, ribavirina o un DAA Regímenes basados en boceprevir o telaprevir

357

Monoterapia con pegIFN, ribavirina o un DAA

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias Tabla 2. Recomendaciones de EASL 2014 para el tratamiento del VHC recurrente en receptores de trasplante hepático Genotipo VHC

Régimen recomendado

Sofosbuvir 400 mg/d + ribavirina por 12-24 semanas

1, 3, 4, 5 o 6

Sofosbuvir 400 mg/d + daclatasvir 60 mg/d + ribavirina por 12-24 semanas

1o4

Sofosbuvir 400 mg/d + simeprevir 150 mg/d +/- ribavirina por 12-24 semanas

Cuadro 1. Recomendaciones para la prevención y manejo de la hepatitis C recurrente postrasplante de hígado Sofosbuvir es un inhibidor de proteasa aprobado para pacientes con CHC que se encuentran en lista de espera para trasplante de hígado. La terapia profiláctica contra el VHC en los receptores de trasplante hepático no está recomendada para otros grupos en espera de trasplante. La enfermedad VHC recurrente, confirmada por biopsia o persistentes e inexplicables elevaciones de transaminasas o por histología que confirma fibrosis, una vez descartado el rechazo, la obstrucción biliar y el daño vascular del injerto, debe ser tratada. Las guías de manejo de AASLD/IDSA 2014 recomiendan regímenes que incluyen sofosbuvir o sofosbuvir + simeprevir como las opciones preferidas para el tratamiento de la infección recurrente por el VHC en los pacientes trasplantados de hígado. Las guías de manejo de EASL 2014 recomiendan regímenes que incluyen sofosbuvir, sofosbuvir + simeprevir o sofosbuvir + daclastavir para el tratamiento de la infección recurrente en los pacientes trasplantados de hígado. Los inhibidores de proteasa boceprevir, telaprevir y simeprevir no han sido extensamente estudiados y no han sido aprobados para el tratamiento en los pacientes trasplantados de hígado.

Cirróticos VHC en lista de espera de trasplante

Cirrosis descompensada

Cirrosis compensada (Child-Pugh <7, MELD <18

Genotipos 2, 3

2a. generación AAD no disponibles peg-IFN+RBV 2a. generación AAD disponibles G2: SOF + RBV G3: SOF + RBV +/- pegIFN

Genotipos 1, 4 2a. generación AAD no disponibles pegIFN+RBV+/-TPV o BOC (solo G1) Contraindicado IP si PLT <100 000 y albúmina <3.5 g%

2a. generación AAD no disponibles No tratamiento

2a. gen. AAD disponibles a) SOF + RBV +/- pegIFN b) SMV + RBV + pegIFN c) Asunaprevir + daclastavir

2a. gen. AAD disponibles a) SOF + RBV b) SOF + SMV +/- RBV c) SOF + daclastavir +/- RBV

Figura 1. Tratamiento para los pacientes cirróticos en espera de trasplante de hígado

358

Hepatitis C reCurrente postrasplante / P. Martín Padilla Machaca

Recurrencia VHC postrasplante

Terapia preventiva actualmente controversial Reevaluar uso de terapia libre de IFN

Tratamiento recurrencia VHC postrasplante

Genotipo no 1

IFN elegible y SOF y SMV no están disponibles Tratamiento estándar pegIFN/RBV

Genotipo 1

IFN elegible Pacientes nuevos o recidiva al tratamiento a pegIFN/RBV con estadio fibrosis <2

IFN no elegible y SOF y SMV están disponibles G2 o G3 : SOF + RBV G4: SOF + SMV +/- RBV G3, 4, 5 o 6: SOF + daclastavir

SOF y SMV no están disponibles Terapia triple BOC o TPV + pegIFN/RBV (monitoreo estricto con TAC/CsA, interacciones y toxicidad)

IFN no elegible y no respondedores a pegIFN/RBV estadio fibrosis 3-4/HCF

Tratamiento con AAD SOF + SMV +/- RBV SOF + RBV SOF + daclastavir Otras combinaciones

Figura 2. Tratamiento para la recurrencia del VHC en los receptores de trasplante de hígado

NIVEL DE EVIDENCIA DE LAS RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

dencia del Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) (tabla 3):

Las recomendaciones que se resumen a continuación —AASLD/IDSA, EASL y ALEH 2014— se basan en niveles de evi-

• El tratamiento estándar recomendado para los receptores de trasplante hepático se administra cuando existe

Tabla 3. Recomendaciones AASLD/IDSA, EASL y ALEH 2014 para el tratamiento anti-VHC postrasplante con niveles de evidencia Genotipo VHC

Nivel de evidencia

Esquema de tratamiento recomendado

Esquemas alternativos IFN elegible y SOF y SMV no están disponibles (naive o recaída a pegIFN/RBV con fibrosis <2)

Sofosbuvir 400 mg/d + simeprevir 150 mg/d +/- ribavirina por 12-24 semanas o sofosbuvir 400 mg/d + ribavirina por 24 semanas

Terapia triple: BOC o TPV + pegIFN/ ribavirina por 36-48 semanas (cuidadosa monitorización del nivel TAC/ CsA y de las interacciones con otras drogas y toxicidad)

2o3

Sofosbuvir 400 mg/d + ribavirina por 12-24 semanas

pegIFN/ribavirina por 12-24 semanas

Sofosbuvir 400 mg/d + simeprevir 150 mg/d +/- ribavirina por 12-24 semanas

pegIFN/ribavirina por 12-24 semanas

1, 3, 4, 5, 6

Sofosbuvir 400 mg/d + daclastavir 60 mg/d +/- ribavirina por 12-24 semanas

pegIFN/ribavirina por 12-24 semanas

359

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

recurrencia del VHC postrasplante confirmada por biopsia. La presencia de fibrosis significativa o de hipertensión portal un año después del trasplante predice una rápida progresión de la enfermedad y la pérdida del injerto, lo que implica indicar el tratamiento antiviral de manera más urgente (recomendación B2). • No se requiere el ajuste de dosis de tacrolimus o ciclosporina con los agentes antivirales de acción directa (sofosbuvir y simeprevir). Sin embargo, se recomienda un monitoreo cuidadoso debido a la ausencia de datos de seguridad en esta población (recomendación B1). REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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361

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⇐ P. Martín Padilla Machaca

362

anexo Tablas, calculadoras y datos de interés para el hepatólogo clínico MarTín Tagle arróspide

☞

Teniendo en cuenTa que el pronóstico es uno de los puntos más álgidos en la evaluación de todo paciente con enfermedad hepática aguda y crónica, resulta crítico consultar modelos apropiadamente validados al respecto. Hemos seleccionado aquí algunas tablas y modelos de uso común en la práctica diaria del hepatólogo. Algunas de ellas ya han sido mencionadas a lo largo del libro, pero creímos conveniente agruparlas en un solo lugar para facilitar la consulta al lector interesado. También consignamos algunas páginas web relacionadas con la especialidad de hepatología que contienen datos actualizados sobre eventos científicos, noticias e información de interés. 1.

PRONÓSTICO DEL PACIENTE CIRRÓTICO

(a) Puntaje Child-Pugh: con más de cincuenta años de antigüedad y pese a haber sido largamente reemplazado por el puntaje MELD, sobre todo para la valoración de pacientes cirróticos pretrasplante, sigue siendo un referente para los internistas, gastroenterólogos y hepatólogos. Parámetro

1 punto

2 puntos

3 puntos

Bilirrubina total (mg/dl)

2-3

Albúmina (g/dl)

>3.5

2.8 - 3.5

<2.8

INR

<1.7

1.7 - 2.3

>2.3

Ascitis

Ninguna

Leve a moderada

Severa

Encefalopatía hepática

Ninguna

Grado I a II (o controlable con medicación)

Grado III o IV (o refractaria)

363

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

Interpretación: Puntos

Clase

Sobrevida a un año

Sobrevida a dos años

5-6

100%

85%

7-9

81%

57%

10 - 15

45%

35%

(b) Puntaje MELD: el Model for End Stage Liver Disease fue desarrollado en la Clínica Mayo1 y validado prospectivamente; se usa desde el año 2002 en todos los centros de trasplante del mundo. Incluye tres variables: bilirrubina total, INR y creatinina sérica. La United Network for Organ Sharing (UNOS) también considera en la fórmula si el paciente se encuentra o no en diálisis en la última semana.a Fórmula: MELD = 3.78 ln (bilirrubina total mg/dl) + 11.2 ln (INR) + 9.57 ln (creatinina sérica mg/dl) + 6.43 Cabe señalar que el puntaje MELD se obtiene fácilmente digitando los tres valores en calculadoras disponibles en internet, como, por ejemplo: <www.mayoclinic.org> <www.gihep.com> (esta página contiene varias fórmulas de suma utilidad en gastroenterología y hepatología; recomendamos utilizarla). También hay aplicaciones para teléfonos móviles o tabletas que se pueden descargar gratuitamente, como epocrates <www.epocrates.com> o clincalc <www.clincalc.com> Finalmente, algunas precisiones acerca del puntaje MELD: •

Si el paciente ha sido dializado dos veces en la semana anterior, se le asigna un valor de 4.0 a su creatinina.

•

A cualquier valor menor a 1.0 se le asigna un punto para evitar valores negativos (ya que números menores que 1.0 tienen logaritmo natural menor a 1.0).

•

Algunos pacientes con cirrosis y carcinoma hepatocelular reciben puntaje MELD adicional mientras están en lista de espera para trasplante.2 Lo mismo se aplica a las siguientes condiciones: colangiocarcinoma, fibrosis quística, hiperoxaluria primaria, síndrome hepatopulmonar, hipertensión portopulmonar y neuropatía amiloide primaria.

Para mayor información, consúltese el artículo del Dr. Luis S. Marsano Obando, pp. 293-315.

364

Tablas, calculadoras y daTos de inTerés para el hepaTólogo clínico / Martín Tagle Arróspide

2. HEPATITIS ALCOHÓLICA

Factor discriminante de Maddrey: originalmente descrito en 1977 por Willis Maddrey,3 este sencillo puntaje sigue siendo utilizado para valorar el riesgo de mortalidad en los pacientes con hepatitis alcohólica y para evaluar el uso de corticosteroides en su tratamiento. Fórmula: 4.6 (tiempo de protrombina del paciente - tiempo de protrombina control del laboratorio) + bilirrubina total (mg/dl) Un valor >32 indica mal pronóstico y probablemente el paciente requerirá el uso de corticosteroides. Se debe tener en cuenta que este puntaje es relativo; es decir, hay que considerar las particularidades de cada paciente y realizar una evaluación juiciosa de riesgo-beneficio de cada terapia.b 3. HEPATITIS AUTOINMUNE

En 1999 fue publicado el consenso del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune (IAHG por sus siglas en inglés) sobre los criterios diagnósticos para dicha enfermedad.4 Cabe señalar que el diagnóstico de la hepatitis autoinmune en ocasiones puede ser difícil,c debiendo prevalecer el buen juicio clínico. En el año 2008, el mismo grupo internacional de investigadores propuso un sistema de puntaje simplificado (véase la tabla).5 Criterios diagnósticos simplificados para el diagnóstico de la hepatitis autoinmune Parámetro

Discriminador

Puntaje

ANA o ASMA +

≥ 1:40

ANA o ASMA +

≥ 1:80 o

Anticuerpos antihígado, riñón y microsomales +

≥ 1:40 o

AHS

Positivo

Sobre el límite normal

>1.1 x sobre el límite normal

Compatible con HAI

Típico de HAI

Sí

Nivel de IgG

Histología hepática

Ausencia de hepatitis viral

≥ 6 puntos: probable HAI. ≥ 7 puntos: HAI confirmada. Nota: ANA = anticuerpos antinucleares; ASMA = anticuerpos antimúsculo liso; AHS = antígeno hepático soluble; IgG = inmunoglobulina; HAI = hepatitis autoinmune.

b c

Para mayores detalles sobre este y otros sistemas de puntuación para hepatitis alcohólica, consúltese el artículo de los doctores Raúl Lazarte Cuba, Claudia Pavez Azurmendi y Jaime Poniachik Teller, pp. 89-105. Véase al respecto el artículo del Dr. Martín Tagle Arróspide, pp. 106-113.

365

Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias

4. ESTEATOSIS HEPÁTICA

Hoy contamos con sistemas de puntaje destinados a predecir con razonable exactitud qué pacientes tienen mayor probabilidad de presentar fibrosis significativa (o también quiénes tienen baja probabilidad), gracias a los cuales se está evitando la realización indiscriminada de biopsias hepáticas. Existen muchos modelos, pero el más utilizado es el puntaje NAFLD6 (Non Alcoholic Fatty Liver Disease / puntaje de Fibrosis de Hígado Graso no Alcohólico).d Fórmula: 0.037 (edad en años) + 0.094 (índice de masa corporal en kg/m2) + 1.13 (diabetes o insulinorresistencia; si = 1, no = 0) + 0.99 (relación AST/ALT) - 0.13 (plaquetas en 109/l) - 0.66 (albúmina en g/dl) Interpretación: Puntaje NAFLD < -1.455 = F0 - F2 Puntaje NAFLD entre -1.455 y 0.675 = indeterminado Puntaje NAFLD >0.675 = F3 - F4 Este y otros sistemas de puntajes de predicción de fibrosis en hígado graso pueden calcularse en <www.gihep.com>. Existen otros sistemas de puntaje no validados en forma multicéntrica y que no están disponibles en las calculadoras mencionadas, sin embargo, Cales et al.7 han demostrado un buen desempeño del puntaje Fibrometer, incluso superior al puntaje NAFLD: Fórmula: 0.8144 (glucosa en mmol/l) + 0.0701 (AST en U/l) + 0.0008 (ferritina en mg/l) 0.0102 (plaquetas en 109/l) - 0.0260 (ALT en U/l) + 0.0459 (peso en kg) + 0.0842 (edad en años) + 11.6226 ENLACES DE INTERÉS PARA EL HEPATÓLOGO

Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado (ALEH)/<www.alehlatam.org> American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) /<www.aasld.org> European Association for the Study of the Liver (EASL) / <www.easl.eu> Asociación Española para el Estudio del Hígado / <www.aeeh.org> The International Association for the Study of the Liver / <www.iaslglobal.org> Asian Pacific Association for the Study of the Liver / <www.apasl.info> International Liver Transplantation Society / <www.ilts.org>

Para mayor información, consúltese el artículo de los doctores Edmundo J. Martínez, Amador E. Guzmán y Roberto V. León, pp. 79-88.

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Tablas, calculadoras y daTos de inTerés para el hepaTólogo clínico / Martín Tagle Arróspide

Asociación Peruana para el Estudio del Hígado (APEH) / Facebook / APEH - Asociación Peruana Para Estudio Del Hígado Asociación Argentina para el Estudio del Hígado / <www.aaeeh.org.ar> Asociación Mexicana de Hepatología / <www.hepatologia.org.mx> Sociedad Brasilera de Hepatología / <www.sbhepatologia.org.br> Asociación Chilena de Hepatología / <www.achhep.cl> Asociación Colombiana de Hepatología / <www.higadocolombia.org> Sociedad Venezolana de Gastroenterología / <www.sovegastro.com> Club Internacional de Ascitis / <www.icascites.com> LiverTox (información clínica y de investigación sobre injuria hepática por medicamentos) / <www.livertox.nih.gov> Guías Actualizadas de Manejo de Hepatitis C (IDSA y AASLD) / <www.hcvguidelines.org> REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

Kamath PS, Kim WR. Advanced Liver Disease Study Group. The Model for End-Stage Liver Disease (MELD). Hepatology 2007;45(3):797-805.

Massie AB, Caffo B, Gentry SE, et al. MELD exceptions and rates of waiting list ourcomes. Am J Transplant 2011;11:2362-71.

Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, et al. Corticosteroid therapy for alcoholic hepatitis. Gastroenterology 1978;75(2):193-9.

Álvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929-38.

Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. Simplified criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48:169-76.

Angulo P, Hui JM, Marchesini G, et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007;45(4):846-54.

Cales P, Laine F, Boursier J, et al. Comparision of blood tests for liver fibrosis specific or not to NAFLD. J Hepatol 2009;50(1):165-73.

⇐ Martín Tagle Arróspide

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Glosario de siglas ☞

AACR AAD AASLD ABIC (Modelo) ADN ADN ccc ADQI ADV AFP Ag AgHBe AgHBs AH AINE AKIN ALEH ALT AMA ANA Anti-HBc Anti-HBe Anti-HBs APASL ARFI ARN ASMA AST AUDC BCLC BD BOC BRTO BT BUN CBP CDCNS CEA CEP CFF CHC CHH CMV CMV PCR

Aminoácidos de cadena ramificada Antiviral de acción directa American Association for the Study of Liver Diseases / Asociación Norteamericana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado Age, bilirrubin, INR, creatinine / Edad, bilirrubina, INR, creatinina Ácido desoxirribonucleico ADN cerrado, covalente y circular Acute Dialysis Quality Initiative / Iniciativa de Calidad de Diálisis Aguda Adefovir dipivoxil Alfafetoproteína Antígeno Antígeno e Antígeno de superficie para hepatitis B Adenoma hepático Antiinflamatorio no esteroideo Acute Kidney Injury Network Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado Alanina aminotransferasa Antimitochondrial antibodies / Anticuerpos antimitocondriales Antinuclear antibodies / Anticuerpos antinucleares Anticuerpos anticore total Anticuerpos antiantígeno E Anticuerpos antiantígeno de superficie Asian Pacific Association for the Study of the Liver / Asociación Asia Pacífico para el Estudio del Hígado Acoustic Radiation Force Impulse / Imagen por fuerza de radiación acústica Ácido ribonucleico Antismooth muscle antibodies / Anticuerpos antimúsculo liso Aspartato aminotransferasa Ácido ursodeoxicólico Barcelona Clinic Liver Cancer Bilirrubina directa Boceprevir Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration / Obliteración retrógrada asociada a oclusión con balón endovenoso Bilirrubina total Blood urea nitrogen / Nitrógeno ureico Cirrosis biliar primaria Colangitis destructiva crónica no supurativa Antígeno carcinoembrionario Colangitis esclerosante primaria Critical Flicker Frequency / Frecuencia de parpadeo crítico Carcinoma hepatocelular Concentración hepática de fierro Citomegalovirus Citomegalovirus por reacción en cadena de polimerasa

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias CO Cr CrCl cTACE CTL CV DEB-TACE DFH DILI DM2 EASL EBR PCR EEG EH EHA EHGNA EHM EHNA EMEA EORTC EPO-RH ETT ETV FA FAN FC FDA FDMm FGR FHF FNT FNT-α FRA FXR GAHS GEP GGTP GHTP GRADE HA HAGE HAI Hb HBO HCB HCF Hcto HDA HELLP HGNA

Monóxido de carbono Creatinina Creatinine clearance / Aclaramiento de creatinina Conventional transarterial chemoembolization / Quimiembolización transarterial convencional Linfocitos T citotóxicos Carga viral Drug-eluting bead - transarterial chemoembolization / Quimiembolización transarterial Difenilhidantoína Drug induced liver injury / Daño hepático inducido por drogas Diebetes mellitus tipo 2 European Association for the Study of the Liver / Asociación Europea para el Estudio del Hígado Epstein-Barr virus por reacción en cadena de polimerasa Electroencefalograma Encefalopatía hepática Enfermedad hepática por alcohol Enfermedad hepática grasa no alcohólica Encefalopatía hepática mínima Esteatohepatitis no alcohólica European Medicines Agency / Agencia Europea de Medicamentos European Organisation for Research and Treatment of Cancer / Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer Eritropoyetina recombinante humana Ecocardiografía transtorácica Entecavir Fosfatasa alcalina Factor antinúcleo Frecuencia cardíaca Food and Drug Administration Función discriminante de Maddrey modificada Filtración glomerular Falla hepática fulminante Factor de necrosis tumoral Factor de necrosis tumoral alfa Falla renal aguda Farnesoid X receptor R Glasgow Alcoholic Hepatitis Score / Puntuación de Glasgow para Hepatitis Alcohólica Gastrostomía endoscópica percutánea Gamma glutamil transpeptidasa Gastropatía hipertensiva portal Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Hepatitis alcohólica Hígado agudo graso del embarazo Hepatitis autoinmune Hemoglobina Hepatitis B oculta Hepatitis crónica B Hepatitis colestásica fibrosante Hematocrito Hemorragia digestiva alta (Síndrome) Hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count / Hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, bajo recuento de plaquetas Hígado graso no alcohólico

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glosario de siglas HH HNF HSH IAC IBP ICT IDSA IFN IHH IMC INR IP IPE ISHEN LAM LdT LED LPS LSN LT MARS MELD MMF NAC NAT NCL NHANES NIAAA NO NTBI OMS ORF PAM PBE PCR pegINF PG PGV PHES PI PIC PNPLA3 PPC PSA PTX PVC RAN RBANS

Hemocromatosis hereditaria Hiperplasia nodular focal Hombres que tienen sexo con hombres International Ascites Club /Club Internacional de Ascitis Inhibidor de la bomba de protones Inhibitory Control Test / Test de control inhibitorio Infectious Diseases Society of America / Sociedad de Enfermedades Infecciosas de los Estados Unidos de Norteamérica Interferón Índice hepático de fierro Índice de masa corporal International Normalized Ratio / Relación internacional normalizada Inhibidores de proteasa Inyección percutánea de etanol International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism / Sociedad Internacional de Encefalopatía Hepática y Metabolismo del Nitrógeno Lamivudina Telbivudina Ledipasvir Lipopolisacárido Límite superior al normal Linfocitos T Molecular Adsorbent Recirculating System / Sistema de Recirculación Molecular Adsorbente Model for End-stage Liver Disease / Modelo para la enfermedad hepática en fase terminal Micofenolato mofetil N-acetilcisteína Nucleic acid amplification test / Prueba de amplificación de ácido nucleico Necrosis centrolobulillar National Health and Nutrition Examination Survey National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism / Instituto Nacional sobre el Abuso del Alcohol y Alcoholismo Óxido nítrico Non-transferrin-bound iron / Fierro no unido a transferrina Organización Mundial de la Salud Open reading frame / marco abierto de lectura Presión arterial media Peritonitis bacteriana espontánea Polymerase chain reaction / Reacción en cadena de la polimerasa Peginterferón alfa Paquetes globulares Paracentesis de gran volumen Psychometric Hepatic Encephalopathy Score / Puntuación psicométrica de encefalopatía hepática Permeabilidad intestinal Presión intracaneana Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 Presión de perfusión cerebral Antígeno prostático específico Pentoxifilina Presión venosa central Recuento absoluto de neutrófilos Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status Update / Batería reproducible para la evaluación del estado neurofisiológico

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Hepatología 2015. escenarios clínicos y controversias RBV RCA R-CHOP RF RGT RM RVR RVS SCAR SHP SHR SIM SLATINDILI SMet SOBI SOF SONIC SPAD SRE STOPAH TAC TACE TAH TARGA TDF TEM TGO TGP TH THO TIPS TLR TP TRC (Prueba) TSH TTPA TVR UCI U/l UI/l UNOS VCI VCM VE VEB VG VHA VHB VHC VLDL VN

Ribavirina Rechazo celular agudo Rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona Radiofrecuencia Respuesta guiada por el tratamiento Resonancia magnética Respuesta viral rápida Respuesta viral sostenida Severe cutaneous adverse reaction / Reacción cutánea adversa severa Síndrome hepatopulmonar Síndrome hepatorrenal Simeprevir Spanish Latin American DILI / Registro Hispano Latinoamericano de Hepatotoxicidad Síndrome metabólico Sobrecrecimiento bacteriano intestinal Sofosbuvir Spectrum of neuro-cognitive impairment in cirrhosis / Espectro de deterioro neurocognitivo en la cirrosis Single Pass Albumin Dialysis Sistema retículo endotelial Steroids or pentoxifylline for alcoholic hepatitis / Esteroides o pentoxifilina para hepatitis alcohólica Tomografía axial computarizada Transarterial chemoembolization / Quimiembolización transarterial Trombosis de la arteria hepática Terapia antiretroviral de gran actividad Tenofovir Tomografía espiral multicorte Transaminasa glutámico oxalacética Transaminasa glutámico pirúvica Trasplante hepático Trasplante hepático ortotópico Transjugular intrahepatic portosystemic shunt / Derivación portosistémica intrahepática transyugular Toll-like receptor / receptores tipo Toll Tiempo de protombina Tiempo de reacción continua Thyroid-stimulating hormone / Hormona estimulante de la tiroides Tiempo de tromboplastina parcial activada Telaprevir Unidad de cuidados intensivos Unidades por litro Unidades internacionales por litro United Network for Organ Sharing Vena cava inferior Volumen corpuscular medio Várice esofágica Virus Epstein Barr Várice gástrica Virus de la hepatitis A Virus de la hepatitis B Virus de la hepatitis C Very-low density lipoprotein / Lipoproteína de muy baja densidad Valor normal

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MSD y Bayer, laboratorios auspiciadores, proporcionan este material como un servicio profesional a la comunidad médica. La información relacionada con cualquier producto mencionada en el texto podría ser inconsistente con aquella para prescribir. Antes de recetar, consulte la información completa aprobada de cualquier medicamento.

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