Σπλδπαζκόο ζηαηίλεο κε αλαζηνιείο ηεο CETP
Ειέλε Μπηιηαλνύ Καξδηνιόγνο Τδάλεην Ννζνθνκείν
AGEING AND DEATH
ARE INEVITABLE
HELTHY AGEING LONGEVITY
1900 - 2003 Deaths from Cardiovascular Disease 800 700 600 500 400 300 200 100 00
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0 19 00
Deaths in Thousands
900
Years
CDC
Statins : M echanis ms of Action
VASCULAR EVENT by AGE & SEX Baseline feature
STATIN (10269)
PLACEBO (10267)
Risk ratio and 95% CI STATIN better STATIN worse
Age group (years) < 65
838
1093
65 - 69
516
677
70-74 75
550
628
138
208
1676
2148
366
458
Hetc3 = 4.4 2
Sex Male Female ALL PATIENTS
2042 (19.9%)
Hetc1 = 0.4 2
2606 (25.4%)
24%SE 2.6 reduction (2P<0.00001) 0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes (The PROVE-IT trial) (Από πόηε αξρίδεη ην όθεινο;)
N Engl J Med 2004;350:1495-504
LDL
καρδιακών ζσμβαμάηων (από 22% έως 45%)
Τα περιζζόηερα καρδιαγγειακά επειζόδια παραμένοσν
MONICA Project Circulation 1997; 96:3849-3859
Υπνιεηπόκελνο θίλδπλνο ζηηο θιηληθέο κειέηεο κε ζηαηίλεο Μείωζε ηνπ ζρεηηθνύ θηλδύλνπ 4S → 34% CARE → 24% WOSCOPS → 29% LIPID → 24% AFCAPS → 37% HPS → 24% PROSPER → 15% CARDS → 37% ASCOT → 36%
Παξακέλεη 60% - 70% ηνπ θηλδύλνπ
Residual CVD Risk in Patients Treated With Intensive Statin Therapy Statistically significant, but clinically inadequate CVD reduction1
Patients Experiencing Major CVD Events, %
40 30
Standard statin therapy Intensive high-dose statin therapy 26.3
22.4 20 13.7
12.0
10
10.9
8.7
0
PROVE PROVE IT-TIMI IT-TIMI 22 222 4162 N 95 62 LDL-C,* mg/dL
IDEAL IDEAL3 8888 104 81
TNT TNT4 10,001 101 77
PROVE IT-TIMI 22, Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapyâ&#x20AC;&#x201C;Thrombolysis In Myocardial Infarction 22; IDEAL, Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering; TNT, Treating to New Targets. *Mean or median LDL-C after treatment. 1Superko
HR. Br J Cardiol. 2006;13:131-136; 2Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; 3Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; 4LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.
Τα ΤΓΛ είλαη ΠΚ γηα θαξδηαγγεηαθή λόζν αλεμάξηεηα επηπέδωλ HDL (Μεηά-ανάλσζη 17 προοπηικών πληθσζμιακών μελεηών)
ΤΓΛ θαηά 89 mg%
↑14% ♂ θαη 37% ♀ ηνπ θηλδύλνπ ΣΝ (p<0.001), κεηά πξνζαξκνγή γηα ΠΚ θαη HDL Hokanson J, Austin M. JCR 1996; 3: 213
Πηζαλνί κεραληζκνί κε ηνπο νπνίνπο ε ππεξηξηγιπθεξηδαηκία δηαδξακαηίδεη ζεκαληηθό ξόιν ζηελ εκθάληζε θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ Θξνκβνγέλεζε PAI-1, factor VIIc activation of prothrombin to thrombin
HDL
παζνινγηθή PPL
ΥΠΕΡΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΑΙΜΙΑ
Μεγάιεο VLDL Μηθξέο ππθλέο LDL
Μεηαγεπκαηηθέο ώξεο vs. λεζηείαο
6-8 ώρες λεζηεία 16-18 ώρες
κεηαγεπκαηηθά
24 ώρες
Healthy vs. CAD and/or insulin resistance pts
265 mg/dl
220 175
140 mg/dl 115 mg/dl
130
Φ.Τ. < 150 mg/dl
1999, Karpe “ Fat intolerance”
HDL-C plasma concentrations
Women at all ages have 10 mg/dl higher levels of HDL-C compared to men
Τα λιπίδια ζηην προτωρημένη ηλικία
Τα ↑ επίπεδα HDL-C ζσνδέονηαι με μακροβιόηηηα
Μεηά ηα 70 έηη η HDL-C είναι ζσνήθως >40mg/dl
Πξνζηαηεπηηθή δξάζε ηεο HDL Αληίζηξνθε κεηαθνξά ρνιεζηεξόιεο Αληηνμεηδωηηθή δξάζε παξανμνλάζε PAFAH ↑ Πξνζηαθπθιίλεο (εκπνδίδεη ηελ αγγεηνζύζπαζε)
Ρόλος της CETP στην αντίστρουη μεταυορά χοληστερόλης
HDL metabolism and reverse cholesterol transport
ILLUMINATE TRIAL • 15000 αζζελείο 45-75 εηώλ ηπραηνπνηήζεθαλ ζε Atorva + Torcetrapid ή Atorva + placebo Μεηά από 1 ρξόλν ην Torcetrapid πξνθάιεζε αύμεζε ηεο HDL-C 66.8% θαη κείωζε ηεο LDL-C 25%. Δηαθνπή ηεο κειέηεο 2006 ↑ηωλ ΚΑ ζαλάηωλ 25% θαη νιηθήο ζλεηόηεηαο 60%
ILLUMINATE TRIAL • 15000 αζζελείο 45-75 εηώλ ηπραηνπνηήζεθαλ ζε Atorva + Torcetrapid ή Atorva + placebo Μεηά από 6 κήλεο ην Torce βειηίωζε ην γιπθαηκηθό πξνθίι ζηνπο 6661 δηαβεηηθνύο πνπ ζπκκεηείραλ ζηε κειέηε. (A1c 7.29 vs 7.06 p=0.0001). Δελ είλαη γλωζηό αλ πξόθεηηαη γηα class-effect. Φξεηάδνληαη κεγάιεο κειέηεο. Μεηώλεηαη ε γιπθαηκηθή δξάζε ηωλ ζηαηηλώλ
DEFINE TRIAL • Αζζελείο κε ΣΝ ή ηζνδύλακα (1623) ππό ζηαηίλε θαη LDL-C ζην ζηόρν (81 mg/dl). Πξνζεηέζε Anacerapid 100 mg θαη ζε 6 κήλεο • • • •
LDL-C ↓39.8% HDL-C ↑138% TG ↓ 6.8% Lp(a) ↓36%
Απνπζία off-target effects ΚΑ Anacetrapid 2.0% vs 2.6% ζην placebo (p=0.40)
By 76 weeks no changes in BP,electrolyte or aldosterone levels Cardiovascular events in 16 patients treated with anacetrapib (2.0%) and 21 patients receiving placebo (2.6%) (P=0.40)
The evacetrapib phase II study
REVEAL HPS-3 TIMI-55 trial
will include 30 000 with occlusive arterial disease patients treated with atorvastatin therapy and anacetrapib or placebo will take at least four years to complete (2015-2016)