[Title will be auto-generated]

Νέοι από του στόµατος χορηγούµενοι άµεσοι αναστολείς του παράγοντα Χα. Αποτελέσµατα πρόσφατων κλινικών µελετών Δ. ΡΙΧΤΕΡ, MD, FESC, FAHA -Διευθυντής Καρδιολογικής Κλ. Ευρωκλινικής Αθηνών - Μέλος ΔΣ ΕΛΙΚΑΡ

The evolution of anticoagulant drugs

2002 1980s 1940s

1930s Heparin

Low-molecularVitamin K weight heparin antagonists

1990s Direct thrombin inhibitors

2004

2008

First oral direct Oral direct thrombin Indirect Xa inhibitor Xa inhibitor inhibitors* rivaroxaban

Xa ATIII + Xa

ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio) *dabigatran 2008

II, VII, IX, X (Protein C,S)

ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)

IIa

IIa

Classes of new anticoagulants I Initiation

TF/VIIa

• Recombinant TFPI (tifacogin) • NAPc2

II Xa formation

XI XIa IX

X

Direct: • Rivaroxaban • Apixaban • Edoxaban • YM-150, and others Indirect: • Fondaparinux • Idraparinux/ Idrabiotaparinux

III Thrombin formation • Hirudin • Argatroban • Dabigatran

Fibrinogen

IXa VIIIa Xa

V Anticoagulant pathway • Drotrecogin alfa • ART-123

Va

II

IV Amplification • TB-402 • TTP-889 • RB006

IIa Fibrin

New anticoagulants have single targets

Initiation

TF X

Indirect Fondaparinux Idraparinux biotinylated

VIIa

IX

AT

Xa

Propagation

IXa

Prothrombin

II

Inactive factor Active factor Transformation Catalysis

Direct Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban YM-150

Clot formation

Fibrinogen

Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.

Direct

IIa

Thrombin

Fibrin AT, antithrombin

Lepirudin Bivalirudin Argatroban Dabigatran TGN-167

Στόχοι για τα αντιπηκτικά ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΜΕΣΑ Οι VKA αναστέλλουν την ηπατική σύνθεση αρκετών παραγόντων πήξης

ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΑ ΕΜΜΕΣΑ

TF/VIIa X

IX VIIIa Va

rivaroxaban apixaban edoxaban betrixaban

IXa AT

fondaparinux

Xa

II dabigatran AZD 0837

AT

LMWH

AT

UFH

IIa Ινωδογόνο

Τροποποιηµένο από Weitz et al, 2005; Weitz et al, 2008

Ινώδες 5

Νέα από του στόµατος αντιπηκτικά: περίληψη των αναµενόµενων προφίλ  Τα νέα από του στόµατος αντιπηκτικά έχουν προβλέψιµη φαρµακολογία • Λίγες αλληλεπιδράσεις µε τροφές ή συγχορηγούµενα φάρµακα • Στοχεύουν έναν παράγοντα πήξης

 Ευρύ θεραπευτικό εύρος • Καµία απαίτηση για τακτική παρακολούθηση της πήξης • Μπορούν να χρησιµοποιηθούν σε σταθερή δόση

 Βελτιωµένα προφίλ οφέλους-κινδύνου

Bauer, 2010; Weitz, 2010; Turpie, 2008

Rivaroxaban development –milestones  1998 BSP targets unmet need in thrombosis area  1999 Class of molecule identified and optimized  2000 Rivaroxaban enters pre-clinical development  2001 Rivaroxaban shows predictable and consistent antithrombotic effects  2002 Rivaroxaban enters clinical development  2003 Start of phase II program  2005 Rivaroxaban unveiled at ISTH Sydney  2006 Start of enrollment into RECORD program  2007 Regulatory file submitted  2008 First approvals (VTE prevention in TKR, THR)

Rivaroxaban: a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor  Direct, specific, competitive Factor Xa inhibitor

Rivaroxaban

 Inhibits free and fibrin-bound Factor Xa activity, and prothrombinase activity  Inhibits thrombin generation – acts earlier in the coagulation cascade  No direct effect on thrombininduced platelet aggregation, and thus, on primary haemostasis

Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al., J Thromb Hameost 2005; Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al., J Clin Pharmacol 2007; Fareed et al., J Thromb Haemost 2005; Tinel et al., Blood 2006, Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8

Βασικά Στοιχεία για το Rivaroxaban  Άμεσος, ειδικός, ανταγωνιστικός αναστολέας του Xa  Χρόνος Ημίσειας ζωής: 5-13 ώρες

TF/VIIa X

IX

 Κάθαρση:

VIIIa

 1/3 άμεση νεφρική απέκκριση

Rivaroxaban

Va

 2/3 μεταβολισμός μέσω ενζύμων του συστήματος CYP 450

Xa

 Από το στόμα, άπαξ ημερησίως δοσολογία χωρίς ανάγκη εργαστηριακού ελέγχου της πήξης  Μελετήθηκε σε >25,000 ασθενείς σε μετεγχειρητικούς ασθενείς και αρρώστους με ΦΘΕ, Π.Ε και οξύ στεφανιαίο σύνδρομο

IXa

II

IIa Ινωδογόνο

Ινική

Προσαρμογή από Weitz et al, 2005; 2008

Apixaban: A novel factor Xa inhibitor Apixaban is a structurally novel and neutral bicyclic pyrazole: O N

NH2

N O

O

N

N

O

– Highly selective for factor Xa inhibition: Ki = 0.08 nM – Oral bioavailability: ~50% – Rapid absorption (Tmax 3-4h) – No food effect – Half-life: T1/2 ~12 h – Multiple elimination/excretion pathways: ~27% renal clearance – Not a pro-drug; no active metabolites – ~87% plasma protein binding

T1/2 = elimination half-life; Ki = dissociation constant of an inhibitor: lower value indicates higher affinity Pinto DJ et al. J Med Chem 2007;50:5339-5356. He K et al. Poster presented at: 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 2006; Orlando, FL. Poster 38-I. Frost C et al. Poster presented at: 21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis; July 2007; Geneva, Switzerland.(PM 664 & 665). Lassen MR et al. J Thromb Haem 2007;5:2368-2375. Raghavan et al. Drug Metab Dispos 2009;37:74-81.

Frost C et al. Can J Clin Pharmacol 2008;15 (3): Abstract 102. Eikelboom J et al. Circulation 2010;121:1523-1532. Apixaban SmPC 2011.

For medical non-promotional reactive use only

10

Apixaban, a structurally novel and neutral bicyclic pyrazole designed to selectively inhibit Factor Xa X-ray crystal structure

Phe 174 Cys 220 Cys 191

Gly 216

Arg 143

S4 Trp 215

Gln 192 S1

Tyr 99

Adapted from Pinto DJP et al. J Med Chem 2007; 50: 5339-5356.

For medical non-promotional reactive use only

11

Apixaban mechanism of action  Apixaban is a reversible and direct inhibitor of coagulation factor Xa1 – Binds directly to the active site of factor Xa and exerts anticoagulant and antithrombotic effects by decreasing the conversion of prothrombin to thrombin, thereby diminishing the activation of coagulation and platelets by thrombin1,2 – Unlike indirect factor Xa inhibitors, apixaban does not require antithrombin for its pharmacologic effect3

1. Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz Jl. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development. Clin Pharmacokinet 2009;48:1-22.

2. Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1238-1247.

3. Ansell J. J Thromb Haemost 2007;5(suppl1):60-64.

For medical non-promotional reactive use only

12

VTE: Often undetected until too late Over 70% of fatal PE are detected post-mortem1,3

Approximately 80% of DVTs are clinically silent2,3 1. Stein PD, et al. Chest 1995 2. Lethen H, et al. Am J Cardiol 1997 3. Sandler DA, et al. J R Soc Med 1989

RECORD: phase III programme for VTE prevention Rivaroxaban 10 mg once daily, administered 6–8 hours post surgery, compared with enoxaparin  Same efficacy and safety outcomes 

• Randomized, active-comparator-controlled, parallel-group, double-blind, doubledummy 

Same independent, blinded adjudication committees

HIP replacement

HIP replacement

KNEE replacement

KNEE replacement

Rivaroxaban 10 mg od for 5 weeks vs enoxaparin 40 mg od for 5 weeks

Rivaroxaban 10 mg od for 5 weeks vs enoxaparin 40 mg od for 10–14 days then oral placebo

Rivaroxaban 10 mg od for 10–14 days vs enoxaparin 40 mg od for 10–14 days

Rivaroxaban 10 mg od for 10–14 days vs enoxaparin 30 mg bid for 10–14 days

N=4541

N=2509

N=2531

N=3148

1. Eriksson BI et al. 2008; 2. Kakkar AK et al. 2008; 3. Lassen MR et al. 2008; 4. Turpie AGG et al. 2009;

RECORD phase III program: study design Rivaroxaban 10 mg o.d. was compared with enoxaparin in > 12 500 patients undergoing elective hip or knee replacement surgery

Rivaroxaban regimen Dose

*

Duration

Enoxaparin regimen Dose

Duration

THR

10 mg o.d.; 5 weeks

40 mg o.d.; 5 weeks

THR

10 mg o.d.; 5 weeks

40 mg o.d.; 2 weeks†

TKR

10 mg o.d.; 2 weeks

40 mg o.d.; 2 weeks

TKR

10 mg o.d.; 2 weeks

30 mg b.i.d.; 2 weeks

*RECORD2 compared extended-duration (35 ± 4 days) rivaroxaban with short-duration (12 ± 2 days) enoxaparin. †Followed by oral placebo for 3 weeks.

Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75; Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9; Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86; Turpie AGG et al. Lancet 2009;373:1673–80.

RECORD1, 2 and 3 Pooled Analysis Available from the Journal of Bone and Joint Surgery

1. Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75; 2. Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9; 3. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86; 4. Eriksson B, et al. J Bone Joint Surg Br. 2009;91-B:636–644.

16

Total VTE: summary ARD −9.2% (−12.4, −5.9)

p < 0.001 RRR = 49%

20

Enoxaparin regimen Rivaroxaban regimen

18.9%

18

Incidence (%)

16 14 12 10 8

ARD −3.2%

ARD −7.3%

(−0.71, −5.67)

p = 0.016 RRR = 31%

(−9.4, −5.2)

ARD −2.6%

p < 0.001 RRR = 79%

(−3.7, −1.5)

p < 0.001 RRR = 70%

9.6%

9.3%

10.1% 6.9%

6 4 2

3.7% 1.1%

2.0%

0 *

*RECORD2 compared extended-duration (35 ± 4 days) rivaroxaban with short- duration (12 ± 2 days) enoxaparin.

Data from 1Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75; 2Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9; 3Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86; 4Turpie AGG et al. Lancet 2009;373:1673–80.

ARD, absolute weighted risk difference (95% CI); RRR, relative risk reduction.

Major bleeding RECORD1,2,3,4: Summary

3

Enoxaparin regimen

Incidence (%)

Rivaroxaban regimen

2

1

p = 0.18 NS

p = 0.77 NS NS 0.5%

0.1%

0.3%

< 0.1%

p = 0.11 NS 0.7%

0.6%

< 0.1%

0.3%

0 *

*RECORD2 compared extended-duration (35 ± 4 days) rivaroxaban with short- duration (12 ± 2 days) enoxaparin.

Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75; Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9; Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86; Turpie AGG et al. Lancet 2009;373:1673–80.

EINSTEIN: study designs Open-label, non-inferiority 3, 6, or 12 months N=3,449

R

Rivaroxaban

Rivaroxaban

15 mg bid 20 mg od Day 21 Enoxaparin bid for at least 5 days, plus

Double-blind, superiority 6 or 12 months

VKA target INR 2.5 (INR range 2–3)

Rivaroxaban 20 mg od N=1,197

Open-label, non-inferiority

R

3, 6, or 12 months N~4,500

R

Rivaroxaban

Rivaroxaban

15 mg bid Day 21

20 mg od

Placebo

Enoxaparin bid for at least 5 days, plus VKA target INR 2.5 (INR range 2–3) Outside of the EINSTEIN programme: Patients with confirmed symptomatic DVT or PE completing 6 or 12 months of VKA

NEJM 2010 Dec 23; 363(26): 2499-510

19

Primary efficacy outcome analysis Rivaroxaban (n=1,731)

Enoxaparin/VKA (n=1,718)

n (%) 36 (2.1)

n (%) 51 (3.0)

Recurrent DVT

14 (0.8)

28 (1.6)

Recurrent DVT + PE

1 (<0.1)

0 (0)

Non-fatal PE

20 (1.2)

18 (1.0)

Fatal PE/unexplained death where PE cannot be ruled out

4 (0.2)

6 (0.3)

First symptomatic recurrent VTE

0.44 0

0.68

1.04 1.00 Hazard ratio

Rivaroxaban superior

p=0.076 for superiority (two-sided) ITT population

2.00 Rivaroxaban non-inferior

Rivaroxaban inferior

p<0.0001 for non-inferiority (one-sided) 20

EINSTEIN DVT: principal safety outcome analysis Rivaroxaban (N=1,718)

Enox/VKA (N=1,711)

HR (95% CI)

(%)

n (%)

p-value

First major or clinically relevant non-major bleeding

139 (8.1)

138 (8.1)

0.97 (0.76–1.22) p=0.77

Major bleeding

14 (0.8)

20 (1.2)

Contributing to death

1 (<0.1)

5 (0.3)

In a critical site

3 (0.2)

3 (0.2)

Associated with fall in Hb ≥2 g/dL and/ or transfusion of ≥2 units

10 (0.6)

12 (0.7)

Clinically relevant non-major bleeding

126 (7.3)

119 (7.0)

n

Safety population

21

Cumulative event rate (%)

EINSTEIN EXT: primary efficacy outcome analysis (time to first event) 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

Rivaroxaban (N=602) Placebo (N=594)

Number needed to treat to prevent 1 primary efficacy outcome: 15

HR=0.184; p<0.0001 RRR=82%

0

30

60

90

120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Placebo (N=594)

Symptomatic recurrent VTE*

42 7.1%

ITT population; *Some patients had more than one event

Rivaroxaban (N=602)

8 1.3% 22

EINSTEIN EXT: principal safety outcome (major bleeding) Placebo (n=590)

Rivaroxaban (n=598)

0

4 (0.7%)*

Bleeding contributing to death

0

0

Bleeding in a critical site

0

0

Gastrointestinal bleeding

0

3 (0.5%)

Menorrhagia

0

1 (0.2%)

Major bleeding

Associated with fall in hemoglobin ≥2 g/dL and/or transfusion

*p=0.11  Number needed to harm: approximately 139

Safety population

23

ADVANCE-1

Study design First dose of study medication given 12 to 24 hours post-operatively

Apixaban 2.5 mg BD

Patient population N=3195

 Aged ≥18 years  Scheduled for total knee replacement surgery

Primary efficacy outcome  Composite of adjudicated asymptomatic and symptomatic DVT (systematic venography), nonfatal PE and all-cause death at end of treatment period Primary safety outcome  Major bleeding (modified ISTH definition), clinically relevant non-major bleeding, and a composite of both

n=1599

R Enoxaparin 30 mg BD*

Follow-up period 60±5days

n=1596 Continued for 10–14 days following elective TKR

*30 mg BD is the North American dosage regimen of enoxaparin Lassen MR et al. N Engl J Med 2009;361:594–604.

For medical non-promotional reactive use only

ADVANCE-1

Results: Primary efficacy: ITT population RR: 1.02 (95% CI: 0.78, 1.32) p=0.06 for noninferiority 14% 12%

9.0% (95% CI 7.5–10.8)

10% Patients

Absolute difference: 0.11% (95% CI: 2.22, 2.44) p<0.001 for noninferiority

8.8% (95% CI 7.3–10.7)

8% 6% 4% 2% 0%

Apixaban 2.5 mg BD

Enoxaparin 30 mg BD

n=1157

n=1130

Lassen MR et al. N Engl J Med. 2009;361:594-604.

For medical non-promotional reactive use only

25

ADVANCE-2

Study design Treatment Period 12 ± 2 Days

Patient Characteristics • Aged ≥18 years • Scheduled for total knee replacement (TKR) surgery

Apixaban 2.5 mg BD (n=1528)

N=3057 R

Enoxaparin 40 mg OD (n=1529)

Follow-Up Period 60 ± 5 Days

Continued prophylaxis at discretion of investigator

Mandatory Bilateral Venography • First subcutaneous injection of study medication given 12 ± 3 hours preoperatively and resumed 12-24 hours as per investigator's standard of care • Initial dose of oral study medication given 12-24 hours after wound closure

Lassen MR et al. Lancet 2010;375:807-15.For medical non-promotional reactive use only

26

Pooled analysis of ADVANCE-2 and -3

Raskob GE et al. Blood 2010;116: Abstract 192

For medical non-promotional reactive use only

Pooled analysis of ADVANCE-2 and -3

Efficacy results: Major VTE Absolute risk difference: -0.76% (95% CI:-1.23 to -0.30) 1.5

1.50% (n=51)

Rate (%)

1.25 1.0 0.75

0.68% (n=23)

0.5 0.25 0

Apixaban 2.5 mg BD (n=3394)

Enoxaparin 40 mg OD (n=3394)

Raskob GE et al. Blood 2010;116: AbstractFor 192. medical non-promotional reactive use only

28

Pooled analysis of ADVANCE-2 and -3

Bleeding events Major/CRNM bleeding

Major bleeding

Rate (%)

Absolute risk difference: -0.58% (95% CI: -1.49 to 0.32) 6.0

6.0

5.0

5.0

4.0

Absolute risk difference: -0.02% (95% CI: -0.40 to 0.35)

3.0 2.0 1.0

4.36% (n=182)

4.94% (n=206)

4.0 3.0

0.74% (n=31)

0.77% (n=32)

0

2.0 1.0 0

Apixaban Enoxaparin 2.5 mg BD 40 mg OD (n=4174) (n=4167)

Apixaban Enoxaparin 2.5 mg BD 40 mg OD (n=4174) (n=4167)

Raskob GE et al. Blood 2010;116: AbstractFor 192. medical non-promotional reactive use only

29

2. Unstable thrombotic mass (transoesophageal echocardiography) A transoesophageal view clearly shows a large thrombus (red arrow) in the left auricle that may break away at any moment.

“To this variety of apoplexy those are most liable who lead an idle life, who are obese, whose face and hands are constantly livid and whose pulse constantly unequal.” Παχυσαρκία,καθιστική ζωή, κυανωτική χροιά, αρρυθµία

Wepfer, 1658

CHADS 2-score Congestive heart failure (any history) Hypertension (prior history) Age >75 years Diabetes mellitus Secondary prevention in patients with a prior ischemic stroke or

1 1 1 1 2

Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

Παράγοντες κινδύνου

Σχεδιασμός μελέτης Κολπική Μαρμαρυγή Rivaroxaban 20 mg ημερησίως

Τυχαιοποίηση Διπλά τυφλή / διπλό εικονικό φάρμακο (n ˜ 14,000)

15 mg για Cr Cl 30-49 ml/min

• ΣΚΑ Τουλάχιστον • Υπέρταση 2ή3 • Ηλικία ≥ 75 απαιτούνται* • Διαβήτης ή • ΑΕΕ, ΠΙΕ ή συστηματική εμβολή

Warfarin Στόχος INR - 2.5 (εύρος 2.0-3.0)

Μηνιαίος έλεγχος µε βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη συνιστώµενη αγωγή

Πρωτεύον σημείο:

ΑΕΕ ή Συστηματική Εμβολή εκτός ΚΝΣ * Η ένταξη ασθενών χωρίς ιστορικό ΑΕΕ, ΠΙΕ ή συστηματική εμβολή και μόνο 2 παράγοντες κινδύνου σταμάτησε στο 10%

Στατιστική μεθοδολογία  Μέγεθος δείγματος

Ανωτερότητα

 Ποσοστό συμβάντων με βαρφαρίνη˜2.3 Μη κατωτερότητα  Σφάλμα τύπου 1 0.05 (αμφίπλευρο)

Κατωτερότητα

 405 συμβάντα; >95% ισχύς  ˜14,000 ασθενείς

1.0

Το Rivaroxaban καλύτερο

1.46

Η βαρφαρίνη καλύτερη

 Εκτίμηση πρωτεύοντος σημείου αποτελεσματικότητας: ΑΕΕ ή Συστηµατική Εμβολή εκτός ΚΝΣ  Μη-κατωτερότητα: εντός θεραπείας και συμμορφούμενοι με το πρωτόκολλο  Ανωτερότητα: εντός θεραπείας και ακολούθως στον πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία

 Πρωτεύον σημείο ασφάλειας: μείζων ή µε κλινική σηµασία μη μείζων αιμορραγία

Δημογραφικά χαρακτηριστικά Rivaroxaban (N=7081)

Βαρφαρίνη (N=7090)

Ηλικία (χρόνια)

73 (65, 78)

73 (65, 78)

Γυναίκες (%)

40

40

Φυλή (%) Λευκοί Έγχρωµοι Ασιάτες

83 1 13

83 1 13

Περιοχή (%) Βόρειος Αμερική Λατινική Αμερική Ασία-Ειρηνικός Κεντρική Ευρώπη Δυτική Ευρώπη

19 13 15 38 15

19 13 15 38 15

Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min) (%) 30είναι - <50 Οι τιμές διάμεσοι (IQR) 50 - στον ≤80πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία (ITT) Βασισμένα > 80

21 47 32

21 48 31

Δημογραφικά χαρακτηριστικά Rivaroxaban (N=7081)

Βαρφαρίνη (N=7090)

CHADS2 Score (μέσο) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%)

3.48 13 43 29 13 2

3.46 13 44 28 12 2

Προηγούμενη χρήση ΑΒΚ (%)

62

63

Συμφορητική Καρδιακή Ανεπάρκεια (%)

63

62

Υπέρταση (%)

90

91

Σακχαρώδης Διαβήτης (%)

40

39

Ιστορικό ΑΕΕ/ΠΙΕ/ΕΜΒΟΛΙΚΟ(%)

55

55

Ιστορικό Εμφράγματος Μυοκαρδίου (%)

17

18

ΑΒΚ: Ανταγωνιστές Βιταµίνης Κ Βασισμένα στον πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία (ITT)

Πρωτεύον σημείο αποτελεσματικότητας Αθροιστικό ποσοστό συμβαμάτων (%)

ΑΕΕ και Συστηµατική Εμβολή εκτός ΚΝΣ

Άτομα σε κίνδυνο: Rivaroxaban 6958 Βαρφαρίνη 7004

Rivaroxaban

βαρφαρίνη

1.71

2.16

Ποσοστό συμβαμάτων

βαρφαρίνη

Rivaroxaban HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) Τιμή P για μη κατωτερότητα: <0.001

Ημέρες από την τυχαιοποίηση 6211 6327

5786 5911

5468 5542

4406 4461

3407 3478

Τα ποσοστά συμβαμάτων είναι ανά 100 ανθρωποέτη Βασισμένα στον πληθυσμό εντός αγωγής κατά το πρωτόκολλο (on Treatment)

2472 2539

1496 1538

634 655

Πρωτεύον σημείο αποτελεσµατικότητας ΑΕΕ και Συστηµατική Εµβολή εκτός ΚΝΣ Rivaroxaban Βαρφαρίνη Ποσοστό Ποσοστό συμβαμάτων συμβαμάτων

Εντός θεραπείας

N= 14,171

Το Rivaroxaban καλύτερο

Η βαρφαρίνη καλύτερη

Ποσοστό συμβαμάτων ανά 100 ανθρωποέτη Βασισμένα στον πληθυσμό ασφαλείας εντός θεραπείας ή στον πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία (ITT)

Τιμή P

1.70

2.15

0.79 (0.65,0.95)

0.015

2.12

2.42

0.88 (0.74,1.03)

0.117

N= 14,143

ITT

HR (95% CI)

Key Secondary Efficacy Outcomes Rivaroxaban

Warfarin

Event Rate

Event Rate

HR (95% CI)

P-value

4.51

4.81

0.94 (0.84, 1.05)

0.265

Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type

0.26 1.62 0.15

0.44 1.64 0.14

0.58 (0.38, 0.89) 0.99 (0.82, 1.20 1.05 (0.55, 2.01)

0.012 0.916 0.871

Non-CNS Embolism

0.16

0.21

0.74 (0.42, 1.32

0.308

Myocardial Infarction

1.02

1.11

0.91 (0.72, 1.16)

0.464

All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause

4.52 2.91 1.15 0.46

4.91 3.11 1.22 0.57

0.92 (0.82, 1.03) 0.94 (0.81, 1.08) 0.94 (0.75, 1.18) 0.80 (0.57, 1.12)

0.152 0.350 0.611 0.195

Vascular Death, Stroke, Embolism

Event Rates are per 100 patient-years Based on Intention-to-Treat Population

Πρωτεύοντα σημεία ασφάλειας

Rivaroxaban

Βαρφαρίνη

Συχνότητα συμβαμάτων

Συχνότητα συμβαμάτων

HR (95% CI)

Pvalue

Μείζων και κλινικά σηµαντική μη μείζων αιμορραγία

14.91

14.52

1.03 (0.96, 1.11)

0.442

Μείζων αιμορραγία

3.60

3.45

1.04 (0.90, 1.20)

0.576

11.80

11.37

1.04 (0.96, 1.13)

0.345

Μη μείζων αιμορραγία µε κλινική σηµασία

Ποσοστό συµβαµάτων ανά 100 ανθρωποέτη Βασισµένα στον πληθυσµό ασφαλείας εντός θεραπείας

Πρωτεύοντα σημεία ασφάλειας Rivaroxaban

Βαρφαρίνη

Συχνότητα συμβαμάτων

Συχνότητα συμβαμάτων

HR (95% CI)

Τιμή P

3.60 2.77 1.65 0.82

3.45 2.26 1.32 1.18

1.04 (0.90, 1.20) 1.22 (1.03, 1.44) 1.25 (1.01, 1.55) 0.69 (0.53, 0.91)

0.576 0.019 0.044 0.007

0.24

0.48

0.50 (0.31, 0.79)

0.003

Ενδοκράνια αιμορραγία

55 (0.49)

84 (0.74)

0.67 (0.47, 0.94)

0.019

Ενδοπαρεγχυματική

37 (0.33)

56 (0.49)

0.67 (0.44, 1.02)

0.060

Ενδοκοιλιακή

2 (0.02)

4 (0.04)

Υποσκληρίδια

14 (0.13)

27 (0.27)

0.53 (0.28, 1.00)

0.051

Υπαραχνοειδής

4 (0.04)

1 (0.01)

Μείζων αιμορραγία >2 g/dL πτώση Hgb Μετάγγιση (> 2 μονάδες) Αιμορραγία σε κρίσιμο όργανο Θανατηφόρα αιμορραγία

Συχνότητα συμβαμάτων ανά 100 ανθρωποέτη Βάσει του πληθυσμού ασφάλειας εντός θεραπείας

Ανεπιθύμητα συμβάματα και δεδομένα ηπατικών ενζύμων Rivaroxaban (N=7111)

Βαρφαρίνη (N=7125)

Όλα τα ανεπιθύμητα σύμβαματα Όλα τα σοβαρά ανεπιθύμητα σύμβαματα Ανεπιθύμητο σύμβαμα που οδηγεί σε διακοπή του φαρμάκου της μελέτης

82.4 37.3

82.2 38.2

15.7

15.2

Επίσταξη Περιφερικό οίδημα Ζάλη Ρινοφαρυγγίτιδα Καρδιακή ανεπάρκεια Βρογχίτιδα Δύσπνοια Διάρροια

10.1 6.1 6.1 5.9 5.6 5.6 5.3 5.3

8.6 6.2 6.3 6.4 5.9 5.9 5.5 5.6

2.9 1.0 0.4

2.9 1.0 0.5

Άνοδος ALT >3 x ULN >5 x ULN και ολική χολ. > 2 x ULN Οι τιμές >3 είναιxN ULN (%) Βάσει του πληθυσμού ασφάλειας

Σύνοψη  Αποτελεσματικότητα:  Το Rivaroxaban ήταν μη-κατώτερο της βαρφαρίνης για την πρόληψη του Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου και της εμβολής εκτός ΚΝΣ.  Το Rivaroxaban ήταν ανώτερο της βαρφαρίνης όταν οι άρρωστοι ήταν εντός θεραπείας.  Κατά την ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία, το rivaroxaban ήταν μηκατώτερο της βαρφαρίνης αλλά δεν κατέδειξε ανωτερότητα.  Ασφάλεια:  Παρόμοια συχνότητα αιμορραγίας και ανεπιθύμητων συμβαμάτων.  Λιγότερη ενδοκράνια και θανατηφόρα αιμορραγία με το rivaroxaban.  Συμπέρασμα:  Το Rivaroxaban αποτελεί τεκµηριωμένη εναλλακτική επιλογή της βαρφαρίνης για ασθενείς μεσαίου ή υψηλού κινδύνου με κολπική μαρμαρυγή.

AVERROES: apixaban έναντι ASA

N=5.600

ΚΑΙ αποδείχθηκαν ότι είναι ή αναµένεται να είναι ακατάλληλοι για θεραπεία µε VKA

R

apixaban 5 mg bid

(94%)

apixaban 2,5 mg bid** (6%)

Τέλος της θεραπείας

Μη βαλβιδική AF συν τουλάχιστον ένας πρόσθετος παράγοντας κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο*

µελέτη

ASA 81 έως 324 mg od

Κύριο τελικό σηµείο αποτελεσµατικότητας: Σύνθεση εγκεφαλικού επεισοδίου (ισχαιµικού ή αιµορραγικού) και συστηµατικής εµβολής * Βλέπε επόµενη διαφάνεια για λεπτοµέρειες, ** Ασθενείς µε τουλάχιστον 2 από τα ακόλουθα κριτήρια: ηλικία ≥80 ετών, βάρος σώµατος ≤60 kg, κρεατινίνη ορού ≥1,5 mg/dl Eikelboom et al., 2010

Παρακολούθηση

Τυχαιοποιηµένη, φάσης ΙΙΙ, διπλή τυφλή, διπλή εικονική ανωτερότητας

AVERROES: κριτήρια ένταξης  Ηλικία >50 ετών  Μόνιµη, επίµονη ή παροξυσµική AF ΚΑΙ  Τουλάχιστον 1 από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο • • • • • •

Προηγούµενο εγκεφαλικό επεισόδιο ή TIA Ηλικία ≥75 ετών Αρτηριακή υπέρταση ακόµα και µε θεραπεία Σακχαρώδης διαβήτης Καρδιακή ανεπάρκεια κατά την ένταξη (Κατηγορία κατά NYHA ≥2) ή LVEF ≤35% εντός 6 µηνών από την ένταξη Περιφερική αρτηριακή νόσος

ΚΑΙ  Δεν λαµβάνει επί του παρόντος θεραπεία µε VKA για µία από τις ακόλουθες αιτίες • •

Η προηγούµενη θεραπεία µε VKA έδειξε ότι είναι ακατάλληλη και διακόπηκε Η θεραπεία µε VKA δεν χρησιµοποιήθηκε στο παρελθόν αλλά αναµένεται να είναι ακατάλληλη

Eikelboom et al. 2010

AVERROES: κύρια συµβάµατα έκβασης apixaban n (AR)

ASA n (AR)

HR

95% CI

τιµή p

Κύρια αποτελεσµατικότητα: σύνθεση εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηµατικής εµβολής

52 (1,6%)

112 (3,6%)

0,46

0,33– 0,64

<0,001

ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ

50 (1,5%)

103 (3,3%)

0,48

0,34– 0,68

<0,001

Ισχαιµικό εγκεφαλικό επεισόδιο

35 (1,1%)

92 (2,9%)

0,38

0,26– 0,56

p<0,001

Αιµορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο

8 (0,2%)

8 (0,2%)

1,01

0,38– 2,68

0,99

Μη καθορισµένος τύπος

8 (0,2%)

4 (0,1%)

1,99

0,60– 6,62

0,26

2 (<0,1%)

13 (0,4%)

0,15.

0,03– 0,69

0,01

Συστηµατική εµβολή AR: ετήσιο ποσοστό

AVERROES: ασφάλεια Έκβαση

apixaban n (AR)

ASA n (AR)

RR

95% CI

τιµή p

Σηµαντική αιµορραγία

44 (1,4%)

39 (1,2%)

1,14

0,74– 1,75

0,56

Θανατηφόρα

5 (0,1%)

6 (0,1%)

0,84

0,26– 2,75

0,77

Ενδοκρανιακή

13 (0,4%)

12 (0,3%)

1,09

0,50–2,39

0,83

Κλινικά σχετική µη σηµαντική αιµορραγία

95 (3,0%)

81 (2,6%)

1,18

0,88–1,58

0,28

Ελάχιστη

159 (5,2%)

126 (4,1%)

1,27

1,01–1,61

0,04

AR: ετήσιο ποσοστό

 Καµία ένδειξη για ηπατικά ζητήµατα ασφαλείας  Κανένα πρόσθετο ζήτηµα ασφαλείας • Σηµαντική διαφορά στις διαταραχές των νευρικών συστηµάτων (ευνοεί την apixaban) που προέρχεται από την επίπτωση εγκεφαλικού επεισοδίου στην οµάδα ASA

ARISTOTLE

ARISTOTLE: Apixaban for the prevention of stroke in subjects with atrial fibrillation

N=18,183 (estimated)

Patient Population  Patients with AF and ≥1 risk factors for stroke

Primary Outcome  Confirmed stroke or systemic embolism Secondary Outcome  Confirmed ischaemic stroke, haemorrhagic stroke, system embolism, all-cause death

Event Driven* Apixaban 5 mg BD (2.5 mg in selected patients)

Warfarin 2 mg (adjusted to an INR of 2-3)

1070 centres

AF=atrial fibrillation. ARISTOTLE=Apixaban for Reduction In STroke and Other ThromboemboLic Events in Atrial Fibrillation. * 448 primary study events are needed.

51 http://www.clinicaltrials.gov. Identifier: NCT00412984. Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159:331-339.

ATLAS ACS – TIMI 46

Protocol Design

Recent ACS Patients

Aspirin 75 – 100 mg

Stabilized 1-7 Days Post-Index Event

N=3,491 NO

MD Decision to Treat with Clopidogrel

STRATUM 1

PLACEBO

Dose Levels Stratum 1 – 5, 10, & 20 mg Stratum 2 – 5, 10, 15, & 20 mg

RIVA QD

RIVA BID

3 Dose Levels

3 Dose Levels

PLACEBO

YES

STRATUM 2 RIVA QD

RIVA BID

3 Dose Levels

3 Dose Levels

Treat for 6 Months Primary Safety Endpoint: TIMI Significant Bleeding (TIMI major + TIMI minor + Req med attention) Primary Efficacy Endpoint: Death, MI, Stroke, or Ischemia Requiring Revascularization

RIVA = Rivaroxaban

Clinically significant bleeding (%)

ATLAS ACS – TIMI 46

Primary Safety Results KM Rates (%)

15 Ptrend< 0.0001

10

20 mg

15.3

15 mg

12.7

10 mg

10.9

HR 5.06 (3.45 – 7.42) 3.60 (2.32 – 5.58) 3.35 (2.31 – 4.87)

5

0 0

30 60 90 120 150 Days after start of treatment

5 mg

6.1

2.21 (1.25 – 3.91)

Placeb 180 o

3.3

Reference

Mega JL et al. Lancet 2009;374:29-38

8

HR 0.79 Placebo (95% CI, 0.60 – 1.05) 7.0% P = 0.10

6

5.6% 4

Rivaroxaban (combined)

2

0

6

Death, MI, or stroke (%)

Death, MI, stroke, or severe recurrent ischemia requiring revascularization (%)

ATLAS ACS – TIMI 46

Primary Efficacy Results

Placebo HR 0.69 5.5% (95% CI, 0.50 – 0.96) P = 0.03

4

3.9% Rivaroxaban (combined)

2

0 0

30

60

90

120

150

180

0

30

Days after randomization

60

90

120

150

180

Mega JL et al. Lancet 2009;374:29-38

ATLAS ACS 2 – TIMI 51

Protocol Design

Recent ACS Patients Stabilized 1-7 Days Post-Index Event Event driven trial: 13,500-16,000 pts

Aspirin 75-100 mg

Stratified by Thienopyridine Use

PLACEBO

RIVAROXABAN 2.5 mg BID

RIVAROXABAN 5.0 mg BID

Study is event driven---expected duration is 33 months PRIMARY EFFICACY ENDPOINT: CV Death, MI, Stroke

APPRAISE-1

Phase A

Phase B

Total

Placebo

n=184

n=427

n=611

Apix 2.5 mg BD

n=179

n=138

n=317

Apix 10 mg OD

n=184

n=134

n=318

Apix 10 mg BD

NA

n=248

n=248

Apix 20 mg OD

NA

n=221

n=221

N=1715

Patient Population  Patients with recent (within 7 days) ACS

Primary Outcomes  ISTH major or clinically relevant nonmajor bleeding Secondary Efficacy Outcomes  Composite: CV death, MI, severe recurrent ischaemia, or ischaemic stroke  Intent to treat

151 sites 14 countries

6-Month Follow-Up

APPRAISE: APixaban for PRevention of Acute Ischaemic and Safety Events

During Phase B, Apixaban 10 mg BD & Apixaban 20 mg OD arms were discontinued October 1, 2007

Adapted from APPRAISE Steering Committee and Investigators. Circulation 2009;119:2877-2885.

For medical non-promotional reactive use only

58

APPRAISE-1

Phase A bleeding outcomes by baseline clopidogrel status

Proportion With ISTH Major or CRNM Bleeding

0.1

Placebo Apixaban 2.5 mg BD Apixaban 10 mg OD

0.09

0.08

0.07

0.06 0.04

0.04 0.03

0.03

0.02

0.02 0 N

Clopidogrel 453 230 241

No Clopidogrel 146 85 74

Adapted from APPRAISE Steering Committee and Investigators. Circulation 2009;119:2877-2885.

For medical non-promotional reactive use only

59

APPRAISE-1

Ischaemic outcomes Placebo, n=611 Apixaban 2.5 mg BD, n=317 Apixaban 10 mg OD, n=318

0.10% 0.1% 0.08%

0.1%

0.1% 0.06%

0.1% 0.1%

0.04%

0.0%

0.0% 0.02%

0.0% 0.0%

0% CV Death, MI, SRI, Stroke

CV Death, MI, Stroke

CV Death

Adapted from APPRAISE Steering Committee and Investigators. Circulation 2009;119:2877-2885.

For medical non-promotional reactive use only

60

APPRAISE-2

APPRAISE-2: Apixaban for the prevention of acute ischemic events in patients with recent ACS* N=10,848 (estimated) Patient Population  Patients with recent ACS who are clinically stable and receiving standard of care for ACS

Event Driven

Apixaban 5 mg BD

Primary Outcome  CV death, MI, or ischaemic stroke Secondary Outcomes  Unstable angina  Haemorrhagic stroke  Fatal bleeding

Placebo

1110 centres

*The APPRAISE-2 clinical trial in patients with ACS was stopped early due to an increase in

bleeding which was not offset by clinically meaningful reductions in ischaemic events. http://www.clinicaltrials.gov. Identifier: NCT00831441.

For medical non-promotional reactive use only

61 61