1st_SS2008_ebook

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

1 Θερινό Σχολείο 2008 ο

Αθηροσκλήρωση - Καρδιαγγειακή Νόσος: από την Παθοφυσιολογία στην Κλινική Πράξη

4-6 Ιουλίου 2008 Πολεμικό Μουσείο - Αθήνα

Πρόγραμμα - Κείμενα Ομιλιών

ΟΡΓΑΝΩΣΗ Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μαιάνδρου 9, 115 28 Αθήνα Τηλ. / Fax: 210-7210055, E-mail: info@atherosclerosis-gr.org Web site: www.atherosclerosis-gr

ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Πρόεδρος: Αντιπρόεδρος: Γενικός Γραμματέας: Ειδικός Γραμματέας: Ταμίας: Μέλη:

Γ. Κολοβού Μ. Ελισάφ Η Χειμώνας Δ. Παναγιωτάκος Ε. Μπιλιανού Β. Άθυρος Ε. Γανωτάκης Α. Καραγιάννης Β. Νικολάου Χ. Πίτσαβος Α. Τσελέπης

ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ - ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ Τόπος-Ημερομηνίες διεξαγωγής 4-6 Ιουλίου 2008, Πολεμικό Μουσείο, Αθήνα ΕΓΓΡΑΦΕΣ Η παρακολούθηση του θερινού Σχολείου είναι δωρεάν και υποχρεωτική για όλους τους συμμετέχοντες καθ’ όλη τη διάρκειά του. Η εγγραφή περιλαμβάνει: • Παρακολούθηση της επιστημονικής εκδήλωσης • Καφέ - Γεύματα • Πιστοποιητικό παρακολούθησης ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ EVENT MAKERS ΕΠΕ Κ. Παλαιολόγου 14 Ν.Σμύρνη 17121 Τηλ. 210 9311004-6 (εσωτ. 208) Φαξ 210 9370208 e-mail emetaxa@eventmakers.gr, congress@eventmakers.gr

Summer School is endorsed by the European Atherosclerosis Society

3

ΧΑΙΡΕΤΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΥ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

Αγαπητοί Συνάδελφοι, Εκ μέρους της Οργανωτικής Επιτροπής, έχω την τιμή και τη χαρά να σας προσκαλέσω στο1ο Θερινό Σχολείο της ΕΕΑ, που θα πραγματοποιηθεί στο Πολεμικό Μουσείο από τις 4 έως τις 6 Ιουλίου 2008. Το Πολυθεματικό Σεμινάριο της ΕΕΑ, ελπίζουμε να αποτελέσει την αρχή μιας προσπάθειας για την επιστημονική κατάρτιση των νέων συναδέλφων, σε όλο το φάσμα της αθηροσκλήρωσης οσοναφορά το ρόλο των γονιδιακών πολυμορφισμών, την παθοφυσιολογία της, και την αντιμετώπισή των δυσλιπιδαιμιών. Με βασική αρχή “Από την ιατρική βασισμένη στις αποδείξεις, στις κατευθυντήριες οδηγίες και στην κλινική πράξη”, καταρτίσαμε ένα επιστημονικό πρόγραμμα που περιλαμβάνει κλινικά φροντιστήρια, διαλέξεις και συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive), για την καλύτερη αφομοίωση της ύλης. Θα δοθεί ένα βιβλίο προσαρμοσμένο στις ανάγκες σας. Η παρουσία και η ενεργός συμμετοχή σας στο 1ο Θερινό Σχολείο της ΕΕΑ, είναι στοιχεία που θα οδηγήσουν στην πραγματοποίηση μιας επιτυχημένης εκπαίδευσης σε ένα τόσο ευρύ και σημαντικό θέμα. Κολοβού Γενοβέφα MD, PhD, SFASA, FESC, FACS

5

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η αθηροσκλήρωση αποτελεί μια από τις κυριότερες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας στις αναπτυγμένες χώρες. Η σημαντική πρόοδος που συνεχώς συντελείται στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της αθηροσκλήρωσης έχει οδηγήσει σε νέες προσεγγίσεις ως προς τις μεθόδους πρόληψης, διάγνωσης και θεραπευτικής αντιμετώπισης της νόσου. Παράλληλα, έχει αναδείξει την πολυπλοκότητα των μηχανισμών που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της νόσου με αποτέλεσμα να είναι σήμερα αναγκαία η σύνθεση και η συμπληρωματική δραστηριότητα επιστημόνων διαφόρων ειδικοτήτων προκειμένου να καταστεί δυνατή η πολύπλευρη και ολοκληρωμένη προσέγγιση του επιστημονικού πεδίου της αθηροσκλήρωσης. Με δεδομένο ότι καμία ιατρική ειδικότητα ή μεταπτυχιακό πρόγραμμα σπουδών στις πανεπιστημιακές σχολές της χώρας μας δεν παρέχει το σύνολο των απαιτούμενων γνώσεων για την κατανόηση και περαιτέρω εμβάθυνση στο επιστημονικό αυτό πεδίο, η Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης αποφάσισε να διοργανώνει ετησίως ένα θερινό σχολείο με θέμα την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο. Το σχολείο αυτό θα παρέχει σε μεταπτυχιακό επίπεδο τις σύγχρονες γνώσεις για τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που συμμετέχουν στη δημιουργία, εξέλιξη και ρήξη της αθηρωματικής πλάκας. Επίσης θα παρουσιάζονται τα πρόσφατα δεδομένα για την επιδημιολογία, την πρόληψη, τη διάγνωση και τη θεραπευτική αντιμετώπιση των νόσων που σχετίζονται με την αθηροσκλήρωση. Τα μαθήματα θα διαρκούν 3 συνεχόμενες ημέρες και μπορούν να τα παρακολουθήσουν οι πτυχιούχοι ΑΕΙ ή ΤΕΙ που ασχολούνται ερευνητικά με θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο ή δραστηριοποιούνται επαγγελματικά σε χώρους που σχετίζονται με το παραπάνω θέμα, όπως ιατροί διαφόρων ειδικοτήτων, διαιτολόγοι, βιολόγοι, χημικοί, φαρμακοποιοί, βιοχημικοί που εργάζονται σε εργαστήρια νοσοκομείων, επιστημονικό προσωπικό φαρμακευτικών εταιρειών, κλπ. Η Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης θα καταβάλει κάθε δυνατή προσπάθεια ώστε το επίπεδο του θερινού σχολείου να είναι υψηλό. Στα πλαίσια αυτά έχει επιλέξει ως εκπαιδευτές, διεθνούς κύρους Έλληνες επιστήμονες που καλύπτουν ένα ευρύ φάσμα ειδικοτήτων, από τη βιοχημεία, τη μοριακή βιολογία, τη διαιτολογία και την επιδημιολογία, μέχρι τις ιατρικές ειδικότητες που καλύπτουν τα γνωστικά αντικείμενα της καρδιολογίας, της λιπιδιολογίας, της υπέρτασης, του σακχαρώδη διαβήτη, κλπ. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι εξαιτίας του υψηλού επιπέδου του εκπαιδευτικού προγράμματος, το θερινό σχολείο έχει εγκριθεί από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης και θα διεξάγεται υπό την αιγίδα της, γεγονός που δίνει τη δυνατότητα να συμμετέχουν ως εκπαιδευτές, διεθνούς κύρους επιστήμονες από άλλες Ευρωπαϊκές χώρες. Πιστεύουμε ότι η συμμετοχή των εκπαιδευόμενων Ελλήνων επιστημόνων στο θερινό σχολείο της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης θα είναι μεγάλη και τα οφέλη που θα προκύψουν γι αυτούς σημαντικά, γεγονός που θα αναδείξει το θερινό σχολείο ως μία από τις σημαντικότερες επιστημονικές - εκπαιδευτικές δραστηριότητες στη χώρα μας. Αθήνα, Ιούλιος 2008 Εκ μέρους του Δ.Σ. της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης Ο Συντονιστής των Σεμιναρίων Αλέξανδρος Τσελέπης Καθηγητής

7

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΩΝ Catapano A.

Koenig W. Mikhailidis D.

Ninio E. Άθυρος Β. Αλεξανδρίδης Θ. Αχείμαστος Α.

Professor of Pharmacology, Director, SISA Center for the Study of Atherosclerosis and Center of Epidemiology and Preventive Pharmacology, Department of Pharmacological Sciences University of Milan, Italy Professor, Abteilung Innere Medizin II - Kardiologie Medizinische Universitaetsklinik, Germany Academic Head of Dept., Dept. of Clinical Biochemistry (Vascular Disease Prevention Clinics), Royal Free Hospital Royal Free and University College School of Medicine (University of London), UK Directeur de Recherche CNRS, INSERM, Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie 91, Paris, France Επίκ. Καθηγητής Παθολογίας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Aναπλ. Καθηγητής Παθολογίας/Ενδοκρινολογίας, Πανεπιστήμιο Πατρών Αναπλ. Καθηγητής Παθολογίας, Πανεπιστήμιο Αθηνών

Βαβουρανάκης Μ. Λέκτορας Καρδιολογίας Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών Γανωτάκης Εμ.

Επίκ. Καθηγητής Παθολογίας, Πανεπιστήμιο Κρήτης

Γεωργόπουλος Σ. Γουδέβενος Ι.

Ερευνητής Γ’, Επίκ. Καθηγητής, Εργαστήριο Κυτταρικής Νευροβιολογίας, Κέντρο Βασικής Έρευνας Ι Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών, Ακαδημία Αθηνών Καθηγητής Καρδιολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Ελισάφ Μ.

Καθηγητής Παθολογίας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

Καραγιάννης Α.

Αναπλ. Καθηγητής Παθολογίας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Καρδιολόγος, Αναπλ. Διευθύντρια Α’ Καρδιολογικής Κλινικής, Υπεύθυνη Λιπιδαιμικού Ιατρείου, Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο, Πρόεδρος της Ελλ. Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης Αναπλ. Καθηγήτρια Εργαστηρίου Πειραματικής Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Καρδιολόγος, Αναπλ. Διευθύντρια Καρδιολογικής Κλινικής, Υπεύθυνη Λιπιδαιμικού Ιατρείου, Τζάνειο Νοσοκομείο Καρδιολόγος, Αναπλ. Διευθυντής Α’ Καρδιολογικής Κλινικής, Υπεύθυνος Λιπιδαιμικού Ιατρείου, Γ.Ν. Ερυθρός Σταυρός Λέκτορας Βιοστατιστικής - Επιδημιολογίας της Διατροφής, Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας - Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο Αναπλ. Καθηγητής Καρδιολογίας, Πανεπιστήμιο Αθηνών

Κολοβού Γ. Κοτσιφάκη Ε. Μπιλιανού Ε. Νικολάου Β. Παναγιωτάκος Δ. Πίτσαβος Χ. Τσελέπης Α.

Καθηγητής Βιοχημείας - Κλινικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

15

Integrated Biomarkers in Cardiovascular Diseases Wolfgang Koenig Introduction In primary prevention, traditional risk factors are a useful first step in determining who is at cardiovascular risk. In the era of “global risk assessment� scores, e.g. the Framingham Score (1), the PROCAM Score (2) or the European Society of Cardiology SCORE (3), derived from multivariable statistical models should be used. However, it has been noted that a considerable number of those at risk cannot be identified on the basis of traditional risk factors alone (4-6). This has prompted the search for novel markers of cardiovascular risk.

Such markers could either represent blood biomarkers relevant to the pathophysiology of atherosclerosis, e.g. representing inflammatory pathways, coagulation, platelet aggregation, lipoproteins or lipid-related variables, genetic markers, or markers of subclinical disease which also may aid in improved risk prediction.

Determination of global risk based on traditional risk factors allows categorization into high (10 year risk >20%), low (10 year risk <10%), or intermediate risk (10-year risk of 10-20%).

Subjects at high risk should be recommended life-style changes or a statin, subjects at low risk would be re-evaluated 3 to 5 years later. Those at intermediate risk, however, would be candidates for additional testing, to increase or decrease their actual risk (7). A number of blood biomarkers are available for this purpose, but most of them are not yet applicable in the clinical routine for various reasons.

Blood Biomarkers An important feature of atherosclerosis consists in a non-specific local inflammatory process which is accompanied by a low-grade systemic response. Thus, a number of prospective studies in initially healthy subjects have convincingly demonstrated a strong and independent association between even slightly elevated concentrations of various systemic markers of inflammation and important cardiovascular endpoints. (Review in ref. 8). Presently, the largest data base exists for C-reactive protein (CRP), the classical acute phase protein (9-10).

The measurement procedure is well standardised and automated, and high-sensitivity assays with sufficient precision are available (11). Based on substantial evidence of a contribution of

17

inflammation to atherothrombogenesis, the recent AHA/CDC consensus report recommends the measurement of CRP in asymptomatic subjects at intermediate risk for future coronary events (10-year risk of 10-20%) (12).

Atherosclerosis is also associated with disorders of the coagulation system, in particular in the ACS. A database at least as large as for CRP exists for fibrinogen, which exerts a dual role, namely as a central component in the coagulation cascade and as an acute phase protein. A consistent and strong association between elevated fibrinogen concentrations (>300 mg/dl) and various cardiovascular outcomes, but also non-cardiovascular diseases, like cancer and total mortality has been shown (13).

However, there are other emerging biomarkers, like Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2), an enzyme produced by monocytes/macrophages, T-cells and mast cells, which has been found to generate proinflammatory and proatherogenic molecules from oxidized (ox) LDL. Inhibiting the enzyme activity in animal experiments, but also in humans reduced progression of the atherosclerotic progress and changed plaque phenotype (14). Further markers for risk stratification in initially healthy subjects of recent interest include other acute phase reactants like serum amyloid A (SAA), SAP, acute phase proteins with a role in coagulation like plasminogen-activator-inhibitor (PAI)-1 and D-dimer, several cytokines like IL-6 and 18, oxidised LDL, other phospholipases, like type II secretory phospholipase A2 (sPLA2), myeloperoxidase (MPO), various matrix-metalloproteinases (MMP), monocyte chemoattractant protein (MCP)-1 and others (8).

Combination of Blood Biomarkers Several studies have assessed the additive value of various blood biomarkers that have already proven to be predictive for future cardiovascular events. Mora et al. (15) prospectively assessed the combined effect of fibrinogen and CRP in the prediction of incident cardiovascular events in the Womenâ&#x20AC;&#x2122;s Health Study showing an age-adjusted hazard ratio of 3.45 in those with fibrinogen in the top tertile and CRP > 3 mg/l compared to those in the bottom tertile of each parameter. Subjects with either fibrinogen levels in the top tertile or CRP > 3 mg showed an almost identical but intermediate risk. High CRP and high D-dimer levels clearly showed an additive effect on the risk of coronary heart disease (CHD) in the Caerphilly and Speedwell studies (16). An even larger panel of inflammation sensitive plasma proteins was investigated in the MalmĂś study (17). Here, fibrinogen, haptoglobin, Îą1antitrypsin, caeruloplasmin, and orosomucoid were measured in addition to total cholesterol in more than 6,000 healthy men aged 28 - 61 and followed for almost 19 years. Basically, 18

each of the inflammation sensitive proteins added information to total cholesterol but even more impressing, the number of positive (> than median) of inflammation sensitive proteins was clearly related to fatal and non-fatal cardiovascular events and to all-cause mortality, however less strongly. In the Edinburgh Artery Study (18) in almost 1,600 men and women aged 55 – 64 and followed for 17 years, 17 biomarkers of inflammation, haemostasis and blood rheology were related to incident CHD and stroke. However, although interleukin (IL)6, fibrinogen, tissue-type plasminogen activator (t-PA) and intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 were significantly related to outcome in multivariable analyses, no significant increase in the area under the curve (AUC) in Receiver Operating Characteristics (ROC) analyses for any of the 17 biomarkers in addition to traditional risk factors plus ankle brachial index (ABI) as a marker of subclinical disease was seen. However, cardiovascular disease risk increased with the number of elevated markers. Finally, concerning inflammation, the addition of CRP to the metabolic syndrome has been shown to improve risk prediction in the WOSCOPS study (19) as well as in the Women’s Health Study (20). In subjects with metabolic syndrome and CRP ≥ 3 mg/l the risk for either CHD events or onset of new diabetes was clearly elevated compared to subjects with a CRP < 3 mg/l.

Since Lp-PLA2 does not correlate with most other risk factors, an additive effect of CRP and LpPLA2 are plausible which indeed has been demonstrated in the MONICA/ KORA Augsburg study for incident CHD in middle aged men during a 14-year follow-up (21) as well as for stroke in the ARIC-study (22). In the large LURIC study (23), Lp-PLA2 added prognostic information in patients with low and medium high-sensitivity (hs) CRP with regard to 5-year cardiac mortality independently of established risk factors. Finally, data from the Bruneck study (24) in middle-aged men and women showed an additive effect of risk prediction for the combination of Lp(a) and Lp-PLA2 as well as the ratio of oxidized phospholipids/apo B and Lp-PLA2.

Investigating the predictive value of low adiponectin for the risk of type 2 diabetes and CHD events in apparently healthy middle-aged men from the Augsburg MONICA/KORA study (25) it could be shown, that subjects with low adiponectin and low HDL were of particular high risk for incident type 2 diabetes and CHD events. Such increased risk for cardiometabolic outcomes may also apply to other combinations of various biomarkers although the evidence so far is limited.

Most importantly, to date, it has not been shown unequivocally that the addition of any of the emerging biomarkers in addition to traditional risk factors provide incremental information 19

above and beyond that contained in global scoring using classical cardiovascular risk factors.

A prominent example of such exercise comes from the Framingham Heart Study (26), in which 10 biomarkers related to cardiovascular disease were studied in more than 3,200 subjects followed for a median of 7.4 years. Biomarkers studied included CRP, natriuretic peptides such as BNP, NT-proBNP, fibrinogen, D-dimer, PAI-1, homocysteine and the urinary albumin to creatinine ratio. The biomarkers that most strongly predicted major cardiovascular events were BNP and the urinary albumin to creatinine ratio and a high value in the multimarker score was clearly predictive for death or cardiovascular events. However, the addition of the multimarker score to conventional risk factors resulted in only minimal increases in the ability to classify risk as measured by C-statistics. This study has been discussed controversially for the modest number of endpoints, which in addition contained a combination of hard outcomes like fatal and non-fatal MI as well as weaker endpoints i.e. angina pectoris and congestive heart failure. Thus, further studies are needed in primary prevention to prove the incremental value of emerging biomarkers in addition to traditional risk profiles and the potential value of combining various blood biomarkers for risk prediction.

Imaging Biomarkers Various imaging methods have been applied to improve cardiovascular risk prediction (Table). Among them, the most important are coronary calcium scoring by electronic beam computed tomography (EBCT) which more recently has been substitute by multidetector computed tomography (MDCT), and the measurement of intima-media thickness (IMT) by high resolution carotid ultra sonography. In addition, simple measurement of the ankle brachial index (ABI) has repeatedly shown an excellent correlation with atherothrombotic burden.

Measurement of Coronary Calcium Prospective data from the South Bay Heart Watch Study (SBHW) (27), the St. Francis Heart Study (SFHS) (28) and others have clearly shown that the presence and extent of coronary calcium is strongly associated with non-fatal and fatal CHD independently of traditional risk factors and more recently data from a large registry have also shown that it adds to the prediction of all-cause mortality (29). In some of these studies, in particular the SFHS, the addition of calcium scoring to global risk assessment by the Framingham algorithm clearly increased the AUC from 0.71 to 0.81. Of note, in women considered to be at low risk based 20

on the Framingham score, recent data from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) (30) showed that in particular the presence of advanced calcium identified a subgroup at high risk of future CHD. However, not all studies demonstrated a superior behaviour of calcium scoring over and above traditional risk assessment. Thus, the latest AHA Scientific Statement concluded that EBCT or MDCT may be reasonable in measuring atherosclerosis burden in clinically selected intermediate risk patients for refined clinical risk prediction and to select patients for more aggressive target values for lipid lowering therapies (class 2b, level of evidence b) (31).

Measurement of Intima-Media Thickness of the Carotid Artery Assessment of carotid intima-media thickness (IMT) by means of high resolution ultrasound has also been used in a number of prospective studies during recent years and the vast majority concludes that increased IMT is positively related to cardiovascular disease outcomes (32). However, in a number of such prospective studies the relation was only modest in nature and still to date only one study in dyslipidemic patients (33) suggests an incremental value of IMT measurement over and above traditional risk factors; and also only one study has provided evidence on the relation of change of IMT measurements and future cardiovascular events (34-35).

Measurement of Ankle-Brachial Index Finally, the simplest non-invasive test for the presence of atherosclerotic burden, measurement of the ankle-brachial-index (ABI) has also been shown to predict cardiovascular events in a number of studies (36-38). Because of low costs involved and the simplicity of the test that can be done by a technician in general practice it has been recommended for widespread screening. However, data from the Edinburgh Artery Study (39), although showing an independent association between low ABI and fatal MI, only demonstrated an marginal increase in the AUC (from 0.77 to 0.78) in a model that included ABI in addition to classical risk factors, compared to risk factors alone; and a recent study (40) comprising about 500 consecutive asymptomatic patients without known atherosclerotic vascular disease in whom ABI and IMT were measured, concluded that ABI measurements were not sensitive enough to be suitable for detecting subclinical atherosclerosis in these middle-aged individuals.

In addition to the above discussed diagnostic tools, a number of other techniques have been suggested to improve risk prediction in various settings (41-43, Figure 1).

21

Comparative Performance of Measures of Subclinical Atherosclerosis Of note, the degree of correlation between the various non-invasive measures of atherosclerosis in several vascular beds is modest at best. Simon et al. (44) carried out metaanalyses on the comparative performance of several subclinical atherosclerosis tests in predicting CHD in asymptomatic individuals and they clearly could demonstrate that different types of tests convey different prognostic information. In addition, there are clear-cut differences in a number of important criteria for the selection of measurements of subclinical atherosclerosis, like predictive values, but also simplicity, reproducibility, safety and costs.

Jacobs and Crow (45) also demonstrated only moderate correlation coefficients between coronary artery calcium scoring, IMT measurement, and ABI thus strengthening the point that at the present time it is not clear which of the available methods should be preferably used for screening at least in subjects at intermediate risk. Such differences are likely to be due to variability of atherosclerosis manifestation rather than to be explained by poor measurements using either method (46). In an attempt to overcome such caveats, Price et al. (47) combined ABI and IMT measurements and, although both methods showed similar accuracy in predicting CVD events, the combination of both further increased the AUC.

Combination of Blood and Imaging Biomarkers Since there is no consensus at present based on the available literature that either any of the before mentioned blood biomarkers or the discussed measures of subclinical disease can be used for routine screening in unselected populations because of lack of supportive data, it is not surprising that for the combination of blood biomarkers and markers of subclinical disease, although basically an attractive approach, there is even less prospective data available. Indeed, only two studies have carried out such analyses, combining either CRP with coronary calcium scoring or with ultrasonographic IMT measurements. Park et al. (48) studied 1,461 participants without CHD at baseline for the presence of coronary calcium and measured CRP. During follow-up was 6.4 years, in subjects with baseline CRP â&#x2030;¤ 10 mg/l the presence of coronary artery calcium was a predictor of cardiovascular outcome as was CRP. Further analysis showed that there was an increasing risk with increasing calcium and CRP. Relative risks for the medium-calcium/low CRP risk group to the high calcium/ high CRP group ranged from 1.8 to 6.1 for MI/ coronary death and 2.8 to 7.1 for any cardiovascular event. Thus, the authors concluded that CRP and coronary calcium scoring both contributed independently towards the incidence of cardiovascular events. Most recently Cao et al. (49) 22

presented important data from the Cardiovascular Health Study (CHS). The investigators simultaneously measured carotid IMT, plaque characteristics and CRP and related all three variables to 12-year-incidence of cardiovascular disease (CVD) events and all-cause mortality in 5,888 elderly subjects. Main results showed that all parameters were correlated with one another and each parameter independently predicted risk of CVD events and mortality in multivariable models which included all three measures and traditional risk factors. Being in the top tertile of the carotid IMT distribution was more predictive for various events than having a CRP > 3 mg/l or being in the high risk group on the basis of carotid plaque characteristics. However, elevated CRP was a particularly useful predictor in the presence of subclinical atherosclerosis with a 72% increase in risk for CVD and a 52% increase in total mortality. Cumulative event rates suggested a possible additive interaction for incident CVD and all-cause mortality with an excess rate attributable to the interaction of CRP and subclinical disease of 54% for CVD death and 79% for all-cause mortality. By contrast, CRP did not add predictive power in the absence of carotid atherosclerosis. Finally, both CRP and subclinical atherosclerosis added only modest incremental information to risk prediction when adjusted for the effect of conventional risk factors with either C- statistics or AUC derived from ROC analysis. Thus, much more data of various blood biomarkers and non-invasive methods to assess subclinical disease are needed to further evaluate the potential of combining both for the improvement in cardiovascular risk prediction. Figures 2 and 3 schematically display the potential integration of both approaches in the framework of clinical decision making.

Limitations of the Application of Biomarkers at Present The rapidly increasing literature on biomarkers in cardiovascular disease has provided us with valuable new information regarding the pathophysiology of this complex disorder. Such information comes both from blood biomarkers as well as from imaging biomarkers.

However, before such information can be translated into the clinical setting, a number of criteria have to be fulfilled before any biomarker can be used routinely. It is not sufficient to simply demonstrate a more or less strong association between a biomarker and cardiovascular outcome (50). Recently Morrow (51) has put together an extensive list of requirements that cover the pre-analytical era, assay methods, costs involved, strength of the association found in various studies, and the potential incremental value over and above existing parameters. In particular, detailed knowledge is needed regarding various test characteristics that should cover calibration, discrimination and reclassification of patients (52-53). Unless such 23

information has been convincingly shown, widespread clinical use of biomarkers to refine risk predication cannot be recommended. The issue, whether or not blood biomarkers as well as imaging biomarkers of subclinical atherosclerotic disease

contribute incremental

information above and beyond that gained by traditional clinical variables has not been unequivocally settled. In addition, for markers of subclinical disease as well as for blood biomarkers controversy exists, which parameter represents the most useful one, for which time period of the atherosclerotic process, and which combination of markers may be most appropriate.

Future Perspectives In the future, we will see new candidates discovered by proteomics (54) or other omics approaches; we will deal with biomarker profiles that cover various aspects of the complex pathophysiology of the atherothrombotic disease using new multiplex technologies; we will focus more on biologic patterns or whole biological (sub)systems that may become dysbalanced during the atherosclerotic process. Functional molecular imaging may be able to overcome some of the present problems and may integrate various approaches using bioimaging and circulating molecular markers (55). Together with such innovative biotechnical approaches we will also have to develop new analytical techniques to adequately analyse such biologic information using tools provided by systems biology (56). Thus, there is still some way to go before we will may have the ideal reliable diagnostic tool in our hands that enables us to identify atherosclerosis at its earliest still asymptomatic stage with economically acceptable costs (57).

24

References 1. Wilson PW, D'Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998 May 12;97(18):1837-47.

2. Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Münster (PROCAM) study. Circulation. 2002 Jan 22;105(3):310-5.

3. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Manger Cats V, Orth-Gomér K, Perk J, Pyörälä K, Rodicio JL, Sans S, Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D; Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2003 Sep;24(17):1601-10.

4. Greenland P. Improving risk of coronary heart disease: can a picture make the difference? JAMA. 2003 May 7;289(17):2270-2.

5. Khot UN, Khot MB, Bajzer CT, Sapp SK, Ohman EM, Brener SJ, Ellis SG, Lincoff AM, Topol EJ. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease. JAMA. 2003 Aug 20;290(7):898-904.

6. Law MR, Wald NJ, Morris JK. The performance of blood pressure and other cardiovascular risk factors as screening tests for ischaemic heart disease and stroke. J Med Screen 2004;11: 3-7.

7. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, Eckel RH, Fair JM, Fortmann SP, Franklin BA, Goldstein LB, Greenland P, Grundy SM, Hong Y, Miller NH, Lauer RM, Ockene IS, Sacco RL, Sallis JF Jr, Smith SC Jr, Stone NJ, Taubert KA. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atherosclerotic Vascular Diseases. American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. Circulation. 2002 Jul 16;106(3):388-91.

8. Koenig W, Khuseyinova N. Biomarkers of atherosclerotic plaque instability and rupture. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Jan;27(1):15-26.

9. Bisoendial RJ, Kastelein JJ, Stroes ES. C-reactive protein and atherogenesis: from fatty streak to clinical event. Atherosclerosis. 2007 Dec;195(2):e10-8.

10. The Emerging Risk Factors Collaboration. The Emerging Risk Factors Collaboration: analysis of individual data on lipid, inflammatory and other markers in over 1.1 million participants in 104 prospective studies of cardiovascular diseases. Eur J Epidemiol. 2007 Dec;22(12):839-869.

11. Kimberly MM, Vesper HW, Caudill SP, Cooper GR, Rifai N, Dati F, Myers GL. Standardization of immunoassays for measurement of high-sensitivity C-reactive protein. Phase I: evaluation of secondary reference materials. Clin Chem. 2003 Apr;49(4):611-6.

12. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW et al. Centers for Disease Control and Prevention; American Heart Association. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003;107:499-511.

13. Fibrinogen Studies Collaboration. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant metaanalysis. JAMA. 2005;294:1799-1809.

25

14. Khuseyinova N, Koenig W. Predicting the risk of cardiovascular disease: where does lipoprotein-associated phospholipase A(2) fit in? Mol Diagn Ther. 2007;11(4):203-17.

15. Mora S, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. Additive value of immunoassay-measured fibrinogen and high-sensitivity C-reactive protein levels for predicting incident cardiovascular events. Circulation. 2006 Aug 1;114(5):381-7.

16. Lowe GD, Sweetnam PM, Yarnell JW, Rumley A, Rumley C, Bainton D, BenShlomo Y. C-reactive protein, fibrin D-dimer, and risk of ischemic heart disease: the Caerphilly and Speedwell studies. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Oct;24(10):1957-62.

17. Engström G, Lind P, Hedblad B, Stavenow L, Janzon L, Lindgärde F. Effects of cholesterol and inflammation-sensitive plasma proteins on incidence of myocardial infarction and stroke in men. Circulation. 2002 Jun 4;105(22):2632-7.

18. Tzoulaki I, Murray GD, Lee AJ, Rumley A, Lowe GD, Fowkes FG. Relative value of inflammatory, hemostatic, and rheological factors for incident myocardial infarction and stroke: the Edinburgh Artery Study. Circulation. 2007 Apr 24;115(16):2119-27.

19. Sattar N, Gaw A, Scherbakova O, Ford I, O'Reilly DS, Haffner SM, Isles C, Macfarlane PW, Packard CJ, Cobbe SM, Shepherd J. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 2003 Jul 29;108(4):414-9.

20. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, Rifai N. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14 719 initially healthy American women. Circulation. 2003 Jan 28;107(3):391-7.

21. Koenig W, Khuseyinova N, Lowel H, Trischler G, Meisinger C. Lipoproteinassociated phospholipase A2 adds to risk prediction of incident coronary events by Creactive protein in apparently healthy middle-aged men from the general population: results from the 14-year follow-up of a large cohort from southern Germany.

Circulation. 2004;110:1903-1908.

22. Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Bang H, Coresh J, Folsom AR, Chambless LE, Myerson M, Wu KK, Sharrett AR, Boerwinkle E. Lipoprotein-associated phospholipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident ischemic stroke in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Arch Intern Med. 2005 Nov 28;165(21):2479-84.

23. Winkler K, Hoffmann MM, Winkelmann BR, Friedrich I, Schäfer G, Seelhorst U, Wellnitz B, Wieland H, Boehm BO, März W. Lipoprotein-associated phospholipase A2 predicts 5-year cardiac mortality independently of established risk factors and adds prognostic information in patients with low and medium high-sensitivity C-reactive protein (the Ludwigshafen risk and cardiovascular health study). Clin Chem. 2007 Aug;53(8):1440-7.

24. Kiechl S, Willeit J, Mayr M, Viehweider B, Oberhollenzer M, Kronenberg F, Wiedermann CJ, Oberthaler S, Xu Q, Witztum JL, Tsimikas S. Oxidized phospholipids, lipoprotein(a), lipoprotein-associated phospholipase A2 activity, and 10-year cardiovascular outcomes: prospective results from the Bruneck study.

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Aug;27(8):1788-95.

25. Koenig W, Khuseyinova N, Baumert J, Meisinger C, Löwel H. Serum concentrations of adiponectin and risk of type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease in apparently healthy middle-aged men: results from the 18-year follow-up of a large cohort from southern Germany. J Am Coll Cardiol. 2006 Oct 3;48(7):1369-77.

26. Wang TJ, Gona P, Larson MG, Tofler GH, Levy D, Newton-Cheh C, Jacques PF, Rifai N, Selhub J, Robins SJ, Benjamin EJ, D'Agostino RB, Vasan RS. Multiple

26

biomarkers for the prediction of first major cardiovascular events and death. N Engl J Med. 2006 Dec 21;355(25):2631-9.

27. Greenland P, LaBree L, Azen SP, Doherty TM, Detrano RC. Coronary artery calcium score combined with Framingham score for risk prediction in asymptomatic individuals. JAMA. 2004 Jan 14;291(2):210-5.

28. Arad Y, Goodman KJ, Roth M, Newstein D, Guerci AD. Coronary calcification, coronary disease risk factors, C-reactive protein, and atherosclerotic cardiovascular disease events: the St. Francis Heart Study. J Am Coll Cardiol. 2005 Jul 5;46(1):15865.

29. Budoff MJ, Shaw LJ, Liu ST, Weinstein SR, Mosler TP, Tseng PH, Flores FR, Callister TQ, Raggi P, Berman DS. Long-term prognosis associated with coronary calcification: observations from a registry of 25,253 patients. J Am Coll Cardiol. 2007 May 8;49(18):1860-70.

30. Lakoski SG, Greenland P, Wong ND, Schreiner PJ, Herrington DM, Kronmal RA, Liu K, Blumenthal RS. Coronary artery calcium scores and risk for cardiovascular events in women classified as "low risk" based on Framingham risk score: the multi-ethnic study of atherosclerosis (MESA). Arch Intern Med. 2007 Dec 10;167(22):2437-42.

31. Budoff MJ, Achenbach S, Blumenthal RS, Carr JJ, Goldin JG, Greenland P, Guerci AD, Lima JA, Rader DJ, Rubin GD, Shaw LJ, Wiegers SE; American Heart Association Committee on Cardiovascular Imaging and Intervention; American Heart Association Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; American Heart Association Committee on Cardiac Imaging, Council on Clinical Cardiology.

Assessment of coronary artery disease by cardiac computed tomography: a scientific statement from the American Heart Association Committee on Cardiovascular Imaging and Intervention, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, and Committee on Cardiac Imaging, Council on Clinical Cardiology. Circulation. 2006 Oct 17;114(16):1761-91.

32. Lorenz MW, Markus HS, Bots ML, Rosvall M, Sitzer M. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. Circulation. 2007 Jan 30;115(4):459-67.

33. Baldassarre D, Amato M, Pustina L, Castelnuovo S, Sanvito S, Gerosa L, Veglia F, Keidar S, Tremoli E, Sirtori CR. Measurement of carotid artery intima-media thickness in dyslipidemic patients increases the power of traditional risk factors to predict cardiovascular events. Atherosclerosis. 2007 Apr;191(2):403-8.

34. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, Selzer RH, Liu CR, Liu CH, Azen SP. The role of carotid arterial intima-media thickness in predicting clinical coronary events. Ann Intern Med. 1998 Feb 15;128(4):262-9.

35. Prentice RL. Surrogate endpoints in clinical trials: definition and operational criteria.

Stat Med. 1989; 8:431-40.

36. Heald CL, Fowkes FG, Murray GD, Price JF; Ankle Brachial Index Collaboration.

Risk of mortality and cardiovascular disease associated with the ankle-brachial index: Systematic review. Atherosclerosis. 2006 Nov;189(1):61-9.

37. Golomb BA, Dang TT, Criqui MH. Peripheral arterial disease: morbidity and mortality implications. Circulation. 2006 Aug 15;114(7):688-99.

38. Diehm C, Lange S, Darius H, Pittrow D, von Stritzky B, Tepohl G, Haberl RL, Allenberg JR, Dasch B, Trampisch HJ.Association of low ankle brachial index with high mortality in primary care. Eur Heart J. 2006 Jul;27(14):1743-9.

39. Lee AJ, Price JF, Russell MJ, Smith FB, van Wijk MC, Fowkes FG. Improved prediction of fatal myocardial infarction using the ankle brachial index in addition to

27

conventional risk factors: the Edinburgh Artery Study. Circulation. 2004 Nov 9;110(19):3075-80.

40. Wyman RA, Keevil JG, Busse KL, Aeschlimann SE, Korcarz CE, Stein JH. Is the ankle-brachial index a useful screening test for subclinical atherosclerosis in asymptomatic, middle-aged adults? WMJ. 2006 Sep;105(6):50-4.

41. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger J, Badimon JJ, Stefanadis C, Moreno P, Pasterkamp G, Fayad Z, Stone PH, Waxman S, Raggi P, Madjid M, Zarrabi A, Burke A, Yuan C, Fitzgerald PJ, Siscovick DS, de Korte CL, Aikawa M, Juhani Airaksinen KE, Assmann G, Becker CR, Chesebro JH, Farb A, Galis ZS, Jackson C, Jang IK, Koenig W, Lodder RA, March K, Demirovic J, Navab M, Priori SG, Rekhter MD, Bahr R, Grundy SM, Mehran R, Colombo A, Boerwinkle E, Ballantyne C, Insull W Jr, Schwartz RS, Vogel R, Serruys PW, Hansson GK, Faxon DP, Kaul S, Drexler H, Greenland P, Muller JE, Virmani R, Ridker PM, Zipes DP, Shah PK, Willerson JT. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I. Circulation. 2003 Oct 7;108(14):1664-72.

42. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger J, Badimon JJ, Stefanadis C, Moreno P, Pasterkamp G, Fayad Z, Stone PH, Waxman S, Raggi P, Madjid M, Zarrabi A, Burke A, Yuan C, Fitzgerald PJ, Siscovick DS, de Korte CL, Aikawa M, Airaksinen KE, Assmann G, Becker CR, Chesebro JH, Farb A, Galis ZS, Jackson C, Jang IK, Koenig W, Lodder RA, March K, Demirovic J, Navab M, Priori SG, Rekhter MD, Bahr R, Grundy SM, Mehran R, Colombo A, Boerwinkle E, Ballantyne C, Insull W Jr, Schwartz RS, Vogel R, Serruys PW, Hansson GK, Faxon DP, Kaul S, Drexler H, Greenland P, Muller JE, Virmani R, Ridker PM, Zipes DP, Shah PK, Willerson JT. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part II. Circulation. 2003 Oct 14;108(15):1772-8.

43. Waxman S, Ishibashi F, Muller JE. Detection and treatment of vulnerable plaques and vulnerable patients: novel approaches to prevention of coronary events. Circulation.

2006 Nov 28;114(22):2390-411.

44. Simon A, Chironi G, Levenson J. Comparative performance of subclinical atherosclerosis tests in predicting coronary heart disease in asymptomatic individuals.

Eur Heart J. 2007 Dec;28(24):2967-71 45. Jacobs DR Jr, Crow RS. Subclinical cardiovascular disease markers applicable to studies of oral health: multiethnic study of atherosclerosis. Ann N Y Acad Sci. 2007 Mar;1098:269-87.

46. Bots ML, Baldassarre D, Simon A, de Groot E, O'Leary DH, Riley W, Kastelein JJ, Grobbee DE. Carotid intima-media thickness and coronary atherosclerosis: weak or strong relations? Eur Heart J. 2007 Feb;28(4):398-406.

47. Price JF, Tzoulaki I, Lee AJ, Fowkes FG. Ankle brachial index and intima media thickness predict cardiovascular events similarly and increased prediction when combined. J Clin Epidemiol. 2007 Oct;60(10):1067-75.

48. Park R, Detrano R, Xiang M, Fu P, Ibrahim Y, LaBree L, Azen S. Combined use of computed tomography coronary calcium scores and C-reactive protein levels in predicting cardiovascular events in nondiabetic individuals. Circulation. 2002 Oct 15;106(16):2073-7.

49. Cao JJ, Arnold AM, Manolio TA, Polak JF, Psaty BM, Hirsch CH, Kuller LH, Cushman M. Association of carotid artery intima-media thickness, plaques, and Creactive protein with future cardiovascular disease and all-cause mortality: the Cardiovascular Health Study. Circulation. 2007 Jul 3;116(1):32-8.

28

50. Pepe MS, Janes H, Longton G, Leisenring W, Newcomb P. Limitations of the odds ratio in gauging the performance of a diagnostic, prognostic, or screening marker. Am J Epidemiol 2004;159:882-890 .

51. Morrow DA, de Lemos JA. Benchmarks for the assessment of novel cardiovascular biomarkers. Circulation. 2007 Feb 27;115(8):949-52.

52. Cook NR. Use and misuse of the receiver operating characteristic curve in risk prediction. Circulation. 2007;115:928-935.

53. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA. 2007;297:611-619.

54. Arab S, Gramolini AO, Ping P, Kislinger T, Stanley B, van Eyk J, Ouzounian M, MacLennan DH, Emili A, Liu PP. Cardiovascular proteomics: tools to develop novel biomarkers and potential applications. J Am Coll Cardiol. 2006 Nov 7;48(9):1733-41.

55. Jaffer FA, Libby P, Weissleder R. Molecular and cellular imaging of atherosclerosis: emerging applications. J Am Coll Cardiol. 2006 Apr 4;47(7):1328-38.

56. Laaksonen R, Katajamaa M, Päivä H, Sysi-Aho M, Saarinen L, Junni P, Lütjohann D, Smet J, Van Coster R, Seppänen-Laakso T, Lehtimäki T, Soini J, Oresic M. A systems biology strategy reveals biological pathways and plasma biomarker candidates for potentially toxic statin-induced changes in muscle. PLoS ONE. 2006 Dec 20;1:e97.

57. Stern S. Are we getting nearer to screening for atherosclerosis? Circulation. 2008 Jan 1;117(1):122-6.

29

Figure Legends: Figure 1: Screening for subjects at risk for cardiovascular complications: blood biomarkers / risk factors and/or markers of subclinical disease. From Naghavi M et al. Am J Cardiol 2006;98 (suppl):2H-15H with permission.

Figure 2: Biomarkers: First Level of Integration Figure 3: Integrated Biomarkers

30

31

Brachial Ultrasound

Magnetic Resonance

ABI ratio

Widely available (officebased) Limited available of centers Plaque cross-sec-tional area, assessing atherosclerotic plaque components plaque Widely available but requires Flow mediated dilatation spec. training

Moderately (EBCT) to widely (MSCT) available

Coronary calcium score, volume

Computer Tomography

Ankle-Brachial Index

Widely available

Intima Media Thickness (IMT)

Carotid Ultrasound

Availability

Measure

Technique

No data

No data

Yes

Some data

Yes

Incremental predictive value over office-based risk assessment

Good

No data

Excellent

Very Good

Excellent

Fair

Very Good to Excellent

Very Good

Good

Good

Evidence showing relation to clinical Reproducibility events

Table: Established and Emerging Modalities for Measuring Subclinical Cardiovascular Disease

32

Figure 1

33

Clinical Decision

Preventive

Intervention

J. Davignon 2005

Therapeutic

Functional

Anatomical

Prognosis vs. Diagnosis

Any Bioimaging marker

Clinical Evaluation

Any Biochemical Marker

Multimarker Approach

Figure 2

34

Economic constraints

Bioimaging Markers

Biochemical Markers

Critical methodological appraisal

Figure 3

Preventive

Integrative approach

Longer Life Better Life

Intervention

J. Davignon 2005

Therapeutic

Clinical Decision

Optimizing the identification of subjects at CVD risk

Sources of variation • Age • Sex • Race • Weight • Lifestyle • Genes • Population

Δομή και Μεταβολισμός των λιποπρωτεϊνών Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης, ΜD, PhD Καθηγητής Βιοχημείας-Κλινικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45110 Ιωάννινα Δομικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά των λιποπρωτεϊνών Τα λιπίδια είναι υδρόφοβα μόρια που αποτελούν συστατικά όλων των ιστών του ανθρωπίνου σώματος και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο σε πολλές από τις λειτουργίες του οργανισμού. Τα κύρια λιπίδια του πλάσματος είναι η χοληστερόλη (ελεύθερη και εστεροποιημένη μορφή), τα τριγλυκερίδια, τα φωσφολιπίδια και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα. Τα υδρόφοβα αυτά μόρια πρέπει να μεταφερθούν στους διάφορους ιστούς διαμέσου ενός υδρόφιλου περιβάλλοντος, του πλάσματος. Αυτό επιτυγχάνεται με τη δημιουργία μακρομοριακών συμπλεγμάτων τα οποία είναι γνωστά ως λιποπρωτεΐνες. Oλα τα λιπίδια του πλάσματος μεταφέρονται με τη μορφή λιποπρωτεϊνών, εκτός από τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και ένα ποσοστό του φωσφολιπιδίου λυσο-φωσφατιδυλοχολίνη, τα οποία μεταφέρονται συνδεδεμένα με την αλβουμίνη. Εκτός από τα λιπίδια, οι λιποπρωτεΐνες περιέχουν εξειδικευμένες πρωτεΐνες γνωστές ως απολιποπρωτεΐνες (apo). Οι απολιποπρωτεΐνες αλληλεπιδρούν με τα φωσφολιπίδια και την ελεύθερη χοληστερόλη και σχηματίζουν το πολικό (υδρόφιλο) εξωτερικό τμήμα των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων το οποίο είναι γνωστό ως φλοιός και περιβάλλει έναν μη πολικό (υδρόφιλο) πυρήνα, ο οποίος αποτελείται από τριγλυκερίδια και εστέρες χοληστερόλης. Οι απολιποπρωτεΐνες συμβολίζονται με τα 5 πρώτα γράμματα της λατινικής αλφαβήτου Α-Ε, με εξαίρεση την apo(a). Οι κυριότερες απολιποπρωτεΐνες είναι η apoA (υπάρχουν 3 διαφορετικά μόρια apoA τα apoA-I, apoA-II και apoA-IV), η apoB (apoB-100 και apoB-48), η apoC (apoC-I, apoC-II και apoC-III) και η apoE (apoE2, apoE3, apoE4). Οι απολιποπρωτεΐνες δεν έχουν μόνο δομικό ρόλο στο λιποπρωτεϊνικό σωματίδιο αλλά και λειτουργικό συμμετέχοντας σε διάφορα στάδια του μεταβολισμού τους. Κάποιες από αυτές, έχουν ρόλο συνενζύμων σε αντιδράσεις του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών οι οποίες καταλύονται από εξειδικευμένα ένζυμα, όπως η λιποπρωτεϊνική λιπάση (με συνένζυμο την apoC-II) και η λεκιθινο-χοληστερολοακυλοτρανσφεράση (με συνένζυμο την apoA-I). Επίσης κάποιες από τις απολιποπρωτεΐνες (apoB-100, apoE) συντελούν στην αναγνώριση και σύνδεση των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων σε εξειδικευμένους κυτταρικούς υποδοχείς ή διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη μεταφορά λιπιδίων μεταξύ των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων. Είναι σημαντικό να

35

αναφερθεί ότι μεταβολές της δομής ή της λειτουργίας των απολιποπρωτεϊνών (συνήθως κληρονομικές) έχουν ως συνέπεια σημαντικές διαταραχές του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών. Ο διαχωρισμός των λιποπρωτεϊνών μπορεί να γίνει με τη χρήση τεχνικών ηλεκτροφόρησης και υπερφυγοκέντρησης. Η ταξινόμηση όμως των λιποπρωτεϊνών που έχει επικρατήσει είναι αυτή που γίνεται με βάση τη διαφορά πυκνότητας (d) των σωματιδίων, η οποία αποτελεί την αρχή διαχωρισμού τους με υπερφυγοκέντρηση. Με βάση αυτή την ταξινόμηση, οι λιποπρωτεΐνες διακρίνονται στις παρακάτω τάξεις: 1. Χυλομικρά (Chylomicrons, CM), d<0.096 g/ml.

2. Πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (Very Low Density Lipoproteins, VLDL), d=0.096-1.006 g/ml.

3. Ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (Intermediate Density Lipoproteins, IDL), d=1.006-1.019 g/ml.

4. Χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (Low Density Lipoproteins, LDL), d=1.019-1.063 g/ml.

5. Λιποπρωτεΐνη a, [Lipoprotein (a), Lp(a)], d=1.060-1.100 g/ml.

6. Υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (High Density Lipoproteins, HDL), d=1.063-1.210 g/ml. Εκτός από την υπερφυγοκέντρηση, οι λιποπρωτεΐνες μπορούν να διαχωριστούν και με ηλεκτροφόρηση με βάση το ηλεκτρικό φορτίο και το μέγεθος των σωματιδίων τους. Σε αντιστοιχία με την ηλεκτροφόρηση των πρωτεϊνών, στην περιοχή των β-σφαιρινών εμφανίζονται οι LDL, στην περιοχή των προ-β-σφαιρινών οι VLDL, στην περιοχή των ασφαιρινών η πλειοψηφία των HDL σωματιδίων, ενώ εξαιτίας του μικρού χρόνου ημιζωής τους στο πλάσμα, οι IDL εμφανίζονται σπάνια, μεταξύ των β- και προ-β-σφαιρινών. Τα χυλομικρά παραμένουν στην αφετηρία (σημείο τοποθέτησης του δείγματος) λόγω απουσίας φορτίου, ενώ όταν στο πλάσμα υπάρχει Lp(a) σε ανιχνεύσιμα επίπεδα (>0.8 mg/dl) αυτή γίνεται ορατή στην περιοχή μεταξύ των προ-β- και των α-σφαιρινών. Ο κυριότερος ρόλος των λιποπρωτεϊνών είναι η μεταφορά λιπιδίων. Έτσι τα χυλομικρά μεταφέρουν στο πλάσμα τα τριγλυκερίδια και τη χοληστερόλη που προσλαμβάνονται με τις τροφές, ενώ οι VLDL αποτελούν την κύρια μορφή μεταφοράς στο πλάσμα των τριγλυκεριδίων και της χοληστερόλης που βιοσυντίθενται ενδογενώς στο ήπαρ. Οι IDL αποτελούν έναν ενδιάμεσο μεταβολίτη κατά την μετατροπή των VLDL σε LDL στο πλάσμα, και έχουν μικρό χρόνο ημιζωής. Οι LDL είναι ο κύριος μεταφορέας της χοληστερόλης στους ιστούς, ενώ ο βασικός ρόλος των HDL είναι η αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης από τους ιστούς στο ήπαρ (reverse cholesterol transport). Τέλος, ο 36

φυσιολογικός ρόλος της Lp(a) δεν έχει ακόμα διευκρινιστεί πλήρως. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι εκτός από τον βασικό ρόλο των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων ως μεταφορέων των λιπιδίων στο πλάσμα, είναι σήμερα γνωστό ότι τα σωματίδια αυτά αλληλεπιδρούν με κύτταρα του αίματος καθώς και του αρτηριακού τοιχώματος επηρεάζοντας διάφορες κυτταρικές λειτουργίες. Πολλές από τις δράσεις των πλούσιων σε apoB λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων σε κυτταρικό επίπεδο είναι προφλεγμονώδεις και αθηρογόνες ενώ αντίθετα τα σωματίδια της HDL εμφανίζουν πολλές αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές δράσεις, οι οποίες μαζί με την αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης, καθιστούν τις HDL ως ένα από τα σημαντικότερα εφόδια που διαθέτει ο ανθρώπινος οργανισμός για την αντιμετώπιση της αθηροσκλήρωσης και της καρδιαγγειακής νόσου. Κατά τη διάρκεια της κυκλοφορίας τους στο πλάσμα οι λιποπρωτεΐνες που περιέχουν τις apoΒ-100 και apoB-48 αλληλεπιδρούν με τις HDL ανταλλάσσοντας λιπίδια και λιποπρωτεΐνες με αποτέλεσμα να υφίστανται σημαντικές ποιοτικές και ποσοτικές μεταβολές. Η συνεχής αυτή αλληλεπίδραση μεταξύ των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων και οι αλλαγές που υφίστανται οφείλονται στη δράση εξειδικευμένων ενζύμων καθώς και πρωτεϊνών μεταφοράς λιπιδίων. Ένζυμα και πρωτεΐνες μεταφοράς των λιπιδίων στο πλάσμα Λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL) Η λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL), βρίσκεται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων των τριχοειδών, κυρίως του λιπώδη και μυϊκού ιστού, όπου συγκρατείται με πρωτεογλυκάνες, κυρίως θειικής ηπαράνης. Η LPL υδρολύει τα τριγλυκερίδια των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων τα οποία περιέχουν τις apoB και apoC-II (χυλομικρά, VLDL) (εικ. 1). Τα σωματίδια αυτά συγκρατούνται στην ενδοθηλιακή επιφάνεια κoντά στην LPL διαμέσου ηλεκτροστατικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ apoB και πρωτεογλυκανών, και συνδέονται στην LPL διαμέσου της apoC-II, η οποία είναι απαραίτητη για τη δράση του ενζύμου (εικ. 2). H LPL καταλύει την υδρόλυση των τριγλυκεριδίων των χυλομικρών και των VLDL προς γλυκερόλη και ελεύθερα λιπαρά οξέα. Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα συνδέονται στο πλάσμα με την αλβουμίνη και μεταφέρονται κυρίως στο μυικό και λιπώδη ιστό καθώς και στο ήπαρ. Στη συνέχεια, εισέρχονται στα κύτταρα με μηχανισμό ελεύθερης διάχυσης ή με την βοήθεια ειδικών υποδοχέων όπως είναι ο υποδοχέας περισυλλέκτης (scavenger receptor), CD36. Στο λιπώδη ιστό, τα λιπαρά οξέα επανεστεροποιούνται και αποθηκεύονται με τη μορφή κυρίως τριγλυκεριδίων αλλά και εστέρων της χοληστερόλης. Αντίθετα, στο μυικό ιστό και στο μυοκάρδιο, τα λιπαρά οξέα

37

χρησιμοποιούνται για την παραγωγή ενέργειας. Τέλος το ηπατοκύτταρο χρησιμοποιεί τα ελεύθερα λιπαρά οξέα για τη βιοσύνθεση τριγλυκεριδίων και εστέρων χοληστερόλης. Η LPL συμβάλλει στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών και με τρόπο ανεξάρτητο από τη λιπολυτική δράση της. Παραμένοντας στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων, συνδέει και κατακρατεί διάφορα λιποπρωτεϊνικά σωματίδια, διευκολύνοντας την πρόσληψη από τους υποδοχείς τους. Επίσης, όταν η LPL αποδεσμευτεί από την επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων τότε συνδέεται και μεταφέρεται με τις λιποπρωτεΐνες του πλάσματος. Με τη μορφή αυτή, η LPL είναι ενζυμικά ανενεργός, αναγνωρίζεται όμως ως προσδέτης από διάφορους λιποπρωτεϊνικούς υποδοχείς διευκολύνοντας και με τον τρόπο αυτό την πρόσληψη των λιποπρωτεϊνών από τους υποδοχείς τους.

Εικόνα 1. Ρόλος των λιπασών και των πρωτεϊνών μεταφοράς λιπιδίων στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών. Large HDL = HDL2

38

Εικόνα 2. Πρόσδεση λιποπρωτεϊνικού σωματιδίου στην LPL. Apo C-2 = ApoC-II

Ηπατική λιπάση (HL) Η ηπατική λιπάση (HL, ή HPL ή HTGL) είναι μια γλυκοπρωτεΐνη μοριακής μάζας 53 kDa η οποία εμφανίζει δομική ομολογία με την LPL, κατά 50%, διαφέρει όμως από αυτήν ως προς το ότι δεν χρειάζεται την apoC-II για να δράσει καθώς και ως προς τη μικρότερη συγγένεια που έχει για την θειική ηπαράνη. Η HL εκκρίνεται από το ήπαρ και στη συνέχεια συγκρατείται με πρωτεογλυκάνες θειικής ηπαράνης στην επιφάνεια τόσο των ηπατοκυττάρων όσο και των ενδοθηλιακών κυττάρων των ηπατικών τριχοειδών. Η HL εμφανίζει δραστικότητα τόσο ουδέτερης λιπάσης όσο και φωσφολιπάσης Α1. Έτσι, η HL υδρολύει τα τριγλυκερίδια στις 1 και 3 θέσεις, παράγοντας 2-μονογλυκερίδια και ελεύθερα λιπαρά οξέα ενώ από τα φωσφολιπίδια, καλύτερα υποστρώματα αποτελούν η φωσφατιδυλοχολίνη και η φωσφατιδυλοαιθανολαμίνη όταν έχουν στην 1-θέση τα ακόρεστα λιπαρά οξέα λινελαϊκό και αραχιδονικό. Aπό την υδρόλυση των φωσφολιπιδίων αυτών παράγονται 1-λυσοφωσφολιπίδια τα οποία εισέρχονται στο ηπατοκύτταρο και γρήγορα επανακυλιώνονται από τα παραπάνω ακόρεστα λιπαρά οξέα, με αποτέλεσμα την αποφυγή της κατανάλωσής τους. Η HL διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη μετατροπή των IDL σε LDL (εικ. 1) καθώς και στη μετατροπή των μεγάλων LDL σωματιδίων σε μικρά-πυκνά σωματίδια (small-dense LDL) (εικ. 3). Επίσης, η HL διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην εκκαθάριση των καταλoίπων (remnants) των χυλομικρών και των VLDL με μηχανισμό ο οποίος δεν απαιτεί την έκφραση της ενζυμικής ενεργότητας. Σύμφωνα με αυτόν, η HL συγκρατεί στην κυτταρική μεμβράνη

39

των ηπατοκυττάρων τα κατάλοιπα των παραπάνω λιποπρωτεϊνών, διευκολύνοντας έτσι την ενδοκύτωση και την αποικοδόμησή τους. Εκτός από τη συμβολή της στο μεταβολισμό των apoB-λιποπρωτεϊνών, η HL υδρολύει τα τριγλυκερίδια και τα φωσφολιπίδια των HDL2 μετατρέποντας τα λιποπρωτεϊνικά αυτά σωματίδια στα μικρότερα HDL3 σωματίδια (βλ. μεταβολισμό HDL). Η παρατεταμένη δράση της HL στις HDL3, οδηγεί στην παραγωγή μικρών προ-β-HDL σωματιδίων τα οποία είναι τα περισσότερο δραστικά σωματίδια της HDL ως προς την αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης (εικ. 1). Επίσης, όπως συμβαίνει και με τα κατάλοιπα των apoB-λιποπρωτεϊνών, η HL αποτελεί γέφυρα σύνδεσης των HDL στη μεμβράνη των ηπατοκυττάρων συνεργαζόμενη με έναν ειδικό υποδοχέα περισυλλέκτη γνωστό ως SR-BI (scavenger receptor-BI).

VLDL1

Εικόνα 3. Ρόλος της HL (HPL) στο σχηματισμό των μικρών-πυκνών LDL σωματιδίων Λεκιθινο-χοληστερολo-ακυλοτρανσφεράση (LCAT) Η λεκιθινο-χοληστερολo-ακυλοτρανσφεράση (LCAT) είναι μία γλυκοπρωτεΐνη μοριακής μάζας 49 kDa η οποία βιοσυντίθεται κυρίως στο ήπαρ και μεταφέρεται στο πλάσμα συνδεδεμένη με τις HDL. Η LCAT καταλύει την εστεροποίηση των 3β-υδροξυλομάδων της χοληστερόλης μεταφέροντας ένα λιπαρό οξύ από την sn-2 θέση της λεκιθίνης (φωσφατιδυλοχολίνη) (εικ. 4).

40

Εικόνα 4. Eστεροποίηση της χοληστερόλης από την LCAT Aπαραίτητη για τη δράση της LCAT είναι η παρουσία της apoA-I. Σε αντίθεση με την ACAT (ακυλοCoA-χοληστερολο-ακυλοτρανσφεράση), η οποία εστεροποιεί τη χοληστερόλη ενδοκυττάρια, η LCAT ευθύνεται για την εστεροποίηση της χοληστερόλης στο πλάσμα. Το ένζυμο αυτό παίζει σημαντικό ρόλο στην ωρίμανση των σωματιδίων της HDL, από νεογενήδισκοειδή, σε μικρά-σφαιρικά HDL3 σωματίδια και στη συνέχεια σε μεγαλύτερα HDL2 σωματίδια, μετατρέποντας την ελεύθερη χοληστερόλη της επιφάνειας των σωματιδίων, σε εστεροποιημένη (εικ. 1). Στη συνέχεια, η εστεροποιημένη χοληστερόλη, ως περισσότερο υδρόφοβο μόριο, συσσωρεύεται στον πυρήνα των σωματιδίων της HDL. Με αυτό τον τρόπο ενισχύεται η ικανότητα των HDL να προσλαμβάνουν ελεύθερη χοληστερόλη από τις μεμβράνες των κυττάρων και από τις apoB-λιποπρωτεΐνες, συνεπώς η LCAT διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης. Παρότι η κυριότερη λειτουργία της LCAT είναι η εστεροποίηση της χοληστερόλης και συνεπώς η συμβολή της στην αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης, διάφορες μελέτες έδειξαν ότι η LCAT υδρολύει προφλεγμονώδη και προαθηρογόνα φωσφολιπίδια, όπως ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (platelet activating factor, PAF) και τα οξειδωμένα φωσφολιπίδια που περιέχουν μικρές οξειδωμένες λιπαρές αλυσίδες στην sn-2 θέση και τα οποία σχηματίζονται κατά την οξείδωση της LDL. Η δράση αυτή της LCAT δεν απαιτεί την παρουσία apoA-I.

41

Πρωτεΐνη μεταφοράς εστέρων της χοληστερόλης (CETP) Η πρωτεΐνη μεταφοράς εστέρων της χοληστερόλης (cholesteryl ester transfer protein, CETP), είναι μια υδρόφοβη γλυκοπρωτεΐνη μοριακής μάζας 74 kDa που ανήκει στην οικογένεια των πρωτεϊνών μεταφοράς λιπιδίων-σύνδεσης λιποπολυσακχαριτών. Στην οικογένεια αυτή ανήκει και η πρωτεΐνη μεταφοράς των φωσφολιπιδίων (pospholipid transfer protein, PLTP), η οποία εμφανίζει 20% ομολογία με την CETP (βλ. σχετικό υποκεφάλαιο). Ο κύριος ρόλος της CETP είναι η μεταφορά των εστέρων της χοληστερόλης από τις HDL, στις apoBλιποπρωτεΐνες (VLDL, IDL, LDL και κατάλοιπα χυλομικρών), σε ανταλλαγή με τριγλυκερίδια (εικ. 1). Συνεπώς, η CETP διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης. Εξαιτίας της μεγάλης υδροφοβικότητας που εμφανίζουν τα λιπίδια αυτά, ο ρυθμός αυθόρμητης μεταφοράς τους, χωρίς τη μεσολάβηση της CETP, είναι πολύ μικρός. Με τη δράση της CETP οι εστέρες της χοληστερόλης δεν συσσωρεύονται στις HDL αλλά μεταφέρονται στα σωματίδια των apoB-λιποπρωτεϊνών και στη συνέχεια, διαμέσου αυτών, καταβολίζονται στο ήπαρ. Παράλληλα, η ανταλλαγή των εστέρων της χοληστερόλης με τριγλυκερίδια και ο εμπλουτισμός των HDL σε αυτά, δεν μεταβάλλει το μέγεθος των σωματιδίου τους, γιατί τα τριγλυκερίδια έχουν παρόμοια μάζα με την εστεροποιημένη χοληστερόλη. Παρόλα αυτά όμως, τα τριγλυκερίδια που μεταφέρονται στις HDL αποικοδομούνται στο πλάσμα με τη δράση της HL, με αποτέλεσμα την αναγέννηση των μικρών HDL3 και προ-β-HDL σωματιδίων. Πρωτεΐνη μεταφοράς φωσφολιπιδίων (PLTP) Μέχρι τις αρχές τις δεκαετίας του 80, μόνο η CETP ήταν γνωστή ως η πρωτεΐνη μεταφοράς λιπιδίων στο πλάσμα. Στη προσπάθεια όμως απομόνωσής της, διαπιστώθηκε ότι υπάρχει και άλλη πρωτεΐνη διαφορετική από τη CETP, ευαίσθητη στη θέρμανση, η οποία μεταφέρει φωσφολιπίδια από τις πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες στις HDL. Η πρωτεΐνη αυτή ονομάστηκε πρωτεΐνη μεταφοράς φωσφολιπιδίων (phospholipid transfer protein, PLTP). Η PLTP δεσμεύεται στις αρνητικά φορτισμένες ομάδες του φλοιού των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων, διαμέσου ηλεκτροστατικών αλληλεπιδράσεων, ενώ υπεύθυνο για τη σύνδεση και τη μεταφορά των φωσφολιπιδίων είναι το καρβοξυτελικό άκρο της πρωτεΐνης. Εκτός από φωσφολιπίδια, η PLTP έχει την ικανότητα να μεταφέρει και χοληστερόλη. Η PLTP συνεισφέρει σημαντικά στην δημιουργία των προ-β-HDL σωματιδίων τα οποία ως γνωστό είναι οι πιο αποτελεσματικοί αποδέκτες χοληστερόλης από τις μεμβράνες των περιφερικών κυττάρων. Επιπρόσθετα η πρωτεΐνη αυτή έχει την ικανότητα να διατηρεί σταθερά τα επίπεδα των HDL στη κυκλοφορία. Αυτό επιτυγχάνεται με τη μεταφορά φωσφολιπιδίων και χοληστερόλης από τα λιποπρωτεϊνικά κατάλοιπα που δημιουργούνται με 42

τη λιπόλυση των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών, στα νεογενή σωματίδια της HDL (εικ. 1). Μεταβολισμός των λιποπρωτεϊνών Χυλομικρά (CM) Τα χυλομικρά (CM) είναι τα μεγαλύτερα λιποπρωτεϊνικά σωματίδια του πλάσματος, με μέγεθος 100-1000 nm και πυκνότητα d<0.096 g/ml. Αποτελούνται κατά 90% από τριγλυκερίδια, 5% ελεύθερη και εστεροποιημένη χοληστερόλη, 4% φωσφολιπίδια και 1% apoΑ-Ι, apoB-48, apoC, και apoΕ. Τα CM βιοσυντίθενται στα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου από τα λιπίδια που προσλαμβάνονται με τις τροφές καθώς και από τις απολιποπρωτεΐνες apoΑ-Ι και apoB-48. Από το εντερικό επιθήλιο τα νεογενή (nascent) CM μεταφέρονται στην κυκλοφορία του αίματος διαμέσου των λεμφαγγείων του εντέρου και του μείζονος θωρακικού πόρου. Μετά την είσοδό τους στο πλάσμα, τα νεογενή CM προσλαμβάνουν από την HDL εστέρες χοληστερόλης, καθώς και τις απολιποπρωτεΐνες apoCΙΙ, apoC-ΙΙΙ και apoΕ, αποδίδοντας παράλληλα στις HDL την apoA-I και φωσφολιπίδια. Έτσι τα νεογενή CM μετατρέπονται στην μεταβολικά ώριμη μορφή τους. Με τη μορφή αυτή τα CΜ αναγνωρίζονται από την LPL η οποία όπως προαναφέρθηκε βρίσκεται συνδεδεμένη στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων των τριχοειδών κυρίως του λιπώδη και μυϊκού ιστού. Με τη δράση της LPL υδρολύονται τα τριγλυκερίδια των CM προς γλυκερόλη και ελεύθερα λιπαρά οξέα, με αποτέλεσμα τα CM να μικραίνουν σε μέγεθος, ενώ παράλληλα, μέρος από τη χοληστερόλη, τα φωσφολιπίδια καθώς και οι apoΑ-Ι, apoC-ΙΙ, apoC-ΙΙΙ μεταφέρονται στην HDL. Τα εναπομείναντα σωματίδια είναι γνωστά ως υπολείμματα χυλομικρών (chylomicron remnants) και μεταφέρονται στο ήπαρ όπου αποικοδομούνται προσλαμβανόμενα από υποδοχείς των ηπατοκυττάρων οι οποίοι αναγνωρίζουν την apoΕ και την apoΒ-48 (εικ. 5). Η apoΕ των υπολειμμάτων των CM αναγνωρίζεται επίσης από τους LDL υποδοχείς των ηπατοκυττάρων και των περιφερικών κυττάρων, συνεπώς τα υπολείμματα των CM μπορούν να καταβολιστούν και διαμέσου των LDL υποδοχέων. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, ο συνολικός χρόνος μεταβολισμού των CM ύστερα από ένα γεύμα πλούσιο σε λιπίδια δεν υπερβαίνει τις 12 ώρες.

43

Εικόνα 5. Μεταβολισμός χυλομικρών και VLDL Πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) O ρόλος των VLDL είναι η μεταφορά των τριγλυκεριδίων που βιοσυντίθενται στο ήπαρ, στους περιφερικούς ιστούς. Τα τριγλυκερίδια των VLDL προέρχονται από τον καταβολισμό των υδατανθράκων ή από λιπαρά οξέα που μεταφέρονται στο ήπαρ. Συνεπώς οι VLDL αποτελούν την κύρια μορφή μεταφοράς στο πλάσμα των τριγλυκεριδίων που βιοσυντίθενται ενδογενώς. Αποτελούνται από 65% τριγλυκερίδια, 20% ελεύθερη και εστεροποιημένη χοληστερόλη, 10% φωσφολιπίδια και 5% πρωτεΐνη κυρίως apoΕ και apoΒ-100. Οι VLDL παράγονται στο ήπαρ από τριγλυκερίδια χοληστερόλη, φωσφολιπίδια, καθώς και τις απολιποπρωτεΐνες apoΒ-100 και apoΕ. Σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό των VLDL διαδραματίζει η μικροσωμιακή πρωτεΐνη μεταφοράς τριγλυκεριδίων (microsomal triglyceride transfer protein, MTP) (εικ. 6). H MTP μεταφέρει κυρίως τα τριγλυκερίδια και μικρές ποσότητες εστεροποιημένης χοληστερόλης από τα σημεία βιοσύνθεσής τους στις περιοχές του ενδοπλασματικού δικτύου στις οποίες βρίσκεται η νεοσυντεθείσα apoB-100.

44

Εικόνα 6. Βιοσύνθεση και έκκριση VLDL, IDL και LDL από το ήπαρ Ανάλογα με τη διαθέσιμη ποσότητα ελεύθερων λιπαρών οξέων και συνεπώς τριγλυκεριδίων που διαθέτει το ήπαρ, αυτό μπορεί να βιοσυνθέσει δύο διαφορετικού μεγέθους σωματίδια VLDL, τα μικρά VLDL2 σωματίδια και τα μεγάλα VLDL1 σωματίδια (εικ. 6). Τα σωματίδια VLDL1 είναι πλούσια σε τριγλυκερίδια και βιοσυντίθενται σε μεγάλες ποσότητες όταν υπάρχει περίσσεια λιπαρών οξέων στο ήπαρ, φαινόμενο το οποίο παρατηρείται σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις όπως στο μεταβολικό σύνδρομο. Μετά τη βιοσύνθεσή τους, οι VLDL εκκρίνονται από το ηπατοκύτταρο στο πλάσμα όπου ακολουθούν ένα μεταβολικό δρόμο παρεμφερή με αυτό των χυλομικρών. Παραλαμβάνουν από τις HDL τις apoC-II, apoC-III και apoE (εικ. 5) και στη συνέχεια συγκρατούνται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων των τριχοειδών του λιπώδη και μυικού ιστού διαμέσου της αλληλεπίδρασης apoC-II και LPL. Με τη δράση της LPL υδρολύονται τα τριγλυκερίδια και στη συνέχεια τα ελεύθερα λιπαρά οξέα μεταφέρονται με την αλβουμίνη στα κύτταρα του λιπώδη και μυικού ιστού καθώς και στα ηπατοκύτταρα. Με την υδρόλυση των τριγλυκεριδίων τα σωματίδια των VLDL γίνονται μικρότερα σε μέγεθος και πυκνότερα οπότε ονομάζονται κατάλοιπα VLDL (VLDL remnants). Ένα μέρος των καταλοίπων των VLDL απομακρύνεται από την κυκλοφορία διαμέσου του υποδοχέα των VLDL, είτε διαμέσου της πρωτεΐνης LRP (LDL receptor related protein). H μεγαλύτερη όμως ποσότητα των καταλοίπων των VLDL συνεχίζουν να αποικοδομούνται στο πλάσμα με τη δράση της LPL. Έτσι, από τα κατάλοιπα των VLDL2 θα παραχθούν τα σωματίδια των IDL. Ένα μέρος από τις ΙDL, παραλαμβάνεται από το ήπαρ διαμέσου των LDL υποδοχέων, ενώ το μεγαλύτερο ποσοστό των IDL στο πλάσμα μετατρέπεται σε μεγάλα μικρής πυκνότητας σωματίδια LDL με την επίδραση της HL. Κατά τη διάρκεια της αποικοδόμησης

45

των τριγλυκεριδίων των IDL από την HL, οι IDL αποδίδουν στην HDL τις apoC-II, apoC-III και apoΕ, ενώ παράλληλα παραλαμβάνουν από τις HDL εστέρες της χοληστερόλης σε ανταλλαγή με τριγλυκερίδια (με τη δράση της CETP). Σε αντίθεση με τις VLDL2, η αποικοδόμηση των πλουσιότερων σε τριγλυκερίδια VLDL1 καταλήγει στο σχηματισμό μικρών και πυκνών LDL σωματιδίων (small dense LDL) εξαιτίας της παρατεταμένης δράσης της HL (εικ. 3). Τα μικρά-πυκνά LDL σωματίδια έχουν μικρότερη συγγένεια για τον LDL υποδοχέα και συνεπώς έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής στο πλάσμα σε σύγκριση με τα μεγάλα μικρής πυκνότητας LDL σωματίδια (εικ. 3). Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνες (LDL) Οι LDL είναι ένας ετερογενής πληθυσμός σωματιδίων των οποίων η πυκνότητα κυμαίνεται από 1.019-1.063g/ml και τα οποία διαφέρουν μεταξύ τους τόσο ως προς τις φυσικοχημικές ιδιότητες όσο και ως προς το μεταβολισμό τους. Τα σωματίδια αυτά απαρτίζονται από έναν υδρόφοβο πυρήνα που περιέχει 1.600 μόρια εστέρων χοληστερόλης και 170 μόρια τριγλυκεριδίων, ο οποίος, περιβάλλεται από 700 μόρια φωσφολιπιδίων, 600 μόρια ελεύθερης χοληστερόλης και ένα μόριο της apoB-100, που είναι και η μοναδική απολιποπρωτεΐνη των LDL. Επιπλέον οι LDL περιέχουν μικρές ποσότητες λιπόφιλων συστατικών τα οποία δρουν ως αντιοξειδωτικά. Τέτοια συστατικά είναι η ουβικινόλη-10, η ατοκοφερόλη (βιταμίνη Ε), καθώς και διάφορες μορφές καροτενοειδών. Η apoB-100 βιοσυντίθεται στο ήπαρ και είναι υπεύθυνη για την αναγνώριση και πρόσληψη των LDL από τον LDL υποδοχέα. Περιβάλλει ολόκληρη την επιφάνεια του σωματιδίου σαν «χταπόδι» και περιέχει 4.536 αμινοξέα Η apoB-100 είναι γλυκοζυλιωμένη και το συνολικό της ποσοστό σε υδατάνθρακες είναι αποτελεί το 8-10% του βάρους της. Οι κυριότεροι υδατάνθρακες που περιέχει είναι η μανόζη, η γαλακτόζη, η γλυκοζαμίνη και το σιαλικό οξύ. H μοριακή μάζα της γλυκοζυλιωμένης apoB-100 είναι 550 kDa. Ο φυσιολογικός ρόλος των LDL είναι η μεταφορά χοληστερόλης από το ήπαρ στους περιφερικούς ιστούς του σώματος. Οι LDL έχουν την ικανότητα να διέρχoνται από τις συνδέσεις των ενδοθηλιακών κυττάρων των τριχοειδών και να προσλαμβάνονται από τα διάφορα κύτταρα διαμέσου του LDL υποδοχέα. Με τη δράση μιας λυσοσωμιακής όξινης λιπάσης οι εστέρες της χοληστερόλης των LDL υδρολύονται ενδοκυττάρια προς ελεύθερη χοληστερόλη. Αυτή δρα ανασταλτικά στη βιοσύνθεση της ενδογενούς χοληστερόλης από τα κύτταρα, αναστέλλοντας το ένζυμο του βιοσυνθετικoύ δρόμου της χοληστερόλης, HMG-CoA αναγωγάση (αναγωγάση του υδοξυμεθυλογλουταρυλο-CoA. Έτσι η ενδογενής παραγωγή χοληστερόλης εξαρτάται άμεσα από τη χοληστερόλη που προσλαμβάνει το κύτταρο από τις LDL.

46

Διαμέσου του LDL υποδοχέα αποικοδομείται το 1/3 περίπου των LDL του πλάσματος, ενώ η μεγαλύτερη ποσότητα των LDL προσλαμβάνονται από τα μακροφάγα του υπενδοθηλιακού χώρου των αγγείων. Η πρόσληψη γίνεται διαμέσου ενός ειδικού υποδοχέα, διαφορετικού από τον LDL υποδοχέα ο οποίος είναι γνωστός ως υποδοχέας περισυλλέκτης (scavenger receptor). Οι εστέρες της χοληστερόλης που προσλαμβάνονται διαμέσου αυτού του υποδοχέα, υδρολύονται από μια λυσοσωμιακή όξινη λιπάση, και η ελεύθερη χοληστερόλη που παράγεται επανεστεροποιείται στο κυτόπλασμα του μακροφάγου με τη δράση του ενζύμου ACAT. Οι εστέρες της χοληστερόλης που σχηματίζονται αποθηκεύονται στο κυτόπλασμα των μακροφάγων ως σταγονίδια λίπους τα οποία προσδίνουν στα κύτταρα αυτά μια αφρώδη όψη στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο γι αυτό ονομάζονται αφρώδη κύτταρα (foam cells). H πρόσληψη των LDL από τα μακροφάγα και η μετατροπή τους σε αφρώδη κύτταρα αποτελεί ένα από τα πρώτα στάδια του μηχανισμού δημιουργίας της αθηρωματικής πλάκας. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι οι LDL που προσλαμβάνουν τα μακροφάγα διαμέσου του υποδοχέα περισυλλέκτη δεν είναι οι φυσικές LDL αλλά τροποποιημένες μορφές τους, κυρίως οι οξειδωμένες μορφές LDL (oxLDL). Η πρόσληψη oxLDL διαμέσου του υποδοχέα περισυλλέκτη είναι ανεξέλεγκτη και δεν υπόκειται σε κορεσμό, σε αντίθεση με την πρόσληψη της φυσικής LDL διαμέσου του LDL υποδοχέα η οποία είναι απόλυτα ελεγχόμενη. Όπως προαναφέρθηκε, οι LDL σχηματίζονται κυρίως στο πλάσμα από τις VLDL ενώ ένα μικρό ποσοστό εκκρίνεται από το ήπαρ (εικ. 6). Όπως προαναφέρθηκε, σημαντικό ρόλο στην μετατροπή των VLDL στις LDL, διαδραματίζουν η LPL και η HL. Με βάση το ρυθμό καταβολισμού τους, οι LDL διακρίνονται σε 2 μορφές. Τα LDL σωματίδια που καταβολίζονται γρήγορα γιατί έχουν μεγάλη συγγένεια για τον LDL υποδοχέα και τα οποία είναι μεγάλα και χαμηλής πυκνότητας σωματίδια. Τα σωματίδια αυτά προέρχονται είτε απευθείας από το ήπαρ, είτε σχηματίζονται στο πλάσμα από τις VLDL2 (βλ. μεταβολισμό VLDL) Αντίθετα, τα LDL σωματίδια που καταβολίζονται με μικρότερη ταχύτητα, είναι τα μικρά-πυκνά LDL σωματίδια τα οποία προέρχονται από την λιπόλυση των VLDL1 τα οποία, όπως προαναφέρθηκε είναι πλούσια σε τριγλυκερίδια. Συνεπώς, η ύπαρξη μικρών-πυκνών σωματιδίων LDL συνδυάζεται με υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων στο πλάσμα.

H ετερογένεια των LDL σωματιδίων αναφέρεται στο μέγεθός τους, στο μοριακό βάρος τους, στην πυκνότητα, στο φορτίο επιφανείας, στην υδροδυναμική συμπεριφορά καθώς και στη χημική τους σύσταση (εικ. 7). Λόγω των διαφορών αυτών τα LDL σωματίδια μπορούν να διαχωριστούν με διάφορες μεθόδους όπως είναι η υπερφυγοκέντρηση βαθμίδωσης πυκνοτήτων καθώς και με τεχνικές ηλεκτροφόρησης σε βαθμίδωση πυκνοτήτων. Εκτός των παραπάνω διαφορών, πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η διαμόρφωση της apoB-100 στα διάφορα σωματίδια της LDL είναι διαφορετική γεγονός που επηρεάζει την αλληλεπίδραση 47

και πρόσδεσή τους στον LDL υποδοχέα (εικ. 7). Στις διαφορές διαμόρφωσης της apoB-100 αποδίδεται το γεγονός ότι τα μικρά-πυκνά σωματίδια της LDL έχουν μικρότερη συγγένεια για τον LDL υποδοχέα, σε σχέση με τα μεγάλα LDL σωματίδια.

Mε βάση το μέγεθος των σωματιδίων που επικρατούν στο πλάσμα έχουν περιγραφεί δυο βασικοί φαινότυποι, ο φαινότυπος Α στον οποίο επικρατούν τα μεγάλα σωματίδια της LDL, και ο φαινότυπος Β στον οποίο κυριαρχούν τα μικρά-πυκνά σωματίδια της LDL. Μελέτες που έγιναν σε οικογένειες καθώς και σε δίδυμα έδειξαν ότι υπάρχει γενετική επίδραση στον καθορισμό του φαινοτύπου ενώ σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες. Οι φαινότυποι των LDL σωματιδίων έχουν αποκτήσει κλινικό ενδιαφέρον, αφού άτομα με επικράτηση των μικρών-πυκνών LDL σωματιδίων (φαινότυπος Β), έχουν 2-3 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου σε σχέση με άτομα που έχουν φαινότυπο Α. Τα άτομα με φαινότυπο Β έχουν συνήθως αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων πλάσματος, αυξημένη μάζα των VLDL και ΙDL καθώς και χαμηλά επίπεδα πλάσματος των apoΑ-Ι και HDL. Πιστεύεται ότι τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων του πλάσματος είναι ο σημαντικότερος παράγοντας που καθορίζει το προφίλ των υποκλασμάτων της LDL. Σε άτομα με επίπεδα τριγλυκεριδίων μικρότερα από 1.0 mmol/l (90 mg/dl) ο φαινότυπος Β παρατηρείται σπάνια, ενώ το ακριβώς αντίθετο συμβαίνει όταν τα τριγλυκερίδια του πλάσματος ξεπεράσουν τα 2.0 mmol/l (180 mg/dl). Επίσης ο φαινότυπος Β συσχετίζεται με το σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη (μεταβολικό σύνδρομο) καθώς και με τον μη ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη (non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM).

27

ΔΙΑΜΕΤΡΟΣ ΣΩΜΑΤΙΔΙΟΥ (

nm)

26

24,2

I

1,025

25,5

III

II

1,034

1,038

ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ ΣΩΜΑΤΙΔΙΟΥ (

21,8

IV

1,049

1,065

g/ml)

Τριγλυκερίδια Οξειδωτικότητα Αντιοξειδωτικά Συγγένεια για τον υποδοχέα της LDL

Εικόνα 7. Ιδιότητες των υποκλασμάτων της LDL

48

Λιποπρωτεΐνη (a) [Lp(a)] Η Lp(a) είναι μια λιποπρωτεΐνη που μοιάζει με την LDL αφού αποτελείται από ένα υδρόφοβο πυρήνα πλούσιο σε εστέρες χοληστερόλης και τριγλυκερίδια ενώ η πολική του επιφάνεια απαρτίζεται από φωσφολιπίδια και ελεύθερη χοληστερόλη καθώς και από ένα μόριο apoB-100 (εικ. 8). H Lp(a) διαφέρει όμως από την LDL εξαιτίας της ύπαρξης στην επιφάνειά της μιας επιπλέον απολιποπρωτεΐνης της apo(a). Κάθε σωματίδιο Lp(a) περιέχει από ένα μόριο apoB-100 και apo(a) τα οποία συνδέονται με ένα δισουλφιδικό δεσμό που σχηματίζεται μεταξύ της Cys 3734 που υπάρχει στην apoB-100 και της Cys 4074 που υπάρχει στην apo(a). Σημαντικός επίσης είναι και ο ρόλος μη ομοιοπολικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ των δυο αυτών απολιποπρωτεϊνών. Η apo(a) είναι μια έντονα γλυκοζυλιωμένη, υδρόφιλη πρωτεΐνη η οποία χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη περιοχών τριπλής αναδίπλωσης οι οποίες ονομάζονται kringles. Πρόκειται για δομές πλούσιες σε κυστεΐνη οι οποίες σταθεροποιούνται με τρεις εσωτερικούς δισουλφιδικούς δεσμούς (εικ. 8). Τέτοιες περιοχές υπάρχουν και στο μόριο του πλασμινογόνου, συνεπώς η Lp(a) εμφανίζει δομική ομοιότητα με το πλασμινογόνο. Ο αριθμός των «kringles» καθορίζει το μέγεθος της πολυπεπτιδικής αλυσίδας της apo(a) και κυμαίνεται από 12 έως 51. Συνεπώς η apo(a) παρουσιάζει σημαντική ετερογένεια μεγέθους και η μοριακή της μάζα κυμαίνεται από 300 kDa μέχρι 800 kDa. Η ετερογένεια αυτή ως προς το μέγεθος της apo(a) έχει ως συνέπεια την εμφάνιση διαφόρων ισομορφών οι οποίες διακρίνονται σε μικρού και μεγάλου μοριακού βάρους ισομορφές. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι υπάρχει αρνητική συσχέτιση μεταξύ των ισομορφών της apo(a) και των επιπέδων της Lp(a) στο πλάσμα. Ηλεκτροφορητικά, η Lp(a) εμφανίζει προ-β κινητικότητα παρόμοια με αυτή των VLDL, ενώ η περιοχή πυκνότητάς της βρίσκεται μεταξύ αυτών των LDL (1.019-1.063 g/ml) και των HDL (1.063-1.210 g/ml), με αποτέλεσμα να είναι δύσκολος ο διαχωρισμός από αυτές τις λιποπρωτεΐνες με χρήση μόνο υπερφυγοκέντρησης.

49

Apo(a)

Phospholipid ApoB-100 Cholesterol

Εικόνα 8: Το σωματίδιο της Lp (a) Η Lp(a) βιοσυντίθεται κυρίως στο ήπαρ. Μέχρι σήμερα έχουν προταθεί δύο μηχανισμοί για τη συγκρότηση της Lp(a) από την LDL και την apo (a). Σύμφωνα με τον πρώτο, η Lp(a) συγκροτείται στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου από ήδη σχηματισμένες apo(a) και LDL και στη συνέχεια απελευθερώνεται στην κυκλοφορία, ενώ ο δεύτερος μηχανισμός προτείνει το σχηματισμό του σωματιδίου της Lp(a) στο πλάσμα (εικόνα 9). Ανεξάρτητα από τη θέση συγκρότησης της Lp(a), η διαδικασία που ακολουθείται είναι η εξής: Αρχικά η apo(a) δεσμεύεται διαμέσου χαλαρών μη ομοιοπολικών αλληλεπιδράσεων σε μια περιοχή της apoB100 που είναι πλούσια σε λυσίνη, αλληλουχία 4372-4392. Η αρχική μη ομοιοπολική αλληλεπίδραση της apo(a) με την apoB-100 συνοδεύεται από τον σχηματισμό δισουλφιδικού δεσμού μεταξύ της μοναδικής ελεύθερης κυστεΐνης της apo(a) (Cys 4054) και της Cys 3734 της apo B-100. Το ένζυμο που καταλύει την παραπάνω αντίδραση οξείδωσης και το οποίο είναι υπεύθυνο για την δημιουργία της δισουλφιδικής γέφυρας μεταξύ apo(a) και apoB-100 δεν έχει ακόμα ταυτοποιηθεί. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι ο σχηματισμός της Lp(a) δεν εξαρτάται μόνο από τη δομική ακεραιότητα των apo(a) και apoB-100 αλλά και από αυτή των LDL. Επίσης τονίζεται ότι ο ρυθμός βιοσύνθεσης και έκκρισης των μεγάλων ισομορφών της apo(a) είναι πολύ μικρότερος από αυτό των μικρών ισομορφών και αυτό εξηγεί την αντίστροφη συσχέτιση που υπάρχει μεταξύ του μεγέθους της apo(a) και των επιπέδων της Lp(a) στο πλάσμα. Λίγα είναι γνωστά σχετικά με τους μηχανισμούς κάθαρσης της Lp(a) από την κυκλοφορία. Ο καταβολισμός της είναι δυνατόν να γίνει διαμέσου του LDL υποδοχέα αλλά αυτή δεν είναι η κύρια οδός απομάκρυνσης της λιποπρωτεΐνης αυτής από την κυκλοφορία, in vivo. Αυτό γιατί άτομα με ανεπάρκεια του υποδοχέα αυτού δεν εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα

50

της Lp(a) στο πλάσμα. Ομοίως, φάρμακα (πχ. στατίνες) τα οποία επηρεάζουν την δραστικότητα του LDL υποδοχέα δεν μειώνουν τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης αυτής. Τα παραπάνω υποθέτουν ότι η κύρια οδός αποικοδόμησης της Lp(a) είναι διαφορετική από αυτή της LDL. Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι σημαντικό ρόλο στον καταβολισμό της Lp(a) διαδραματίζει ο υποδοχέας των VLDL.

Εικόνα 9. Πιθανοί τρόποι βιοσύνθεσης της Lp(a) Ο φυσιολογικός ρόλος της Lp(a) δεν έχει ακόμα διευκρινιστεί πλήρως. Υπάρχουν όμως ισχυρές ενδείξεις ότι η Lp(a) μεταφέρει τη χοληστερόλη από το ήπαρ στους περιφερικούς ιστούς όπως και οι LDL, με τη διαφορά ότι η μεταφορά αυτή δεν επηρεάζεται από την δίαιτα και από τον μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων. Τα κύτταρα στόχοι της Lp(a) είναι κυρίως τα κύτταρα των οργάνων με μεγάλη παραγωγή στεροειδών ορμονών, όπως οι γονάδες και ο φλοιός επινεφριδίων. Η χοληστερόλη που μεταφέρεται με την Lp(a) στους ιστούς, επειδή παρακάμπτει την οδό των LDL υποδοχέων, προσφέρεται για άμεση χρήση όπου υπάρχει ταχεία κυτταρική αναγέννηση, αυξημένος ρυθμός βιοσύνθεσης κυτταρικών μεμβρανών καθώς και κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης της φλεγμονώδους αντίδρασης. Για τον λόγο αυτό η Lp(a) αναφέρεται στην βιβλιογραφία και ως πρωτεΐνη οξείας φάσης, η δε συγκέντρωσή της στο πλάσμα αυξάνεται στην οξεία φάση διαφόρων φλεγμονωδών νοσημάτων. Εξαιτίας της δομικής ομοιότητας της Lp(a) με την LDL καθώς και της apo(a) με το πλασμινογόνο, η λιποπρωτεΐνη αυτή διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αθηρογένεση και επίσης αναστέλλει τη θρομβόλυση έχοντας έτσι θρομβογόνο δράση.

51

Υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (HDL) Οι HDL αποτελούν μια ετερογενή τάξη λιποπρωτεϊνών οι οποίες χαρακτηρίζονται από μικρό μέγεθος (5-17 nm) και μεγάλη πυκνότητα (d=1,063 g/ml) ενώ σχεδόν όλα τα HDL σωματίδια περιέχουν την apoA-I. Οι HDL εμφανίζουν σημαντικές ποσοτικές και ποιοτικές διαφορές ως προς την περιεκτικότητά τους σε λιπίδια και απολιποπρωτεΐνες καθώς και σε διάφορα ένζυμα και πρωτεΐνες μεταφοράς λιπιδίων. Αυτές οι διαφορές έχουν ως συνέπεια την παρουσία στο πλάσμα διαφορετικών υποκλασμάτων HDL που διαφέρουν μεταξύ τους ως προς το σχήμα, την πυκνότητα, το μέγεθος, το φορτίο και την αντιγονικότητα. Μετά από ηλεκτροφόρηση αγαρόζης του πλάσματος, η πλειονότητα της apoA-I εμφανίζεται σε ένα κλάσμα της HDL το οποίο μεταναστεύει στην περιοχή των α-σφαιρινών και γι αυτό ονομάζεται α-HDL ή α-LpA-I. Αυτό το κλάσμα περιέχει όλη τη χοληστερόλη που προσδιορίζεται ως HDL-χοληστερόλη στις εξετάσεις ρουτίνας. Οι α-HDL μπορούν να διαχωριστούν με υπερφυγοκέντρηση σε δυο κυρίως σωματίδια διαφορετικού μεγέθους και πυκνότητας, τα HDL2 και HDL3. Επίσης, σύμφωνα με την περιεκτικότητά τους σε απολιποπρωτεΐνες, οι α-HDL μπορούν να διαχωριστούν σε LpA-I/A-II και LpA-I. Ένα μικρό ποσοστό 5-15% της apoA-I του πλάσματος είναι συνδεδεμένη με HDL σωματίδια τα οποία σε ηλεκτροφόρηση αγαρόζης εμφανίζουν προ-β ηλεκτροφορητική κινητικότητα. Τα σωματίδια αυτά ονομάζονται προ-β-HDL ή προ-β-LpA-I) και μπορούν περαιτέρω να διαχωριστούν

με

αναλυτικότερες

ηλεκτροφορητικές

τεχνικές

(ηλεκτροφόρηση

πολυακρυλαμιδίου βαθμίδωσης πυκνοτήτων) σε προ-β1-HDL, προ-β2-HDL και προ-β3-HDL (προ-β1-LpA-I, προ-β2-LpA-I και προ-β3-LpA-I, αντίστοιχα). Τα σωματίδια προ-β1-HDL είναι τα μικρότερα HDL σωματίδια σχήματος δισκοειδούς και αποτελούνται είτε μόνο από apoA-I είτε από συμπλέγματα apo A-I με φωσφολιπίδια, κυρίως φωσφατιδυλοχολίνη και σφιγγομυελίνη. Υπάρχουν τέλος σωματίδια HDL τα οποία είναι φτωχά σε λιπίδια και περιέχουν μόνο την apoE (σωματίδια γ-LpE) ή την apoA-IV (LpA-IV). Ο κύριος ρόλος των HDL στο πλάσμα είναι να προσλαμβάνoυν την περίσσεια της χοληστερόλης από τα κύτταρα υπό μορφή ελεύθερης χοληστερόλης να την εστεροποιούν με τη δράση της LCAT και να τη μεταφέρουν με τη μορφή εστέρων χοληστερόλης στο ήπαρ. Επίσης ένα ποσοστό της εστεροποιημένης χοληστερόλης των HDL μεταφέρεται με τη CETP στις apoB-λιποπρωτεΐνες, σε ανταλλαγή με τριγλυκερίδια, και με τη μορφή αυτή μεταφέρεται στο ήπαρ (βλ. παράγραφο για CETP). Η όλη παραπάνω διαδικασία είναι γνωστή ως αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης (εικ. 10).

52

Εικόνα 10: Μεταβολισμός των HDL. ABC1 = ABCA1. Οι HDL παράγονται από τα ηπατοκύτταρα ή από τον εντερικό βλεννογόνο με τη μορφή σωματιδίων φτωχών σε λιπίδια ή ακόμα και ως απολιποπρωτεΐνες. Επίσης τέτοια σωματίδια δημιουργούνται από τα CM ή τις VLDL κατά την υδρόλυση των τριγλυκεριδίων από την LPL. Τέλος HDL σωματίδια φτωχά σε λιπίδια δημιουργούνται και κατά τη μετατροπή των HDL3 σε HDL2 με την επίδραση των CETP, PLTP και HL (εικ. 10). Μετά το σχηματισμό τους, τα φτωχά σε λιπίδια σωματίδια της HDL ωριμάζουν προσλαμβάνοντας φωσφολιπίδια και ελεύθερη χοληστερόλη είτε από τα κύτταρα είτε από τις apoΒ-λιποπρωτεΐνες κατά την αλληλεπίδρασή τους με αυτές στο πλάσμα, όπως έχει ήδη περιγραφεί. Πρέπει να αναφερθεί ότι για την εκροή της ελεύθερης χοληστερόλης και των φωσφολιπιδίων από τα κύτταρα και την σύνδεσή τους στα φτωχά σε λιπίδια σωματίδια της HDL, είναι απαραίτητη μια μεμβρανική πρωτεΐνη μεταφορέας, γνωστή ως ABCA1 (ATP binding cassete transporter 1). Η apoA-I είτε οι προ-β-HDL συνδέονται με την ABCA1 στην κυτταρική μεμβράνη και προσλαμβάνουν τα λιπίδια από τα κύτταρα με ένα πολύπλοκο μηχανισμό ο οποίος βρίσκεται ακόμα υπό διερεύνηση. Στη συνέχεια, η ελεύθερη χοληστερόλη που βρίσκεται στην επιφάνεια αυτών των σωματιδίων εστεροποιείται με τη δράση της LCAT η οποία επίσης βρίσκεται συνδεδεμένη στα σωματίδια αυτά. Έτσι σχηματίζεται ένας υδρόφοβος πυρήνας από εστέρες της χοληστερόλης. Προσλαμβάνοντας συνεχώς ελεύθερη χοληστερόλη και εστεροποιώντας την, τα φτωχά σε λιπίδια σωματίδια της HDL μετατρέπονται στα σωματίδια HDL3 Tα σωματίδια αυτά μεγαλώνουν συνεχώς δημιουργώντας τα ώριμα HDL2 σωματίδια με την πρόσληψη και εστεροποίηση της χοληστερόλης, είτε με σύντηξη με άλλα HDL3 σωματίδια με τη δράση της PLTP, είτε προσλαμβάνοντας λιπίδια από τα κατάλοιπα των CM και VLDL με τη δράση επίσης της PLTP. Τα σωματίδια HDL2 μπορούν πάλι να μετατραπούν 53

σε HDL3 με τη δράση των CETP και HL (βλ. σχετική παράγραφο). Τα ώριμα α-HDL σωματίδια μεταφέρουν τη χοληστερόλη στο ήπαρ με δυο άμεσους τρόπους. Είτε αποδίδουν εκλεκτικά την εστεροποιημένη χοληστερόλη στο ηπατοκύτταρο διαμέσου ενός ειδικού υποδοχέα περισυλέκτη γνωστού ως SR-BI είτε προσλαμβάνονται ως ολόκληρα σωματίδια διαμέσου υποδοχέων οι οποίοι αναγνωρίζουν την apoE ή την apoA-I. Η εκλεκτική πρόσληψη χοληστερόλης διαμέσου του SR-BI έχει ως αποτέλεσμα την αναγέννηση των φτωχών σε λιπίδια HDL (προ-β-HDL ή apoA-I). Tα μικρά αυτά σωματίδια διέρχονται τα τριχοειδή και περνούν στον εξωαγγειακό χώρο όπου επαναπροσλαμβάνουν λιπίδια από τα κύτταρα διαμέσου της ABCA1, είτε διηθούνται στους νεφρούς όπου δεν απεκκρίνονται αλλά επαναπροσλαμβάνονται στα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια. Σημαντικό ρόλο σ’ αυτή την επαναπρόσληψη διαδραματίζει μία πρωτεΐνη, η κουμπιλίνη (cubilin) (εικ. 10). Άτυπες μορφές λιποπρωτεϊνών Εκτός από τις παραπάνω υπάρχουν και λιποπρωτεΐνες οι οποίες παρουσιάζονται μόνο σε παθολογικές καταστάσεις και χαρακτηρίζονται ως «άτυπες». Στην κατηγορία αυτή ανήκουν οι β-VLDL και η Lp-x. β-VLDL Οι β-VLDL έχουν ηλεκτροφορητική κινητικότητα β-σφαιρινών και μετά από υπερφυγοκέντρηση ανιχνεύονται στην περιοχή πυκνότητας των VLDL. Ονομάζονται και επιπλέουσες βλιποπρωτεΐνες. Εμφανίζονται σε διάφορες δυσλιποπρωτεϊναιμίες καθώς και στη μεταγευματική λιπαιμία. Η εμφάνισή τους οφείλεται στην απουσία λειτουργικής apo Ε με συνέπεια να παρεμποδίζεται η φυσιολογική μετατροπή των VLDL σε LDL με αποτέλεσμα τη συσσώρευση των β-VLDL στο πλάσμα. Οι β-VLDL είναι πλούσιες σε εστέρες χοληστερόλης, προσλαμβάνονται από τους υποδοχείς εκκαθαριστές των μακροφάγων καθώς και από υποδοχείς που βρίσκονται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων συμβάλλοντας έτσι στη δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας.

Lp-x Η Lp-x εμφανίζεται στο πλάσμα ασθενών με χολόσταση, καθώς και στο πλάσμα ατόμων με οικογενή ανεπάρκεια της LCAT. Έχει την ίδια πυκνότητα και ηλεκτροφορητική κινητικότητα με την LDL διαχωρίζεται όμως από αυτή με ηλεκτροφόρηση σε άγαρ, όπου εμφανίζει αντίθετη μετανάστευση. Αποτελείται κατά 65% από φωσφολιπίδια, ενώ το πρωτεϊνικό της τμήμα αποτελείται από αλβουμίνη και apoC. Μεγάλη επίσης είναι και η περιεκτικότητά της σε χολικά άλατα.

54

Η αξονική τομογραφία πολλαπλών τομών (MSCT) Εμμανουήλ Βαβουρανάκης Ηλίας Σανιδάς Α' Καρδιολογική Κλινική και Ομώνυμο Εργαστήριο, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών Η αξονική τομογραφία καρδιάς αποτελεί καινοτόμο αναίμακτη διαγνωστική μέθοδο με την οποία μπορούν να απεικονιστούν με ακρίβεια η καρδιά και τα στεφανιαία αγγεία. Πρόκειται για μια εξαιρετικά απλή εξέταση, που δεν απαιτεί καμία προετοιμασία, ενώ αμέσως μετά ο ασθενής μπορεί να συνεχίσει τις φυσιολογικές του δραστηριότητες. Με την ταχέως εξέλιξη και βελτίωση των αξονικών τοµογράφων, από 1990 και μετά, υπήρξαν ραγδαίες πρόοδοι και εξελίξεις στην απεικόνιση της καρδιάς. Σήµερα, µε την ανάπτυξη νέων μηχανηµάτων πολλαπλών τομών (MSCT)

και την

υποστήριξη των ηλεκτρονικών υπολογιστών μας παρέχεται η δυνατότητα της τρισδιάστατης απεικόνισης ολόκληρης της καρδιάς καθώς και των στεφανιαίων αρτηριών ακόμη και σε διαγνωστικό επίπεδο.

Στα συστήματα αξονικής τομογραφίας, η ακτινολογική λυχνία περιστρέφεται συνεχώς γύρω από τον ασθενή. Απέναντι από την ακτινολογική λυχνία, στην άλλη πλευρά του ασθενή, βρίσκεται το σύστημα ανίχνευσης των ακτίνων Χ, το οποίο αποτελείται από πολυάριθμους μικρούς ανιχνευτές.

55

Τα νέα μηχανήµατα διαθέτουν τεχνολογία ανιχνευτών λυχνιών διπλής ενέργειας (dual source xray tube) µε λήψη εικόνων σε λιγότερο από 330ms. [1] Οι αξονικοί τοµογράφοι µε διπλή λυχνία, που τέθηκαν σε λειτουργία μετά το 2005, επιτρέπουν υψηλότερη χρονική ανάλυση µε την απόκτηση μιας ολόκληρης εικόνας µόνο µε τη μισή περιστροφή και επιπλέον μειώνοντας τη θολερότητα της καρδιακής κίνησης κατά τη διάρκεια των γρήγορων κτύπων της καρδιάς. Έτσι η εξέταση γίνεται πια χωρίς την χορήγηση φαρμάκων για την μείωση του καρδιακού ρυθμού, όπως απαιτούσαν τα συστήματα προηγούμενης γενιάς. Ολόκληρη η απεικόνιση της καρδιάς πραγµατοποιείται μέσα σε 8 έως 10 δευτερόλεπτα, ενώ η παραμονή του εξεταζόμενου στο θάλαμο διαρκεί από 15-20 λεπτά. Κατά την εξέταση ο ασθενής βρίσκεται σε ύπτια θέση, ενώ αρχικά γίνεται και ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού υλικού. Η εξέταση γίνεται µε ταυτόχρονη καταγραφή ηλεκτροκαρδιογραφήµατος, έτσι ώστε να απεικονίζεται η καρδιά στις διάφορες κινητικές φάσεις λειτουργίας. Αν και η δόση της ακτινοβολίας που λαμβάνεται είναι υψηλότερη από αυτήν κατά τη διάρκεια μιας στεφανιογραφίας, ωστόσο ο ασθενής δεν εκτίθεται στις επιπλοκές που συνοδεύουν μερικές φορές τον καρδιακό καθετηριασμό όπως ο διαχωρισμός ή η ρήξη του αγγείου, η τοπική αιμορραγία και το αιμάτωμα στο σημείο εισόδου κ.τ.λ. Με την MSCT μπορεί όχι µόνο να προσδιοριστεί η σοβαρότητα της στένωσης του στεφανιαίου αγγείου, αλλά και η κατάσταση της αρτηριοσκληρυντικής πλάκας που δηµιουργεί τη στένωση της αρτηρίας. Μπορεί, επίσης, να αναγνωρισθούν διάφορα στάδια της αθηρωµατικής πλάκας, από τα αρχικά στάδια της μαλακής αθηρωµατικής πλάκας έως και τη σκληρή ασβεστωµένη πλάκα, η οποία συναντάται σε πιο χρόνιες ασθένειες των στεφανιαίων αρτηριών. Στους ασθενείς που έχουν ήδη υποβληθεί σε αγγειοπλαστική ή αορτοστεφανιαία παράκαμψη, µπορούν να απεικονισθούν τα αγγεία τους χωρίς παρεµβολές σαν µια κανονική στεφανιογραφία.

56

Επί του παρόντος, φαίνεται ότι η µεγαλύτερη χρησιµότητα της αξονικής τοµογραφίας στεφανιαίων αγγείων έγκειται στον ότι µπορεί να αποκλείσει την ύπαρξη νόσου των στεφανιαίων αρτηριών παρά να την καθορίσει. Συγκεκριμένα, η αρνητική προγνωστική αξία της μεθόδου, δηλαδή στην περίπτωση που ο ασθενής δεν έχει στεφανιαία νόσο, είναι 99,4%, ενώ η θετική προγνωστική αξία, στην περίπτωση κατά την οποία ο ασθενής πιθανότατα έχει σημαντικές στενώσεις των στεφανιαίων αγγείων του, είναι 85,7%. [2] Τέλος η σύγχρονη αυτή αναίμακτη απεικονιστική μέθοδος είναι σε περίπτωση υποψίας καρδιακών και περικαρδιακών ανατοµικών ανωµαλιών και προς αποκλεισµό όγκων θρόµβων, για την εκτίµηση ανώµαλων εκφύσεων στεφανιαίων αρτηριών κ.τ.λ.

Βιβλιογραφία 1. Gallagher MJ, Raff GL. Use of Multislice CT for the Evaluation of Emergency Room Patients With Chest Pain: The So-Called ‘‘Triple Rule-Out’’ Catheterization and Cardiovascular Interventions 71:92–99 (2008) 2. Hecht HS. Applications of Multislice Coronary Computed Tomographic Angiography to Percutaneous Coronary Intervention: How Did We Ever Do Without It? Catheterization and Cardiovascular Interventions 71:490–503 (2008)

Οπτική Συνεκτική Τομογραφία (OCT) Μια άλλη σημαντική απεικονιστική μέθοδος είναι η οπτική συνεκτική τομογραφία (OCT). Πρόκειται για μια πολλά υποσχόμενη διαγνωστική μέθοδο, που τα τελευταία χρόνια έχει βρει το δρόμο της στην κλινική πράξη. Η βασική αρχή λειτουργίας της μεθόδου είναι να μετρά την ένταση του ανακλώμενου υπέρυθρου φωτός και όχι τα ακουστικά κύματα όπως γίνεται με το IVUS. Ουσιαστικά με την χρήση ενός laser

ως πηγή φωτός, μια ακτίνα χαμηλού υπέρυθρου

φάσματος κατευθύνεται και αντανακλάται από τον υπό εξέταση ιστό. [1] Μελέτες έδειξαν ότι η OCT έχει την ικανότητα να ξεχωρίζει τους ιστούς που περιέχουν λίπος, ασβέστιο ή ινώδη στοιχεία. [2]

57

Το μεγάλο της πλεονέκτημα που διαθέτει είναι η ικανότητα να απεικονίζει με λεπτομέρεια τα επιμέρους στοιχεία της αθηρωματικής πλάκας, όπως την ινώδη κάψα και το πάχος της, τον λιπώδη πυρήνα και τα φλεγμονώδη κύτταρα. [3] Η μέθοδος έχει μεγάλη διακριτική ικανότητα περίπου 10 μm, αλλά περιορισμένη διεισδυτική, κυρίως λόγω των παρεμβολών που δημιουργεί το αίμα. Τα απεικονιστικά χαρακτηριστικά ευρήματα που προκύπτουν με την OCT έχουν τεκμηριωθεί με ex vivo ιστολογική συσχέτιση και μάλιστα έχοντας υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα. [4]

Βιβλιογραφία 1. Brezinski M. Characterizing arterial plaque with optical coherence tomography.

Current Opinion in Cardiology 2002, 17:648–655.

2. Jang IK, Bouma BE, Kang DE et al.

Visulazation of coronary atherosclerotic plaques in patients using optical coherence tomography. A comparison with intravascular ultrasound.

J Am Coll Cardiol, 2002; 39:604-609.

3. Teaney GJ, Yabushita H, Houser SL et al.

Quantification of macrophage content in atherosclerotic plaques by optical coherence tomography.

Circulation, 2003; 107:113-119.

4. Yabushita H, Bouma BE, Houser SL et.al Characterization of human atherosclerosis by optical coherence tomography.

Circulation, 2002; 106:16401645.

58

Θερμογραφία Η μέθοδος θερμομέτρησης των αθηρωματικών πλακών είναι μια τεχνική που έχει σαν στόχο την λειτουργική μελέτη της αθηρωματικής πλάκας και την εκτίμηση του πόσο επικίνδυνη είναι αυτή στο να υποστεί ρήξη και να προκαλέσει ένα οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Η θερμική ετερογένεια ανιχνεύθηκε αρχικά σε αθηρωματικές πλάκες καρωτίδων σε ασθενείς οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε ενδαρτηρεκτομή. Μάλιστα στην συγκεκριμένη μελέτη, στις πλάκες εκείνες που βρέθηκε να έχουν αυξημένη θερμοκρασία, διαπιστώθηκε και αυξημένη συγκέντρωση μονοκύτταρων μακροφάγων κυττάρων, προφανώς ως το αποτέλεσμα μιας γενικότερης φλεγμονώδους αντίδρασης. [1] Η in vivo μέτρηση της θερμοκρασίας των αθηρωματικών πλακών έγινε εφικτή με την χρήση ειδικά σχεδιασμένων καθετήρων θερμομέτρησης. Ο καθετήρας θερμομέτρησης της αθηρωματικής πλάκας, που χρησιμοποιείται σήμερα στην κλινική πράξη, έχει σχεδιαστεί και εξελιχθεί από την Α΄ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική κλινική του Ιπποκράτειου νοσοκομείου Αθηνών. [2], [3], [4] Ο συγκεκριμένος καθετήρας φέρει στο άπω άκρο του ένα θερμίστορα, ο οποίος έχει την δυνατότητα να ανιχνεύει διαφορές θερμοκρασίας της τάξης των 0.05ο C. Σήμερα εκτός από αυτόν τον πρώτο καθετήρα έχουν αναπτυχθεί κι άλλες μορφές καθετήρων από διάφορες εταιρείες που επίσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ανίχνευση της θερμοκρασίας των αθηρωματικών πλακών. Η in vivo μέτρηση της θερμοκρασίας επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες όπως για παράδειγμα η στεφανιαία ροή η οποία φαίνεται να έχει «ψυκτική επίδραση» (cooling effect), γεγονός το οποίo φαίνεται να έχει σαν αποτέλεσμα την υποεκτίμηση της τοπικής παραγωγής θερμότητας. Προς αποφυγήν του παραπάνω φαινομένου δοκιμάζονται νέοι τύποι καθετήρων με μπαλόνι, που σταματούν την αιματική ροή κατά την διάρκεια της θερμομέτρησης. Όσον αφορά τώρα τις διάφορες μελέτες στις έχει χρησιμοποιηθεί η θερμογραφία, ενδεικτικά αναφέρουμε ότι έχει διαπιστωθεί θερμική ετερογένεια σε ασθενείς που είχαν υποστεί έμφραγμα του μυοκαρδίου 2-4 μήνες ακόμα και μετά το συμβάν. [5] Επίσης έχει βρεθεί θετική συσχέτιση μεταξύ της θερμογραφίας και των δεικτών φλεγμονής όπως η Ιντερλευκίνη 6 και η CRP. [6]

59

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαμβαναν στατίνες, φαίνεται ότι η θερμική ετερογένεια είναι ελαττωμένη. [7] Τέλος η θερμοκρασία του στεφανιαίου κόλπου ανευρέθη υψηλότερη σε σχέση με αυτή του δεξιού κόλπου σε ασθενείς με αγγειογραφικά σημαντικές βλάβες συγκριτικά με άτομα χωρίς στεφανιαία νόσο. [8]

Βιβλιογραφία 1. Casscels W, Hathorn B, David M, et al.

Thermal detection of cellular infiltrates in living atherosclerotic plaques: possible implications of plaque rapture and thrombosis.

Lancet 1996 347 1447-51.

2. Stefanadis C, Toutouzas P. In vivo local thermography of coronary artery atherosclerotic plaques in humans.

Ann Intern Med, 1998; 129:1079-80.

3. Webster M, Stewart J, Ruygrok P, et al.

Intracoronary thermography in stable and unstable coronary disease.

Circulation, 2002; 106: II 657.

4. Stefanadis C, Diamantopoulos L, Vlachopoulos C, Tsiamis E, Dernellis J, Toutouzas K, Stefanadi E, Toutouzas P. Thermal heterogenisity within human atherosclerotic coronary arteries detected in vivo: A new method of detection by application of a special thermography catheter.

Circulation, 1999; 99:1965-1971.

5. Toutouzas K, et al.

Detection of increased temperature of the culprit lesion after recent myocardial infarction: The favourable effect of statins.

Am Heart J, 2004.

6. Toutouzas K, Spanos V, Ribichini F, et al.

Correlation of coronary plaque temperature with inflammatory markers obtained from atherectomy specimens in humans.

Am J Cardiol, 2003: 476.

7. Stefanadis C, Toutouzas K, Vavuranakis M, et al.

Statin treatment is assosiated with reduced thermal heterogenicity in human atherosclerotic plaques.

Eur Heart J, 2002; 23:1664-9.

8. Stefanadis C, Tsiamis E, Vaina S, et al.

Temperatur of the blood in the coronary sinus and right atrium in patients with and without coronary artery disease.

Am J Cardiol, 2004; 93: 207-210.

60

Το ενδοστεφανιαίο υπερηχογράφημα (IVUS) και οι εφαρμογές του Το ενδοστεφανιαίο υπερηχογράφημα, γεννήθηκε από την ανάγκη να απεικονίσουμε το εσωτερικό των στεφανιαίων αρτηριών για να κατανοήσουμε και να μελετήσουμε καλύτερα τα χαρακτηριστικά της αθηρωματικής πλάκας, που αποτελούν την αιτία εμφάνισης της στεφανιαίας νόσου (ΣΝ). Η στεφανιογραφία, βέβαια αποτελεί ακόμα και σήμερα την συνηθισμένη τεχνική, το «χρυσούν πρότυπο» για την διαγνωστική προσέγγιση και την θεραπεία της ΣΝ. Το IVUS δεν μπορεί να θεωρηθεί σε καμιά περίπτωση ως εναλλακτική μέθοδος απέναντι στην στεφανιογραφία, αλλά έχει αναδειχθεί σε ένα πολύτιμο επεμβατικό εργαλείο, που μας επιτρέπει να έχουμε άμεσες εικόνες της αθηρωματικής πλάκας κατά την διάρκεια του καθετηριασμού. [1] Με τα σημερινά δεδομένα θεωρείται η καλύτερη μέθοδος για την εκτίμηση της πλάκας, του αυλού και των διαστάσεων του αγγείου. [2],[3] Η αρχή λειτουργίας του μηχανήματος βασίζεται στα εξής: •

μετατροπή της ηλεκτρικής ενέργειας σε ηχητικά κύματα μέσω πιεζοηλεκτρικών κρυστάλλων

•

εκπομπή και ανίχνευση των ανακλώμενων από τους ιστούς ηχητικών κυμάτων μέσω ενός μορφομετατροπέα

•

η ενέργεια των ηχητικών κυμάτων μετατρέπεται σε ηλεκτρική ενέργεια

•

η ηλεκτρική ενέργεια ενισχύεται, επεξεργάζεται και μετατρέπεται σε εικόνα

•

εικόνα αυτή προβάλλεται στην οθόνη του ηλεκτρονικού υπολογιστή του μηχανήματος και μπορεί να αναλυθεί και να αποθηκευτεί

Μια τυπική εικόνα που λαμβάνουμε μέσω του IVUS, απεικονίζει στο κέντρο τον καθετήρα,γύρω από αυτόν τον αυλό του αγγείου, περιφερικότερα του αυλού βρίσκεται συνήθως η αθηρωματική πλάκα και προς τα έξω, το αγγείο αφορίζεται τον έξω χιτώνα (adventitia) (Εικόνα 1)

61

Εικόνα 1 Οι αθηρωματικές βλάβες καθίστανται αγγειογραφικά εμφανείς όταν η ποσότητα της αθηρωματικής πλάκας υπερβεί το 40% της εγκάρσιας επιφάνειας της στεφανιαίας αρτηρίας. Μελέτες δείχνουν ότι τα οξέα ισχαιμικά συμβάματα αφορούν αρτηρίες με ήπια ως μετρίου βαθμού αγγειογραφική στένωση. [4] Η κλασσική στεφανιογραφία δείχνει την στένωση. [5] Αδυνατεί να μας δώσει πληροφορίες για την σύσταση της πλάκας. (Εικόνα 2)

Εικόνα 2

62

Το IVUS μας δίνει την δυνατότητα να εκτιμήσουμε την μορφολογία της πλάκας, την ακριβή θέση της στον αυλό του αγγείου, το μήκος της βλάβης καθώς και την εκκεντρότητα της βοηθώντας έτσι με αυτό τον τρόπο στην λήψη της κατάλληλης θεραπευτικής απόφασης και παρέμβασης. Μπορούμε να μετρήσουμε με μεγάλη ακρίβεια την επιφάνεια του αγγείου, την επιφάνεια της πλάκας, να υπολογίσουμε την επιφάνεια του αυλού και το ποσοστό της στενώσεως και να δούμε αν το αγγείο εμφανίζει θετική αναδιαμόρφωση. [6] Για παράδειγμα όσον αφορά την αγγειοπλαστική με την τοποθέτηση ενδοαγγειακής πρόθεσης (stents) (Εικόνα 3): •Απεικονίζει με μεγάλη ακρίβεια τις ενδαγγειακές προθέσεις •Δείχνει την σχέση τους με το τοίχωμα της αρτηρίας •Δείχνει την επαρκή έκπτυξη των σπειραμάτων •Βοηθάει για τον ακριβή υπολογισμό του μεγέθους του αυλού της στεφανιαίας αρτηρίας •Συμβάλλει έτσι στην επιλογή των κατάλληλων διαστάσεων της πρόθεσης [7],[8],[9]

Εικόνα 3

63

Ειδικότερα ο ρόλος του αποκτά μεγαλύτερη αξία στην εποχή των stents που εκλύουν φαρμακευτικές ουσίες (DES) την οποία διανύουμε. Έχει καταστεί αναγκαίο μέσο σε όλες τις σύγχρονες μελέτες που αφορούν στα DES και που προσπαθούν να ερευνήσουν όλες τις πιθανές αιτίες μιας αποτυχίας, που μπορεί να ακολουθήσει την αγγειοπλαστική με αυτά. Με την χρήση του IVUS μπορούμε να υπολογίσουμε με ακρίβεια την νεοενδοθηλιακή υπερπλασία. Μπορούμε να ελέγξουμε την σωστή έκπτυξη των σπειρών του σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά του συγκεκριμένου αγγείου και όχι απαραίτητα με τις ενδείξεις του κατασκευαστή. Σύμφωνα με νεότερα δεδομένα μη καλή έκπτυξη των DES θεωρείται ως ανεξάρτητος προδιαθεσικός παράγοντας επαναστένωσης ή υποξείας θρόμβωσης. [10] Επίσης έχουμε την δυνατότητα ακόμα να δούμε μήπως κάποιες σπείρες έχουν σπάσει γεγονός το οποίο θεωρείται ως μία όχι και τόσο σπάνια επιπλοκή. [11] Να συγκρίνουμε τις περιοχές αλληλοκάλυψης και μη αλληλοκάλυψης σε περιπτώσεις πολλαπλών stents. Να ανιχνεύσουμε πιθανούς διαχωρισμούς. Να προσδιορίσουμε την αντίδραση του αγγειακού τοιχώματος. Πολύτιμη είναι επίσης η συμβολή του IVUS για την εκτίμηση ενδιάμεσων περιοχών στο στέλεχος όπου η θεραπεία με τα DES θεωρείται μονόδρομος. [12] Αυτό όμως το οποίο αποτελεί και τον πρωτεύοντα στόχο μας, είναι να εκτιμήσουμε και να κατανοήσουμε όλους τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της οξείας ή καθυστερημένης θρόμβωσης καθώς και της επαναστένωσής τους. [13] Νεότερες τεχνολογικές εξελίξεις όπως ειδικά λογισμικά προγράμματα βρίσκουν εφαρμογή στο IVUS και μας παρέχουν νέες δυνατότητες όπως: •

επεξεργασίας της εικόνας

•

απεικονίσεων μεγαλύτερης ευκρίνειας

•

ποσοτικών μετρήσεων μεγάλης ακρίβειας

•

υπολογισμό του συνολικού αθηρωματικού φορτίου του αγγείου

•

και εικονική ιστολογική αναπαράσταση (Virtual Histology) [14]

64

Το VH-IVUS είναι η πιο εύκολη στην χρήση τεχνική σε αυτό τον τομέα και προσφέρει την ευκαιρία για in vivo αξιολόγηση της μορφολογίας της αθηρωματικής πλάκας. Το ειδικό αυτό λογισμικό πρόγραμμα επεξεργασίας της εικόνας, αναλύει φασματοσκοπικά το πρωτογενές σήμα ραδιοσυχνότητας που παίρνουμε με το συμβατικό IVUS. Στη συνέχεια βασιζόμενο σε ειδικούς ιστικούς χάρτες ταυτοποιεί με χρωματικούς κωδικούς συγκεκριμένες περιοχές του φάσματος που αναλύθηκε. Έτσι με σκούρο πράσινο χρώμα να αντιπροσωπεύεται ο ινώδης συνδετικός ιστός, με ανοικτό πράσινο ο ινωδολιπώδης ιστός, με το κόκκινο χρώμα ο νεκρωτικός πυρήνας και με το άσπρο το πυκνό ασβέστιο. [15] (Εικόνα 4)

Εικόνα 4 Επίσης σήμερα διενεργούνται πειραματικές αλλά και κλινικές μελέτες, που εστιάζονται στην απεικόνιση της νεοαγγείωσης (vasa vasorum) των αθηρωματικών πλακών. Σκοπός αυτών των μελετών είναι η εντόπιση και η ποσοτική ανάλυση των vasa vasorum σε αθηρωματικές πλάκες που αποτελούν χαρακτηριστικά της ευάλωτης πλάκας, με την χρησιμοποίηση ενδοστεφανιαίας υπερηχογραφίας, έγχυσης μικροφυσαλίδων αντιθέσεως και κατάλληλης ψηφιακής επεξεργασίας της εικόνας μέσω ειδικού λογισμικού προγράμματος στον ΗΥ.

[16],[17] (Εικόνα 5)

65

Πριν την έγχυση (Baseline)

(a)

(d) Έγχυση

(b)

(e) Μετά την έγχυση

(f)

(c) Εικόνα 5

Άρα συνοψίζοντας θα λέγαμε ότι το IVUS είναι τελικά μια μέθοδος απεικόνισης των στεφανιαίων αρτηριών, που παρέχει μοναδικές πληροφορίες για την μορφολογία και την λειτουργία του τοιχώματός τους και έχει ως στόχο την απεικόνιση της αθηρωματικής πλάκας και την μελέτη των χαρακτηριστικών της. Οι πληροφορίες σχετικά με την σύσταση της αθηρωματικής πλάκας και τις μεταβολές ποιοτικές και ποσοτικές, που τυχόν υφίσταται αυτή σε σχέση με τα διάφορα κλινικά

66

σύνδρομα της ΣΝ ίσως μας δώσουν νέες προοπτικές για πιο αποτελεσματική πρόληψη και θεραπεία της νόσου. [18]

Βιβλιογραφία 1. Sgura FA, Di Mario C. New methods of coronary imaging II. Intracoronary ultrasonography in clinical practice.

Ital Heart J Suppl. 2001 Jun; 2 (6): 579-92.

2. Nashimura RA, Edwards WD, Warnes CA, et al.

Intravascular ultrasound imaging: in vitro validation and pathologic correlation.

J Am Coll Cardiol 1990; 16: 145-54.

3. Peters RJ, Kok WE, Havenith MG, Rijsterborgh H, van der Wal AC, Visser CA. Histopathologic validation of intracoronary ultrasound imaging.

J Am Soc Echocardiogr 1994; 7:230-41.

4. Schohagen P, Niessen SE. Assessing coronary plaque burden and plaque vulnerability: atherosclerosis imaging with IVUS and emerging noninvasive modalities.

Am Heart Hosp J.2003 Spring; 1 (2): 164-9.

5. Schoenhagen P, White RD, Niessen SE, Tuzcu EM. Coronary imaging: angiography shows the stenosis but IVUS, CT, and MRI show the plaque.

Cleve Clin J Med. 2003 Aug; 70; (8): 713-9.

6. Niessen S. Application of intravascular ultrasound to characterize coronary artery disease and assess the progression or regression of atherosclerosis.

Am J Cardio 2002; 89 (suppl): 24B-31B. 7. Nakamura S, Colombo A, Gaglione A, Almagor Y, Goldberg S, Maiello L, Finci L, Tobis JM. Intracoronary ultrasound observations during stent implantation.

Circulation 1994; 89 (5): 2026-2034.

8. Regar E, Klauss V, Werner F, Henneke KH, Reider J, Konig A, Theisen K, Mudra H. Quantitave changes in referencee segments during IVUS-guided stent implantation: impact on the criteria for optimal stent expansion.

Catheter Cardiovascular Inter. 1999 Aug; 47(4): 434-40.

9. Colombo A, Hall P, Nakamura S, Almagor Y, Maiello L, Martini G, Gaglione A, Goldberg S, Tobis JM. Intracoronary stenting without anticoagulation accomplished with intravascular ultrasound guidance.

Circulation.1995; 9: 1676-1688.

67

10. de Ribamar Costa J Jr, Mintz GS, Carlier SG, et.al.

Intravascular ultrasound assessment of drug-eluting stent expansion.

Am Heart J. 2007 Feb;153(2):297-303.

11. Chung WS, Park CS, Seung KB,et.al.

The incidence and clinical impact of stent strut fractures developed after drug-eluting stent implantation.

International Journal of Cardiology 125 (2008) 325–331.

12. Koichi Sano, Gary S Mintz, Stéphane G Carlier,et.al.

Assessing intermediate left main coronary lesions using intravascular ultrasound.

Am Heart J. 2007 Nov; 154 (5):983-8.

13. Mintz GS. Features and parameters of drug-eluting stent deployment discoverable by intravascular ultrasound.

Am J Cardiol 2007; 100 [suppl]:26M–35M. 14. Vince DG, Davies SC. Peripheral application of intravascular ultrasound virtual histology.

Semin Vasc Surg. 2004 Jun; 17 (2): 119-25.

15. Sangiorgi GM, Clementi F, Cola C, Biondi-Zoccai G. Plaque vulnerability and related coronary event prediction by intravascular ultrasound with virtual histology: "it's a long way to tipperary"?

Catheter Cardiovasc Interv.2007 Aug 1;70 (2):203-10.Review.

16. M.Vavuranakis, T. Papaioannou, I. Kakadiaris, S’O Malley, M. Naghavi, K. Filis, E.A. Sanidas, A. Papalois, I. Stamatopoulos and C. Stefanadis.

Detection of perivascular blood flow in vivo by contrast-enhanced intracoronary ultrasonography and image analysis: an animal study.

Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2007) 34, 1319-1323.

17. M. Vavuranakis, I.A. Kakadiaris, S.M. O’Malley, T.G. Papaioannou, E.A. Sanidas, M. Naghavi, S. Carlier, D. Tousoulis, C. Stefanadis.

A new method for assessment of plaque vulnerability based on vasa vasorum imaging, by using contrast enhanced intravascular ultrasound and differential image analysis.

Int J Cardiol. 2007 Dec 7; [Epub ahead of print] 18. Jimenez J, Escaned J. Intracoronary ultrasound ina acute coronary syndromes: from characterazation of vulnerable plaques to guidance to percutaneus treatment of complex stenosis.

Interventional Cardiology.2002 Dec; 15 (6): 447-59.

68

Ο Ρόλος των γονιδιακών πολυμορφισμών μεταλλάξεων στην παθοφυσιολογία της αθηροσκλήρωσης. Διαγονιδιακά μοντέλα αθηροσκλήρωσης Γεωργόπουλος Σ. ΛΙΠΙΔΙΑ Τα λιπίδια αποτελούν δομικούς λίθους όλων των λιπών και λιπαρών ουσιών που βρίσκονται στα ζώα και τα φυτά. Είναι μικροσκοπικά σφαιρίδια λιπαρής ουσίας, που στα ζώα, αποτελούνται κυρίως από χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, πρωτεΐνες (γνωστές ως απολιποπρωτεΐνες), και φωσφολιπίδια (μόρια που αποτελούνται από φωσφορικό οξύ, λιπαρά οξέα και άζωτο). Τα λιπίδια είναι αδιάλυτα στο νερό και αποθηκεύονται στο σώμα ως πηγές ενέργειας. ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ

Εικόνα 1. Απεικόνιση χοληστερόλης 69

Η χοληστερόλη είναι μια ουσία που βρίσκεται σε όλα τα ζωικά κύτταρα καθώς και στα ζωικά τρόφιμα (αλλά όχι στα φυτά). Η χοληστερόλη αποτελεί την κυριότερη στερόλη των πλασματικών μεμβρανών. Η πλασματική μεμβράνη των ζωικών κυττάρων περιέχει σε πολλές περιπτώσεις τόση χοληστερόλη όσο και φωσφολιπίδια. Χοληστερόλη υπάρχει και στις ενδοκυτταρικές μεμβράνες, αλλά σε πολύ μικρά ποσοστά. Οι μεμβράνες των φυτών περιέχουν πολύ μικρές ποσότητες χοληστερόλης αλλά μεγάλες ποσότητες συγγενών στερολών που ονομάζονται φυτοστερόλες. Στα βακτήρια και στα κυανοβακτήρια δεν υπάρχουν σχεδόν καθόλου στερόλες. Σε ορισμένους όμως προκαρυωτικούς οργανισμούς έχει βρεθεί μια ομάδα μορίων που μοιάζουν με τις στερόλες, τα οπανοειδή. Παρ’ όλους τους κινδύνους που κρύβει για την υγεία, η χοληστερόλη είναι ένα απαραίτητο θρεπτικό συστατικό για πολλές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένων και των παρακάτω: • Επιδιόρθωση κυτταρικών μεμβρανών • Σχηματισμός της βιταμίνης D στην επιφάνεια της επιδερμίδας • Παραγωγή ορμονών, όπως τα οιστρογόνα και η τεστοστερόνη • Πιθανότατα να συμμετέχει στις κυτταρικές συνδέσεις στον εγκέφαλο, οι οποίες είναι σημαντικές για τη μάθηση και τη μνήμη. Παρ’ όλα αυτά τα πλεονεκτήματα, όταν τα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα αυξηθούν, ενδέχεται να έχουν επικίνδυνες επιπτώσεις στην υγεία, ανάλογα με τον τύπο της χοληστερόλης. Αν και το σώμα λαμβάνει κάποια ποσότητα χοληστερόλης από τη διατροφή, περίπου τα δύο τρίτα παράγονται από το συκώτι, του οποίου η παραγωγή ενεργοποιείται από το κορεσμένο λίπος. Κορεσμένα λίπη περιέχονται στα ζωικά προϊόντα, στο κρέας και τα γαλακτοκομικά. ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Οι λιποπρωτεΐνες είναι σφαιρίδια πρωτεϊνών και λιπιδίων που μεταφέρουν χοληστερόλη, τριγλυκερίδια ή άλλα λιπιδιακά μόρια μέσω της κυκλοφορίας του αίματος. Οι περισσότερες από τις επιδράσεις της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων αφορούν στην ουσία λιποπρωτεΐνες. Λόγω του ότι τα λιπίδια είναι πρακτικά αδιάλυτα στο νερό, πρέπει, για να μεταφερθούν στο αίμα, που παριστάνει υδάτινο μέσο, να προσδεθούν σε πρωτεΐνες –φορείς. Οι πρωτεΐνες αυτές ονομάζονται «από-λιποπρωτεΐνες». Διακρίνονται πέντε διαφορετικές κατηγορίες που χαρακτηρίζονται με τα γράμματα Α εώς Ε. Μέσα σε αυτές τις κατηγορίες πρωτεϊνών υπάρχουν και υποομάδες, που χαρακτηρίζονται από άλλα γράμματα (λατινική αρίθμηση η

70

οποία ακολουθεί το γράμμα.). Η μοριακή μάζα των απολιποπρωτεϊνών είναι σχετικά μικρή. Οι λιποπρωτεΐνες όμως που κυκλοφορούν αποτελούν σύμπλοκα από περισσότερα μόρια απολιποπρωτεϊνών και λιπιδίων και για αυτό το λόγο έχουν μοριακό βάρος που ανέρχεται σε περισσότερα εκατομμύρια. Πολλές από τις απολιποπρωτεΐνες είναι ρυθμιστές εξωκυτταρικών ενζυμικών αντιδράσεων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των λιπιδίων και άλλες αποτελούν μόρια σύνδεσης με κυτταρικούς υποδοχείς που μεσολαβούν στην είσοδο μορίων λιποπρωτεϊνών και στον επακόλουθο ενδοκυτταρικό μεταβολισμό τους . Ταξινόμηση των λιποπρωτεϊνών Οι λιποπρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος μπορούν να ταξινομηθούν σύμφωνα με δυο κριτήρια: ανάλογα την πυκνότητά τους και ανάλογα με την ταχύτητα μετατοπίσεως στο ηλεκτρικό πεδίο. Με αυξανόμενη πυκνότητα η συγκέντρωση των λιπιδίων, ιδίως των τριγλυκεριδίων , καθώς και το μέγεθος του μορίου ελαττώνεται, ενώ η περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες αυξάνεται. Η ταχύτητα μετατοπίσεως εξαρτάται κυρίως από τη σύνθεση των αμινοξέων των απολιπρωτεϊνών. Με βάση τα δύο κριτήρια της ταξινόμησης , προκύπτουν τέσσερις διαφορετικές κατηγορίες λιποπρωτεΐνών: •

Χυλομικρά (CM)

•

προ-β-λιποπρωτεΐνες (β-VLDL)

•

β-λιποπρωτεΐνες (LDL)

•

α-λιποπρωτεΐνες(HDL)

Τα χυλομικρά (CM) παριστάνουν τις μεγαλύτερες λιποπρωτεΐνες, με διάμετρο μέχρι 1000 nm. Το ποσοστό των πρωτεϊνών τους είναι μόνο 1%, τα λιπίδια αποτελούνται σχεδόν εξ ολοκλήρου

από

τριγλυκερίδια.

Τα

χυλομικρά

επομένως

δείχνουν

τη

μικρότερη

πυκνότητα(very low density lipoproteins= VLDL). Σε ηλεκτρικό πεδίο δεν μετακινούνται, αλλά παραμένουν στην αρχική θέση. Τα χυλομικρά μεταφέρουν κυρίως τριγλυκερίδια από τα έντερο στο ήπαρ. Οι προ-β-λιποπρωτεΐνες (β-VLDL) ονομάζονται έτσι γιατί μετά από ηλεκτροφόρηση βρίσκονται προ των β-σφαιρινών. Έχουν επίσης πολύ μικρή πυκνότητα και για αυτό ανήκουν στην ομάδα των VLDL, πάντως η πυκνότητά τους δεν είναι τόσο μικρή όσο των χυλομικρών. Το ποσοστό των πρωτεϊνών τους είναι κάπως μεγαλύτερο από αυτό των χυλομικρών (50% των λιπιδίων είναι τριγλυκερίδια). Οι προ-β-λιποπρωτεΐνες μεταφέρουν τα «ενδογενή» λιπίδια (που σχηματίστηκαν στο ήπαρ), στο λιπώδη ιστό και στα άλλα όργανα.

71

Οι β-λιποπρωτεΐνες (low density lipoproteins LDL), έχουν μικρή πυκνότητα μετακινούνται μαζί με τις β-σφαιρίνες και μεταφέρουν κυρίως χοληστερόλη και εστέρες χοληστερόλης , που αποτελούν 50% της μάζας τους

.

περίπου 2/3 της χοληστερόλης

βρίσκονται σε μορφή εστέρα. Ο κύριος «ένοχος» στην ιστορία της χοληστερόλης είναι η χαμηλής - πυκνότητας λιποπρωτεΐνη LDL. Σε μία μεγάλη μελέτη, το πιο μικρό περιστατικό καρδιακής νόσου διαγνώστηκε

ανάμεσα σε άτομα με πολύ χαμηλά επίπεδα

LDL. Η

χαμηλής – πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL) μεταφέρουν περίπου το 75% της χοληστερόλης του αίματος στα κύτταρα του σώματος . Συνήθως είναι ακίνδυνη. Παρ’ όλα αυτά αν εκτεθεί σε μια διαδικασία που ονομάζεται οξείδωση, μπορεί να εισχωρήσει και να αλληλεπιδράσει επικίνδυνα με τα τοιχώματα των αρτηριών, προκαλώντας μια επιβλαβή φλεγμονώδη απάντηση. Οι LDL θεωρούνται γενικά υπεύθυνες για την αθηροσκλήρωση. Οι ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (intermediate density lipoproteins IDL), έχουν πυκνότητα μικρότερη των HDL και μεγαλύτερη των LDL. Είναι προϊόντα καταβολισμού των VLDL και πρόδρομα των LDL. Οι α-λιποπρωτεΐνες (high density lipoproteins HDL) μετακινούνται μαζί με το κλάσμα της α-σφαιρίνης. Λόγω της μεγάλης τους περιεκτικότητας σε πρωτεΐνη έχουν υψηλή πυκνότητα (high density lipoproteins HDL). Η μοριακή μάζα τους είναι πολύ μικρότερη από αυτή των άλλων τάξεων των λιποπρωτεϊνών. Το μεγαλύτερο μέρος των λιπιδίων τους αποτελείται κυρίως από φωσφολιπίδια και εστέρες χοληστερόλης. Οι HDL φαίνεται να ωφελούν το σώμα με δύο τρόπους : 9 Απομακρύνουν τη χοληστερόλη από τα τοιχώματα των αρτηριών και την επιστρέφουν στο συκώτι.

9 Αποτρέπουν την οξείδωση των LDL. Στη πραγματικότητα φαίνεται ότι έχουν από μόνες τους αντιοξειδωτικές ιδιότητες . Οι HDL συντελούν στο να διατηρούν τις αρτηρίες ανοικτές και να ελαττώνουν το κίνδυνο καρδιακού εμφράγματος. Υψηλά επίπεδα υψηλής – πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL), πάνω από 60mg/dl μπορεί να είναι εξίσου σημαντικά για τη καρδιά όπως τα χαμηλά επίπεδα LDL. Επίπεδα HDL κάτω από 40mg/dl θεωρούνται αρκετά βλαβερά για την υγεία. Σε μία μελέτη αποδείχθηκε ότι, για κάθε μείωση 4mg/dl των επιπέδων HDL υπήρχε αύξηση κατά 10% των αρτηριοστεφανιαίων νόσων. Γενικά τα επίπεδα HDL χοληστερόλης αποτελούν ισχυρό προγνωστικό παράγοντα για καρδιαγγειακά επεισόδια. Μελέτες έχουν δείξει πως ακόμα και σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με στατίνες και είχαν χαμηλά επίπεδα LDL, αυτοί που είχαν τα υψηλότερα επίπεδα HDL είχαν και τη μικρότερη πιθανότητα να πάθουν κάποιο καρδιαγγειακό επεισόδιο.

72

Εικόνα 2. ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Οι κυριότερες απολιποπρωτεΐνες που απαντώνται στις λιποπρωτεΐνες είναι (Εικόνα 3): •

apoA

•

apoB

•

apoC

•

apoE

Η κατανομή τους στις λιποπρωτεΐνες περιγράφεται στην εικόνα 4. Η απολιποπρωτεΐνη Α. Τρείς μορφές της απολιποπρωτεΐνης Α έχουν εντοπιστεί στο πλάσμα, η ΑΙ, η ΑΙΙ και η ΑΙV και απαντώνται στην HDL. Η ΑΙ είναι η κυριότερη και χρησιμεύει για την σύνδεση της HDL με τον μεταφορέα ABC-AI για την μεταφορά της χοληστερόλης. Η απολιποπρωτεΐνη Β. Δύο μορφές της απολιποπρωτεΐνης Β έχουν εντοπιστεί στο πλάσμα, η Β100,και η Β48. Η Β48 συντίθεται στο έντερο και αποτελεί στοιχείο των χυλομικρών και δεν υπάρχει στην LDL. Η Β100 συντίθεται στο ήπαρ και εκκρίνεται με τα VLDL όπου παραμένει σε όλο τον μεταβολισμό τους σε LDL. Η απολιποπρωτεΐνη C. Τρείς μορφές της απολιποπρωτεΐνης C έχουν εντοπιστεί στο πλάσμα, η CΙ, η CΙΙ και η CIII και απαντώνται στην HDL.

73

Η απολιποπρωτεΐνη Ε , αρχικά ταυτοποιήθηκε πριν 26 χρόνια ως μια πρωτεΐνη του ορού η οποία συμμετέχει στην εξωκυτταρική μεταφορά χοληστερόλης, τώρα είναι γνωστό ότι ρυθμίζει πολλαπλά μεταβολικά μονοπάτια. Η APOE είναι η μοναδική απολιποπρωτεΐνη που εμφανίζει μία ειδική σχέση με το νευρικό ιστό. Η εμφανής απουσία άλλων σημαντικών απολιποπρωτεϊνών του πλάσματος όπως apoA1,C1 και apoB από τον εγκέφαλο τονίζει τον πολύ σημαντικό ρόλο της APOE στον συγκεκριμένο ιστό. Έχει αποδειχθεί πως συμμετέχει στην κινητοποίηση και καταμερισμό της χοληστερόλης κατά την επισκευή, ανάπτυξη και διατήρηση της μυελίνης και των νευρωνικών μεμβρανών κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης ή μετά από κάποιον τραυματισμό στο περιφερικό νευρικό σύστημα(ΠΝΣ). Στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), η APOE παίζει έναν καθοριστικό ρόλο στη κινητοποίηση και καταμερισμό της χοληστερόλης και των φωσφολιπιδίων μέσω της αναδόμησης των μεμβρανών που σχετίζεται με τη δημιουργία συνάψεων. Υπάρχουν τρεις κύριες ισομορφές της APOE (E3,E4 και E2) οι οποίες διαφέρουν μόνο στα αμινοξέα 112 και 158. Αυτές οι ισομορφές εκφράζονται από 3 αλληλόμορφα (ε2,ε3και ε4) σε έναν μονό apoE γενετικό τόπο, δίνοντας έτσι τρεις κοινούς ομόζυγους φαινοτύπους (Ε4/4,Ε3/3 και Ε2/2) και τρεις ετερόζυγους φαινοτύπους (Ε4/3,Ε4/2 και Ε3/2) . Σχεδόν σε όλους τους πληθυσμούς το αλληλόμορφο ε3 αποτελεί τη πλειοψηφία από το σύνολο των αλληλομόρφων του apoε (70% με 80%). Το αλληλόμορφο ε4 αντιπροσωπεύεται με ποσοστό μόνο 10% με 15% και το ε2 με 5% με 10%. Το apoE2 έχει κυστεΐνες σε αυτές τις 2 θέσεις, το apoE4 έχει αργινίνες και το apoE3 έχει κυστεΐνη στη θέση 112 και αργινίνη στη θέση 158. Μεγάλης κλινικής σημασίας είναι ότι τα αμινοξέα σε αυτές τις δύο περιοχές είναι ολοκληρωτικά υπεύθυνα για τις συγκεκριμένες επιδράσεις που έχει η κάθε ισομορφή της ΑpoE στην αιτία αλλά και έκφραση κοινών ασθενειών που επηρεάζουν τις αρτηρίες αίματος ,τον εγκέφαλο και άλλα όργανα. Το αλληλόμορφο ε2 σχετίζεται με την τύπου ΙΙΙ υπερλιποπρωτεϊναιμία –μια γενετική δυσλειτουργία- καθώς και με την αύξηση και μείωση του κινδύνου για εμφάνιση αθηροσκλήρυνσης. Το αλληλόμορφο ε4 έχει σχετιστεί με την αθηροσκλήρυνση, τη νόσο Alzheimer καθώς και στη μείωση της ανάπτυξης των νευρώνων. Επιλέον, πολλοί υποστηρίζουν πως το αλληλόμορφο ε4 επηρεάζει τη μάθηση σε υγιή άτομα ενώ άλλοι υποστηρίζουν πως δεν υπάρχει κάποια σαφή σχέση και τέλος έχει συσχετιστεί με τη κοινή υπερχοληστερολαιμία. Ακόμη το ε4 σχετίζεται με χαμηλά επίπεδα APOE αλλά αυξημένα επίπεδα apoB. Τέλος το αλληλόμορφο ε3 θεωρείται το φυσιολογικό.

74

Εικόνα 3.

Εικόνα 4.

75

Πυκνότητα. Μέγεθος και χημική σύσταση των λιποπρωτεϊνών στο πλάσμα του αίματος. Πάνω παριστάνεται ο διαχωρισμός βάση της πυκνότητας και πιο κάτω η ηλεκτρονική μικροσκοπική εικόνα. Ακολουθούν στοιχεία για την περιεκτικότητα σε λιπίδια και πρωτεΐνες, για την ηλεκτροφορητική κινητικότητα και για τη σύνθεση της απολιποπρωτεΐνης Συντμήσεις:ΦΛ=φωσφολιπίδια,Χολ=χοληστερόλη,ΤΓ=τριγλυκερίδια. ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΦΟΡΕΙΣ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΩΝ Οι κυριότερες υποδοχείς-μεταφορείς λιποπρωτεΐνων είναι (Εικόνα 5): •

LDLReceptor (LDLR)

•

LDLReceptor Related Protein (LRP)

•

ATP Binding Cassette AI (ABCAI)

•

Scavenger Receptors (SR)

Ο LDLR υποδοχέας συνδέεται με την apoB και την apoE και είναι υπεύθυνος για την μεταφορά των λιπιδίων από το έντερο και το ήπαρ προς τους ιστούς με την πρόσληψη των LDL. Ο LRP υποδοχέας συνδέεται με την apoE και προσομοιάζει με τον LDLR. Είναι υπεύθυνοι για την απόσυρση από την κυκλοφορία διαφόρων apoE- λιποπρωτεϊνών. Ο ABCAI μεταφορέας συνδέεται με την apoΑΙ και είναι υπεύθυνος για το σχηματισμό της HDL. Είναι απαραίτητος για την αντίστροφη μεταφοράς λιπιδίων από τους ιστούς προς το ήπαρ για καταβολισμό. Οι SR (υποδοχείς καθαριστές) αναγνωρίζουν την LDL καθώς και τροποποιημένη LDL και έχουν εντοπιστεί κυρίως σε μακροφάγα.

76

77

Εικόνα 5. ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ Ο όρος αθηροσκλήρωση (atherosclerosis) αναφέρεται στην αρτηριοσκληρωτική αγγειοπάθεια, η οποία είναι μία πάθηση των αγγείων. Η αθηροσκλήρωση είναι εξελισσόμενη νόσος η οποία αρχίζει νωρίς από την παιδική ηλικία αλλά οι κλινικές εκδηλώσεις παρουσιάζονται συνήθως κατά την μέση ηλικία και αργότερα. Ως βασική μορφολογική αλλοίωση των αγγείων θεωρείται η αθηρωματική πλάκα. Σχηματίζεται στον έσω χιτώνα της αρτηρίας και αναπτύσσεται αργά και αθόρυβα χωρίς κλινικά συμπτώματα επί σειρά ετών. Είναι ένα μόρφωμα όπου διακρίνεται ένας πυρήνας λιπιδίων, κυρίως χοληστερόλης, συνήθως σε συμπλέγματα με πρωτεΐνες και εστέρες χοληστερόλης το οποίο καλύπτεται από ινώδη μανδύα (Εικόνα 6).

Εικόνα 6 78

Αν και η παθογένεια της αθηροσκλήρωσης είναι ετερογενής, θεωρείται πάντως βέβαιο, ότι η υψηλή συγκέντρωση χοληστερόλης στον ορό διευκολύνει την πρόκληση αθηροσκλήρωσης .

Εικόνα 7. Στάδια εξέλιξης αθηροσκλήρωσης Μορφολογικά και βιοχημικά ευρήματα Η αθηροσκλήρωση αρχίζει με μία πάχυνση του ενδοθηλίου των αρτηριών λόγω εναπόθεσης λιπιδίων, κυρίως χοληστερόλης και φωσφολιπιδίων, στο ενδοθήλιο του αγγειακού τοιχώματος. Στη συνέχεια παρουσιάζεται καταστροφή της ελαστικής στιβάδας, νέκρωση της εσωτερικής στιβάδας, φλεγμονώδεις αντιδράσεις με δημιουργία ινώδους ιστού, εναπόθεση αλάτων λόγω καθίζησης αλάτων ασβεστίου των ελευθέρων λιπαρών οξέων και σχηματισμός θρόμβου πάνω στις αθηρoσκληρυντικές βλάβες των τοιχωμάτων. Η αλληλουχία 79

αυτή των διεργασιών οδηγεί σε στένωση και τέλος σε απόφραξη των αγγείων. Η συμπτωματολογία διαφέρει ανάλογα με το προσβαλλόμενο όργανο (στηθάγχη σε ανεπάρκεια στεφανιαίων, έμφραγμα μυοκαρδίου σε σκλήρυνση των στεφανιαίων, νευρολογικά συμπτώματα σε αθηροσκλήρυνση των αγγείων του εγκεφάλου, πόνος στη κνήμη κατά το βάδισμα στην αθηροσκλήρυνση των περιφερικών αρτηριών των κάτω άκρων, κ.ο.κ.). Για τη συμμετοχή της χοληστερόλης του αίματος στη γένεση της αθηροσκλήρωσης υπάρχουν οι παρακάτω παρατηρήσεις : •

Η συγκέντρωση της χοληστερόλης του ορού, όπως και η συχνότητα της αθηροσκλήρωσης είναι μεγαλύτερη στους άντρες παρά στις γυναίκες .

•

Επιδημιολογικές έρευνες δείχνουν , ότι σε περιπτώσεις αύξησης της χοληστερόλης στο πλάσμα, που είτε οφείλονται στη διατροφή ή παρατηρούνται σε λαούς με υψηλή συγκέντρωση χοληστερόλης , η συχνότητα της αθηροσκλήρωσης βρίσκεται πάνω από το μέσο όρο.

•

Τέλος στις ιδιοπαθείς υπερχοληστεριναιμίες παρατηρείται αθηροσκλήρωση ήδη από τη παιδική ηλικία.

Σε πειραματόζωα μπορεί να προκληθεί αθηροσκλήρωση μετά τη χορήγηση δίαιτας πλούσιας σε χοληστερόλη και λιπαρά. Ο άνθρωπος όμως προφυλάσσεται από την υπερβολική λήψη χοληστερόλης με την ύπαρξη ενός εντερικού ουδού απορρόφησης . Για αυτό τα πειραματικά αποτελέσματα που αναφέρθηκαν μπορεί να μην έχουν σημασία για τον άνθρωπο. Από την άλλη μεριά η σύγκριση διαφορετικών ειδών δείχνει μια εμφανή συσχέτιση μεταξύ συγκέντρωσης χοληστερόλης και τάσης αθηροσκλήρωσης: ο άνθρωπος εμφανίζει τη μεγαλύτερη τάση για αθηροσκλήρωση μεταξύ των θηλαστικών ενώ συγχρόνως έχει και τη μεγαλύτερη συγκέντρωση χοληστερόλης . Εκτός από την υπερχολιστεριναιμία οπωσδήποτε και άλλοι παράγοντες είναι σημαντικοί. Επιδημιολογικές μελέτες και συγκριτικές μετρήσεις έχουν δείξει , ότι τα τριγλυκερίδια ευνοούν τη δημιουργία αθηροσκλήρωσης, ιδίως όταν είναι εστεροποιημένα αποκλειστικά με κορεσμένα λιπαρά οξέα. Η μεγάλη συχνότητα της αθηροσκλήρωσης στο σακχαρώδη διαβήτη οφείλεται εν μέρει στην υπερχοληστεριναιμία και υπεργλυκεριναιμία που παρατηρείται στη νόσο αυτή. Παράγοντες επιβαρυντικοί για την αθηροσκλήρωση είναι ακόμα η κατάχρηση νικοτίνης, η υπέρταση και ο υπερσιτισμός. ΜΟΝΤΕΛΑ ΔΙΑΓΟΝΙΔΙΑΚΩΝ ΠΟΝΤΙΚΩΝ Τα μοντέλα διαγονιδιακών ποντικών έχουν φανεί ιδιαίτερα χρήσιμα τα τελευταία χρόνια στη μελέτη πολλών ασθενειών. Γενικά δυο είναι οι πιο κοινές χρήσεις των διαγονιδιακών 80

ποντικών:1) για τη μελέτη της γονιδιακής ρύθμισης σε συγκεκριμένους ιστούς και σε συγκεκριμένα στάδια της ανάπτυξης και 2) για πειράματα των φαινοτυπικών επιδράσεων της έκφρασης του διαγονιδίου. Μελέτες που έχουν γίνει πάνω στη φαινοτυπική διαγονιδιακής έκφρασης, περιλαμβάνουν ρυθμιστικά γονίδια, ορμόνες

επίδραση

και υποδοχείς,

ογκογονίδια καθώς και γονίδια που συμμετέχουν στην ανοσολογική απόκριση και απάντηση. Ως κύριο πειραματικό μοντέλο διαγονιδιακών ποντικών τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιούνται ποντίκια στα οποία έχει αδρανοποιηθεί το ενδογενές γονίδιο της απολιποπρωτεΐνης Ε. τα ποντίκια αυτά παρουσιάζουν σημαντική αύξηση των επιπέδων χοληστερόλης καθώς και αθηροσκλήρωση. Ενας μεγάλος αριθμός διαγονιδιακών ποντικών έχει δημιουργηθεί τα τελευταία χρόνια για το σύνολο σχεδόν των γνωστών γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της χοληστερόλης δίνοντας νέες ερευνητικές δυνατότητες για την μελέτη των μηχανισμών της αθηροσκλήρωσης αλλά και χρησιμεύοντας για την πειραματική δοκιμή νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων (Εικόνα 8).

81

Εικόνα 8. Διαγονιδιακά ποντίκια (transgenic και knock-out) για γονίδια που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της χοληστερόλης.

82

83

Ταξινόμηση Καρδιαγγειακών νόσων Β. Νικολάου Οι Καρδιαγγειακές νόσοι αποτελούν σύμφωνα με την παγκόσμια οργάνωση υγείας την πρώτη αιτία θανάτου παγκοσμίως. Υπολογίζεται πως το 2005 σε όλο τον κόσμο 17.5 εκατομμύρια άνθρωποι έχασαν τη ζωή τους από καρδιαγγειακές νόσους, που αντιστοιχεί στο 30% των θανάτων παγκοσμίως. Το 80% αυτών των θανάτων επιπολάζει σε χώρες χαμηλού και μέσου εισοδήματος. Επίσης, ενδεικτικά αναφέρουμε ότι στα διάφορα είδη καρκίνου, στις χρόνιες αναπνευστικές παθήσεις οφείλεται το 22%,

στις μεταδοτικές ασθένειες, τον

υποσιτισμό και την περιγεννητική θνησιμότητα το 30% και στους τραυματισμούς το 9% των θανάτων σε όλο τον κόσμο. Στην Ευρώπη το 2005 17.5 εκατομμύρια θάνατοι αποδόθηκαν σε καρδιαγγειακές νόσους, τα 8 εκατομμύρια στη στεφανιαία νόσο και τα 5.7 σε εγκεφαλικά επεισόδια. Με βάση τα στατιστικά στοιχεία της Ελλάδας του 2005 σε σύνολο 55.030 θανάτων, 7878(14.3%) οφείλονται σε στεφανιαία, 7226(13.1%) σε εγκεφαλικά και 8534 (15.5%) στα υπόλοιπα καρδιαγγειακά συμβάματα . Οι καρδιαγγειακές νόσοι προκαλούνται από διαταραχές της καρδιάς και των αγγείων και σύμφωνα με την παγκόσμια οργάνωση υγείας κατατάσσονται ως εξής: 1) Στεφανιαία νόσος 2) Εγκεφαλική νόσος 3) Περιφερική αρτηριοπάθεια 4) Υπερτασική καρδιοπάθεια 5) Ρευματική καρδιακή νόσος 6) Συγγενείς καρδιοπάθειες 7) Ανευρυσματική νόσος 8) Καρδιακή ανεπάρκεια 9) Εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση και πνευμονική εμβολή.

10) Υπόλοιπα καρδιαγγειακά νοσήματα Οι αιτίες αυτών των νόσων έχουν κατανοηθεί και μελετηθεί επαρκώς. Έχουν ενοχοποιηθεί παράγοντες, οι οποίοι ονομάζονται παράγοντες κινδύνου και οι οποίοι έχουν τα εξής χαρακτηριστικά : α) υψηλή επίπτωση στους υπό μελέτη πληθυσμούς, β) ανεξάρτητη αιτιολογική συνάφεια με την καρδιαγγειακή νόσο,

85

γ) η θεραπεία τους μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Από τα παραπάνω νοσήματα αυτά που αφορούν τα στεφανιαία

και τα εγκεφαλικά

επεισόδια αποτελούν τη συχνότερη εκδήλωση. Σε αυτές τις νοσολογικές οντότητες το κάπνισμα, η καθιστική ζωή και η μη υγιεινή διατροφή η υψηλή αρτηριακή πίεση, οι υψηλές τιμές σακχάρου και λιπιδίων, και η παχυσαρκία, αποτελούν τους

τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου των. Αντίθετα μη

τροποποιήσιμοι παράγοντες κινδύνου αποτελούν η ηλικία, το φύλο, η φυλή και η κληρονομικότητα (που αντικατοπτρίζουν τη γενετικό φορτίο των ατόμων), ενώ υπό διερεύνηση βρίσκονται και αρκετοί άλλοι. Οι παράγοντες κινδύνου ασκούν τη βλαπτική τους δράση και στα δυο φύλα με αποτέλεσμα τα διάφορα νοσήματα με διαφορετικό τρόπο. Παρόλα αυτά μόνο το 75% των καρδιαγγειακών νοσημάτων μπορεί να αποδοθεί στους παραπάνω παράγοντες, το υπόλοιπό ποσοστό αποδίδεται στη γενετική προδιάθεση του κάθε ατόμου όπως και σε παράγοντες που δεν έχουν ακόμη ανακαλυφθεί. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι ο κυριότερος μηχανισμός αιτιοπαθογένεσης των εγκεφαλικών

και

καρδιακών

επεισοδίων

είναι

διαμέσου

της

διαδικασίας

της

αθηροσκλήρωσης, δηλαδή της βλάβης του ενδοθηλίου των αγγείων και της εναπόθεσης λιπιδίων σε αυτά. Η στεφανιαία νόσος προκαλείται όταν από τη στένωση των στεφανιαίων αγγείων δεν επαρκεί το παρεχόμενο οξυγόνο για το έργο του μυοκαρδίου. Η στεφανιαία νόσος κλινικά εκδηλώνεται ως : α) σταθερά στηθάγχη, β) ασταθή στηθάγχη, γ) οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίουμε ή χωρίς ανάσπαση του ST διαστήματος και δ) τον αιφνίδιο θάνατο. Η κλινική εικόνα της σταθερής , της ασταθούς στηθάγχης και του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου,

εκδηλώνεται

συνήθως

με

άλγος

προκάρδιο,

συσφιγκτικό,

καυστικό

οπισθοστερνικό, που μπορεί να επεκτείνεται στον τράχηλο, τη μεσοπλάτιο χώρα ή ακόμη και στα άνω άκρα, κατά τη διάρκεια κόπωσης (σταθερή) ή την ηρεμία (ασταθής). Η διάρκεια του επεισοδίου είναι συνήθως από 3 έως 30 λεπτά και είναι δυνατόν να επαναλαμβάνεται. Στην περίπτωση του οξέος ισχαιμικού επεισοδίου η διάρκεια και η ένταση του πόνου είναι συνήθως μεγαλύτερη. Όπως προαναφέρθηκε εάν εκλύεται στην ήπια κόπωση και υποχωρεί με την ανάπαυση ή την λήψη υπογλωσσίως νιτρωδών αφορά την σταθερή στηθάγχη , ενώ στηθαγχικό ενόχλημα μεγαλύτερης διάρκειας αφορά την ασταθή στηθαγχη.

86

Η Καναδική εταιρεία των Καρδιαγγειακών νοσημάτων έχει ταξινομήσει τη στηθάγχη σύμφωνα με το βαθμό της σωματικής δραστηριότητας που την προκαλεί, στην: α) Κατηγορία 1 όταν εκλύεται με γρήγορη και έντονη δραστηριότητα β) Κατηγορία 2 όταν προκαλείται μικρού βαθμού περιορισμός της καθημερινής δραστηριότητας, και η στηθάγχη προκαλείται στο γρήγορο ανέβασμα κλίμακοστασίου ή ανωφέρειας , στο γρήγορο βάδισμα σε κρύο ή ζεστό περιβάλλον , μετά από γεύματα,

στο βάδισμα πάνω από δύο τετράγωνα χωρίς

ανωφέρεια ή το ανέβασμα του κλιμακοστασίου άνω του ενός ορόφου, γ) Κατηγορία 3, όταν προκαλείται σημαντικός περιορισμός της καθημερινής δραστηριότητας, και προκαλείται με το βάδισμα ενός έως δύο τετραγώνων, ή το ανέβασμα του κλιμακοστασίου ενός ορόφου και δ) Κατηγορία 4 όταν εκλύεται στην ηρεμία, και η παραμι9κρή δραστηριότητα εκλύει στηθαγχικό άλγος. Το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου εκδηλώνεται

με ανάλογη κλινική εικόνα , η δε

διάρκεια του ενοχλήματος είναι μεγαλύτερη. Αναφέρονται σπανιότερα ενοχλήματα από το γαστρεντερικό (έμετος, κοιλιακό άλγος κα.), αλλά και ακόμη σπανιότερες εντοπίσεις. Συχνά η κύρια εκδήλωση είναι η δύσπνοια. Καταστάσεις ψυχολογικού στρες μπορεί να είναι ο μηχανισμός πρόκλησης των ως άνω επεισοδίων. Αδρά τα εμφράγματα ανάλογα με το τμήμα του μυοκαρδίου που νεκρώνεται κατατάσσονται στα εμφράγματα με ανάσπαση του διαστήματος ST

και σε αυτά χωρίς

ανάσπαση του διαστήματος ST. Το κάπνισμα, η δυσλιπιδαιμία, οι υψηλές τιμές αρτηριακής πίεσης, η καθιστική ζωή, ο σακχαρώδης διαβήτης,η ηλικία, και το ανδρικό φύλο αποτελούν τους κύριους παράγοντες κινδύνου. Η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί την κατάσταση όπου η καρδιακή αντλία δεν μπορεί να ανταποκριθεί στις ανάγκες για αιμάτωση των περιφερικών ιστών. Είναι η συχνότερη αιτία νοσηλείας για ασθενείς άνω των 65 ετών, με συνέπεια τεράστιο κοινωνικό και οικονομικό κόστος. Από την μελέτη Framingham ξέρουμε ότι η

μέση επιβίωση μετά τη διάγνωση της

Καρδιακής Ανεπάρκειας ήταν (1996) για : Άνδρες 1,73 έτη & Γυναίκες 2,48 έτη. Η επιβίωση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια μικρή μόνο βελτίωση παρουσίασε την τελευταία πεντηκονταετία,

παρά την θεραπεία με

α-ΜΕΑ, AT-1,

β-αποκλειστές και

σπειρονολακτόνη . Η καρδιακή ανεπάρκεια χωρίζεται σε εκείνη με διατηρημένο κλάσμα εξωθήσεως (διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια) και εκείνη με μειωμένο κλάσμα εξωθήσεως. Επίσης σε χρονία και οξέος εμφανιζόμενη καρδιακή ανεπάρκεια.

87

Εκδηλώνεται κλινικά κυρίως με δύσπνοια στην κόπωση ή και ηρεμίας, οιδήματα κάτω άκρων, νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία και αιφνίδιο θάνατο. Αποτελεί την τελική φάση των περισσότερων υπολοίπων καρδιαγγειακών νόσων εάν μείνουν χωρίς θεραπεία, όπως είναι η στεφανιαία, η υπερτασική, η ρευματική καρδιακή νόσος και οι συγγενείς καρδιοπάθειες. Η ταξινόμηση της καρδιακής ανεπάρκειας που χρησιμοποιείται σήμερα είναι της Καρδιολογικής εταιρείας της Νέας Υόρκής η οποία κατατάσσει τους ασθενείς σε 4 κατηγορίες ανάλογα με το βαθμό της σωματικής δραστηριότητας που χρειάζεται για να προκληθούν τα συμπτώματα. Στην Κατηγορία 1 κατατάσσονται ασθενείς στους οποίους πρκαλούνται συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας σε πολύ έντονη σωματική δραστηριότητα. Στην κατηγορία 2 η συνήθης δραστηριότητα προκαλεί συμπτώματα δύσπνοιας, επομένως δημιουργείται μικρού βαθμού περιορισμός της. Συτην Κατηγορία 3 μικρότερη του κανονικού δραστηριότητα προκαλεί συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας με αποτέλεσμα το σημαντικό περιορισμό της και στην Κατηγορία 4 συμπτώματα υπάρχουν στην ηρεμία και οποιαδήποτε δραστηριότητα τα εκλύει. Τελευταία η Αμερικάνικη Καρδιολογική Εταιρεία λαμβάνοντας υπόψη τους παράγοντες κινδύνου εκδήλωσης καρδιακής ανεπάρκειας πρότεινε την ταξινόμησή της σε 4 στάδια ως εξής: α)Στάδιο 1 όπου κατατάσσονται ασθενείς υψηλού κινδύνου για καρδιακή ανεπάρκεια, χωρίς οργανική νόσο ή συμπτώματα β) άτομα με οργανική νόσο χωρίς όμως συμπτώματα κατατάσσονται στο Στάδιο 2 3)άτομα με οργανική καρδιακή νόσο και παλαιά ή πρόσφατα συμπτώματα στο Στάδιο 3 και 4)στο Στάδιο 4 άτομα με ανθεκτική καρδιακή ανεπάρκεια. Αξίζει να σημειωθεί πως παλαιότερες επιδημιολογικές παρατηρήσεις υποεκτιμούσαν τη συχνότητά της καθώς ταξινομούνταν στις αρχικές καρδιαγγειακές παθήσεις. Τα εγκεφαλικά επεισόδια προκαλούνται όταν γίνεται διακοπή της αιμάτωσης περιοχών των εγκεφάλου και εκδηλώνονται με αδυναμία ή και πλήρη πάρεση των άκρων του ίδιου ημιμορίου του σώματος, δυσαρθρία, αφασία εκπομπής, διαταραχές όρασης, σημεία ιλίγγου ή και κώμα. Κατατάσσονται στα ισχαιμικά, τα αιμορραγικά και τα παροδικά ισχαιμικά επεισόδια(επεισόδια που η νευρολογική σημειολογία διαρκεί < 1 ώρα χωρίς την ακτινολογική ύπαρξη εμφράκτου). Η περιφερική αγγειοπάθεια και ειδικότερα η περιφερική αρτηριοπάθεια προκαλείται από τη στένωση ή και απόφραξη των αρτηριών που αιματώνουν τα άνω ή κάτω άκρα και εκδηλώνεται με διαλείπουσα χωλότητα (άλγος των άκρων στην ήπια κόπωση), άλγος ηρεμίας ή ακόμη και με γάγγραινα των άκρων. Η στεφανιαία και η νόσος των εγκεφαλικών αγγείων συχνά συνυπάρχουν.

88

Η υπερτασική νόσος εκδηλώνεται με την ύπαρξη αρτηριακής πίεσης >140/90mmHg. Στην Ελλάδα η επιπολασμός της υπέρτασης υπολογίζεται στο 37% στους άνδρες και 25% στις γυναίκες. Εκτός από τη γενετική επιδεκτικότητα του κάθε ατόμου, η καθιστική ζωή, η παχυσαρκία, η ανθυγιεινή διατροφή και η ηλικία συμβάλλουν στην αιτιοπαθογένεση της . Η υπέρταση αποτελεί και η ίδια παράγοντα κινδύνου για τα περισσότερα καρδιαγγειακά νοσήματα και κυρίως για την εκδήλωση των εγκεφαλικών επεισοδίων. Διατρέχει σιωπηλά για πολλά χρόνια και στη συνέχεια εκδηλώνεται με εύκολη κόπωση και δύσπνοια. Η ρευματική καρδιακή νόσος προκαλείται από λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού από β αιμολυτικό στρεπτόκοκκο τύπου Α, που δεν θεραπεύθηκε και προκαλεί σταδιακή εκφύλιση και βλάβη των καρδιακών βαλβίδων και του μυοκαρδίου. Εκδηλώνεται με εύκολη κόπωση, δύσπνοια, λιποθυμικά επεισόδια. Επιπολάζει κυρίως σε υπανάπτυκτες χώρες και σε πληθυσμούς χαμηλού βιοτικού επιπέδου, ενώ καταγράφεται τάση ελάττωσης της συχνότητάς της παγκοσμίως. Οι συγγενείς καρδιόπαθειες αφορούν δυσπλασίες διάφορων καρδιακών δομών που υπάρχουν από τη γέννηση και οφείλονται σε γενετικούς λόγους , αλλά πολλές φορές και σε δράση διάφορων παραγόντων κατά τη διάρκεια της ενδομήτριου ζωής. Έτσι μπορεί να εκδηλωθούν με μεσοκολπικά / κοιλιακά ελλείμματα βλάβες των καρδιακών βαλβίδων, μεταθέσεις των μεγάλων αγγείων και προκαλούν κυάνωση, ταχύπνοια ή ακόμη και το θάνατο. Η αθηροσκλήρωση παραδόξως εκτός από τη στένωση των αγγείων ενοχοποιείται και για τη διάταση τους και τη δημιουργία ανευρυσμάτων. Τα ανευρύσματα είναι για μεγάλο χρονικό διάστημα ασυμπτωματικά, και μπορεί να εκδηλωθούν είτε με τη ρήξη τους με θορυβώδη συμπτωματολογία, είτε με ένα βύθιο πόνο στην κοιλιακή χώρα ή στην περιοχή που αιματώνουν. Η υψηλή αρτηριακή πίεση, η ηλικία και διάφορες νόσοι του συνδετικού ιστού συμβάλλουν στην παθογένεση τους. Η θρομβοεμβολική νόσος προκαλείται όταν θρόμβοι αίματος που οργανώνονται στις φλέβες των κάτω άκρων μεταναστεύουν στην καρδιά και τους πνεύμονες. Συνήθως προκαλούν θωρακικό άλγος επιτεινόμενο με τις αναπνευστικές κινήσεις, ταχύπνοια, δύσπνοια ή και πτώση της πίεσης. Προδιαθεσικοί παράγοντες αποτελούν η παρατεταμένη κατάκλιση, ορθοπεδικά χειρουργεία, τα διάφορα είδη καρκίνου και η λήψη ορισμένων φαρμάκων όπως είναι τα αντισυλληπτικά. Τα υπόλοιπα καρδιαγγειακά νοσήματα περιλαμβάνουν τις βαλβιδικές παθήσεις ισχαιμικής αιτιολογίας, τις αρρυθμίες, τις μυοκαρδιοπάθειες και τους πρωτοπαθείς όγκους της καρδιάς.

89

Τα καρδιαγγεικά νοσήματα αφορούν κυρίως άτομα στην πιο παραγωγική τους ηλικία, ενώ υπολογίζεται ότι το κόστος τους στην Ευρώπη το έτος 2003 έφτασε το ποσό των 168. 757 εκατομμυρίων ευρώ. Από τα παραπάνω καθίσταται σαφής η σημασία της διάγνωσης, πρόληψης και αντιμετώπισης των καρδιαγγειακών νόσων. Θα πρέπει να εφαρμοστού πολιτικές υγείας με σκοπό τη μείωση του επιπολασμού των παραγόντων κινδύνου στον πληθυσμό, και τη βελτίωση της φαρμακευτικής και νοσηλευτικής περίθαλψης.

90

Επιδημιολογία της Καρδιαγγειακής Νόσου Δημοσθένης Β. Παναγιωτάκος Λέκτορας Βιοστατιστικής - Επιδημιολογίας Χαροκοπείου Πανεπιστημίου 1.1 Βασικές αρχές επιδημιολογίας Πριν παρουσιάσουμε στοιχεία από την επιδημιολογία της καρδιαγγειακής νόσου από την Ελλάδα, αλλά και τον υπόλοιπο κόσμο, θεωρείται χρήσιμο να γίνει μια σύντομη αναφορά στις βασικές έννοιες της επιδημιολογίας, έτσι ώστε ο αναγνώστης του Κεφαλαίου να μπορεί να κατανοήσει σύνθετες ορολογίες που χρησιμοποιούνται στην επιδημιολογική έρευνα. Επιδημιολογία είναι η μελέτη της κατανομής ή της εξέλιξης διαφόρων νοσημάτων ή χαρακτηριστικών στον ανθρώπινο πληθυσμό και των παραγόντων που τα διαμορφώνουν ή μπορούν να τα επηρεάσουν [1]. Από τα κυριότερα αντικείμενα της επιδημιολογίας είναι ο προσδιορισμός της σχέσης ενός προστατευτικού ή επιβαρυντικού παράγοντα ή ενός χαρακτηριστικού (δημογραφικού, κοινωνικό-οικονομικού, βιολογικού, κλινικού κ.α.) με την υπό μελέτη νόσο. Στο σημείο αυτό πρέπει να τονισθεί ότι ο προσδιορισμός της έννοιας «νόσος» δεν είναι καθαρά ντετερμινιστικός. Ως νόσος θεωρείται κάθε παρέκκλιση από την κατάσταση υγείας. Η παρέκκλιση αυτή εκδηλώνεται υποκειμενικά με συμπτώματα και αντικειμενικά με κλινικά σημεία, που μπορεί να συνυπάρχουν ή όχι, να είναι τυπικά ή άτυπα, έκδηλα ή συγκεκαλυμμένα. Τα κυριότερα είδη επιδημιολογικής έρευνας είναι: (α) οι μελέτες επιπολασμού (συγχρονικές), όπου γίνεται απλή καταγραφή των χαρακτηριστικών των ατόμων σε δεδομένη χρονική στιγμή, χωρίς προσπάθεια αιτιολογικών συσχετίσεων, (β) οι μελέτες ασθενώνμαρτύρων, οι οποίες έχουν αναδρομικό χαρακτήρα μια και καταγράφουν τα χαρακτηριστικά τόσο των ασθενών όσο και των υγιών (μαρτύρων) συμμετεχόντων, που είχαν κατά το πρόσφατο παρελθόν. Αν και κρύβουν σφάλμα ανάκλησης της πληροφορίας, θεωρούνται ικανές για την διατύπωση υποθέσεων που αφορούν τη σχέση διαφόρων χαρακτηριστικών των ατόμων με την υποκείμενη νόσο. (γ) Τέλος, οι μελέτες με το μεγαλύτερο ερευνητικό ενδιαφέρον είναι οι προοπτικές, οι οποίες αν και ιδιαίτερα χρονοβόρες και επίπονες στη διεξαγωγή τους, μπορούν να δώσουν χρήσιμες πληροφορίες για την πιθανή αιτιολογική σχέση διαφόρων χαρακτηριστικών των ατόμων με την υπό μελέτη νόσο. Επίσης, μερικές βασικές έννοιες που χρησιμοποιούνται συχνά στην επιδημιολογία είναι οι ακόλουθες:

91

•

Επιπολασμός (prevalence) είναι η συχνότητα ενός χαρακτηριστικού (π.χ. αρτηριακής υπέρτασης) σε ένα δείγμα ή στον πληθυσμό.

•

Κίνδυνος (risk) είναι η πιθανότητα εμφάνισης της νόσου κάποια στιγμή στο μέλλον.

•

Απόλυτος κίνδυνος είναι ο αριθμός των αρχικά υγιών ατόμων που εκδηλώνουν την υπό μελέτη νόσο σε μια ορισμένη χρονική περίοδο. Αν ο απόλυτος κίνδυνος διαιρεθεί με τον αριθμό των ατόμων που παρακολουθήθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης (ή τον αριθμό των ανθρωποετών) τότε έχουμε την επίπτωση (incidence) της νόσου, η οποία όπως είναι φανερό αποτελεί μια πιθανότητα, και εκφράζεται συνήθως επί τοις εκατό (%) ή ανά 1000, 10000 100000 άτομα (ή ανθρωποέτη).

•

Παράγοντας κινδύνου (risk factor) είναι ένα ατομικό χαρακτηριστικό (π.χ. ηλικία, φύλο, καπνιστικές συνήθειες) το οποίο πιστεύεται ότι συσχετίζεται με την εκδήλωση μιας νόσου (π.χ. στεφανιαίας νόσου) ή μιας κατάστασης υγείας (π.χ. παχυσαρκίας). Ένας παράγοντας κινδύνου μπορεί να αποτελεί αιτιολογικό παράγοντα ενός νοσήματος ή να σχετίζεται πλασματικά με το νόσημα, χωρίς δηλαδή να έχει οποιαδήποτε αιτιολογική αξία.

•

Σχετικός κίνδυνος (relative risk) είναι το πηλίκο της επίπτωσης της υπό μελέτης νόσου στα άτομα που έχουν ένα συγκεκριμένο χαρακτηριστικό (π.χ. καπνιστές) προς την επίπτωση της νόσου στα άτομα που δεν έχουν αυτό το χαρακτηριστικό (π.χ. μη καπνιστές). Π.χ. λέμε ότι ο σχετικό κίνδυνος για εμφάνιση στεφανιαίας νόσου είναι 2φορές μεγαλύτερος στους καπνιστές σε σχέση με τους μη καπνιστές, αυτό σημαίνει ότι η επίπτωση της νόσου σύμφωνα με μια προοπτική επιδημιολογική έρευνα βρέθηκε να είναι διπλάσια στους καπνιστές σε σύγκριση με τους μη καπνιστές. o Στο σημείο αυτό πρέπει να τονισθεί ότι δεν πρέπει να γίνεται σύγχυση του σχετικού κινδύνου με τον όρο «σχετικός λόγος» (odds ratio), ο οποίος είναι ένα μέτρο αποτίμησης της σχέσης ενός παράγοντα με τη διερευνούμενη νόσο στις μελέτες ασθενών – μαρτύρων. Συνήθως, ο σχετικός λόγος είναι κατά πολύ διαφορετικός από τον σχετικό κίνδυνο (μεγαλύτερος), και τείνουν να συγκλίνουν μόνο όταν μελετάμε σπάνιες νόσους. Αυτό οφείλεται στον ορισμό του σχετικού λόγου που βασίζεται στο γεγονός ότι η τυχαιότητα αφορά τα χαρακτηριστικά των ατόμων και όχι την εμφάνιση της νόσου (όπως συμβαίνει για το σχετικό κίνδυνο), η οποία είναι δεδομένη στις μελέτες ασθενώνμαρτύρων (για περισσότερα δες [2]).

92

•

Όπως είναι γνωστό οι περισσότερες νόσοι δεν είναι μόνο-παραγοντικής αιτιολογίας, δηλ. δεν μπορεί ένα μόνο χαρακτηριστικό των ατόμων να προκαλέσει την εμφάνιση τους. Η πολύ-παραγοντική ανάλυση είναι ένα σύνολο στατιστικών τεχνικών (π.χ. πολλαπλή γραμμική παλινδρόμηση, πολλαπλή λογαριθμιστική παλινδρόμηση, κ.α.) με σκοπό την αποτίμηση του ρόλου ενός συγκεκριμένου χαρακτηριστικού των ατόμων (π.χ. καπνίσματος) στην εκδήλωση μιας νόσου, λαμβάνοντας υπόψη την επίδραση και των άλλων χαρακτηριστικών των ατόμων. Η καρδιαγγειακή επιδημιολογία, ειδικότερα, ασχολείται με την καταγραφή της

επίπτωσης και του επιπολασμού της καρδιαγγειακής νόσου σε διάφορους πληθυσμούς, καθώς επίσης και με τους παράγοντες που συνδράμουν στην εμφάνιση της νόσου. Δεν είναι λίγο να ειπωθεί ότι η πρόοδος στην σύγχρονη καρδιολογία οφείλεται σε μεγάλο ποσοστό στα ευρήματα επιδημιολογικών μελετών που είδαν το φως της δημοσιότητας τις δεκαετίες του 1980 και του 1990 (π.χ. της μελέτης των Επτά Χωρών, της μελέτης του Framingham, της μελέτης MONICA, καθώς επίσης και πολλών άλλων ερευνών με ιδιαίτερα τοπικό χαρακτήρα). Τα τελευταία χρόνια, και χάρις στην έντονη ανάπτυξη της βιοστατιστικής επιστήμης, το ενδιαφέρον των επιδημιολόγων έχει στραφεί και στην εκτίμηση μοντέλων πρόβλέψης του καρδιαγγειακού κινδύνου, τόσο σε ατομικό επίπεδο, όσο και σε πληθυσμιακό. Στο Κεφάλαιο αυτό θα ασχοληθούμε με την επιδημιολογία της καρδιαγγειακής νόσου, και ειδικότερα με τη συχνότητα εμφάνισης της στεφανιαίας νόσου, καθώς επίσης και τους παράγοντες που την επηρεάζουν. Θα παρουσιαστούν στοιχεία αναφορικά με την επίπτωση και τον επιπολασμό της νόσου στην Ευρώπη, την Αμερική, την Ασία, αλλά και στην Ελλάδα. Επίσης, θα γίνει αναφορά στους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, και της συχνότητας εμφάνισης τους στην Ελλάδα. Τέλος, θα παρουσιαστούν οι βασικές μεθοδολογικές αρχές κατασκευής μοντέλων κινδύνου καθώς και η εφαρμογή τους στον πληθυσμό.

1.2 Επιδημιολογία της καρδιαγγειακής νόσου, στον κόσμο. Στην ανατολή του 21ου αιώνα οι θάνατοι από καρδιαγγειακά νοσήματα τείνουν να γίνουν η πρώτη αιτία θανάτου στον ανεπτυγμένο κόσμο [3-5]. Η θνησιμότητα από καρδιαγγειακή νόσο αφορά και τα δύο φύλα, και εμφανίζει τα μεγαλύτερα ποσοστά της στις ηλικίες άνω των 55 ετών (Γράφημα 1). Κυριότερη έκφραση της καρδιαγγειακής νόσου είναι η στεφανιαία νόσος και τα αγγειακά εγκεφαλικά. Η πρώτη αξιοσημείωτη αναφορά στην καταγραφή και μελέτη της στεφανιαίας νόσου έγινε από τον Osler στο σύγγραμμα του «Lectures on Angina 93

Pectoris and Allied States» (1896) στο οποίο παρουσιάσθηκαν διάφορες εκδηλώσεις της νόσου και στοιχεία από την επιδημιολογίας της. Έκτοτε ακολούθησαν δεκάδες μελέτες ανά τον κόσμο, τις σημαντικότερες εκ των οποίων θα ανασκοπήσουμε στη συνέχεια.

Γράφημα 1: Θνησιμότητα από καρδιαγγειακή νόσο (κόκκινη επιφάνεια), καθώς και άλλες παθήσεις, ανά ηλικιακή ομάδα (Πηγή: Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας, 1999).

1.2.1 Σημαντικότερες επιδημιολογικές μελέτε. Από τις αρχές της δεκαετίας του 1950 η επιδημιολογική έρευνα στην καρδιολογία συστηματοποιήθηκε και έστρεψε το ενδιαφέρον της στους παράγοντες εκείνους που συντελούν στην αύξηση της συχνότητας της νόσου στους πληθυσμούς. Πρώτη χρονολογικά είναι η μελέτη Framingham Heart Study [6] η οποία έδωσε στην επιστημονική κοινότητα δεδομένα για την κατανόηση της αιτιολογίας της νόσου με βάση τις παρατηρήσεις ενός κλειστού πληθυσμού περίπου 8000 ατόμων της κωμόπολης Framingham, που βρίσκεται κοντά στη Βοστόνη των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής. Στη συνέχεια, στις αρχές της δεκαετίας του 1960 ακολούθησε η μελέτη των Επτά Χωρών (Seven Countries Study) του Ancel Keys και των συνεργατών του, η οποία μελέτησε 12763 άνδρες ηλικίας 40-59 ετών

94

από τις ΗΠΑ, την Ελλάδα, την Ιταλία, την Ολλανδία, την (τότε ονομαζόμενη) Γιουγκοσλαβία, την Φινλανδία και την Ιαπωνία, και συνέβαλε στο να εξαχθούν χρήσιμα συμπεράσματα για τις παρατηρηθείσες διαφορές τόσο στη συχνότητα της καρδιαγγειακής νόσου μεταξύ των πληθυσμών, όσο και στις διαφορές στον κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου υπό την επίδραση διαφόρων παραγόντων. Χαρακτηρίζεται ως η πρώτη μελέτη που ανέδειξε τον προστατευτικό ρόλο της Μεσογειακής Διατροφής στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα [7]. Πολύ πιο πρόσφατα, στις αρχές της δεκαετίας του 1980, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) διεξάγει την μεγαλύτερη, σύγχρονη, επιδημιολογική μελέτη στην καρδιολογία, η οποία συμπεριλαμβάνει 38 υπό-πληθυσμούς από 21 χώρες. Η μελέτη αυτή είναι γνωστή με την ονομασία MONICA WHO project [8], και η οποία ανέδειξε για μια ακόμα φορά τις διαφορές στην εμφάνιση της καρδιαγγειακής νόσου μεταξύ των πληθυσμών. Για παράδειγμα, δημοσιευμένα στοιχεία από την μελέτη MONICA δείχνουν την ανδρική καρδιαγγειακή θνησιμότητα να μεταβάλλεται από 500/100000 άτομα στην Φιλανδία, σε 200/100000 στις Η.Π.Α., σε 110/100000 στην Βρετανία και σε 50/100000 στο Πεκίνο. Βασιζόμενοι στις προαναφερθείσες επιδημιολογικές μελέτες αλλά και σε άλλες μελέτες παρέμβασης είμαστε μάρτυρες, ιδιαίτερα την τελευταία δεκαετία, μιας μεγάλης προόδου που αφορούσε στην διερεύνηση της αιτιολογίας, την παθοφυσιολογία αλλά και τη θεραπεία της καρδιαγγειακής νόσου.

1.2.2 Θνησιμότητα, επίπτωση και επιπολασμός της καρδιαγγειακής νόσου Σύµφωνα µε στοιχεία του Παγκόσµιου Οργανισµού Υγείας, το 2002 το 23% του συνόλου των θανάτων παγκοσµίως (Γράφημα 2) αποδόθηκε στα καρδιαγγειακά νοσήµατα (16,7 εκατοµµύρια θάνατοι). Από αυτούς τους θανάτους, περίπου οι μισοί (δηλ. 7,22 εκατοµµύρια) αποδόθηκαν στη στεφανιαία νόσο, ενώ 5,5 εκατοµµύρια θάνατοι αποδόθηκαν σε αγγειακό εγκεφαλικό. Τα καρδιαγγειακά νοσήµατα είναι η κύρια αιτία θανάτου και στην Ευρώπη (Γράφημα 3). Σχεδόν το 50% του συνόλου των θανάτων στην Ευρώπη αποδίδεται στα καρδιαγγειακά νοσήµατα (54% στις γυναίκες και 43% στους άνδρες), ενώ σε απόλυτους αριθμούς έχουμε περίπου 4 εκατοµµύρια καρδιαγγειακούς θανάτους ετησίως.

95

Γράφηµα 2: Αιτίες θανάτου για το έτος 2002, παγκοσµίως (Πηγή: The Atlas of Heart disease and Stroke, http://www.who.int/cardiovascular_diseases/resources/atlas/en/).

Γράφηµα 3: Αίτιες θανάτου για το 2000 στην Ευρώπη (Πηγή: Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας). Σύµφωνα µε τα τελευταία στοιχεία της Αµερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (Πηγή: www.americanheart.org), οι καρδιαγγειακές παθήσεις ήταν η κυριότερη αιτία θανάτου και στις ΗΠΑ. Τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες η στεφανιαία νόσος και το αγγειακό εγκεφαλικό ευθύνονταν για το 38% των θανάτων (1 στους 2,6 θανάτους) που σηµειώθηκαν το 2002. Επιπλέον, το 2002 ο ρυθµός πρώιµου θανάτου (δηλαδή σε άτομα <65 ετών) από καρδιαγγειακές παθήσεις ήταν 320,5 ανά 100000 άτοµα (380,4 για τους άνδρες και 273,4 για τις γυναίκες), ενώ αξιοσηµείωτη ήταν η µμεταβλητότητα µμεταξύ των διαφόρων φυλών (λευκή και αφρό-αμερικανική). Συγκεκριμένα, το 2002 ο ρυθµός θανάτου από τη στεφανιαία νόσο ήταν 170,8 ανά 100000 άτοµα και ήταν σημαντικά υψηλότερος στην αφρό-αμερικανική

96

φυλή σε σχέση με τη λευκή, καθώς επίσης στους άνδρες σε σχέση µε τις γυναίκες (3-4 φορές υψηλότερος). Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι κατά τη δεκαετία 1992-2002 ο ρυθµός θανάτου από τη στεφανιαία νόσο στις ΗΠΑ µμειώθηκε κατά 26,5%, γεγονός που αποδίδεται στα μέτρα πρόληψης που έχει λάβει η πολιτεία, αλλά και στην βελτίωση των θεραπευτικών μεθόδων. Παρόμοια ποσοστά με τις ΗΠΑ παρατηρήθηκαν και στον Καναδά, όπου το 1999 το 35% των θανάτων στους άνδρες και το 37% των θανάτων στις γυναίκες αποδόθηκε στα καρδιαγγειακά νοσήµατα. (Πηγή: Heart and Stroke Foundation of Canada, www.heartandstroke.ca). Στοιχεία για την επίπτωση και τον επιπολασμό της καρδιαγγειακής νόσου στον κόσμο σπανίζουν, μια και είναι εξαιρετικά δύσκολη και με μεθοδολογικά προβλήματα καταγραφής της νόσου, η διεξαγωγή κατάλληλων επιδημιολογικών ερευνών. Με βάση τα περιορισμένα λοιπόν στοιχεία, στις ΗΠΑ ο επιπολασµός της στεφανιαίας νόσου το έτος 2002 εκτιμάται από το Center of Disease Control (CDC) ότι ήταν 6,9% (5,6% για τις γυναίκες και 8,4% για τους άνδρες), ενώ η ετήσια επίπτωση της νόσου (το 2001) ήταν 442,5 ανά 100000 άτοµα. Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει στοιχεία για την επίπτωση της στεφανιαίας νόσου ανά 100000 άτομα ηλικίας 35-64 ετών που συμμετείχαν στην μελέτη MONICA του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας [8]. Προσεκτική ανάγνωση των στοιχείων του Πίνακα φανερώνει την μεταβλητότητα της επίπτωσης της καρδιαγγειακής νόσου από χώρα σε χώρα, αλλά και μεταξύ ανδρών και γυναικών. Πίνακας 1. Ετήσια επίπτωση στεφανιαίας νόσου ανά 100000 άτομα (μελέτη MONICA) Πληθυσµός Άνδρες Γυναίκες Φιλανδία-Επαρχεία Κουόπιο 718 124 Φιλανδία-Τούρκου 549 94 Φιλανδία-Βόρεια Καρέλια 835 145 Ηνωµένο Βασίλειο – Γλασκόβη 777 265 Ηνωµένο Βασίλειο - Μπέλφαστ 695 188 Πολωνία – Ταρνοµπρεζκ 461 110 Πολωνία - Βαρσοβία 586 153 Καναδάς – Χάλιφαξ 523 139 ∆ανία – Γκλόστραπ 517 140 Τσεχία - Τσεχία 515 101 Σουηδία – Βόρεια Σουηδία 509 119 Λιθουανία - Κάουνας 498 80 Βέλγιο - Γάνδη 346 77 Βέλγιο – Σαρλερουά 487 118 Ισλανδία – Ισλανδία 486 99 Αυστραλία – Νιουκάστλ 479 153 Ρωσία – Μόσχα 477 92 Ρωσία – Νοβοσίµπρισκ 464 111 Νέα Ζηλανδία-Οκλάντ 434 115

97

ΗΠΑ – Στάνφορντ Γιουγκοσλαβία – Νόβι - Σαντ Αυστραλία – Περθ Γερµανία-Όγκσµπαρκ Γερµανία - Βρέμη Γερµανία – Ανατ. Γερµανία Σουηδία – Γκέτεµποργκ Γαλλία - Τουλούζη Γαλλία - Λίλ Γαλλία – Στρασβούργο Ελβετία – Φραµπουργκ Ελβετία - Τισίνο Ιταλία - Μπριάνζα Ιταλία - Φρίουλη Ισπανία - Καταλονία Κίνα - Πεκίνο

431 422 389 286 361 370 363 233 298 292 231 290 279 253 210 81

134 101 92 63 81 78 84 36 64 64 42 47 35 35

Το Γράφημα 4 επιβεβαιώνει τα στοιχεία που παρουσιάσθηκαν στον Πίνακα 1, αναφορικά με την μεταβλητότητα στη θνησιμότητα της καρδιαγγειακής νόσου στην Ευρώπη. Είναι χαρακτηριστική η αυξημένη θνησιμότητα στις χώρες της Ανατολικής Ευρώπης, σε σύγκριση με αυτές της Δυτικής, αλλά και της Νότιας Ευρώπης.

Γράφημα 4: Τυποποιημένη θνησιμότητα από καρδιαγγειακές παθήσεις σε άνδρες και γυναίκες της Ευρώπης, το 2001 (Πηγή: Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας).

98

1.3 Θνησιμότητα, επίπτωση και επιπολασμός καρδιαγγειακής νόσου, στην Ελλάδα Σύµφωνα µε στοιχεία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για το έτος 2001, το 56% του συνόλου των θανάτων στις γυναίκες και το 45% των θανάτων τους άνδρες, αποδόθηκε στα καρδιαγγειακά νοσήµατα. Επίσης, στις µεν γυναίκες, η πιο συχνή αιτία θανάτου µμεταξύ των καρδιαγγειακών παθήσεων ήταν το αγγειακό εγκεφαλικό, ενώ στους άντρες η στεφανιαία νόσος (Γράφημα 5).

Γράφημα 5: Ποσοστά των θανάτων από τα διάφορα καρδιαγγειακά νοσήµατα στην Ελλάδα το 2001 (Γυναίκες: αριστερά και Άνδρες: δεξιά) Σύµφωνα µε την Εθνική Στατιστική Υπηρεσία της Ελλάδος (ΕΣΥΕ) περίπου 51600 θάνατοι σε σύνολο 105529 θανάτων (περίπου το 49%), το έτος 2003 οφείλονταν σε καρδιαγγειακές παθήσεις. Αναλυτικά, ο αριθµός των θανάτων που αποδόθηκε σε κάθε πάθηση του καρδιαγγειακού συστήµατος περιγράφεται στον Πίνακα 2. Πίνακας 2: Θάνατοι από καρδιαγγειακές παθήσεις στην Ελλάδα (έτος 2003). Νόσος εγκεφαλικών αγγείων Νοσήµατα της πνευµονικής κυκλοφορίας και άλλες µμορφές καρδιοπάθειας Ισχαιµική καρδιοπάθεια Υπερτασική νόσος Άλλα νοσήµατα του κυκλοφορικού συστήµατος Πηγή: ΕΣΥΕ

18468 17840 14067 1226 1150

Φαίνεται, λοιπόν, ότι στην Ελλάδα του 2003 η στεφανιαία νόσος ήταν η τρίτη αιτία θανάτου και ευθυνόταν για το 13,3% του συνόλου των θανάτων, ενώ πρώτη αιτία θανάτου ήταν η νόσος των αγγειακών εγκεφαλικών (17,5% του συνόλου των θανάτων). Το 1999, ο τυποποιηµένος κατά ηλικία ρυθµός θανάτου ανά 100000 από τις καρδιαγγειακές παθήσεις ήταν στους µεν άνδρες 264,72 και στις γυναίκες 203,40. Από το 1956 ως το 1988 ο ετήσιος ρυθµός θανάτου αυξάνεται τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. Όµως, µμετά το 1988 ως και το 1999 (όπου είναι τα τελευταία επίσηµα στοιχεία που διαθέτουµε), παρατηρείται µμείωση του ρυθµού και στα δύο φύλα. (Γράφημα 6).

99

Πίνακας 3: Τυποποιηµένος ανά ηλικία- ρυθµός θανάτου ανά 100000, στην Ελλάδα το έτος 1999. Αιτία θανάτου Άνδρες Γυναίκες Όλες οι αιτίες 624,16 407,87 Ασθένειες του κυκλοφορικού 264,72 203,40 συστήµατος Ισχαιµική καρδιοπάθεια 93,35 39,20 Οξύ έµφραγµα του µμυοκαρδίου 70,84 27,25 Αγγειακό εγκεφαλικό 79,23 79,65 Υπερτασική νόσος 4,77 4,40 Χρόνια ρευµατική καρδιοπάθεια 0,06 0,06 Πηγή: Global Cardiovascular Infobase (http://www.cvdinfobase.ca/) Ειδικότερα για την στεφανιαία νόσο, η θνησιµότητα στους άνδρες ηλικίας 45-74 σχεδόν διπλασιάστηκε από το 1956 στο 1978. Στη συνέχεια και για µία δεκαετία, ο ρυθµός αύξησης μετριάστηκε, ενώ µμετά το 1990 άρχισε να µμειώνεται. Στις γυναίκες, η θνησιµότητα αυξανόταν µμέχρι το 1990, σε µμικρότερο βαθµό από ότι στους άνδρες, και µμετά το 1990 άρχισε να µμειώνεται (Γράφημα 6) [9].

Γράφημα 6: Τάση του τυποποιηµένου ανά ηλικία ρυθµού θανάτου από τη στεφανιαία νόσο σε άνδρες και γυναίκες στην Ελλάδα (1956-1999). (Πηγή: Global Cardiovascular Infobase http://www.cvdinfobase.ca/) Κατά τη διάρκεια των πρώτων 25 χρόνων παρακολούθησης των πληθυσµών της Κρήτης και της Κέρκυρας που συµµετείχαν στη µμελέτη των Επτά Χωρών, προέκυψε ότι στην

100

Κρήτη, το 41% του συνόλου των θανάτων που σηµειώθηκαν σε αυτή την περίοδο αποδόθηκαν στις καρδιαγγειακές παθήσεις (15% στη στεφανιαία νόσο), ενώ στην Κέρκυρα το ποσοστό ανερχόταν σε 45% του συνόλου των θανάτων (24% στη στεφανιαία νόσο) [10]. Ο τυποποιηµένος κατά ηλικία 25ετής ρυθµός θανάτου ανά 1000 πρόσωπο-έτη από στεφανιαία νόσο βρέθηκε να είναι: 25 θάνατοι / 1000 πρόσωπο-έτη στην Κρήτη και 48 θάνατοι /1000 ανρωποέτη στην Κέρκυρα. Τέλος, κατά τη διάρκεια των 40 ετών παρακολούθησης των ατόμων της Κέρκυρας που συµµετείχαν στη µμελέτη των Επτά Χωρών (1961-2001), προέκυψε ότι όσον είχαν σηµειωθεί 461 θάνατοι από τα 529 άτοµα που αρχικά είχαν εισαχθεί στη µμελέτη (87% θνησιμότητα). Αναλυτικότερα, 120 θάνατοι (23%) αποδόθηκαν στη στεφανιαία νόσο, 74 θάνατοι (14%) σε αγγειακό εγκεφαλικό, 118 θάνατοι (22%) σε καρκίνο και 149 θάνατοι (41%) σε άλλα αίτια. Ο τυποποιηµένος κατά ηλικία 40ετής ρυθµός θανάτου ανά 1000 πρόσωπο-έτη, βρέθηκε να είναι 33 θάνατοι / 1000 πρόσωπο-έτη από όλες τις αιτίες και 8 θάνατοι / 1000 πρόσωπο-έτη από τη στεφανιαία νόσο [11]. Πρόσφατα, η μελέτη GREECS [12] που μελέτησε την επίπτωση του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και ασταθής στηθάγχη) σε δείγμα 6 νοσοκομείων της χώρας (Ιπποκράτειο Γ.Ν. στην Αθήνα

και τα νοσοκομεία της Λαμίας, Καρδίτσας,

Χαλκίδας, Καλαμάτας και της Ζακύνθου), κατά τα έτη 2003-2004, έδειξε ότι η ετήσια επίπτωση της νόσου ήταν 22,6 ανά 10.000 άτοµα (34 ανά 10.000 άνδρες και 11 ανά 10.000 γυναίκες). Η μέση ηλικία των ανδρών ασθενών ήταν σαφώς μεγαλύτερη αυτής των γυναικών (65±13 ετών οι άνδρες και 62±11 ετών οι γυναίκες), ενώ η αναλογία ανδρών προς γυναικών ήταν 3 προς 1. Επίσης παρατηρήθηκε μία έντονη εποχικότητα στον αριθμό των εισαγωγών, σε όλα τα νοσοκομεία της μελέτης. Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων το χειμώνα (29%), σε σύγκριση με την άνοιξη (27%), το φθινόπωρο (24%) και το καλοκαίρι (20%), ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία αλληλεπίδραση ανάμεσα στο φύλο των ασθενών και την εποχή εμφάνισης της νόσου.

1.4 Παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου.

1.3.1 Οι «κλασσικοί» παράγοντες κινδύνου. Η καρδιαγγειακή νόσος είναι πολυπαραγοντική και είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη στην εκτίμηση του κινδύνου το σύνολο των παραγόντων που προδιαθέτουν στην ανάπτυξή της. Πριν από μερικά χρόνια οι σχετικές οδηγίες πρόληψης των διαφόρων επιστημονικών εταιρειών εστιάζονταν στην εκτίμηση ενός παράγοντα κινδύνου, αντί να εκτιμάται ο 101

συνολικός κίνδυνος που προκύπτει από το συνδυασμό όλων των χαρακτηριστικών του ατόμου, όπως γίνεται στις ημέρες μας (global risk assessment). Εξάλλου αυτό γίνεται και στην κλινική πράξη, όπου ο ιατρός ασχολείται με τον ασθενή ως σύνολο παραγόντων κινδύνου και όχι με ένα μέρος του κινδύνου που διατρέχει από ένα παράγοντα, όπως π.χ. η υψηλή χοληστερόλη. Δεν είναι υπερβολή να λεχθεί ότι η αναγνώριση μετρήσιμων μεγεθών που σχετίζονται με την καρδιαγγειακή νόσο αποτελεί μία από τις σημαντικότερες προόδους στη σύγχρονη καρδιολογία. Τα μετρήσιμα μεγέθη, οι παράγοντες κινδύνου δηλαδή, είναι σημαντικοί για δύο λόγους: • Είναι καθοριστικοί παράγοντες για την εκτίμηση του βαθμού του κινδύνου που διατρέχει ένα άτομο για την μελλοντική εμφάνιση της νόσου και, • αποτελούν στόχο θεραπευτικών παρεμβάσεων. Όπως έχει γίνει αντιληπτό, τα τελευταία χρόνια υπάρχει ένας «πληθωρισμός» παραγόντων που φιλοδοξούν να συμπεριληφθούν στον κατάλογο των παραγόντων κινδύνου. Οι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου διακρίνονται σε πολλές κατηγορίες. Η πιο συνήθης κατηγοριοποίηση είναι σε: (α) τροποποιήσιμους, και (β) σε μη τροποποιήσιμους (Πίνακας 4, [13, 14, 15]). Πίνακας 4: Παράγοντες κινδύνου εκδήλωσης στεφανιαίας νόσου. Τροποποιήσιμοι παράγοντες Μη τροποποιήσιμοι παράγοντες Κάπνισμα Ανδρικό φύλο Αρτηριακή υπέρταση Ηλικία Σακχαρώδης διαβήτης Οικογενειακό ιστορικό πρώιμης Δυσλιπιδαιμίες στεφανιαίας νόσου Παχυσαρκία Κατανομή στεφανιαίων αρτηριών Ανθυγιεινή διατροφή Γενετικά χαρακτηριστικά Καθιστική ζωή Άγχος, κατάθλιψη Χαμηλό κοινωνικό-οικονομικό επίπεδο Κάποιοι από τους παράγοντες κινδύνου μπορούν να χαρακτηρισθούν ως πρωτογενείς (π.χ. κάπνισμα, αρτηριακή υπέρταση, κλπ) και άλλοι ως δευτερογενείς (π.χ. κοινωνικόοικονομικό επίπεδο), και οι οποίοι πυροδοτούν άλλους πρωτογενείς παράγοντες, συμβάλλοντας με τον τρόπο αυτό στην εκδήλωση της νόσου. Η γενική αποδοχή ενός παράγοντα ως αιτιολογικού στην εκδήλωση της καρδιαγγειακής νόσου απαιτεί πλήθος ισχυρών ενδείξεων, όπως ομοιομορφία των ευρημάτων μεταξύ των επιδημιολογικών μελετών

102

και γενικεύσιμα αποτελέσματα σε όλες τις ομάδες πληθυσμού (π.χ. νέοι και ηλικιωμένοι, άνδρες και γυναίκες, μεταξύ διαφορετικών πληθυσμών κ.λ.π.). Απαιτείται επίσης να αποκαλυφθούν οι βιολογικοί μηχανισμοί μέσω των οποίων προωθούν την αθηροσκλήρυνση ή την εκδήλωση ενός καρδιαγγειακού επεισοδίου, όπως και ότι δρουν επιπρόσθετα με τους άλλους παράγοντες κινδύνου. Σημαντικό είναι επίσης να αποδειχθεί ότι η τροποποίησή τους μέσω μιας παρεμβάσεως έχει ως αποτέλεσμα την άρση της δράσεώς τους. Η ικανοποίηση όλων αυτών των προϋποθέσεων είναι απαραίτητη για τη καταγραφή του υπό μελέτη παράγοντος, ως παράγοντα κινδύνου. Πρέπει δε να επισημανθεί ότι για πολλούς από τους νεότερους παράγοντες κινδύνου που θα αναφερθούμε στη συνέχεια, οι προαναφερθείσες προϋποθέσεις δεν έχουν πλήρως αποδειχθεί. Οι θεωρούμενοι ως καθιερωμένοι (κλασσικοί) παράγοντες κινδύνου, δηλαδή η αυξημένη ηλικία, το κάπνισμα, η υψηλή χοληστερόλη, η χαμηλή HDL χοληστερόλη, η αρτηριακή υπέρταση και σακχαρώδης διαβήτης, κ.α. που παρουσιάσθηκαν στον Πίνακα 4, σύμφωνα με στοχαστικά μοντέλα μπορούν να εξηγήσουν το 90% του επιπλέον κινδύνου για εμφάνιση στεφανιαίας νόσου στο γενικό πληθυσμό, αλλά εξηγούν μόνο το 50% περίπου της μεταβλητότητας της νόσου μεταξύ των πληθυσμών [13]. Είναι επίσης χαρακτηριστικό ότι η πλειονότητα των ατόμων με ένα παράγοντα κινδύνου δεν παρουσιάζουν κάποιο καρδιαγγειακό επεισόδιο, αλλά και ένας σημαντικός αριθμός ατόμων με έμφραγμα του μυοκαρδίου

δεν

παρουσιάζουν

παράγοντες

κινδύνου,

κάνοντας

την

μελέτη

της

επιδημιολογίας της νόσου εξαιρετικά πολύπλοκη. Πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι η θεραπευτική παρέμβαση σε ένα παράγοντα κινδύνου για την πρόληψη ενός μελλοντικού επεισοδίου δεν είναι πάντοτε επιτυχής. Η θεραπεία π.χ. της αρτηριακής υπέρτασης δεν εξασφαλίζει μείωση του κινδύνου εμφάνισης ενός αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Είναι εύλογο, επομένως να διατυπωθεί το ερώτημα: «Μήπως οι νεότεροι παράγοντες κινδύνου μπορεί να παίξουν σημαντικό ρόλο στη συμπλήρωση του αιτιολογικού μωσαϊκού της καρδιαγγειακής νόσου και επομένως, στη στρατηγική της πρόληψης της;».

1.3.2 Οι «νεώτεροι» παράγοντες κινδύνου. Όπως προαναφέρθηκε οι μέχρι σήμερα κλασσικοί παράγοντες κινδύνου δεν είναι επαρκείς για να εξηγήσουν το σύνολο της αιτιολογίας της καρδιαγγειακής νόσου. Το «κενό» που δημιουργείται σχετικά με την ερμηνεία των καρδιαγγειακών επεισοδίων από την παρουσία ή μη των κλασσικών παραγόντων προσπάθησαν να καλύψουν άλλοι, «νεώτεροι» παράγοντες κινδύνου. Για παράδειγμα, η απολιποπρωτεϊνη Β φαίνεται να συσχετίζεται με την κλινική εκδήλωση στεφανιαίας νόσου περισσότερο από την ολική χοληστερόλη. Επίσης, 103

πολλοί ερευνητές υποστηρίζουν ότι η ατμοσφαιρική ρύπανση, η θερμοκρασία του περιβάλλοντος, καθώς επίσης και διάφοροι βιοχημικοί δείκτες που εκφράζουν χρόνια συστηματική φλεγμονή (π.χ. ομοκυστείνη, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, ιντερλευκίνη -6, ινωδογόνο, νεκρωτικός παράγοντας όγκου-α, ενεργοποιητής του πλασμινογόνου, κυτταρικά μόρια

προσκόλλησης,

φωσφολιπάση

Α2,

αριθμός

των

λευκών

αιμοσφαιρίων,

μεταλλοπρωτεϊνάση του πλάσματος, κ.α.) αποτελούν παράγοντες που προάγουν την αθηροσκλήρωση και κατά συνέπεια την καρδιαγγειακή νόσο [16, 17, 18]. Στο σημείο αυτό πρέπει να τονισθεί ότι η «πηγή» της φλεγμονής είναι ακόμα άγνωστη σε μεγάλο βαθμό. Διάφοροι παράγοντες έχουν προταθεί ως ενεργοποιητές αυτής της φλεγμονώδους διεργασίας, όπως λοιμώξεις από μικροοργανισμούς και οποιοσδήποτε άλλος παράγοντας που μπορεί να οδηγήσει σε τραυματισμό του ενδοθηλίου, όπως υπεργλυκαιμία, κάπνισμα, οξειδωμένη LDL χοληστερόλη, ελεύθερες ρίζες, ή οξύ stress στο αγγείο από υπέρταση. Γενετικοί παράγοντες μπορούν επίσης να διαδραματίσουν καθοριστικό ρόλο στο βαθμό ή τη διάρκεια της φλεγμονώδους απάντησης από άτομο σε άτομο. Όμως, αυτές οι γενετικές επιδράσεις δεν έχουν ξεκαθαριστεί πλήρως. Τέλος, πρέπει να σημειωθεί ότι σε σύγκριση με τους «κλασσικούς» παράγοντες κινδύνου, ο όγκος των ενδείξεων είναι σημαντικά μικρότερος και ασθενέστερος για τους «νεώτερους» δείκτες που έχουν κατά καιρούς προταθεί, ενώ τα ευρήματα και η συνέπεια τους σε σχέση με την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου, ποικίλουν από μελέτη σε μελέτη.

1.3.2 Παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου στην Ελλάδα Η στεφανιαία νόσος στον Ελληνικό πληθυσμό έχει απασχολήσει, κατά καιρούς, αρκετούς ερευνητές [19, 20, 21]. Δύο σύγχρονες επιδημιολογικές μελέτες που μελέτησαν τη σχέση πολλών κλασσικών αλλά και νεώτερων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου στον Ελληνικό πληθυσμό είναι η μελέτη ασθενών-μαρτύρων CARDIO2000 [22] και η μελέτη ΑΤΤΙΚΗ [23]. Η μελέτη CARDIO2000 συμπεριέλαβε 1014 τυχαία επιλεγμένους ασθενείς με πρώτη εκδήλωση στεφανιαίας νόσου (οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ασταθή στηθάγχη) και 1117 εξομοιωμένους κατά φύλο, ηλικία, και γεωγραφική περιοχή, μάρτυρες χωρίς καμία υποψία καρδιαγγειακής νόσου στο ιστορικό τους. Η επικρατούσα ηλικιακή κατηγορία για τους άνδρες στεφανιαίους ασθενείς ήταν τα 50 έως 59 έτη, ενώ για τις γυναίκες ασθενείς τα 60 έως 69 έτη. Από τα βασικότερα ευρήματα της μελέτης ήταν η ανάδειξη του προστατευτικού

104

ρόλου της Μεσογειακής διατροφής στην πιθανότητα παρουσίας καρδιαγγειακής νόσου, ακόμα και σε άτομα που είχαν αρτηριακή υπέρταση, υπερχοληστερολαιμία, ήταν καπνιστές και υιοθετούσαν πρότυπο καθιστικής ζωής. Επίσης, από την μελέτη αυτή φάνηκε ότι η παρουσία καταθλιπτικών συμπτωμάτων επηρεάζει περισσότερο τις γυναίκες και λιγότερο τους άνδρες στην εμφάνιση της στεφανιαίας νόσου. Τέλος, από τα σημαντικότερα ευρήματα της μελέτης ήταν η σχέση του παθητικού καπνίσματος με την εκδήλωση οξέος στεφανιαίου επεισοδίου, ανεξαρτήτως διαφόρων πιθανών συγχιτικών παραγόντων. Η μελέτη ΑΤΤΙΚΗ είναι μια συγχρονική έρευνα (επιπολασμού) που μελέτησε στοιχεία από 3042 άνδρες και γυναίκες που κατοικούν στο λεκανοπέδιο της Αττικής κατά τα έτη 2001-2002. Οι συμμετέχοντες ήταν χωρίς καρδιαγγειακές ή άλλες χρόνιες παθήσεις. Στον Πίνακα 5 παρουσιάζονται ορισμένα από τα χαρακτηριστικά των ατόμων του δείγματος. Αν αναλογιστεί κανείς ότι στο λεκανοπέδιο κατοικούν περίπου το 50% του πληθυσμού της χώρας, τα αποτελέσματα της μελέτης εκφράζουν σε σημαντικό βαθμό την κατανομή των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου στον αστικό πληθυσμό της Ελλάδας. Όπως φαίνεται και από τα στοιχεία του Πίνακα 5 αξιοσημείωτο ποσοστό ανδρών και γυναικών ήταν υπερτασικοί. Επίσης, συστολική υπέρταση (συστολική αρτηριακή πίεση > 140 mmHg) βρέθηκε σε ποσοστό 6% εκ των ανδρών και 6% εκ των γυναικών, ενώ διαστολική υπέρταση (διαστολική αρτηριακή πίεση >90 mmHg) καταγράφηκε στο 7% των ανδρών και το 3% των γυναικών. Η πλειονότητα των ανδρών (64%) και των γυναικών (42%) υπερτασικών δεν ελάμβαναν αντί-υπερτασική θεραπεία, ενώ από αυτούς που βρίσκονταν υπό αγωγή, μόνο το 36% ήταν ικανοποιητικά ρυθμισμένοι. Από αυτούς που είχαν υψηλές τιμές

ολικής

χοληστερόλης (>200 mg/dL), το 40% των ανδρών και το 30% των γυναικών δήλωσε ότι δεν το γνώριζε, ενώ το 15% των ανδρών και το 14% των γυναικών είχαν επίπεδα ολικής χοληστερόλης μεγαλύτερα των 240 mg/dL. Από όσους ήδη γνώριζαν τις παθολογικές τιμές των λιπιδίων τους, το 37% των ανδρών και το 35% των γυναικών ακολουθούσαν ειδική διαιτητική αγωγή, ενώ το 32% των ανδρών και το 22% των γυναικών ήταν υπό υπολιπιδαιμική αγωγή. Τέλος, όπως φαίνεται στον Πίνακα 5 το 8% των ανδρών και το 6% των γυναικών είχαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ενώ ο επιπολασμός του διαβήτη αυξάνεται αναλογικά με την ηλικία (και στα δυο φύλα). Ειδικότερα, το 2% των ανδρών και το 1% των γυναικών πριν την ηλικία των 45 ετών καταγράφηκαν ως διαβητικοί, ενώ μετά την ηλικία των 65 ετών διαβητικοί ήταν το 29% των ανδρών και το 21% των γυναικών.

105

Πίνακας 5: Δημογραφικά, βιοχημικά, κλινικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στη μελέτη ΑΤΤΙΚΗ Άνδρες Γυναίκες p Κάπνισμα 51% 39% <0,001 Καθιστική ζωή 57% 59% 0,005 Συστολική αρτηριακή πίεση (mm Hg) 126 ± 38 119 ± 36 < 0,001 Διαστολική αρτηριακή πίεση (mm Hg) 82 ± 30 76 ± 14 < 0,001 Επιπολασμός αρτηριακής υπέρτασης 37% 25% < 0,001 Ολική χοληστερόλη (mg/dL) 195 ± 42 191 ± 41 0,017 Επιπολασμός υπερχοληστερολαιμίας 46% 40% 0,023 HDL-χοληστερόλη (mg/dL) 44 ± 15 52 ± 14 < 0,001 LDL-χοληστερόλη (mg/dL) 125 ± 38 118 ± 36 0,001 Τριγλυκερίδια (mg/dL) 138 ± 57 103 ± 56 0,001 Γλυκόζη πλάσματος (mg/dL) 96 ± 31 90 ± 21 < 0,001 Επιπολασμός σακχαρώδους διαβήτη 8% 6% 0,511 (τύπου 2) Δείκτης μάζας σώματος (kg/m2) 27,4 ± 4 25,3 ± 5 < 0,001 Επιπολασμός παχυσαρκίας 20% 15% 0,001 C-αντιδρώσα πρωτεΐνη(mg/L) 1,8 ± 1.9 1,7 ± 2.0 0,441 Λευκά αιμοσφαίρια (Χ10000 counts) 7,0 ± 2 6,5 ± 2 0,001 Ομοκυστείνη (μmol/L) 13 ± 6 10 ± 5 0,001 Ινωδογόνο (mg/dL) 301 ± 67 319 ± 72 0.001 Η τελευταία στήλη εκφράζει το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας για τους ελέγχους που αφορούν τις διαφορές στα χαρακτηριστικά μεταξύ των δύο φύλων. Π.χ. μπορούμε να πούμε ότι οι άνδρες είναι πιο συχνά καπνιστές σε σύγκριση με τις γυναίκες, κάνοντας στατιστικό σφάλμα μικρότερο από 1/1000. Από τα σημαντικότερα ευρήματα της μελέτης ΑΤΤΙΚΗ, πέρα της καταγραφής των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου (Πίνακας 5), ήταν και τα εξής: η αντιφλεγμονώδης και αντιαρρυθμιογόνος δράση της Μεσογειακής διατροφής, η σχέση του παθητικού καπνίσματος με τα αυξημένα επίπεδα φλεγμονής και θρόμβωσης, η προστατευτική επίδραση της σωματικής δραστηριότητας σε δείκτες φλεγμονής και γλυκαιμικού ελέγχου, ο ρόλος του χαμηλού μορφωτικού επιπέδου στον αυξημένο επιπολασμό των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου, και τα αυξημένα επίπεδα διαφόρων δεικτών φλεγμονής σε άτομα που είχαν καταθλιπτικά συμπτώματα και αγχώδεις διαταραχές.

1.5 Τα μοντέλα εκτίμησης του καρδιαγγειακού κινδύνου. Κατά τη διάρκεια του δεύτερου μισού το 20ου αιώνα δημοσιεύθηκαν διάφορες εργασίες σχετικά με μοντέλα εκτίμησης του καρδιαγγειακού κινδύνου, ειδικότερα της στεφανιαίας νόσου. Τα περισσότερα από αυτά τα μοντέλα αφορούσαν καρδιαγγειακή θνησιμότητα, μια και η νοσηρότητα ήταν δύσκολο να αποτιμηθεί σε πολλές περιπτώσεις.

106

Μέσω των μοντέλων κινδύνου υπολογίζεται ο κίνδυνος εκδήλωσης θανατηφόρου ή μη επεισοδίου στο προσεχές χρονικό διάστημα, λαμβάνοντας υπόψη διάφορα χαρακτηριστικά των ατόμων, όπως η ηλικία, το φύλο, τα επίπεδα αρτηριακής πίεσης, ολικής χοληστερόλης, τις καπνιστικές συνήθειες, κ.α. Η κατασκευή ενός μοντέλου κινδύνου βασίζεται, κυρίως, σε επιδημιολογικές μελέτες προοπτικής παρακολούθησης. Μέσω αυτών των μελετών αποτιμούνται τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού κατά την έναρξη της παρακολούθησης και συσχετίζονται με την εκδήλωση ή όχι μιας συγκεκριμένης νόσου, μέσω του υπολογισμού του απόλυτου και του σχετικού κινδύνου. Τα μοντέλα κινδύνου παίζουν σημαντικό ρόλο στην πρωτοβάθμια πρόληψη μια και μπορούν να υπολογίζουν τον αριθμό των πιθανών συμβαμάτων τα προσεχή χρόνια, αλλά και τον κίνδυνο που διατρέχει ένα άτομο να εκδηλώσει τη νόσο με βάση τα χαρακτηριστικά που έχει τη δεδομένη στιγμή. Δυστυχώς όμως δεν χρησιμοποιούνται συχνά στην καθημερινή πράξη, λόγω μεθοδολογικών προβλημάτων που θα συζητηθούν στη συνέχεια. Από τις αρχές της δεκαετίας του 1980 μέχρι και τις ημέρες μας έχουν παρουσιασθεί στη βιβλιογραφία διάφορα μοντέλα εκτίμησης του καρδιαγγειακού κινδύνου. Ενδεικτικά αναφέρουμε τα ακόλουθα: Framingham Score Sheet (1980), Dundee risk function (1991), Italian RIFLE pooling Project (1994), Bogalusa Heart Study score (1995), PROCAM Prospective Cardiovascular Munster risk model (1998), British Regional Heart Study BRHS risk model (2000), Cardiovascular Event Reduction Tool–CERT (2000), CARDIO2000 μοντέλο «κινδύνου» για τον ελληνικό πληθυσμό (2002), INTERHEART Study model (2003), το SCORE project της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (2003) και το Italian RISKARD 2005 (2006). Πιο γνωστό και ευρέως διαδεδομένο από όλα τα μοντέλα κινδύνου είναι το Framingham Score Sheet [24], για το οποίο θα αναφερθούμε συνοπτικά στην επόμενη παράγραφο.

1.4.1 Το μοντέλο της μελέτης Framingham Heart Study. Όπως αναφέρθηκε και σε προηγούμενη παράγραφο, η μελέτη Framingham Heart Study ξεκίνησε στια αρχές της δεκαετίας του 1950 στην πόλη Framingham των ΗΠΑ. Είναι γεγονός ότι η μελέτη αυτή αποτέλεσε την πρωτοπόρο επιδημιολογική μελέτη αναφορικά με την καρδιαγγειακή νόσο και συνεισέφερε στην αποτίμηση και κατανόηση των παραγόντων κινδύνου εκδήλωσης της νόσου. Στις αρχές της δεκαετίας του 1980, βασιζόμενοι στα δεδομένα της μελέτης μια ομάδα ερευνητών από το Πανεπιστήμιο του Harvard πρότειναν ένα

107

μοντέλο εκτίμησης του 10ετούς κινδύνου εκδήλωσης στεφανιαίας νόσου με βάση κλασσικούς παράγοντες κινδύνου, όπως η χοληστερόλη, η αρτηριακή πίεση, ο σακχαρώδης διαβήτης, το κάπνισμα κ.α.. Παράδειγμα των στοιχείων που περιέχονται στο μοντέλο κινδύνου φαίνονται στο Γράφημα 7. Έτσι για παράδειγμα ένας άνδρας 55 ετών, με ολική χοληστερόλη 250 mg/dl, HDL-χοληστερόλη 39 mg/dl, συστολική / διαστολική αρτηριακή πίεση 146/88 mmHg, διαβητικός και μη καπνιστής, έχει 31% 10-ετή κίνδυνο για εκδήλωση στεφανιαίας νόσου. Αν λάβουμε υπόψη ότι ένα άτομο της ίδια ηλικίας και φύλου, με φυσιολογικά τα υπόλοιπα χαρακτηριστικά έχει μόλις 7% 10-ετή κίνδυνο για εκδήλωση της νόσου, εύκολα συμπεραίνουμε ότι ο σχετικός κίνδυνος είναι 31% δια 7%, δηλαδή 4.4, που σημαίνει ότι ο άνδρας που περιγράφηκε διατρέχει περίπου τετραπλάσιο κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου στην επόμενη 10ετία σε σύγκριση με έναν άλλο άνδρα με φυσιολογική χοληστερόλη, αρτηριακή πίεση, σακχαρώδη διαβήτη και ο οποίος δεν είναι καπνιστής. Το μοντέλο αυτό έχει και άλλο ένα σημαντικό πλεονέκτημα, εκτιμά συνολικά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και όχι μεμονωμένα ανά παράγοντα κινδύνου. Τη δεκαετία του 1990 η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία υιοθέτησε το μοντέλο του Framingham και παρουσίασε στο επίσημο περιοδικό της (European Heart Journal) τον πίνακα εκτίμησης του στεφανιαίου κινδύνου με βάση το φύλο, το κάπνισμα, τη συστολική / διαστολική πίεση και τις τιμές της χοληστερόλης [25]. Η εφαρμογή όμως του Framingham Sheet, που βασίστηκε σε Αμερικανούς λευκής φυλής της δεκαετίας του 1950, στους Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς έγειρε το ερώτημα της εγκυρότητας εφαρμογής του μοντέλου. Διάφορες ερευνητικές προσπάθειες από τις ΗΠΑ έδειξαν ότι οι ομάδες στις οποίες η εφαρμογή του Framingham sheet δεν εφαρμόζεται αξιόπιστα είναι οι Ιάπωνες κάτοικοι των Η.Π.Α., οι Ισπανόφωνοι και οι γυναίκες. Στους πληθυσμούς αυτούς η εφαρμογή του Framingham score υπερεκτιμά το 5ετή κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακού επεισοδίου [26, 27]. Ιδιαίτερη όμως συμβολή σε αυτό το μέγιστο θέμα που προέκυψε είχε ο Alessandro Menotti από την μελέτη των Επτά Χωρών όπως θα δούμε στη συνέχεια.

108

Γράφημα 7: Παράδειγμα των πινάκων του μοντέλου κινδύνου της Framingham Heart Study.

1.4.2 Ετερογένεια μεταξύ των πληθυσμών στην εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Στα τέλη της δεκαετίας του 1950 μια ομάδα ερευνητών από τη Minnesota των ΗΠΑ υπό τις οδηγίες του Ancel Keys υλοποίησαν ένα όραμα, την διεξαγωγή μιας πολυεθνικής επιδημιολογικής μελέτης για την εκτίμηση του επιπολασμού και της επίπτωσης της στεφανιαίας νόσου. πρόκειται για τη μελέτη των Επτά Χωρών (Seven Countries Study) που αναφέραμε στην παράγραφο 1.2.1. Από τις αναλύσεις των στοιχείων της μελέτης δημιουργήθηκαν μοντέλα κινδύνου τα οποία συνεισέφεραν στην καλύτερη κατανόηση της αιτιολογίας της νόσου, αλλά και ανέδειξαν τις διαφορές μεταξύ των κρατών αναφορικά με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Συγκεκριμένα, με βάση το μοντέλο κινδύνου και τις προσπάθειες του A. Menotti, αναδείχθηκε για πρώτη φορά το πρόβλημα της υπέρ ή υπό- εκτίμησης του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ένα πληθυσμό, όταν το μοντέλο έχει εκτιμηθεί από έναν άλλο πληθυσμό. Ένα παράδειγμα στο προηγούμενο είναι το ακόλουθο: το μοντέλο κινδύνου που δημιουργήθηκε από στοιχεία της κοορτής των ΗΠΑ υπερεκτιμά έως και 92% την 10ετή 109

επίπτωση της στεφανιαίας νόσου αν εφαρμοσθεί σε πληθυσμούς της Νοτίου Ευρώπης, ενώ υπερεκτιμά έως και 4,5 φορές την επίπτωση της νόσου στην Ιαπωνία [28]. Είναι εντυπωσιακό ότι οι διαφορές στην εκτιμητική ικανότητα των μοντέλων δεν φαίνεται να αποδίδονται στις διαφορές στον επιπολασμό των κλασσικών παραγόντων κινδύνου μεταξύ των πληθυσμών. Πιθανόν, όμως οι νεώτεροι παράγοντες κινδύνου, ιδιαίτερα αυτοί που εκφράζονται από το σύγχρονο τρόπο ζωής και τις καθημερινές ασχολίες των ανθρώπων, να παίζουν κάποιο ρόλο στην ετερογένεια των εκτιμήσεων. Επίσης οι παρατηρηθείσες διαφορές μπορεί να αποδοθούν και σε πολιτισμικές ιδιαιτερότητες των πληθυσμών που μελετήθηκαν, αλλά και στα διάφορα κοινωνικά χαρακτηριστικά της δεκαετίας του 1950. Όμως, εκτός από τις αδιαμφισβήτητες πολιτισμικές, κοινωνικές, οικονομικές μεταβολές που έχουν επέλθει στη δομή των πληθυσμών με το πέρασμα του χρόνου, πολλά έχουν αλλάξει και στις συνήθειες των ατόμων, τις συνθήκες διαβίωσης τους, αλλά και στην πρωτοβάθμια καρδιαγγειακή φροντίδα. Όλα τα παραπάνω έχουν επισημανθεί τα τελευταία χρόνια, και μετά από γόνιμη σκέψη κρίνεται σκόπιμη η δημιουργία τοπικών επιδημιολογικών μελετών, έτσι ώστε κάθε χώρα να δημιουργεί ολοκληρωμένα μοντέλα εκτίμησης του καρδιαγγειακού κινδύνου, με βάση τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της. Στη λογική αυτή είναι το μοντέλο SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation) project που πρότεινε στις αρχές του 21ου αιώνα η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία και το οποίο βασίστηκε αποκλειστικά σε Ευρωπαϊκά δεδομένα από 12 χώρες και 2,7 εκατομμύρια ανθρωποέτη παρακολούθησης [29]. Το μοντέλο κινδύνου SCORE υπολογίζει τον δεκαετή κίνδυνο για θανατηφόρο επεισόδιο από καρδιαγγειακή νόσο, ανάλογα με το φύλο, την ηλικία, τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, την αρτηριακή πίεση και τις καπνιστικές συνήθειες των ατόμων. Στα αρχικά δεδομένα του SCORE project δεν συμπεριλαμβανόταν όμως και η Ελλάδα. Αυτό έγειρε ανησυχίες για το κατά πόσο η εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου θα ήταν ακριβής για τον Ελληνικό πληθυσμό, ακόμα και αν τα πρωτογενή στοιχεία για τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου προέρχονταν από γειτονικές, μεσογειακές χώρες (Ιταλία, Ισπανία). Έτσι, μια ομάδα ερευνητών από την Ελλάδα και την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία εκπόνησε μια μελέτη για την αναβαθμονόμηση του SCORE με βάση τα στοιχεία για τη θνησιμότητα από καρδιαγγειακές παθήσεις (όπως προκύπτουν από τα στοιχεία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας) και στοιχεία για τον επιπολασμό των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου με βάση την μελέτη ΑΤΤΙΚΗ. Δημιουργήθηκε έτσι το HellenicSCORE μοντέλο, το οποίο αποτελεί πλέον και το ακριβέστερο εργαλείο μέτρησης του καρδιαγγειακού κινδύνου στην Ελλάδα μέχρι στιγμής [30].

110

Βιβλιογραφικές αναφορές 1. Τριχόπουλος Δ, Λάγιου Π. Γενική και Κλινική Επιδημιολογία, Εκδόσεις ΜΓ Παρισιάνου, Αθήνα, 2002.

2. Σταυρινός Β, Παναγιωτάκος ΔΒ. Βιοστατιστική. Εκδόσεις Gutenberg - Γ. Δαρδανός, Αθήνα, 2007.

3. Labarthe D. Epidemiology and Prevention of cardiovascular Diseases. A global challenge.

An Aspen Publications, Maryland, 1998.

4. Wilson P, D‘agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of Coronary Heart Disease Using Risk Factor Categories. Circulation 1998;97:1837-1847 5. Higgins M. Epidemiology and prevention of coronary heart disease in families. Am J Med 2000;108:387-95 6. Kannel WB, McGee DL, Gordon T. A general cardiovascular risk profile: The Framingham Study. Am J Cardiol 1976;38:46-51 7. Keys A. Coronary heart disease in seven countries. Circulation 1970;41:Suppl 4:1-211.

8. Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Mahonen M, Tolonen H, Ruokokoski E, Amouyel P. Contribution of trends in survival and coronary-event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA project populations.

Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease. Lancet. 1999;353:1547-57.

9. Chimonas ET. The treatment of coronary heart disease: an update. Part 2: Mortality trends and main causes of death in the Greek population.Curr Med Res Opin. 2001;17:2733.

10. Menotti A, Blackburn H, Kromhout D, Nissinen H, Adachi H, Lanti M. Cardiovascular risk factors as determinants of 25-year all-cause mortality in the seven countries study.

Eur J Epidemiol 2001;17:337-46.

11. Panagiotakos DB, Chrysohoou C, Pitsavos C, Menotti A, Dontas A, Skoumas J, Stefanadis C, Toutouzas PK. Forty-Year (1961-2001) Of All Cause Mortality And Its Determinants: The Corfu Cohort From The Seven Countries Study. Int J Cardiol 2003;90:71-77.

12. Pitsavos C, Panagiotakos DB, Antonoulas A, Zombolos S, Kogias Y, Mantas Y, Stravopodis P, Kourlaba G, Stefanadis C; Greek study of acute Coronary Syndromes study investigators. Epidemiology of acute coronary syndromes in a Mediterranean country; aims, design and baseline characteristics of the Greek study of acute coronary syndromes (GREECS). BMC Public Health 2005;5:23.

13. Wood D. Established and emerging cardiovascular risk factors. Am Heart J 2001;141:4957.

14. Twisk JW, Kemper HC, Van Mechelen W, Post GB. Clustering of Risk Factors for Coronary Heart Disease. The Longitudinal Relationship with Lifestyle. Ann Epidemiol 2001;11:157-165.

15. Rozanski A, Blumenthal J, Kaplan J. Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implications for therapy. Circulation 1999:99:2192-2217.

16. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420:868-874.

17. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, et al. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation.

2000;101:1767- 1772.

18. Zito F, Drummond F, Bujac SR, Esnouf MP, Morrissey JH, Humphries SE, Miller GJ. Epidemiological and genetic associations of activated factor XII concentration with factor VII activity, fibrinopeptide A concentration, and risk of coronary heart disease in men.

Circulation 2000;102:2058-2062.

111

19. Moulopoulos SD, Adamopoulos PN, Diamantopoulos EI, Nanas SN, Anthopoulos LN, Iliadi-Alexandrou M. Coronary heart disease risk factors in a random sample of Athenian adults. The Athens Study. Am J Epidemiol 1987;126:882-892.

20. Kalandidi A, Tzonou A, Toupadaki N, Lan SJ, Koutis C, Drogari P, Notara V, Hsieh CC, Toutouzas P, Trichopoulos D. A case-control study of coronary heart disease in Athens, Greece. Int J Epidemiol 1992;21:1074-1080.

21. Kafatos A, Diacatou A, Voukiklaris G, Nikolakakis N, Vlachonikolis J, Kounali D, et al.

Heart disease risk-factor status and dietary changes in the Cretan population over the past 30 years: the Seven Countries Study. Am J Clin Nutr 1997;65:1882-1886.

22. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C, Stefanadis C, Toutouzas PK. Risk Stratification of Coronary Heart Disease through Established and Emerging Lifestyle Factors, In A Mediterranean Population: CARDIO2000 Epidemiological Study. J Cardiov Risk 2001; 8:329-335.

23. Pitsavos C, Panagiotakos DB, Chrysohoou C, Stefanadis C. Epidemiology of cardiovascular risk factors in Greece: aims, design and baseline characteristics of the ATTICA study. BMC Public Health 2003; 3:32.

24. Wilson PWF, D'Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97:1837-1847.

25. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J 1998;19:1434-1503.

26. Liao Y, McGee DL, Cooper RS, Sutkowski MB. How generalizable are coronary risk prediction models? Comparison of Framingham and two national cohorts. Am Heart J 1999; 137: 837-845.

27. Haq IU, Ramsay LE, Yeo WW, Jackson PR, Wallis EJ. Is the Framingham risk function valid for northern European populations? A comparison of methods for estimating absolute coronary risk in high risk men. Heart 1999;81:40-6 28. Menotti A, Lanti M, Puddu PE, Kromhout D. Coronary heart disease incidence in northern and southern European populations: a reanalysis of the seven countries study for a European coronary risk chart. Heart 2000; 84:238-244.

29. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Backer G, De Bacquer D, Ducimetiere P, Jousilahti P, Keil U, Njolstad I, Oganov RG, Thomsen T, Tunstall-Pedoe H, Tverdal A, Wedel H, Whincup P, Wilhelmsen L, Graham IM; SCORE project group.

Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project.

Eur Heart J 2003;24:987-1003.

30. Panagiotakos DB, Fitzgerald T, Pitsavos C, Pipilis A, Graham I, Stefanadis C. Statistical modeling of 10-year fatal cardiovascular disease risk, in Greece: the HellenicSCORE (a calibration of the ESC SCORE project). Hellenic J Cardiol 2007;48:55-63.

112

Δυσλιπιδαιμίες Μωϋσής Ελισάφ Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Α) ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΠΡΩΤΟΠΑΘΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ Οι δυσλιπιδαιμίες ταξινομούνται σύμφωνα με την ταξινόμηση του Fredrickson, η οποία βασίζεται στη διαφορετική ηλεκτροφορητική κινητικότητα των λιποπρωτεϊνών του πλάσματος (πίνακας 1). Σήμερα η χρήση αυτής της ταξινόμησης τείνει να εγκαταλειφθεί για τους εξής λόγους: 1) δεν λαμβάνει υπόψη τις λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας (HDL), 2) δεν αποτελεί διαγνωστική ταξινόμηση και 3) δεν προσφέρει πληροφορίες σχετικά με την πρόγνωση των ασθενών. Για παράδειγμα, η υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙα περιλαμβάνει τόσο την οικογενή υπερχοληστερολαιμία, μια νόσο που αν αφεθεί χωρίς θεραπεία οδηγεί σε πρώιμη στεφανιαία νόσο και θάνατο, όσο και την ήπια πολυγονική υπερχοληστερολαιμία, η οποία μπορεί να είναι τελείως ακίνδυνη όταν απουσιάζουν άλλοι παράγοντες κινδύνου και συχνά συνδυάζεται με υψηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης. Μια αιτιολογική ταξινόμηση των συχνότερων πρωτοπαθών δυσλιπιδαιμιών φαίνεται στον πίνακα 2. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ (ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ ΤΥΠΟΥ ΙΙΑ) Γενικά σχόλια Πρόκειται για την πιο συχνή γενετική διαταραχή του μεταβολισμού. Μεταδίδεται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα. Η συχνότητα των ετεροζυγωτών στο γενικό πληθυσμό είναι 1:500 άτομα, ενώ των ομοζυγωτών 1:106. Χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη μεταλλάξεων του γονιδίου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα των LDL, οι οποίες έχουν ως αποτέλεσμα την ελαττωματική λειτουργία των LDL υποδοχέων, το μειωμένο καταβολισμό των LDL και τη σημαντική αύξηση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα.

113

Κλινική εικόνα Το πιο σημαντικό χαρακτηριστικό αυτών των ασθενών είναι η αυξημένη επίπτωση πρώιμης και επιταχυνόμενης αθηρωματικής νόσου. Η στεφανιαία νόσος και το έμφραγμα του μυοκαρδίου είναι συνήθεις επιπλοκές και εμφανίζονται στους άνδρες κατά την τέταρτη και πέμπτη δεκαετία της ζωής, ενώ στις γυναίκες συνήθως καθυστερούν κατά μια δεκαετία. Το παθογνωμονικό γνώρισμα της νόσου είναι η παρουσία των τενόντιων ξανθωμάτων. Πρόκειται για λευκωπές οζώδεις διογκώσεις, που τυπικά αφορούν τον αχίλλειο τένοντα, καθώς και τους τένοντες της κνήμης, του αγκώνα και της ραχιαίας επιφάνειας των άκρων χειρών. Διάγνωση Σε κάθε ασθενή με μεμονωμένη αύξηση της ολικής και LDL χοληστερόλης (φαινότυπος ΙΙΑ) και φυσιολογική συγκέντρωση τριγλυκεριδίων νηστείας πρέπει να υποψιαζόμαστε την οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Εντούτοις, οι περισσότεροι ασθενείς

με φαινότυπο

τύπου ΙΙΑ έχουν

πολυγoνική

ή

οικογενή

μικτή

υπερλιπιδαιμία ή νοσήματα που συνδυάζονται με αύξηση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης, όπως ο υποθυρεοειδισμός, η αποφρακτική ηπατική νόσος και το νεφρωσικό σύνδρομο. Αφού αποκλεισθούν τα δευτεροπαθή αίτια υπερχοληστερολαιμίας με τον κατάλληλο εργαστηριακό έλεγχο, η διαφορική διάγνωση ανάμεσα στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία και τα άλλα αίτια πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας βασίζεται στα ακόλουθα: 1. Στις υψηλές τιμές ολικής χοληστερόλης (350-400 mg/dl) και LDL χοληστερόλης, οι οποίες καθιστούν πιο πιθανή τη διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, ενώ μέτρια αυξημένες τιμές (ολική χοληστερόλη 280350 mg/dl) δεν μπορούν να αποκλείσουν τις άλλες πρωτοπαθείς διαταραχές.

2. Στην παρουσία τενόντιων ξανθωμάτων, η οποία είναι σχεδόν παθογνωμονική για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

3. Στον έλεγχο των λιπιδίων των πρώτου βαθμού συγγενών. Στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία οι μισοί πρώτου βαθμού συγγενείς παρουσιάζουν επίσης αυξημένη χοληστερόλη. Η διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας καθίσταται ακόμη πιο πιθανή με την ανεύρεση στο συγγενικό περιβάλλον του ασθενή ενός παιδιού με υπερχοληστερολαιμία.

114

4. Στην ηλικία έναρξης της υπερχοληστερολαιμίας. Οι ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία αναφέρουν μακροχρόνιο ιστορικό υπερλιπιδαιμίας ήδη από την παιδική ηλικία, ενώ οι υπόλοιπες διαταραχές συνήθως κάνουν την εμφάνισή τους κατά την 3η ή 4η δεκαετία της ζωής. Αντιμετώπιση Ο στόχος της θεραπείας της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας είναι η μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης (<100mg/dl) με σκοπό την επιβράδυνση της εξέλιξης της αθηρωματικής νόσου. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να τίθενται σε δίαιτα πτωχή σε χοληστερόλη και κεκορεσμένα λίπη και πλούσια σε μονοακόρεστα λίπη και τροφές με υπόλειμμα. Σε όλους πρακτικά τους ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία πρέπει να χορηγείται υπολιπιδαιμική φαρμακοθεραπεία με σκοπό τη μείωση των επιπέδων της ολικής και της LDL χοληστερόλης. Τα φάρμακα πρώτης επιλογής είναι οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (στατίνες). ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ (ΜΙΚΤΗ) ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Γενικά σχόλια Πρόκειται για μια αρκετά συχνή διαταραχή (0.5-1% στο γενικό πληθυσμό) του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών, η οποία κληρονομείται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα. Η διαταραχή αυτή εκδηλώνεται με έναν από τους ακόλουθους φαινότυπους: μεμονωμένη αύξηση της ολικής και LDL χοληστερόλης (τύπος ΙΙΑ), μεμονωμένη αύξηση των τριγλυκεριδίων (τύπος IV) ή συνύπαρξη υπερχοληστερολαιμίας και υπερτριγλυκεριδαιμίας (τύπος ΙΙΒ). Πρέπει να αναφερθεί ότι στον ίδιο ασθενή συχνά παρατηρείται μεταβολή της φαινοτυπικής έκφρασης της νόσου στο χρόνο, ακόμη και χωρίς φαρμακευτική παρέμβαση. Οι μισοί πρώτου βαθμού συγγενείς των ασθενών εμφανίζουν επίσης υπερλιπιδαιμία. Συγκεκριμένα, το 1/3 αυτών των συγγενών εμφανίζει υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΑ, το 1/3 υπερλιπιδαιμία τύπου IV και το υπόλοιπο 1/3 υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΒ. Σε ασθενείς με οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία το οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου είναι ιδιαίτερα βεβαρυμένο. Οι ασθενείς με οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία και φαινότυπο τύπου ΙΙΒ ή IV εμφανίζουν συχνά σακχαρώδη διαβήτη, αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης, παχυσαρκία με σπλαχνική κατανομή του λίπους, υπέρταση και υπερουριχαιμία (πολυμεταβολικό σύνδρομο). Το λιπιδαιμικό προφίλ αυτών των ασθενών είναι εξαιρετικά αθηρογόνο και

115

περιλαμβάνει αυξημένα τριγλυκερίδια, μειωμένη HDL χοληστερόλη και παρουσία μικρών πυκνών LDL σωματιδίων. Κινητικές μελέτες του μεταβολισμού των λιπιδίων σε ασθενείς με οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία έδειξαν αυξημένη ηπατική παραγωγή των λιποπρωτεϊνών που περιέχουν αποπρωτεΐνη ApoΒ100. Κλινικά χαρακτηριστικά Η υπερλιπιδαιμία δεν ανιχνεύεται στην παιδική ηλικία, αλλά εμφανίζεται στο τέλος της εφηβείας. Παρατηρείται συνήθως ήπια ή μέτρια αύξηση των λιπιδαιμικών παραμέτρων, ενώ ο φαινότυπος μπορεί να μεταβάλλεται από εξέταση σε εξέταση ή μετά την έναρξη διαιτητικής ή φαρμακευτικής θεραπείας. Επιπρόσθετα, σε ασθενείς με οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία δεν παρατηρούνται τενόντια ξανθώματα. Οι ασθενείς έχουν ένα ιδιαίτερα βεβαρημένο οικογενειακό ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου, ενώ το 10% των ασθενών με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου πάσχει από οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία. Τα επίπεδα της Αpo Β100 του ορού είναι αυξημένα. Διάγνωση Η διάγνωση της νόσου δεν είναι εύκολη, εξαιτίας του φαινοτυπικού πολυμορφισμού. Εντούτοις, η διάγνωση της οικογενούς μικτής υπερλιπιδαιμίας είναι πιθανή σε ενήλικα άτομα με θετικό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου και αυξημένα επίπεδα λιπιδαιμικών παραμέτρων, ιδιαίτερα όταν παρατηρείται μεταβολή των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης και υπερλιπιδαιμία στο 50% των πρώτου βαθμού ενήλικων συγγενών. Η διαφορική διάγνωση πρέπει να γίνει από την οικογενή υπερχοληστερολαιμία, την πολυγονική υπερχοληστερολαιμία και την οικογενή υπερτριγλυκεριδαιμία. Θεραπεία Η αντιμετώπιση της οικογενούς μικτής υπερλιπιδαιμίας περιλαμβάνει: 1. Την αναγνώριση και αντιμετώπιση εκείνων των καταστάσεων που επιδεινώνουν την υπερλιπιδαιμία (σακχαρώδης διαβήτης, υποθυρεοειδισμός, παχυσαρκία, φάρμακα που επηρεάζουν το μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών).

2. Υπολιπιδαιμική δίαιτα και σωματική άσκηση 3. Φαρμακευτική αγωγή (κατά κανόνα στατίνες).

116

ΠΟΛΥΓΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ Πρόκειται για την πιο συχνή αιτία αύξησης της ολικής και LDL χοληστερόλης στο γενικό πληθυσμό. Η πολυγονική υπερχοληστερολαιμία δεν οφείλεται σε μεταλλάξεις σε ένα συγκεκριμένο γονίδιο, αλλά σε μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση πολλαπλών γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Η διαφορική διάγνωση της πολυγονικής υπερχοληστερολαιμίας από την οικογενή υπερχοληστερολαιμία και την οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία θα στηριχθεί: 1) Στην απουσία τενόντιων ξανθωμάτων, τα οποία ανευρίσκονται στην πλειοψηφία των ασθενών με οικογενή υπερχοληστερολαιμία και 2) στη μελέτη των πρώτου βαθμού συγγενών των ασθενών. Στην πολυγονική υπερχοληστερολαιμία μόνο το 10% αυτών των συγγενών εμφανίζει αυξημένες τιμές λιπιδίων, ενώ αντίθετα το 50% των συγγενών των ασθενών με οικογενή υπερχοληστερολαιμία ή οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία εμφανίζει αύξηση των λιπιδίων του ορού. Σε όλους τους ασθενείς με πολυγονική υπερχοληστερολαιμία πρέπει να δίνονται σαφείς υγιεινοδιαιτητικές οδηγίες. Εάν τα επίπεδα των λιπιδίων παραμείνουν αυξημένα, πρέπει να χορηγούνται υπολιπιδαιμικά φάρμακα (συνήθως στατίνες).

ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΧΥΛΟΜΙΚΡΟΝΑΙΜΙΑ

Γενικά σχόλια Πρόκειται για μια σπάνια γενετική διαταραχή, η οποία κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο

χαρακτήρα.

Χαρακτηρίζεται

από

την

παρουσία

πολύ

υψηλών

συγκεντρώσεων τριγλυκεριδίων πλάσματος νηστείας (άνω των 1000mg/dl). Η αύξηση αυτή οφείλεται στη συσσώρευση χυλομικρών. Η χυλομικροναιμία είναι ορατή με γυμνό οφθαλμό σαν μια λευκωπή κρεμώδης επίστρωση στο υπερκείμενο του πλάσματος που έχει μείνει στους 4°C όλη τη νύχτα. Η κύρια υποκείμενη γενετική διαταραχή αφορά την ανεπάρκεια ή την πλήρη απουσία της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, η οποία είναι απαραίτητη για τον καταβολισμό των τριγλυκεριδίων των χυλομικρών και των VLDL. Κλινική εικόνα Η νόσος εκδηλώνεται συνήθως στην παιδική ηλικία με υποτροπιάζοντα κοιλιακά άλγη, τα οποία οφείλονται σε επεισόδια οξείας παγκρεατίτιδας.

117

Τη στιγμή της διάγνωσης ο ορός του ασθενούς είναι λιπαιμικός και η συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων συνήθως ξεπερνάει τα 1000 ή 2000 mg/dl. Το άλλο χαρακτηριστικό κλινικό γνώρισμα της νόσου είναι η εμφάνιση των εξανθηματικών (eruptive) ξανθωμάτων. Πρόκειται για μικρές κιτρινωπές κηλίδες που περιβάλλονται από ερυθηματώδη άλω και ανευρίσκονται στους γλουτούς, στη ράχη και στις εκτατικές επιφάνειες των άκρων (σημεία πίεσης). Οφείλονται στην εναπόθεση μεγάλων ποσοτήτων λιπιδίων στα ιστικά μακροφάγα του δέρματος και συνήθως συνδυάζονται με τιμές τριγλυκεριδίων ορού μεγαλύτερες από 2000 mg/dl. Κατά την οφθαλμοσκόπηση ο βυθός των οφθαλμών παρουσιάζεται ωχρός, ενώ τα αγγεία του αμφιβληστροειδούς λευκά (lipaemia retinalis). Εργαστηριακή διάγνωση Η διάγνωση της οικογενούς χυλομικροναιμίας τίθεται, όπως αναφέρθηκε, από την παρουσία λιπαιμικού ορού ή πλάσματος σε αιμοληψία μετά νηστεία τουλάχιστον 12 ωρών. Αν μάλιστα η συλλογή του δείγματος γίνει παρουσία EDTA ως αντιπηκτικού και το δείγμα διατηρηθεί στους 4°C όλη τη νύχτα, μια λευκωπή κρεμώδης στοιβάδα εμφανίζεται στο άνω μέρος, ενώ το υποκείμενο πλάσμα είναι διαυγές. Θεραπεία Στους ασθενείς με οικογενή χυλομικροναιμία πρέπει να καταβάλλεται κάθε προσπάθεια για να διατηρηθούν τα τριγλυκερίδια νηστείας κάτω από 1000mg/dl, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας. Έτσι, συνιστάται ο σημαντικός περιορισμός της κατανάλωσης λίπους (<20gr ημερησίως), που πρακτικά σημαίνει μια ελεύθερη λίπους δίαιτα, προκειμένου να αποφευχθεί η δημιουργία χυλομικρών. Οι υδατάνθρακες και οι πρωτεΐνες πρέπει να υποκαταστήσουν τα λίπη ως πηγή ενέργειας σε μη παχύσαρκους ασθενείς. Επίσης, η δίαιτα πρέπει να συμπληρώνεται με λιποδιαλυτές βιταμίνες. Σε περίπτωση πλήρους ανεπάρκειας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης η φαρμακευτική αγωγή δεν έχει κανένα ρόλο. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΑΙΜΙΑ ΤΥΠΟΥ III (ΔΥΣΒΗΤΑΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΑΙΜΙΑ) Γενικά σχόλια Πρόκειται για μια γενετική διαταραχή του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών, η οποία χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση λιποπρωτεϊνικών υπολειμμάτων (remnants)

118

στο πλάσμα και την ανάπτυξη πρώιμης αθηρωματικής νόσου. Οι ασθενείς με δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στο πλάσμα. Το κύριο διαγνωστικό χαρακτηριστικό της νόσου είναι η παρουσία στην ηλεκτροφόρηση των λιποπρωτεϊνών σε αγαρόζη μιας ευρείας ζώνης (β-VLDL) που αντιστοιχεί στις πλούσιες σε χοληστερόλη και τριγλυκερίδια παθολογικές λιποπρωτεΐνες, εξαιτίας της συσσώρευσης των καταλοίπων των χυλομικρών και των VLDL στο πλάσμα. Η κύρια μοριακή διαταραχή της νόσου αφορά την παρουσία ελαττωματικής ως προς την ικανότητα σύνδεσης με τους λιποπρωτεϊνικούς υποδοχείς αποπρωτεΐνης Ε (ApoE). Η ApoE βρίσκεται φυσιολογικά στα υπολείμματα των χυλομικρών και των VLDL (IDL) και συνδέεται με τους ηπατικούς υποδοχείς με αποτέλεσμα την πρόσληψη αυτών των καταλοίπων από το ήπαρ. Υπάρχουν τρεις κύριες ισομορφές της APOE (Ε2,Ε3,Ε4) που διαφέρουν ως προς την ικανότητα σύνδεσής τους με τους υποδοχείς. Οι ισομορφές αυτές προκύπτουν από την απλή αντικατάσταση αμινοξέων στις θέσεις 112 και 158 του μορίου της. Από τις ισομορφές αυτές, η Ε2 έχει μειωμένη ικανότητα σύνδεσης με τον υποδοχέα. Έτσι, οι ασθενείς που εκφράζουν την υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΙ

είναι ομοζυγώτες ως προς την Ε2 (Ε2Ε2). Η παρουσία αυτής της γενετικής

διαταραχής έχει ως αποτέλεσμα τη μειωμένη πρόσληψη των υπολειμμάτων των χυλομικρών και των IDL από το ήπαρ και συνεπώς τη συσσώρευσή τους στο πλάσμα. Πρέπει να αναφερθεί ότι η συχνότητα του γονοτύπου Ε2Ε2 στο γενικό πληθυσμό είναι 1:100, ενώ η επίπτωση της υπερλιπιδαιμίας τύπου ΙΙΙ εκτιμάται σε 1:10000. Δηλαδή μόνο το 1% των ομοζυγωτών Ε2Ε2 εκφράζουν κλινικά τη νόσο. Στην πραγματικότητα μάλιστα οι περισσότεροι από τους ομοζυγώτες Ε2Ε2 έχουν φυσιολογικά ή και μειωμένα επίπεδα λιπιδαιμικών παραμέτρων. Χρειάζεται δηλαδή η παρουσία μιας

επιπρόσθετης

διαταραχής που θα αυξήσει την παραγωγή των λιποπρωτεϊνικών υπολειμμάτων και η οποία σε συνδυασμό με τον ελαττωμένο καταβολισμό τους θα προκαλέσει τη φαινοτυπική εκδήλωση της νόσου. Οι πιο συχνές διαταραχές που διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην κλινική εμφάνιση της υπερλιπιδαιμίας τύπου ΙΙΙ είναι η παχυσαρκία,

η

αυξημένη

πρόσληψη

θερμίδων,

ο

σακχαρώδης

διαβήτης,

ο

υποθυρεοειδισμός, η εμμηνόπαυση, ο αλκοολισμός, καθώς και άλλες γενετικές διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων.

119

Κλινικά χαρακτηριστικά Η νόσος εκδηλώνεται κλινικά μετά την ηλικία των 20 ετών και μάλιστα πολύ ενωρίτερα στους άνδρες σε σύγκριση με τις γυναίκες, στις οποίες η νόσος μπορεί να εμφανισθεί μετά την εμμηνόπαυση. Το χαρακτηριστικό κλινικό γνώρισμα είναι η παρουσία δυο χαρακτηριστικών ξανθωμάτων, τα ταινιοειδή ξανθώματα των παλαμών και τα οζώδη ξανθώματα. Τα ταινιοειδή παλαμιαία (striata palmaris) ξανθώματα αντιστοιχούν σε κιτρινωπό ή πορτοκαλόχρωο αποχρωματισμό των πτυχών των παλαμών και των δακτύλων των χεριών και μπορεί να είναι επίπεδα ή υπεγερμένα. Τα οζώδη (tuberous) και τα οζώδο–εξανθηματικά (tuberoeruptrive) είναι μεγάλα (>2 cm) δερματικά ξανθώματα, που συνήθως εμφανίζονται στους αγκώνες και στα γόνατα, χωρίς να είναι ασυνήθιστη η παρουσία τους στις θέσεις πίεσης των ποδιών από τα υποδήματα. Παρόμοια ξανθώματα μπορούν επίσης να εμφανισθούν σε ορισμένες δευτεροπαθείς διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων, όπως σε αποφρακτική ηπατική νόσο, παραπρωτεϊναιμίες και συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Οι ασθενείς με υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΙ παρά τα σχετικά χαμηλά επίπεδα της LDL χοληστερόλης

έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πρώιμης αθηρωματικής νόσου,

εξαιτίας της παρουσίας των εξαιρετικά αθηρογόνων β-VLDL. Η αθηρωμάτωση σε αυτούς τους ασθενείς δεν αφορά μόνο τα στεφανιαία αγγεία, αλλά κυρίως τα περιφερικά αγγεία, όπως τις έσω καρωτίδες, την κοιλιακή αορτή και τούς κλάδους της Έτσι, η νόσος συχνά επιπλέκεται με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, διαλείπουσα χωλότητα και γάγγραινα των κάτω άκρων. Διάγνωση Ο γιατρός πρέπει να υποψιασθεί τη νόσο σε ασθενείς με υπερλιπιδαιμία, που εμφανίζουν τα χαρακτηριστικά ξανθώματα. Επίσης, η διάγνωση της νόσου είναι πιθανή σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων του πλάσματος, όταν οι απόλυτες συγκεντρώσεις τους σε mmol/l είναι ίσες (σε mg/dl η συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων είναι σχεδόν διπλάσια από τη συγκέντρωση της χοληστερόλης). Όπως ήδη αναφέρθηκε, κατά την ηλεκτροφόρηση των λιποπρωτεϊνών παρατηρείται μια ευρεία προ-β ζώνη (β-VLDL). Οι ασθενείς με υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ είναι ομοζυγώτες Ε2/Ε2, ενώ η διάγνωση επιβεβαιώνεται με τον προσδιορισμό του λόγου της VLDL χοληστερόλης προς τα ολικά τριγλυκερίδια του ορού. Ένας λόγος μεγαλύτερος από 0.3 120

επιβεβαιώνει τη διάγνωση της υπερλιπιδαιμίας τύπου ΙΙΙ, ενώ ένας λόγος μεγαλύτερος από 0.25 θεωρείται σχεδόν διαγνωστικός. Πρέπει να σημειωθεί ότι για τον προσδιορισμό της VLDL χοληστερόλης απαιτείται απομόνωση των VLDL με υπερφυγοκέντρηση. Τέλος, πρέπει πάντα να προσδιορίζονται τα επίπεδα της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης και της γλυκόζης για την αποκάλυψη δευτερογενών αιτίων που οδηγούν στην κλινική έκφραση της νόσου. Θεραπεία Μεγάλη έμφαση πρέπει να δοθεί στην αντιμετώπιση των παραγόντων που συμβάλλουν στην κλινική εκδήλωση της νόσου. Έτσι, είναι ουσιαστικής σημασίας η απώλεια βάρους σε παχύσαρκους ασθενείς, η ρύθμιση του σακχάρου σε διαβητικούς ασθενείς και η χορήγηση θυροξίνης σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό. Αν παρά τα παραπάνω μέτρα η υπερλιπιδαιμία επιμείνει, τότε πρέπει να χορηγηθεί υπολιπιδαιμική αγωγή. Τα φάρμακα πρώτης επιλογής είναι οι φιμπράτες, που βελτιώνουν σημαντικά το λιπιδαιμικό προφίλ αυτών των ασθενών, ενώ συχνά συμβάλλουν και στην υποστροφή των ξανθωμάτων. ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΑΙΜΙΑ (ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ ΤΥΠΟΥ ΙV) Γενικά σχόλια Πρόκειται για μια σχετικά συχνή διαταραχή του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών, η οποία χαρακτηρίζεται από αύξηση της συγκέντρωσης των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL) και των τριγλυκεριδίων. Κλινικά χαρακτηριστικά Η νόσος αποκαλύπτεται συνήθως μετά την ενηλικίωση, όταν σε τυχαίο εργαστηριακό έλεγχο ρουτίνας ανευρίσκεται μεμονωμένη μέτρια αύξηση των τριγλυκεριδίων του ορού, συνήθως της τάξης των 200-500 mg/dl. Συχνά η διαταραχή αυτή εντάσσεται στα πλαίσια του πολυμεταβολικού συνδρόμου. Σε αυτές τις περιπτώσεις συνυπάρχουν και άλλες μεταβολικές διαταραχές και συγκεκριμένα διαταραχή της ανοχής γλυκόζης, υπερινσουλιναιμία, υπερουριχαιμία και υπέρταση. Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια υπερτριγλυκεριδαμία, η παρουσία περιβαλλοντικών παραγόντων, που είτε αυξάνουν την ηπατική παραγωγή των VLDL είτε μειώνουν ακόμη περισσότερο τον καταβολισμό τους, μπορεί να προκαλέσει σημαντική αύξηση των τριγλυκεριδίων σε επίπεδα μεγαλύτερα των 1000 mg/dl. Τέτοιοι παράγοντες είναι ο 121

αρρύθμιστος σακχαρώδης διαβήτης, η παχυσαρκία, η κατάχρηση οινοπνεύματος, ο υποθυρεοειδισμός και φάρμακα, όπως τα οιστρογόνα, η ταμοξιφαίνη, η ιντερφερόνη, τα ρητινοειδή και οι β-αποκλειστές. Στις περιπτώσεις αυτές παρατηρείται μετάπτωση της υπερλιπιδαιμίας τύπου IV σε τύπου V, με αύξηση τόσο των VLDL όσο και των χυλομικρών. Οι ασθενείς με υπερλιπιδαιμία τύπου V έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας. Η διόρθωση του υπεύθυνου προδιαθεσικού παράγοντα έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των τριγλυκεριδίων στα αρχικά μέτρια αυξημένα επίπεδα. Διάγνωση Η διάγνωση της οικογενούς υπερτριγλυκεριδαιμίας τίθεται σε ασθενή με μέτρια αύξηση των τριγλυκεριδίων του ορού, φυσιολογικά επίπεδα LDL χοληστερόλης και οικογενειακό ιστορικό υπερτριγλυκεριδαιμίας. Η γνώση του λιπιδαιμικού προφίλ των πρώτου βαθμού συγγενών μπορεί να βοηθήσει σημαντικά στη διαφορική διάγνωση από την οικογενή συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία. Πράγματι, σε αντίθεση με την τελευταία, στην οποία παρατηρείται σημαντική φαινοτυπική μεταβλητότητα, οι μισοί πρώτου βαθμού συγγενείς ασθενών με οικογενή υπερτριγλυκεριδαιμία εμφανίζουν υψηλά επίπεδα των τριγλυκεριδίων, αλλά φυσιολογικά επίπεδα LDL χοληστερόλης. Θεραπεία Το πρώτο βήμα για την αντιμετώπιση αυτής της διαταραχής είναι η διόρθωση όλων εκείνων των παραγόντων που συμβάλλουν στην αύξηση των τριγλυκεριδίων. Συγκεκριμένα, ουσιαστικής σημασίας είναι η μείωση της κατανάλωσης οινοπνεύματος, η ρύθμιση του σακχάρου, η υποθερμιδική δίαιτα στους παχύσαρκους ασθενείς, η χορήγηση θυρεοειδικών ορμονών σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό, η υπολιπιδαιμική δίαιτα και η διακοπή των φαρμάκων που επηρεάζουν το μεταβολισμό των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών. Συνιστάται

η

χορήγηση

φαρμάκων

σε

ασθενείς

με

σημαντικού

βαθμού

υπερτριγλυκεριδαιμία (>500mg/dl), οι οποίοι έχουν αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση οξείας παγκρεατίτιδας, καθώς και σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου (θετικό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου, χαμηλή HDL χοληστερόλη κ.τ.λ.). Οι φιμπράτες και το νικοτινικό οξύ είναι τα φάρμακα πρώτης επιλογής.

122

Β) ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΕΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ Στον πίνακα 3 φαίνονται τα νοσήματα που συνοδεύονται από αύξηση των τιμών των λιπιδαιμικών παραμέτρων. Πράγματι, σε κάθε ασθενή με υψηλές τιμές λιπιδίων πρέπει να αποκλεισθεί η πιθανότητα δευτεροπαθούς δυσλιπιδαιμίας που συνήθως οφείλεται σε διαταραχή του μεταβολισμού των υδατανθράκων, σε υποθυρεοειδισμό, σε νεφρικό νόσημα (πρωτεϊνουρία ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια), ή σε φάρμακα.

123

Πίνακας 1: ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ ΚΑΤΑ FREDRICKSON TΥΠΟΣ

AΥΞΗΜΕΝΕΣ

ΑΥΞΗΜΕΝΑ ΛΙΠΙΔΙΑ

ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Ι

V

Χυλομικρά

Τριγλυκερίδια και χοληστερόλη

ΙΙα

LDL

Χοληστερόλη

ΙΙβ

VLDL και LDL

Χοληστερόλη και τριγλυκερίδια

ΙΙΙ

βVLDL

Τριγλυκερίδια και χοληστερόλη

IV

VLDL

Τριγλυκερίδια

Χυλομικρά και VLDL

Τριγλυκερίδια και χοληστερόλη

124

Πίνακας 2: ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΣΥΧΝΟΤΕΡΩΝ ΠΡΩΤΟΠΑΘΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ Α. Αύξηση της LDL χοληστερόλης 1. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία 2. Οικογενής διαταραχή της αποπρωτεΐνης Β100 3. Οικογενής μικτή υπερλιπιδαιμία 4. Πολυγονική υπερχοληστερολαιμία Β. Ήπια ή μέτρια υπερτριγλυκεριδαιμία 1. Οικογενής μικτή υπερλιπιδαιμία 2. Υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΙ 3. Οικογενής υπερτριγλυκεριδαιμία Γ. Σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία 1. Οικογενής ανεπάρκεια της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης 2. Οικογενής ανεπάρκεια της αποπρωτεΐνης CII Δ. Μείωση της HDL χοληστερόλης 1. Οικογενής υποαλφαλιποπρωτεϊναιμία

125

Πίνακας 3: ΑΙΤΙΑ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ

Ι. Ενδοκρινικά αίτια • Σακχαρώδης διαβήτης • Υποθυρεοειδισμός • Ακρομεγαλία και μεμονωμένη ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης • Σύνδρομο Cushing • Κύηση ΙΙ. Φάρμακα • β-αποκλειστές • Θειαζιδικά διουρητικά • Κορτικοστεροειδή • Οιστρογόνα, ταμοξιφαίνη • Ανδρογόνα • Προγεστερινοειδή • Ιντερφερόνη • Αναστολείς της πρωτεάσης • Αμιοδαρόνη • Παράγωγα ρετινοϊκού οξέος • Επαγωγείς των μικροσωμιακών ενζύμων (φαινυντοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, γκριζεοφουλβίνη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, σιμεθιδίνη) • Φαινοθειαζίνες ΙΙΙ. Νεφρικά νοσήματα • Νεφρωσικό σύνδρομο • Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια • Μετά από νεφρική μεταμόσχευση ΙV. Ηπατικά νοσήματα • Χολόσταση

126

• Ηπατοκυτταρική νόσος • Ηπάτωμα V. Διαιτητικά αίτια • Παχυσαρκία • Κατάχρηση οινοπνεύματος • Νευρογενής ανορεξία VI. Υπεργαμμασφαιριναιμίες και παραπρωτεϊναιμίες • Μυέλωμα • Λέμφωμα • Μακροσφαιριναιμία • Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος VII. Διάφορα αίτια • Νόσοι αποθήκευσης γλυκογόνου • Λιποδυστροφίες • Οξεία διαλείπουσα πορφυρία • Σύνδρομο Werner • Καταστάσεις stress

127

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Elisaf M, Bairaktari E, Tzallas C, et al. Lipid profile in Greek patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Hellenic Med J 1997;1: 53-58.

2. Elisaf M, Tsianos EV. Severe hypertriglyceridemia in a non-diabetic patient after alphainterferon. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11: 463.

3. Elisaf MS, Nakou K, Liamis G, et al. Tamoxifen –induced severe hypertriglyceridemia and pancreatitis. Ann Oncol 2000;11: 1067-1069.

4. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel Detection, Evaluation, and Treatment of high blood cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285: 2486-2497.

5. Liberopoulos E, Miltiadous G, Elisaf M. Impressive lipid changes following hypolipidemic drug administration can unveil subclinical hyperthyroidism. Diabetes, Obesity & Metabolism 2001;3: 97-98.

6. Mahley RW, Huag Y, Roll SE. Pathogenesis of type III hyperlipoproteinemia: Questions, quandaries and paradoxes. J Lipid Res 1999;40: 1933-1949.

7. Μιλτιάδου Γ, Μπαϊρακτάρη Ε, Ξενοφώντος Σ, και συν. Μεταλλάξεις του γονιδίου του LDL υποδοχέα που προκαλούν οικογενή υπερχοληστερολαιμία στη Βορειοδυτική Ελλάδα. Ιατρική 2002;81: 346-352.

8. Miltiadous G, Cariolou MA, Elisaf M. HDL cholesterol levels in patients with molecularly defined familial hypercholesterolemia. Ann Clin Lab Sci 2002;32: 50-54.

9. Miltiadous G, Elisaf M, Bairaktari E, et al. Characterization and geographic distribution of the low density lipoprotein receptor (LDLR) gene mutations in Northwestern Greece.

Hum Mut 2001;17: 432-433.

10. Miltiadous G, Elisaf M, Xenophontos S, et al. Segregation of a novel LDLR gene mutation (1430T) with familial hypercholesterolaemia in a Greek pedigree. Hum Mut 2000;16: 277.

11. Miltiadous G, Tsimihodimos V, Bairaktari E, et al. Lipoprotein(a) levels in patients with homozygous familial hypercholestrolemia. Atherosclerosis 2001;157(1): 255-256.

12. Tomos P, Milionis H, Elisaf M. Eruptive xanthomata in a patient with hyperlipidemia type V. Resident & Staff 2000;46: 20-32.

13. Betteridge DS. Case studies in lipid metabolism. Informa, 2007 14. Ελισάφ Μ. Δυσλιπιδαιμία: Διάγνωση και αντιμετώπιση. Εγχειρίδιο για την κλινική πράξη. Εκδόσεις Βαγιονάκης, 2003 15. Betteridge DS, Illingworth DR, Shepherd J. Lipoproteins in Health and Disease. Arnold, 1999 16. Durrington P. Hyperlipidemia. Second edition , Butterworth Heinemann, 1995 17. Betteridge DS, Morrell JM. Clinician’s guide to lipid and coronary heart disease. Second edition, Arnold, 2003

128

Παθοφυσιολογία της ιδιοπαθούς αρτηριακής υπέρτασης Αστέριος Καραγιάννης Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας, ΑΠΘ Εισαγωγή Αρτηριακή πίεση (ΑΠ) είναι η οδηγός δύναμη που προωθεί το αίμα από την καρδιά προς την περιφέρεια για να γίνει η αιμάτωση των οργάνων και των ιστών του σώματος και εκφράζεται ως το γινόμενο του όγκου παλμού και των περιφερικών αντιστάσεων. Στην εικόνα 1 φαίνονται οι παράγοντες που συμμετέχουν στη ρύθμιση της ΑΠ, επηρεάζοντας με διαφορετικό τρόπο την εξίσωση ΑΠ=όγκος παλμού x περιφερικές αντιστάσεις. Ως αρτηριακή υπέρταση ορίζεται η ύπαρξη ΑΠ πάνω από τα φυσιολογικά όρια, ο καθορισμός των οποίων αποτελεί αντικείμενο πολλών συζητήσεων. Στον πίνακα 1 φαίνονται ο ορισμός και τα διάφορα στάδια της αρτηριακής υπέρτασης, σύμφωνα με τις τελευταίες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης και της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας. Γενετική Η ιδιοπαθής αρτηριακή υπέρταση είναι ο τελικός φαινότυπος που προκύπτει από την αλληλεπίδραση διαφόρων περιβαλλοντικών παραγόντων και πολλών γονιδίων. Σπάνιες μορφές μονογονιδιακής υπέρτασης αποτελούν το σύνδρομο Liddle, το σύνδρομο περίσσειας αλατοκορτικοειδών, η υπέρταση που ανταποκρίνεται στη χορήγηση κορτικοειδών και η υπέρταση με βραχυδακτυλία. Η ανάπτυξη της υπέρτασης χαρακτηρίζεται από οικογενή προδιάθεση. Άτομα με ένα ή δύο υπερτασικούς γονείς έχουν 2.5-4 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν υπέρταση σε σχέση με αυτούς που δεν έχουν θετικό οικογενειακό ιστορικό. Αιμοδυναμικές διαταραχές Η αρτηριακή υπέρταση χαρακτηρίζεται στα αρχικά στάδια εμφάνισής της από αύξηση του όγκου παλμού και από χαμηλές περιφερικές αντιστάσεις. Η αύξηση του όγκου παλμού οδηγεί σε αύξηση της αιματικής άρδευσης των ιστών. Ως απάντηση, τα αγγεία συσπώνται και ελαττώνουν τη ροή του αίματος στους ιστούς. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η ελάττωση του όγκου παλμού και η αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων που αποτελούν τα χαρακτηριστικά της εγκατεστημένης ιδιοπαθούς αρτηριακής υπέρτασης. Ενώ η αύξηση των

129

περιφερικών αντιστάσεων οφείλεται αρχικά στην αγγειοσύσπαση, διατηρείται τελικά από την ταχεία υπερτροφία του τοιχώματος των αγγείων, που αποτελεί και την τελική διαδικασία διατήρησης υψηλής ΑΠ, ανεξάρτητα από το αρχικό ερέθισμα που προκάλεσε την πρώτη άνοδο της ΑΠ. Σύμφωνα με το νόμο του Poiseuille, οι αγγειακές αντιστάσεις εμφανίζουν θετική συσχέτιση με τη γλοιότητα του αίματος και το μήκος του αρτηριακού συστήματος και αρνητική με την τέταρτη δύναμη της ακτίνας του αυλού των αγγείων. Εφόσον ούτε η γλοιότητα του αίματος ούτε το μήκος του αρτηριακού συστήματος αλλάζουν ουσιαστικά, ακόμη και μικρές αλλαγές της ακτίνας μπορεί να επηρεάζουν σημαντικά την αντίσταση του αγγείου. Επομένως, οι αυξημένες περιφερικές αντιστάσεις, που είναι χαρακτηριστικό εύρημα της εγκατεστημένης υπέρτασης, θα πρέπει να αντιπροσωπεύουν αλλαγές στη διάμετρο των μικρών περιφερικών αρτηριών και αρτηριδίων. Αρχικά, η υπερτροφία του αγγειακού τοιχώματος αποδόθηκε στην υπερτροφία των λείων μυϊκών ινών των αγγείων, ωστόσο υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που δείχνουν ότι συμβαίνει αναδιάταξη των κυττάρων που βρίσκονται γύρω από τον αυλό των μικρότερης διαμέτρου αγγείων, διαδικασία που περιγράφεται ως αγγειακή αναδιαμόρφωση. Αντίθετα, η υπερτροφία των μεγάλων αγγείων αναπτύσσεται ως πρώιμη εκδήλωση της υπέρτασης και σχετίζεται με την ανάπτυξη υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας της καρδιάς. Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης Η ανακάλυψη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, όπως και οι τρόποι της φαρμακευτικής αναστολής του, αποτέλεσαν σταθμούς στην ιστορία της υπέρτασης. Η ενεργοποίηση του συστήματος αρχίζει με τη μετατροπή του αγγειοτενσινογόνου

σε

αγγειοτενσίνη Ι, με τη δράση της ρενίνης. Στη συνέχεια, το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης Ι (ΜΕΑ) τη μετατρέπει σε αγγειοτενσίνη ΙΙ. Το ΜΕΑ, που εντοπίζεται κυρίως στα ενδοθηλιακά κύτταρα των πνευμόνων, αλλά και σε διάφορα αγγεία και κυτταρικές μεμβράνες, δεν είναι ειδικό ένζυμο και μετατρέπει επίσης τη βραδυκινίνη σε αδρανή προϊόντα. Σε μερικούς ιστούς, η αγγειοτενσίνη ΙΙ μπορεί να σχηματισθεί και από άλλες ενζυμικές οδούς, όπως στην καρδιά από τη χυμάση. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ προκαλεί αγγειοσύσπαση και προάγει την έκκριση της αλδοστερόνης από τη σπειροειδή ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων. Επίσης, διευκολύνει την απελευθέρωση της νοραδρεναλίνης με άμεση επίδραση στις προγαγγλιακές ίνες του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (ΣΝΣ) και προκαλεί σύσπαση των μεσαγγειακών κυττάρων του νεφρικού σπειράματος με αποτέλεσμα την ελάττωση του ρυθμού 130

σπειραματικής διήθησης. Ακόμη, η αγγειοτενσίνη ΙΙ δρα στον εγκέφαλο και προκαλεί αύξηση του αισθήματος δίψας και αύξηση της έκκρισης βαζοπρεσσίνης και ACTH. Η παρασπειραματική συσκευή Η ρενίνη παράγεται από τα παρασπειραματικά κύτταρα που αποτελούν τμήμα της παρασπειραματικής συσκευής και βρίσκονται στο μέσο χιτώνα των προσαγωγών αρτηριδίων του σπειράματος, όπου αντικαθιστούν τα λεία μυϊκά κύτταρα. Στο τμήμα όπου το προσαγωγό αρτηρίδιο εισέρχεται στο σπείραμα και το απαγωγό εξέρχεται, το άπω εσπειραμένο σωληνάριο έρχεται σε επαφή με τα αρτηρίδια και στο τοίχωμά του υπάρχει μία περιοχή με τροποποιημένα επιθηλιοειδή κύτταρα που αποτελούν την πυκνή κηλίδα (macula densa). Στο τρίγωνο που σχηματίζεται μεταξύ των δύο αρτηριδίων και της πυκνής κηλίδας απαντώνται τα μεσεγχυματικά κύτταρα του Goormaghtigh, τα οποία αποτελούν έναν ανατομικό και πιθανόν λειτουργικό σύνδεσμο μεταξύ των αρτηριακών και των σωληναριακών δομών της παρασπειραματικής συσκευής. Ρύθμιση της έκκρισης ρενίνης και αλδοστερόνης Η έκκριση της ρενίνης αυξάνει ως απάντηση σε ερεθίσματα που ελαττώνουν τον ενδαγγειακό όγκο των υγρών και την ΑΠ ή αυξάνουν τη δραστηριότητα του ΣΝΣ. Επίσης, είναι αντιστρόφως ανάλογη προς το ρυθμό μεταφοράς ιόντων νατρίου και χλωρίου στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο, όπου έρχονται σε επαφή με την πυκνή κηλίδα. Σε υγιείς ανθρώπους, τα επίπεδα ρενίνης στο πλάσμα σχετίζονται με τις μεταβολές της διαιτητικής πρόσληψης νατρίου. Όταν η πρόσληψη νατρίου είναι υψηλή, τα επίπεδα της ρενίνης στο πλάσμα ελαττώνονται, ενώ αντίθετα δίαιτα χαμηλή σε νάτριο οδηγεί σε αύξηση της ρενίνης πλάσματος. Οι μεταβολές αυτές έχουν ως αποτέλεσμα τη διατήρηση σταθερής ΑΠ, παρά τις μεταβολές της πρόσληψης νατρίου. Σε αντίθεση με τους νορμοτασικούς, η συμπεριφορά της ρενίνης πλάσματος διαφέρει σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση. Η υψηλή ΑΠ στο προσαγωγό αρτηρίδιο θα έπρεπε θεωρητικά να οδηγεί σε καταστολή της έκκρισης ρενίνης. Ωστόσο, μελέτες σε υπερτασικούς ασθενείς έδειξαν ότι υπάρχει παθολογική κατανομή των επιπέδων ρενίνης, με αποτέλεσμα 30% των υπερτασικών να έχουν χαμηλά επίπεδα, 50% “φυσιολογικά” και 20% υψηλά επίπεδα ρενίνης πλάσματος. Στις υποομάδες με “φυσιολογικά” και υψηλά επίπεδα κυριαρχεί η αγγειοσύσπαση, ενώ στους ασθενείς με χαμηλά επίπεδα πρωτεύοντα ρόλο παίζει η αύξηση του ενδαγγειακού όγκου υγρών.

131

Η αλδοστερόνη συντίθεται στη σπειροειδή ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων και συμβάλλει στη ρύθμιση των επιπέδων του νατρίου και του καλίου, όπως και της οξεοβασικής ισορροπίας. Η έκκρισή της ρυθμίζεται κυρίως από το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης και τα ιόντα καλίου, επηρεάζεται όμως και από την ACTH, τα ιόντα νατρίου και τα πεπτίδια της προπιομελανοκορτίνης. Η αλδοστερόνη ρυθμίζει τη μεταφορά των ηλεκτρολυτών κατά μήκος των επιθηλιακών μεμβρανών. Δρα κυρίως στα άπω εσπειραμένα και στα αθροιστικά σωληνάρια των νεφρών, αλλά και στους ιδρωτοποιούς και σιαλογόνους αδένες, το κατιόν κόλον και το σιγμοειδές. Η κύρια δράση της αλδοστερόνης ασκείται στους νεφρούς όπου προάγει την κατακράτηση νατρίου και ύδατος και την αποβολή καλίου και υδρογόνου. Η αλδοστερόνη συμβάλλει στη διατήρηση υψηλής ΑΠ, προκαλεί όμως και ίνωση του μυοκαρδίου και των αγγείων, δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, θρομβωτικά φαινόμενα και κοιλιακές αρρυθμίες. Επομένως, σε συνδυασμό και με άλλους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς συμμετέχει στην αύξηση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου. Το αυτόνομο νευρικό σύστημα Η μελέτη της φαρμακευτικής αναστολής διαφόρων δράσεων του αυτονόμου νευρικού συστήματος έδειξε ότι ένας σημαντικός αριθμός ασθενών με οριακή αρτηριακή υπέρταση εμφανίζει αύξηση της δραστηριότητας του ΣΝΣ και ελάττωση της δραστηριότητας του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος, με αποτέλεσμα την αύξηση της καρδιακής συχνότητας και του κατά λεπτό όγκου αίματος (ΚΛΟΑ). Όταν εγκατασταθεί η υπέρταση, ο ΚΛΟΑ ελαττώνεται και η υψηλή ΑΠ οφείλεται κυρίως στην αύξηση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων. Κύριος νευρομεταβιβαστής του ΣΝΣ είναι η νοραδρεναλίνη, ενώ του παρασυμπαθητικού η ακετυλοχολίνη. Η νοραδρεναλίνη μετατρέπεται σε αδρεναλίνη στο μυελό των επινεφριδίων και σε ορισμένους νευρώνες του κεντρικού νευρικού συστήματος που περιέχουν το ένζυμο φαινυλ-αιθανολαμινο-Ν-μεθυλ-τρανσφεράση. Ο οργανισμός διαθέτει δύο μείζονα αντανακλαστικά τόξα που συμμετέχουν στη διατήρηση της φυσιολογικής ΑΠ και περιλαμβάνουν τους τασεοϋποδοχείς υψηλής πίεσης που βρίσκονται στο αορτικό τόξο και στον καρωτιδικό βολβό και τους τασεοϋποδοχείς χαμηλής πίεσης που εντοπίζονται στους κόλπους της καρδιάς και στις αρτηρίες των πνευμόνων. Μετά τη διέγερση των παραπάνω τασεοϋποδοχέων, κεντρομόλα ερεθίσματα οδεύουν στο αγγειοκινητικό κέντρο του εγκεφαλικού στελέχους, από όπου φυγόκεντρες ώσεις φέρονται με ίνες του συμπαθητικού και του παρασυμπαθητικού συστήματος στα αγγεία και στην καρδιά.

132

Το σύστημα των τασεοϋποδοχέων υψηλής πίεσης είναι το σπουδαιότερο και διεγείρεται με την αύξηση της ΑΠ. Κεντρομόλα ερεθίσματα οδεύουν στη μονήρη δεσμίδα του προμήκους και προκαλούν αναστολή του αγγειοσυσπαστικού κέντρου του προμήκους και διέγερση του κέντρου του πνευμονογαστρικού. Αποτέλεσμα είναι η αγγειοδιαστολή των αρτηριδίων και των φλεβών σε όλο το περιφερικό κυκλοφορικό σύστημα και η ελάττωση της συχνότητας και της έντασης συστολής της καρδιάς, που οδηγούν τελικά σε ελάττωση της ΑΠ. Αντίθετα, η χαμηλή ΑΠ ασκεί τις αντίθετες δράσεις, Οι τασεοϋποδοχείς χαμηλής πίεσης διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο για την ελαχιστοποίηση των μεταβολών της ΑΠ που οφείλονται σε μεταβολές του ολικού όγκου αίματος. Η ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση 300 ml αίματος σε σκύλους, οι οποίοι έχουν ανέπαφους όλους τους τασεοϋποδοχείς, οδηγεί σε αύξηση της ΑΠ μόνο κατά 15 mmHg. Αν είναι απονευρωμένοι οι υψηλής πίεσης τασεοϋποδοχείς, η ΑΠ αυξάνεται κατά 40 mmHg. Όταν όμως η απονεύρωση αφορά και τους τασεοϋποδοχείς χαμηλής πίεσης, η ΑΠ αυξάνεται κατά 100 mmHg. Εκτός από τη συμμετοχή του ΣΝΣ στην παθογένεια της ιδιοπαθούς υπέρτασης, η αύξηση της δραστηριότητάς του έχει και άλλες συνέπειες στους υπερτασικούς ασθενείς. Η προκαλούμενη αγγειοσύσπαση μπορεί να οδηγήσει σε ανεπιθύμητες μεταβολικές επιδράσεις και να προκαλέσει αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερισνουλιναιμία και υπερλιπιδαιμία. Επίσης, μπορεί να συμβάλλει στην ανάπτυξη υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας της καρδιάς και στην εμφάνιση σοβαρών αρρυθμιών. Ο ρόλος του νατρίου Υπάρχουν σήμερα επαρκείς αποδείξεις ότι η διαιτητική πρόσληψη του νατρίου σχετίζεται με την ΑΠ και ότι η ΑΠ μπορεί να ελαττωθεί με την ελάττωση της πρόσληψης νατρίου κατά 40-50 mmol ημερησίως, τόσο σε υπερτασικούς όσο και σε νορμοτασικούς ανθρώπους. Επιδημιολογικά στοιχεία δείχνουν ότι άτομα που διαβιούν σε «πρωτόγονες» συνθήκες και δεν καταναλώνουν αλάτι δεν έχουν αρτηριακή υπέρταση και ακόμη η ΑΠ δεν αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας, όπως συμβαίνει στις Δυτικές κοινωνίες. Τα ίδια άτομα, όταν μεταναστεύουν και υιοθετούν το σύγχρονο τρόπο ζωής, εμφανίζουν αύξηση της ΑΠ, αλλά και αρτηριακή υπέρταση. Τα περισσότερα στοιχεία προέρχονται από τη μελέτη Intersalt, στην οποία μετρήθηκαν οι ηλεκτρολύτες σε ούρα 24ώρου και η ΑΠ σε 10.079 άνδρες και γυναίκες, ηλικίας 20-59 ετών, σε 52 χώρες, σε όλο τον κόσμο. Και στις 52 χώρες, υπήρχε θετική συσχέτιση μεταξύ της αποβολής του νατρίου στα ούρα και της συστολικής και διαστολικής ΑΠ.

133

Στο Δυτικό κόσμο όλοι καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες νατρίου, όμως ένα ποσοστό αναπτύσσει υπέρταση, γεγονός που δείχνει ότι υπάρχει διαφορετικός βαθμός ευαισθησίας από άτομο σε άτομο. Μελέτες έδειξαν ότι 51% των υπερτασικών και 26% των νορμοτασικών

είναι

νατριοευαίσθητοι.

Κύριοι

μηχανισμοί

της

νατριοευαισθησίας

θεωρούνται η διαταραχή στην απέκκριση του νατρίου από τους νεφρούς, η αύξηση της δραστηριότητας του ΣΝΣ και η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Ο ρόλος των νεφρών Οι νεφροί συμμετέχουν ενεργά στην ανάπτυξη και διατήρηση της αρτηριακής υπέρτασης και παράλληλα δέχονται τις βλαβερές συνέπειες της αρρύθμιστης ΑΠ. Σε φυσιολογικούς ανθρώπους παρατηρείται το φαινόμενο της πίεσης-νατριούρησης, δηλαδή η αύξηση της ΑΠ οδηγεί σε αύξηση της αποβολής νατρίου και ύδατος από τους νεφρούς, που έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση του ενδαγγειακού όγκου υγρών και την επάνοδο της ΑΠ στα φυσιολογικά επίπεδα (Εικόνα 2). Σε ασθενείς με ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση, συμβαίνει μια επαναρρύθμιση της καμπύλης πίεσης-νατριούρησης που εμποδίζει την επάνοδο της ΑΠ σε φυσιολογικά επίπεδα, με τελικό αποτέλεσμα η ομοιόσταση των υγρών του οργανισμού να διατηρείται μόνο με την ύπαρξη υψηλότερης ΑΠ. Η σχέση της πίεσηςνατριούρησης μπορεί να τροποποιηθεί από διάφορους παράγοντες, όπως είναι η δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και του ΣΝΣ, το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο, ορισμένοι μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος και το ενδονεφρικό μονοξείδιο του αζώτου (nitric oxide, NO). Σε πειραματόζωα δείχθηκε ότι οι μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας που ευθύνονται για την επαναρρύθμιση της καμπύλης πίεσηςνατριούρησης είναι κληρονομούμενες. Μια άλλη θεωρία για τη συμβολή των νεφρών στην παθοφυσιολογία της αρτηριακής υπέρτασης υποστηρίζει ότι υπάρχει ένας υποπληθυσμός νεφρώνων που είναι ισχαιμικοί, είτε λόγω αγγειοσύσπασης των προσαγωγών αρτηριδίων του σπειράματος είτε λόγω ενδογενούς στένωσης του αυλού των αγγείων. Η έκκριση της ρενίνης από αυτή την υποομάδα νεφρώνων είναι αυξημένη. Αυτή η ετερογένεια των νεφρώνων οδηγεί σε διαταραχή της απέκκρισης νατρίου και σε αύξηση της ΑΠ. Η θεωρία αυτή θα μπορούσε να εξηγήσει και τα ποικίλα επίπεδα ρενίνης που απαντώνται τόσο σε νορμοτασικούς ανθρώπους όσο και σε υπερτασικούς ασθενείς. Ακόμη και οι υπερτασικοί με χαμηλά επίπεδα ρενίνης θεωρείται ότι έχουν λίγους ίσχαιμους νεφρώνες, δεδομένου ότι όταν η ΑΠ είναι αυξημένη, οποιαδήποτε έκκριση ρενίνης θεωρείται παθολογική, με αποτέλεσμα τη διαταραχή της απέκκρισης νατρίου από τους νεφρούς και την περαιτέρω άνοδο της ΑΠ.

134

Μια τρίτη θεωρία υποστηρίζει ότι η εμφάνιση και διατήρηση της αρτηριακής υπέρτασης μπορεί να οφείλεται σε συγγενή ελάττωση του αριθμού των νεφρώνων με αποτέλεσμα την ελάττωση της συνολικής επιφάνειας διήθησης. Μελέτες έδειξαν ότι περίπου 40% των ατόμων κάτω των 30 ετών έχουν λιγότερους νεφρώνες από τους φυσιολογικούς (600.000 ανά νεφρό). Τα άτομα αυτά έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία στη μελλοντική ανάπτυξη υπέρτασης σε σχέση με άτομα της ίδιας ηλικίας με φυσιολογικό όμως αριθμό νεφρώνων. Νατριουρητικά πεπτίδια Η ρύθμιση της λειτουργίας του καρδιαγγειακού συστήματος και η ομοιόσταση των υγρών και των ηλεκτρολυτών του οργανισμού οφείλονται στην αλληλεπίδραση πολλών συστημάτων. Ως κύριοι παράγοντες που ελέγχουν την αποβολή νατρίου και ύδατος από τους νεφρούς θεωρούνταν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (Glomerular Filtration Rate, GFR) και η αλδοστερόνη. Ωστόσο, το 1961 προτάθηκε η έννοια του “τρίτου παράγοντα” που συμμετέχει στη διατήρηση του ισοζυγίου νατρίου και ύδατος, όταν αποδείχθηκε σε πειραματόζωα ότι η νατριούρηση που ακολουθεί την έγχυση νατρίου δεν αναστέλλονταν όταν παρεμποδίζονταν οι μεταβολές του GFR και της αλδοστερόνης. Ο ρόλος της καρδιάς ως ενδοκρινούς οργάνου αποδείχθηκε με την επίδραση της έγχυσης

υδατικών

εκχυλισμάτων

από

τους

καρδιακούς

κόλπους

αρουραίων

σε

αναισθητοποιημένους αρουραίους. Τα πειραματόζωα εμφάνισαν έντονη διούρηση και νατριούρηση, φαινόμενα που δεν παρατηρήθηκαν μετά από έγχυση εκχυλισμάτων από τις κοιλίες της καρδιάς. Επίσης, τα εκχυλίσματα των καρδιακών κόλπων προκαλούσαν ελάττωση της ΑΠ και αύξηση του αιματοκρίτη. Η δραστική ουσία απομονώθηκε αργότερα και είναι σήμερα γνωστή ως κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο (atrial natriuretic peptide, ANP). Το 1988, απομονώθηκε από τον εγκέφαλο χοίρου ένα πεπτίδιο που είχε ομόλογη δομή και παρόμοιες βιολογικές ιδιότητες με το ANP. Το πεπτίδιο αυτό ονομάσθηκε εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο (brain natriuretic peptide, BNP), αν και μεταγενέστερες μελέτες σε ανθρώπους έδειξαν ότι εκκρίνεται, κυρίως, από την καρδιά. Το 1990, η οικογένεια των νατριουρητικών πεπτιδίων απέκτησε ένα νέο μέλος, το C-νατριουρητικό πεπτίδιο (C-type natriuretic peptide, CNP), που απομονώθηκε αρχικά, όπως και το BNP, από τον εγκέφαλο χοίρου, στη συνέχεια όμως και από τον εγκέφαλο ανθρώπου και από περιφερικούς ιστούς. Στα νατριουρητικά πεπτίδια ανήκει και η ουροδιλατίνη, γνωστή και ως νεφρικό νατριουρητικό πεπτίδιο. Επίσης, στην ομοιόσταση των υγρών του οργανισμού συμμετέχουν η

135

αδρενομεδουλίνη που εκκρίνεται κυρίως από το ενδοθήλιο των αγγείων, η γουανυλίνη και η ουρογουανυλίνη. Τα νατριουρητικά πεπτίδια προκαλούν νατριούρηση και διούρηση, ελάττωση της ΑΠ και του ενδαγγειακού όγκου υγρών, όπως και καταστολή της έκκρισης ρενίνης και αλδοστερόνης. Σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση, τα επίπεδα των νατριουρητικών πεπτιδίων αυξάνονται προοδευτικά καθώς αυξάνεται η βαρύτητα της αρτηριακής υπέρτασης. Τα επίπεδα του BNP εμφανίζουν θετική συσχέτιση με το δείκτη μάζας της αριστεράς κοιλίας και χρησιμοποιούνται ως δείκτης υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας της καρδιάς. Το ενδοθήλιο Το ενδοθήλιο θεωρείται σήμερα ένα από τα κύρια ενδοκρινή όργανα του οργανισμού, με συνολικό βάρος περίπου 1.5 kg, παρόμοιο δηλαδή του ήπατος. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν διάφορες αγγειοδιασταλτικές και αγγειοσυσπαστικές ουσίες, οι οποίες ρυθμίζουν τον αγγειακό τόνο, επηρεάζοντας έτσι

την αρτηριακή σκληρία και τις περιφερικές

αντιστάσεις. Το ΝΟ είναι η σημαντικότερη ενδογενής αγγειοδιασταλτική ουσία. Η διαταραχή της σύνθεσης του ΝΟ πιθανόν να παίζει ρόλο στην εμφάνιση της αρτηριακής υπέρτασης και της αθηροσκλήρωσης. Οι περισσότεροι υπερτασικοί ασθενείς εμφανίζουν ελαττωμένη αγγειοδιασταλτική απάντηση μετά από χορήγηση ακετυλοχολίνης, που απαιτεί ανέπαφο ενδοθήλιο με φυσιολογική έκκριση ΝΟ. Αντίθετα, η χορήγηση νιτροπρωσσικού νατρίου προκαλεί αγγειοδιαστολή, που όμως δεν είναι ενδοθηλιοεξαρτώμενη. Εκτός από τις αγγειοδιασταλτικές του ιδιότητες, το ΝΟ είναι από τους κύριους αντιαθηροσκληρωτικούς παράγοντες του ενδοθηλίου, με κύριες λειτουργίες τη διατήρηση της φυσιολογικής διαπερατότητας του ενδοθηλίου, όπως και την αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων και της υπερτροφίας των λείων μυϊκών ινών των αγγείων. Η ηλικία, η δυσλιπιδαιμία και ο σακχαρώδης διαβήτης σχετίζονται με ελάττωση της παραγωγής του ΝΟ και εμφάνιση ή επιδείνωση της υπέρτασης. Τα υπολιπιδαιμικά φάρμακα βελτιώνουν τη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ και μάλιστα ανεξάρτητα από το βαθμό ελάττωσης των λιπιδίων του ορού. Επίσης, η φλεγμονή σχετίζεται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και με αύξηση της ΑΠ ακόμη και σε φυσιολογικά άτομα. Σε υπερτασικούς ασθενείς έχουν βρεθεί αυξημένα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) που είναι ο συχνότερα χρησιμοποιούμενος δείκτης φλεγμονής, αλλά και άλλων δεικτών όπως της ιντερλευκίνης-6.

136

Μεταβολές των κυτταρικών μεμβρανών Υπάρχουν ενδείξεις, κυρίως από πειραματικές μελέτες, ότι στους υπερτασικούς ασθενείς συμβαίνει μεταβολή της λειτουργικότητας των κυτταρικών μεμβρανών, που οδηγεί σε παθολογική κίνηση των ιόντων και την αλλαγή του ενδοκυττάριου περιβάλλοντος με αποτέλεσμα την αγγειοσύσπαση και την υπερτροφία. Στις κυτταρικές μεμβράνες γίνεται συνεχώς παθητική μετακίνηση των ιόντων, σύμφωνα με την κλίση από την υψηλότερη προς τη χαμηλότερη συγκέντρωση. Συγχρόνως, όμως, γίνεται και ενεργητική μεταφορά μέσω κυτταρικών αντλιών, που προσπαθεί να συντηρήσει τη φυσική ισορροπία των ηλεκτρολυτών καταναλώνοντας ενέργεια. Οι σημαντικότερες από τις αντλίες που παρεμβαίνουν στο χειρισμό του καλίου, του νατρίου και του ασβεστίου φαίνονται στην εικόνα 3. Σε ασθενείς με ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση, το νάτριο και το ασβέστιο έχουν την τάση να αυξάνονται στον ενδοκυττάριο χώρο, με αντίστοιχη ελάττωση του καλίου και του μαγνησίου, σε σχέση με νορμοτασικούς. Η αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου οδηγεί σε αύξηση του τόνου των λείων μυϊκών ινών και σε αγγειοσύσπαση. Μεταβολικό σύνδρομο Η αντίσταση στην ινσουλίνη θεωρείται ο κύριος παθοφυσιολογικός μηχανισμός του μεταβολικού συνδρόμου. Ως αντίσταση στην ινσουλίνη ορίζεται η αδυναμία της ινσουλίνης να οδηγήσει τη γλυκόζη στους σκελετικούς μύες. Η αδυναμία αυτή έχει ως αποτέλεσμα την υπερινσουλιναιμία με σκοπό τη διατήρηση της ευγλυκαιμίας. Θα πρέπει όμως να σημειωθεί ότι η μεταγευματική υπερινσουλιναιμία αναπτύσσεται πριν από την εγκατάσταση της υπερινσουλιναιμίας νηστείας. Σε φυσιολογικά άτομα, η ινσουλίνη προκαλεί αύξηση της δραστηριότητας του ΣΝΣ, η οποία αναμένεται να αυξήσει την ΑΠ, παράλληλα όμως προκαλεί αγγειοδιαστολή η οποία ελαττώνει την ΑΠ. Το τελικό αποτέλεσμα αυτών των δύο αντίθετων δράσεων είναι καμία μεταβολή ή μικρή ελάττωση της ΑΠ. Σε παχύσαρκους ή υπερτασικούς ασθενείς υπάρχει μία διαταραχή αυτής της ισορροπίας, η οποία συνίσταται είτε σε, μεγαλύτερη από την αναμενόμενη, αύξηση της δραστηριότητας του ΣΝΣ είτε σε ελάττωση της αναμενόμενης αγγειοδιαστολής, με τελικό αποτέλεσμα την αύξηση της ΑΠ. Η σχέση της αντίστασης στην ινσουλίνη και της αρτηριακής υπέρτασης είναι περισσότερο έκδηλη σε παχύσαρκα άτομα, αν και έχει αναφερθεί υπερινσουλιναιμία σε μη 137

παχύσαρκους υπερτασικούς ασθενείς. Στην ομάδα αυτή των ασθενών έχει περιγραφεί ελάττωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη κατά 40%. Η υπερινσουλιναιμία που παρατηρείται στους υπερτασικούς οφείλεται εκτός από την αντίσταση στην ινσουλίνη και στον ελαττωμένο ρυθμό κάθαρσής της. Μεγάλες προοπτικές μελέτες έδειξαν ότι η ύπαρξη υψηλών επιπέδων ινσουλίνης νηστείας αποτελούν προγνωστικό δείκτη για την ανάπτυξη αρτηριακής υπέρτασης. Τα ευρήματα αυτά ενισχύονται από τη διαπίστωση αντίστασης στην ινσουλίνη σε νορμοτασικά παιδιά που προέρχονται από υπερτασικούς γονείς. Θετική συσχέτιση της αντίστασης στην ινσουλίνη και της αρτηριακής υπέρτασης έχει βρεθεί σε διάφορους πληθυσμούς. Η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει διαπιστωθεί σε ποσοστό 50% των ασθενών με ιδιοπαθή υπέρταση, αλλά απαντάται σπάνια σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπέρταση. Επιπλέον, η υπερινσουλιναιμία πυροδοτεί διάφορους προϋπερτασικούς μηχανισμούς, όπως η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, η αύξηση της παραγωγής αγγειοτενσίνης ΙΙ και η ενεργοποίηση του ΣΝΣ. Η αγγειοδιαστολή που προκαλεί η ινσουλίνη οφείλεται στην αύξηση της παραγωγής ΝΟ. Η ελάττωση των επιπέδων του ΝΟ που παρατηρείται σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση οδηγεί σε ελάττωση της αναμενόμενης αγγειοδιαστολής από την ινσουλίνη. Θα πρέπει όμως να αναφερθεί ότι παρατηρήσεις σε ορισμένους πληθυσμούς έδειξαν ότι εκσεσημασμένη αντίσταση στην ινσουλίνη δεν συνοδεύεται από αύξηση της συχνότητας της υπέρτασης. Ακόμη, σε άλλους πληθυσμούς δεν βρέθηκαν διαφορές στα επίπεδα ινσουλίνης μεταξύ υπερτασικών και νορμοτασικών. Το γεγονός αυτό δείχνει ότι πιθανόν διάφοροι γενετικοί μηχανισμοί ή περιβαλλοντικοί παράγοντες να παίζουν πιο σημαντικό ρόλο από την αντίσταση στην ινσουλίνη. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η παχυσαρκία συνδέεται στενά με την αρτηριακή υπέρταση. Στη μελέτη Framingham, η υπέρταση συσχετίζονταν άμεσα με την κοιλιακή παχυσαρκία σε ποσοστό 70% των ανδρών και 61% των γυναικών. Επίσης, η μελέτη Nurses’ Health, που περιέλαβε 80.000 άτομα, έδειξε ότι οι γυναίκες μέσης ηλικίας, στις οποίες το σωματικό βάρος αυξήθηκε κατά 5 kg από την ηλικία των 18 ετών, είχαν μεγαλύτερο σχετικό κίνδυνο για την ανάπτυξη υπέρτασης σε σχέση με τις γυναίκες των οποίων το σωματικό βάρος αυξήθηκε λιγότερο από 2 kg. Μελέτη σε παιδιά έδειξε ότι ο δείκτης μάζας σώματος εμφάνιζε σταθερή συσχέτιση τόσο με τη συστολική όσο και με τη διαστολική ΑΠ.

138

Πολλοί μηχανισμοί ενοχοποιούνται για την εμφάνιση της υπέρτασης στους παχύσαρκους. Η κύρια αιμοδυναμική διαταραχή είναι η έκπτυξη του ενδαγγειακού όγκου, η αύξηση του ΚΛΟΑ και η αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων. Η αύξηση της επαναρρόφησης νατρίου από τους νεφρούς και η μετατόπιση προς τα δεξιά της καμπύλης πίεσης-νατριούρησης συμβάλλουν στην εγκατάσταση της υπέρτασης στους παχύσαρκους. Άλλοι πιθανοί μηχανισμοί είναι η αύξηση της δραστηριότητας του ΣΝΣ και του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, η αύξηση της λεπτίνης, η υπερινσουλιναιμία, η αύξηση των ελεύθερων λιπαρών οξέων και της ενδοθηλίνης και η ελάττωση του ΝΟ. Επιπλέον, οι παχύσαρκοι έχουν επηρεασμένη μικροκυκλοφορία.

Πίνακας 1. Ορισμός και ταξινόμηση της αρτηριακής υπέρτασης (ΑΥ). ΣΑΠ: συστολική αρτηριακή πίεση, ΔΑΠ: διαστολική αρτηριακή πίεση. Στάδιο

ΣΑΠ (mmHg)

ΔΑΠ (mmHg)

Ιδανική

< 120

< 80

Φυσιολογική

120-129

80-84

Υψηλή Φυσιολογική

130-139

85-89

Στάδιο 1 ΑΥ (ήπια)

140-159

90-99

Στάδιο 2 ΑΥ (μέτρια)

160-179

100-109

Στάδιο 3 ΑΥ (σοβαρή)

≥ 180

≥ 110

Μεμονωμένη συστολική ΑΥ

≥ 140

< 90

139

Εικόνα 1. Παράγοντες που συμμετέχουν στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (ΣΝΣ: συμπαθητικό νευρικό σύστημα, ΣΡΑ: σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης).

Εικόνα 2. Η σχέση πίεσης-νατριούρησης.

Εικόνα 3. Οι σημαντικότερες αντλίες ιόντων της κυτταρικής μεμβράνης: α=αντλία της Na-K-ATPάσης, β=συνμεταφορά Na, K, γ=αντιμεταφορά Na/Li, δ=παθητική είσοδος Na στο κύτταρο, ε=ανταλλαγή Na-Ca, στ=αντλία της Ca-ATPάσης.

140

Βιβλιογραφία 1. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-1187.

2. Athyros VG, Kakafika AI, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Statins and regression of coronary atherosclerosis. JAMA 2007: 297: 2197.

3. Brenner BM, Garcia DL, Anderson S. Glomeruli and blood pressure. Less of one, more the other? Am J Hypertens 1988; 1: 335-347.

4. Calles-Escandon J, Cipolla M. Diabetes and endothelial dysfunction: a clinical perspective.

Endocr Rev 2001; 22: 36-52.

5. de Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats. Life Sci 1981; 28: 89-94.

6. Elliott P, Marmot M, Dyer A, et al. The INTERSALT study: main results, conclusions and some implications. Clin Exp Hypertens 1989; 11: 1025-1034.

7. Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-2497.

8. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, et al. Insulin resistance in essential hypertension.

N Engl J Med 1987; 317: 350-357.

9. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-376.

10. Grassi G, Mancia G. Neurogenic hypertension: is the enigma of its origin near the solution? Hypertension 2004; 43: 154-155.

11. Huanz Z, Willett WC, Manson JE, et al. Body weight, weight change, and risk for hypertension in women. Ann Intern Med 1998; 128: 81-88.

12. Kakafika AI, Liberopoulos EN, Karagiannis A, Athyros VG, Mikhailidis DP. Dyslipidaemia, hypercoagulability and the metabolic syndrome. Curr Vasc Pharmacol 2006: 4: 175-183.

13. Kannel WB, Garrison RJ, Dannenberg AL. Secular blood pressure trends in normotensive persons: the Framingham Study. Am Heart J 1993; 125: 1154-1158.

14. Καραγιάννης Α. Νατριουρητικά πεπτίδια. Στο: Ζηρογιάννης Π, Πιερίδης Α, Διαμαντόπουλος Α, εκδ. Κλινική Νεφρολογία. Αθήνα: Ιατρικές Εκδόσεις Τεχνόγραμμα; 2005: 313-321.

15. Karagiannis A, Tziomalos K, Zamboulis C. Plasma B-type natriuretic peptide is related to left ventricular mass in hypertensive patients. Eur Heart J 2004; 25: 1967.

16. Laragh J. Laragh's lessons in pathophysiology and clinical pearls for treating hypertension.

Am J Hypertens 2001; 14: 84-89.

17. Mackenzie HS, Brenner BM. Fewer nephrons at birth: a missing link in the etiology of essential hypertension? Am J Kidney Dis 1995; 26: 91-98.

18. Mukoyama M, Nakao K, Hosoda K, et al. Brain natriuretic peptide as a novel cardiac hormone in humans. Evidence for an exquisite dual natriuretic peptide system, atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide. J Clin Invest 1991; 87: 1402-1412.

19. Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine brain.

Nature 1988; 332: 78-81.

20. Sudoh T, Minamino N, Kangawa K, Matsuo H. C-type natriuretic peptide (CNP): a new member of natriuretic peptide family identified in porcine brain. Biochem Biophys Res Commun 1990; 168: 863-870.

141

21. Swales JD. Functional disturbance of the cell membrane in hypertension. J Hypertens 1990; 8: S203-S211.

22. Tziomalos K, Athyros VG, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Endothelial function, arterial stiffness and lipid lowering drugs. Expert Opin Ther Targets 2007; 11: 1143-1160.

23. Venugopal SK, Devaraj S, Jialal I. Effect of C-reactive protein on vascular cells: evidence for a proinflammatory, proatherogenic role. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005; 14: 33-37.

24. Vyzantiadis T, Karagiannis A, Douma S, Harsoulis P, Vyzantiadis A, Zamboulis C. Vascular endothelial growth factor and nitric oxide serum levels in arterial hypertension. Clin Exper Hypertens 2006; 28: 603-609.

142

Παθοφυσιολογία Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 Θεόδωρος Αλεξανδρίδης Καθηγητής Παθολογίας - Ενδοκρινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών 14 Απριλίου 2008 Εισαγωγή Ο Σακχαρώδης Διαβήτης (ΣΔ) αποτελεί πλέον μια από τις μεγαλύτερες απειλές για την υγεία του ανθρώπου. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες παρατηρείται μεγάλη αύξηση της επίπτωσης της παχυσαρκίας και παράλληλα του ΣΔ παγκοσμίως. Σημαντικές αλλαγές στο ανθρώπινο περιβάλλον, την ανθρώπινη συμπεριφορά και τον τρόπο ζωής, οδήγησαν σε προοδευτική κλιμάκωση της επίπτωσης της παχυσαρκίας και του ΣΔ. Ο ΣΔ τύπου 2 (ΣΔ 2), αποτελεί το 90-95% των περιπτώσεων ΣΔ. Η επίπτωση αυξάνει με την ηλικία και χαρακτηρίζεται από την παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη και διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης. Η κάθε μια από της δύο διαταραχές μπορεί να είναι η κυρίαρχη αλλά σχεδόν πάντα συνυπάρχουν. Η μεγάλη αύξηση στην επίπτωση του ΣΔ οφείλεται στην παράταση της επιβίωσης, την παχυσαρκία, την καθιστική ζωή, την πλούσια σε κεκορεσμένα λίπη διατροφή κλπ. που επιδεινώνουν την γενετικά καθοριζόμενη αντίσταση στην ινσουλίνη (1). Παθογένεια σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Οι ασθενείς με ΣΔ 2 εμφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη, διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης και αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης (2). Οι διαταραχές αυτές συμβάλλουν η καθεμιά χωριστά στην εμφάνιση της υπεργλυχαιμίας. Η αντίσταση στην ινσουλίνη ορίζεται ως η ανεπαρκής (υποφυσιολογική) βιολογική απάντηση στην εξωγενή ή ενδογενή ινσουλίνη. Θεωρείται βέβαιο ότι η συνύπαρξη αντίστασης στην ινσουλίνη και διαταραχής της έκκρισης της ινσουλίνης είναι απαραίτητη για την εκδήλωση ΣΔ 2. Πριν από την εμφάνιση μεταγευματικής υπεργλυχαιμίας ή υπεργλυχαιμίας νηστείας άτομα γενετικά προδιατεθειμένα να εμφανίσουν ΣΔ 2 έχουν αντίσταση στην ινσουλίνη αλλά η ομοιοστασία της γλυκόζης δεν διαταράσσεται λόγω της σημαντικής αύξησης της έκκρισης της ινσουλίνης (3). Με την εμφάνιση της παθολογικής ανοχής της γλυκόζης (IGT) η αντίσταση στην ινσουλίνη αυξάνει σημαντικά και η έκκριση της ινσουλίνης γίνεται

143

μειονεκτική διότι υπάρχει μείωση της πρώτης φάσης έκκρισης της ινσουλίνης και καθυστερημένη δεύτερη φάση έκκρισης (4). Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι μονογονιδιακές διαταραχές όπως του γονιδίου του υποδοχέα της ινσουλίνης, παρά το ότι προκαλούν ακραία αντίσταση στην ινσουλίνη, εν τούτοις δεν προκαλούν πάντοτε ΣΔ . Οι προοπτικές μελέτες παρακολούθησης ομάδων υψηλού κινδύνου από την φυσιολογική κατάσταση μέχρι να εμφανίσουν ΣΔ 2 είναι οι πλέον χρήσιμες για να απαντήσουν στο ερώτημα του αν εμφανίζεται πρώτη η αντίσταση στην ινσουλίνη ή η διαταραχή της έκκρισης, πλην όμως υπάρχουν ελάχιστες. Οι Warram και συνεργάτες έδειξαν, σε παιδιά διαβητικών γονέων, ότι η μειωμένη χρησιμοποίηση γλυκόζης και οι αυξημένες πρώτη και δεύτερη φάσεις έκκρισης της ινσουλίνης κατά την ΕΦ δοκιμασία γλυκόζης (IVGTT), δηλαδή η αντίσταση στην ινσουλίνη προηγείται δεκαετίες πριν την εμφάνιση του ΣΔ 2 (5). Προοπτική μελέτη στους Pima Indians έδειξε ότι κατά τον αρχικό έλεγχο σε άτομα με φυσιολογική ανοχή γλυκόζης, η ομάδα που εμφάνισε στην συνέχεια ΣΔ είχε μικρότερη ευαισθησία στην ινσουλίνη, με την τεχνική της ευγλυκαιμικής-υπερινσουλιναιμικής clamp, και ότι η μετάπτωση σε IGT σχετιζόταν με μεγαλύτερη αύξηση του σωματικού βάρους, με μείωση της χρησιμοποίησης γλυκόζης και μείωση της πρώτης φάσης έκκρισης της ινσουλίνης στην IVGTT χωρίς να μεταβληθεί η ηπατική παραγωγή γλυκόζης, η οποία αυξήθηκε κατά την μετάπτωση από IGT σε ΣΔ (6). Φαίνεται δηλαδή ότι πρώτη εμφανίζεται η αντίσταση στην ινσουλίνη και ακολουθεί η μείωση της πρώιμης έκκρισης της ινσουλίνης κατά την εγκατάσταση της IGT, ενώ αυτοί που διατήρησαν φυσιολογική ανοχή γλυκόζης κατά την παρακολούθηση παρουσίασαν μικρότερη μείωση της χρησιμοποίησης γλυκόζης καθώς και αύξηση της πρώιμης έκκρισης της ινσουλίνης. Για να εμφανισθεί επομένως ΣΔ δεν αρκεί η παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη αλλά πρέπει και η έκκριση της ινσουλίνης να είναι ανεπαρκής για τον βαθμό της αντίστασης. Η διαταραγμένη σχέση έκκρισης ινσουλίνης / ευαισθησίας στην ινσουλίνη έχει μεγάλη προγνωστική αξία για την εκδήλωση ΣΔ. Πράγματι, σε ομάδες υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση ΣΔ 2 όπως είναι τα παιδιά διαβητικών γονέων, οι γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών ή με ιστορικό ΣΔ της κύησης, η σχέση αυτή είναι σαφώς παθολογική που σημαίνει ότι η έκκριση της ινσουλίνης είναι μειωμένη για τον βαθμό της αντίστασης στην ινσουλίνη. Η μείωση της Α΄ φάσης έκκρισης της ινσουλίνης αρχίζει όταν οι τιμές της γλυκόζης νηστείας υπερβούν τα 100mg/dl και πρακτικά καταργείται όταν υπερβούν τα 115 mg/dl. Το γινόμενο της Α΄ φάσης έκκρισης της ινσουλίνης επί την ευαισθησία στην ινσουλίνη (όπως αυτή προσδιορίζεται με την τεχνική της υπερινσουλιναιμικής – 144

ευγλυχαιμικής clamp) έχει την μεγαλύτερη προγνωστική αξία για την εμφάνιση ΣΔ 2, ενώ η κάθε μία παράμετρος χωριστά έχει πολύ μικρότερη προγνωστική αξία (4, 6). Από τα μέχρι τώρα δεδομένα προκύπτει ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι πολύ πρώιμη διαταραχή και ποσοτικά μάλλον έχει μεγαλύτερη συμμετοχή στην πρόκληση ΣΔ 2 στην σύγχρονη εποχή, δεδομένου ότι το 80% των ασθενών είναι παχύσαρκοι και από το σύνολο των ασθενών με ΣΔ 2 μόνο ένα μικρό ποσοστό δεν έχει αντίσταση στην ινσουλίνη. Γενετικός παράγων Η συμμετοχή του γενετικού παράγοντα είναι ισχυρή όπως προκύπτει από πολλές μελέτες. Σε μονοζυγωτικούς διδύμους, το ποσοστό συμφωνίας για την εκδήλωση ΣΔ 2 είναι περίπου 90%, ενώ στους διζυγωτικούς είναι της τάξης του 50%. Συγγενείς πρώτου βαθμού ατόμων με ΣΔ 2 έχουν 3.5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα από τον υπόλοιπο πληθυσμό να εμφανίσουν ΣΔ 2. Από μελέτες σε οικογένειες δεν έχει εντούτοις προκύψει συγκεκριμένος τρόπος μεταβίβασης και θεωρείται βέβαιο ότι είναι πολυγονιδιακή. Πολλά γονίδια προδιαθέτουν στην εκδήλωση ΣΔ 2 και φαίνεται ότι η συμβολή του καθενός χωριστά είναι σχετικά μικρή (2). Μονογονιδιακές μορφές σακχαρώδη διαβήτη Μεταλλαγές γονιδίων που προκαλούν σοβαρή διαταραχή συγκεκριμένων γονιδίων και οδηγούν σε ΣΔ έχουν τεκμηριωθεί: Α. ΣΔ των νέων τύπου ενηλίκων (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY) Είναι σχετικά σπάνιος τύπος ΣΔ, εκδηλώνεται σε νεαρή ηλικία, μεταβιβάζεται κατά τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα και οφείλεται σε ανεπαρκή έκκριση ινσουλίνης. Έχουν βρεθεί έξι γονίδια, μεταλλαγές των οποίων προκαλούν την νόσο και όλα σχετίζονται με την λειτουργία και την οντογένεση του β-κυττάρου. Το πρώτο είναι το γονίδιο της γλυκοκινάσης που φωσφορυλιώνει την γλυκόζη μόλις μπει στο β-κύτταρο και συμβάλει στην ανίχνευση των επιπέδων της γλυκόζης αίματος από το β-κύτταρο (MODY 2). Τα άλλα πέντε γονίδια κωδικοποιούν μεταγραφικούς παράγοντες: τον ηπατοκυτταρικό πυρηνικό (HNF) 4α (MODY 1), τον HNF-1α (MODY 3), τον παράγοντα 1 του υποκινητή της ινσουλίνης (IPF-1) (MODY4), τον HNF-1β (MODY 5) και τον παράγοντα 1 νευρογενούς διαφοροποίησης (NeuroD1) (MODY 6). Όλα αυτά τα γονίδια εκφράζονται στο β-κύτταρο και η μεταλλαγή καθενός οδηγεί σε δυσλειτουργία του β-κυττάρου και ΣΔ (7).

145

Β. Μεταλλαγή του γονιδίου του υποδοχέα1 των σουλφονυλουριών (SUR 1) Μεταβιβάζεται κατά τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα. Η μεταλλαγή είναι ενεργοποιητική και οι ασθενείς εμφανίζουν υπογλυχαιμία λόγω υπερινσουλιναιμίας στην νεογνική και βρεφική ηλικία, διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης ως έφηβοι και ΣΔ ως ενήλικες. Είναι χαρακτηριστικό παράδειγμα που αποδεικνύει ότι η χρόνια υπερλειτουργία του βκυττάρου οδηγεί σε ταχύτερη απόπτωση και εμφάνιση ΣΔ 2 (8). Γ. Μιτοχονδριακός ΣΔ (MELAS, MIDD) Οφείλεται σε μεταλλαγές του μιτοχονδριακού DNA που προκαλούν διαταραχή της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και δυσλειτουργία των κυττάρων. Μεταβιβάζεται από την μητέρα και συνοδεύεται από μυοπάθεια, εγκεφαλοπάθεια, γαλακτική οξέωση και επεισόδια που μοιάζουν με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (MELAS). Η ίδια μεταλλαγή βρέθηκε ότι προκαλεί ΣΔ και νευροαισθητήριο βαρηκοΐα (MIDD) (9). Σημαντικό παράδειγμα ότι η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων οδηγεί στην εμφάνιση ΣΔ διότι προκαλεί και αντίσταση στην ινσουλίνη αλλά και διαταραχή της έκκρισης, κάτι που χαρακτηρίζει τον ΣΔ 2. Οι παραπάνω μορφές ΣΔ είναι μάλλον σπάνιες και όλες μαζί αντιστοιχούν σε ποσοστό που είναι σαφώς μικρότερο του 5% των περιπτώσεων ΣΔ 2. Οφείλονται σε μεταλλαγές που οδηγούν σε βαριά διαταραχή της λειτουργίας του γονιδίου και είναι ικανές να προκαλέσουν ΣΔ από μόνες τους όμως πολυμορφισμοί των γονιδίων αυτών ενδεχομένως συμμετέχουν στην παθογένεια του ΣΔ 2. Μονογονιδιακές μορφές αντίστασης στην ινσουλίνη Μεταλλαγές του υποδοχέα της ινσουλίνης Έχουν περιγραφεί τουλάχιστον 60 διαφορετικές. Είναι σπάνιες και προκαλούν ακραία αντίσταση στην ινσουλίνη (10). Ο συχνότερος φαινότυπος είναι το σύνδρομο αντίστασης τύπου Α που εμφανίζει μελανίζουσα ακάνθωση και υπερανδρογοναιμία χωρίς παχυσαρκία ή λιποδυστροφία, σε ετεροζυγωτία. Σε ομοζυγωτία προκαλεί το σύνδρομο Rabson-Mendelhall. Μεταλλαγές του γονιδίου LMNA Το γονίδιο κωδικοποιεί τις λαμινίνες Α και C. Μεταλλαγές προκαλούν την οικογενή μερική λιποδυστροφία του Dunnigan. Οι ασθενείς εμφανίζουν προοδευτική απώλεια του λίπους στα κάτω άκρα κατά την εφηβεία, μεγάλου βαθμού αντίσταση στην ινσουλίνη και 146

συχνά ΣΔ, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία και πρώιμη στεφανιαία νόσο. Οι περιπτώσεις της λιποδυστροφίας αναδεικνύουν τον σημαντικό ρόλο του λιπώδους ιστού όχι μόνο στην ομοιοστασία του λίπους αλλά και στην προστασία των άλλων ιστών από εναπόθεση λίπους και την πρόκληση αντίστασης στην ινσουλίνη (11). Οι μορφές αυτές ΣΔ είναι επίσης σπάνιες και αποτελούν πολύ μικρό ποσοστό στο σύνολο των περιπτώσεων. Επομένως στη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών με ΣΔ 2 τα γονίδια τα οποία ευθύνονται για την διαταραχή της έκκρισης της αλλά και την αντίσταση στην ινσουλίνη δεν είναι γνωστά. Μελέτες των γονιδίων των πρωτεϊνών που συμμετέχουν στην έκκριση και την δράση της ινσουλίνης δεν έδωσαν απάντηση όσον αφορά τα γονίδια που καθορίζουν την γενετική συμμετοχή στην παθογένεια του ΣΔ 2, παρά το γεγονός ότι είναι ισχυρή, όπως ήδη έχει αναφερθεί. Πολυμορφισμοί που προδιαθέτουν σε ΣΔ2 Σάρωση ολόκληρου του γονιδιώματος με τις νεώτερες τεχνικές (genome –wide scanning) έχει επιτρέψει την ανίχνευση πολυμορφισμών (genome-wide associations) που συσχετίζονται με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης ΣΔ 2. Πολυμορφισμοί γονιδίων για τα οποία φαίνεται ότι υπάρχει συμφωνία ότι προδιαθέτουν στην εμφάνιση ΣΔ2 αφορούν: 1. Το γονίδιο του μεταγραφικού παράγοντα TCF7L2 (transcription factor 7 like 2) στο χρωματόσωμα 10. Η συσχέτιση του έχει επιβεβαιωθεί σε πολλούς πληθυσμούς (12, 13).

2. Το γονίδιο SLC30A8 το οποίο κωδικοποιεί για έναν μεταφορέα ψευδαργύρου που εκφράζεται αποκλειστικά στα εκκριτικά κοκκία των β-κυττάρων και συμμετέχει στα τελικά στάδια έκκρισης της ινσουλίνης που περιλαμβάνει την δημιουργία κρυστάλλων εξαμερών ινσουλίνης με 2 άτομα Zn (12, 13).

3. Το ομοιμορφικό (homeodomain) γονίδιο HHEX ((hematopoietically expressed homeobox), σημαντικό για την ανάπτυξη του ήπατος και της πρόσθιας μοίρας του παγκρέατος. Είναι στόχος της σηματοδοτικής οδού του Wnt όπως επίσης είναι και το TCF7L2 (12, 13).

4. Ο πολυμορφισμός Pro12Ala του γονιδίου PPARγ. Το συχνότερο αλλήλιο Pro (συχνότητα 0.85) σχετίζεται με μεγαλύτερο ΒΜΙ, αντίσταση στην ινσουλίνη και αυξημένο κίνδυνο για ΣΔ2 (14). Ενδιαφέρον είναι ότι ο αυξημένος κίνδυνος εξαρτάται από την ποιότητα του προσλαμβανομένου με την τροφή λίπους.

147

5. Ο πολυμορφισμός Glu23Lys των διαύλων καλίου του β-κυττάρου KIR6.2 που κωδικοποιούνται από το γονίδιο KCNJ11 (12, 13) 6. Το γονίδιο της δεσμευτικής πρωτείνης του IGF2, IGF2BP2 (insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2) η οποία δεσμεύεται στο 5΄ άκρο του mRNA του IGF2 και ρυθμίζει την μετάφραση του (13).

7. Τόπος πλησίον των γονιδίων των cyclin-dependent kinase inhibitors 2A και 2B (CDKN2A/B) (p15). Περιοχή που συσχετίζεται και με το έμφραγμα του μυοκαρδίου (13, 15).

8. Το γονίδιο της CDKAL1 (cyclin dependent kinase 5 (CDK5) regulatory subunit associated protein–1–like 1) έχει ομοιότητες με την

CDK5 regulatory subunit–

associated protein 1 (CDK5RAP1), η οποία αναστέλλει εκλεκτικά την ενεργοποίηση της CDK5 από την CDK5 regulatory subunit 1 (CDK5R1) (12). Η δραστηριότητα των CDK5 και CDK5R1 επηρεάζεται από την γλυκόζη και θα μπορούσε να επιδράσει στις λειτουργίες του β-κυττάρου. Υπερδραστηριότητα της CDK5 στο πάγκρεας μπορεί να οδηγήσει σε εκφύλιση των β-κυττάρων ιδιαίτερα σε συνθήκες υπεργλυχαιμίας.

9. Πολυμορφισμοί της exostosin 2 (EXT2), στο τελομερές άκρο του χρωματοσώματος 11q. Η EXT2 τροποποιεί την σηματοδότηση μέσω της οδού του hedgehog, μια οδός που συμμετέχει στην πρώιμη ανάπτυξη του παγκρέατος και την ρύθμιση της σύνθεσης της ινσουλίνης (12). Η περιοχή αυτή περιέχει επίσης την ALX4, μια ομοιομορφική πρωτείνη με πιθανή συμμετοχή στην οδό του Wnt. 10. Πολυμορφισμοί του γονιδίου FTO (fatso/fat mass and obesity associated) πρόσφατα βρέθηκε ότι συσχετίζονται με ΣΔ2 και παχυσαρκία (16). Παλαιότερες μελέτες πριν από την ανάπτυξη της τεχνικής σάρωσης ολόκληρου του γονιδιώματος είχαν δείξει συσχέτιση του ΣΔ 2 με πολυμορφισμούς: 1. Του γονιδίου της calpain-10 (calcium-activated neutral protease). Οι calpains είναι μια οικογένεια μη λυσοσωματικών ενδοπρωτεασών που καταλύουν την διάσπαση ειδικών κυτταρικών υποστρωμάτων και τροποποιούν πολλές κυτταρικές λειτουργίες (17).

2. Του γονιδίου της ENPP1 (Pyrophosphatase/phosphodiesterase 1) (18).

3. Του ηπατοκυτταρικού πυρηνικού παράγοντα HNF4A του οποίου μεταλλαγές προκαλούν το MODY 1 (19, 20).

4. Του γονιδίου του PGC-1 (PPARγ Coactivator-1) συνδέονται με αντίσταση στην ινσουλίνη, διαταραχή της Α΄ φάσης έκκρισης της ινσουλίνης, διαταραχή της οξείδωσης του λίπους, της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, ΣΔ 2 και καρδιαγγειακή 148

νόσο. Ο PGC-1 είναι συνεργοποιητής των PPARγ και PPARα, προάγει την βιογένεση των μιτοχονδρίων καθώς και την β-οξείδωση των λιπαρών οξέων (21).

5. Λειτουργικό πολυμορφισμό της περιοχής VTNR πριν από το 5΄ του γονιδίου της ινσουλίνης (22). Συνοψίζοντας μπορεί να λεχθεί ότι τα γονίδια τα οποία ενέχονται στην παθογένεια του ΣΔ 2 αποκαλύπτονται τα τελευταία χρόνια με αυξανόμενους ρυθμούς αφού έγινε πλέον εφικτή η σάρωση ολόκληρου του γονιδιώματος. Προς το παρόν οι περισσότεροι πολυμορφισμοί σχετίζονται με γονίδια που εμπλέκονται στην λειτουργία και την οντογένεση του β-κυττάρου, αυξάνουν δε σε μικρό σχετικά ποσοστό το καθένα την εκδήλωση ΣΔ 2. Οι πληθυσμοί που έχουν μελετηθεί αφορούν κυρίως μη παχύσαρκα άτομα με ΣΔ 2 και φαίνεται ότι τα γονίδια που αφορούν την ευαισθησία στην ινσουλίνη υποαντιπροσωπεύονται. Ο ρόλος της παχυσαρκίας Η αύξηση της μάζας του λιπώδους ιστού, που χαρακτηρίζει την παχυσαρκία, οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη. Η μεγάλου βαθμού ή πλήρης λιποατροφία χαρακτηρίζονται επίσης από μεγάλη αντίσταση στην ινσουλίνη όπως είναι γνωστό από τα σύνδρομα λιποατροφίας ή λιποδυστροφίας. Στην περίπτωση της παχυσαρκίας και ιδίως της σπλαγχνικής μορφής (κεντρικού τύπου) υπάρχει: 1) αυξημένη λιπόλυση και απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων, λόγω της υπάρχουσας αντίστασης στην ινσουλίνη, τα οποία εναποτίθενται ως τριγλυκερίδια σε άλλους ιστούς και προκαλούν: α) αντίσταση στην ινσουλίνη στον σκελετικό μυ, β) μειονεκτική έκκριση της ινσουλίνης από το β-κύτταρο και ταχύτερη απόπτωση των β-κυττάρων και γ) αυξάνουν την ηπατική παραγωγή πλούσιων σε τριγλυκερίδια VLDL (23).

2) αυξημένη παραγωγή TNFα και ιντερλευκίνης-1 και 6 που προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και αυξημένο ρυθμό απόπτωσης των βκυττάρων. Η αυξημένη παραγωγή κυτταροκινών και χημειοτακτικών πρωτεϊνών, όπως η MCP-1, από τον λιπώδη ιστό στην παχυσαρκία προσελκύει μακροφάγα στον λιπώδη ιστό περαιτέρω αύξηση των κυτταροκινών και συνεχή επιδείνωση των διαταραχών (24).

3) μειωμένη παραγωγή λιπονεκτίνης η οποία μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η αντίσταση που χαρακτηρίζει τα σύνδρομα λιποατροφίας ή λιποδυστροφίας οφείλεται: 1) στην αδυναμία του λιπώδους ιστού να προσλάβει τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και να τα αποθηκεύσει με την μορφή τριγλυκεριδίων με αποτέλεσμα να εναποτίθενται σε άλλους 149

ιστούς και να προκαλούν τις διαταραχές που ήδη αναφέρθηκαν 2) στην έλλειψη παραγωγής πρωτεϊνών όπως η λεπτίνη και η λιπονεκτίνη οι οποίες ασκούν παρακρινική ή ενδοκρινική δράση και ρυθμίζουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Ο ρόλος της υπεργλυχαιμίας Πρόκληση σχετικής έλλειψης ινσουλίνης και υπεργλυχαιμίας σε πειραματόζωα μετά παγκρεατεκτομή προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη όπως αυτή ελέγχεται από την υπερινσουλιναιμική-ευγλυκαιμική clamp, η οποία αναστρέφεται πλήρως με την χορήγηση phlorizin η οποία μέσω γλυκοζουρίας επαναφέρει τα επίπεδα γλυκόζης στο φυσιολογικό χωρίς να επηρεάζει τα επίπεδα της ινσουλίνης. Η οδός των εξοζαμινών έχει βρεθεί ότι εμπλέκεται στην μειωμένη μεταφορά γλυκόζης που παρατηρείται στην υπεργλυκαιμία, μέσω αυξημένης παραγωγής UDP-Νακετυλ-γλυκοζαμίνης και άλλων νουκλεοτιδίων που φέρουν εξοζαμίνες (25). Το ένζυμο που καθορίζει

την

ταχύτητα

παραγωγής

των

νουκλεοτιδίων

με

εξοζαμίνες

είναι

η

γλουταμινική:φρουκτόζη-6-φωσφορική αμινοτρανσφεράση (GFAT). Αναστολή της GFAT εμποδίζει την προς τα κάτω ρύθμιση του GLUT4 που προκαλεί η υπεργλυκαιμία. Έχει επίσης διαπιστωθεί ότι η αυξημένη δραστηριότητα της οδού των εξοζαμινών αναστέλλει και τη συνθετάση του γλυκογόνου. Υπερέκφραση της GFAT σε διαγονιδιακά ποντίκια (σκελετικό μυ και λιπώδη ιστό) οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη λόγω μειωμένης μεταφοράς γλυκόζης και σύνθεσης γλυκογόνου. Η δραστηριότητα της GFAT έχει βρεθεί αυξημένη στον σκελετικό μυ ασθενών με ΣΔ 2 και εμφανίζει ισχυρή συσχέτιση με την παρατηρούμενη αντίσταση στην ινσουλίνη (26). Η πρόκληση υπεργλυκαιμίας σε φυσιολογικά άτομα για ένα 24/ωρο οδηγεί στο ίδιο αποτέλεσμα, δηλαδή μείωση της μεταφοράς γλυκόζης, μείωση της μη οξειδωτικής κατανάλωσης γλυκόζης και αντίσταση στην ινσουλίνη. Τέλος πρέπει να αναφερθεί ότι πλην της παχυσαρκίας και της υπεργλυχαιμίας, σημαντική αρνητική επίδραση στην ευαισθησία στην ινσουλίνη ασκούν η μεγάλη ηλικία, η καθιστική ζωή και η διατροφή που είναι πλούσια σε ζωικά λίπη. Οι μηχανισμοί που οδηγούν σε επιδείνωση της αντίστασης σε αυτές τις περιπτώσεις αρχίζουν να γίνονται κατανοητοί και αφορούν τα μιτοχόνδρια.

150

Ο ρόλος των μιτοχονδρίων Στον ΣΔ 2 η αντίσταση στην ινσουλίνη σε σχέση με την πρόσληψη της γλυκόζης αφορά εκλεκτικά τον σκελετικό μυ και είναι ήδη εμφανής δεκαετίες πριν από την εκδήλωση του ΣΔ. Τελευταία έγινε αντιληπτό ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη συσχετίζεται πολύ καλά με την εναπόθεση λίπους στον σκελετικό μυ. Αρχικά θεωρήθηκε ότι η αυξημένη εναπόθεση λίπους οφειλόταν στην αυξημένη λιπόλυση ιδιαίτερα στο σπλαγχνικό λίπος λόγω αντίστασης στην ινσουλίνη! Όμως αυτό δεν εξηγεί την αντίσταση στην ινσουλίνη που παρατηρείται σε νέους και λεπτόσωμους απογόνους ατόμων με ΣΔ 2 (27). Σε πρόσφατες μελέτες βρέθηκε ότι τα άτομα αυτά έχουν λιγότερα και μικρότερα μιτοχόνδρια στο μυϊκό ιστό σε σύγκριση με άτομα που δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό ΣΔ 2. Επιπλέον η οξείδωση των λιπαρών οξέων και παραγωγή ΑΤΡ ανά γραμμάριο μυϊκού ιστού ήταν σημαντικά μειωμένες. Τα ευρήματα αυτά συσχετίζονταν με αυξημένη εναπόθεση λίπους ενδομυϊκά και δεν συνοδεύονταν από διαφορές του ρυθμού της λιπόλυσης ή διαφορές στα επίπεδα λιπονεκτίνης, TNFα, ιντερλευκίνης-6 και αντιστασίνης (resistin). Παρόμοια ήταν τα ευρήματα σε άτομα μεγάλης ηλικίας, τα οποία ως γνωστόν εμφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη, σε σχέση με νέους ενήλικες. Φαίνεται δηλαδή ότι ο αριθμός και το μέγεθος των μιτοχονδρίων, ο οξειδωτικός μεταβολισμός και κατά συνέπεια η παραγωγή ΑΤΡ καθορίζονται γενετικά στην περίπτωση των παιδιών ατόμων με ΣΔ 2, ενώ στους υπερήλικες είναι διαταραχές που εμφανίζονται με την πρόοδο της ηλικίας και πιθανά αφορούν βλάβες στο μιτοχονδριακό DNA (21). Σημαντικός παράγων για την βιογένεση των μιτοχονδρίων και τις οξειδωτικές λειτουργίες στα μιτοχόνδρια είναι, όπως ήδη αναφέρθηκε παραπάνω, ο PGC1 ο οποίος είναι συνενεργοποιητής (coactivator) των PPARs. Οι τελευταίοι είναι σημαντικοί μεταγραφικοί παράγοντες για την οξείδωση των λιπαρών οξέων, την διαφοροποίηση του λιπώδους ιστού και επιπλέον οι μεν PPARα είναι υποδοχείς υπολιπιδαιμικών φαρμάκων των φιμπρατών, οι δε PPARγ των γλιταζονών, που είναι αντιδιαβητικά φάρμακα και αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Πολυμορφισμοί του PGC1α βρέθηκε ότι σχετίζονται με την ευαισθησία στην ινσουλίνη, την έκκριση της ινσουλίνης και τον ΣΔ 2. Ο μικρός αριθμός και μέγεθος των μιτοχονδρίων και η μειωμένη οξείδωση των λιπαρών οξέων φαίνεται ότι είναι υπεύθυνα για την αύξηση του ενδομυϊκού λίπους και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Φαίνεται δε ότι καθορίζονται γενετικά. Η καθιστική ζωή και το γήρας έχουν παρόμοιες επιπτώσεις ενώ η άσκηση αντίστροφες. Επιπλέον η ίδια διαταραχή φαίνεται ότι συμβαίνει και στα β-κύτταρα του παγκρέατος των ατόμων με οικογενειακό

151

ιστορικό ΣΔ 2 με αποτέλεσμα τα μιτοχόνδρια να παράγουν λιγότερη ΑΤΡ. Η παραγωγή ΑΤΡ είναι το κύριο ερέθισμα για την έκκριση της ινσουλίνης(28). Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπεργλυχαιμία επιταχύνουν την απόπτωση των β-κυττάρων Η αντίσταση στην ινσουλίνη προκαλεί χρόνια υπερλειτουργία των β-κυττάρων, αυξημένο οξειδωτικό stress, αυξημένη λιπόλυση και απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων σε αυξημένες ποσότητες στην κυκλοφορία και αυξημένη παραγωγή κυτταροκινών. Όλοι αυτοί οι παράγοντες είναι γνωστό ότι οδηγούν σε αυξημένη απόπτωση των β-κυττάρων (29). Η υπέργλυχαιμία επίσης αυξάνει την υπερλειτουργία στα εναπομείναντα β-κύτταρα και το οξειδωτικό stress και επάγει την απόπτωση τους. Η αυξημένη παραγωγή προϊόντων τελικής γλυκοζυλίωσης και η αυξημένη έκφραση των υποδοχέων τους είναι πρόσθετοι παράγοντες που οδηγούν σε αυξημένη απόπτωση β-κυττάρων. Φαίνεται λοιπόν ότι αρχίζει να γίνεται κατανοητή η γενετική βάση και όχι μόνον της παθογένειας του ΣΔ 2 καθώς και ο κοινός μηχανισμός που οδηγεί στις δύο αλληλένδετες και κύριες διαταραχές στον ΣΔ 2, δηλαδή της αντίστασης στην ινσουλίνη και της διαταραγμένης έκκρισης της ινσουλίνης, οι οποίες είναι οι κύριες διαταραχές που οδηγούν στην εμφάνιση του ΣΔ αλλά και στην συνεχή επιδείνωση του με την πρόοδο του χρόνου. Βέβαια η μεγάλη αύξηση της επίπτωσης του ΣΔ 2 τα τελευταία χρόνια πρέπει πρωτίστως να αποδοθεί στην επιδημία της παχυσαρκίας, την έλλειψη σωματικής δραστηριότητας και στην διατροφή, παράγοντες που οδηγούν στην αύξηση της αντίστασης στην ινσουλίνη. Όμως ΣΔ 2 θα εκδηλώσουν τα άτομα που έχουν γενετική επιβάρυνση στην οποία οφείλονται αφενός η κληρονομούμενη αντίσταση στην ινσουλίνη που εκδηλώνεται από νεαρή ηλικία και αφετέρου η δυσλειτουργία του β-κυττάρου, η αδυναμία του να αντιρροπήσει χρονίως τις αυξημένες ανάγκες σε ινσουλίνη και η ταχύτερη απόπτωση του.

152

Βιβλιογραφία 1. P. Zimmet, K.G.M.M. Alberti & J. Shaw. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 414: 782-787, 2001.

2. DeFronzo RA Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Rev 4:177–269, 1997.

3. Pratipanawatr W, Pratipanawatr T, Cusi K, Berria R, Adams JM, Jenkinson CP, Maezono K, DeFronzo RA, Mandarino LJ Skeletal muscle insulin resistance in normoglycemic subjects with a strong family history of type 2 diabetes is associated with decreased insulin-stimulated insulin receptor substrate- 1 tyrosine phosphorylation. Diabetes 50:2572–2578, 2001.

4. Kahn SE The importance of β-cell failure in the development and progression of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 86:4047–4058, 2001.

5. Warram JH, Martin BC, Krolewski AS, Soeldner JS, Kahn CR. Slow glucose removal rate and hyperinsulinemia precede the development of type II diabetes in the offspring of diabetic parents. Ann Intern Med, 113: 909-914, 1990.

6. Weyer C, Bogardus C, Mott D, Pratley RE. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest, 104: 787-794, 1999.

7. S. Fajans, G. Bell, K. Polonsky Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of the maturity onset diabetes of the young. N Engl J Med, 345: 971-980, 2001.

8. Huopio H, Reimann F, Ashfield R, et al. Dominantly inherited hyperinsulinism caused by a mutation in the sulfonylurea receptor type 1. J Clin Invest 106: 897–906, 2000.

9. J. A. Maassen Mitochondrial diabetes: Pathophysiology, clinical presentation, and genetic analysis. American Journal of Medical Genetics (Semin. Med. Genet.) 115: 66–70, 2002.

10. Tritos NA, Mantzoros C. Syndromes of severe insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab, 83: 3025-3030, 1998.

11. R. A. Hegele Monogenic forms of insulin resistance: apertures that expose the common metabolic syndrome. TRENDS in Endocrinology and Metabolism, 14: 371-377, 2003.

12. Sladek R, et al. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes. Nature 445: 881– 885, 2007.

13. L. J. Scott et al. A Genome-Wide Association Study of Type 2 Diabetes in Finns Detects Multiple Susceptibility Variants Science 316: 1341-1345, 2007.

14. Deeb, S.S. et al. A Pro12Ala substitution in PPARgamma2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nature Genetics 20: 284–287, 1998.

15. Wellcome Trust Case Control Consortium: Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature 447: 661– 678, 2007.

16. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, et al.: A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science 316: 889–894, 2007.

17. Horikawa Y et al. Genetic variation in the gene encoding calpain-10 is associated with type 2 diabetes mellitus. Nat Genet 26: 163–175, 2000.

18. Pizzuti A et al. A polymorphism (K121Q) of the human glycoprotein PC-1 gene coding region is strongly associated with insulin resistance. Diabetes 48: 1881–1884, 1999.

19. Love-Gregory LD et al. A common polymorphism in the upstream promoter region of the hepatocyte nuclear factor-4_ gene on chromosome 20q is associated with type 2 diabetes and appears to contribute to the evidence for linkage in an Ashkenazi Jewish population.

Diabetes 53: 1134 –1140, 2004.

20. Silander K et al. Genetic variation near the hepatocyte nuclear factor-4_ gene predicts susceptibility to type 2 diabetes. Diabetes 53: 1141–1149, 2004.

153

21. Chao-Qiang Lai et al. PPARGC1A variation associated with DNA damage, diabetes, and cardiovascular diseases. Diabetes 57: 809–816, 2008.

22. Huxtable SJ et al. Analysis of parent-offspring trios provides evidence for linkage and association between the insulin gene and type 2 diabetes mediated exclusively through paternally transmitted class III variable number tandem repeat alleles. Diabetes. 2000 Jan;49(1):126-30.

23. H. Bays, L. Mandarino, R.A. DeFronzo. Role of the Adipocyte, free fatty acids, and ectopic fat in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: Peroxisomal proliferator-activated receptor agonists provide a rational therapeutic approach. J Clin Endocrinol Metab 89:463–478, 2004.

24. Kahn S.E. et al. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes.

Nature 444: 840-6, 2006.

25. McClain DA, Crook ED. Hexosamines and insulin resistance. Diabetes 45: 1003-1009, 1996.

26. Yki-Jarvinen H, Daniesl MX, Virkamaki A, et al. Increased glutamine: fructokinase amidotransferase activity in skeletal muscle of patients with NIDDM. Diabetes 45:302307, 1996.

27. Petersen K, Dufour S, Befoy D, Garcia R, Shulman GI: Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 350:664– 671, 2004.

28. Wiederkehr A. and Wollheim C.B. Implication of mitochondria in insulin secretion and action. Endocrinology 147: 2643–2649, 2006.

29. Rhodes, C. J. Type 2 diabetes — a matter of β-cell life and death? Science 307: 380–384, 2005.

154

Παθοφυσιολογία του καρδιομεταβολικού συνδρόμου Βασίλειος Άθυρος MD, FESC, FASA, FACS, Επίκουρος Καθηγητής Α.Π.Θ.

1. Εισαγωγή Οι παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ) όπως η υπέρταση, η αυξημένη χοληστερόλη, το κάπνισμα και ο σακχαρώδης διαβήτης έχουν συνδεθεί από καιρό με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο (ΚΑΚ). Εντούτοις, αν και αξιοπρόσεκτη πρόοδος έχει σημειωθεί στη διαχείριση αυτού του “κλασσικού” ΚΑΚ

ο επιπολασμός ορισμένων

παραγόντων κινδύνου ΚΑΝ όπως η παχυσαρκία, το καρδιομεταβολικό σύνδρομο (ΚΜΣ) και ο τύπου 2 διαβήτης έχουν φθάσει σε επίπεδα επιδημίας. Για το λόγο αυτό η συχνότητα της ΚΑΝ παραμένει η σημαντικότερη αιτία νοσηρότητας και θνητότητας παγκοσμίως. Δεδομένου ότι τα ποσοστά παχυσαρκίας πετούν στα ύψη, όλο και περισσότεροι ασθενείς αναπτύσσουν πρόσθετες μεταβολικές διαταραχές που αυξάνουν τον ΚΑΚ. Η επίπτωση της παχυσαρκίας έχει αυξηθεί σε ένα εντυπωσιακό ποσοστό κατά τη διάρκεια των τελευταίων 3 δεκαετιών στο δυτικό κόσμο. Αυτή η αρνητική τάση έχει εντυπωσιακές επιπτώσεις στη φυσική υγεία και, τελικά, στον ΚΑΚ. Στην πραγματικότητα, ιδιαίτερα η κοιλιακή παχυσαρκία συνδέεται έντονα με έναν πολύ αυξανόμενο κίνδυνο για τους απειλητικούς για τη ζωή παράγοντες ΚΑΚ, όπως ο τύπος 2 διαβήτη, η υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία. Ο σπλαγχνικός λιπαρός ιστός (ενδοκοιλιακό λίπος-ΕΚΛ) είναι, υπό φυσιολογικές συνθήκες, μικρός στο μέγεθος που εξαρτάται από την κληρονομικότητα, το φύλο, το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) και την ηλικία. Αυτός συσχετίζεται με την περίμετρο μέσης. Ο ΕΚΛ είναι εγγενώς πιο ευαίσθητος στην ινσουλίνη από το υποδόριο λίπος και οι δύο παρουσιάζουν εξασθενισμένη λήψη γλυκόζης στα πλαίσια της ολόσωμης (συνολικής) πρόσληψης γλυκόζης. Επιπλέον, στο ΕΚΛ υπάρχει άμεση συσχέτιση αντίστασης στην ινσουλίνη με τη αύξηση της μάζας του ΕΚΛ και με τη ροή αίματος. Στην παχυσαρκία το αυξημένο ΕΚΛ έχει μια μεγαλύτερη συμβολή στη γενική διάθεση γλυκόζης και εξασθενίζει τη δυνατότητα των ιστών-στόχων να αποκριθούν στη δράση της ινσουλίνης. Από την άλλη πλευρά, το ΕΚΛ παρέχει μια αποθήκη για τις υπερβολικές θερμίδες που σχετίζονται με τη διαταραχή πρόσληψης-κατανάλωσης θερμίδων, προκαλώντας όμως ένα φαύλο κύκλο. Αν και η υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση θεωρείται ο πυρήνας για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας είναι απαραίτητο οι παχύσαρκοι ασθενείς να υποστηριχθούν περαιτέρω με μια

155

φαρμακολογική αγωγή για δύο κυρίως λόγους: για να μειωθεί το ποσό του ΚΑΚ και για να αποφευχθεί η επανάκτηση του βάρους. Μεταξύ των διάφορων φαρμακολογικών στόχων που εξερευνούνται τα τελευταία χρόνια, το ενδοκανναβινοϊδές σύστημα (ΕΚΣ) αποτελεί την πιο ελπιδοφόρο πρόταση μέχρι τώρα. Σε αυτήν την ανάλυση θα εστιάσουμε στους κεντρικούς και απομακρυσμένους μηχανισμούς που συντηρούν την ενεργειακή ομοιόσταση του οργανισμού και θα αναθεωρούμε τον κεντρικό και περιφερικό ρόλο του ΕΚΣ στη ρύθμιση της πρόσληψης και διαχείρισης θερμίδων. Επιπλέον, παρέχουμε τα στοιχεία που υποστηρίζουν την πρόσφατα προτεινόμενη υπόθεση ότι υπάρχει στενή συσχέτιση μεταξύ της κοιλιακής παχυσαρκίας (με επακόλουθο το ΚΜΣ) και της υπερενεργοποίησης του ΕΚΣ.

2. Ορισμός Υπάρχουν αυτήν την περίοδο διάφοροι διαθέσιμοι ορισμοί για τη διάγνωση του ΚΜΣ. Το ΚΜΣ θεωρείται σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την ΚΑΝ. Εντούτοις, αυτή η συσχέτιση με τον κίνδυνο για ΚΑΝ εξαρτάται από τον ορισμοί που χρησιμοποιείται για τη διάγνωση του ΚΜΣ (Πίνακες 1-4).

Πίνακας 1: Ορισμός ΚΜΣ WHO (1999) •

Αντίσταση στην ινσουλίνη (διαβήτης τύπου 2, διαταραχή ανοχής γλυκόζης νηστείας, παθολογική καμπύλη γλυκόζης)

•

Συν 2 από τα παρακάτω: o Αρτηριακή πίεση (≥140/90 ή αντιυπερτασική αγωγή) o Τριγλυκερίδια ≥150 mg/dl o HDL-Χ <35 mg/dl (Άνδρες); <40 mg/dl (Γυναίκες) o ΔΜΣ >30 and/or ΠΚ/ΠΓ >0.9 (Άνδρες), >0.85 (Γυναίκες) o Λευκωματουρία >20 mg/min; Λ/Κρ >30

ΔΜΣ= δείκτης μάζας σώματος, ΠΜ = περίμετρος μέσης, ΠΓ= περίμετρος γοφών, Λ= λεύκωμα, Κρ= κρεατινίνη Ο ορισμός αυτός δεν εφαρμόστηκε ευρέως στη κλινική πράξη γιατί απαιτούσε εργαστηριακές εξετάσεις που δεν είναι εύκολο να γίνουν (π.χ. ινσουλίνη ορού ή euglycemic clamp)

156

hyperinsulinemic

Πίνακας 2: Ορισμός ΚΜΣ NCEP (2001) Παράγοντας κινδύνου

Επίπεδο ΚΜΣ = 3-5 από τους παρακάτω

Κοιλιακή παχυσαρκία (Περίμετρος μέσης) Άνδρες

>102 cm (>40 in)

Γυναίκες

>88 cm (>35 in) ≥150 mg/dl

Τριγλυκερίδια HDL-Χ Άνδρες

<40 mg/dl

Γυναίκες

<50 mg/dl

Αρτηριακή πίεση

≥130/≥85 mm Hg

Γλυκόζη νηστείας

≥110 mg/dl

Πίνακας 3: Ορισμός ΚΜΣ IDF (2005) Παράγοντας κινδύνου

Επίπεδο

Κοιλιακή παχυσαρκία (Περίμετρος μέσης)

Προαπαιτούμενο

Άνδρες

>94 cm (>40 in)

Γυναίκες

>80 cm (>35 in)

ΚΜΣ = 2-4 από τους παρακάτω ≥150 mg/dl

Τριγλυκερίδια HDL-Χ Άνδρες

<40 mg/dl

Γυναίκες

<50 mg/dl ≥130/≥85 mm Hg

Αρτηριακή πίεση

≥100 mg/dl

Γλυκόζη νηστείας

157

Πίνακας 4: Ορισμός ΚΜΣ AHA/NHLBI (2005) Παράγοντας κινδύνου

Επίπεδο ΚΜΣ = 3-5 από τους παρακάτω

Κοιλιακή παχυσαρκία (Περίμετρος μέσης) Άνδρες

>102 cm (>40 in)

Γυναίκες

>88 cm (>35 in) ≥150 mg/dl

Τριγλυκερίδια HDL-Χ Άνδρες

<40 mg/dl

Γυναίκες

<50 mg/dl

Αρτηριακή πίεση

≥130/≥85 mm Hg

Γλυκόζη νηστείας

≥100 mg/dl

3. Συσχέτιση με καρδιαγγειακό κίνδυνο Διενεργήσαμε μια ανάλυση-τομή ενός αντιπροσωπευτικού δείγματος των ελλήνων ενηλίκων (n=9,669) για να υπολογίσουμε την επίπτωση του ΚΜΣ και του συνοδού κινδύνου για ΚΑΝ χρησιμοποιώντας τους 3 πρόσφατα προτεινόμενους ορισμούς (NCEP, IDF, AHA/NHLBI). Χρησιμοποιήθηκαν οι ορισμοί της εθνικής επιτροπής για την υψηλή χοληστερόλη των ΗΠΑ (NCEP - ATP III), της διεθνούς ομοσπονδίας διαβήτη (IDF) και της αμερικανικής ένωση καρδιολόγων/εθνικού ινστιτούτου για καρδιά, πνεύμονα και αίμα (AHA/NHLBI)(Πίνακες 24).

158

Εικόνα 1: Ο επιπολασμός του ΚΜΣ στην Ελλάδα στο σύνολο του ενήλικα πληθυσμού και σε 6 ηλικιακές ομάδες σύμφωνα με τους 3 ορισμούς του ΚΜΣ που χρησιμοποιήθηκαν.

NCEP

AHA/NHLBI

IDF

70 60 50 40 30 20 10 0 18-70+

18-29

30-39

40-49

50-59

60-69

70+

Όπως φαίνεται στην εικόνα 1 ο επιπολασμός του ΚΜΣ με τους ορισμούς NCEP και AHA/NHLBI στο σύνολο του πληθυσμού ήταν 24,5% και 26% αντίστοιχα (p=NS). Σύμφωνα όμως με τον ορισμό IDF ο επιπολασμός του ΚΜΣ ήταν πολύ υψηλότερος (44%, +77%. p<0.0001 vs NCEP και AHA/NHLBI). Στην ηλικιακή ομάδα 50-60 ετών ήταν 56% και σε αυτές άνω των 60 ετών πλησίαζε το 70%, πράγμα που τελικά απαξιώνει την έννοια του ΚΜΣ. Η χρήση του όρου ΚΜΣ έχει αξία όταν συσχετίζεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Όπως φαίνεται στον πίνακα 5, η διορθωμένη ως προς την ηλικία επίπτωση της ΚΑΝ ήταν: 11,4% στο γενικό πληθυσμό, 23,3% στο NCEP (+) ΚΜΣ, 22,6% στο AHA/NHLBI(+) ΚΜΣ και 18,3% στο IDF(+) ΚΜΣ [p<0.001 για τη σύγκριση μεταξύ του γενικού πληθυσμού και όλων των ομάδων ΚΜΣ και p<0.0001 για τη σύγκριση μεταξύ IDF(+) ΚΜΣ και NCEP(+) ΚΜΣ ή AHA/NHLBI(+) ΚΜΣ]. Εντούτοις, η επίπτωση της ΚΑΝ ήταν μόνο 11,2% στα άτομα που δεν είχαν NCEP ή AHA/NHLBI ΚΜΣ αλλά είχαν ΚΜΣ σύμφωνα με τον ορισμό IDF. Στα 1.626 αυτά άτομα (τελευταία στήλη πίνακα 5) η επίπτωση της ΚΑΝ δεν ήταν διαφορετική από αυτή του γενικού πληθυσμού. Επομένως φάνηκε ότι η επίπτωση της ΚΑΝ ήταν αυξημένη σε άτομα με ΚΜΣ ανεξάρτητα από τον ορισμό που χρησιμοποιήθηκε. Αυτή η αυξημένη επίπτωση ήταν σημαντικά υψηλότερη όταν χρησιμοποιήθηκαν οι ορισμοί NCEP και AHA/NHLBI έναντι του ορισμού 159

IDF. Ο ορισμός IDF είναι ευρύτερος και περιλαμβάνει σχεδόν όλους τους ασθενείς με ΚΜΣ σύμφωνα με τους ορισμούς NCEP και AHA/NHLBI. Από τους τελευταίους διαμορφώνεται αποκλειστικά ο κίνδυνος για ΚΑΝ στην ευρύτερη ομάδα που έχει ΚΜΣ σύμφωνα με τον IDF. Επομένως ο ορισμός IDF θα ήταν χρήσιμος να προσδιορίσει το «προμεταβολικό σύνδρομο» για το οποίο πρέπει να εφαρμόζονται υγιεινοδιαιτητικά μέτρα πριν εξελιχθεί σε ΚΜΣ σύμφωνα με τους ορισμούς NCEP ή AHA/NHLBI, το οποίο όντως συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για ΚΑΝ.

Πίνακας 5. Επίπτωση ΚΑΝ στο γενικό πληθυσμό και σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο, σύμφωνα με τους 3 ορισμούς του ΚΜΣ που χρησιμοποιήθηκαν. Γενικός Πληθυσμός

NCEP ΚΜΣ

AHA/NH LBI ΚΜΣ

IDF ΚΜΣ

n=9,669

n=2,369

n=2,543

n=4,169

7.5 (725)

19.1* (452)

18.4* (467)

13.9*^ (582)

3.3 (319)

7.1* (168)

6.9* (175)

1.8 (174)

4.5* (107)

4.4* (112)

3.4*^ (141)

1.8^ (29)

11.4 (1,102)

23.3* (552)

22.6* (574)

18.3*^ (763)

11.2^ (182)

Στεφανιαία νόσος Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

NCEP ΚΜΣ (-) AHA/NHLBI ΚΜΣ (-) IDF ΚΜΣ (+) n=1,626 7.1^ (115)

5.5*^ (229) 3.2^ (52)

Περιφερική αρτηριοπάθεια ΚΑΝ (διορθωμένη για την αλληλοεπικάλυψη των συστατικών της)

Ποσοστό ασθενών (απόλυτος αριθμός σε παρένθεση). MΣ = μεταβολικό σύνδρομο, NCEP = National Cholesterol Education Program, IDF = International Diabetes Federation, AHA = American Heart Association, NHLBI = National Heart Lung and Blood Institute, ΚΑΝ = καρδιαγγειακή νόσος. * = p<0.05 vs γενικού πληθυσμού, ^ = p<0.05 vs NCEP και AHA/NHLBI MΣ.

160

Η έννοια της εντατικής πολυπαραγοντικής αντιμετώπισης του ΚΜΣ γίνεται με βάση το γεγονός ότι ΚΜΣ χαρακτηρίζετε από τη συνύπαρξη παραγόντων κινδύνου της ΚΑΝ και επομένως κάθε ένα από τα συστατικά του πρέπει να αντιμετωπιστείτε επιθετικά προκειμένου να εξασφαλιστεί το βέλτιστο κλινικό όφελος. Στο πλαίσιο αυτό, η εφαρμογή θεραπευτικών στρατηγικών στους κοινούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς των συστατικών του ΚΜΣ μπορεί να έχει ταυτόχρονες ευεργετικές επιπτώσεις στα επί μέρους συστατικά του ΚΜΣ.

4. Μηχανισμοί. Κεντρικοί και απομακρυσμένες μηχανισμοί: Το διπλό πρόσωπο της ομοιόστασης ενέργειας Α. Κεντρικοί μηχανισμοί: Τα απομακρυσμένα σήματα, που απεικονίζουν τη διαθεσιμότητα και την απαίτηση για τα μεταβολικά καύσιμα, ενεργοποιούν τις συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου. Αυτές οι περιοχές είναι ενσωματωμένες σε ένα σύνθετο δίκτυο νευρωνικών κυκλωμάτων που βρίσκονται κυρίως στο επίπεδο του υποθαλάμου. Αυτή η περιοχή του εγκεφάλου οργανώνεται

στους

διαφορετικές

πυρήνας-συστάδες

των

νευρώνων

ικανών

να

τροποποιήσουν την ενεργειακή κατάσταση με την παραγωγή μιας σειράς συγκεκριμένων νευροπεπτιδίων/νευροδιαβηβαστών. Ειδικότερα, ο τοξοειδής πυρήνας (ARC) είναι το "κύριο κέντρο". Οι νευρώνες που βρίσκονται σε αυτήν την περιοχή είναι σε στενή εγγύτητα με τριχοειδή αγγεία που επιτρέπουν την είσοδο των χυμωδών σημάτων από την κυκλοφορία. Αυτοί οι νευρώνες νευρώνονται επίσης από τους νευρίτες που περιέχουν σχεδόν όλους τους σημαντικότερους νευρομεταβιβαστές που παράγονται στον εγκέφαλο. Οι νευρώνες ARC αποκρίνονται στις διακυμάνσεις των μεταβολικών σημάτων, όπως η γλυκόζη, η ινσουλίνη, και τα λιπαρά οξέα. Στο ARC, υπάρχουν 2 διαφορετικοί πληθυσμοί νευρικών κυττάρων: ο πρώτος, τοποθετημένος στο οπίσθιο μέρος του ARC, εκφράζει την προοπιομελακορτίνη και το κοκαϊ'νη-αμφεταμίνη-ρυθμισμένο αντίγραφο, το οποίο οδηγεί στη μειωμένη εισαγωγή ενέργειας (τροφής). Ο δεύτερος πληθυσμός νευρικών κυττάρων, τοποθετημένος στο μεσαίο τμήμα του ARC, εκφράζει το νευροπεπτίδιο Υ και το γονίδιο-σχετικό με το πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο Agouti (AgRP), το οποίο οδηγεί σε ένα ισχυρό ερέθισμα για τη λήψη τροφής. Οι νευρώνες ARC συνδέονται με τους νευρώνες που βρίσκονται σε άλλους πυρήνες. Τα σήματα από το ARC στο παρακοιλιακό πυρήνα είναι σημαντικά για τον λειτουργία των νευρώνων που παράγουν την απελευθερώνουσα την θυρεοτροφίνη και κορτικοτροφίνη ορμόνες και ταυτόχρονα ενεργοποιούν το συμπαθητικό σύστημα. Στην πίσω πλευρά του ARC, ο μεσαίος πυρήνας του υποθαλάμου λαμβάνει τα σήματα από AgRP/νευροπεπτίδιο Υ και τους κοκαϊ'νη-αμφεταμίνη-ρυθμισμένους νευρώνες και τους νευρώνες του ARC που 161

διεγείρονται με προ-οπιομελακορτίνη. Τα πειράματα σε πειραματόζωα κατέδειξαν ότι τα τραύματα σε αυτόν τον πυρήνα οδήγησαν σε υπερφαγία και παχυσαρκία. Αυτό χαρακτήρισε τον μεσαίο πυρήνα του υποθαλάμου ως «κέντρο κορεσμού». Ο πλευρικός υποθάλαμος εμφανίζεται να είναι το «κέντρο πείνας» επειδή η καταστροφή της στα ζώα εμποδίζει τη σίτιση. Στον πλευρικό υποθάλαμο, υπάρχουν δύο σημαντικοί νευρωνικοί πληθυσμοί, πηγές δύο ορμονών της μελανίνη-συγκεντρώνουσας ορμόνης και πριπρο-ορεξίνης, αντίστοιχα, οι οποίες προωθούν την πρόσληψη ενέργειας (τροφής). Οι νευρώνες που περιέχουν την μελανίνη-συγκεντρώνουσας ορμόνης και πριπρο-ορεξίνης συνδέονται με τους ντοπαμινικούς νευρώνες και διαμορφώνουν τη ντοπαμινική μεταβίβαση που προκαλεί κίνητρο για τη λήψη τροφής αλλά και ηδονή κατά τη διάρκεια της λήψης. Τα στοιχεία κυκλώματος ανταμοιβής / ενίσχυσης αποτελούνται από μια σειρά συνδεδεμένων πυρήνων του εγκεφάλου που συνδέεται με τη διάμεση του προσθίου εγκεφάλου. Αυτή η κρίσιμη περιοχή εμπλέκεται στην ευχαρίστηση που παράγεται από τις φυσικές ανταμοιβές και εμφανίζεται να είναι το νευρικό υπόστρωμα του εθισμού φαρμάκων και άλλων σχετικών με τον εθισμό φαινομένων. Β. Απομακρυσμένοι μηχανισμοί Η κατάσταση του μεταβολισμού προκαλεί ποικίλα σήματα απομακρυσμένης προέλευσης. Οι πρόσφατες έρευνες έχουν ρίξει το φως σε μερικές από τις βασικές ορμόνες, τα μόρια, και τους παρασυμπαθητικούς μηχανισμούς που διαμορφώνουν την κεντρική απάντηση στις θρεπτικές προκλήσεις.

• Η Λεπτίνη διαμορφώνει διάφορες πτυχές της ενεργειακής ισορροπίας με την παρεμπόδιση της σίτισης μέσω των κεντρικών μηχανισμών. Η έντονη παχυσαρκία στο γενετικά τροποποιημένα ob/ob ποντίκια χωρίς λεπτίνη προκαλείται από την απώλεια αυτού του αγγελιοφόρου. Η αποκατάσταση του σήματος λεπτίνης σε αυτά τα ζώα ομαλοποιεί την εισαγωγή τροφίμων και το σωματικό βάρος. Τα επίπεδα λεπτίνης του ορού συσχετίζουν με το μέγεθος των αποθηκών λίπους του σώματος και μειώνονται με την απώλεια βάρους. Λεπτίνη παράγεται από τα λιποκύτταρα και διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και διεγείρει τους παρακινητικούς προ-οπιομελανοθορτηνη-κοκαϊ'νη-αμφεταμίνη-ρυθμισμένους νευρώνες και αποκλείει τους νευρώνες νευροπεπτίδιο Υ - AgRP. • Η Αντιπονεκτίνη είναι μια πρόσφατα ανακαλυφθείσα αντιποκίνη που έχει αναγνωριστεί ως βασικός ρυθμιστής της ευαισθησίας ινσουλίνης και της φλεγμονώδους εξεργασίας των αγγείων (αθηροσκλήρωση). Παράγεται από το λιπαρό ιστό (άσπρο και καφέ) και κυκλοφορεί στο αίμα σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις. Έχει άμεσες ενέργειες στο ήπαρ, τους σκελετικούς

162

μυς και τα τριχοειδή αγγεία, με κύριους ρόλους τη βελτίωση της ηπατικής ευαισθησίας ινσουλίνης, την αύξηση της οξείδωσης καυσίμων και την μείωση της αγγειακής φλεγμονής. Η αντιπονεκτίνη υπάρχει στην κυκλοφορία με ποικίλες μορφές μοριακού βάρους. Τα πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι τα υψηλού μοριακού βάρους (HMW) μόρια είναι αυτά που έχουν την κυρίαρχη δράση στο ήπαρ. Σε αντίθεση με άλλες αντιποκίνες, η έκκριση αντιπονεκτίνης και τα κυκλοφορώντας επίπεδα της είναι αντιστρόφως ανάλογα προς την περιεκτικότητα του σώματος σε λίπος. Τα επίπεδα μειώνονται περαιτέρω στα άτομα με διαβήτη και στην στεφανιαία νόσο. Η αντιπονεκτίνη ανταγωνίζεται πολλές δράσεις του TNFα και αυτό, στη συνέχεια, καταστέλλει την παραγωγή αντιπονεκτίνης. Επιπλέον, η έκκριση αντιπονεκτίνης από τα λιποκύτταρα ενισχύεται από τις γλυταζόνες (που ενεργούν επίσης για να αντιμετωπίσουν τον TNF-α). Κατά συνέπεια, η αντιπονεκτίνη μπορεί να είναι ο κοινός μηχανισμός από τον οποίο το TNF-α προάγει και οι γλυταζόνες καταστέλλουν, την αντίσταση ινσουλίνης και την φλεγμονή των αγγείων. Έχουν εντοπιστεί δύο υποδοχείς αντιπονεκτίνης, που καλούνται AdipoR1 και AdipoR2. Ο AdipoR1 που ιδιαίτερα εκφράζεται στους σκελετικούς μυς έχει μια προεξάρχουσα δράση για να ενεργοποιήσει AMPK, και ως εκ τούτου της προώθησης της οξείδωσης λιπιδίων. Ο AdipoR2 που ιδιαίτερα εκφράζεται στο ήπαρ, ενισχύει την ευαισθησία ινσουλίνης και μειώνει τη στεάτωση μέσω της ενεργοποίησης AMPK και την αύξηση της δραστηριότητας του peroxisome-proliferator-activated receptor α. Λαμβάνοντας υπόψη τα χαμηλά επίπεδα αντιπονεκτίνης στα άτομα με ΚΜΣ, διαβήτη και στεφανιαία νόσο και την ευεργετική επίδραση της αντιπονεκτίνης στις μελέτες με πειραματόζωα, φαίνεται πολλά υποσχόμενη η αύξηση της αντιπονεκτίνης με φυσικά ή φαρμακευτικά μέσα σε καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από αντίσταση στην ινσουλίνη.

• Η ινσουλίνη, που αναγνωρίζεται καλά ως ο βασικός ρυθμιστής του μεταβολισμού της γλυκόζης, έχει παρουσιαστεί σε πρόσφατες μελέτες να έχει κεντρική δράση συμπληρωματική αυτή της λεπτίνης. Η ενδοκοιλιακή (στον εγκέφαλο) χορήγηση

ινσουλίνης μειώνει την

πρόσληψη τροφής μέσω των υποδοχέων ινσουλίνης που εκφράζονται στους νευρώνες ARC, ειδικά εκείνοι που περιέχουν τη προ-οπιομελανοκορτίνη. Όπως με τη λεπτίνη, η ινσουλίνη διαμορφώνει επίσης τον απομακρυσμένο ενεργειακό μεταβολισμό μέσω με την παρεμπόδιση της γλυκονεογένεσης στο ήπαρ. Έτσι, αν και ο εγκέφαλος δεν εξαρτάται από την ινσουλίνη για τη λήψη γλυκόζης, η ινσουλίνη χρησιμεύει ως ένας αγγελιοφόρος σχετικά με την μεταβολική κατάσταση κράτος του σώματος.

• Η Γκρελίνη, που παράγεται κυρίως στο στομάχι και στο λεπτό έντερο, έχει αποδειχθεί για να είναι ένα ισχυρός διεγερτικός παράγοντας για τη πρόσληψη τροφής. Και οι απομακρυσμένες και οι κεντρικές εγχύσεις της γκρελίνης οδηγούν στην παχυσαρκία. Η γκρελίνη μπορεί να 163

παρέχει ένα σήμα έναρξης του γεύματος επειδή αιχμή των επιπέδων της δημιουργείται λίγο πριν το γεύμα, με συνέπεια την υποκίνηση και της επιθυμίας για φαγητό αλλά και της γαστρικής εκκένωσης μέσω των ενεργειών που περιλαμβάνουν ενδεχομένως το πνευμονογαστρικό νεύρο. Η γκρελίνη ενεργοποιεί επίσης τους νευρώνες του νευροπεπτιδίου Υ, μέσω των υποδοχέων στον υποθάλαμο.

• Τα Γλυκοκορτικοειδή έχουν σημαντικά αποτελέσματα στην εισαγωγή τροφίμων εντούτοις, οι εμπλεκόμενοι μηχανισμοί είναι ανεπαρκώς κατανοητοί. Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η αφαίρεση των ενδογενών κορτικοστεροϊδών μετά από επινεφριδιεκτομή συνδέεται με αύξηση του σωματικού βάρους. Η επινεφριδιεκτομή αυξάνει επίσης την ευαισθησία στη λεπτίνη και την ινσουλίνη. Στους αρουραίους, που έχουν υποστεί επινεφριδιεκτομή μια διατροφή

υψηλής

περιεκτικότητας

σε

ζάχαρη

ή

μια

ενδουποθαλαμική

έγχυση

γλυκοκορτικοειδών οδήγησε σε αυξανόμενη όρεξη και σωματικό βάρος.

Γ. Ενδογενή κανναβινοϊδή (ΕΚ) και ρύθμιση της λήψης τροφής. Το σύστημα ΕΚ έχει προκύψει πρόσφατα ως σημαντικός διαμορφωτής της νευρωνικής λειτουργίας. Ο υποδοχέας των ΕΚ CB1 είναι ο περισσότερο εκφρασμένος γ-πρωτεϊνικόςσυνδεμένος υποδοχέας στο μαστοφόρο εγκέφαλο. Πολύ πρόσφατα, μελέτες έχουν δείξει ότι ο CB1 δέκτης είναι επίσης παρών σε διάφορα απομακρυσμένα όργανα (ήπαρ, μυς, λιπώδης ιστός, γαστρεντερικό σύστημα) και παίζει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού. Έτσι, η προηγούμενη κατανόησή μας του συστήματος ΕΚ και ο ρόλος της στη διατήρηση της ενεργειακής ισορροπίας συνεχίζουν να εξελίσσονται τόσο στο κεντρικό όσο και στο περιφερικό τμήμα του συστήματος των ΕΚ. Πάντως, τα στοιχεία προτείνουν έναν ρόλο για το σύστημα ΕΚ: η κεντρική δράση ρυθμίζει την όρεξη και η περιφερειακή τον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων, την αντίσταση στην ινσουλίνη και τον μεταβολισμό των λιπιδίων. Μερικά έτη μετά από τον προσδιορισμό τους, τα ΕΚ φαίνεται ότι είναι ορεξιογόνα κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Σε περιπτώσεις πολυφαγίας το ΕΚ σύστημα αντιρροπεί για μερικά χρόνια και αποτελεί μηχανισμό αποφυγής της παχυσαρκίας ειδικά της κοιλιακής. Εάν η πολυφαγία, η περιορισμένη κατανάλωση ενέργειας και κυρίως ο συνδυασμός τους συνεχιστούν επί μακρό τότε παύει ο ρυθμιστικός ρόλος του συστήματος των ΕΚ που διεγείρεται αντί να κατασταλεί και προκαλεί φαύλο κύκλο με περαιτέρω αύξηση της όρεξης (και τελικά παχυσαρκία κυρίως κοιλιακή) και διαταραχή του μεταβολισμού των

164

υδατανθράκων και των λιπιδίων (με αύξηση της παραγωγής των λιπαρών οξέων που αποτελούν σημείο κλειδί στη παθογένεση του μεταβολικού συνδρόμου). Φαίνεται να υπάρχει στις περιπτώσεις του ΚΜΣ στενή συσχέτιση της παχυσαρκίας και της υπερδιέγερσης του συστήματος των ΕΚ. Αυτό μπορεί να γίνει εμφανές από την αυξημένη έκφραση των CB1 υποδοχέων ή τα αυξημένα επίπεδα των ΕΚ. Η υπερδιέγερση του συστήματος των ΕΚ φαίνεται ότι προκαλεί αύξηση της λεπτίνης και μείωση της αντιπονεκτίνης. Το τελευταίο συσχετίζεται με απώλεια των αντιφλεγμονωδών και αντιαθηροματικών δράσεων της αντιπονεκτίνης που αυξάνουν το σωματικό βάρος και τον κίνδυνο για διαβήτη ή ΚΑΝ. Η ριμοναμπάντη είναι ένας εκλεκτικός αποκλειστής των υποδοχέων των ενδογενών καναβινοειδών-1 (CB1) που έχει καταδείξει την αποτελεσματικότητα στην αντιμετώπιση του υπερβολικού σωματικού βάρους και κυρίως της κοιλιακής παχυσαρκίας, της δυσλιπιδαιμίας, της αρτηριακής υπέρτασης και άλλων παραγόντων κινδύνου ΚΑΝ (Εικόνα 2). Το EK σύστημα διαμορφώνει την επιθυμία πρόσληψης τροφής, την ενεργειακή ισορροπία, και συμβάλει τόσο με κεντρικούς όσο και με περιφερικούς μηχανισμούς στο μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων. Οι CB1 υποδοχείς εκφράζονται κεντρικά σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου και περιφερειακά στα όργανα και τους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του αυτόνομου νευρικού συστήματος, του ήπατος, των σκελετικών μυών, του γαστρεντερικού συστήματος και του λιπώδους ιστού. Ο αποκλεισμός των CB1 από τη ριμοναμπάντη μειώνει την πρόσληψη τροφής και προκαλεί απώλεια βάρους και έχει ευεργετικές δράσεις στο μεταβολισμό των λιπιδίων και τη παραγωγή αντιπονεκτίνης. Τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών της φάσης 3 με ριμοναμπάντη (RIO-EUROPE, RIO-NORTH AMERICA, RIOLIPIDS, RIO-DIABETES), έχουν καταδείξει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά του στην αντιμετώπιση του υπερβολικού βάρους, της κοιλιακής παχυσαρκίας, της αρτηριακής υπέρτασης και της δυσλιπιδαιμίας, καθώς και άλλων παραγόντων κινδύνου ΚΑΝ (Εικόνα 3). Έχουμε δείξει στο παρελθόν ότι οι αλλαγές τρόπου ζωής και άλλες θεραπείες δεν είναι αρκετά αποτελεσματικές από μόνες τους σε ασθενείς με ΚΑΝ και ΚΜΣ και απαιτείται επιθετική χρήση στατίνης για τη δραστική μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 50% σε μια περίοδο 3 ετών.

165

ΕΙΚΟΝΑ 2

Όργανα μα CB1 υποδοχείς και αποτέλεσμα του αποκλεισμού τους Site of action Hypothalamus / Nucleus accumbens Adipose tissue

Muscle

Liver

1,2,3,4,5

1,2,3,4,5

6

7

GI tract

Mechanism(s)

Addresses

Ð Food intake

Body weight Intra-abdominal adiposity

Ï Adiponectin Ð Lipogenesis

Dyslipidaemia Insulin resistance

Ï Glucose uptake

Insulin resistance

Ð Lipogenesis

Dyslipidaemia Insulin resistance Body weight Intra-abdominal adiposity

Ï Satiety signals

8

1. Di Marzo V 2001; 2. Ravinet Trillou C, 2003 3. Cota D, 2003; 4. Pagotto U, 2005; 5. Van Gaal L, 2005; 6. Liu Y 2005; 7. Osei-Hyiaman D 2005; 8. Massa F, 2005

ΕΙΚΟΝΑ 3

RIO programme: programme: placeboplacebo-subtracted change for multiple CMR factors Waist circumference (cm) cm 00

-3.6

-4.2

-4.7

HDL-cholesterol (%)

-3.3

10

-1 -1 -2 -2

-5 -5

-5

*

-6 -6

*

*

7.2

8.9

8.1

8.4

*p<0.001

↓ HbA1C

-20

↓ CRP

SBP (mmHg)

% mmHg

-13.2

-15.1

-12.4

-16.4

0

0,5 0.5

-0.2

-1.2

-1.7

-2.3

NS

NS

p<0.05

p<0.05

00

-5

-0,5 -0.5

-10

-1,5 -1.5

-1 -1

-2 -2

-15 -20

*

-15

*p<0.001

5

*

-10

*

Adiponectin Triglycerides (%) 10

*

0

-3 -3 -4 -4

*

5

*

*

*p<0.001

-2,5 -2.5

* *

-3 -3

Pi-Sunyer Pi-Sunyer FX FX et et al, al, 2006; 2006; Després Després JP JP et et al, al, 2005; 2005; Van Van Gaal Gaal LL et et al, al, 2005 2005

Επίσης έχουμε δείξει ότι η πολυπαραγοντική αντιμετώπιση του ΚΜΣ σε ασθενείς με μη αλκοολική στεοτοηπατίτιδα (NAFLD) οδήγησε σε σημαντική ελάττωση των τρανσαμινασών

166

και σε υποστροφή της NAFLD στο υπερηχογράφημα ήπατος σε χρονικό διάστημα ενός έτους. Αυτό όμως απαιτεί τη ταυτόχρονη χορήγηση αρκετών φαρμάκων με αποτέλεσμα την ελάττωση της συμμόρφωσης του ασθενούς. Η χορήγηση ενός φαρμάκου για τους περισσότερους παράγοντες κινδύνου ΚΑΝ και η επιπλέον χορήγηση φαρμάκου για τη κυρίαρχη διαταραχή που δεν ελέγχετε αποτελεσματικά με την μονοθεραπεία έχει το ίδιο κλινικό όφελος με καλύτερη συμμόρφωση, ανεπιθύμητες ενέργειες ή κόστος. Αυτά τα συμπεράσματα δείχνουν ότι η ριμοναμπάντη αποτελεί καλή επιλογή για τα την πολυπαραγοντική αντιμετώπιση των παραμέτρων του ΚΜΣ. Σε περιπτώσεις που η παχυσαρκία συνδυάζεται με πολύ υψηλή χοληστερόλη ή αρτηριακή πίεση ή ΣΔ η ριμοναμπάντη μπορεί να χρειαστεί να συνδυαστεί με άλλα φάρμακα.

5. Συμπέρασμα Η παθοφυσιολογία του ΚΜΣ είναι πολύπλοκη και περιλαμβάνει μηχανισμούς που σχετίζονται με το κεντρικό νευρικό σύστημα αλλά και περιφερικά όργανα. Κύρια απορυθμιστική αιτία είναι ο ανθυγιεινός τρόπος ζωής και ελάχιστα μόνο η κληρονομικότητα. Το σύστημα ΕΚ φαίνεται να παίζει κεντρικό ρόλο στη παθογένεση του ΚΜΣ. Ο αποκλεισμός των CB1 υποδοχέων του συστήματος των ΕΚ φαίνεται να είναι μεταξύ των πιο ελπιδοφόρων φαρμακολογικών στόχων για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας, του ΚΜΣ και των επιπτώσεών τους (σακχαρώδης διαβήτης, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία) που αποτελούν σημαντικούς παράγοντες κινδύνου ΚΑΝ.

167

Βιβλιογραφία 1. Despres JP, Poirier P, Bergeron J, Tremblay A, Lemieux I, Almeras N. From individual risk factors and the metabolic syndrome to global cardiometabolic risk. Eur Heart J Suppl 2008;10 (Suppl B):B24–B33.

2. Bellocchio L, Vicennati V, Cervino C, Pasquali R, Pagotto U. The Endocannabinoid System in the Regulation of Cardiometabolic Risk Factors. Am J Cardiol 2007;100 (Suppl 1):S7-S17.

3. Ferrannini Ε, Sironi ΑΜ, Iozzo P, Gastaldelli A. Intra-abdominal adiposity, abdominal obesity, and cardiometabolic risk. Eur Heart J Suppl 2008;10 (Suppl B):B4–B10.

4. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, Nissen M, Taskinen MR, Groop L. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001;24:683-689.

5. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J, Salonen JT. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002;288:2709-2716.

6. Dekker JM, Girman C, Rhodes T, Nijpels G, Stehouwer Coen DA, Bouter LM, Heine RJ. Metabolic Syndrome and 10-Year Cardiovascular Disease Risk in the Hoorn Study.

Circulation 2005;112:666-673.

7. Ford ES. The metabolic syndrome and mortality from cardiovascular disease and allcauses: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey II Mortality Study. Atherosclerosis 2004;173:309–314.

8. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications, I: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998;15:539-553.

9. Balkau B, Charles MA. Comment on the provisional report from the WHO consultation.

European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Diabet Med 1999;16:442-443.

10. American College of Endocrinology Task Force on the Insulin Resistance Syndrome.

American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome.

Endocr Pract 2003;9:236-252.

11. Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497.

12. http://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Metasyndrome_definition.pdf [Last accessed 05 Dec 2005] 13. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.

Diabetes Care 2004;27:S5-10.

14. Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, Didangelos TP, Ganotakis ES, Symeonidis AN, Daskalopoulou SS, Kakafika AI, Elisaf M; METS-GREECE Collaborative Group. Prevalence of atherosclerotic cardiovascular disease among subjects with the metabolic syndrome with or without diabetes mellitus. Curr Med Res Opin 2004;20:1691701.

15. Ford ES, Giles WH. A comparison of the prevalence of the metabolic syndrome using two proposed definitions. Diabetes Care 2003;26:575-81.

16. Athyros VG, Ganotakis ES, Elisaf M, Mikhailidis DP. The prevalence of the metabolic syndrome using the National Cholesterol Educational Program and International Diabetes Federation definitions. Curr Med Res Opin 2005;21:1157-1159.

17. Framingham and PROCAM risk calculators: http://www.chd-taskforce.com/index.htm.

[Last accessed 25 Apr 2008]

168

18. Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, Didangelos TP, Peletidou A, Kleta D, Karagiannis A, Kakafika AI, Tziomalos K, Elisaf M. Targeting vascular risk in patients with metabolic syndrome but without diabetes. Metabolism 2005;54:1065-1074 19. Athyros VG, Elisaf M, Mikhailidis DP. Inflammatory markers and the metabolic syndrome. Atherosclerosis 2005 [Epub ahead of print] (doi:10.1016/j.atherosclerosis.

2005.06.029) 20. McNeill AM, Rosamond WD, Girman CJ, Golden SH, Schmidt MI, East HE, Ballantyne CM, Heiss G. The metabolic syndrome and 11-year risk of incident cardiovascular disease in the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes Care 2005;28:385-390.

21. Di Marzo V, Matias I. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat Neurosci 2005;8:585â&#x20AC;&#x201C;589.

22. Goede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008 Feb 7;358(6):580-91.

23. Athyros VG, Mikhailidis DP, Liberopoulos EN, Kakafika AI, Karagiannis A, Papageorgiou AA, Tziomalos K, Ganotakis ES, Elisaf M. Effect of statin treatment on renal function and serum uric acid levels and their relation to vascular events in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome: a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation (GREACE) Study. Nephrol Dial Transplant 2007 Jan;22(1):118-27.

24. Daskalopoulou SS, Athyros VG, Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Mikhailidis DP. Definitions of metabolic syndrome: Where are we now? Curr Vasc Pharmacol 2006 Jul;4(3):185-97.

25. Kakafika AI, Mikhailidis DP, Karagiannis A, Athyros VG. The Role of Endocannabinoid System Blockade in the Treatment of the Metabolic Syndrome. J Clin Pharmacol 2007;47:642-652.

26. Karagiannis A, Mikhailidis DP, Athyros VG, Kakafika AI, Tziomalos K, Liberopoulos EN, Florentin M, Elisaf M. The role of renin-angiotensin system inhibition in the treatment of hypertension in metabolic syndrome: are all the angiotensin receptor blockers equal? Expert Opin Ther Targets 2007 Feb;11(2):191-205.

27. Athyros VG, Mikhailidis DP, Didangelos TP, Giouleme OI, Liberopoulos EN, Karagiannis A, Kakafika AI, Tziomalos K, Burroughs AK, Elisaf MS. Effect of multifactorial treatment on non-alcoholic fatty liver disease in metabolic syndrome: a randomised study.

Curr Med Res Opin 2006 May;22(5):873-83.

28. Athyros VG, Ganotakis ES, Bathianaki M, Monedas I, Goudevenos IA, Papageorgiou AA, Papathanasiou A, Kakafika AI, Mikhailidis DP, Elisaf M; MetS-Greece Collaborative Group. Awareness, treatment and control of the metabolic syndrome and its components: a multicentre Greek study.Hellenic J Cardiol 2005 Nov-Dec;46(6):380-6.

29. Milionis HJ, Kostapanos MS, Liberopoulos EN, Goudevenos J, Athyros VG, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Different definitions of the metabolic syndrome and risk of first-ever acute ischaemic non-embolic stroke in elderly subjects. Int J Clin Pract 2007 Apr;61(4):545-51.

30. Despres JP, A. Golay A, Sjostrom L. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidaemia. N Engl J Med 2005;353:2121-2134.

31. VanGaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S. Effects of the cannabinoid1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:13891397.

32. VanGaal LF. 2-year data from the RIO-Europe study: metabolic effects of rimonabant in overweight/obese patients. Presented at: American College of Cardiology Scientific Sessions; Orlando, FL: 2005.

169

33. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, et al. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295:761â&#x20AC;&#x201C;775.

34. Scheen AJ, Finer N, Hollander P, Jensen MD, VanGaal LF, for the RIO-Diabetes Study Group. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes: a randomised controlled study. Lancet 2006; 368:1660-1672.

170

Παθοφυσιολογία Οξέων Στεφανιαίων Συνδρόμων Χαρακτηριστικά ασταθούς αθηρωματικής πλάκας Χ. Πίτσαβος, Ι. Σκούμας Α. Σχέση ρήξης της πλάκας με το μέγεθος και τον βαθμό στένωσης του αγγείου Στεφανιογραφικές μελέτες, που διεξήχθησαν εβδομάδες ή μήνες προ ενός οξέος στεφανιαίου επεισοδίου έδειξαν ότι, το 60-70% των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων οφείλεται σε βλάβες μικρότερες του 70% της διαμέτρου του αυλού του αγγείου, με την πλειονότητα αυτών κάτω και του 50% . Οι αθηρωματικές αυτές βλάβες που ευθύνονται για ρήξη της πλάκας και θρόμβωση, προ του οξέως επεισοδίου, δεν περιορίζουν την ροή, και δεν δίνουν συμπτώματα. Έτσι δεν είναι περίεργο το ότι η περιοχή ισχαιμίας στο σπινθηρογράφημα μυοκαρδίου, στην σταθερά στηθάγχη, δεν προβλέπει με ακρίβεια την εντόπιση ενός μελλοντικού εμφράγματος μυοκαρδίου. Ακριβώς αυτή η ασυμφωνία μπορεί να εξηγηθεί από τις παρακάτω παρατηρήσεις.. Α. Οι λιγότερο σοβαρές στενωτικές πλάκες είναι πολύ περισσότερες από τις πιο σοβαρές, Β. Οι περισσότερο στενωτικές αθηρωματικές πλάκες και μάλιστα άνω του 9095%, προάγουν το άνοιγμα των παράπλευρων αγγείων, που προστατεύουν από κλινικά έκδηλη στεφανιαία απόφραξη. Γ.Η αγγειογραφία υποεκτιμά την σοβαρότητα των στενώσεων και έτσι μπορεί οι λιγότερο στενωτικές πλάκες να έχουν μεγαλύτερη τάση για ρήξη. Πρόσφατες

μελέτες έχουν δείξει ότι, εκτός από το μέγεθος τη αθηρωματικής πλάκας,

σημαντικό ρόλο στη ρήξη της πλάκας παίζει η αναδιάταξη, λόγω του αθηρώματος ,του αγγείου. Έτσι εάν η αναδιάταξη είναι θετική (η αθηρωματική πλάκα προβάλει έξωθεν του αυλού του αγγείου), η εάν είναι αρνητική ( προβολή προς το εσωτερικό του αυλού, έτσι ώστε να μικραίνει ο αυλός) η τύχη της αθηρωματικής πλάκας είναι διαφορετική. Μελέτες με ενδοστεφανιαίο υπερηχογράφημα σε ανθρώπους, έδειξαν ότι η θετική αναδιαμόρφωση του αγγείου, απαντάται πιο συχνά στις ένοχες βλάβες της ασταθούς στηθάγχης, ενώ η αρνητική αναδιαμόρφωση παρουσιάζεται συχνότερα στην σταθερά στηθάγχη . Υπολογιστικά μοντέλα κατέληξαν στο ότι, ο μεγαλύτερος αυλός δημιουργεί και μεγαλύτερη

κυκλοτερή

(circumferential) τάση πάνω στην ινώδη κάψα αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα της ρήξης. Τέλος ιστολογικά δεδομένα κατέδειξαν την ιστολογική διαφορά μεταξύ των δύο τύπων με τις πλάκες με θετική αναδιαμόρφωση, να περιέχουν μεγαλύτερο λιπώδη πυρήνα και περισσότερα φλεγμονώδη κύτταρα από αυτές με αρνητική.

171

Σύσταση πλάκας και ρήξη αυτής Η ευάλωτη αθηρωματική πλάκα παρουσιάζει συγγεκριμέμα χαρακτηριστικά όπως, 1. μεγάλο λιπώδη πυρήνα

≥ 30-40% του όγκου του αθηρώματος, που αποτελείται από ελεύθερη

χοληστερόλη, εστέρες χοληστερόλης και οξειδωμένα λιπίδια εμπλουτισμένα με ιστικό παράγοντα, 2. λεπτή ινώδη κάψα με ένδεια ΛΜΚ και κολαγόνου, 3. θετική αναδιαμόρφωση, 4. διήθηση της ινώδους κάψας και του έξω χιτώνα με φλεγμονώδη κύτταρα. Αυτά είναι κυρίως μακροφάγα, μερικά διηγερμένα Τ κύτταρα, δενδριτικά κύτταρα και βασεόφιλα (mast) κύτταρα και 5. αύξηση της νεοαγγείωσης της αθηρωματικής πλάκας. Λιπώδης πυρήνας Ο λιπώδης πυρήνας απαρτίζεται από ελεύθερη χοληστερόλη, κρυστάλλους χοληστερόλης και εστέρες χοληστερόλης, που προέρχονται από λιπίδια τα οποία διαπέρασαν το αρτηριακό τοίχωμα καθώς και από λιπίδια προερχόμενα από την νέκρωση των αφρωδών κυττάρων. Η συγκέντρωση μεγάλων ποσοτήτων ελεύθερης χοληστερόλης, προάγει την απόπτωση των μακροφάγων, που γίνεται μέσω της διέγερσης του ενδοπλασματικού δικτύου αυτών και της μεσολάβησής του, στο πρόγραμμα των αποπτωτικών γονιδίων που περιλαμβάνει τις κασπάσες. Φαίνεται άτι η αύξηση της απόπτωσης των μακροφάγων αφρωδών κυττάρων συμβάλλει στην επέκταση του νεκρωτικού, χωρίς κύτταρα, λιπώδους πυρήνα. Είναι γνωστό ότι στην αθηρωματική πλάκα υπάρχει άφθονη νεοαγγείωση και ότι η ρήξη αυτών των αγγείων προκαλεί ενδοπλακική αιμορραγία. Πρόσφατα υπεστηρίχθη ότι οι κυτταρικές μεμβράνες των ερυθρών αιμοσφαιρίων, τα οποία μέσω ενδοπλακικής αιμορραγίας ευρίσκονται εντός της πλάκας, συνεισφέρουν στη διόγκωση του λιπώδους πυρήνα. Στην αστάθεια της πλάκας συνεισφέρει ο μεγάλος έκκεντρος λιπώδης πυρήνας, που προκαλεί ανακατανομή της περιφερικής (κυκλοτερούς) τάσης, στην περιοχή του ώμου της πλάκας όπου συμβαίνει το 60% της ρήξης της πλάκας . Μία άλλη ενδιαφέρουσα υπόθεση στην οποία πρόσφατα κατέληξαν ερευνητές είναι το ότι μικροασβεστώσεις σε κυτταρικό επίπεδο στην περιοχή της ινώδους κάψας, προκαλούν τοπική τάση. Το πειραματικό μοντέλο προβλέπει ότι μικρές σφαιρικές ασβεστώσεις αυξάνουν περίπου 2 φορές την τοπική τάση γύρω από ένα ένθετο σωματίδιο και μάλιστα στα άκρα του άξονα της τάσης και ότι αυτή η ενίσχυση είναι ανεξάρτητος του μεγέθους του σωματιδίου και σχετικά ανεξάρτητος της θέσεως του στην ινώδη κάψα. Το θεωρητικό αυτό μοντέλο καταλήγει στο εντυπωσιακό συμπέρασμα, ότι η ρήξη της πλάκας συμβαίνει στο κέντρο της ινώδους κάψας της οποίας το πάχος είναι < 65μm.

172

Στις αθηρωματικές πλάκες που παρουσιάζουν ρήξη, έχει αναγνωρισθεί ειδική έκφραση ενός νέου γονιδίου, αυτού της περιλιπίνης. Η περιλιπίνη αναστέλλει την υδρόλυση των λιπών και έτσι συμβάλλει στην συγκέντρωση λιπιδίων στο πυρήνα της πλάκας, και με αυτό τον μηχανισμό φαίνεται ότι συνεισφέρει στην δημιουργία πλάκας επικίνδυνης για ρήξη. Ο λιπώδης πυρήνας είναι προθρομβωτικός λόγω των οξειδωμένων λιπών που περιέχει και τα οποία εμπλουτίζονται με τον προθρομβωτικό ιστικό παράγοντα που προέρχεται από τα αποπεπτωκότα μακροφάγα. Αυτή η διεργασία κάνει τον λιπώδη πυρήνα πολύ θρομβογόνο όταν εκτείθεται στην κυκλοφορία του αίματος. Φλεγμονή της πλάκας Οι πλάκες με ρήξη σε σχέση με αυτές χωρίς, περιέχουν μεγαλύτερο αριθμό φλεγμονωδών κυττάρων, όπως κυρίως μονοκύτταρα - μακροφάγα, διεγερμένα Τ-κύτταρα, διακλαδιζόμενα (δενδροειδή) κύτταρα καθώς και διεγερμένα βασεόφιλα (mast cells) που έχουν απολέσει τα κοκκία τους αλλά που παρουσιάζουν έκφραση πρωτεολυτικών ενζύμων όπως τρυπτάσης και χυμάσης. Τα φλεγμονώδη κύτταρα συνήθως βρίσκονται παρακείμενα της ρήξης της πλάκας και γύρω από τον λιπώδη πυρήνα, καθώς και στον έξω χιτώνα γύρω από περιοχές νεοαγγείωσης. Εισέρχονται στην αθηρωματική πλάκα μέσω των προσκολλητικών μορίων όπως το VCAM – 1 και χυμοκινών όπως ο ΜCP – 1, IL – 8 και η εοταξίνη. Μια άλλη οδός εισόδου των φλεγμονωδών κυττάρων στην αθηρωματική βλάβη είναι αυτή δια μέσου του έξω χιτώνα και της νεοαγγείωσης της πλάκας. Τέλος, τα φλεγμονώδη κύτταρα μπορεί να προέρχονται είτε από κύτταρα που βρίσκονται στις αρτηρίες ή από προγονικά κύτταρα του μυελού των οστών. Οι παράγοντες που συμβάλλουν στη στρατολόγηση και την διέγερση των φλεγμονωδών κυττάρων αλλά και στην φλεγμονώδη απάντηση της αθηρωμάτωσης περιλαμβάνουν οξειδωμένα λιπίδια, κυτoκίνες όπως η M-CSF (macrophage colony stimulating factor), η αυξημένη δραστικότητα της αγγειοτενσίνης II, η αυξημένη αρτηριακή πίεση, ο ΣΔ, η παχυσαρκία ή αντίσταση στην ινσουλίνη, το κάπνισμα, χρόνιες φλεγμονές μακριά από το αρτηριακό τοίχωμα, πιθανοί φλεγμονώδεις οργανισμοί στο αγγειακό τοίχωμα (χλαμύδιο της πνευμονίας, κυτταρομεγαλοϊός) και τέλος διέγερση του ανοσοποιητικού με απελευθέρωση προφλεγμονωδών μεσολαβητών όπως ιντερφερόνη-γ και CD 40-σύνδεσμος, σαν απάντηση σε αντιγόνα όπως η οξειδωμένη LDL , heat shock πρωτείνες, β-γλυκοπρωτείνη και άλλα. Επίσης η έλλειψη των φυσικών αντιφλεγμονωδών μορίων όπως η IL-10 και ο μεταγραφικός παράγων β ευοδώνει την φλεγμονή της πλάκας και τον ασταθή φαινότυπο της πλάκας .

173

Εκτός από τα μακροφάγα και τα Τ-λεμφοκύτταρα που είναι τα πρώτα ανοσο-φλεγμονώδη κύτταρα που λαμβάνουν μέρος στη διαδικασία της αθηροθρόμβωσης σήμερα υπογραμμίζεται από πειραματικές παρατηρήσεις ο δυνητικός ρόλος των διεγερμένων βασεοφίλων στην παθογένεια της αθηροσκλήρωσης και της ασταθούς πλάκας. Σχέση μεταξύ φλεγμονώδους πλάκας και ρήξης της πλάκας Τα δομικά στοιχεία της ινώδους κάψας περιλαμβάνουν κολλαγόνο, ελαστίνη και πρωτεογλυκάνες που προέρχονται από τα λεία μυικά κύτταρα. Η ινώδης κάψα προστατεύει το υλικό που ευρίσκεται κάτωθεν αυτής από την επαφή του με το κυκλοφορούν αίμα, όμως μια λεπτή ινώδης κάψα προδιαθέτει σε ρήξη και αποτελεί σημείο αστάθειας της πλάκας. Είναι γνωστό ότι η ινώδης κάψα που ρήγνυται περιέχει σε σχέση με τις άθικτες πλάκες, μικρότερες ποσότητες εξωκυττάριου υλικού (κολλαγόνου-πρωτεογλυκάνες) και λιγότερα λεία μυϊκά κύτταρα. Έτσι στην ρήξη της πλάκας οδηγεί, η απώλεια της ισορροπίας μεταξύ της σύνθεσης και του καταβολισμού του εξωκυττάριου σκελετού της πλάκας, με υπεροχή του δεύτερου. Ο μηχανισμός αυτός,οδηγεί στη ρήξη της πλάκας είτε αυτόματα, είτε σαν απάντηση σε αιμοδυναμικές ή άλλες διεργασίες. Ο αυξημένος καταβολισμός του εξωκυτταρικού σκελετού (matrix) έχει αποδοθεί στις MMPs

(matrix degrated

metalloproteinases) και σε άλλες πρωτεάσες όπως τις καθεψίνες και τις τρυπτάσες/χυμάσες, που παράγονται στην αθηρωματική πλάκα από τα μακροφάγα, αφρώδη κύτταρα και τα βασεόφιλα και βέβαια από τα Λ.Μ.Κ. και τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Μάλιστα τα ένζυμα αυτά αποδομούν όλους τους παράγοντες του εξωκυττάριου ιστού τόσο in vitro όσο και in vivo. Η δραστικότητα των MMPs κανονίζεται από τη μεταγραφή γονιδίων και από τη σύγχρονη έκκριση των ιστικών αναστολέων των μεταλλοπρωτεινασών (TIMPs). Φαίνεται λοιπόν ότι η αύξηση της μεταγραφής γονιδίου για τα MMPs ή μείωση της δραστικότητας των TIMPs ή και τα δύο μαζί δημιουργούν ένα περιβάλλον στο τοίχωμα του αγγείου που αυξάνει την αποδόμηση του εξωκυττάριου ιστού. Πρέπει να τονιστεί ότι όλοι οι παράγοντες που είναι απαραίτητοι για τη διέργεση των MMPs βρίσκονται στις αθηρωματικές πλάκες. Οι ΜΜPs ενεργοποιούνται ακόμη από την πλασμίνη, την θρυψίνη και τις χυμάσες. Επίσης αύξηση της παραγωγής των

MMPs προκαλείται από

οξειδωμένα λιπίδια, ενεργοποιημένα μέρη

οξυγόνου, chlamydian heat shock protein (HSP), CD 40-σύνδεσμο, φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, τενασκίνη-c που προέρχεται από τα μακροφάγα και τέλος το αιμοδυναμικό stress. Επιπλέον οι MMPs αυξάνουν την έκφραση των πρωτεασών κυστείνη και ασπαρτάμη της οικογένειας των καθεψινών, όπως επίσης μειώνουν την έκφραση των αναστολέων. Εκτός από την αποδόμηση του εξωκυττάριου ιστού παρατηρείται και μειωμένη σύνθεση αυτού που 174

οφείλεται στον μειωμένο αριθμό λείων μυϊκών κυττάρων ή στη μείωση της συνθετικής του λειτουργίας. Τα διεργεμένα Τ- κύτταρα στην περιοχή της πλάκας, παράγουν ιντερφερόνη –γ και αναστέλλουν την έκφραση του γονιδίου του κολλαγόνου και έτσι αναστέλλουν την σύνθεση του εξωκυττάριου ιστού. Επίσης τα οξειδωμένα λίπη, ο επιδερμιδικός αυξητικός παράγων (ΕGF – like domain) και η πλούσια σε Αpo - C1 HDL, προκαλούν τον θάνατο των λείων μυικών κυττάρων. Φλεγμονή και θρόμβωση της πλάκας Μετά τη ρήξη της πλάκας ενεργοποιείται η θρομβωτική διαδικασία, αφού θρομβογόνοι παράγοντες της πλάκας, όπως κολλαγόνο και ο λιπώδης πυρήνας, εκτίθενται στο κυκλοφορούν αίμα. Μάλιστα ο λιπώδης πυρήνας αποτελεί το πλέον θρομβογόνο τμήμα της πλάκας, αφενός μεν μέσω άμεσης διέγερσης των αιμοπεταλίων από τα οξειδωμένα λιπίδια, αφετέρου μέσω του ενεργού ιστικού παράγοντα που ενεργοποιεί τον εξωγενή θρομβωτικό καταρράκτη και οδηγεί στην παραγωγή θρομβίνης και σχηματισμό θρόμβου στις περιοχές της ρήξης της πλάκας. Η κύρια πηγή του ιστικού παράγοντα στον λιπώδη πυρήνα φαίνεται ότι είναι τα αποπτωτικά μακροφάγα. Τα μακροφάγα παράγουν ιστικό παράγοντα αφού διεγερθούν απο οξειδωμένα λίπη, κυτταροκίνες όπως CD 40-σύνδεσμος αλλά και από άλλους προφλεγμονώδεις διεγέρτες .Τέλος, στην θρομβογένεση της αθηρωματικής πλάκας συμβάλλει η απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων η οποία φαίνεται να συμβαίνει σαν απάντηση στο υποχλωρικό οξύ που παράγεται από το ένζυμο μυελοϋπεροξειδάση, το προερχόμενο από τα φλεγμονώδη κύτταρα. Η εξωγενής διέγερση ως δυνητικός παράγων ρήξης της πλάκας Η ευάλωτη αθηρωματική πλάκα μπορεί να ρηχθεί αυτόματα χωρίς φανερή αιτία. Σε μερικές περιπτώσεις όμως, η ρήξη ακολουθεί καταστάσεις όπως, ακραία φυσική δραστηριότητα, ειδικά όταν κάποιος δεν έχει συνηθίσει στην κανονική άσκηση, σοβαρή συναισθηματική κατάσταση, σεξουαλική δραστηριότητα, έκθεση σε φαρμακευτικές ουσίες όπως κοκαΐνη, μαριχουάνα, αμφεταμίνες, έκθεση στο κρύο ή σε οξείες λοιμώξεις . Θρομβωτικές συνέπειες της ρήξης της πλάκας Η ρήξη της πλάκας συνήθως οδηγεί σε θρόμβωση και σε οξύ στεφανιαίο επεισόδιο, μερικές όμως φορές συμβαίνει χωρίς κλινικές εκδηλώσεις (σιωπηρή ρήξη της πλάκας). Σε 40-80 % των περιπτώσεων με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, εκτός από την ρήξη της ένοχης βλάβης συμβαίνουν ρήξεις και άλλων πλακών σε απομακρυσμένες όμως από την ένοχη βλάβη 175

περιοχές . Όταν συμβεί ρήξη της πλάκας η θρομβωτική απάντηση εξαρτάται από τη θρομβογόνο δράση των συστατικών της πλάκας, την τοπική αιμορεολλογία ( που εξαρτάται από την σοβαρότητα της υποκείμενης στένωσης), τη διέγερση των αιμοπεταλίων καθώς από τη συστηματική θρομβογόνο και ινωδολυτική δράση. Φαίνεται ότι πλάκες πλούσιες σε λιπίδια, είναι πιο θρομβογόνες από τις ινώδεις, λόγω των υψηλών επιπέδων ιστικού παράγοντα που περιέχουν στον λιπώδη πυρήνα. Η κυριότερη πηγή ιστικού παράγοντα φαίνεται ότι είναι τα μακροφάγα, η απόπτωση των οποίων εμποτίζει τον λιπώδη πυρήνα με μικροσωματίδια πλούσια σε ιστικό παράγοντα, πράγμα που τον καθιστά πολύ θρομβογόνο. Είναι φανερό ότι τα φλεγμονώδη κύτταρα παίζουν σημαντικό ρόλο στην θρομβογόνο κατάσταση της πλάκας. Οι αθηρωματικές πλάκες καπνιστών, όπως έδειξαν πρόσφατες μελέτες σε σχέση με των μη καπνιστών, περιέχουν περισσότερο ιστικό παράγοντα και φλεγμονώδη κύτταρα (μακροφάγα), πράγμα που ίσως συνεισφέρει στον υψηλό κίνδυνο για θρόμβωση αυτών των ασθενών. Τέλος η οργάνωση της θρόμβου και η αποκατάσταση της ρηχθείσης αθηρωματικής πλάκας φαίνεται να οδηγεί στην απότομη πρόοδο της αθηρωματικής πλάκας και βέβαια στην επιδείνωση της στένωσης

37

. Αυτός ο μηχανισμός

παρέχει μια εξήγηση της προόδου των αθηρωματικών βλαβών. Διάβρωση της πλάκας και ασβεστοποιημένα οζίδια Γνωρίζουμε σήμερα ότι σε ένα ποσοστό 20-40 % ,παρατηρούνται θρόμβοι στα στεφανιαία αγγεία πάνω σε αθηρωματικές πλάκες που δεν παρουσιάζουν ρήξη της πλάκας, αλλά μόνο διάβρωση του ενδοθηλίου. Αυτή η διάβρωση είναι ιδιαίτερα συχνή σε νέους που καταλήγουν από αιφνίδιο θάνατο, σε καπνιστές και σε γυναίκες. Οι αθηρωματικές πλάκες που υφίστανται αυτή την διεργασία, φαίνεται ότι δεν έχουν μεγάλο λιπώδη πυρήνα αλλά είναι πλούσιες σε πρωτεογλυκάνες, ότι η φλεγμονή είναι μικρότερη από ότι στις ρηχθείσες πλάκες και βέβαια ότι ο ακριβής μηχανισμός θρόμβωσης είναι άγνωστος. Ο μηχανισμός θρόμβωσης φαίνεται ότι πυροδοτείται, σε αυτή την περίπτωση, λόγω αυξημένης θρομβογόνου κατάστασης ( αύξηση συγκολλητικότητας αιμοπεταλίων, αύξηση κυκλοφορούντος ιστίκου παράγοντα, μειωμένη ινωδολυτική κατάσταση). Είναι γνωστό ότι τα διεγερμένα κυκλοφορούντα λευκοκύτταρα μεταφέρουν ενεργό ιστικό παράγοντα προς τα προσκολλημένα αιμοπετάλια. Πιθανότατα αυτός ο ιστικός παράγων και όχι αυτός της αθηρωματικής πλάκας να συμβάλλει στην θρόμβωση στις περιοχές της διαβρωμένης πλάκας. Αλλά και η απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων αυξάνει την τοπική τάση για θρόμβωση στην διαβρωμένη πλάκα και τούτο διότι η απόπτωση αυτών έχει αποδοθεί σε αυξημένο οξειδωτικό στρες λόγω των hypochlorous acid των μακροφάγων, στην περικυτταρική πρωτεόλυση, και στην ειδική σύνθεση των 176

πρωτεογλυκανών.

Επιπλέον

η

σοβαρή

έλλειψη

αντιθρομβωτικών

μορίων,

της

θρομβομοντουλίνης και των υποδοχέων της πρωτείνης-C, στις προχωρημένες αθηρωματικές βλάβες, συνεισφέρει στην θρόμβωση. Τέλος σαν συχνή αιτία στεφανιαίας θρόμβωσης έχει αναφερθεί η διάβρωση ενός ασβεστοποιημένου οζιδίου μέσα στην αθηρωματική πλάκα. Αθηρωματική πλάκα και οξέα στεφανιαία σύνδρομα. Ο όρος οξέα στεφανιαία σύνδρομα, (πίνακας1) χαρακτηρίζει την εμφάνιση μυοκαρδιακής ισχαιμίας, λόγω διαταραχής του ισοζυγίου μεταξύ προσφοράς και κατανάλωσης οξυγόνου στο μυοκάρδιο, με προεξάρχουσα την ελάττωση της προσφοράς, η οποία επέρχεται οξέως. Οφείλονται σε στεφανιαία θρόμβωση που συμβαίνει, όταν δημιουργούνται σχισμές ή ρήξη της ινώδους κάψας της αθηρωματικής πλάκας, περίπου τα 75% των περιπτώσεων, η μετά διάβρωση ( ενδοθηλιακή απογύμνωση) αυτής (25%). Λιγότερο συχνά αίτια είναι ο σπασμός των στεφανιαίων αγγείων και οι διαταραχές της μικροκυκλοφορίας. Ο στεφανιαίος θρόμβος δημιουργείται μέσα στην ρηχθείσα αθηρωματική πλάκα και επεκτείνεται στον αυλό του αγγείου και μάλιστα κατά την φορά του αίματος. Στη στεφανιογραφία οι βλάβες αυτές διακρίνονται από την έκκεντρη στένωσής των, τα ακανόνιστα όρια, την στιλπνότητα ή τα ελλείμματά τους και αναφέρονται σαν ¨σύνθετες βλάβες¨

Η επίπτωση των οξέων

στεφανιαίων συνδρόμων στον Ελληνικό πληθυσμό ετησίως, που φθάνουν στο νοσοκομείο, είναι 23 ανά 10.000, εκ των οποίων το 13/ αυτών αφορά την ασταθή στηθάγχη, το 1/3 το έμφραγμα χωρίς ανάσπαση του ST και το 1/3 το έμφραγμα με ανάσπαση του ST. Στις ΗΠΑ ευθύνονται για 2 εκκατομύρια εισαγωγές στο νοσοκομείο ετησίως και για το 30% όλων των θανάτων ετησίως. Ασταθής στηθάγχη: Η παθοφυσιολογία της ελάττωσης της στεφανιαίας ροής εμφανίζει διαφορές αναλόγως του τύπου της ασταθούς στηθάγχης. Στην τυπική ασταθή στηθάγχη οφείλεται σε μικρή ρήξη αθηρωματικής πλάκας και λιγότερο συχνά σε διάβρωση ινώδους πλάκας, δημιουργία ενδοαγγειακού θρόμβου στην περιοχή της βλάβης με αποτέλεσμα αιφνίδια μεταβολή του μεγέθους της πλάκας και του αυλού του αγγείου και τελικά ελάττωση της στεφανιαίας ροής και επιδείνωση της στηθάγχης. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων η υπάρχουσα αθηρωματική πλάκα ευθύνεται για το 60% και ο υπερκείμενος θρόμβος για το 30% της προκαλούμενης στένωσης του αυλού της στεφανιαίας αρτηρίας . Στηθάγχη ηρεμίας προκαλείται μετά θρομβωτική απόφραξη στο σημείο της βλάβης, της οποίας η διάρκεια συνήθως δεν υπερβαίνει τα 10-20 λεπτά, διότι ο σχηματιζόμενος θρόμβος είναι τις περισσότερες φορές ασταθής και λύεται. Η ελάττωση της στεφανιαίας ροής επιδεινούται

έτι περαιτέρω ένεκα της αγγειοσύσπασης 177

λόγω των αγγειοσυσπαστικών

ουσιών, σεροτονίνης, θρομβοξάνης, που εκκρίνουν τα αιμοπετάλια, της θρομβίνης και της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας που χαρακτηρίζεται από μειωμένη σύνθεση αγγειδιασταλτικών και αυξημένη αγγειοσυσπαστικών ουσιών. Σταθεροποίηση της πλάκας μέσω αλλαγής του φαινοτύπου της πλάκας Όπως έδειξαν αγγειογραφικές μελέτες, η τροποποίηση των προδιαθεσικών παραγόντων οδηγεί σε μείωση της εμφάνισης νέων βλαβών, μείωση της προόδου των βλαβών και σε μερικές περιπτώσεις σε υποστροφή αυτών. Από αυτές τις μελέτες φάνηκε, ότι τα κλινικά συμβάματα που οφείλονται σε απόφραξη του αγγείου μειώθηκαν πολύ περισσότερο από ότι αυτά λόγω της μικρής αλλαγής στην βαρύτητα της στένωσης. Αυτή η φανερή δυσαρμονία οδήγησε στις υποθέσεις: α. ότι η τροποποίηση των προδιαθεσικών παραγόντων οδηγεί σε αντίστροφη αναδιαμόρφωση και τουλάχιστον μικρή υποστροφή της στένωσης, ή β. ότι η τροποποίηση των προδιαθεσικών παραγόντων μπορεί να μην αλλάξει την μάζα της πλάκας ή την σοβαρότητα της στένωσης, αλλά μειώνει την τάση για ρήξη της πλάκας και θρόμβωση μέσω αλλαγής της σύστασης της πλάκας. Αυτό ακριβώς αναφέρεται σαν «σταθεροποιητής της πλάκας». Πράγματι, μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι μειώνοντας τα λίπη με δίαιτα, θεραπεία με στατίνες ή χορήγηση apo-A1 και HDL, πέτυχαν να μειωθούν τα λιπίδια

των

αθηρωματικών βλαβών. Πέτυχαν δηλαδή να αλλάξει η σύσταση της πλάκας. Επίσης το 2001 εδείχθη για πρώτη φορά στους ανθρώπους ότι η θεραπεία με στατίνη (πραβαστατίνη) για 3 μήνες τροποποίησε επί τα βελτίω την σύσταση της αθηρωματικής πλάκας στις καρωτίδες. Φαίνεται λοιπόν, ότι μειώνοντας τα λιπίδια και την φλεγμονή μιας αθηρωματικής πλάκας μειώνουμε τον κίνδυνο της ρήξης και της θρόμβωσης. Επίσης η σταθεροποίηση της πλάκας ευθύνεται για το κλινικό όφελος από την τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου με τις αλλαγές του τρόπου ζωής και της φαρμακευτικής θεραπείας ( στατίνες, ACE I και ΑΙΙ blockers). Πίνακας1: Οξέα ισχαιμικά σύνδρομα Ασταθής στηθάγχη • Τυπική ασταθής στηθάγχη • Αγγειοσυσπαστική στηθάγχη - Εστιακή αγγειοσυσπαστική στηθάγχη ( prizmental) - Μη εστιακή αγγειοσυσπαστική στηθάγχη - Μικροκυκλοφορική στηθάγχη • Μετεμφραγματική στηθάγχη Έμφραγμα μυοκαρδίου χωρίς εμμένουσα ανάσπαση του ST Έμφραγμα μυοκαρδίου με εμμένουσα ανάσπαση του ST

178

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 20 Mallat Z, Hugel B, Ohan J, et al. Shed membrane microparticles with procoagulant potential in human atherosclerotic plaques: a role for apoptosis in plaque thrombogenicity. Circulation 1999; 99:348–353.

21. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002; 420: 868-874

1.Bassand JP.Guidelines for the diagnosis and treatment of Non-ST-Segment elevation acute coronary syndrome.European Heart Journal (2007) 28, 1598-1660 2.Van de Werf F.Managment of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-Segment elevation. European Heart Journal (2003) 24, 28-66 3.Shah PK. Mechanisms of plaque vulnerability and rupture. J Am Coll Cardiol 2003; 41:15S–22S 4.Levin DC, Fallon JT. Significance of the angiographic morphology of localized coronary stenoses: histopathologic correlations. Circulation 1982; 66:316– 320 5.Falk E. Plaque rupture with severe preexisting stenosis precipitating coronary thrombosis.Characteristics of coronary atherosclerotic plaques underlying fatal occlusive thrombi. Br Heart J 1983; 50:127–134 6.Naqvi TZ, Hachamovitch R, Berman D, et al. Does the presence and site of myocardial ischemia on perfusion scintigraphy predict the occurrence and site of future myocardial infarction in patients with stable coronary artery disease? Am J Cardiol 1997; 79:1521–1524 7.Shah PK. Plaque size, vessel size and plaque vulnerability: bigger may not be better. J Am Coll Cardiol 1998; 32:663–664 8.Schoenhagen P, Ziada KM, Kapadia SR, et al. Extent and direction of arterial remodeling in stable versus unstable coronary syndromes: an intravascular ultrasound study. Circulation 2000; 101:598–603.

9.Takano M, Mizuno K, Okamatsu K, et al. Mechanical and structural characteristics of vulnerable plaques: analysis by coronary angioscopy and intravascular ultrasound. J Am Coll Cardiol 2001; 38:99–104.

10.Loree HM, Kamm RD, Stringfellow RG, Lee RT. Effects of fibrous cap thickness on peak circumferential stress in model atherosclerotic vessels. Circ Res 1992; 71:850–858.

11.Varnava AM, Mills PG, Davies MJ. Relationship between coronary artery remodeling and plaque vulnerability. Circulation 2002; 105:939–943.

12.Guyton JR, Klemp KF. Development of the lipid-rich core in human atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16:4–11.

13.Richardson PD, Davies MJ, Born GV. Influence of plaque configuration and stress distribution on fissuring of coronary atherosclerotic plaques. Lancet 1989; 2:941– 944.

14 Burleigh MC, Briggs AD, Lendon CL, et al. Collagen types I and III, collagen content. GAGs and mechanical strength of human atherosclerotic plaque caps: span-wise variations. Atherosclerosis 1992; 96:71–81.

15 Kolodgie FD, Gold HK, Burke AP, et al. Intraplaque hemorrhage and progression of atheroma. N Engl J Med 2003; 349:2316–2325.

16 Cheng GC, Loree HM, Kamm RD, et al. Distribution of circumferential stress in ruptured and stable atherosclerotic lesions. A structural analysis with histopathological correlation. Circulation 1993; 87:1179– 1187 17 Vengrenyuk Y, Carlier S, Xanthos S, et al. A hypothesis for vulnerable plaque rupture due to stress-induced debonding around cellular microcalcifications in thin fibrous caps. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:14678– 14 18 Faber BC, Cleutjens KB, Niessen RL, et al.

Identification of genes potentially involved in rupture of human atherosclerotic plaques. Circ Res 2001; 89:547– 554683.

19 Fernandez-Ortiz A, Badimon JJ, Falk E, et al.

Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components: implications for consequences of plaque rupture. J Am Coll Cardiol 1994; 23:1562–1569.

21 Gojova A, Brun V, Bruno E, et al. Specific abrogation of transforming growth factor beta signaling in T cells alters atherosclerotic lesion size and composition in mice.

Blood 2003; 102:4052–4058.

22 Robertson AL, Rudling M, Zhore X, et al. Disruption of TGF-beta signaling in T-cells accelerates atherosclerosis.

J Clin Invest 2003; 112:1342–1350.

23.Bot I, de Jager SC, Zernecke A, et al. Perivascular mast cells promote atherogenesis and induce plaque destabilization in apolipoprotein E-deficient mice.

Circulation 2007; 115:2516–2525.

24.Sun J, Sukhova GK, Wolters PJ, et al. Mast cells promote atherosclerosis by releasing pro-inflammatory cytokines. Nature Medicine 2007; 13:719–724 25.Kovanen PT. Mast cells: multipotent local effector cells in atherothrombosis. Immunol Rev 2007; 217:105–122.

26 Henney AM, Wakeley PR, Davies MJ, et al.

Localization of stromelysin gene expression in atherosclerotic plaques by in situ hybridization. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88:8154–8158.

27 Herman MP, Sukhova GK, Libby P, et al. Expression of neutrophil collagenase (matrix metalloproteinase-8) in human atheroma: a novel collagenolytic pathway suggested by transcriptional profiling. Circulation 2001; 104:1899–1904 28 Shah PK. Role of inflammation and metalloproteinases in plaque disruption and thrombosis. Vasc Med 1998; 3:199–206.

29 Sukhova GK, Schonbeck U, Rabkin E, et al. Evidence for increased collagenolysis by interstitial collagenases-1 and -3 in vulnerable human atheromatous plaques.

Circulation 1999; 99:2503–2509.

30 Wallner K, Li C, Shah PK, et al. Tenascin-C is expressed in macrophage-rich human coronary atherosclerotic plaque. Circulation 1999; 99:1284–1289.

31 Sukhova GK, Shi GP, Simon DI, et al. Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells. J Clin Invest 1998; 102:576–583 32 Mallat Z, Tedgui A. Apoptosis in the vasculature: mechanisms and functional importance. Br J Pharmacol 2000; 130:947–962 33Wallner K, Li C, Shah PK, et al. EGF-Like domain of tenascin-C is proapoptotic for cultured smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:1416–1421.

34.Muller JE. Triggering of cardiac events by sexual activity: findings from a casecrossover analysis. Am J Cardiol 2000; 86:14F–18F 35.Goldstein JA, Demetriou D, Grines CL, et al. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med 2000;343:915–922.

36.Matetzky S, Tani S, Kangavari S, et al. Smoking increases tissue factor expression in atherosclerotic plaques: implications for plaque thrombogenicity.Circulation 2000; 102:602–604.

37.Burke AP, Kolodgie FD, Farb A, et al. Healed plaque ruptures and sudden coronary death: evidence that subclinical rupture has a role in plaque progression.

Circulation 2001; 103:934–940..

38.Farb A, Burke AP, Tang AL, et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death.

Circulation 1996; 93:1354–1363.

179

39.Rauch U, Bonderman D, Bohrmann B, et al. Transfer of tissue factor from leukocytes to platelets is mediated by CD15 and tissue factor. Blood 2000;96:170–175 with acute coronary syndromes. Circulation 2000; 101:841–843.

41.Sugiyama S, Kugiyama K, AikawaM, et al.

Hypochlorous acid, a macrophage product, induces endothelial cell apoptosis: involvement of myeloperoxidasemediated oxidant in plaque erosion and thrombogenesis. Arterioscler Thomb Vascl Biol 2004; 24:1309–1314.

42.Lindstedt KA, Leskinen MJ, Kovanen PT. Proteolysis of the pericellular matrix: a novel element determining cell survival and death in the pathogenesis of plaque erosion and rupture. Arterioscler Thomb Vascl Biol 2004; 24:1350–1358.

43.Kolodgie FD, Burke AP, Wight TN, Virmani R. The accumulation of specific types of proteoglycans in eroded plaques: a role in coronary thrombosis in the absence of plaque rupture. Curr Opin Lipidol 2004; 15:575–582.

44.Laszik ZG, Zhou XJ, Ferrell GL, et al. Down-regulation of endothelial expression of endothelial cell protein C receptor and thrombomodulin in coronary atherosclerosis.

Am J Pathol 2001; 159:797–802.

40.Mallat Z, Benamer H, Hugel B, et al. Elevated levels of shed membrane microparticles with procoagulant potential in the peripheral circulating blood of patients 45.Shah PK. Insights into the molecular mechanisms of plaque rupture and thrombosis. Indian Heart J 2005; 57:21–30.

46.Crisby M, Nordin-Fredriksson G, Shah PK, et al.

Pravastatin treatment increases collagen content and decreases lipid content, inflammation,metalloproteinases, and cell death in human carotid plaques: implications for plaque stabilization. Circulation 2001; 103:926–933 47. Epidemiology of acute coronary syndromes in a Mediterranean country; aims, design and baseline characteristics of the Greek study of acute coronary syndromes (GREECS) BMC Public Health 2005, 5:23 doi:10.1186/14712458-5-23 Christos Pitsavos, Demosthenes B Panagiotakos*, Antonis Antonoulas, Spyros Zombolos, Yannis Kogias, Yannis Mantas, Peter Stravopodis, Georgia Kourlaba, Christodoulos Stefanadis and for the GREECS Study

180

Laboratory assessment of dyslipidaemias, metabolic syndrome and diabetes mellitus TD Filippatos, MD, Clinical research fellow DP Mikhailidis, MD FFPM FRCP FRCPath Department of Clinical Biochemistry (Vascular Disease Prevention Clinics), Royal Free Hospital campus, University College London (UCL), Pond Street

A. DYSLIPIDAEMIA The routine laboratory assessment of lipid variables includes the measurement of total cholesterol (TC), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), triglycerides (TG), as well as the calculation of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels. In order to have reliable results samples need to be collected in the fasting state. Non-fasting samples are not reliable for TG estimation (because of the presence of chylomicrons). A fasting glucose also provides useful information (see below). Furthermore, the calculation of LDL-C is based on the Friedewald formula [LDL-C = TC – (HDL-C + TG/5)] which require a fasting sample and TG <400 mg/dL.

1. LDL-C LDL-C is the most important lipid risk factor for cardiovascular disease (CVD)1. According to a prospective meta-analysis (n = 90.056), 39 mg/dL (1 mmol/L) reduction in LDL-C levels is associated with a 12% significant reduction in all-cause mortality and a 19% significant reduction in coronary mortality2. Furthermore, the Heart Protection Study (HPS) showed that a decrease in LDL-C levels results in CVD event reduction irrespectively of baseline LDL-C levels3. According to the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) guidelines1,4 the target for LDL-C levels is: i)

<160 mg/dL, if ≤1 CVD risk factors are present

ii)

<130 mg/dL, if ≥2 CVD risk factors are present

iii)

<100 mg/dL, if CVD or a CVD equivalent has been documented

iv)

<70 mg/dL, is a ‘reasonable’ target in very high risk patients [e.g. in patients with acute coronary syndrome or with CVD who are current smokers or have type 2 diabetes mellitus (DM) or metabolic syndrome (MetS)].

181

CVD risk factors in the NCEP ATP III guidelines1,4 are i)

increased age (≥45 y in men, ≥55 y in women)

ii)

smoking

iii)

hypertension (≥140/90 mmHg or relevant treatment)

iv)

family CVD history (≤55 y in men, ≤65 in women)

v)

low HDL-C (<40 mg/dL)

CVD equivalents are DM, peripheral arterial disease, symptomatic carotid artery disease and abdominal aortic aneurysm.

LDL consists of particles with different size, density and physicochemical properties. Small dense LDL is considered to be the most atherogenic. The methods for the determination of small dense LDL plasma levels (electrophoresis, nuclear magnetic resonance and ultracentrifugation) are only currently used for research.

2. TG A recent meta-analysis showed that an elevation of fasting and non-fasting TG levels is associated with a significant increase in relative CVD risk5. Marked hypertriglyceridemia is also a risk factor for acute pancreatitis and requires treatment as soon as possible. In patients with mild hypertriglyceridemia the target for TG levels may be <200 mg/dL or <150 mg/dL1.

Indeed, TG levels >150 mg/dL are associated with the presence of increased amounts of small dense LDL particles and an atherogenic lipid phenotype6.

Standardized fat meal tests are a specialist technique to assess postprandial hypertriglyceridemia. It is thought that this type of hypertriglyceridemia is also atherogenic.

3. HDL-C HDL has many anti-atherogenic and anti-inflammatory properties, and plays a major role in reverse cholesterol transport7. Decreased serum HDL-C concentrations (<40 mg/dL) are a CVD risk factor, while HDL-C levels >60 mg/dL are considered protective1. Furthermore, increased TC/HDL-C or LDL-C/HDL-C ratios are considered powerful indices of CVD risk.

Patients need to make every effort to increase HDL-C levels (e.g. stop smoking, increase walking and lose weight).

182

Like LDL, HDL consists of particles with different size, density and physicochemical properties. Small dense HDL particles are considered the most anti-atherogenic8. However, the determination methods of HDL subclasses are not yet in clinical use.

4. NonHDL-C In patients who have achieved their LDL-C target but have raised TG levels (â&#x2030;Ľ200 mg/dL) a secondary target is nonHDL-C levels. NonHDL-C is calculated by subtracting the HDL-C from TC and represents the concentration of atherogenic particles in the circulation. The NCEP ATPIII guidelines suggest nonHDL-C levels to be â&#x2030;¤30 mg/dL above the respective LDL-C target1.

5. Laboratory assessment of secondary causes of dyslipidaemia i) Plasma glucose Impaired carbohydrate metabolism is a secondary cause of dyslipidaemia. Furthermore, DM is a CVD equivalent. Therefore, measurement of glucose levels is needed in the assessment of dyslipidaemias. More information is given in the DM section. ii) Thyroid function Hypothyroidism is associated with dyslipidaemia9. Therefore, thyroid function is necessary for the assessment of dyslipidaemias. Furthermore, there is evidence that statins are more likely to cause muscle-related side effects in patients who are hypothyroid. iii) Kidney function Chronic kidney disease and nephrotic syndrome alter lipid levels10. Furthermore, microalbuminuria is considered a risk factor for CVD (see below). Therefore, renal function assessment should be carried out in patients with dyslipidaemia. Some lipid lowering drugs (e.g. statins and fibrates) are more likely to cause side effects in patients with impaired renal function. iv) Liver function Several types of liver disease and alcohol excess can alter lipid levels11. Furthermore, dyslipidaemia is associated with non alcoholic fatty liver disease (NAFLD)12. NAFLD includes a spectrum of liver damage, ranging from liver steatosis, which is usually associated with a benign prognosis, to non-alcoholic steatohepatitis, which has the potential to progress 183

to cirrhosis and its complications of liver failure and cancer13. Additionally, hypolipidaemic treatment may raise liver enzymes. In general, lipid lowering treatment should be discontinued if transaminase activity increases by >3 times the upper limit of the reference range. Therefore, liver function tests are important in the assessment of dyslipidaemias.

6. Other variables i) Lipoproteins and apolipoproteins Apolipoproteins are the protein constituents of lipoproteins. Apolipoprotein B (apoB) is the major protein of very low density lipoprotein (VLDL) and LDL14. There is only 1 apoB molecule per particle. Therefore, determination of apoB levels provides a good estimation of the number of LDL particles in the circulation.

Apolipoprotein A-I (apoA-I) is the major protein constituent of HDL14. Of note, the apoB/apoA-I ratio is a sensitive index of CVD risk15.

Apolipoprotein E (apoE) plays a role in the catabolism of TG-rich lipoproteins. Furthermore, the apoE4 genotype may be associated with Alzheimerâ&#x20AC;&#x2DC;s disease16.

Lipoprotein a [Lp(a)] consists of an LDL particle and apolipoprotein (a). Increased levels of Lp(a) are considered as a CVD risk factor, especially in patients with raised LDL-C levels17. ii) Creatine kinase (CK) CK activity is elevated in myopathy and rabdomyolysis, which are the most serious adverse effect of hypolipidaemic drugs18,19. Therefore, CK levels need to be monitored in dyslipidaemic patients, especially if they are symptomatic. iii) Inflammatory markers Increased high sensitivity C-reactive protein (hsCRP) levels are associated with elevated CVD risk20. Therefore, determination of hsCRP levels is useful in assessing CVD risk, in patients with borderline calculated risk. The methods used to determine hsCRP are not in routine clinical use.

Lipoprotein-associated phospholipase A2 [Lp-PLA2, also known as platelet-activating factor acetylhydrolase (PAF-AH)] is mainly associated with apoB-containing lipoproteins (primarily with LDL), whereas a small proportion of circulating enzyme activity is associated with HDL21,22. A positive association between total plasma Lp-PLA2 mass or activity and the risk for atherosclerotic events has been observed23,24. In contrast, the HDL-associated enzyme may

184

exhibit antiatherogenic properties21. However, the determination of Lp-PLA2 mass or activity is not in clinical use. iv) Microalbuminuria Microalbuminuria, an elevated urinary albumin excretion below the levels associated with proteinuria, has been associated with kidney disease and increased CVD risk25. The protein/creatinine ratio in a random urine sample is a reliable index for microalbuminuria. v) Homocysteine Raised plasma levels of homocysteine may be associated with an increased CVD risk26,27.

However, the determination of homocysteine plasma levels needs laboratory methods not in routine clinical use.

B. METABOLIC SYNDROME (MetS) The MetS is a cluster of abdominal obesity, dyslipidaemia, raised blood pressure (BP) and increased glucose levels. MetS patients have an increased risk of developing CVD and DM1.

The most widely used definition of the MetS is the NCEP ATP III definition (Table 1).

However, there are other definitions, which include additional risk factors or different levels of the above factors28,29.

1. Dyslipidaemia (also see dyslipidaemia section) i) LDL-C Although LDL-C levels are not part of the definition of MetS they remain the primary lipid target in these patients. According to the NCEP ATP III guidelines the LDL-C target is ≤130 mg/dL in subjects with MetS without DM or ≤100 mg/dL in the presence of DM4. ii) TG A fasting TG levels ≥150 mg/dL is a MetS diagnostic criterion. It has already been mentioned that increased TG concentrations are associated with an elevated CVD risk. Furthermore, TG levels ≥150 mg/dL are associated with the presence of increased amounts of small dense LDL30.

185

iii) HDL-C HDL-C levels <40 mg/dL in men and <50 mg/dL in women is another MetS diagnostic criterion. Decreased HDL-C levels are a CVD risk factor1. Furthermore, increased TG levels associated with decreased HDL-C levels indicate an atherogenic lipid phenotype.

2. Glucose Fasting glucose levels >100 mg/dL is a MetS diagnostic criterion.

3. Other variables associated with the MetS i) Uric acid Increased circulating levels of uric acid are associated in some studies with elevated CVD risk31. Patients with hypertriglyceridemia or MetS may have increased uric acid levels32. ii) Microalbuminuria Microalbuminuria is probably more common in patients with MetS. Microalbuminuria is associated with endothelial dysfunction, kidney disease and increased CVD risk33,34. iii) Prothrombotic factors MetS patients may have elevated fibrinogen and plasminogen activation inhibitor 1 (PAI-1) plasma levels35. Furthermore, increased fibrinogen and PAI-1 plasma levels may be associated with an elevated CVD risk33. iv) Inflammatory markers hsCRP plasma levels may be increased in MetS patients36. Moreover, it has already been mentioned that hsCRP may be a CVD risk factor. MetS patients may also have increased total plasma Lp-PLA2 activity, while the anti-atherogenic HDL-associated portion of this enzyme is usually lowered37. Furthermore, tumour necrosis factor Îą and interleukin 6 have been reported to be elevated in MetS patients38.

186

C. DIABETES MELLITUS (DM) DM is a CVD equivalent. Therefore, these patients need aggressive treatment.

1. Plasma glucose The diagnosis of DM is based on a fasting plasma glucose levels â&#x2030;Ľ126 mg/dL on more than 1 occasion or administration of antidiabetic drugs. Glucose levels between 110 and 125 mg/dL are diagnostic of impaired fasting glucose (IFG). However, when fasting plasma glucose is less than 126 mg/dL, a standardized oral glucose tolerance test may be necessary; a 2-hour glucose level >200 mg/dL is diagnostic of DM. Impaired glucose tolerance (IGT) is associated with a 2-hour glucose level >140 mg/dL.

2. Glycated haemoglobin (HbA1c) HbA1c reflects glycaemic control for approximately the previous 3 months39. However, the use of HbA1c for screening/diagnosis for DM is not appropriate. Sensitivity in detecting known DM by HbA1c measurements is only 85%, indicating that DM cannot be excluded by a normal value. On the other hand, elevated HbA1c assays are fairly specific (91%) in identifying the presence of DM.

3. Lipid variables DM is a secondary cause of dyslipidaemia. More information is given in dyslipidaemia section.

The LDL-C target in DM patients is <100 mg/dL. In patients with DM and CVD it is reasonable to aim for an LDL-C <70 mg/dL4. DM is also characterized by increased levels of small dense LDL particles. Furthermore, DM type 2 patients usually have high TG and low HDL-C values. The raised TG and small dense LDL-C concentrations together with the lowered HDL-C values create an atherogenic lipid profile.

It must be noted that nonHDL-C is a secondary target when LDL-C target has been achieved or TG levels are >200 mg/dL.

4. Other variables NAFLD is common in patients with type 2 DM. Long term type 2 DM is also associated with deteriorating renal function and the appearance of proteinuria following a period where only microalbuminuria is present. Therefore, liver and renal function tests should be monitored.

187

Table 1 Diagnosis of metabolic syndrome according to the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria4. Diagnosis is established when ≥3 of these risk factors are present.

Risk Factor

Defining Level

Abdominal obesity (Waist circumference) Men

>102 cm

Women

>88 cm

TG

≥150 mg/dL

HDL-C Men

<40 mg/dL

Women

<50 mg/dL

Blood pressure

≥130/≥85 mm Hg

Fasting glucose

≥100 mg/dL

188

References 1.

Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report (2002). Circulation 106: 3143-3421.

2.

Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-1278.

3.

MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.

4.

Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB, Jr., Clark LT, Hunninghake DB et al.

Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 720-732.

5.

Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G, Sigurdsson G, Wareham N, Bingham S et al.

Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation 2007; 115: 450458.

6.

Gazi IF, Tsimihodimos V, Tselepis AD, Elisaf M, Mikhailidis DP. Clinical importance and therapeutic modulation of small dense low-density lipoprotein particles. Expert Opin Biol Ther 2007; 7: 53-72.

7.

Wierzbicki AS, Mikhailidis DP. Beyond LDL-C--the importance of raising HDL-C. Curr Med Res Opin 2002; 18: 36-44.

8.

Kontush A, Chapman MJ. Functionally defective high-density lipoprotein: a new therapeutic target at the crossroads of dyslipidemia, inflammation, and atherosclerosis.

Pharmacol Rev 2006; 58: 342-374.

9.

Duntas LH. Thyroid disease and lipids. Thyroid 2002; 12: 287-293.

10.

Trevisan R, Dodesini AR, Lepore G. Lipids and renal disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17: S145-147.

11.

Tietge UJ, Boker KH, Bahr MJ, Weinberg S, Pichlmayr R, Schmidt HH et al. Lipid parameters predicting liver function in patients with cirrhosis and after liver transplantation. Hepatogastroenterology 1998; 45: 2255-2260.

12.

Duvnjak M, Lerotic I, Barsic N, Tomasic V, Virovic Jukic L, Velagic V. Pathogenesis and management issues for non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2007; 13: 4539-4550.

13.

Angulo P. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease. Nutr Rev 2007; 65: S57-63.

14.

Olofsson SO, Wiklund O, Boren J. Apolipoproteins A-I and B: biosynthesis, role in the development of atherosclerosis and targets for intervention against cardiovascular disease. Vasc Health Risk Manag 2007; 3: 491-502.

15.

Walldius G, Jungner I, Aastveit AH, Holme I, Furberg CD, Sniderman AD. The apoB/apoA-I ratio is better than the cholesterol ratios to estimate the balance between plasma proatherogenic and antiatherogenic lipoproteins and to predict coronary risk.

Clin Chem Lab Med 2004; 42: 1355-1363.

16.

Dergunov AD. Role of ApoE in conformation-prone diseases and atherosclerosis.

Biochemistry (Mosc) 2006; 71: 707-712.

17.

Zlatohlavek L, Zidkova K, Vrablik M, Haas T, Prusikova M, Svobodova H et al.

Lipoprotein (a) and its position among other risk factors of atherosclerosis. Physiol Res 2008.

18.

Kiortsis DN, Filippatos TD, Mikhailidis DP, Elisaf MS, Liberopoulos EN. Statinassociated adverse effects beyond muscle and liver toxicity. Atherosclerosis 2007; 195: 7-16.

189

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

Florentin M, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Fibrate-associated adverse effects beyond muscle and liver toxicity. Curr Pharm Des 2008; 14: 547-587.

Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, McCabe CH et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005; 352: 20-28.

Tselepis AD, John Chapman M. Inflammation, bioactive lipids and atherosclerosis: potential roles of a lipoprotein-associated phospholipase A2, platelet activating factoracetylhydrolase. Atheroscler Suppl 2002; 3: 57-68.

Tselepis AD, Dentan C, Karabina SA, Chapman MJ, Ninio E. PAF-degrading acetylhydrolase is preferentially associated with dense LDL and VHDL-1 in human plasma. Catalytic characteristics and relation to the monocyte-derived enzyme.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1764-1773.

Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Bang H, Coresh J, Folsom AR, Heiss G et al.

Lipoprotein-associated phospholipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident coronary heart disease in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation 2004; 109: 837-842.

Oei HH, van der Meer IM, Hofman A, Koudstaal PJ, Stijnen T, Breteler MM et al.

Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is associated with risk of coronary heart disease and ischemic stroke: the Rotterdam Study. Circulation 2005; 111: 570575.

Reboldi G, Gentile G, Angeli F, Verdecchia P. Microalbuminuria and hypertension.

Minerva Med 2005; 96: 261-275.

Milionis HJ, Winder AF, Mikhailidis DP. Lipoprotein (a) and stroke. J Clin Pathol 2000; 53: 487-496.

Fatourou EM, Paraskevas KI, Seifalian AM, Hamilton G, Mikhailidis DP. The role of established and emerging risk factors in peripheral vascular graft occlusion. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 901-911.

Daskalopoulou SS, Athyros VG, Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Mikhailidis DP. Definitions of metabolic syndrome: Where are we now? Curr Vasc Pharmacol 2006; 4: 185-197.

Athyros VG, Ganotakis ES, Elisaf M, Mikhailidis DP. The prevalence of the metabolic syndrome using the National Cholesterol Educational Program and International Diabetes Federation definitions. Curr Med Res Opin 2005; 21: 11571159.

Gazi I, Tsimihodimos V, Filippatos T, Bairaktari E, Tselepis AD, Elisaf M. Concentration and relative distribution of low-density lipoprotein subfractions in patients with metabolic syndrome defined according to the National Cholesterol Education Program criteria. Metabolism 2006; 55: 885-891.

Milionis HJ, Kalantzi KJ, Goudevenos JA, Seferiadis K, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Serum uric acid levels and risk for acute ischaemic non-embolic stroke in elderly subjects. J Intern Med 2005; 258: 435-441.

Tsouli SG, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP, Athyros VG, Elisaf MS. Elevated serum uric acid levels in metabolic syndrome: an active component or an innocent bystander? Metabolism 2006; 55: 1293-1301.

Bianchi C, Penno G, Malloggi L, Barontini R, Corfini M, Giovannitti MG et al. Nontraditional markers of atherosclerosis potentiate the risk of coronary heart disease in patients with type 2 diabetes and metabolic syndrome. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008; 18: 31-38.

Ninomiya T, Kiyohara Y. Albuminuria and chronic kidney disease in association with the metabolic syndrome. J Cardiometab Syndr 2007; 2: 104-107.

190

35.

36.

37.

38.

39.

Bahia L, Aguiar LG, Villela N, Bottino D, Godoy-Matos AF, Geloneze B et al.

Relationship between adipokines, inflammation, and vascular reactivity in lean controls and obese subjects with metabolic syndrome. Clinics 2006; 61: 433-440.

Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Metabolic syndrome, C-reactive protein, and chronic kidney disease in nondiabetic, nonhypertensive adults. Am J Hypertens 2007; 20: 1189-1194.

Persson M, Hedblad B, Nelson JJ, Berglund G. Elevated Lp-PLA2 levels add prognostic information to the metabolic syndrome on incidence of cardiovascular events among middle-aged nondiabetic subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 1411-1416.

Van Guilder GP, Hoetzer GL, Greiner JJ, Stauffer BL, Desouza CA. Influence of metabolic syndrome on biomarkers of oxidative stress and inflammation in obese adults. Obesity (Silver Spring) 2006; 14: 2127-2131.

Rahbar S. The discovery of glycated hemoglobin: a major event in the study of nonenzymatic chemistry in biological systems. Ann N Y Acad Sci 2005; 1043: 9-19.

191

Αιμοπετάλια - πήξη - ινωδόλυση Ο ρόλος τους στην αθηροθρόμβωση Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης, ΜD, PhD Καθηγητής Βιοχημείας - Κλινικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45110 Ιωάννινα Λειτουργικά χαρακτηριστικά των αιμοπεταλίων Τα αιμοπετάλια είναι κύτταρα του αίματος και αποτελούν το 0.5% του όγκου του. Παράγονται στο μυελό των οστών από το θρυμματισμό του κυτταροπλάσματος των μεγακαρυοκυττάρων και γι’ αυτό το λόγο είναι απύρηνα κύτταρα. Τα αιμοπετάλια έχουν διάμετρο 2-5 μm, χρόνο ζωής 7-10 ημέρες και ο αριθμός τους κυμαίνεται από 150.000/mm3 – 450.000/mm3. Κατά την κυκλοφορία τους, τα αιμοπετάλια τείνουν να συγκεντρώνονται στην περιφέρεια της αιματικής ροής και έτσι μπορούν να αναγνωρίσουν και να ανταποκριθούν γρήγορα σε οποιαδήποτε βλάβη του ενδοθηλίου. Η κύρια λειτουργία των αιμοπεταλίων είναι η συσσώρευση, η οποία πραγματοποιείται διάμεσου γεφυρών ινωδογόνου παρουσία ιόντων Ca2+. Με αυτό τον τρόπο σχηματίζονται συσσωρεύματα μεταξύ των αιμοπεταλίων που εμπλέκονται στη διαδικασία της αιμόστασης. Συνεπώς ο κύριος ρόλος των αιμοπεταλίων είναι ο σχηματισμός του θρόμβου και η ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης. Επιπρόσθετα, τα αιμοπετάλια εμπλέκονται σε διάφορες άλλες παθοφυσιολογικές καταστάσεις όπως είναι η φλεγμονή και η αθηροσκλήρωση. Τα αιμοπετάλια ενεργοποιούνται από διάφορους αγωνιστές οι κυριότεροι από τους οποίους είναι το ADP, η επινεφρίνη, το TxA2, η θρομβίνη, το κολλαγόνο και ο PAF. Οι αγωνιστές αυτοί ενεργοποιούν τα αιμοπετάλια διαμέσου ειδικών υποδοχέων. Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, έχει ως αποτέλεσμα τη διέγερση διαφόρων ενδικυττάριων μεταβολικών οδών, την αλλαγή του σχήματος του κυττάρου και το σχηματισμό ψευδοποδίων, τη μεταβολή της συγκέντρωσης του ελεύθερου ενδοκυττάριου ασβεστίου, την αποκοκκίωση και την έκκριση του περιεχομένου των πυκνών και α-κοκκίων καθώς επίσης και την ενεργοποίηση του υποδοχέα-ιντεγκρίνη αIIbβ3 (GPIIb/IIIa). Το τελικό αποτέλεσμα της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων είναι η συσσώρευση και η προσκόλλησή τους σε επιφάνειες που εκφράζουν ακινητοποιημένους αγωνιστές τους όπως είναι το ενεργοποιημένο ενδοθήλιο ή ο υπενδοθηλιακός χώρος.

193

Συσσώρευση των αιμοπεταλίων Τα αιμοπετάλια συσσωρεύονται στο εσωτερικό των αγγείων που έχουν υποστεί βλάβη με αποτέλεσμα το σχηματισμό αιμοπεταλιακού θρόμβου και την παρεμπόδιση της ροής του αίματος. Για να αρχίσει όμως η συσσώρευση των αιμοπεταλίων θα πρέπει να έχει προηγηθεί η ενεργοποίησή τους και κατά συνέπεια η μετατροπή του υποδοχέα αΙΙbβ3 από την ανενεργό στην ενεργό μορφή του. Αυτό συμβαίνει με την αλλαγή της διαμόρφωσής του και την εμφάνιση των περιοχών πρόσδεσης υψηλής συγγένειας για το ινωδογόνο. Η πρόσδεση του ινωδογόνου στον υποδοχέα έχει ως αποτέλεσμα τη σύνδεση των αιμοπεταλίων μεταξύ τους με γέφυρες ινωδογόνου και τη συσσώρευσή τους (Εικόνα 1). Η συσσώρευση των αιμοπεταλίων και η δημιουργία του αιμοπεταλιακού θρόμβου αποτελεί το πρώτο απαραίτητο βήμα για την ενεργοποίηση του μηχανισμού πήξης που οδηγεί στο σχηματισμό του ινώδους. Η ενεργοποίηση και συσσώρευση των αιμοπεταλίων, εκτός από το ότι συμβάλλει στο μηχανισμό αιμόστασης, παρεμποδίζει και τη θρομβόλυση, διαμέσου της έκκρισης του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1) ο οποίος βρίσκεται αποθηκευμένος στα α-κοκκία.

Θρομβίνη

Κολλαγόνο

PAF

vWf

ADP

αIIbβ3 TXA2

Ινωδογόνο

Συσσώρευση

Εικόνα 1: Σχηματική απεικόνιση της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων

194

Όπως περιγράφεται παραπάνω, η αλλαγή διαμόρφωσης του υποδοχέα αΙΙbβ3 και η μετατροπή του σε υποδοχέα υψηλής συγγένειας για το ινωδογόνο, είναι το κυριότερο στάδιο για τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Το φαινόμενο της ενδοκυττάριας μεταγωγής σήματος το οποίο αρχίζει μετά τη διέγερση των αιμοπεταλίων από οποιονδήποτε ενεργοποιητή και καταλήγει στην αλλαγή διαμόρφωσης του υποδοχέα, είναι γνωστό με το τον όρο ‘μέσα-έξω’ σηματοδότηση. Επιπρόσθετα, η σύνδεση του ινωδογόνου στον υποδοχέα οδηγεί όχι μόνο στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων αλλά και στην διέγερση μιας ‘έξω-μέσα’ σηματοδότησης, η οποία μεταξύ των άλλων προκαλεί αντιδράσεις φωσφορυλίωσης και ανασυγκρότησης του κυτταροσκελετού καθώς και επιπλέον ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων. Συνεπώς, ο υποδοχέας-ιντεγκρίνη αΙΙbβ3 δεν είναι υπεύθυνος μόνο για τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων αλλά μετά τη δέσμευση του ινωδογόνου, οδηγεί στην προσκόλληση και την αποκοκκίωση των αιμοπεταλίων καθώς και στην αύξηση της θρομβογόνου ικανότητάς τους. Προσκόλληση των αιμοπεταλίων Η ταχύτητα της ροής του αίματος στο εσωτερικό των αγγείων είναι τέτοια ώστε τα αιμοπετάλια, εξαιτίας του μικρού μεγέθους τους, τείνουν να βρίσκονται στην περιφέρεια της ροής του αίματος, κοντά στο αγγειακό τοίχωμα. Υπό φυσιολογικές συνθήκες τα αιμοπετάλια κυκλοφορούν σε μη ενεργοποιημένη μορφή και δεν αλληλεπιδρούν μεταξύ τους ή με αλλά κύτταρα του αίματος. Σε περιπτώσεις όμως τραυματισμού του αγγείου προκαλείται λύση της συνέχειας του ενδοθηλίου που καλύπτει το εσωτερικό του αρτηριακού τοιχώματος. Έτσι, συστατικά του υπενδοθηλιακού χώρου, όπως ο παράγοντας vonWillebrand (vWF), το κολλαγόνο, η βιτρονεκτίνη και η φιβρονεκτίνη, έρχονται σε επαφή με τα αιμοπετάλια. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αρχική πρόσδεση του vWF με τον αιμοπεταλιακό υποδοχέα GPIb. Ο vWF αλληλεπιδρά επίσης με τους αιμοπεταλιακούς υποδοχείς GPIb-IX και αΙΙbβ3. Η πρόσδεση του vWF στον υποδοχέα είναι αρχικά ασθενής, σταθεροποιείται όμως στη συνέχεια με την απευθείας πρόσδεση των αιμοπεταλίων με το κολλαγόνο του υπενδοθηλιακού χώρου με το οποίο δεσμεύονται διαμέσου του υποδοχέα GPIa/IIa (α2β1). Η πρόσδεση αυτή σταθεροποιείται ακόμα περισσότερο με την πρόσδεση της βιτρονεκτίνης στους υποδοχείς αvβ3 και στον ενεργοποιημένο υποδοχέα αIIbβ3. Τέλος, η πρόσδεση της φιβρονεκτίνης στον υποδοχέα GPIc/IΙa οδηγεί στην περαιτέρω σταθεροποίηση της προσκόλλησης των αιμοπεταλίων στο αρτηριακό τοίχωμα (Εικόνα 2).

195

Εικόνα 2: Σχηματική απεικόνιση της προσκόλλησης των αιμοπεταλίων στο ενεργοποιημένο ενδοθήλιο

Ο ρόλος των αιμοπεταλίων στην αθηροθρόμβωση Αλληλεπίδραση των αιμοπεταλίων με το ενδοθήλιο και τα λευκοκύτταρα Εκτός από την προσκόλλησή τους στον υπενδοθηλιακό χώρο του αρτηριακού τοιχώματος, σε περίπτωση καταστροφής του ενδοθηλίου, τα αιμοπετάλια μπορούν να προσκολληθούν και στα ενδοθηλιακά κύτταρα όταν αυτά ενεργοποιηθούν. Η ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων προκαλεί μεταξύ των άλλων τη μεταφορά της P-σελεκτίνης από τα ενδοκυττάρια κοκκία των κυττάρων αυτών όπου βρίσκεται αποθηκευμένη, γνωστά ως σωματίδια Weibel-Palade, στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης τους. Η έκφραση της Pσελεκτίνης στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων έχει ως αποτέλεσμα την προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο ενδοθήλιο διαμέσου του υποδοχέα τους GPIbα και του γλυκοπρωτεϊνικού προσδέτη της P-σελεκτίνης (P-selectin glycoprotein ligand-1, PSGL-1). Οι υποδοχείς αυτοί αλληλεπιδρούν με την ενδοθηλιακή P-σελεκτίνη, με αποτέλεσμα τη χαλαρή προσκόλληση των αιμοπεταλίων στα ενδοθηλιακά κύτταρα και την ενεργοποίησή τους (Εικόνα 3). Αυτή η αρχική προσκόλληση είναι χαλαρή και επιτρέπει στα αιμοπετάλια να κυλούν (rolling) πάνω στο ενδοθήλιο, δίνοντας έτσι τη δυνατότητα σε αυτά να αναγνωρίσουν και να συνδεθούν χαλαρά και με αλλά μόρια που εκφράζονται στην κυτταρική μεμβράνη των ενδοθηλιακών κυττάρων, όπως είναι η Ε-σελεκτίνη. Τελικά η προσκόλληση των αιμοπεταλίων με το ενδοθήλιο σταθεροποιείται διάμεσου των β3 ιντεγκρινών (του ενεργοποιημένου αιμοπεταλιακού υποδοχέα αIIbβ3 και του υποδοχέα των ενδοθηλιακών κυττάρων ανβ3 (Εικόνα 3).

196

Εικόνα 3: Σχηματική απεικόνιση της προσκόλλησης των αιμοπεταλίων στα ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα Η σταθερή προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο ενδοθήλιο διάμεσου του ενεργοποιημένου αIIbβ3 οδηγεί μεταξύ των άλλων και στην έκφραση της P-σελεκτίνης στην επιφάνεια της κυτταρικής τους μεμβράνης καθώς και στην έκκριση της ιντερλευκίνης-1β (IL1β). Η αιμοπεταλιακή IL-1β διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων, αφού επάγει την έκφραση διαφόρων φλεγμονωδών μορίων, όπως το ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1), το VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) και η MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1). Συνεπώς, η προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο ενδοθήλιο προκαλεί φλεγμονώδη διέγερση όμοια με αυτή που παρατηρείται στα κύτταρα αυτά κατά την ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας. Συνεπώς η άμεση προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο ενδοθήλιο συμβάλλει σημαντικά στην ανάπτυξη της αθηροθρόμβωσης. Η προσκόλληση των αιμοπεταλίων στα ενδοθηλιακά κύτταρα μπορεί να γίνει και διαμέσου των ουδετερόφιλων λευκοκυττάρων. Αρχικά τα ουδετερόφιλα προσκολλούνται ασθενώς στο ενεργοποιημένο ενδοθήλιο διάμεσου της P-σελεκτίνης που εκφράζεται στην μεμβράνη των ενδοθηλιακών κυττάρων. Αυτή η αρχική προσκόλληση είναι χαλαρή και επιτρέπει στα ουδετερόφιλα να κυλούν πάνω στο ενδοθήλιο. Στη χαλαρή προσκόλληση συμβάλλουν επίσης η L-σελεκτίνη που εκφράζεται στην κυτταρική μεμβράνη των ουδετερόφιλων και η E-σελεκτίνη των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η προσκόλληση των ουδετερόφιλων στο ενεργοποιημένο ενδοθήλιο έχει ως αποτέλεσμα την έκθεση αυτών σε ισχυρούς φλεγμονώδεις ενεργοποιητές τους, όπως είναι ο PAF και οι χημειοκίνες της οικογένειας C-X-C (ιντερλευκίνη-8, IL-8), οι οποίοι παράγονται από τα ενδοθηλιακά 197

κύτταρα. Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί στην έκφραση της β2 ιντεγκρίνης (CD11b/CD18 ή Mac-1) στην κυτταρική μεμβράνη των ουδετερόφιλων. Στη συνέχεια η CD11b/CD18 συνδέεται με τον ενδοθηλιακό υποδοχέα της ICAM-1, με αποτέλεσμα τη σταθεροποίηση της προσκόλλησης των ουδετερόφιλων στο ενδοθήλιο. Πάνω στα προσκολλημένα ουδετερόφιλα, μπορούν στη συνέχεια να προσκολληθούν τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια διάμεσου της Pσελεκτίνης, σχηματίζοντας έτσι συσσωρεύματα αιμοπεταλίων-ουδετερόφιλων πάνω στο ενδοθήλιο. Η προσκόλληση των αιμοπεταλίων-ουδετερόφιλων διάμεσου της P-σελεκτίνης και ο σχηματισμός ασταθών συσσωματωμάτων στη ροή του αίματος μπορεί να συμβεί και ανεξάρτητα από την προσκόλληση των ουδετερόφιλων στο ενδοθήλιο. Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια μπορούν να συνδεθούν με τα ουδετερόφιλα διάμεσου γεφυρών ινωδογόνου. Το ινωδογόνο αναγνωρίζεται τόσο από την ιντεγκρίνη CD11b/CD18 των ουδετερόφιλων όσο και από τον υποδοχέα αIIbβ3 των αιμοπεταλίων. Έτσι τα αιμοπετάλια, τα ουδετερόφιλα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα, αλληλεπιδρούν μεταξύ τους προσκολλούμενα και ενεργοποιώντας το ένα το άλλο διαμέσου της παραγωγής φλεγμονωδών διαμεσολαβητών. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις παρατηρούνται συχνά σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και ιδιαίτερα σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα, ένδειξη ότι η προσκόλληση αιμοπεταλίωνουδετεροφίλων-ενδοθηλιακών κυττάρων διαδραματίζει σημαντικό ρόλο τόσο στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης όσο και στη ρήξη αθηρωματικής πλάκας. Τα αιμοπετάλια μπορούν επίσης να προσκολληθούν στα μονοκύτταρα διάμεσου της αλληλεπίδρασης της P-σελεκτίνης και του υποδοχέα της PSGL-1. Στην συνέχεια η προσκόλληση αυτή σταθεροποιείται με την σύνδεση διαφόρων προσδετών των αιμοπεταλίων με την CD11b/CD18 των μονοκυττάρων. Με τον τρόπο αυτό τα αιμοπετάλια διεγείρουν την έκκριση χημειοκινών, κυτταροκινών και του ιστικού παράγοντα (tissue factor, TF) από τα μονοκύτταρα, ενεργοποιούν υποδοχείς προσκόλλησης και έκκριση πρωτεασών, ενώ παράλληλα επάγουν τη διαφοροποίηση των μονοκύτταρων σε μακροφάγα. Συνεπώς, η αλληλεπίδραση αιμοπεταλίων και μονοκύτταρων και η φλεγμονώδης διέγερση που επακολουθεί, συμβάλλει επίσης σημαντικά στην ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας.

Ο ρόλος των PMPs στην αθηροσκλήρωση Τα μικροσωματίδια των αιμοπεταλίων (PMPs) είναι ένας ετερογενής πληθυσμός κυστιδίων με αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια στην επιφάνειά τους, που παράγονται κατά την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων με διάφορους αγωνιστές. Τα PMPs αποτελούν το 70%90% του συνολικού πληθυσμού μικροσωματιδίων που βρίσκονται στην κυκλοφορία του

198

αίματος. Επίσης, ποικίλουν ως προς το μέγεθος (0.05–1 mm) καθώς και την πρωτεϊνική και λιπιδιακή σύστασή τους. Τα PMPs είναι πλούσια σε βιολογικά δραστικές πρωτεΐνες που προέρχονται από τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια όπως οι υποδοχείς αIIbβ3, και GPIb/V/IX, η P-σελεκτίνη, το CD40L και το PECAM-1 (platelet–endothelial cell adhesion molecule-1 ή CD31) καθώς και βιολογικά δραστικά λιπίδια όπως το αραχιδονικό οξύ, το λυσοφωσφατιδικό οξύ και ο PAF. Συνεπώς τα PMPs μπορεί να συμμετέχουν σε διάφορες παθοφυσιολογικές καταστάσεις και να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο τόσο στη φλεγμονή όσο και στην αθηρογένεση. Πολλές πρόσφατες μελέτες έδείξαν ότι τα PMPs διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην αθηρογένεση ενεργοποιώντας την έκφραση φλεγμονωδών μορίων προσκόλλησης στα ενθοθηλιακά κύτταρα όπως το ICAM-1. Επίσης ενεργοποιούν τα μονοκύτταρα προκαλώντας την προσκόλλησή τους στο ενδοθήλιο καθώς και το χημειοτακτισμό και τη μετανάστευσή τους στον υπενδοθηλιακό χώρο, διεγείροντας παράλληλα την παραγωγή και έκκριση διαφόρων φλεγμονωδών κυτταροκινών όπως οι IL-1, IL-6 και IL-8. Τέλος τα PMPs μπορούν να συνδέονται ταυτόχρονα με τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα μονοκύτταρα δημιουργώντας γέφυρες μεταξύ των δυο αυτών κυττάρων με αποτέλεσμα όχι μόνο την προσκόλληση των μονοκυττάρων στο ενδοθήλιο αλλά και τη φλεγμονώδη διέγερσή τους συμβάλλοντας έτσι σημαντικά στην ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας. Ο ακριβής ρόλος καθενός από τα βιολογικά δραστικά μόρια των PMPs στις αθηρογόνες δράσεις τους βρίσκεται σήμερα υπό διερεύνηση. Αιμοπεταλιακοί παράγοντες που συμβάλλουν στην αθηροθρόμβωση Εκτός από την παραγωγή των PMPs, τα αιμοπετάλια συμβάλλουν στην ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας εκκρίνοντας διάφορους αυξητικούς παράγοντες, όπως ο PDGF (platelet derived growth factor), ο TGF-β (transforming growth factor-β) και o EGF (epidermal growth factor). Οι παράγοντες αυτοί διεγείρουν τη μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων (SMC) και των ινοβλαστών του αρτηριακού τοιχώματος, συμβάλλοντας έτσι στην ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας καθώς και στη δημιουργία της επαναστένωσης μετά από αγγειοπλαστική. Επίσης τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια προκαλούν την έκκριση της MCP-1 από τα ενδοθηλιακά κύτταρα ή τα SMC, διάμεσου του CD40L ή της IL-1β, οδηγώντας στη μετανάστευση των μονοκυττάρων στο υπενδοθηλιακό χώρο. Η έκκριση χημειοκινών από τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια όπως το RANTES και o PF4 και η πρόσδεσή τους στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων ή μονοκύτταρων μπορεί επίσης να οδηγήσει στην προσκόλληση των μονοκύτταρων στην περιοχή της βλάβης.

199

Η αλληλεπίδραση των αιμοπεταλίων με τις λιποπρωτεΐνες Σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας διαδραματίζει επίσης η αλληλεπίδραση των αιμοπεταλίων με τις λιποπρωτεΐνες του πλάσματος. Τα αιμοπετάλια εκφράζουν στην επιφάνεια τους θέσεις πρόσδεσης υψηλής συγγένειας τόσο για τις αθηρογόνες λιποπρωτεΐνες VLDL και LDL, όσο και για την αντιαθηρογόνο HDL. Αν και οι θέσεις αυτές δεν έχουν ακόμα χαρακτηριστεί και ταυτοποιηθεί ως προς τη δομή τους, πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η αλληλεπίδραση των αιμοπεταλίων με την LDL πραγματοποιείται

διάμεσου

του

υποδοχέα-2

της

απολιποπρωτεΐνης

E,

ApoER-2

(apolipoprotein E receptor-2). Η ApoER-2, γνωστή και ως πρωτεΐνη-8 σχετιζόμενη με τον LDL-υποδοχέα, ανήκει στην οικογένεια των υποδοχέων της LDL, και η δομή της είναι παρόμοια με αυτή του υποδοχέα της LDL. Η πρόσδεση των λιποπρωτεϊνών στη μεμβράνη των αιμοπεταλίων μεταβάλλει την ευαισθησία τους στη δράση διάφορων αγωνιστών. Έτσι, ενώ η πρόσδεση των LDL και VLDL στα αιμοπετάλια αυξάνει τη συσσώρευσή τους, τα πλούσια σε apo E HDL σωματίδια τη μειώνουν. Μελέτες in vivo έχουν δείξει ότι τα αιμοπετάλια ασθενών με υπερχοληστερολαιμία είναι υπερευαισθητοποιημένα. Έτσι στο πλάσμα των ασθενών αυτών ανιχνεύονται αυξημένα επίπεδα συστατικών των κοκκίων των αιμοπεταλίων όπως η β-θρομβοσφαιρίνη (β-TG), ο αιμοπεταλιακός παράγων-4 (PF4), η σεροτονίνη (5-HT) καθώς και μεταβολιτών του αραχιδονικού οξέος όπως το TxA2. Επιπρόσθετα, τα αιμοπετάλια αυτών των ασθενών είναι περισσότερο ευαίσθητα στη δράση διάφορων συσσωρευτικών παραγόντων όπως το ADP και η θρομβίνη, in vitro, σε σχέση με αυτά των νορμολιπιδαιμικών ατόμων. Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων από τις λοιμώξεις Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι διάφορες βακτηριακές ή ιογενείς λοιμώξεις μπορούν να συμβάλλουν στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα διαφόρων μελετών, οι λοιμώξεις αυξάνουν τον κίνδυνο για οξέα στεφανιαία επεισόδια, και αποτελούν φλεγμονώδη ερεθίσματα τα οποία πυροδοτούν ή επιταχύνουν την ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας. Ένας από τους μηχανισμούς με τους οποίους οι λοιμώξεις συμβάλλουν στην αθηρογένεση είναι διαμέσου της προσέλκυσης και ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων στην περιοχή της βλάβης. Τα αιμοπετάλια μπορούν να ενεργοποιηθούν από βακτήρια ή από προϊόντα βακτηρίων αλλά και από αντισώματα των μικροοργανισμών διαμέσου του υποδοχέα των IgG, FCγRIIA.

200

Ο ρόλος των λιποπρωτεϊνών και του οξειδωτικού στρες στην αθηροσκλήρωση Ελένη Κοτσιφάκη Τα καρδιαγγειακά νοσήματα αποτελούν την κύρια αιτία θανάτου στον Δυτικό κόσμο. Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια νόσος του αρτηριακού τοιχώματος, φλεγμονώδους αιτιολογίας, η οποία εξελίσσεται σε ένα περιβάλλον υπερλιπιδαιμίας και οξειδωτικού στρες με την ταυτόχρονη συμμετοχή πλήθους χημικών μεσολαβητών, γενετικών παραγόντων, ανοσολογικών αντιδράσεων και αιμοδυναμικών μηχανισμών. Ήδη από τα πρώτα έτη της παιδικής ηλικίας εμφανίζονται οι πρόδρομες μορφές των αθηρωματικών πλακών, οι λιποειδείς ραβδώσεις, χαρακτηριστικό στοιχείο των οποίων αποτελούν τα αφρώδη κύτταρα, κυρίως μονοκύτταρα/μακροφάγα αλλά και λεΐα μυϊκά κύτταρα γεμάτα με χοληστερόλη και εστέρες

χοληστερόλης.

Σε

ένα

περιβάλλον

υπερλιπιδαιμίας

και

ενδοθηλιακής

δυσλειτουργίας, αυξημένες συγκεντρώσεις LDL εισέρχονται στον έσω χιτώνα, όπου και υφίστανται οξειδωτική τροποποίηση από τα κυτταρικά στοιχεία του αρτηριακού τοιχώματος. Επιπροσθέτως μονοκύτταρα μεταναστεύουν στον υπενδοθηλιακό

χώρο όπου με την

επίδραση αυξητικών παραγόντων όπως ο MCS-F (παράγοντας διέγερσης των αποικιών μακροφάγων) και ο GM-CSF (παράγοντας διέγερσης των αποικιών κοκκιοκυττάρων μακροφάγων)

ωριμάζουν

σε

μακροφάγα.

Οι

οξειδωτικά

τροποποιημένες

LDL

προσλαμβάνονται μη ελεγχόμενα, μέσω των εκκαθαριστών υποδοχέων από τα μακροφάγα, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό των αφρωδών κυττάρων. Πολλαπλασιασμός των λείων μυϊκών κυττάρων και μετανάστευση τους στον έσω χιτώνα υπό την επίδραση αυξητικών παραγόντων και κυτοκινών (bFGF, PDGF, IL-1, TNF), αλλά και πρόσληψη οξειδωμένων LDL και μετασχηματισμός τους σε αφρώδη κύτταρα, είναι γεγονότα που παρατηρούνται από την αρχή των αθηροσκληρυντικών διεργασιών. Εξέλιξη των λιποειδών ραβδώσεων σε αθηρωματική πλάκα ή αθήρωμα έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό ινώδους πλάκας, η οποία προεξέχει προς τον αυλό του αγγείου και καλύπτεται από ινώδη μανδύα που αποτελείται από στοιβάδες τροποποιημένων λείων μυϊκών κυττάρων και συστατικών βασικής μεμβράνης. Κάτω από τον ινώδη μανδύα υπάρχουν αφρώδη κύτταρα, λευκοκύτταρα και συστατικά του συνδετικού ιστού. Στον πυρήνα έχουμε κρυστάλλους χοληστερόλης, νεκρά

201

υπολείμματα και επασβεστιωμένες αλλοιώσεις. Στην προχωρημένη ή επιπλεγμένη βλάβη η οποία θεωρείται ως το στάδιο που θα δώσει τα κλινικά συμπτώματα, εμφανίζονται επασβεστίωση, έλκη, αιμορραγίες, θρομβώσεις. Οι μηχανισμοί οι υπεύθυνοι για την γένεση, την ανάπτυξη και την εξέλιξη της αθηρωματικής πλάκας είναι πολύπλοκοι και δεν έχουν πλήρως διευκρινιστεί. Σε όλους τους προτεινόμενους μηχανισμούς που έχουν διατυπωθεί η οξειδωτική τροποποίηση των LDL είναι ένα κεντρικό αν όχι υποχρεωτικό βήμα στην γένεση και εξέλιξη της νόσου. Αυξανόμενος αριθμός ερευνητικών εργασιών δείχνουν ότι οι οξειδωμένες LDL ή τα επί μέρους προϊόντα οξείδωσης επάγουν τα διάφορα στάδια εξέλιξης της αθηρωματικής πλάκας. Επιπλέον πολλές ερευνητικές μελέτες έχουν ανιχνεύσει στις αθηρωματικές πλάκες την παρουσία, οξειδωτικά τροποποιημένων LDL και οξειδωμένων λιπιδίων, συμπεριλαμβανομένων υδροϋπεροξειδίων, εστέρων χοληστερόλης και λιπαρών οξέων, όπως και αυτοαντισωμάτων έναντι των προϊόντων οξείδωσης των LDL. Οξείδωση των LDL Τα σωματίδια των LDL αποτελούνται από φωσφολιπίδια 22-26%, τριγλυκερίδια 6-8,7%, ελεύθερη χοληστερόλη 9,6-10,3%, εστέρες χοληστερόλης 42-46%, πρωτεΐνες 22-24%. Όσον αφορά την κατανομή των πολυακόρεστων λιπαρών οξέων (PUFA) στα λιπίδια των LDL, υπάρχει μεγάλη διακύμανση ανάλογα με τις διατροφικές συνήθειες. Κυμαίνονται μεταξύ 2550% και είναι κυρίως λινολεϊκό οξύ και μικρότερες ποσότητες αραχιδονικού και δεκαεξανοϊκού οξέος. Παράμετροι των LDL,που ρυθμίζουν την οξειδωτική τους συμπεριφορά είναι, η σύσταση των πολυακόρεστων λιπαρών οξέων (PUFA) που συμμετέχουν στην δομή των LDL, η παρουσία μικρών και πυκνών LDL και γενικότερα υποκλασμάτων των LDL που είναι επιδεκτικά οξείδωσης, η παρουσία ήδη σχηματισμένων υπεροξειδίων των PUFA στις δομές των LDL, η συγκέντρωση των αντιοξειδωτικών ουσιών στις LDL, και πιθανόν η δομή της apoB. Οξειδωτικό στρες είναι η συνεχής υπερίσχυση των οξειδωτικών παραγόντων σε ένα οργανισμό έναντι των αντιοξειδωτικών του συστημάτων, ενζυμικών και μη ενζυμικών. Παχυσαρκία, υπέρταση, διαβήτης, υπερλιπιδαιμία, αλλά και εξωγενείς παράγοντες, κάπνισμα, διατροφή, τοξικές ουσίες, όζον, ακτινοβολία, ατμοσφαιρικοί ρύποι, αποτελούν παράγοντες που αυξάνουν το οξειδωτικό στρες.

202

Στο αγγειακό τοίχωμα ποικίλες οξειδωτικές ουσίες προερχόμενες από ενδοκυττάριες ή εξωκυττάριες πηγές, από ενζυμικά ή μη ενζυμικά μονοπάτια, εμπλέκονται στην οξειδωτική τροποποίηση των LDL. Ως γνωστόν οι LDL περνούν στον υπενδοθηλιακό χώρο, ιδιαίτερα από εστίες αυξημένης διαπερατότητας λόγω ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, με το κλάσμα των μικρών και πυκνών LDL, να εισέρχεται με μεγαλύτερη ευκολία, και επιστρέφουν στην κυκλοφορία εφόσον δεν έχουν υποστεί οποιαδήποτε μετατροπή. Σε καταστάσεις οξειδωτικού στρες και σε συνθήκες που ευνοούν την παραμονή τους στον υπενδοθηλιακό χώρο, λαμβάνει χώρα οξείδωση των LDL. ΟΙ οξειδωτικά τροποποιημένες

LDL προσλαμβάνονται μη ελεγχόμενα από τα

μακροφάγα μέσω των εκκαθαριστών υποδοχέων, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό των αφρωδών κυττάρων. Η διαπίστωση της οξειδωτικής τροποποίησης των LDL από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και ιδιαίτερα η διαπίστωση ότι οι LDL εμπλουτίζονται από λιποϋπεροξείδια τα οποία προέρχονται από κύτταρα ήταν καθοριστική στο να κατανοήσομε την συμμετοχή των κυττάρων ιδιαίτερα των ενδοθηλιακών στο ξεκίνημα της οξείδωσης των LDL. Όσον αφορά την παραγωγή δραστικών οξυγονούχων ουσιών στο αγγειακό τοίχωμα, κύτταρα του αρτηριακού τοιχώματος είναι δυνατόν να παράγουν και να διασπείρουν στον μεσοκυττάριο χώρο ελεύθερες ρίζες και οξειδωτικές ουσίες, όπως O2.- , NO, υποχλωριώδες, θείυλο ρίζες, ρίζες τυροσίνης. Επίσης στις κυτταρικές μεμβράνες των κυττάρων αυτών είναι δυνατόν να λάβουν χώρα μη ρυθμιζόμενες διεργασίες ελευθέρων ριζών που οξειδώνουν και διασπούν τα PUFA προς δραστικά οξειδωμένα παράγωγα. Διασπορά όλων αυτών των οξειδωτικά δραστικών ουσιών στις LDL έχει ως αποτέλεσμα των εμπλουτισμό LDL με αυτά, όταν δε τα μόρια που διασπείρονται από τα κύτταρα προς τις LDL φθάσουν μια κρίσιμη συγκέντρωση, τα PUFA

καθίστανται πιο επιδεκτικά σε μη ενζυμική οξείδωση. O

μηχανισμός μέσω του οποίου το υπεροξειδικό ανιόν (O2.-) προκαλεί οξείδωση των PUFA περιλαμβάνει αρχικά την μετατροπή του O2.- σε ρίζα υδροξυλίου ΟΗ. παρουσία ιόντων μετάλλων. Οι ρίζες υδροξειλίου (OH.) προσβάλουν τη μεθυλενική ομάδα των PUFA, που βρίσκεται μεταξύ δυο διπλών δεσμών. Οι διπλοί δεσμοί δρουν ως ηλεκρονιοδότες, έλκουν τη δραστική ρίζα υδροξυλίου στο σημείο της αλυσίδας με το --CH2--, αποσπώντας ένα υδρογόνο και σχηματίζοντας νέα ελεύθερη ρίζα, --CH.--. Στο σημείο αυτό της αλυσίδας γίνεται μετάθεση ενός διπλού δεσμού σχηματίζοντας ένα συζυγιακό διένιο με χαμηλότερη εντροπία από την αρχική ελεύθερη ρίζα των PUFA.

203

Στο επόμενο στάδιο ένα μόριο οξυγόνου που κυκλοφορεί ελεύθερο στα κυτταρικά διαμερίσματα των αερόβιων οργανισμών, αντιδρά και σχηματίζει τη ρίζα του λιπιδικού υπεροξειδίου (LOO.) ή άλλων παραγώγων όπως αλκόξυλο-ρίζες, ενδοϋπεροξείδια, εποξείδια,κετόνες.

LH+HO.-----L.+H2O,

L.+O2----LOO.

Οι αντιδράσεις της λιπιδικής

υπεροξείδωσης συνεχίζονται με την αλυσιδωτή αντίδραση των δραστικών λιπιδικών υπεροξειδίων που αποσπούν ένα υδρογόνο από νέα λιπίδια με το σχηματισμό υδροϋπεροξειδίων. LOO.+ LH---L.+LOOH.

Η αλυσιδωτή αντίδραση της λιπιδικής

υπεροξείδωσης μπορεί να παρεμποδιστεί με αντιοξειδωτική παρέμβαση. Στο τελικό στάδιο, τα πολυακόρεστα λιπίδια διασπώνται σε διάφορα προϊόντα, όπως καρβονυλικές ενώσεις, αλκενάλες και αλκάνια (αιθάνιο, πεντάνιο, κ.λπ.), σχηματισμό ενδομοριακών συνδέσεων ή πολυμερισμό. Η σημαντικότερη πηγή σχηματισμού υπεροξειδίων PUFA (LOO.) είναι η ενδογενής αναπνευστική αλυσίδα των εσωτερικών μεμβρανών των μιτοχονδρίων. Η ενζυμική αυτή διεργασία καταλύεται από ένα σύστημα κυτοχρωμικών ενζύμων με κεντρικό άτομο σιδήρου. Η οξείδωση των λιπιδίων των κυτταρικών μεμβρανών προάγεται σε μεγάλο βαθμό από την παρουσία των 12/15-λιποξυγενασών. Η υπερέκφραση των 12/15-λιποξυγενασών στα κύτταρα του αρτηριακού τοιχώματος έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό οξειδωμένων λιπιδίων αντίστοιχων με αυτά που ανευρίσκονται στις ήπια οξειδωτικά τροποποιημένες LDL. Έχει

δειχθεί

ότι

η

οξειδωτική

δράση

των

12/15-λιποξυγενασών

εκδηλώνεται

αποτελεσματικότερα σε ελεύθερα PUFA απ΄ ότι σε εστεροποιημένα. Εκκριτικές φωσφολιπάσες Α2, (sPLA2) ομάδα ενζύμων που υπερεκφράζονται στις αθηρωματικές πλάκες και ανιχνεύονται σε μεγάλες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ασθενών με καρδιαγγειακά νοσήματα, αλλά και η λιποπρωτεϊνική λιπάση, υδρολύουν τα PUFA από την sn-2- θέση του γλυκερινικού σκελετού των PL. Επίσης ρίζες τυροσίνης και υποχλωριώδες οξύ, που σχηματίζονται με την επίδραση της μυελοϋπεροξειδάσης, που εκκρίνεται από τα

204

φαγοκύτταρα, ανευρίσκονται στις αθηροσκληρυντικές αλλοιώσεις. Οι ρίζες τυροσίνης που σχηματίζονται από την δράση της μυελοϋπεροξειδάσης στην L-τυροσίνη, παρουσία Η2Ο2., προκαλούν υπεροξείδωση των LDL, ανεξάρτητα από την παρουσία ιόντων μετάλλων και συζεύγνουν υπόλοιπα τυροσίνης σε πρωτεΐνες σχηματίζοντας ο-ό-διτυροσίνη. Το υποχλωριώδες μετατρέπει την L-τυροσίνη σε 3-χλωροτυροσίνη και την χοληστερόλη σε χλωροπαράγωγα. Χλωροτυροσίνη σχηματίζεται κατά την οξείδωση των LDL και ανιχνεύεται σε μεγάλες συγκεντρώσεις σε LDL που απομονώνονται από τις αθηρωματικές πλάκες. Σχετικά με το ΝΟ στο υγιές αρτηριακό τοίχωμα σχηματίζονται φυσιολογικές συγκεντρώσεις ΝΟ. Σε φλεγμονώδεις καταστάσεις, οι αυξημένες συγκεντρώσεις ΝΟ (λόγω επαγωγής της iNOase), παρουσία υπεροξειδικού ανιόντος σχηματίζουν υπεροξυνιτρώδες Ο=Ν-ΟΟ-. Το υπεροξυνιτρώδες προκαλεί την οξείδωση των LDL και την αναγνώριση τους από τους εκκαθαριστές υποδοχείς. Ένα άλλο ενζυμικό σύστημα το οποίο μπορεί να

είναι πηγή

ελεύθερων ριζών οξυγόνου και να συμβάλλει στον σχηματισμό προφλεγμονωδών oxPL, είναι η NADPH οξειδάση. Προϊούσης της οξείδωσης των LDL ο βαθμός οξείδωσης και ο βαθμός τροποποίησης των LDL ποικίλει, με τις ήπια τροποποιημένες LDL να χαρακτηρίζονται mmLDL, ενώ αυτές που έχουν υποστεί ισχυρή οξειδωτική τροποποίηση να χαρακτηρίζονται ως oxLDL. Εάν λάβουμε υπ` όψη ότι κάθε LDL σωματίδιο περιέχει περίπου 700 μόρια φωσφολιπιδίων, 600 μόρια ελεύθερης χοληστερόλης 1600 μόρια εστέρων χοληστερόλης, 185 μόρια τριγλυκεριδίων, και 1 μόριο apoB100, που περιέχει 4536 κατάλοιπα αμινοξέων, έχουμε μια μεγάλη ποικιλία προϊόντων οξείδωσης, μεταξύ των οποίων είναι, οξειδωμένα φωσφολιπίδια, οξειδωμένοι εστέρες χοληστερόλης, PAF (παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων), οξειδωμένα λιπίδια

ανάλογα

του

PAF,

ισοπροστάνια,

δραστικές

αλδεϋδικές

ενώσεις,

lyso-

φωσφατίδυλοχολίνη, οξειδωμένα μόρια apoB-100. Η παρουσία τους και η αναλογία τους εξαρτάται από τον βαθμό οξείδωσης αλλά και από την υδρολυτική δράση ενζύμων που βρίσκονται στις LDL (PAF-AH) ή στο περιβάλλον (sPLA2s) τους. Κατά την οξείδωση των LDL οι μεταβολές που υφίσταται το μόριο της apoB, είναι καθοριστικής σημασίας, για την πρόσληψη των LDL από τα μακροφάγα. Τα προϊόντα οξείδωσης των LDL φαίνεται να συμμετέχουν σε διάφορα στάδια της αθηροσκληρυντικής διεργασίας, με τα προϊόντα οξείδωσης των μορίων της φωσφατιδυλοχολίνης με αραχιδονικό στην sn-2- θέση (PAPC,και oxPAPC αντίστοιχα) να εμφανίζουν την μεγαλύτερη δραστικότητα. Στις mmLDL το αραχιδονικό στην sn-2- θέση οξειδώνεται προς προϊόντα με μικρή αλυσίδα ατόμων άνθρακα

205

και σχηματίζονται μόρια όπως τα 1-palmitoyl-2-(5-oxovaleroyl)-sn-glycero-3-phosphocholine, 1-palmitoyl-2-glutaroyl-sn-glycero-3-phosphocholine. Τα μόρια αυτά χαρακτηρίζονται σαν PAF-ανάλογα μόρια γιατί έχουν δομή ανάλογη του PAF, ισχυρού μεσολαβητή της φλεγμονής, δρουν μέσω των υποδοχέων του PAF και μιμούνται την δράση του. Επίσης προσκολλώνται στις –NH2 της λυσίνης της apoB συμβάλλοντας στην ακόμη μεγαλύτερη τροποποίηση της apoB και κατ’ επέκταση στην αύξηση της συγγένειας της apoB με τους εκκαθαριστές υποδοχείς. Επιπλέον στις mmLDL σχηματίζονται εποξείδια, epoxyisoprostanne (PEIPC),και epoxycyclopentenone (PECPC), τα οποία εμπλέκονται στην μετανάστευση των μονοκυττάρων στον υπενδοθηλιακό χώρο, επάγοντας την έκφραση μορίων προσκόλλησης των μονοκυττάρων στο ενδοθήλιο. Την μετανάστευση των μονοκυττάρων στον υποενδοθηλιακό χώρο προάγουν και προϊόντα οξείδωσης φωσφολιπιδίων με λινολεϊκό οξύ στην sn-2- θέση όπως το 13-HPODE (13-hydroperoxyl-octadecadienoic acid). Πολλές από τις δράσεις των LDL οφείλονται στο σχηματισμό μορίων PAF κατά την οξείδωση των LDL. Περιοχή οξείδωσης των LDL Υπάρχει διχογνωμία όσον αφορά τον ακριβή τόπο του αρχικού εμπλουτισμού των LDL με λιποϋπεροξείδια. Σύμφωνα με την άποψη μιας μεγάλης μερίδας ερευνητών, είναι απίθανο να λαμβάνει χώρα στο πλάσμα οξείδωση των LDL λόγω της μεγάλης συγκέντρωσης αντιοξειδωτικών ουσιών και πρωτεϊνών που σχηματίζουν χηλικές ενώσεις με τα ιόντα μετάλλων. Υποστηρίζεται ότι η οξείδωση των LDL εξελίσσεται σε ένα περιβάλλον που στερείται αντιοξειδωτικών και οι LDL εκτίθενται σε οξειδωτικό στρες. Το αρτηριακό τοίχωμα αντιπροσωπεύει ένα τέτοιο περιβάλλον, και όπως δείχνουν τα πειραματικά δεδομένα, τα κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος επιταχύνουν την οξείδωση των LDL. Βεβαίως υπάρχει και η άποψη ότι ο αρχικός εμβολιασμός με υδροϋπεροξείδια φωσφολιπιδίων και χοληστερόλης λαμβάνει χώρα στην κυκλοφορία και συνεχίζεται στον υποενδοθηλιακό χώρο. Ποικίλα κύτταρα (ερυθρά αιμοσφαίρια, φαγοκύτταρα, αλλά και ενδοθηλιακά μέσω της ενδοαυλικής τους επιφάνειας) που είναι σε συνθήκες οξειδωτικού στρες μπορούν να εμπλουτίσουν τις LDL στην κυκλοφορία με λιποϋπεροξείδια. Οξειδωτική τροποποίηση της apoB-100 Ισχυρή οξείδωση των LDL οδηγεί σε εκτεταμένη διάσπαση της apoB-100 . Αντίθετα σε ήπια οξείδωση δεν παρατηρείται διάσπαση, ή ο βαθμός διάσπασης είναι πολύ μικρός.

206

Αλδεϋδικά παράγωγα, οξειδωμένα φωσφολιπίδια, οξειδωμένα λιπαρά οξέα, αντιδρούν με τις ελεύθερες αμινομάδες της λυσίνης, οι οποίες υπάρχουν στην πεπτιδική αλυσίδα της apoB100, και εξουδετερώνουν τα θετικά φορτία που συμβάλουν στην αναγνώριση των LDL από τους κυτταρικούς υποδοχείς. Επιπροσθέτως η τροποποίηση που υφίσταται η apoB-100 καθιστά το λιποπρωτεϊνικό LDL περισσότερο ανθεκτικό στη λυσσοσωματική πρωτεόλυση με αποτέλεσμα την κυτταρική εναπόθεση μερικώς υδρολυθέντων οξειδωμένων LDL. Οι ήπια οξειδωμένες LDL (mmLDL) δεν αναγνωρίζονται από τους εκκαθαριστές υποδοχείς αλλά από τους υποδοχείς των LDL. Παρόλα αυτά οι mmLDL εμφανίζουν πολλές προαθηρωγόνες δράσεις όπως επαγωγή μορίων προσκόλλησης, χημειοτακτικών μορίων και αυξητικών παραγόντων. Ακετυλοϋδρολάση του παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF-AH) H PAF-AH είναι μια φωσφολιπάση Α2, και ανιχνεύεται σε μεγάλες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Το 70%της δραστικότητάς της στο πλάσμα είναι συνδεδεμένη με τις LDL και το 30% με τις HDL. Αποδομεί τα ισχυρά προφλεγμονώδη μόρια, PAF και PAF-ανάλογα, που σχηματίζονται κατά την οξείδωση των LDL, προς lyso-PAF και lyso-PC αντίστοιχα, με αποτέλεσμα την αδρανοποίηση τους. Με την δράση της αυτή αναστέλλονται οι προφλεγμονώδεις δράσεις των μορίων αυτών στις αθηρωματικές αλλοιώσεις. Από την άλλη πλευρά, τα προϊόντα αποδόμησης lyso-PAF, lyso-PC και λιπαρά οξέα με μικρή αλυσίδα ατόμων άνθρακα, εμφανίζουν τοξική δράση στα κύτταρα του αρτηριακού τοιχώματος. Αυξημένες συγκεντρώσεις lyso-PC ανιχνεύονται μετά από εκτεταμένη οξείδωση των LDL. Μεταξύ των δράσεων της lyso-PC είναι η απόπτωση που προκαλεί στα κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος και η επαγωγή του MCP-1 στα ενδοθηλιακά κύτταρα, γεγονός που υποδεικνύει ότι εμπλέκεται στην στρατολόγηση των μονοκυττάρων στον έσω χιτώνα και συνεπώς εμφανίζει αθηρογόνο δράση. Συγχρόνως έχει περιγραφεί ότι η lyso-PC προάγει την απομάκρυνση της χοληστερόλης από τα αφρώδη κύτταρα γεγονός που συνηγορεί υπέρ της αντιαθηρογόνου δράσης της lyso-PC και φυσικά της PAF-AH. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι οξειδωτικές διαδικασίες αδρανοποιούν την PAF-AH, και προϊούσης της οξείδωσης η δραστικότητα του ενζύμου μειώνεται. Επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι τα αυξημένα επίπεδα PAF-AH στο πλάσμα είναι ένας ανεξάρτητος δείκτης κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα.

207

Αθηρογόνες μορφές των LDL Τα αυξημένα επίπεδα των LDL με επικράτηση των μικρών και πυκνών σωματιδίων, τα χαμηλά επίπεδα των HDL,και τα αυξημένα επίπεδα των πλούσιων σε τριγλυκερίδια VLDL είναι συνδεδεμένα με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα. Η αθηρογόνος δράση των μικρών και πυκνών LDL πιστεύεται ότι είναι ένας από τους κύριους λόγους για αυτή την συσχέτιση. Παράγοντες που έχουν καθοριστικό ρόλο στην αθηρογόνο δράση των μικρών και πυκνών LDL είναι, ο ελαττωμένος ρυθμός απομάκρυνσης από το ήπαρ, η μεγαλύτερη ευκολία με την οποία εισέρχονται στον έσω χιτώνα, ο μεγαλύτερος χρόνος παραμονής στον έσω χιτώνα, λόγω της αυξημένης συγγένειας που εμφανίζουν με τις γλυκοζάμινογλυκάνες και τις πρωτεογλυκάνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας και η μεγαλύτερη επιδεκτικότητα που εμφανίζουν σε οξειδωτική αλλά και υδρολυτική τροποποίηση σε σχέση με τα μεγάλα σωματίδια, μετά την παγίδευση τους σε θέσεις που έχουν αναπτυχθεί αλλοιώσεις. Όσον αφορά τον χρόνο παραμονής στον έσω χιτώνα, οι θετικώς φορτισμένες αμινομάδες της apoB-100 συνδέονται με τις αρνητικώς φορτισμένες ομάδες των πρωτεογλυκανών και των γλυκοζαμινογλυκανών της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας. Οι μικρές και πυκνές LDL έχουν μικρότερη περιεκτικότητα σε λιπίδια επιφανείας σε σχέση με την apoB-100, με αποτέλεσμα η apoB-100 να καταλαμβάνει μεγαλύτερη έκταση στην επιφάνεια των σωματιδίων. Το γεγονός αυτό οδηγεί στην έκθεση περισσότερων θέσεων σύνδεσης με τις πρωτεογλυκάνες και τις γλυκοζαμινογλυκάνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας και στον μεγαλύτερο χρόνο παραμονής σε αυτήν. Επιπλέον τα μικρά και πυκνά σωματίδια των LDL εμφανίζουν μειωμένη συγγένεια με τους LDL υποδοχείς και αυξημένη συγγένεια με περιοχές στην επιφάνεια των κυττάρων οι οποίες αποτελούνται κυρίως από πρωτεογλυκάνες και γλυκοζαμινογλυκάνες που περιέχουν θεϊκή ηπαρίνη στο μόριο τους. Τα ανθρώπινα μακροφάγα προσλαμβάνουν και αποδομούν με μεγαλύτερο ρυθμό τα σωματίδια αυτά όπως δείχνουν πειραματικές μελέτες. Στην δημιουργία μικρών και πυκνών LDL στον έσω χιτώνα συμβάλει η υπερέκφραση των sPLA2s στις περιοχές που έχουν αναπτυχθεί αλλοιώσεις. Η υδρολυτική δράση των sPLA2s στα μόρια της PC έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση των μορίων της PC στην επιφάνεια των LDL, την αναδιάταξη της apoB σε μια πιο εκτεταμένη δομή και την έκθεση περισσότερων θέσεων σύνδεσης με τις πρωτεογλυκάνες και τις γλυκοζαμινογλυκάνες τις εξωκυττάριας θεμέλια ουσίας, άρα μεγαλύτερο χρόνο παραμονής στον έσω χιτώνα και μεγαλύτερο χρόνο

208

για οξειδωτική τροποποίηση. Αξίζει να σημειωθεί ότι η τροποποίηση των LDL από τις sPLA2s είναι καθοριστικής σημασίας για την οξείδωση τους από τις 12/15-λιποξυγενάσες. Επιπλέον οι sPLA2s φαίνεται να εμπλέκονται στον σχηματισμό των λιποσταγονιδίων στο έσω χιτώνα. Η αλληλεπίδραση των LDL με τις γλυκοζαμινογλυκάνες

και η υδρολυτική

τροποποίηση των LDL από τις sPLA2s οδηγεί σε σύντηξη των LDL, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό λιποσταγονιδίων. Σύσταση των λιπαρών οξέων των LDL Όπως ήδη αναφέρθηκε σχετικά με την κατανομή των πολυακόρεστων λιπαρών οξέων (PUFA) στα λιπίδια των LDL, υπάρχει μεγάλη διακύμανση ανάλογα με τις διατροφικές συνήθειες. Κυμαίνεται

μεταξύ 25-50% και είναι κυρίως λινολεϊκό οξύ και μικρότερες

ποσότητες αραχιδονικού και δεκαεξανοϊκού οξέος, ενώ διαφέρει στα διάφορα άτομα ανάλογα με τις διατροφικές συνήθειες, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει την οξειδωτική συμπεριφορά τους. Η κατανάλωση τροφών οι οποίες περιέχουν οξειδωμένα ή δυνάμενα να οξειδωθούν λιπίδια είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε αύξηση της συγκέντρωσης των λιπιδικών υδροϋπεροξειδίων στο πλάσμα γεγονός που συνδέεται με αυξημένη επιδεκτικότητα των LDL σε οξειδωτική τροποποίηση. Μελέτες

με πειραματόζωα έδειξαν ότι διατροφή πλούσια σε ελαϊκό οξύ έχει ως

αποτέλεσμα των εμπλουτισμό των LDL με το οξύ αυτό, με συνέπεια να παρουσιάζουν αυξημένη αντίσταση στις οξειδωτικές διεργασίες. Έχει δειχθεί επίσης ότι τα κεκορεσμένα λιπαρά οξέα καταστέλλουν την δραστικότητα των apoB/E ή LDL υποδοχέων, υποδοχείς μέσω των οποίων προσλαμβάνονται οι μη τροποποιημένες LDL από τους ιστούς στόχους, ενώ τα ακόρεστα του τύπου C18:1, ελαϊκό την αυξάνουν. Ως εκ τούτου το ελαϊκό συντελεί στην πρόσληψη των LDL από τους ιστούς στόχους, και στην ελάττωση των επιπέδων των LDL στο πλάσμα. Αντιοξειδωτικές ουσίες των LDL Τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα των LDL προστατεύονται από ένα αρκετά μικρό αριθμό μορίων λιποφιλικών αντιοξειδωτικών ουσιών, όπως η βιταμίνη Ε (α-και γ- τοκοφερόλη), το α- και β- καροτένιο, το λυκοπένιο, η λουτεϊνη, η κρυπτοξανθίνη η ουβικινόλη-10 κ.α. Αρχικά οι οξειδωτικές ουσίες παγιδεύουν τις οξυγονούχες ελεύθερες ρίζες και στην προσπάθεια αυτή αναλώνονται. Πειραματικές μελέτες δείχνουν μια αρνητική σχέση μεταξύ

209

βιταμίνης C και ox-apoB-100 ενώ δεν παρατηρείται μια τέτοια σχέση με την βιταμίνη Ε, ούτε με τον λόγο α-τοκοφερόλης/ολική χοληστερόλη. Υποδοχείς Πρόσληψης των οξειδωτικά τροποποιημένων LDL Ένα κεντρικό στοιχείο στην ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας είναι η συνάθροιση μεγάλων συγκεντρώσεων χοληστερόλης από τα μακροφάγα, αλλά και τα λεΐα μυϊκά κύτταρα, στο αρτηριακό τοίχωμα. Οι υψηλές συγκεντρώσεις χοληστερόλης που παρατηρούνται στα αφρώδη κύτταρα δεν οφείλονται σε πρόσληψη μη τροποποιημένων LDL μέσω των LDL ή apoB/E υποδοχέων τους. Και τούτο γιατί αφ` ενός οι apoB/E υποδοχείς υφίστανται ρύθμιση προς τα κάτω όταν τα ενδοκυττάρια επίπεδα της χοληστερόλης, ελεύθερης ή εστεροποιημένης, αυξάνονται και αφ` ετέρου υπάρχει μικρή έκφραση apoB/E υποδοχέων στα διαφοροποιημένα μακροφάγα. Οι υψηλές συγκεντρώσεις χοληστερόλης κυρίως οφείλονται στην πρόσληψη των οxLDL μέσω των εκκαθαριστών υποδοχέων. Από τις διάφορες κατηγορίες εκκαθαριστών υποδοχέων μέλη της ομάδας Α οι SR-AI και SR-AII όπως και της ομάδας Β οι SR-BI και CD36 φαίνεται να έχουν καθοριστικό ρόλο στην εξέλιξη των αθηροσκληρυντικών αλλοιώσεων. Οι CD68, οι εκκαθαριστές υποδοχείς που εκφράζονται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα (SREC), οι εκκαθαριστές υποδοχείς που συνδέονται με φωσφατυδιλοσερίνη και οξειδωμένες λιποπρωτεΐνες (SR-PSOX), και οι όμοιοι με λεκτίνη υποδοχείς οξειδωμένων LDL (LOX-1) συνδέονται με οξειδωμένες LDL και εκφράζονται στις αθηροσκληρυντικές αλλοιώσεις αλλά δεν φαίνεται να εμπλέκονται ουσιαστικά στην εξέλιξη της αθηρωματικής πλάκας. Οι SR-A αναγνωρίζουν το οξειδωτικά τροποποιημένο μόριο της apoB-100 του οποίου όπως αναφέρθηκε ήδη, οι αμινομάδες της λυσίνης έχουν καλυφθεί από προϊόντα οξείδωσης των λιπιδίων των LDL. Οι CD36 υποδοχείς αναγνωρίζουν το οξειδωμένο λιπιδικό τμήμα των LDL ενώ οι SR-BI φαίνεται να έχουν καθοριστικό ρόλο στην αντίστροφη μεταφορά της χοληστερόλης. Εκτός από την συσσώρευση χοληστερόλης στο εσωτερικό των κυττάρων, οι εκκαθαριστές υποδοχείς επάγουν σηματοδοτικές πορείες οι οποίες ρυθμίζουν, την ενεργοποίηση των μακροφάγων, τον μεταβολισμό των λιπιδίων, φλεγμονώδεις διεργασίες, και είναι καθοριστικής σημασίας στην εξέλιξη της αθηρωματικής πλάκας. Δράσεις των οξειδωμένων LDL Οι οξειδωτικά τροποποιημένες LDL φαίνεται να εμπλέκονται σε όλα τα στάδια των αθηροσκληρυντικών διεργασιών, διεγείροντας πολλά σηματοδοτικά μονοπάτια που οδηγούν στην παραγωγή προφλεγμονωδών και προθρομβωτικών πρωτεϊνών.

210

Σχετικά με την μετανάστευση και παραμονή των μονοκυττάρων στον έσω χιτώνα, οι οξειδωμένες LDL επάγουν την έκφραση μορίων όπως της P-σελεκτίνης, της IL-8, του MCP1 (πρωτεΐνη χημειοτακτική για τα μονοκύτταρα), του ICAM-1 (διακυτταρικό μόριο προσκόλλησης τύπου 1), του VCAM-1 (μόριο προσκόλλησης στα αγγειακά κύτταρα τύπου 1), από τα κύτταρα του ενδοθηλίου. Έτσι μέσω των μορίων

προσκόλλησης και των

χημειοτακτικών μορίων που επάγουν αλλά και με την απ` ευθείας χημειοτακτική έλξη που ασκούν οι ισχυρά οξειδωμένες LDL στα μονοκύτταρα, οδηγούν σε αυξημένη στρατολόγηση μονοκυττάρων στο αρτηριακό τοίχωμα σε περιοχές όπου οι οξειδωμένες LDL είναι παρούσες. Συγχρόνως το ενδοθήλιο ασκεί χημειοτακτική έλξη και στα διαφοροποιημένα μονοκύτταρα /μακροφάγα του έσω χιτώνα. Οι οξειδωμένες LDL δρουν ανασταλτικά σε αυτή την χημειοτακτική έλξη συμβάλλοντας έτσι στην παραμονή των μονοκυττάρων/μακροφάγων στον χώρο αυτό. Κυτταροκίνες των μονοκυττάρων/ μακροφάγων συμβάλλουν στην στρατολόγηση νέων μονοκυττάρων στον έσω χιτώνα, αυξάνοντας ακόμη περισσότερο των αριθμό των μονοκυττάρων που μεταναστεύουν στον έσω χιτώνα. Ο πολλαπλασιασμός των μακροφάγων στις αθηρωματικές αλλοιώσεις είναι μια πορεία που επίσης ενισχύεται από τις οξειδωμένες LDL. Το οξειδωτικά τροποποιημένο μόριο της apoB φαίνεται να επάγει την έκφραση του MCSF (αυξητικός παράγοντας των αποικιών των μακροφάγων) από τα μακροφάγα ο οποίος επάγει και τον πολλαπλασιασμό τους. Οι ήπια οξειδωμένες LDL διεγείρουν την έκκριση του MCSF από τα ενδοθηλιακά κύτταρα, όπως και παραγωγή MCSF φαίνεται να έχουμε και από τα αφρώδη κύτταρα. Όσον αφορά τα λεΐα μυϊκά κύτταρα, ο πολλαπλασιασμός και η μετανάστευση τους από το μέσω στον έσω χιτώνα, είναι καθοριστικής σημασίας στην αύξηση του μεγέθους της αθηρωματικής πλάκας και την ελάττωση του αυλού του αγγείου. Κυτοκίνες και αυξητικοί παράγοντες όπως, IL-1b, IL-6, TNFa, PDGF (αυξητικός παράγοντας των αιμοπεταλίων), ο FGF (αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών), διεγείρουν τις παραπάνω πορείες. Προϊόντα οξείδωσης των LDL όπως, 9-HODE, 13-HODE,οξειδωμένα μόρια PC με μικρή αλυσίδα ατόμων άνθρακα στην sn-2- θέση, που δρουν μέσω των υποδοχέων του PAF, αλδεϋδικά παράγωγα, αλλά και μόρια lyso-PC, φαίνεται να επάγουν την έκφραση αυτών των μορίων από τα κύτταρα του αρτηριακού τοιχώματος. Η συσσώρευση χοληστερόλης από τα μακροφάγα δεν έχει μόνο σαν αποτέλεσμα την αύξηση της συγκέντρωσης της χοληστερόλης στο αρτηριακό τοίχωμα αλλά και την μεταβολή της βιολογίας των μακροφάγων. Τα φορτωμένα με χοληστερόλη μακροφάγα εκκρίνουν

211

μεταλλοπρωτεϊνάσες οι οποίες προκαλούν ρήξη της πλάκας και ιστικούς παράγοντες που προάγουν τον σχηματισμό θρόμβου. Οι οξειδωμένες LDL φαίνεται να διεγείρουν και τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα μονοκύτταρα, για την παραγωγή ιστικού παράγοντα. Η συσσώρευση των αιμοπεταλίων και ο σχηματισμός του θρόμβου ενισχύεται ακόμη περισσότερο από την παρουσία του PAF και των αναλόγων του PAF που σχηματίζονται στις οξειδωμένες LDL. Η ρήξη της πλάκας φαίνεται να γίνεται σε περιοχές που έχουμε συνεχή είσοδο μονοκυττάρων στις παρυφές της πλάκας. Οι συγκεντρώσεις των μεταλλοπρωτεασών που είναι αυξημένες στις περιοχές αυτές, πρέπει να προκαλούν αποσύνθεση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας και ρήξη της πλάκας. Σχετικά με την ρύθμιση του αγγειακού τόνου οι οξειδωμένες LDL δρουν ανασταλτικά στην απελευθέρωση NO από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η ελάττωση στην παραγωγή του ΝΟ που προκαλούν μπορεί να επιτείνει την είσοδο των μονοκυττάρων στο αγγειακό τοίχωμα. Αυτοαντισώματα έναντι των οξειδωμένων LDL ανιχνεύονται τόσο στο πλάσμα όσο και στις αθηρωματικές πλάκες. Πολλές μελέτες δείχνουν θετική συσχέτιση μεταξύ του βαθμού αθηροσκλήρωσης και των επιπέδων των αντισωμάτων έναντι των oxLDL. Τα οξειδωμένα φωσφολιπίδια και η lyso-PC φαίνεται να εμπλέκονται στον σχηματισμό επιτόπων που ανιχνεύονται από ένα μεγάλο αριθμό αυτοαντισωμάτων. H PAF-AH, ένζυμο που υδρολύει τον PAF και τα ανάλογα του PAF (oxPL), προς lyso-PAF και lys-PC αντίστοιχα, είναι καθοριστικής, σημασίας στην τροποποίηση επιτόπων, που σχηματίζονται στις LDL. Η lysoPC πρέπει να είναι υπεύθυνη για τον αυξημένο τίτλο αυτοαντισωμάτων, έναντι των oxLDL σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη. Οι ισχυρά οξειδωμένες LDL εμφανίζουν ισχυρή κυτταροτοξική δράση στα κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος, ενδοθηλιακά, μακροφάγα, λεΐα μυϊκά, ινοβλάστες. Προϊόντα οξείδωσης των LDL, ιδιαίτερα προϊόντα οξείδωσης της χοληστερόλης, η οξυστερόλη αλλά και λιπιδικά υπεροξείδα, αλδεϋδικά παράγωγα και η lysο-PC προκαλούν απόπτωση και νέκρωση των κυττάρων του αγγειακού τοιχώματος.

212

Lipid metabolism and therapy Phospholipid mediators in the vessel wall Phospholipid mediators in the vessel wall: involvement in atherosclerosis Ewa Ninio Purpose of review This review provides a brief update on the involvement of major phospholipid mediators, with the emphasis on platelet-activating factor and its analogues generated upon the oxidation of lipoproteins in vascular pathology, including atherogenesis.

Recent findings Phospholipid mediators are produced during inflammation by various enzymes, mostly from pre-existing membrane phospholipids, and trigger cellular signaling via G-coupled receptors.

A short description of lysophosphatidic acid, lysophosphocholine and sphingosine-1 phosphate receptors and their actions is given, but attention is focused mainly on plateletactivating factor and its analogues. The majority of these mediators participate in leukocyte adhesiveness to the endothelium, leukocyte transmigration into the vessel wall and the subsequent formation of various chemokines leading to foam cell formation and smooth muscle cell proliferation and dedifferentiation. Platelet-activating factor and plateletactivating factor-like phospholipids are degraded in plasma by the lipoprotein-bound enzyme of myeloid origin, PAF-acetylhydrolase, also known as LDL-PLA2. Although the overexpression of PAF-acetylhydrolase shows marked anti-atherogenic properties in animal models, epidemiological data in the Caucasian population have demonstrated that its level might be a risk factor for cardiovascular disease. Recent genetic studies have shown, however, that the A379V polymorphism of this gene, responsible for slightly higher enzymatic activity, exerts a protective effect, probably by modifying the enzyme function towards a less atherogenic form.

Summary Phospholipid-borne mediators are certainly key players in inflammation and thus in atherosclerosis. The generation of such biologically active molecules is possibly dependent on 213

nutritional habits and the availability of antioxidants, including enzymes protective against oxidative damage, including PAF-acetylhydrolase.</ab> <keywords>Keywords:

Atherogenesis,

LDL-PLA2,

lysophosphatidic

acid,

oxidized

phospholipids, PAF-acetylhydrolase, platelet-activating factor, vascular cells</keywords> <aff>INSERM, U525 ;IFR14 Cœur Muscle Vaisseaux and Université P.M. Curie ;Faculté de Médecine, Paris, France</aff> <corr>Correspondence to Ewa Ninio, PhD, INSERM U525, Faculté de Médecine PitiéSalpêtrière, 91 boulevard de l’Hôpital, 75634 Paris cedex 13, France Tel: +33 1 40 77 97 68; fax: +33 1 40 77 97 68; e-mail: ninio@chups.jussieu.fr</corr>

Abbreviations CAD coronary artery disease Edg endothelial differentiation gene GPRC G-protein coupled receptor LPA lysophosphatidic acid PAF platelet-activating factor PAPC 1-palmitoyl-2-arachidonyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine PPAR peroxisome proliferator-activated receptor S1P sphingosine-1 phosphate</abr>

Introduction Over the past couple of decades, a substantial amount of research has focused on phospholipid mediators and their interactions with the vessel wall. A vast array of phospholipid mediators have proved, at least in animal models, to be implicated in atherosclerosis, in angiogenesis and in vessel leakage. Much interest in this field was focussed on platelet-activating factor (PAF; 1-0-akyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine) and the oxidation products of phosphatidylcholine, bearing arachidonate at the sn-2 position of glycerol, the latter molecule being abundant in LDL. Numerous oxidized forms of phosphatidylcholine were either isolated from oxidized LDL or were produced upon the oxidation of synthetic 1-palmitoyl-2-arachidonyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine (PAPC) and further functionally characterized in cell culture [1]. Some of these molecules express PAF-like activity, as their effects are attenuated by the specific PAF antagonists and they are degraded by plasma PAF acetylhydrolase (or LDL-PLA2) [2]. The degradation products of oxidized

PAPC

caused

by

hydrolysis 214

by

PAF-acetylhydrolase,

namely

lysophosphatidylcholine, may also possess deleterious properties on the vessel wall [3,4].

Finally, numerous proinflammatory cells produce and secrete phospholipid mediators including PAF, phosphatidic acid, lysophosphatidic acid (LPA), sphingosylphosphorylcholine and sphingosine-1 phosphate (S1P). The purpose of the current review is to summarize the latest views on various phospholipid mediators and their implications in the physiopathology of vessels, especially in atherosclerosis. The emphasis will be put on PAF and PAF-like molecules as these mediators retain substantial attention and have been studied in depth during the past decade.

Phospholipid mediators: main features and receptors Phospholipid mediators are produced mainly by the remodeling of the pre-existing membrane phospholipids by cellular phospholipases and transacylases (Figure 1a). This process is fairly rapid, as it does not require de novo protein synthesis. One of the prototype mediators is PAF, discovered in the early 1970s [5], which is produced by sensitized basophils upon challenge with aspecific antigen. It was later shown that PAF is produced by the majority of proinflammatory cells upon specific stimulation, and it activates responder cells through a unique G-protein coupled receptor (GPRC), the PAF receptor [6]. These early works pointed out that a relatively simple phospholipid, an analogue of phosphatidylcholine, was an extremely potent agonist of platelet aggregation and leukocyte activation in the pM to nM range of concentrations. PAF is mainly produced by the combined action of cytosolic phospholipase A2/acyl-coenzyme A-independent transacylase and lyso-PAF: acetyltransferase; however, a more complicated de novo synthesis from glycerol has also been described [7] (Figure 1a).

215

Figure 1. Phospholipid mediators are produced mainly by the remodeling of the pre-existing membrane phospholipids. <AQ1> (a) Pathways of platelet-activating factor (PAF) synthesis and degradation including remodelling (in the centre) and the de novo routes (upper right). The remodelling pathway includes the production of lyso-PAF by the combined action of cytosolic phospholipase A2, which hydrolases the acyl chain of plasmalogen and the coenzyme A-independent transacylase acting on the alkyl-acyl-glycerophosphorylcholine (alkyl-acyl-GPC) and lyso-plasmalogen, which accepts the acyl chain from alkyl-acyl-GPC. Formation of PAF-like oxidized 216

phospholipids by the oxidative modification of phospholipids is also depicted as is their putative role in the activation of PAF receptor (lower right). The formation of lyso-PAF and lyso-phosphatidylcholine (lyso-PC) by the hydrolysis of PAF and oxidized phospholipids by PAF-acetylhydrolase (PAF-AH) or phospholipase A2 (PLA2) and their signalling through the 2GA receptor is shown (lower left). The degradation of lyso-PAF and lyso-PC by phospholipase D generates lysophosphatidic acid (LPA) that signals through its receptor (lower left). (b) Formation of spingosine-1-phosphate (SP1) from membrane ceramide leading to activation of SP1 receptor and cell signalling.

CDP, Cytidine 5'-diphosphate; CMP, cytidine 5’-monophosphate; DTT, dithiothreitol;; Lyso-PC, lysophosphocholine; LPA, lysophosphatidic acid; OH, hydroxyl group ; SP1, sphingosine-1 phosphate.

The products of degradation of phosphatidylcholine and PAF, namely lysophosphatidylcholine and lyso-PAF are endowed with some biological activity. Lysophosphatidylcholine is generated mainly upon extensive LDL oxidation. However, it is active at relatively high concentrations (10-100 μM) [3], suggesting that in some cases its activity may be caused by impurities,

including

molecules

with

a

PAF-like

structure

[8].

Purified

lysophosphatidylcholine has been shown to signal through a specific GPRC, the G2A receptor [9] (Figure 1a). Among the biological activities of lysophosphatidylcholine, it was shown to be involved in the induction of macrophage chemoattractant protein 1 in aortic smooth muscle cells [10], and might thus be implicated in monocyte recruitment into the intima [11]. On the other hand, it was reported that lysophosphatidylcholine promotes cholesterol efflux from mouse foam cells and might thus be anti-atherogenic [12]. Finally, the oxidation products of arachidonyl-phosphatidylcholine, oxidized PAPC, generated upon oxidative stress or damage, which is a hallmark of inflammation and atherogenesis, activate several signaling pathways leading to the production of pro-inflammatory and thrombogenic proteins [13**]. The receptors involved in these pathways have not yet been elucidated. However, certain of the 1acyl type PAF-like compounds may transduce the signals through the PAF receptor [14] (and unpublished data from the author’s laboratory).

The discovery in the 1990s, that LPA (monoacyl-sn-glycero-3-phosphate), abundant in mildly oxidized lipoproteins and an agent released from activated platelets, triggers cell proliferation, migration and survival, is of great interest [15*] (Figure 2). The biological responses of LPA are mediated in mammals by at least three distinct high affinity GPRC belonging to the Edg (‘endothelial differentiation gene’) subfamily: LPA1 (Edg-2), LPA2, (Edg-4), LPA3 (Edg-7), which have at least 50% homology in their DNA sequence [16,17]. The Edg family contains five more members, named S1P1 to S1P5, which all bind S1P, the product of the sequential degradation of sphingomyelin into ceramide by sphingomyelinase after its degradation to sphingosine by ceramidase and its subsequent phosphorylation by sphingosine kinase (Figure 1b). The activity of these receptors is involved in cell proliferation, migration and 217

morphogenesis [15*,17,18]. Nanomolar concentrations of LPA activate human monocytes via LPA1 receptors [19]. Subsequently, it was shown that monocytes/macrophages express messenger RNA for at least 15 of the Edg family receptors, with the exception of S1P5 and LPA3. The expression of 13 of them was not significantly modulated upon macrophage maturation or cholesterol loading, but LPA1 was downregulated upon maturation and S1P3 was downregulated in foam cells [20*]. Vascular remodeling is induced by naturally occurring unsaturated LPA species in vivo [21**], and such LPA molecular species have previously been shown to be potent inducers of smooth muscle cell dedifferentiation through the p38 mitogen-activated protein kinase pathways [22]. Along this line, the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) γ antagonist GW9662 prevented neointima formation in rats exposed to LPA, and was mimicked by PPAR γ agonists but not by those of PPAR α [23**]. LPA was recently reported to induce the expression of both mRNA and protein of a potent prothrombogenic agent, tissue factor, in smooth muscle cells [24*]. Furthermore, the serum content of LPA is increased in hypercholesterolemic rabbits, reinforcing the possibility of its involvement in atherosclerosis through its action on endothelial adhesiveness for leukocytes [25] and indicating the participation of LPA in the onset of atherosclerosis.

Fig. 2. Schematic representation of atherosclerotic plaque formation and progression.

The role of phospholipid mediators: platelet-activating factor (PAF), lysophosphatidic acid (LPA) and lysophosphatidylcholine (lyso-PC) is emphasized.

M-CSF, Macrophage colony-stimulating factor.

218

Numerous nutritional studies have pointed out that the degree of unsaturation of dietary fatty acids affects lipoprotein atherogenicity. Attention has thus been focused on the Mediterranean diet rich in olive oil and fish, because it protects from atherosclerosis [26]. N-3 polyunsaturated acids found in fatty fish and fish oil have shown anti-inflammatory effects, mainly because they replace arachidonate in the sn-2 position of phospholipids and form weaker pro-inflammatory eicosanoids than the n-6 polyunsaturated fatty acids [27-29].

Although it was shown that dietary fish oil reduces leukocyte/endothelium interaction after the systemic administration of oxidized LDL [30], in-vitro data showed rather that the oxidized phospholipids containing n-3 series fatty acids were very close analogues of PAF and induced platelet aggregation to similar extent to PAF [31]. There is thus no clearcut evidence that the oxidized phospholipids containing the n-3 series of fatty acids could reveal less pro-inflammatory potential than those containing n-6 fatty acids.

Platelet-activating factor system in atherogenesis Inflammation underlies the onset and the perpetuation of atherosclerosis. The inflammatory process is initiated by the infiltration of both leukocytes and lipoproteins into the intimal space of the artery [32], in which the lipoproteins become oxidized [33] and the monocytederived macrophages acquire the phenotype of foam cells and attract medial smooth muscle cells to migrate and to proliferate (Figure 2). As PAF is clearly implicated in all stages of this process, this review will concentrate on an overview of its actions on major vascular cells and finally will discuss the role of plasma PAF-acetylhydrolase, the enzyme degrading PAF and PAF-like molecules.

Platelet-activating factor and endothelium Activated endothelial cells produce PAF and are targets for PAF actions [34]. Stimulation with PAF induces changes in the cytoskeletal structure leading to increased vascular permeability [35]. Upon binding to its receptor, PAF stimulates a number of signal transduction pathways through pertussis toxin-insensitive GÎąq, involving phospholipid turnover, through the activation of phospholipases C, A2, and D, and phosphatidylinositol 3kinase. PAF is further involved in the activation of mitogen-activated protein kinases and induces an early tyrosine phosphorylation of numerous signaling proteins, such as focal adhesion kinase (p125FAK) and Src that both activate the STAT-3-regulated transcriptional machinery [36,37*]. The most recent data show that PAF activates VE-cadherine tyrosine phosphorylation and phosphatidylinositol 3-kinase association, that leads to dissociation of 219

adherens junctions (**Hudry-Clergeon H, Stengel D, Ninio E, and Vilgrain I. 2004, Plateletactivating factor increases VE-cadherin tyrosine phosphorylation in mouse endothelial cells and its association with the PtdIns3'-kinase FASEB J (in press).

In the early 1990s it was documented that PAF and PAF-like molecules were implicated in the process of monocyte adhesion and transmigration [38,39]. In addition, a significant amount of PAF was found in human and canine atherosclerotic plaques [40], and more recently it was shown that the local production of PAF within human atherosclerotic plaques may contribute to intraplaque neoangiogenesis [41*]. In a murine model of Matrigel implantation, the blockade of PAF receptors prevented the angiogenic effect triggered by CD40 stimulation [42], which may be relevant in the vascular remodeling associated with inflammatory neoangiogenesis upon atherogenesis. Although the participation of PAF in neoangiogenesis was clearly established [34], it has been challenged recently by the finding that angiogenesis was stimulated in PAF receptor-null mice, whereas inflammation was decreased [43*]. PAF might thus be an endogenous negative regulator of new blood vessel formation in the inflammatory microenvironment induced by the sponge implant [43*].

Platelet-activating factor and other vascular cells The formation of PAF in the arteriosclerotic plaque is probably caused by the activation of macrophages and foam cells [44], as well as by LDL oxidation [45]. Such intraplaque production of PAF may prevent monocytes freshly recruited into the intima from their reverse transmigration into the circulation, and may contribute to the formation of sessile macrophages and foam cells, as elegantly showed in an in-vitro model of the vessel wall [46**]. It should be noted that monocytes/macrophages in human plaques express PAF receptors as does a subpopulation of proliferating smooth muscle cells that might be attracted into the intima by PAF-induced chemotaxis [47] (and the authorâ&#x20AC;&#x2122;s unpublished results). In addition, it was previously demonstrated that PAF-like activity contained in oxidized LDL stimulated the growth of bovine coronary and rat aortic primary smooth muscle cells [14].

Monocytes activated by PAF or oxidized LDL produce various chemokines via the PAF receptor [48--50], which contribute to the maintenance of inflammation.

220

Degradation of platelet-activating factor and platelet-activating factor-like phospholipids PAF and PAF-like phospholipids may be degraded in plasma by lipoprotein-bound enzymes [51,52*]. At least three enzymes with potentially anti-inflammatory activities have been described: (1) PAF-acetylhydrolase [53,54]; (2) paraoxonase [55]; and (3) lecithin-cholesterol acyltransferase [56]. PAF-acetylhydrolase, also known as LDL-PLA2 or PLA2G7, mainly associated with LDL and to a lesser extent with HDL, degrades PAF by hydrolysing its acetate moiety in the sn-2 position of glycerol, and thus inhibits its pro-inflammatory activity (Figure 1a). PAF-acetylhydrolase is a calcium ion-independent phospholipase A2 belonging to group VII of the phospholipase A2 enzymes, which also degrade short-chain sn-2-analogues of phosphatidylcholine generated upon the oxidation of LDL [14,57] (Figure 1a), and for this reason it plays a key role in atherosclerosis. However, the oxidation process inhibits PAFacetylhydrolase [58,59]. Mature macrophages [60,61] and platelets [62] synthesize and excrete this enzyme; a myeloid origin of PAF-acetylhydrolase has subsequently been confirmed [63]. We have recently shown that the macrophage PAF-acetylhydrolase is highly glycosylated, and this property determines its weak association with human HDL [64]. The controversy exists as to whether PAF-acetylhydrolase is the sole enzyme in HDL endowed with phospholipase A2 activity towards PAF and PAF-like molecules [65,66**]. HDL isolated from individuals bearing a missense mutation (Val279Phe substitution) in exon 9 of PAF-acetylhydrolase, leading to a complete loss of PAF-acetylhydrolase protein [67], does not hydrolyse either PAF or its analogues, and is no longer protective against oxidation [66**]. However, these HDL contain intact activities of both paraoxonase and lecithincholesterol acyltransferase [57,66**], arguing for the exclusive role of PAF-acetylhydrolase in the hydrolysis of oxidized phospholipids. PAF-acetylhydrolase is transcriptionally upregulated by PPAR γ ligands and its increase prevents PAF-induced cytoskeleton changes in THP-1 cells [68*].

Protective activities of PAF-acetylhydrolase in animal models of atherosclerosis The anti-inflammatory properties of recombinant PAF-acetylhydrolase in animal models have been known since its cloning in human macrophage PAF-acetylhydrolase [69]. We later showed that the overexpression of human PAF-acetylhydrolase by adenoviral gene transfer substantially diminished macrophage homing to aortic roots in atherosclerosis-prone C57Bl6 apo E−/−mice [70]. Subsequently, we demonstrated that the neointima formation (restenosis) induced by a wire-guided denudation of the endothelium of the common left carotid was 221

diminished in males and females; however, the spontaneous atherosclerosis in aortic roots was diminished only in males [71]. Along this line, a massive adenoviral overexpression of PAF-acetylhydrolase (76--140-fold increase in activity in the circulation) in apolipoprotein Eâ&#x2C6;&#x2019;/â&#x2C6;&#x2019; mice, protected all lipoprotein classes from oxidation in vitro, diminished the concentration of oxidized LDL autoantibodies in the plasma of PAF-acetylhydrolasetransfected mice, and inhibited foam cell formation by facilitating cholesterol efflux from peritoneal macrophages in vitro [72]. Similar results were reported in rabbits [73]. Finally, a specific inhibitor of PAF-acetylhydrolase was synthesized [74*], which will hopefully facilitate the identification of the exact contribution of PAF-acetylhydrolase in atherosclerosis.

Epidemiological studies: PAF-acetylhydrolase in patients with coronary artery disease Studies of a missense mutation (Val279Phe substitution) in PAF-acetylhydrolase leading to a complete loss of catalytic activity and its protein mass [67], present in 4% of the Japanese population, suggest that the lack of PAF-acetylhydrolase is an independent risk factor for coronary artery disease (CAD) [75] and stroke [76]. In Caucasian populations, the role of PAF-acetylhydrolase in cardiovascular disease is a matter of controversy, as pointed out by two recent reviews [77,78*]. Packard et al. [79] demonstrated that circulating PAFacetylhydrolase levels were an independent predictor of the risk of CAD in middle-aged hyperlipidemic men, whereas this association was weaker in a cohort of initially healthy women [80]. In dyslipidemia, it was shown that atorvastatin, when administered to patients with IIA and IIB dyslipidemia, lowered the activity of PAF-acetylhydrolase in plasma LDL [81]. Furthermore, in IIB and IV dislipidemic patients the administration of fenofibrate attenuated PAF-acetylhydrolase activity associated with apolipoprotein B-containing lipoproteins but increased those of HDL-associated enzymes [82]. It was shown more recently in a placebo-controlled trial that fluvastatin lowers PAF-acetylhydrolase activity in the dense LDL of patients with type 2 diabetes [83]. These results are in agreement with the existence of a strong correlation between PAF-acetylhydrolase and LDL levels. However, this is not surprising, because the majority of PAF-acetylhydrolase is carried by dense LDL [54].

In our recent cross-sectional study [84*], the activity of PAF-acetylhydrolase and a panel of inflammatory mediators was measured in the plasma of CAD patients and controls.

Individuals within the highest quartile of PAF-acetylhydrolase activity had a 1.8-fold increase in CAD risk compared with those in the first quartile, and a 3.9-fold increase when 222

individuals receiving statin and ACE-inhibitor medication were excluded. Surprisingly, no correlation was found between PAF-acetylhydrolase levels and those of common markers of inflammation.

In a recent, prospective, case cohort study of 12 819 apparently healthy middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities study [85*], it was shown in a model adjusted for traditional risk factors, that the association of PAF-acetylhydrolase with CAD did not reach statistical significance. However, for individuals with LDL-cholesterol below the median (130 mg/dl), PAF-acetylhydrolase and C-reactive protein were both significantly and independently associated with CAD in fully adjusted models, suggesting that PAFacetylhydrolase and C-reactive protein may be complementary for identifying individuals at high risk of coronary heart disease who have low LDL-cholesterol concentrations [85*].

In Caucasian populations, three non-synonymous mutations in the PAF-acetylhydrolase coding sequence have been described [86], and among them, the Ala379Val variant expressed an increased Km for the substrate in an in-vitro test with the recombinant protein. The association of this A379 polymorphism with the risk of myocardial infarction was investigated in a European case--control study, which showed that homozygosity for the V379 allele was associated with a lower risk of myocardial infarction [87*]. As this genotype is relatively rare (5--6%), it is not a major determinant of the risk of coronary heart disease in the population. However, the association of this genotype with potentially less active PAFacetylhydrolase may support a causative, and not consequential, pro-inflammatory role of PAF-acetylhydrolase [87*]. Unfortunately, the enzyme activities in the plasma were not measured in the latter study. In our recent study [88**], we confirmed that the V379 allele was less frequent in CAD patients than in controls, and moreover it was associated with a lower risk of future cardiovascular events in these patients, suggesting that this allele might be protective against the development of CAD. Surprisingly, in that study the V379 allele was associated with a weak, but significant, increase in plasma PAF-acetylhydrolase activity that was apparently in contradiction with the protective effect of the allele at risk. An interpretation might be that the A379V polymorphism exerts a protective effect by modifying the enzyme function towards a less atherogenic form.

223

Conclusion Phospholipid-borne mediators are certainly key players in inflammation and thus in atherosclerosis. The generation of such biologically active molecules is possibly dependent on nutritional habits, as the content and the composition of polyunsaturated fatty acids composing the cell membranes and plasma lipoproteins is largely determined by the diet.

Future studies should focus on this aspect. Another important question is the exact role of PAF-acetylhydrolase in atherogenesis, as PAF-acetylhydrolase may possess a dual pro and anti-inflammatory role, depending on the concentration and the availability of potential substrates. However, it may also turn out that PAF-acetylhydrolase is merely a marker of undergoing atherosclerosis.

224

Refrences 1 Berliner JA, Subbanagounder G, Leitinger N, et al. Evidence for a role of phospholipid oxidation products in atherogenesis. Trends Cardiovasc Med 2001; 11:142--147.

2 Marathe GK, Prescott SM, Zimmerman GA, McIntyre TM. Oxidized LDL contains inflammatory PAF-like phospholipids. Trends Cardiovasc Med 2001; 11:139--142.

3 Kume N, Cybulsky MI, Gimbrone MA. Lysophosphatidylcholine, a component of atherogenic lipoproteins, induces mononuclear leukocyte adhesion molecules in cultured human and rabbit arterial endothelial cells. J Clin Invest 1992; 90:1138--1144.

4 Kohno M, Yokokawa K, Yasunari K, et al. Induction by lysophosphatidylcholine, a major phospholipid component of atherogenic lipoproteins, of human coronary artery smooth muscle cell migration. Circulation 1998; 98:353--359.

5 Benveniste J. Platelet-activation factor, a new mediator of anaphylaxis and immune complex deposition from rabbit and human basophils. Nature 1974; 249:581--582.

6 Honda ZI, Nakamura M, Miki I, et al. Cloning by functional expression of plateletactivating factor receptor from guinea-pig lung. Nature 1991; 349:342--346.

7 Snyder F. Platelet-activating factor and its analogs: metabolic pathways and related intracellular processes. Biochim Biophys Acta 1995; 1254:231--249.

8 Marathe GK, Silva AR, de Castro Faria Neto HC, et al. Lysophosphatidylcholine and lysoPAF display PAF-like activity derived from contaminating phospholipids. J Lipid Res 2001; 42:1430--1437.

9 Kabarowski JH, Zhu K, Le LQ, et al. Lysophosphatidylcholine as a ligand for the immunoregulatory receptor G2A. Science 2001; 293:702--705.

10 Rong JX, Berman JW, Taubman MB, Fisher EA. Lysophosphatidylcholine stimulates monocyte chemoattractant protein-1 gene expression in rat aortic smooth muscle cells.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:1617--1623.

11 Quinn MT, Parthasarathy S, Steinberg D. Lysophosphatidylcholine: a chemotactic factor for human monocytes and its potential role in atherogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 1988; 85:2805--2809.

12 Hara S, Shike T, Takasu N, Mizui T. Lysophosphatidylcholine promotes cholesterol efflux from mouse macrophage foam cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17:1258--1266.

13** Leitinger N. Oxidized phospholipids as modulators of inflammation in atherosclerosis.

Curr Opin Lipidol 2003; 14:421--430.

This is an interesting overview of the dual pro and anti-inflammatory actions of oxidized phospholipids. The signalling pathways induced by the oxidized phospholipids, however, differ from those mediated by the classic inflammatory agonists.

14 Heery PM, Kozak M, Stafforini DM, et al. Oxidatively modified LDL contains phospholipids with platelet-activating factor-like activity and stimulates the growth of smooth muscle cells. J Clin Invest 1995; 96:2322--2330.

15* Moolenaar WH, van Meeteren LA, Giepmans BN. The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling. Bioessays 2004; 26:870--881.

A good review on lysophosphatidic acid signalling.

16 Graler MH, Goetzl EJ. Lysophospholipids and their G protein-coupled receptors in inflammation and immunity. Biochim Biophys Acta 2002; 1582:168--174.

17 Kostenis E. Novel clusters of receptors for sphingosine-1-phosphate, sphingosylphosphorylcholine, and (lyso)-phosphatidic acid: new receptors for "old" ligands. J Cell Biochem 2004; 92:923--936.

18 Anliker B, Chun J. Lysophospholipid G protein-coupled receptors. J Biol Chem 2004; 279:20555--20558.

19 Fueller M, Wang de A, Tigyi G, Siess W. Activation of human monocytic cells by lysophosphatidic acid and sphingosine-1-phosphate. Cell Signal 2003; 15:367--375.

225

20* Duong CQ, Bared SM, Abu-Khader A, et al. Expression of the lysophospholipid receptor family and investigation of lysophospholipid-mediated responses in human macrophages.

Biochim Biophys Acta 2004; 1682:112--119.

An exhaustive insight into the expression and regulation of lysophospholipid receptors in primary human monocytes, macrophages and foam cells.

21** Yoshida K, Nishida W, Hayashi K, et al. Vascular remodeling induced by naturally occurring unsaturated lysophosphatidic acid in vivo. Circulation 2003; 108:1746--1752.

This report nicely demonstrates a role for naturally occurring unsaturated LPA in a rat model of neointima formation.

22 Hayashi K, Takahashi M, Nishida W, et al. Phenotypic modulation of vascular smooth muscle cells induced by unsaturated lysophosphatidic acids. Circ Res 2001; 89:251--258.

23** Zhang C, Baker DL, Yasuda S, et al. Lysophosphatidic acid induces neointima formation through PPARgamma activation. J Exp Med 2004; 199:763--774.

An elegant study showing that the alkyl ether analogues of lysophosphatidic acid induce neointima formation in rat carotid artery through PPAR Îł activation.

24* Cui MZ, Zhao G, Winokur AL, et al. Lysophosphatidic acid induction of tissue factor expression in aortic smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:224--230.

This report shows that LPA induces tissue factor, the initiator of the coagulation cascade, in smooth muscle cells.

25 Tokumura A, Kanaya Y, Kitahara M, et al. Increased formation of lysophosphatidic acids by lysophospholipase D in serum of hypercholesterolemic rabbits. J Lipid Res 2002; 43:307-315.

26 Moreno JJ, Mitjavila MT. The degree of unsaturation of dietary fatty acids and the development of atherosclerosis [Review]. J Nutr Biochem 2003; 14:182--195.

27 Lee TH, Hoover RL, Williams JD, et al. Effect of dietary enrichment with eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids on in vitro neutrophil and monocyte leukotriene generation and neutrophil function. N Engl J Med 1985; 312:1217--1224.

28 Abeywardena MY, Head RJ. Longchain n-3 polyunsaturated fatty acids and blood vessel function. Cardiovasc Res 2001; 52:361--371.

29 Browning LM. n-3 Polyunsaturated fatty acids, inflammation and obesity-related disease.

Proc Nutr Soc 2003; 62:447--453.

30 Lehr HA, Hubner C, Finckh B, et al. Dietary fish oil reduces leukocyte/endothelium interaction following systemic administration of oxidatively modified low density lipoprotein.

Circulation 1991; 84:1725--1731.

31 Tanaka T, Iimori M, Tsukatani H, Tokumura A. Platelet-aggregating effects of plateletactivating factor-like phospholipids formed by oxidation of phosphatidylcholines containing an sn-2-polyunsaturated fatty acyl group. Biochim Biophys Acta 1994; 1210:202--208.

32 Ross R. Mechanisms of disease -- atherosclerosis -- an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:115--126.

33 Steinberg D. Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological significance. J Biol Chem 1997; 272:20963--20966.

34 Montrucchio G, Alloatti G, Camussi G. Role of platelet-activating factor in cardiovascular pathophysiology. Physiol Rev 2000; 80:1669--1699.

35 Bussolino F, Camussi G, Aglietta M, et al. Human endothelial cells are target for plateletactivating factor. I. Platelet-activating factor induces changes in cytoskeleton structures. J Immunol 1987; 139:2439--2446.

36 Deo DD, Axelrad TW, Robert EG, et al. Phosphorylation of STAT-3 in response to basic fibroblast growth factor occurs through a mechanism involving platelet-activating factor, JAK-2, and Src in human umbilical vein endothelial cells. Evidence for a dual kinase mechanism. J Biol Chem 2002; 277:21237--21245.

226

37* Deo DD, Bazan NG, Hunt JD. Activation of platelet-activating factor receptor-coupled G alpha q leads to stimulation of Src and focal adhesion kinase via two separate pathways in human umbilical vein endothelial cells. J Biol Chem 2004; 279:3497--3508.

An interesting dissection of pathways leading to PAF receptor-mediated signalling leading to endothelial cell migration and proteolytic activation of MMP2.

38 Lehr HA, Seem端ller J, H端bner C, et al. Oxidized LDL-induced leukocyte/endothelium interaction in vivo involves the receptor for platelet-activating factor. Arterioscler Thromb 1993; 13:1013--1018.

39 Lee C, Sigari F, Segrado T, et al. All ApoB-containing lipoproteins induce monocyte chemotaxis and adhesion when minimally modified -- modulation of lipoprotein bioactivity by platelet-activating factor acetylhydrolase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:1437-1446.

40 Mueller HW, Haught CA, Mcnatt JM, et al. Measurement of platelet-activating factor in a canine model of coronary thrombosis and in endarterectomy samples from patients with advanced coronary artery disease. Circ Res 1995; 77:54--63.

41* Lupia E, Pucci A, Peasso P, et al. Intra-plaque production of platelet-activating factor correlates with neoangiogenesis in human carotid atherosclerotic lesions. Int J Mol Med 2003; 12:327--334.

An interesting study showing that the amount of PAF produced within the human plaque is sufficient to induce neoangiogenesis.

42 Russo S, Bussolati B, Deambrosis I, et al. Platelet-activating factor mediates CD40dependent angiogenesis and endothelial-smooth muscle cell interaction. J Immunol 2003; 171:5489--5497.

43* Ferreira MA, Barcelos LS, Campos PP, et al. Sponge-induced angiogenesis and inflammation in PAF receptor-deficient mice (PAFR-KO). Br J Pharmacol 2004; 141:1185-1192.

An unexpected result showing that the ablation of PAF receptor in mice leads to increased angiogenesis; however, the inflammation is reduced.

44 Dentan C, Lesnik P, Chapman MJ, Ninio E. Phagocytic activation induces formation of platelet-activating factor in human monocyte-derived macrophages and in macrophagederived foam cells. Relevance to the inflammatory reaction in atherogenesis. Eur J Biochem 1996; 236:48--55.

45 Tsoukatos DC, Arborati M, Liapikos T, et al. Copper-catalyzed oxidation mediates PAF formation in human LDL subspecies. Protective role of PAF:acetylhydrolase in dense LDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17:3505--3512.

46** Llodra J, Angeli V, Liu J, et al. Emigration of monocyte-derived cells from atherosclerotic lesions characterizes regressive, but not progressive, plaques. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:11779--11784.

An extremely interesting study pointing out the role of PAF and lysophosphatidic acid in monocyte trafficking, i.e. the reverse transmigration from intima into lymph nodes. PAF and lysophosphatidic acid could thus be involved in monocyte recruitment into the intima and the formation of sessile macrophages and finally the formation of foam cells, characteristic of atheroma.

47 Brocheriou I, Stengel D, Mattsson-Hulten L, et al. Expression of platelet-activating factor receptor in human carotid atherosclerotic plaques: relevance to progression of atherosclerosis.

Circulation 2000; 102:2569--2575.

48 Weyrich AS, McIntyre TM, McEver RP, et al. Monocyte tethering by P-selectin regulates monocyte chemotactic protein-1 and tumor necrosis factor-alpha secretion -- signal integration and NF-kappa B translocation. J Clin Invest 1995; 95:2297--2303.

227

49 Silva AR, de Assis EF, Caiado LF, et al. Monocyte chemoattractant protein-1 and 5lipoxygenase products recruit leukocytes in response to platelet-activating factor-like lipids in oxidized low-density lipoprotein. J Immunol 2002; 168:4112--4120.

50 Beaudeux JL, Said T, Ninio E, et al. Activation of PAF receptor by oxidised LDL in human monocytes stimulates chemokine releases but not urokinase-type plasminogen activator expression. Clin Chim Acta 2004; 344:163--171.

51 Prescott SM, McIntyre TM, Zimmerman GA, Stafforini DM. Sol Sherry lecture in thrombosis: molecular events in acute inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:727--733.

52* Karasawa K, Harada A, Satoh N, et al. Plasma platelet activating factor-acetylhydrolase (PAF-AH). Prog Lipid Res 2003; 42:93--114.

An interesting and well documented review on plasma PAF-acetylhydrolase.

53 Stafforini DM, McIntyre TM, Carter ME, Prescott SM. Human plasma platelet-activating factor acetylhydrolase: association with lipoprotein particles and role in the degradation of platelet-activating factor. J Biol Chem 1987; 262:4215--4222.

54 Tselepis AD, Dentan C, Karabina SA, et al. PAF-degrading acetylhydrolase is preferentially associated with dense LDL and VHDL-1 in human plasma. Catalytic characteristics and relation to the monocyte-derived enzyme. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15:1764--1773.

55 Mackness MI, Durrington PN. HDL, its enzymes and its potential to influence lipid peroxidation. Atherosclerosis 1995; 115:243--253.

56 Goyal J, Wang KW, Liu M, Subbaiah PV. Novel function of lecithin-cholesterol acyltransferase -- hydrolysis of oxidized polar phospholipids generated during lipoprotein oxidation. J Biol Chem 1997; 272:16231--16239.

57 Subramanian VS, Goyal J, Miwa M, et al. Role of lecithin-cholesterol acyltransferase in the metabolism of oxidized phospholipids in plasma: studies with platelet-activating factoracetyl hydrolase-deficient plasma. Bba Mol Cell Biol Lipids 1999; 1439:95--109.

58 Dentan C, Lesnik P, Chapman MJ, Ninio E. Paf-acether-degrading acetylhydrolase in plasma LDL is inactivated by copper- and cell-mediated oxidation. Arterioscler Thromb 1994; 14:353--360.

59 Ambrosio G, Oriente A, Napoli C, et al. Oxygen radicals inhibit human plasma acetylhydrolase, the enzyme that catabolizes platelet-activating factor. J Clin Invest 1994; 93:2408--2416.

60 Palmantier R, Dulioust A, Maiza H, et al. Biosynthesis of paf-acether. XIV. Paf-acether output in murine peritoneal macrophages is regulated by the level of acetylhydrolase.

Biochem Biophys Res Commun 1989; 162:475--482.

61 Elstad MR, Stafforini DM, McIntyre TM, et al. Platelet-activating factor acetylhydrolase increase during macrophage differentiation: a novel mecanism that regulates accumulation of platelet-activating factor. J Biol Chem 1989; 264:8467--8470.

62 Korth R, Bidault J, Palmantier R, et al. Human platelets release a paf-acether: acetylhydrolase similar to that in plasma. Lipids 1993; 28:193--199.

63 Asano K, Okamoto S, Fukunaga K, et al. Cellular source(s) of platelet-activating-factor acetylhydrolase activity in plasma. Biochem Biophys Res Commun 1999; 261:511--514.

64 Tselepis AD, Karabina S-A, Stengel D, et al. N-linked glycosylation of macrophagederived PAF-AH is a major determinant of enzyme association with plasma HDL. J Lipid Res 2002; 42:1645--1654.

65 Rodrigo L, Mackness B, Durrington PN, et al. Hydrolysis of platelet-activating factor by human serum paraoxonase. Biochem J 2001; 354:1--7.

66** Marathe GK, Zimmerman GA, McIntyre TM. PAF-acetylhydrolase, and not paraoxonase-1, is the oxidized phospholipid hydrolase of high density lipoprotein particles. J Biol Chem 2003; 278:3937--3947.

228

This paper gives decisive proof of the exclusive role of PAF-acetylhydrolase in hydrolysis of PAF and PAF-like molecules in HDL. 67 Stafforini DM, Satoh K, Atkinson DL, et al. Platelet-activating factor acetylhydrolase deficiency. A missense mutation near the active site of an anti-inflammatory phospholipase. J Clin Invest 1996; 97:2784--2791.

68* Sumita C, Maeda M, Fujio Y, et al. Pioglitazone induces plasma platelet activating factor-acetylhydrolase and inhibits platelet activating factor-mediated cytoskeletal reorganization in macrophage. Biochim Biophys Acta 2004; 1673:115--121.

An interesting study showing that PPAR γ agonists, including pioglitazone, transcriptionally upregulate the PAF-acetylhydrolase level in THP-1 cells and thus inhibit PAF-induced cytoskeletal reorganization in these cells.

69 Tjoelker LW, Wilder C, Eberhardt C, et al. Anti-inflammatory properties of a plateletactivating factor acetylhydrolase. Nature 1995; 374:549--553.

70 Theilmeier G, De Geest B, Van Veldhoven PP, et al. HDL-associated PAF-AH reduces endothelial adhesiveness in apoE−/− mice. Faseb J 2000; 14:2032--2039.

71 Quarck R, De Geest B, Stengel D, et al. Adenovirus-mediated gene transfer of human platelet-activating factor acetylhydrolase prevents injury-induced neointima formation and reduces spontaneous atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 2001; 103:2495--2500.

72 Noto H, Hara M, Karasawa K, et al. Human plasma platelet-activating factor acetylhydrolase binds to all the murine lipoproteins, conferring protection against oxidative stress. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:829--835.

73 Turunen P, Jalkanen J, Heikura T, et al. Adenovirus-mediated gene transfer of Lp-PLA2 reduces LDL degradation and foam cell formation in vitro. J Lipid Res 2004; 45:1633--1639.

74* Blackie JA, Bloomer JC, Brown MJ, et al. The identification of clinical candidate SB480848: a potent inhibitor of lipoprotein-associated phospholipase A2. Bioorg Med Chem Lett 2003; 13:1067--1070.

This paper describes a fairly specific inhibitor of PAF-acetylhydrolase (LDL-PLA2) that will facilitate deciphering the exact contribution of PAF-acetylhydrolase in atherosclerosis. A novel, but controversial approach to atherosclerosis, by inhibiting plasma PAFacetylhydrolase.

75 Yamada Y, Ichihara S, Fujimura T, Yokota M. Identification of the G994/T missence mutation in exon 9 of the plasma platelet-activating factor acetylhydrolase gene as an independent risk factor for coronary artery disease in Japanese men. Metabolism 1998; 47:177--181.

76 Hiramoto M, Yoshida H, Imaizumi T, et al. A mutation in plasma platelet-activating factor acetylhydrolase (Val279→Phe) is a genetic risk factor for stroke. Stroke 1997; 28:2417-2420.

77 Caslake MJ, Packard CJ. Lipoprotein-associated phospholipase A2 (platelet-activating factor acetylhydrolase) and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol 2003; 14:347--352.

78* Chen CH. Platelet-activating factor acetylhydrolase: is it good or bad for you? Curr Opin Lipidol 2004; 15:337--341.

This review gives a comprehensive picture of the debate concerning the role of PAFacetylhydrolase in atherogenesis.

79 Packard CJ, O’Reilly DS, Caslake MJ, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 as an independent predictor of coronary heart disease. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 2000; 343:1148--1155.

80 Blake GJ, Dada N, Fox JC, et al. A prospective evaluation of lipoprotein-associated phospholipase A(2) levels and the risk of future cardiovascular events in women. J Am Coll Cardiol 2001; 38:1302--1306.

229

81 Tsimihodimos V, Karabina SA, Tambaki AP, et al. Altered distribution of plateletactivating factor-acetylhydrolase activity between LDL and HDL as a function of the severity of hypercholesterolemia. J Lipid Res 2002; 43:256--263.

82 Tsimihodimos V, Kakafika A, Tambaki AP, et al. Fenofibrate induces HDL-associated PAF-AH but attenuates enzyme activity associated with apoB-containing lipoproteins. J Lipid Res 2003; 44:927--934.

83 Winkler K, Abletshauser C, Friedrich I, et al. Fluvastatin slow-release lowers plateletactivating factor acetyl hydrolase activity: a placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:1153--1159.

84* Blankenberg S, Stengel D, Rupprecht H, et al. Plasma PAF-acetylhydrolase in patients with coronary artery disease. Results of a cross-sectional analysis. J Lipid Res 2003; 44:1381-1386.

This study shows that the individuals within the highest quartile of PAF-acetylhydroalese activity revealed a 3.9-fold increase in the risk of CAD in AtheroGene cross-sectional analysis.

85* Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Bang H, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident coronary heart disease in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation 2004; 109:837--842.

In the prospective, case cohort Atherosclerosis Risk in Communities study in 12 819 apparently healthy middle-aged men and women, it was shown that PAF-acetylhydrolase was not a risk factor; however, with C-reactive protein it may be complementary in identifying individuals at high risk of CAD who have low LDL-cholesterol levels.

86 Kruse S, Mao X-Q, Heinzman A, et al. The Ile198Thr and Ala379Val variants of plasmatic Paf-acetylhydrolase impair catalytical activities and are associated with atopy and asthma. Am J Hum Genet 2000; 66:1522--1530.

87* Abuzeid AM, Hawe E, Humphries SE, Talmud PJ. Association between the Ala379Val variant of the lipoprotein associated phospholipase A2 and risk of myocardial infarction in the north and south of Europe. Atherosclerosis 2003; 168:283--288.

The authors show that the 379Val allele of PAF-acetylhydrolase is protective for myocardial infarction in north and south Europe.

88** Ninio E, Tregouet D, Carrier JL, et al. Platelet-activating factor-acetylhydrolase and PAF-receptor gene haplotypes in relation to future cardiovascular event in patients with coronary artery disease. Hum Mol Genet 2004; 13:1341--1351.

Two genes of the PAF system (PAF receptor and PAF-acetylhydrolase) were screened for polymorphisms in European population. By combining a case--control and a prospective approach and haplotype analysis it was shown that the V379 allele of PAF-acetylhydrolase was less frequent in CAD patients than in controls; it was associated with a lower risk of future cardiovascular event, and it was associated with a weak increase in PAFacetylhydrolase activity.

Phospholipid mediators are produced mainly by the remodeling of the pre-existing membrane phospholipids by cellular phospholipases and transacylases

230

Αντιαθηρογόνες δράσεις της HDL-μηχανισμοί Γενοβέφα Κολοβού, Κατερίνα Αναγνωστοπούλου Η υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (high density lipoprotein, HDL), παράγεται στο ήπαρ και στο έντερο σε πρόδρομη μορφή και με την προσθήκη της χοληστερόλης μετεξελίσσεται σε ώριμη HDL (1). Ο κύριος ρόλος της HDL είναι η αντίστροφη μεταφορά της χοληστερόλης (από τους ιστούς στο ήπαρ) (2) , αυτό εν μέρει εξηγεί την αρνητική συσχέτιση της ΗDL χοληστερόλης και του κινδύνου εμφάνισης στεφανιαίας νόσου (3). Η σύνθεση των σωματιδίων της HDL ξεκινάει από το ήπαρ και το έντερο, όπου σχηματίζονται οι πρόδρομες μορφές της (pre β HDL-1, pre β HDL-2, pre β HDL-3). Οι pre β HDL-1 έχουν δισκοειδές σχήμα, είναι φτωχές σε λιπίδια και περιέχουν απολιποπρωτεΐνη Α. Η ωρίμανση των σωματιδίων της HDL αρχίζει όταν το επιφανειακό περίβλημα των χυλομικρών και των VLDL, που περισσεύει μετά από την δράση της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (όπου οι δύο λιποπρωτεΐνες υφίστανται συρρίκνωση σε όγκο), μεταφέρεται στις HDL (pre β HDL-2, pre β HDL-3). Τέλος, το σωματίδιο της HDL δέχεται την εστεροποιημένη χοληστερόλη από τις άλλες λιποπρωτεΐνες και τις βιολογικές μεμβράνες με αποτέλεσμα το σχήμα του να γίνεται σφαιρικό και να έχουμε πλέον τα ώριμα σωματίδια HDL. Η πρωτεΐνη μεταφοράς εστέρων χοληστερόλης (CETP) λειτουργεί ως μεταφορέας της εστεροποιημένης χοληστερόλης από την HDL στις apoB-λιποπρωτεΐνες (VLDL, IDL, LDL) και παράλληλα συμμετέχει στην αντίστροφη μεταφορά της χοληστερόλης (4). Ταυτόχρονα με τη μεταφορά της εστεροποιημένης χοληστερόλης και προς τις δύο κατευθύνσεις, μεταφέρονται και τριγλυκερίδια προς τις λιποπρωτεΐνες HDL και LDL (4). Σε περιπτώσεις αυξημένων συγκεντρώσεων τριγλυκεριδίων (όπως στο μεταβολικό σύνδρομο) παρατηρείται αυξημένη παραγωγή και παρατεταμένη δράση της CETP με αποτέλεσμα η HDL να εμπλουτίζεται σε τριγλυκερίδια και να υπερκαταβολίζεται, οδηγώντας σε χαμηλά επίπεδα της HDL στο πλάσμα. Η LDL επίσης εμπλουτίζεται σε τριγλυκερίδια, όπου η αυξημένη δράση της ηπατικής λιπάσης οδηγεί στο σχηματισμό μικρών, πυκνών μορίων LDL, τα οποία είναι πιο αθηρογόνα (5). Μεταλλάξεις στο γονίδιο της CETP έχουν ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα HDL καθώς επίσης επηρεάζονται και τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων.

231

Αντιαθηρογόνες δράσεις της HDL Αντίστροφη μεταφορά της χοληστερόλης Η εστεροποιημένη χοληστερόλη των HDL επιστρέφει στο ήπαρ με τρείς διαφορετικούς τρόπους: α.

Όλο το HDL σωματίδιο εισέρχεται στο ηπατοκύτταρο κυρίως μέσω των LDL-υποδοχέων (το μεγαλύτερο μέρος της HDL ανακυκλώνεται).

β.

Επιλεκτική πρόσληψη της χοληστερόλης μέσω SRB1 σε συνεργασία με την ηπατική λιπάση.

γ.

Μεταφέρεται με την δράση της CETP στις πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες.

Ωστόσο, τα σωματίδια της HDL έχουν και άλλες ιδιότητες πέρα από την αντίστροφη μεταφορά της χοληστερόλης, όπως αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις. Επίσης έχουν ευνοϊκή δράση στο ενδοθήλιο και αντιθρομβωτική δράση. Αντιοξειδωτικές δράσεις Τα σωματίδια της ΗDL, εμπλέκονται στην αθηρογένεση, μέσω αντιοξειδωτικών παραγόντων που μεταφέρουν (6). Ένας πολλά υποσχόμενος τέτοιος παράγοντας είναι η παραοξονάση (ΡΟΝ), που μεταφέρεται από τα σωματίδια της ΗDL εντός του αρτηριακού τοιχώματος και προστατεύει τα σωματίδια της LDL από την οξείδωση. Ένα άλλο, σχετιζόμενο με την ΗDL, αντιοξειδωτικό ένζυμο είναι ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων, η ακετυλυδρολάση, η οποία καταβολίζει τις οξειδωμένες λιποπρωτεΐνες (7). Αντιφλεγμονώδεις δράσεις Μια από τις πρώτες μεταβολές που προκαλεί μια δίαιτα πλούσια σε χοληστερόλη, είναι η έκφραση των μορίων προσκόλλησης, όπως είναι τα ενδοαγγειακά συνδετικά μόρια 1 (Vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-l), και οι χημοκίνες, καθώς και η χημειοτακτική πρωτεΐνη MCP-l (monocyte chemoattractant protein-1), τα οποία προσελκύουν λευκοκύτταρα στο αρτηριακό τοίχωμα (8). Η έκφραση των VCAM-l εξαρτάται από τον πυρηνικό μεταγραφικό παράγοντα κΒ (Nuclear factor-kappa B, NF-kΒ). Αυτός ο παράγοντας ενεργοποιείται από την οξειδωμένη LDL. Στη συνέχεια, το ενεργοποιημένο σύμπλεγμα μετακινείται εντός του πυρήνα και με τη σειρά του ενεργοποιεί τα γονίδια, τα οποία είναι υπεύθυνα για τις αθηρωματικές αλλαγές. Τα σωματίδια της HDL ελαττώνουν την έκφραση των VCAM-l και τη συνάθροιση φλεγμονωδών κυττάρων.

232

Αντιαθηρογόνος δράση Τα σωματίδια HDL έχουν ευνοϊκή δράση σε όλα τα στάδια της αθηρογένεσης. Στο πρώτο στάδιο της αθηρογένεσης, όπου παρατηρείται δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, τα ενδοθηλιακά κύτταρα που έρχονται σε επαφή με τα σωματίδια της HDL μειώνουν (αναστέλλοντας την δράση της σφιγγοσίνη-1 φωσφατάσης) την έκφραση των μορίων προσκόλλησης όπως είναι τα ενδοκυτταρικά συγκολλητικά μόρια-1 (Intracellular adhesion molecule-1, ICAM-1) και τα VCAM-1, εμποδίζοντας τη δέσμευση των μονοκυττάρων στην επιφάνεια του ενδοθηλίου και κατά συνέπεια τη συσσώρευση των μακροφάγων στο αρτηριακό τοίχωμα. Στο δεύτερο στάδιο εμπλέκεται μέσω της αντίστροφης μεταφοράς της χοληστερόλης. Στο τρίτο στάδιο της αθηρογένεσης, τα σωματίδια της HDL εμποδίζουν την απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων, προστατεύοντας έτσι την αθηρωματική πλάκα από την ρήξη. Επίσης, στο τρίτο στάδιο της αθηρογένεσης σχηματίζονται θρόμβοι ως επιπλοκή. Πιστεύεται ότι τα σωματίδια της HDL εμποδίζουν το σχηματισμό του θρόμβου με συνέπεια την παρεμπόδιση της απόφραξης του αυλού του αγγείου (9). Επιπρόσθετα, τα σωματίδια της HDL φαίνεται: να αυξάνουν την απενεργοποίηση του παράγοντα Vα, μειώνοντας έτσι τη θρομβογένεση, να αναστέλλουν τη δράση του ιστικού παράγοντα (TF, tissue factor) ο οποίος ενεργοποιεί τη θρομβογένεση και τέλος να σταθεροποιούν τις προστακυκλίνες, οι οποίες προστατεύουν από τη δημιουργία θρόμβου μεταξύ αιμοπεταλίων και του τοιχώματος του αγγείου. Τέλος, έχει βρεθεί ότι η απολιποπρωτεΐνη Α (κύρια πρωτεΐνη της HDL), ενεργοποιεί την ινωδόλυση, συμμετέχοντας και αυτή στη λύση του θρόμβου.

233

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Link JJ, Rohatgi A, de Lemos JA. HDL cholesterol: physiology, pathophysiology, and management. Curr Probl Cardiol 2007;32(5):268-314.

2. Kolovou GD, Cokkinos DV. Low serum levels of high-density lipoprotein cholesterol and hypolipidaemic treatment. Curr Med Res Opin 2002;18(5):265-8.

3. Choi BG, Vilahur G, Yadegar D, Viles-Gonzalez JF, Badimon JJ. The role of high-density lipoprotein cholesterol in the prevention and possible treatment of cardiovascular diseases.

Curr Mol Med 2006;6(5):571-87.

4. Ohashi R, Mu H, Wang X, Yao Q, Chen C. Reverse cholesterol transport and cholesterol efflux in atherosclerosis. QJM. 2005 Dec;98(12):845-56.

5. Cucuianu M, Coca M, Hâncu N. Reverse cholesterol transport and atherosclerosis. A mini review Rom J Intern Med. 2007;45(1):17-27.

6. Rader DJ. Molecular regulation of HDL metabolism and function: implications for novel therapies. J Clin Invest 2006;116(12):3090-100.

7. Negre-Salvayre A, Dousset N, Ferretti G, Bacchetti T, Curatola G, Salvayre R. Antioxidant and cytoprotective properties of high-density lipoproteins in vascular cells. Free Radic Biol Med 2006;41(7):1031-40.

8. Norata GD, Catapano AL. Molecular mechanisms responsible for the antiinflammatory and protective effect of HDL on the endothelium. Vasc Health Risk Manag 2005;1(2):119-29.

9. Choi BG, Vilahur G, Viles-Gonzalez JF, Badimon JJ. The role of high-density lipoprotein cholesterol in atherothrombosis. Mt Sinai J Med 2006;73(4):690-701.

234

New Therapeutic Approaches in Dyslipidemia Alberico L. Catapano1,2, Liliana Grigore1 and Fabio Pellegatta1,2 1 Center for the Study of Atherosclerosis, SocietĂ Italiana Studio Aterosclerosi, Bassini Hospital, Cinisello Balsamo, Italy 2 Department of Pharmacological Sciences, University of Milan, Milan, Italy Recent data published by the World Health Organization indicate that cardiovascular diseases, and in particular myocardial

ischemia,

represent the principal cause of morbility and

mortality in the industrialized societies and in particular in the developing countries. In the course of the last decades it has been better defined the role of hypercholesterolemia in the pathogeneses of the atherosclerotic lesions and their correlated clinical manifestations, as ischemic cardiopathy. These data have sustained the development of several clinical studies to verify the hypothesis that the reduction of the serum cholesterol level could lead to the reduction of morbility and mortality of cardiovascular origin. The majority of such studies has demonstrated that the reduction of cardiovascular events parallel the reduction of the plasmatic cholesterol values, even if the mechanisms that sustain such benefits are not completely known. The correlation between plasma levels of cholesterol LDL and cardiovascular risk has been unequivocally demonstrated by observational and interventional studies. These studies, that have documented the relationship between the reduction of cholesterolemia and the reduction of the cardiovascular risk, have allowed to identify the LDL-cholesterolemia as an important determinant of atherosclerosis (Figure 1). The 3hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors (ie, statins), represent the principal

and efficient pharmacological tool

to selectively reduce LDL-

cholesterol, and consequently the cardiovascular events. Recently, new drugs that inhibits intestinal absorption of cholesterol are become available. Other than to reduce the plasmatic level of LDL-cholesterol, such drugs improve the lipidic profile inducing an associated reduction of the plasmatic triglycerides, and, with several levels of effectiveness, an increase of the cholesterol legacy to the HDL. Even if statins are an efficient and safety drugs able to reduce LDL-cholesterol, the discover of new molecules could provide to the clinicians new strategies to reduce and prevent the atherosclerotic events.

235

The main epidemiological studies The Framingham Study, was performed near Boston during the '50s. Lifestyle information, anthropometrics characteristics and some biochemical parameters (as total cholesterol) were analysed in a large sample of population (5,000 subjects of 20,000). The main purpose, of this prospective cohort study, was to find the incidence of new coronary/cardiovascular events

and to correlate these data with the already existing data of the diagnosed

cardiovascular events.

The Framingham Study, clearly demonstrated that the subjects with total cholesterol levels between 220-240 mg/dL developed, during the years, more frequently, fatal and non fatal cardiovascular events in comparison with other subjects with the same characteristics, but with lower cholesterol levels. Other conditions like cigarette smoking, hypertension and diabetes, added to hypercholesterolemia, were associated with a higher incidence of coronary events, compared to hypercholesterolemia alone. These observations lead to the definition of “coronary risk” concept and to the observation that the same risk factors, when coexisting in a subject, increase progressively and reciprocally the predictive power of the coronary artery disease.

The Seven Countries Study confirmed this concept, the relation between hypercholesterolemia and coronary heart disease (CHD), documenting also

some correlations between

alimentary habits and plasmatic cholesterol values.

The MRFIT study, realized in the Anglo-Saxon countries in the '80s, demonstrated the existence of a continuous and increasing correlation in a large cohort of population (approximately 360,000 subjects), without base-line levels between the cholesterol values and CHD risk. This observation generated the concept, “lower the better”. The MRFIT study documented as already the Framingham study,

the importance of the multifactorial

etiopathology of CHD. With same cholesterol values, the presence of other risk factors like smoking, hypertension, increased the probabilities to develop CHD during the following years.

Another important epidemiological study is the Munster Heart Study (PROCAM), which estimated the prevalence of cardiovascular pathology in approximately 25,000 subjects, considering age, blood pressure, body mass index, cigarette smoking, presence of diabetes, family history for CHD, and more than 20 biochemical parameters, (total cholesterol, HDLCholesterol, triglyceridemia, LDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol/HDL-Cholesterol , Lp(a), fibrinogen etc), permitting to elaborate a "risk chart" which considered all the mentioned parameters, for every decade of age.

236

Liver and intestine: two sources of cholesterol.

The average adult body contains approximately 140 g of sterols, mainly in the form of cholesterol. This pool of cholesterol is derived from two major sources: synthesis of cholesterol by the liver (and extra hepatic sites) and absorption by the intestines (Figure 2) Approximately 500–1400 mg/day of cholesterol enters the body’s cholesterol pool from synthesis (500–1000 mg) and diet (up to 500 mg/day). However, the cholesterol pool usually changes a little because cholesterol input is approximately balanced by cholesterol output via excretion in bile/feces, skin excretion, steroid hormone synthesis etc. The liver plays a central role in balancing cholesterol from all sources and also plays pivotal role in regulating plasma LDL-C levels. The hepatic pool of cholesterol is derived from local biosynthesis and from chylomicron remnants and lipoproteins. Cholesterol biosynthesis is regulated by the ratelimiting enzyme HMG-CoA reductase, which catalyzes the production of mevalonic acid from HMG-CoA and represents the single therapeutic target for statins. Cholesterol produced by liver is either secreted into bile or incorporated into lipoproteins (mainly LDL and very low density lipoproteins) and secreted into plasma. Intestinal cholesterol absorption represents another major route for the entry of cholesterol into the body, and, thus, this source can influence the plasma LDL-cholesterol concentration. Each day, the cholesterol pool in the intestine comes from either dietary cholesterol (300–500 mg), from biliary excretion (800– 1200 mg) or from desquamated cells (300 mg). Significantly, as a large part of the cholesterol absorbed results from the reabsorbtion of cholesterol excreted through the bile, it is appropriate to talk about entero-hepatic re-circulation. The nonabsorbed cholesterol is then excreted through the feces. Although, the details of the molecular transport of cholesterol absorption are not fully understood, it is clear that cholesterol absorption in the intestine involves a complex triphasic process: intraluminal phase (digestion/hydrolysis of dietary lipids and micellar solubilization of cholesterol), membrane transport phase (cholesterol release from micelles at brush border membrane and uptake into enterocytes), and an intracellular phase (re-esterification, incorporation into nascent chylomicrons, and secretion into lymph). Cholesterol appears to be specifically removed from the micelles as part of the absorption process: it is absorbed mainly in the duodenum and jejunum, but bile acids are not absorbed to an appreciable degree at these sites. Rather, specific bile acid transporters located in the ileum subsequently absorb bile acids, delivering them back to the liver and thus giving rise to an enterohepatic circulation. Since past few years, non cholesterol sterols did not appear to be absorbed during this process; however, more recently, new insights into 237

sitosterolemia or phytosterolemia, a rare autosomal recessive disorder caused by hyperabsorption and impaired biliary secretion of cholesterol and plant sterols, which subsequently accumulate in tissues causing tendon xanthoma and premature coronary artery disease, depicted a different situation. The disease appears to be produced by mutations in two half size ATP-binding cassette (ABC) transporters, ABCG5 and ABCG8, localized at the apical membrane of the enterocyte and at the canalicular membrane in the liver. When functional, these transporters unite to form a full, active transporter and limit the absorption of both plant sterols and cholesterol by actively pumping them from enterocytes back into the intestinal lumen. These transporters may also promote the elimination of sterols in the liver by enhancing their excretion into bile. Mice lacking ABCG5/ABCG8 genes mimic the major phenotypes of human sitosterolemia. A key protein involved in cholesterol absorption is Niemannâ&#x20AC;&#x201C;Pick-type C1 (NPC1)L1, which is found to be abundantly expressed in small intestine, particularly in the jejunum, at the brush-border membrane. It is also present in the subcellular compartments of human enterocyte, including lysosomes and mitochondria.

NPC1L1 was first described in 2000, and its name was derived from the fact that it shared 42% amino acid identity with NPC1 protein, which encodes a protein involved in intracellular cholesterol transport and is also the causative gene for Niemannâ&#x20AC;&#x201C;Pick disease type C1. In mouse, rat, and human, the small intestine showed high level of NPC1L1 mRNA expression.

With the exception of human liver, which showed similar levels of expression as the intestine, NPC1L1 expression in all other tissues was <10% of intestinal expression and was barely detectable in many tissues, in contrast with the fairly ubiquitous tissue expression of NPC1.

Further analysis of the duodenalâ&#x20AC;&#x201C;ileal axis of rat small intestine demonstrated that peak expression of NPC1L1 mRNA and NPC1L1 protein occurred in the proximal jejunum, which was also the predominant site for sterol absorption. The observation that mice lacking NPC1L1 have a markedly reduced sterol absorption confirmed the fundamental role of this protein as a cholesterol transporter in human enterocytes. After absorption, free cholesterol and fatty acids are re-esterified in the enterocyte by the action of acyl-coenzyme A cholesterol acyl-transferase (ACAT), packaged with triglycerides, phospholipids and apolipoprotein B-48 into chylomicrons, and finally secreted from the basolateral site of the enterocytes from where they enter the lymphatic channels and eventually are transported into the peripheral circulation. Recent studies have significantly advanced our understanding of intestinal sterol absorption at the molecular level. Two nuclear hormone receptors are believed to be involved in the regulation of cholesterol homeostasis, the liver X receptor (LXR) and the farnesoid X

238

receptor (FXR). The natural ligands for LXR and FXR are oxysterols (oxidized derivatives of cholesterol) and bile acids, respectively. To modulate transcriptional activity, ligand-activated LXR or FXR form a heterodimer with one additional nuclear hormone receptor, the retinoid X receptor (RXR). These heterodimers control the transcription of several important genes that participate into cholesterol metabolism, sometimes appearing to antagonize the effects of each other. Two mechanisms are involved in the reduction of cholesterol following FXR– RXR and LXR–RXR activation. The FXR–RXR heterodimer suppresses CYP7A1 expression and decreases bile acid synthesis. As non-polar lipids, such as cholesterol, have a limited solubility in the aqueous environment of the intestinal lumen, bile acids are required to solubilize these non-polar compounds and allow their absorption. By suppressing bile acid production, the activated FXR–RXR heterodimer decreases the solubilization and absorption of dietary cholesterol. Even though the activation of the LXR–RXR heterodimer could not counterbalance the FXR–RXR-mediated suppression of CYP7A1 expression, the activated LXR–RXR heterodimer has a powerful effect on cholesterol homeostasis by inducing the expression of ABC transporters (specifically, ABCA1) in enterocytes. This increase in ABCA1 expression represents the second mechanism by which the administration of the RXR ligand decreases cholesterol absorption. ABCA1 normally pumps cholesterol from enterocytes back out to the intestinal lumen, thereby limiting the amount of cholesterol absorbed. Indeed, mice treated with the RXR ligand present an increased intestinal expression of ABCA1, mediated by the activation of the LXR–RXR heterodimer. Given these findings, the pharmacologic activation of the nuclear hormone receptors RXR, LXR and FXR, including PPAR agonists, which are shown to positively affect LXR expression and activity, may represent a treatment option for hypercholesterolemia.

Statins The discovery of statins is the final result of a microbiological search on inhibitors of the synthesis of the cholesterol begun in the 1971 from Kuroda and Endo. The screening of beyond 6.000 stocks carried to the discovery of the antibiotic citrin, an irreversible inhibitor of the HMG-CoA reduttasi, the enzyme that converts HMG-CoA to mevalonate, the limiting step in the biosynthesis of cholesterol. Later, the active molecules will be identified as mevastatin, and was object of intense in vitro and in vivo studies. Its derivate, the mevinolin was used with the name of lovastatin. This molecule showed a comparable inhibiting effect respect to the original compound, but with lower side effects and better tolerability. First generation statins (lovastatin, simvastatin and pravastatin), have been therefore obtained by 239

fermentation, while fluvastatin, defined of second generation, is synthesised starting from its raceme. Rosuvastatin, atorvastatin and the cerivastatin are instead statins of third generation, obtained by synthesis, starting from right-enantiomer (Figure 3 and 4). All these molecules act similarly in the inhibition of the synthesis of cholesterol. Generally, within 4 weeks from the beginning of the therapy, according with the dosage, they reduce LDL-cholesterol by 25-55%, triglycerides by

10-20% and increase HDL-cholesterol by 5-10%. All these

molecules competitively bind to HMG-CoA reductase,

a step limiting of

cholesterol

synthesis in the cells, reducing the availability of mevalonic acid. They can also reduce the availability of other cholesterol precursors as farnesol and the geraniol, both involved in modulating cellular duplication and therefore the development of the atherosclerotic plate.

This drug-induced inhibition of endogenous synthesis of cholesterol increase cell surface expression of LDL receptor and therefore accelerate internalisation of plasmatic LDL at hepatic level. These drugs are therefore particularly indicated in heterozygotic patients affected by familial hypercholesterolemia (FH), that are characterized by a genetic LDL receptor deficiency. In the homozygotic patients, in which the receptors are genetically absent, statins are therefore inactive. HMG-CoA reductase inhibitors, beyond inhibiting the hepatic synthesis of the cholesterol and stimulating the activity of the hepatic LDL receptor, can also stimulate the removal of VLDL remnants, IDL and LDL. The reduction of cholesterol LDL is greater respect the reduction of ApoB, suggesting a greater effect on the reduction of IDL and large LDL respect to the small and dense LDL.

Studies with statins In the '90s, we have assisted to an outbreak of clinical studies considering the role of hypercholesterolemia in the management of patients with CHD or at high risk to develop CHD. The objective of the 4S Study, was to estimate the benefit of pharmacologic intervention in reducing cholesterol levels, in patients affected by CHD with high cholesterol values; 4,444 patients with angina or history of myocardial infarction have been assign to assume simvastatin or placebo, with a medium follow-up of 5,4 years. A reduction of 25% of the total cholesterol and 35% of LDL cholesterol was observed in the simvastatin treated group; also coronary events were

reduced

(death for coronary causes, myocardial infarction;

RR=0,66), the death for coronary causes (RR=0,58) and total mortality (RR=0,70). Moreover the active therapy has reduced the necessity of coronary re-vascularization procedures (bypass or coronary angioplasty RR=0,63). This study clearly established the importance of the 240

hypolipidemic therapy in patients affected by CHD and elevated cholesterol values,

in

reducing morbidity and mortality for cardiovascular events. The treatment resulted safe, ahead of an equal mortality for non cardiovascular causes, in treated and not treated patients.

The next study from the chronological point of view has been the WOSCOPS Study, that investigated the role of the hypolipidemic therapy in subjects with hypercholesterolemia, without clinical history of cardiovascular disease (approximately 600 subjects, however, were affected by angina pectoris); 6,595 subjects were enrolled , age between 45 and 64 years and 40 mg/die pravastatin or placebo treatment casually assigned, with a medium follow-up of 4,9 years. In the group treated with the active drug, a reduction of 20% of total cholesterol and 26% of LDL cholesterol has been observed. However this was a " primary prevention " study, (meaning prevention a first cardiovascular event), the subjects enrolled were at high risk of cardiovascular events, with medium total cholesterol 270 mg/dL, elevated body mass index (26Âą3,1 kg/m2) and more than a third were smokers. The therapy with pravastatin reduced the coronary events by 31%, the revascularization procedures by 37% and mortality for cardiovascular causes of 32%; No significant modifications of mortality for non cardiovascular causes were seen and the reduction of total mortality of 22% was positioned at the limits of the statistical significance.

The data of the study, particularly the important reduction of the cardiovascular adverse events, indicated that hypercholesterolemic patients at high cardiovascular risk and without a clinical history of CHD, can benefit from the hypolipidemic therapy. The follow-up of the WOSCOPS Study

documents the permanence of the benefit in subjects treated with

pravastatin also at 10 years from the beginning of the study and 5 years after its closing . The data is similar with the follow up of the 4S Study, that has shown an analogous proceeding.

In the successive year it has been published the CARE Study (Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators), which enrolled 4.159 subjects with history of myocardial infarction (therefore in "secondary prevention") and medium levels of total cholesterol of 200 mg/dL. The patients has been treated with pravastatin or placebo. In the group treated with active drug, a reduction of 20% of total cholesterol and 28% of LDL cholesterol has been observed; moreover the therapy with pravastatin has reduced the primary end point (coronary death and non fatal myocardial infarction) of 24%. In this study it has not been found a significant

difference

between

total

mortality,

cardiovascular

mortality

and

non

cardiovascular mortality between the treated and not treated subjects; contrary, the number of non fatal myocardial infarctions has been largely reduced with the pharmacological therapy, and also revascularization procedures and the cases of cerebral ischemia. Therefore, the 241

collected data seem to indicate that the patients in secondary prevention benefit of the statin therapy, also in the presence of ` border-line' values of cholesterol, probably because it doesnâ&#x20AC;&#x2122;t exist ` a base-line level' of cholesterol in the determination of the cardiovascular risk.

However the lack of the reduction of coronary mortality in the treated group and the lower percent reduction, in the CARE Study in confront of the 4S Study, of the coronary mortality, suggests that the subjects at higher cardiovascular risk and high cholesterol levels have a greater benefit from the therapy. The historical impact of these three last studies has been considerable, compared to the scientific literature of the two previous decades, when the hypolipidemic drugs available at that time, gave a medium reduction of the cholesterol values of about 10%, despite the 20-30% of reduction obtainable with statins. We donâ&#x20AC;&#x2122;t have to forget the importance of the dietetic therapy and the life style habits, both first steps at the beginning of the management of the patients at high cardiovascular risk, with multiple risk factors, in primary and secondary prevention. However modifications of the alimentary and life style habits are difficult to introduce and maintain in the single individual and much more in the entire population, insomuch as to induce the last guidelines for the management of patients at high cardiovascular risk to emphasize mainly the pharmacological therapy instead of diet.

In the late â&#x20AC;&#x2DC;90s LIPID Study (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) has emphasized the importance of the hypolipidemic therapy in the secondary prevention; 9,014 patients with history of myocardial infarction and unstable angina, with total cholesterol at base-line between 154 mg/dL and 270 mg/dL, have been assign to assume pravastatin or placebo, with a medium follow-up time of 6,1 years. Coronary mortality has been reduced of 24% in the active drug treated group; total mortality has been reduced of 22%; moreover a significant reduction of the major coronary events has been observed (coronary death and non fatal myocardial infarction) of 24%, revascularization procedures of 20% and cerebral ischemic events of 19%.

In the same year AFCAPS/TexCAPS Study has been published (Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels).

This study evaluated the hypolipidemic effects of lovastatin in a population with medium cardiovascular risk and mean cholesterol values of 220 mg/dL .

5,608 men and 997 women have been randomised to the assumption of the active drug or placebo; After a medium follow-up period of 5,2 years

the major coronary events

(myocardial infarction, unstable angina, sudden deaths) are significantly reduced in treated group (RR=0,63).

242

However no adverse events were registrated

in both treatment groups,

total mortality

resulted overlapped, and more of the 2/3 of total death has been caused by non cardiovascular causes.

All these data support the evidence that, the selection of patients at high cardiovascular risk in primary prevention, can lead to better results and can contribute to control the costs.

Several other intervention studies have demonstrated a clear reduction of the cardiovascular risk in patients treated with statins.

The Lescol Intervention Prevention Study (LIPS), estimated the effects of fluvastatin 80 mg/day in patients with coronary angioplasty and demonstrated a reduction of 22% of the cardiovascular events.

The PROSPER Study (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) has evidenced a reduction of 24% of the coronary mortality

in old subjects treated with

pravastatin, compare to placebo.

The ASCOT Study (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) has been suspended before the prefixed term, because of the excess of benefits, in terms of cardiovascular events, found in the group treated with atorvastatin 10 mg. In this study the subjects were affected by hypertension with medium moderate cardiovascular risk (even if they presented other 3 risk factors). The reduction of the cardiovascular risk has been of approximately 36% for an absolute risk at three years of the population who didnâ&#x20AC;&#x2122;t assume statins of approximately 3,7%.

Another intervention study with statins the MRC/BHF Heart Protection Study (HPS) has enrolled the greater number of patients at high cardiovascular risk (approximately 21,000) randomised to placebo or simvastatin 40 mg. All the groups of patients, comprised those with normal or low LDL-cholesterol levels, had a great simvastatin in terms of mortality reduction,

benefit from the treatment with

for cardiovascular causes and all causes.

Moreover it is very important to mention that the obtained benefit was proportional with the reduction of LDL cholesterol during the study.

The CARDS Study (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) has been realized on approximately 3,000 diabetic subjects with moderate dyslipidemia and at least a second risk factor. The study previewed treatment with atorvastatin 10 mg and has had a medium followup of 3,9 years. At the end of the period of observation, it has been evidenced a significant reduction of the fatal and non fatal cardiovascular events of approximately 37% for a global incidence in the control group of approximately 9%.

243

More recently

it has been published the TNT Study (Treating to New Target) a

randomised, double blind study, in secondary prevention, that compared in 10,000 subjects approximately, the efficacy of atorvastatin 10 mg/day vs atorvastatin 80 mg/day, in subjects with LDL cholesterol levels lower than 130 mg/dL with a follow-up period of approximately 5 years.

A major reduction of LDL cholesterol of 22% approximately, leaded to a greater reduction of the cardiovascular events of 21%. In this study, several subgroup analyses were done and better outcomes in terms of cardiovascular events were observed in the group treated with 80 mg vs 10 mg of atorvastatin. This resulted valid for the diabetic subjects or affected by metabolic syndrome and for cardiac insufficiency hospitalisation.

The PROVE-IT Study (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy TIMI 22) is a comparison study between Pravastatin 40 mg/day and Atorvastatin 80 mg/day, designed to demonstrate the non inferiority of Pravastatin, for the possible presence of pleiotropic effects. The study has enrolled approximately 4,200 patients with a follow up period of 24 months. During the study, the reduction of the LDL cholesterol with atorvastatin was significantly higher in confront of pravastatin, which leads to a significantly higher reduction of the primary end point in the atorvastatin group. This to demonstrate the role of the reduction of LDL cholesterol guiding the outcome of the studies.

The A to Z Study

has compared, with a rather complex design,

the treatment with

simvastatin 20 mg/day vs. simvastatin 80 mg/day in approximately 4,500 subjects in secondary prevention. The reduction of LDL cholesterol was rather modest in both arms of the study approximately 18%, to which corresponded a non significant primary end point of approximately 12%. Recently it has been published the IDEAL Study which compared efficacy of the treatment with simvastatin 20mg vs. atorvastatin 80mg in approximately 8,900 patients with myocardial infarction.. In front of a medium reduction of approximately 20%... it has been observed an approximately 12% reduction of the primary end point, a 13% of reduction of the major cardiovascular events and of 16% of all the CHD classifiable events.

The CORONA Study has been realized in subjects with cardiac insufficiency III class NYHA, in elderly subjects, more than 70 years, comparing the efficacy of 10mg rosuvastatin versus placebo.

The study outcomes were recently published and documented a small and non significant benefit for the primary end point, as for the secondary ones. However, the necessity for the hospitalisation of the patients for cardiac insufficiency was significantly reduced in subjects treated with rosuvastatin, according to the TNT study data.

244

A recent prospective analysis of the 14 main trials with statins in approximately 90,000 subjects has demonstrated a 23% reduction of the incidence of major coronary events and a 21% reduction of the major cardiovascular events corresponding to a reduction of LDL cholesterol of 1 mmol/L (approximately 39 mg/dL). The constant benefits of cholesterol lowering were demonstrated in a subanalysis of the PROOVE-IT study in which the benefits are present until the base line values of LDL cholesterol of 60 mg/dL. The MEGA Study an open label randomised study, enrolled approximately 7,600 patients in primary prevention with relatively low cardiovascular risk, treated with diet or pravastatin (10-20 mg). A reduction of approximately 18% of LDL cholesterol was observed with a significant reduction of cardiovascular events (-33%) and a reduction of the total mortality at the limit of significance.

Therefore, these studies confirm the concept of the â&#x20AC;?lower the betterâ&#x20AC;? as far as the reduction of cholesterol levels are concerned. Finally, a metaanalysis of all the lipid lowering trials (so independent of the treatment type), demonstrates analogous results, suggesting effects connected to the reduction of LDL cholesterol levels and not to the type of drug and/or intervention used.

JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) is one study from the global research initiative known as the GALAXY programme, which has now recruited more than 64,000 patients from 55 countries worldwide, to investigate the impact of rosuvastatin on cardiovascular risk reduction and patient outcomes. The study was designed to determine if treating patients with no evidence of pre-existing cardiovascular disease and low to normal LDL-C but elevated C-reactive protein (CRP) with rosuvastatin 20mg once daily would reduce major cardiovascular events.

CRP is a recognized marker of inflammation and is associated with an increased risk of atherosclerotic cardiovascular events.

In total, the trial included 15,000 males aged 50 years and older and females aged 60 years and older with no history of MI, stroke, or arterial revascularisation and LDL-cholesterol levels <130 mg/dL. Patients were considered at risk for coronary heart disease on the basis on their elevated CRP levels. The study was stopped recently because of the unequivocal evidence of a reduction in cardiovascular morbidity and mortality amongst patients who received rosuvastatin when compared to placebo.

245

Ezetimibe In the past few years, an innovative approach to cholesterol-lowering therapy has been introduced. Ezetimibe is the first drug in a class of cholesterol-lowering agents with a mechanism of action that is very different from other lipid-lowering therapies, including bile acid sequestrants (Figure 5).

By inhibiting cholesterol absorption at the level of the brush border of the intestine, ezetimibe reduces the amount of lipoprotein cholesterol circulated to the liver. In response to reduced cholesterol delivery, the liver reacts by up-regulating LDL-C receptors, which in turn, leads to increased clearance of cholesterol from the blood. A major progress in the understanding of ezetimibeâ&#x20AC;&#x2122;s mechanism of action occurred in 2004 when Altmann et al. evaluated sequence data from human, rat, and mouse gastrointestinal cDNA libraries to identify proteins with features, such as transmembrane domains and known cholesterol sensing motifs, that would be expected to be seen in a putative cholesterol transporter. Interestingly, ezetimibe has also been suggested to block the uptake of oxidized LDL by human macrophages through inhibition of both NPC1L1 and ANX2/CAV1, suggesting that the actions of this agent may extend beyond the intestinal epithelium. Aminopeptidase N (CD13) in the brush-border membrane may represent an additional molecular target for ezetimibe. Ezetimibe has been shown to bind to aminopeptidase N thereby blocking the endocytosis of cholesterol from micelles in the intestinal lumen. Additional evidence has come from in vitro binding assays that tested directly the interaction between the drug and NPC1L1. Ezetimibe glucuronide bound specifically to a single site in intestinal epithelial brush border membranes and in embryonic kidney cells engineered to express NPC1L1. Furthermore, the binding affinities of ezetimibe and its analogs to recombinant NPC1L1 were indistinguishable from those observed for native enterocyte membranes. Values for the dissociation constant of ezetimibe glucuronide for NPC1L1 were evaluated in intestinal enterocyte membranes and human embryonic kidney cells engineered to express NPC1L1 from various species. The binding affinities were highest for rhesus monkey compared with more moderate values for rat and human, with the lowest values reported for mouse, which also correlates well with the in vivo potency observed for ezetimibe across species. Furthermore, ezetimibe failed to affect cholesterol absorption in NPC1L1-null mice compared with wild-type mice. These results established NPC1L1 as ezetimibeâ&#x20AC;&#x2122;s target. Ezetimibe is rapidly metabolized in the intestine to its phenolic glucuronide; once glucuronidated, it is excreted in the bile, thereby delivering the drug back to the site of action. Cholesterol absorption studies indicated that the glucuronide appeared more potent than ezetimibe itself, and this is likely because glucuronidated 246

ezetimibe localizes more avidly to the intestine. Auto radiographic analysis demonstrated that drug-related material was located throughout the intestinal villi but concentrated in the villus tip. In humans, ezetimibe is rapidly absorbed and primarily metabolized in the small intestine and liver to its glucuronide, with little oxidative cytocrome P450-mediated metabolism.

Ezetimibe and its glucuronide undergo enterohepatic recycling and have a half-life of approximately 24 h in humans. Ezetimibe and/or the glucuronide metabolite are excreted in the feces (90%) and urine (10%). As ezetimibe does not influence the activities of cytocrome P450 enzymes, significant pharmacokinetic interactions with many medications have not been noted. Pharmacokinetic interaction studies of ezetimibe in humans have found no significant changes in the plasma levels of other medications, including statins (atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin), fibrates (gemfibrozil and fenofibrate), digoxin, glipizide, warfarin, and oral contraceptives (ethinyl estradiol and levonorgestrel).

Statins, which act by decreasing cholesterol synthesis, are the well established first-line treatment in most patients with hypercholesterolemia. However, in these patients, lipid goals are frequently not achieved due to: inadequate response to therapy, poor compliance or concerns regarding the increased potential for side effects at higher doses. Ezetimibe inhibits the intestinal absorption of cholesterol and can be used as adjunctive therapy to diet to lower cholesterol levels. It can either be co-administered with the statin dose or given as a fixeddose combination tablet containing ezetimibe and simvastatin. However, ezetimibe can also be given as monotherapy in patients who are intolerant to statins or in whom treatment with a statins is not appropriate.

In early clinical trials in which a group of patients with hypercholesterolemia were treated with a combination of ezetimibe and simvastatin, combination treatment resulted in incremental reductions in LDL-cholesterol compared with simvastatin monotherapy and ezetimibe monotherapy.

Studies with ezetimibe In patients with hypercholesterolemia not at goal on statin therapy alone, the ezetimibe add-on to statin for effectiveness (EASE) trial demonstrated that co-administering ezetimibe (10 mg) with any dose of statin reduced LDL-cholesterol levels by an additional 25%, compared with the usual 6% attained by doubling the statin dose and improved the LDL-cholesterol goal attainment from 20% on statin monotherapy to 71% vs. 18.9% on statin alone, P < 0.001. The benefits were consistent across the statin brand and dose subgroups, and in particular, the association of ezetimibe with atorvastatin (10â&#x20AC;&#x201C;80 mg), fluvastatin (20â&#x20AC;&#x201C;80 mg), lovastatin (20â&#x20AC;&#x201C; 247

80 mg), pravastatin (10â&#x20AC;&#x201C;80 mg), and simvastatin (10â&#x20AC;&#x201C;80 mg) were studied. Ezetimibe when co-administered with a statin was significantly better than placebo in increasing high density lipoprotein (HDL) cholesterol and reducing triglycerides, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B (P < 0.001 for all between-treatment differences). The superior reduction in LDL cholesterol with ezetimibe compared with placebo was consistent across all ages, men and women, and all ethnicities. Patients with diabetes or metabolic syndrome (including those with or without diabetes) who were randomized to ezetimibe had superior reduction in LDL cholesterol compared with placebo. These results suggest that ezetimibe/statin combination therapy may be used to achieve recommended lipid goals in patients who are not at goal on statin monotherapy.

Fibrates Fibrates (fenofibrate, bezafibrate and gemfibrozil ) represent another important hypolipidemic drug class (Figure 6). All these molecules derives from phenossic acid and are particularly effective in reducing triglycerides levels, while their effect on

the plasmatic levels of

cholesterol are much less marked. Another interesting effect of fibrates therapy is the increase of cholesterol HDL. Fibrates are eliminates as glucuronates by the kidney (60 to 90%) and as small percentage through the feces. The mechanism of action of fibrates on the lipoprotein metabolism has been recently explained at molecular level, and involved the activation of the PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptors), nuclear hormonal transcriptional factors, activated by fatty acids and their derivates. Three isoforms of PPAR have been identified ( , PPAR

and

), with different function and tissue distribution. While

is involved in the control of lipid and lipoprotein metabolism, PPAR

modulates

cellular differentiation, controls adipogenesis and insulin action.

Respect to statins, fibrates have a greater effect on plasma TG and HDL levels and a low effect on LDL levels: indeed, they reduce plasmatic VLDL by 40%, LDL by 0-10% and increase HDL levels by approximately 10%. Large VLDL are greater reduced (50%) respect to small VLDL ( 30%).

Fibrates reduce

ApoB by 0-13%, while apoA1 increases of

2-4%. Fibrates could be

associated with statins. In this case TG levels can be reduced of 50% and HDL can increase of 19-24%.

Activation of PPAR

by fibrates induces the transcription of several genes:

248

Apolipoprotein A-I and apolipoprotein AII. Fibrates increase the levels of apolipoprotein A-I (Apo A-I) of the 13-20% and of apolipoprotein

AII (Apo A-II) of 30%. Fibrates increases the levels of m-RNA and

secretion of Apo A-I by the liver carrying to an increase of the plasmatic levels of Apo A-I and HDL. Fibrates modulate also the expression of Apo A-II, another fundamental apolipoprotein of the HDL. In human hepatocytes and in a human hepatoblastoma cell line fibrates activate PPAR

that binds to PPRE situated in the promoter of the gene of Apo A-II,

modulating positively the transcription this gene.

Lipoprotein lipase Activation of PPAR

induces the expression of the lipoprotein lipase (LPL) in the liver,

carrying to an increase of the lipolysis. PPRE is present in the promoter of the LPL gene both in the man than in the rat. An increase of lipolysis induces an increase of the pre- -HDL, that are involved in the processes of the inverse cholesterol transport from the peripheral cells to the liver.

Scavenger receptor, class B, type 1.

Scavenger receptor class B type 1 (SR-B1) and its human homologous CLA- 1 are cell surface receptors and bind HDL with high affinity and mediate the uptake of cholesterol from HDL in the liver and in the steroidogenic tissues. Several studies have demonstrated that the cholesterol efflux mediated by HDL is correlated with the levels of SR-B1 expression suggesting that SR-B1 could promote cholesterol removal from peripheral cells ad from macrophages. This receptor plays therefore a fundamental role in the processes of inverse cholesterol transport. The treatment of human macrophages with PPARs activators induce the expression CLA-1 ; furthermore, SR-B1 can be induced in the aortas of apo-E knock-out mouse (an animal model of atherosclerosis) as a result of treatment with fibrates.

ATP-binding cassettes transporter 1 ATP-binding cassettes transporter 1 (ABCA-1) plays a fundamental role in the metabolism of the HDL, promoting efflux of cholesterol and phospholipids from the cells. Recently has been demonstrated that activation of PPAR by fenofibrate induces ABCA-1 mRNA and protein expression in human macrophages.

249

Through the modulation of these the 5 genes, fibrates influence the metabolism of HDL. They increase to the synthesis of HDL by inducing the expression of Apo A-I, Apo A-II and the lipoprotein lipase. Moreover, the increased expression of the HDL receptors: ABCA-1 and SR-B1/CLA-1, influences the processes of inverse cholesterol transport favouring the efflux of cholesterol from the peripheral cells and its uptake in the liver. The effects of the fibrates on the lipid profile through the activation of the PPARs increase the protecting effect of the HDL and therefore increase he clinical benefits.

Activation of PPAR

induced by the fibrates increases the uptake and the catabolism of fatty

acid (FA) carrying to a reduction of the plasma levels of triglycerides and VLDL. The intracellular levels of FA are controlled by the regulation of the cellular uptake; fibrates modulate this process increasing the expression of fatty acids transporter 1 (FATP1) and of FA translocase (the FAT/CD36).

The induction of acil-CoA-synthetase (ACS) catalyses the esterification of fatty acids favouring their cellular retention. Also the mitochondrial protein involved in the uptake and in the metabolism of fatty acids are regulated by fibrates, like the carnitine palmitoyltransferase I and II, and several enzymes involved in the beta oxidation. Intravascular lipolysis is regulated

by LPL. Fibrates control the activity of LPL inducing its expression, and inhibiting the expression of ApoCIII, a LPL inhibitory protein, with consequent increase of the clearance of VLDL and of the lipoproteins remnants.

Numerous other genes that are involved in the processes of atherogenesis at the level of the vessel wall and in the mechanisms of coagulation and fibrinolysis are modulated by fibrates.

In particular the therapy with fibrates induce: â&#x20AC;˘

reduction of the activity of the CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein) (protein involved in the transport of cholesterol ester) and with a consequent variation of LDL composition. Indeed, CETP facilitates neutral lipid exchange between circulating lipoproteins. The reduction of the activity of the CETP determines an increase of HDL and a reduction of the small and dense LDL, probably due to an increase of their catabolism. The activity of the CETP diminishes as a result of fenofibrate and bezafibrate treatment, probably as consequence of the reduction of lipoproteins rich in TG;

â&#x20AC;˘

reduction of the susceptibility of LDL, VLDL and remnants to the oxidation. This effect correlates is with the reduction of the lipid substrate available for the oxidation due to the modifications of the lipoprotein composition in fatty acids, making them more resistant to oxidative stress.

250

â&#x20AC;˘

reduction of the plasmatic levels of fibrinogen of the 12-25%, (gemfibrozil provokes an light increase). The variations of the plasmatic levels of fibrinogen do not seem to correlate with the changes of the plasmatic lipids or with values of PCR (C reactive protein );

â&#x20AC;˘

direct effects on the atherosclerotic lesions. The fibrates, activating the PPARs expressed in the endothelium, in the smooth muscular cells and in the macrophages, can modulate the inflammatory response of the vascular wall. In the smooth muscular cells, gemfibrozil and fenofibrate, reduce the production of IL-6, IL-1, cytokines involved in the modulation of the immune and inflammatory response, and of the 6chetoPGF1 . In vitro, in macrophages, the production of NO-synthase seems to be inhibited by a synthetic agonist of PPAR . Also PPAR

ligands show an anti-

inflammatory effect in the atherogenesis with restoration of the endothelial function.

The PPARs ligands as the fibrates have therefore several beneficial effects on the arterial wall that are partially independent by their hypolipidemic effectiveness.

The fibrates can be used as first chosen therapy in primary hypertriglyceridemia, in the mixed

hyperlipidemia and in combination with statins in the patients with familiar

hypercholesterolemia. Secondary dyslipidemia in which the fibrates can have particular indications are: diabetes, metabolic syndrome with insulin-resistance, obesity, renal insufficiency (patients with macro-proteinuria, nephropathy, haemodialyzed post transplant), patients HIV positive in therapy with the protease inhibitor. Fibrates are generally well tolerate but occasionally some side effects can be observed. For example, in the course of therapy with clofibrate, has been described episodes of nausea, diarrhoea, rash cutaneous, asthenia, impotence with reduction of the libido. With a stimated frequency, has also been noticed the appearance of muscular pains accompanied with the elevation of the plasma level of CPK (creatine-phospho-kinase). Moreover, therapy with clofibrate

increases the

lithogenicity of the bile and has been associated to an increased incidence of cholelithiasis and cholecystitis. The side-effects observed at muscular level (myalgia, CPK increase) are observed very rarely in mono-therapy with fibrates while in patients in which fibrates are associated with statins the presence of the toxic effects is observed in 2% of the cases and are generally reversible.

251

Studies with fibrates The Helsinki Heart Study is one of the first among the

fibrates intervention studies,

designed to demonstrate the efficacy of these drugs on the reduction of the coronary events.

4,081 subjects were enrolled, male sex, age comprised between 40 and 55 years, affected by dyslipidemia ( non-HDL ≥ 200 mg/dL), without history of CHD or peripheral artery disease, and randomised to the assumption of gemfibrozil 600 mg x 2/day or placebo. In the treated group with the active drug it has been observed a significant increment of the levels of HDL cholesterol , a significant

reduction of total cholesterol , LDL cholesterol, non-HDL

cholesterol, triglycerides and a significant reduction of the coronary events (p < 0,02) in confront to the placebo group.

The beneficial effects were visible after the beginning of the second year of treatment. There were no significant differences for the total mortality, l’incidence of neoplasy and side effects in both groups.

The VA-HIT Study (Veterans Affaire High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) have evaluated the efficacy of gemfibrozil 1,200mg/day vs. placebo in 2,531 male CHD affected patients, with HDL cholesterol levels < 40mg/dL and LDL cholesterol levels < 140mg/dL. After one year of follow up, a significant increment of HDL cholesterol and a significant reduction of triglycerides values were seen. No significant differences were seen in LDL cholesterol levels. After 5 years of follow up, a 22% reduction in relative risk of primary end point (combined incidence of non fatal myocardial infarction and coronary death), (p=0,006) and of 24% (p<0,001) of coronary death, non fatal infarction and ictus were observed. The all causes mortality and the incidence of neoplasy were overlapped in both groups.

More recently

the FIELD Study was published (Fenofibrate Intervention and Event

Lowering in Diabetes).The aim of the study was to evaluate the efficacy of the treatment with fenofibrate in a large number of diabetic patients, most of them without history of cardiovascular pathology. 9,795 diabetic subjects were enrolled (7,664 subjects without cardiovascular pathology), age between 50 and 75 years, without a clear indication of hypolipidemic therapy, with total cholesterol values between 115 and 250 mg/dL; Total Cholesterol/HDL Cholesterol ≥4; Triglycerides >90mg/dL , were randomized to 200md/day fenofibrate or placebo treatment.

After 5 years of observation in the fenofibrate group the incidence of non fatal IMA (p=0,01) has been significantly reduced despite of the other primary end points (coronary events and coronary deaths); between the secondary end points a significant reduction of the coronary 252

revascularization procedures

(p=0,003) and of the cerebrovascular events were seen

(p=0,035).

Probably this results of the study are â&#x20AC;&#x153;masked" from the prescription after the randomization of other hypolipidemic treatment (statins) in the placebo group (17%) in confront of the randomized group to active drug (8%); in fact, after adjustment for the use of statins, a 19% reduction of the primary end point (p=0,01) was observed in the group assigned to fibrate in confront of the placebo group. The last data of particular interest was that for the first time, a hypolipidemic treatment permitted a reduction of the albuminuria progression and the necessity of the laser treatment has for retinopathy in a significant manner.

Ionic exchange resins.

Ionic exchange resins are molecules kidnapping biliary acids that consequently will not be absorbed from the gastroenteric tube. Colestyramine is the chloride salt of an anionic exchange basic resins. The colestipol chloridrate is a co-polymer of the diethylpentamine and of the epichlorohydrin. Another important ionic exchange resin is colesevelam. Resins are hydrophilic but water insoluble. They are not attacked from digestive enzymes, remain unmodified in the gastroenteric tract and are not absorbed. The use of ionic exchange resins are indicated in subjects with intolerance to statins or to other hypolipidemic drugs or in association with statins in subjects in which the monotherapy does not allow to reach the therapeutic goal.

Resins reduce plasma concentration of cholesterol thanks to their ability to reduce the level of plasma LDL. The reduction of LDL concentration is present after 4-7 days and reach the 90% of its maximal effect within two weeks. The intensity of the effect on LDL is proportional to the dose used, and anyhow is maximally around to 20%. During the first weeks of therapy with resins the greater part of the patients show an increase of about 5-20% of the plasmatic concentration of triglycerides (VLDL); this increase disappear gradually and the levels of VLDL often return to the pre-therapeutic values within 4 weeks.

A recently available resins, colesevelam, show a better tolerability other than good effectiveness.

Nicotinic acid and derived.

Pharmacologic doses of nicotinic acid markedly reduces plasma triglycerides and increase plasma HDL. Interventional studies have demonstrated its effectiveness in the reduction of the atherosclerotic lesions evaluated by angiography and reduces the incidence of 253

cardiovascular events. The low tolerability observed at the high doses has always limited the use of the drug. Are now available molecules in retard formulation (Niaspan) that seem to reduce the incidence of adverse events and over all are in development a new drug that associates to the nicotinic acid a D2 prostaglandin-receptor blocking molecule (laropiprant) that mitigates dramatically the flushing induced by nicotinic acid.

New drugs: Inhibitors of ACAT The Acyl-coenzyme A:colesterol-aciltransferasi (ACAT) has been recently considered as a potential therapeutic target for atherosclerotic disease prevention. Such enzyme is present in numerous kind of tissues in which a form of the cholesterol accumulation (storing) is expected, including the intestinal wall, the hepatic parenchyma and the macrophages isolable from arterial walls. The accumulation of the cholesterol esters at the level of macrophages requires, in fact, the ACAT presence, which, in every respects, induces the formation of the so-called ones "foam cells"; moreover, that enzyme is involved in the synthesis of VLDL by the liver.

Several pre-clinical studies have demonstrated that inhibitors of the ACAT produces a reduction of cholesterol esters (level) and macrophages into aortic and femoral atherosclerotic lesions. Parallel studies in vitro on human macrophages have shown the inhibition of the foam cells formation and the decreasing secretion of lipoproteins containing ApoB by liver.

In a first study on 130 men and women with hyperlipidemia hypo-alfalipoproteinemia, avasimibe (the main exponent of such drug category) 50-500 mg daily reduced significantly the level of cholesterol VLDL and plasmatic triglycerides. Nevertheless the levels of total, LDL and HDL cholesterol have been maintained on the starting values.

Recently have been published the data of a study designed to estimate the avasimibe effectiveness on the progression of the coronary atherosclerotic plaques (measured by intravascular ultrasound); in subjects with hypercholesterolemia a treatment with 50 -250- 750 mg daily of that drug, after 24 months, lead to any substantial modifications of atherosclerotic plaques, if compared with the placebo.

Inhibitors of CETP Recent studies carried out with inhibitors of the CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein) have highlighted a substantial increase of the cholesterol HDL level (approximately 40% for subjects following a mono-therapy and 60% for patients with co-therapy with atorvastatin 20 254

mg/die) and decrement of LDL cholesterol level (17% in subjects with association therapy).

Moreover such drugs have showed, as result of analysis performed with nuclear magnetic spectrometry, a modification of the cholesterol distribution between HDL and LDL (volumetric increase of subclasses HDL and LDL).

The potential pro-atherogenic role of CETP has been intuited, for the first time, nearly 10 years ago, and in the same period has been developed the hypothesis of its inhibition as "antiatherosclerotic" therapy.

The atherogenic feature of such enzyme comes from its physiological action, corresponding to the transfer of the cholesterol esters from the HDL (considered protecting) towards VLDL and LDL (considered atherogenic). However it is right to remember that CETP can also be involved in the inverse transport of the cholesterol (from VLDL and LDL to the HDL), even if numerous studies performed with animals have shown anti-atherogenic effect due to its inhibition.

CETP is a hydrophobic glycoprotein, secreted mostly from liver, that can be found in the bloodstream linked mainly to HDL; it promotes the exchange and redistribution of cholesterol esters, triglycerides and phospholipids among plasmatic lipoproteins. The global effect is a clear movement of cholesterol esters from the HDL to lipoproteins, rich in triglycerides, and to the LDL; together with a transfer of triglycerides from lipoproteins rich in triglycerides to LDL and HDL. In normal conditions the transfer of cholesterol esters CETP-mediated is relatively fast, if compared with catabolism of the HDL and LDL, consequently it result an equilibrium for the pool of cholesterol esters in these lipoproteins.

When the plasmatic levels of VLDL are normal, the transfer of cholesterol esters from the HDL is mostly addressed towards the LDL; inversely in the hyper-triglyceridemic patients, with elevates values of plasmatic VLDL (as for diabetic subjects), the cholesterol esters are preferentially re-directed towards these last lipoproteins, which become enriched of cholesterol, potentially more harmful than before. The transferring to the VLDL seems to be mainly active in post-prandial phase.

CETP contributes in several ways to the development of the atherogenic lipidic phenotype, among them the most relevant seem to be the transfer of cholesterol esters towards the VLDL, becoming therefore atherogenic, and its interaction with the lipase of the triglycerides, that leads to the formation of small and dense LDL and HDL. Numerous animal species, among them mouse and rats, do not possess any genes codifying for CETP; the introduction of a human gene codifying for such protein in the genetic 255

patrimony of one of the animals above mentioned leads to a dose-dependent reduction of cholesterol HDL values together with a moderate increment of cholesterol VLDL-LDL and the premature formation of "fat strikes".

In rabbits feeds with cholesterol rich diet the inhibition of the CETP has lead to a reduction of the plasmatic cholesterol, an increase of HDL cholesterol and a decreasing of nearly 70% of the lesion atherosclerotic at aortic level.

In humans, conditions of congenital deficits of CETP exists, due to numerous mutations at level of the gene sequence involved in its synthesis. The deficit of CETP in humans is associated generally with an increase of the HDL cholesterol values and a reduction of plasmatic ApoB values (reduced synthesis and accelerated catabolism, consequent to an increase expression of the LDL receptor at hepatic level).

The correlation between the congenital deficits of CETP and atherosclerotic disease is really complex; i.e. in Honolulu Heart Study many patients resulted heterozygote for mutation D442G of the gene coding the CETP; for those in which the values of HDL cholesterol were included within 40 and the 60 mg/dL range the risk of CHD resulted higher (even if the sample size was too much low to be considered statistically significant), in opposition to those with cholesterol HDL level >60 mg/dL. Other studies have demonstrated a substantial reduction of the risk for CHD in subjects with a mutation of the gene coding CETP and a cholesterol HDL value >80 mg/dL. Starting from 2003 a new inhibitor of the CETP has began the experimentation phase (II) on humans and it is given to healthy subjects, moderately hyper-cholesterolemic; the administering of inhibitor has allowed a reduction of 37% for the plasmatic activity of the CETP, an increment of 34% of the HDL cholesterol level and a parallel decrement of 7% for LDL cholesterol values.

More recently, a study using a new inhibitor of the CETP (torcetrapib 120 or 240 mg/die) has been carried out on 19 subjects with low HDL cholesterol values; 9 of them were already treated with atorvastatin 20 mg/die. The result was an increase in HDL cholesterol values of 61% and 46% (respectively for subjects not treated with atorvastatin and those already subjected to the therapy) and a reduction of 17% of cholesterol LDL values in subjects already treated with atorvastatin.

A series works of have been published on torcetrapib demonstrating, substantially, the ineffectiveness of the molecule, against a remarkable increment of HDL cholesterol, in reduction of cardiovascular events and progression of atherosclerotic lesions, against an increase of mortality due to all the causes mentioned in the Study ILLUMINATE. However 256

such positive results will have to be confirmed in future, by studies taking in consideration the effectiveness on the prevention of the coronary events.

Stimulators of ABCA1 (ATP-binding cassettes transporter A1) ATP-binding cassette transporter A1 is a transmembrane protein involved in the "inverse transport of the cholesterol" (peripheral tissues â&#x2020;&#x2019; liver), promoting also the effusion of cholesterol esters from the arterial wall. Numerous studies performed on transgenic mouse have highlighted how a decrease of the protein functionality is causative of a drastic lowering of plasmatic cholesterol HDL (protecting towards atherosclerotic pathology) and of the development of premature atherosclerosis; contrariwise its promotion induces an increase of cholesterol effusion from the macrophages at the arterial wall level and to a reducing in the development of atherosclerotic lesions. Moreover, such protein seems to be involved in the intestinal absorption of the cholesterol. Up today, numerous mutations of the relative gene have been documented, correlated to some typical phenotypes, like ipo-alfalipoproteinemia familiar (the FHA) and Tangierâ&#x20AC;&#x2122;desease, both characterized from extremely low levels of cholesterol HDL. Starting from such physiopathological assumptions, recently, the interest has been directed to drugs potentially able to promote the expression or functionality of ABCA1.

During the two last years new data have been publishes relative to studies performed on animals involving the use of fibrates that, acting to level of the PPARÎą receptor, would seem to reduce the intestinal absorption of the cholesterol in the rats, independently from the amount of cholesterol assumed with the diet; currently are being in study agonists of PPAR receptors different from the fibrates. Even more recently have been publishes data concerning the effect of probucolo and of inhibitors of the HMG-CoA-reduttasi on functionality and the tissue expression of ABCA1, either in vivo and in vitro. Both drugs seem to inhibit the expression of the protein (the statins exclusively in vitro, the probucol also in vivo, carrying to an light reduction of HDL cholesterol in treated subjects). Also such therapeutic approach requires to be supported with future intervention studies.

Conclusions In the last years the hypolipidemic therapy has achieved really important progresses. On one hand have been accumulated the evidences concerning therapeutic interventions enforcing the concept that a therapy oriented to reduce the cholesterol level must be directed, in function of the cardiovascular risk, to ambitious goals which, till some years ago, seem to be unreachable 257

The more and more effective drug availability allows us to watch with a greater optimism to these possibilities, also taking advantage from the concept of the association between drugs with complementary mechanisms of action, a not usual approach in the hypolipidemic therapy but widely used in other fields for the control of factors of cardiovascular risk, which as an example the hypertension. Finally new perspectives are being opened to the hypolipidemic therapy by the development of new molecule that interferes with mechanisms involved in the intra and extra-cellular metabolism of the cholesterol.

258

Figure 1. Reduction in incidence of major coronary events and mean absolute LDL-C reduction at 1 year (Meta-analysis of 14 trials, n=90.056, 1994-2004) (Lancet 2005, 366:1267-1278).

Figure 2. Overview of the principal steps in the intestinal absorption of cholesterol (C). The intraluminal phase involves the digestion/hydrolysis of dietary lipids and micellar solubilization of cholesterol. The membrane transport phase involves cholesterol release from micelles at the brush border membrane and uptake into enterocytes via several sterol transporters, including Niemann-Pick C1like 1 protein (NPC1L1), aminopeptidase N (CD13), 259

and annexin-2/caveolin-1 (ANX2/CAV1). The brush border membrane also contains ATPbinding cassette (ABC) transporters (ABCG5 and ABCG8), which primarily move plant sterols and to a lesser extent cholesterol out of the enterocytes.

Figure 3. Statins: chemical structures.

Figure 4. Statins: chemical structures.

260

Figure 5. Ezetimibe (SCH 58235) and its Metabolite (SCH 60663) The main route of metabolism for ezetimibe is glucuronidation followed by enterohepatic recirculation.

Figure 6. Fibrates: chemical structures.

261

References Ballantyne C, Houri J, Notarbartolo A et al. Effects of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: A prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003; 107: 2409-2415.

Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, Grundy SM, Kastelein JJ, Komajda M, Lopez-Sendon J, Mosca L, Tardif JC, Waters DD, Shear CL, Revkin JH, Buhr KA, Fisher MR, Tall AR,Brewer B; ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med. 2007 Nov 22; 357(21): 2109-2122.

Berge KE, Tian H, Graf GA, et al. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters. Science 2000; 290: 1771-1775.

Bloomfield Rubins H, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB, Faas FH, Linares E, Schaefer EJ, Schectman G, Wilt TJ, Wittes J, for the Veteran Affairs Hig hDensity Lipoprotein Chotesterol Intervention Trial Study Group. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Eng J Med 1999; 341: 410-418.

Bocan TM, Krause BR, Rosebury WS, Lu X, Dagle C, Bak Mueller S, Auerbach B, Sliskovic DR. The combined effect of inhibiting both ACAT and HMG-CoA reductase may directly induce atherosclerotic lesion regression. Atherosclerosis. 2001 Jul; 157(1): 97-105.

Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, Bloedon LT, Digenio AG, Clark RW, Mancuso JP, Rader DJ. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med. 2004 Apr 8; 350(15): 1505-1515.

Brousseau ME. ATP binding cassette transporter A1, fatty acids, and cholesterol absorption.

Curr Opinion Lipidol. 2003; 14 (1): 35-40.

Cholesterol Treatment Trialistsâ&#x20AC;&#x2122; (CTT) Collaborators Lancet 2005; 366: 1267-1278.

Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HAW, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Fulier JH, on behalf of the CARDS investigatore.

Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atowastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebocontrolied trial. Lancet 2004; 364: 685-696.

Deedwania P, Barter P, Carmena R, Fruchart JC, Grundy SM, Haffner S, Kastelein JJ, LaRosa JC, Schachner H, Shepherd J, Waters DD; Treating to New Targets Investigators.

Reduction of low-density lipoprotein cholesterol in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome: analysis of the Treating to New Targets study. Lancet. 2006 Sep 9; 368(9539): 919-928.

Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al (1998). Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of the AFCAPS/ TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 279: 16151622.

Ford I, Murray H, Packard CJ, Shepherd J, Macfarlane PW, Cobbe SM; West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Long-term follow-up of the West of Scotland Coronary Prevention Study. N Engl J Med. 2007 Oct 11; 357(15): 1477-1486.

Heart Protection Study Collaborative Group (2002). MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Lancet. 360: 7-22.

Hovingh GK, Van Wijland MJ, Brownlie A, Bisoendial RJ, Hayden M, Kastelein JJ, Groen AK. The role of ATP binding cassette transporter A1 and cholesterol efflux in familial hypoalphalipoproteinemia.

262

Khush KK, Waters DD, Bittner V, Deedwania PC, Kastelein JJ, Lewis SJ, Wenger NK. Effect of high-dose atorvastatin on hospitalizations for heart failure: subgroup analysis of the Treating to New Targets (TNT) study. Circulation. 2007 Feb 6; 115(5): 576-583.

Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Böhm M, Cleland JG, Cornel JH, Dunselman P, Fonseca C, Goudev A, Grande P, Gullestad L, Hjalmarson A, Hradec J, Jánosi A, Kamenský G, Komajda M, Korewicki J, Kuusi T, Mach F, Mareev V, McMurray JJ, Ranjith N, Schaufelberger M, Vanhaecke J, van Veldhuisen DJ, Waagstein F, Wedel H, Wikstrand J; CORONA Group.

Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med. 2007 Nov 29; 357(22): 2248-2261.

Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med. 1999; 341: 498-511.

Knopp RH, Gitter H; Truitt T et al. Effects of ezetimibe, a new selective cholesterol absorption inhibitor, on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J. 2003; 24: 729-741.

La Rosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Heiner Greten DP, Kastelein JJP, Shepherd J, Wenger NK, for the Treating to New Tarqets (TNT) Investigators. Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stabie Coronary Disease. N Engl J Med I 2005; 352: 1425-1435.

Manninen V, Elo MO, Frick MH, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P et al. Lipid alterations and decline in the incidente of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study.

JAMA 1988; 260: 641-651.

Nakamura H, Arakawa K, Itakura H, Kitabatake A, Goto Y, Toyota T, Nakaya N, Nishimoto S, Muranaka M, Yamamoto A, Mizuno K, Ohashi Y; MEGA Study Group. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. Lancet. 2006 Sep 30; 368(9542): 1155-1163.

O’Riordan Michael, JUPITER: Rosuvastatin significantly reduces cardiovascular morbidity and mortality. Source: www.The Heart.org.March 31, 2008.

Owen JS, Mulcahy JV. ATP binding cassette A1 protein and HDL homeostasis. Atheroscler Suppl. 2002 Dec; 3 (4): 13-22.

Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, Lytken Larsen M, Bendiksen FS, Lindahl C, Szarek M, Tsai J, for the Incrementai Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose Atorvastatin vs Usual-dose Simvastatin for Secondary Prevention After Myocardial Infarction. JAMA, 2005-294: 2437-2445.

Rader DJ. Inhibition of cholesteryl ester transfer protein activity: a new therapeutic approach to raising high-density lipoprotein. Curr Atheroscler Rep. 2004 Sep; 6(5): 398-405.

Repa JJ, Turley SD, Lobaccaro J-MA, et al. (2000). Regulation of absorption and ABC1mediated efflux of cholesterol by RXR heterodimers. Science. 289: 1524-1529.

Robinson JG, Smith B, Maheshwari N, Schrott H. Pleiotropic Effects of Statins: Benefit Beyond Cholesterol Reduction? A Meta-Regression Analysis. Journal of the American College of Cardiology 2005; 46, 10:1856-1862.

Sacks FM, et al. for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average choiesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: l00l-1009.

Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedei H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, östergren J, for the ASCOTinvestigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive

263

patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlied trial. Lancet 2003; 361:1149-1158.

Sheperd J, Cobbe SM, Ford I, et al, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-1307.

Shepherd J, Barter P, Carmena R, Deedwania P, Fruchart JC, Haffner S, Hsia J, Breazna A, LaRosa J, Grundy S, Waters D. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care. 2006 Jun; 29(6): 1220-1226.

Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623-1630.

Srivastava N. ATP binding cassette transporter A1 key role il cellular lipid transport and atherosclerosis.Mol.Cell.Biochem. 2002 Aug; 237 (1-2): 155-164.

Sudhop T, Lütjohann D, Kodal A, Igel M, Tribble DL, Shah S, Perevozskaya I, von Bergmann K. Inhibition of Intestinal Cholesterol Absorption by Ezetimibe in Humans.

Circulation. 2002; 106: 1943-1948.

Tardif JC, Grégoire J, L’Allier PL, Anderson TJ, Bertrand O, Reeves F, Title LM, Alfonso F, Schampaert E, Hassan A, McLain R, Pressler ML, Ibrahim R, Lespérance J, Blue J, Heinonen T, Rodés-Cabau J, for the Avasimibe and Progression of Lesions on UltraSound (APLUS) Investigators. Effects of the Acyl Coenzyme A:Cholesterol Acyltransferase Inhibitor Avasimibe on Human Atherosclerotic Lesions. Circulation. 2004; 110: 3372-3377.

The Expert Panel. Executive Summary of the Third Report of the NationalCholesterol Education Program. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (AdultTreatment Panel III). JAMA. 2001; 285: 2486-2497.

The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovasculari events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study). The Lancet November, 2005.

The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984; 251: 351-364.

The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-1357.

The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-1389.

Van der Steeg W, Kuivenhoven J, Klerkx A, Boekholdt S, Hovingh G, Kastelein J. Role of CETP inhibitors in the treatment of dyslipidemia. Curr Opin Lipidol. 2004 Dec; 15(6): 631636.

Van Heek M, France CF, Compton DS et al. In vivo metabolism-based discovery of a potent cholesterol absorption inhibitor, SCH58235, in the rat and rhesus monkey through the identification of the active metabolite of SCH48461. J Pharmacol Exp Ther. 1997; 283: 157163.

264

Σύγχρονες οδηγίες για την αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών Κλασικά και νεώτερα υπολιπιδαιμικά φάρμακα Εμμανουήλ Σ Γανωτάκης Εισαγωγή Η στεφανιαία νόσος (ΣΝ) εξακολουθεί να παραμένει η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνητότητας στις ΗΠΑ, προσβάλλοντας περίπου 13 εκατομμύρια άτομα ή περίπου 7% του ολικού πληθυσμού.[1] Τα αυξημένα επίπεδα της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C) αποτελούν μείζονα τροποποιήσιμο παράγοντα κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου. Η Τρίτη Έκθεση της Επιτροπής Ειδικών για την διάγνωση, εκτίμηση και θεραπεία των υψηλών επιπέδων χοληστερόλης στους ενήλικες (ATP III) του Εθνικού Προγράμματος Επιμόρφωσης για τη Χοληστερόλη (NCEP) στηρίχθηκε σε δεδομένα κλινικών μελετών που έδειξαν τη σημασία της μείωσης των επιπέδων της LDL-C στην ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.[2] Η αρχική έκθεση καθόρισε τιμή στόχο για την LDL-C βάσει του καρδιαγγειακού κινδύνου. Έτσι ο στόχος LDL-C <100 mg/dl προτάθηκε για ασθενείς με τεκμηριωμένη ΣΝ ή ισοδύναμο ΣΝ (π.χ. σακχαρώδης διαβήτης).[2] Έκτοτε, δημοσιεύθηκαν πέντε μεγάλες κλινικές μελέτες με στατίνες που έδειξαν ότι η περαιτέρω μείωση της LDL-C σε χαμηλότερους στόχους, μπορεί να προσφέρει επιπλέον μείωση του κινδύνου. Βάσει αυτών των νέων δεδομένων το NCEP εξέδωσε αναθεωρημένες οδηγίες το 2004.[3] Σε άτομα χαμηλού κινδύνου δεν τροποποιούνται οι τιμές στόχοι ούτε οι τιμές ορόσημα για θεραπεία. Στα άτομα με μέτρια αυξημένο κίνδυνο (2+ παράγοντες κινδύνου και 10-ετή κίνδυνο 10-20%) στόχος της LDL-C είναι <130 mg/dl αλλά και η τιμή (στόχος) <100 mg/dl αποτελεί θεραπευτική επιλογή. Η έναρξη φαρμακευτικής αγωγής γίνεται αν η LDL-C είναι >130 mg/dl. Τέλος για τα άτομα πολύ υψηλού κινδύνου ο στόχος <70 mg/dl είναι μια θεραπευτική επιλογή. Τέτοιες περιπτώσεις είναι η εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος και πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου

265

(ιδίως σακχαρώδης διαβήτης), μεταβολικό σύνδρομο, οξέα στεφανιαία σύνδρομα, καθώς και μη ελεγχόμενοι παράγοντες κινδύνου (π.χ. κάπνισμα). Επίσης για άτομα μέτριου ή υψηλού κινδύνου, προτείνεται σαν ελάχιστη μείωση της LDL-C κατά 30%-40%, ανεξάρτητα από την τιμή έναρξης. Ο στόχος αυτός δεν είναι εφικτός πολλές φορές με μονοθεραπεία.[3] Πρόσφατη μελέτη ασθενών με δυσλιπιδαιμία και ΣΝ ή ισοδύναμο ΣΝ έδειξε ότι με μονοθεραπεία, <60% πέτυχε τον NCEP στόχο.[4] Για να περιοριστεί το θεραπευτικό αυτό χάσμα με μονοθεραπεία και για να αποφευχθεί η τοξικότητα που συχνά είναι δοσοεξαρτώμενη, ήλθε στο προσκήνιο η συνδυασμένη υπολιπιδαιμική θεραπεία σαν πιθανή στρατηγική αντιμετώπισης των δυσλιπιδαιμιών.[5,6] Εν τούτοις η χρησιμοποίηση συνδυασμένης υπολιπιδαιμικής θεραπείας και ιδιαίτερα ορισμένων φαρμάκων απαιτεί συνεχή παρακολούθηση, γιατί δεν είναι άμοιρη κινδύνων. Θεωρητικά, ο συνδυασμός φαρμάκων που στοχεύουν σε διαφορετικά επίπεδα του μεταβολισμού των λιπιδίων, μπορεί να πετύχει μεγαλύτερο υπολιπιδαιμικό αποτέλεσμα με μειωμένο ποσοστό τοξικότητας. Θεραπεία διαταραχών λιποπρωτεϊνών: Η θεραπευτική προσέγγιση ασθενούς με δυσλιπιδαιμία βασίζεται στην αναγνώριση του τύπου της διαταραχής των λιπιδίων και η θεραπεία προσαρμόζεται στην υποκείμενη διαταραχή. Δεν αρκεί όμως μόνο η αναγνώριση και ο καθορισμός της κατηγορίας των λιπιδίων που είναι αυξημένα, αλλά θα πρέπει να γίνει διερεύνηση του αν η διαταραχή είναι πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής. Αν η δυσλιπιδαιμία είναι δευτεροπαθής, τότε θα πρέπει να γίνει προσπάθεια διόρθωσης της υποκείμενης νόσου πριν από τη απόφαση για ειδική θεραπεία. Το γεγονός αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό αν η πρωτοπαθής νόσος είναι υποθυρεοειδισμός ή σακχαρώδης διαβήτης, δυο σχετικά συχνές παθήσεις που επηρεάζουν δραματικά τον μεταβολισμό των λιπιδίων. Η βάση και η αρχή της θεραπείας όλων των ασθενών με δυσλιπιδαιμία είναι η αλλαγή των διαιτητικών συνηθειών. Η αλλαγή αυτή, συμπεριλαμβάνει μείωση του συνολικού ποσού λίπους που προσλαμβάνεται, ιδιαιτέρως μείωση των κεκορεσμένων λιπών και του ποσού της χοληστερόλης της τροφής καθώς και περιορισμό των προσλαμβανομένων θερμίδων ιδιαίτερα σε παχύσαρκους ασθενείς.

266

Η σκέψη για έναρξη φαρμακευτικής αγωγής θα πρέπει να ληφθεί μετά από περίοδο 3-6 μηνών υγειονοδιαιτητικής αγωγής. Η λογική της φαρμακευτικής αγωγής βασίζεται στο γεγονός ότι με την ελάττωση των αθηρωματογόνων λιποπρωτεϊνών, προσδοκάται η μείωση του κινδύνου ανάπτυξης και εξέλιξης ή και της υποστροφής της αθηρωμάτωσης, με αποτέλεσμα η θεραπεία να διαρκεί θεωρητικά εφ’ όρου ζωής. Υπολιπιδαιμικά φάρμακα: Τα διάφορα υπολιπιδαιμικά φάρμακα που είναι σε ευρεία χρήση διακρίνονται ανάλογα με τους μηχανισμούς δράσης τους, σε εκείνα που προκαλούν (α) αλλαγή της σύνθεσης των λιποπρωτεϊνών, (β) αλλαγή του μεταβολισμού των στο μυϊκό ιστό, και (γ) αλλαγή της κάθαρσης των λιποπρωτεϊνών (πίνακας 1). Θα πρέπει να τονισθεί ότι τα φάρμακα αυτά δρουν στις λιποπρωτεΐνες, δηλαδή στα ‘οχήματα’ μεταφοράς των λιπιδίων πλάσματος. Έτσι οι ρητίνες και οι αναστολείς της 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλ-συνενζυμο Α αναγωγάσης (στατίνες), θα πρέπει να είναι φάρμακα πρώτης επιλογής όταν πρόκειται να αντιμετωπισθεί υπερχοληστερολαιμία οφειλόμενη σε αύξηση της LDL-C. Αντίθετα όταν η δυσλιπιδαιμία είναι αποτέλεσμα αύξησης των επιπέδων των τριγλυκεριδίων (TG), η κατηγορία αυτή είναι μάλλον ακατάλληλη.

1. Δεσμευτικά των χολικών οξέων (ΔΧΟ): Αποτελούν τους πρώτους παράγοντες που χρησιμοποιήθηκαν με επιτυχία στη θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας. Στη δεκαετία του 60 εμφανίσθηκε η cholestyramine, μια μη απορροφούμενη μη τοξική ιοντοανταλλακτική ρητίνη, η οποία έχει την ικανότητα να δεσμεύει τα χολικά οξέα. Αργότερα προστέθηκε μια δεύτερη ρητίνη με διαφορετική δομή, η colestipol και από το 2000 είναι διαθέσιμη η colesevelam. Μηχανισμός δράσης: Λόγω της ικανότητάς τους να δεσμεύουν τα χολικά οξέα και να δημιουργούν ένα αδιάλυτο σύμπλοκο, διακόπτουν τον εντεροηπατικό κύκλο των χολικών οξέων και αυξάνουν την αποβολή τους από τα κόπρανα.[7] Το γεγονός αυτό αυξάνει τη δραστηριότητα των LDL-υποδοχέων, οδηγεί σε αυξημένη πρόσληψη της LDL-C από την κυκλοφορία και μείωση των επιπέδων της.[8] Παράλληλα, σε μερικούς ασθενείς παρατηρείται αύξηση της σύνθεσης TG, λόγω της αυξημένης ηπατικής παραγωγής χοληστερόλης και έκκρισης πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL) υποδηλώνοντας κάποια σχέση μεταξύ του μεταβολισμού των χολικών οξέων με τη

267

σύνθεση των TG και της χοληστερόλης. Έτσι θα πρέπει να δίνονται με μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία γιατί μπορεί να επιδεινώσουν αυτή τη διαταραχή.[9] Ενδείξεις και αποτελεσματικότητα: Υπερχοληστερολαιμία που οφείλεται σε αύξηση της LDL-C (τύπος ΙΙα). Μεγάλος αριθμός καλά σχεδιασμένων μελετών έδειξε την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα τους. Μειώνουν την LDLC κατά 15%-30%, αυξάνουν ελάχιστα την υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη (HDL-C), ενώ τα TG συνήθως παραμένουν σταθερά ή αυξάνονται, ιδιαίτερα στα άτομα με μέτρια αύξηση TG έναρξης.[2] Η μείωση εκδηλώνεται στη πρώτη εβδομάδα της θεραπείας και φθάνει στο μέγιστο σε δυο εβδομάδες. Για την επίτευξη της μέγιστης δράσης τους απαιτούνται υψηλές δόσεις. Η ανεκτικότητα αποτελεί μείζονα φραγμό στη χρήση τους. Η cholestyramine και η colestipol κυκλοφορούν με τη μορφή σκόνης για να διαλύονται σε χυμούς ώστε να βελτιώνεται η συμμόρφωση, η colesevelam είναι διαθέσιμη με την μορφή δισκίων αλλά απαιτούνται 6 δισκία για την επίτευξη της μέγιστης μείωσης της LDL-C. Το ποσοστό διακοπής τους υπερβαίνει το 40% μετά από ένα χρόνο χρήσης.[10] Δρουν συνεργικά με άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα, έτσι η προσθήκη στατίνης προκαλεί περαιτέρω μείωση της LDL-C κατά 20%-25%, ενώ ο συνδυασμούς με νικοτινικό οξύ την μειώνει από 40%-50%. Τα ΔΧΟ είναι μη απορροφούμενες ρητίνες και έτσι τα καθιστά σχετικά ασφαλή όταν χορηγούνται σε παιδιά, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και γαλουχίας ή σε άτομα που απαιτείται συνδυασμένη θεραπεία για περαιτέρω μείωση της LDL-C. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Η πιο συνηθισμένη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η δυσκοιλιότητα, που έχει αναφερθεί σε ποσοστό από 10% έως 50%. Προδιαθεσικοί παράγοντες είναι η υψηλή δόση και η μεγάλη ηλικία. Στις περισσότερες των περιπτώσεων είναι ελαφρά και παροδική, ενώ σε μερικούς ασθενείς απαιτείται μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Έχουν επίσης παρατηρηθεί κοιλιακά άλγη, μετεωρισμός, ερυγές, ναυτία, έμετοι, ανορεξία και οπισθοστερνικό καύσος.[11] Επειδή η ολική δεξαμενή χολικών αλάτων δεν μειώνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας, δυσαπορρόφηση είναι ασυνήθης αλλά μπορεί να παρατηρηθεί σε μεγάλες δόσεις. Παρομοίως η απορρόφηση των λιποδιαλυτών βιταμινών συνήθως δεν διαταράσσεται, οπότε δεν χρειάζεται η

268

υποκατάστασή τους, παρόλο που έχει αναφερθεί υποπροθρομβιναιμία από μη απορρόφηση βιταμίνης Κ. Επειδή είναι ανιοντοανταλλακτικές ρητίνες, είναι δυνατόν να αυξήσουν την απορρόφηση χλωρίου με αποτέλεσμα την υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση, ιδιαίτερα στα παιδιά. Αντενδείξεις: Σε άτομα με υπερτριγλυκεριδαιμία, σε αρρώστους με πλήρη απόφραξη των χοληφόρων οδών, καθώς και σε άτομα με υπερευαισθησία σε οποιαδήποτε από τα συστατικά. Αλληλεπιδράσεις: Μπορεί να καθυστερήσουν ή να ελαττώσουν την απορρόφηση φαρμάκων που χορηγούνται ταυτόχρονα (κουμαρινικά, φυλλικό οξύ, σίδηρος, θυροξίνη, δακτυλίτιδα, διουρητικά, αμιωδαρόνη κλπ).[11] Θα πρέπει λοιπόν να χορηγούνται 1 ώρα πριν ή 4 ώρες μετά από την δόση των ρητινών.

2. Νικοτινικό οξύ: Το νικοτινικό οξύ ή βιταμίνη Β3, μετονομάστηκε σε νιασίνη το 1942 από το nicotinic acid vitamin για να μην δημιουργείται σύγχυση με τη νικοτίνη. Πρόκειται για πρόδρομη μορφή, ενζύμων που συμμετέχουν σε πολλές οξειδοαναγωγικές αντιδράσεις. Μηχανισμός δράσης: Παρά το γεγονός ότι χρησιμοποιείται σαν υπολιπιδαιμικό για πάνω από 50 χρόνια,[12] ο μηχανισμός δράσης της δεν είναι καλά γνωστός. Μεταβάλλει ευνοϊκά όλες τις μείζονες λιποπρωτεΐνες (HDL-C, LDL-C, και TG), και είναι το μόνο υπολιπιδαιμικό που μειώνει την λιποπρωτεΐνη (a) [Lp(a)]. Δρα ανατέλλοντας τη σύνθεση και έκκριση των VLDL από το ήπαρ, με αποτέλεσμα την μείωση των TG και LDL-C [13,14] Επιπλέον η νιασίνη αυξάνει τα επίπεδα της HDL-C.[14] Η δράση αυτή εκδηλώνεται μέσω μείωσης του καταβολισμού της απολιποπρωτεΐνης Α-1 και μείωσης των TG.[15] Τέλος η νιασίνη φαίνεται να μεταβάλλει το μέγεθος των LDL σωματιδίων (από μικρά πυκνά σωματίδια προς μεγάλα και λιγότερο αθηρωματογόνα).[16]

269

Το νικοτινικό οξύ ασκεί τη επίδρασή του στο λιπώδη ιστό, όπου προκαλεί καταστολή της λιπόλυσης και μείωση των επιπέδων των ελεύθερων λιπαρών οξέων (ΕΛΟ). Η δράση αυτή στα λιποκύτταρα ασκείται μέσω των ‘υποδοχέων’ του νικοτινικού οξέος. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων οδηγεί σε αναστολή της αδενυλ-κυκλάσης με αποτέλεσμα την μείωση των επιπέδων του κυκλικού-AMP κι έτσι την αναστολή της λιπόλυσης. Η μειωμένη παραγωγή και απελευθέρωση ΕΛΟ από τα λιποκύτταρα οδηγεί σε μείωση των διαθέσιμων λιπαρών οξέων στο ήπαρ για την σύνθεση TG και παραγωγή VLDL. Η μειωμένη αυτή παραγωγή των VLDL οδηγεί σε μείωση της παραγωγής και των LDL αφού ως γνωστό προέρχονται από αυτές. Ενδείξεις και αποτελεσματικότητα: Ενδείκνυται σαν φάρμακο πρώτης γραμμής για όλους τους τύπους υπερτριγλυκεριδαιμίας και υπερχοληστερολαιμίας. Όταν η δόση φθάσει >3gr τα επίπεδα TG μειώνονται σε ποσοστό από 20%-80%, με τη μεγίστη πτώση να παρατηρείται στους ασθενείς εκείνους με τα υψηλότερα επίπεδα TG έναρξης. Παράλληλα τα επίπεδα χοληστερόλης μειώνονται κατά 10%-40%, της LDL-C κατά 5%–25%, ενώ η HDL-C αυξάνεται κατά 15%-35%. Επιπλέον έχει αναφερθεί ότι είναι ο μοναδικός παράγων που μειώνει τη Lp(a) κατά 30%-39%.[2] Η δράση της στην ολική και LDL-C είναι ήπια, γίνεται όμως ιδιαίτερα αποτελεσματική όταν συνδυάζεται με κάποιον άλλο υπολιπιδαιμικό παράγοντα. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Στις υψηλές δόσεις που δίνεται σαν υπολιπιδαιμικό φάρμακο παρουσιάζει αρκετές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η πιο εμφανής και δραματική ανεπιθύμητη ενέργεια είναι το δερματικό ερύθημα (flush), με ή χωρίς κνησμό που εμφανίζεται μερικά λεπτά ή και ώρες μετά από την per os λήψη.[17,18] Το δερματικό αυτό ερύθημα αποτελεί μέρος της γενικότερης αγγειοδιαστολής. Η ασπιρίνη φαίνεται να ασκεί προστατευτική δράση και μπορεί να δίνεται 30min πριν από τη χορήγηση της νιασίνης. Ξηρότητα δέρματος, μελάχρωση και μελανίζουσα ακάνθωση αποτελούν άλλες δερματικές αλλαγές που παρατηρούνται καμιά φορά. Καρδιαγγειακό: αυξάνει η επίπτωση της κολπικής μαρμαρυγής και των κοιλιακών έκτακτων συστολών. Διάφορες εκδηλώσεις από το πεπτικό όπως, αυξημένη έκκριση γαστικού οξέος, διάχυτα κοιλιακά άλγη, ναυτία, έμετοι και διάρροιες, έχουν συσχετισθεί με την χορήγηση νιασίνης (10%-30%) και

270

αντενδύκνειται σε ασθενείς με ενεργό πεπτικό έλκος. Ο κίνδυνος για τρεις ακόμα σοβαρές παρενέργειες της ηπατοτοξικότητας [14,18], υπεργλυκαιμίας,[19] υπερουριχαιμίας και ουρικής αρθρίτιδας, αυξάνει στις υψηλές δόσεις της νιασίνης (>3gr). Η ηπατική δυσλειτουργία με αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης και των τρανσαμινασών υποστρέφει με τη διακοπή της θεραπείας, ενώ έχουν αναφερθεί περιστατικά με συμπτωματική ηπατίτιδα και ηπατική ίνωση. Αλληλεπιδράσεις: Δεν έχουν περιγραφεί αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, παρόλα αυτά έχουν παρατηρηθεί χαμηλά επίπεδα ολικής θυροξίνης σε ασθενείς με συνδυασμό νιασίνης με κολεστιπόλη.

3. Παράγωγα φιμπρικού οξέος (φιμπράτες): Στο τέλος της δεκαετίας του 1960 και για αρκετά χρόνια το πιο ευρέως συνταγογραφούμενο υπολιπιδαιμικό σκεύασμα ήταν η κλοφιμπράτη. Η χρήση της μειώθηκε δραματικά μετά από τα αποτελέσματα μελέτης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, στην οποία παρατηρήθηκε μείωση της ολικής χοληστερόλης κατά 9%, χωρίς να μειωθούν τα καρδιαγγειακά επεισόδια, ενώ αντίθετα αυξήθηκε η συνολική θνησιμότητα.[20] Η ήπια δράση στην LDL-C και η αυξημένη συχνότητα χολολιθίασης οδήγησαν στην εγκατάλειψη της. Διάφορα χημικά ανάλογα της κλοφιμπράτης έχουν αναπτυχθεί: η βεζαφιμπράτη, η φαινοφιμπράτη, η γεμφιμπροζίλη και η σιπροφιμπράτη. Μηχανισμός δράσης: Ο μηχανισμός δράσης τους είναι σύνθετος και περιλαμβάνει διάφορα βήματα του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών. Επηρεάζουν τους ορμονικούς πυρηνικούς υποδοχείς-α [peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-α)] [21] και την λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL). Η διέγερση της LPL αυξάνει την λυπόλυση και έχει σαν αποτέλεσμα την κάθαρση των πλούσιων σε TG λιποπρωτεϊνών.[22] Η αύξηση της HDL-C είναι αποτέλεσμα όχι μόνο της μείωσης των TG, αλλά και της αύξησης της σύνθεσης των απολιποπρωτεϊνών ΑΙ και ΑΙΙ, συνεπεία διέγερσης των PPAR-α υποδοχέων.[21] Η κύρια δράση τους αφορά την μείωση των TG. Συνολικά μειώνουν τα TG περίπου κατά 50%, αυξάνουν την HDL-C κατά 10%-20% και προκαλούν μικρή μείωση στην ολική χοληστερόλη.[2] Η δράση τους στην LDL-C εξαρτάται από το τύπο της δυσλιπιδαιμίας. Σε άτομα με αυξημένη

271

LDL-C (Τύπος ΙΙa) η θεραπεία με φιμπράτες μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της LDL-C (10%20%). Σε ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία (Τύπος IIb) η δράση είναι λιγότερο προβλέψιμη από μέτρια

μείωση

μέχρι

πιθανή

αύξηση

των

επιπέδων.

Ανάμεσα

σε

ασθενείς

με

υπερτριγλυκεριδαιμία (Τύποι IV και V) πιο συχνά παρατηρείται αύξηση των επιπέδων της LDLC [23] Επιπλέον μερικά δεδομένα υποστηρίζουν ότι η φαινοφιμπράτη και μπεζαφιμπράτη έχουν καλλίτερη δράση στην LDL-C από την γκεμφιμπροζίλη και την κλοφιμπράτη,[24] ενώ έχει παρατηρηθεί βελτίωση του μεγέθους των LDL-σωματιδίων.[25] Απορροφούνται γρήγορα και ικανοποιητικά (>90%) όταν χορηγούνται με τα γεύματα και λιγότερο ικανοποιητικά όταν λαμβάνονται με άδειο στομάχι. Στο πλάσμα είναι συνδεδεμένες με λευκωματίνη σε ποσοστό >95% και κατανέμονται ευρέως στους ιστούς και κυρίως στο ήπαρ, νεφρούς, έντερο. Ο χρόνος ημίσειας ζωής διαφέρει στα διάφορα σκευάσματα: έτσι για την gemfibrozil είναι 1.1h, για την bezafibrate είναι 2.1h, για την fenofibrate είναι 20h και για την ciprofibrate κυμαίνεται από 38-86h. Αποβάλλονται κυρίως από τους νεφρούς (60%-90%). Όλες οι φιμπράτες αυξάνουν τη συγκέντρωση της χοληστερόλης στη χολή και μειώνουν την έκκριση χολικών οξέων με αποτέλεσμα να προδιαθέτουν σε σχηματισμό χολολίθων. Ανεπιθύμητες ενέργειες και αλληλεπιδράσεις: Είναι γενικά καλά ανεκτές, με ποσοστό παρενεργειών περίπου 5%, οι οποίες είναι ήπιες και σπάνια χρειάζεται διακοπή της αγωγής. Οι πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι από το γαστρεντερικό σύστημα (κοιλιακά άλγη, διάρροια, ναυτία, έμετοι και αύξηση των τρανσαμινασών). Επίσης έχουν αναφερθεί κόπωση, κεφαλαλγία, αλωπεκία, μυαλγία, μυϊκές κράμπες, μυοπάθεια και σπάνια ραβδομυόλυση.[26,27] Δεδομένου ότι οι φιμπράτες έχουν μεγάλη συγγένεια με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, μπορεί να εκτοπίζουν άλλα φάρμακα (π.χ. σουλφονυλουρίες, φαινυντοΐνη, φουροσεμίδη) από τα σημεία δέσμευσής τους. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιπηκτικών και υπογλυκαιμικών αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγιών και υπογλυκαιμιών αντίστοιχα γιατί αυξάνει την δράση των φαρμάκων αυτών. Επίσης θα πρέπει να δίνονται με προσοχή σε άτομα με έκπτωση νεφρικής λειτουργίας.

4. Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (στατίνες): Οι στατίνες θεωρούνται ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία μείωσης της LDL-C και συστήνονται σε όλους τους ασθενείς με τεκμηριωμένη αθηροσκληρωτική νόσο. Σήμερα είναι διαθέσιμες 6

272

στατίνες – η lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin και rosuvastatin. Η cerivastatin αποσύρθηκε εθελοντικά από την αγορά το 2001, λόγω του σημαντικά αυξημένου αριθμού ραβδομυόλυσης σε σχέση με τις άλλες στατίνες.[28] Εξ αυτών οι τρεις πρώτες είναι παράγωγα μεταβολιτών μυκήτων, ενώ οι υπόλοιπες είναι συνθετικές. Η λοβαστατίνη και σιμβαστατίνη κυκλοφορούν σαν ανενεργείς λακτόνες και για να μετατραπούν σε δραστικά μόρια θα πρέπει να υποστούν υδρόλυση μέσα στα ηπατοκύτταρα, σε αντίθεση με τις λοιπές που είναι σε ενεργή μορφή. Μηχανισμός δράσης και μεταβολισμός: Δρουν αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση, ένα βασικό ένζυμο της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης.[29] Αποτέλεσμα της αναστολής αυτής είναι η μείωση των επιπέδων της ενδοκυττάριας χοληστερόλης που οδηγεί σε αυξημένη έκφραση των δραστικών LDL-υποδοχέων, με συνέπεια την επιτάχυνση της κάθαρσης των LDL-C από το πλάσμα.[29,30,31] Επίσης μπορεί να μειώσουν την παραγωγή και να αυξήσουν την κάθαρση των VLDL. Εκτός από την υπολιπιδαιμική τους δράση, βελτιώνουν την λειτουργία του ενδοθηλίου,[32] έχουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες [33] και αντιθρομβωτικές δράσεις.[34] Η απορρόφησή τους από το γαστρεντερικό ποικίλλει από 31% (λοβαστατίνη) μέχρι >90% (φλουβαστατίνη). Ο βαθμός της ηπατικής απέκκρισης επίσης ποικίλλει από 20%-25% (σεριβαστατίνη) μέχρι 79% (σιμβαστατίνη). Στο πλάσμα συνδέονται σε ποσοστό >95% με πρωτεΐνες εκτός της πραβαστατίνης (≈50%). Το ήπαρ είναι η κύρια οδός κάθαρσης των στατινών με εξαίρεση την πραβαστατίνη που αποβάλλεται κατά μεγάλο μέρος από τους νεφρούς. Αποτελεσματικότητα και δράση στα λιπίδια: Αποτελούν τα πιο δραστικά φάρμακα για την μείωση των επιπέδων της LDL-C (20%–55%). Επιπλέον μειώνουν τα TG (8%–30%), μέσω μειωμένης ηπατικής σύνθεσης της χοληστερόλης, δράση που είναι πιο εμφανής σε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία και αυξάνουν λίγο την HDLC (2%–10%).[35] Το βέλτιστο της δράσης όλων των στατινών εκδηλώνεται με εφ’ άπαξ βραδινή δόση. Στον πίνακα 2 φαίνεται η αποτελεσματικότητα των στατινών στις λιποπρωτεΐνες. Οι διάφορες στατίνες προκαλούν διαφόρου βαθμού μείωση της LDL-C. Η ανώτερη επιτρεπόμενη δόση της ατορβαστατίνης (80mg/d), προκαλεί 58% μείωση της LDL-C και είναι η μεγαλύτερη μείωση που

273

παρατηρείται από όλες τις άλλες στατίνες. Οι τιμές αυτές πιθανόν να επιτυγχάνονται λόγω μεγάλου Τ/2 της ατορβαστατίνης. Ανεπιθύμητες ενέργειες και αλληλεπιδράσεις: Γενικά οι στατίνες έχουν εξαιρετικά ασφαλές προφίλ και είναι γενικά καλά ανεκτές. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ήπιες και παροδικές. Ο ολικός ρυθμός διακοπής της θεραπείας συνεπεία των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι <4%.[36] Οι πιο συνηθισμένες είναι από το γαστρεντερικό σύστημα (δυσκοιλιότητα, ναυτία κοιλιακά άλγη, διάρροια). Οι πλέον είναι η μυοπάθεια και η αύξηση των τρανσαμινασών, οι οποίες είναι δοσοεξαρτώμενες.[37] Η επίπτωση της αύξησης των τρανσαμινασών πάνω από το τριπλάσιο είναι <3% και συνιστάται η μείωση της δόσης ή η διακοπή της θεραπείας [36,38] Η επίπτωση της μυαλγίας είναι παρόμοια με εκείνη του εικονικού φαρμάκου [39] αν και μη ειδικά μυϊκά άλγη είναι συχνά (5%) στις κλινικές μελέτες. Σπάνια παρατηρείται μυοσίτις (<0.2%) [38] η οποία εκδηλώνεται κλινικά με μυϊκά άλγη και εργαστηριακά με αύξηση των επιπέδων της κρεατινικής-φωσφοκινάσης (CK), και πολύ πιο σπάνια η θανατηφόρα ραβδομυόλυση (<1 θάνατος ανά εκατομμύριο συνταγογραφήσεων),[28] κνησμός, εξάνθημα (<0.3%), θρομβοκυττοπενία και αλλεργικές εκδηλώσεις. Με προσοχή θα πρέπει να συγχορηγούνται με κυκλοσπορίνη, φιμπράτες, μακρολίδες γιατί αυξάνεται ο κίνδυνος μυοπάθειας. Αντενδείξεις: Αλλεργία σε οποιοδήποτε συστατικό τους, ενεργός ηπατική νόσος, εγκυμοσύνη και θηλασμός. Λόγω περιορισμένης εμπειρίας η χορήγησή τους σε παιδιά θα πρέπει να γίνεται μόνο από ειδικούς.

4. Αναστολέας απορρόφησης της χοληστερόλης (εζετιμίμπη) Είναι το πιο πρόσφατο υπολιπιδαιμικό φάρμακο. Αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης στην ψηκτροειδή παρυφή του εντέρου (τροφής και εντερο-ηπατικού κύκλου) περίπου κατά 50%[40] χωρίς να επηρεάζει την απορρόφηση των λιποδιαλυτών βιταμινών, χολικών οξέων και TG.[41,42] Ο μηχανισμός δράσης της πιθανόν να εμπλέκει την πρωτεΐνη Niemann-Pick C1 like 1 (NPC1L1) ή μια πρωτεΐνη που σχετίζεται με την μεταφορά της χοληστερόλης.[43,44]

274

Η εζετιμίμπη σε δόση 10 mg ημερησίως μειώνει την LDL-C κατά περίπου 17% [45,46] με ελάχιστες αλλαγές στην HDL-C και τα TG.[47] Όταν χορηγείται σε συνδυασμό με στατίνη προσφέρει πρόσθετη μείωση της LDL-C κατά 12%-25% [37,41,48,49] και περαιτέρω μείωση της υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (hsCRP).[37] Η εζετιμίμπη έχει άριστο προφίλ ασφάλειας με πολύ μικρό αριθμό ανεπιθύμητων ενεργειών.[47,50] Όταν χορηγείται σαν μονοθεραπεία η επίπτωση μυοπάθειας ή αύξησης των τρανσαμινασών είναι παρόμοια με εκείνη του εικονικού φαρμάκου, ενώ σε συγχορήγηση με στατίνες, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι παρόμοιο με εκείνο των στατινών.[41,45,51,52,53] Κεφαλαλγία έχει αναφερθεί σε ποσοστό 6%, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού σε 1.8%, αρθραλγίες και γαστρεντερικές διαταραχές σε λιγότερο από 5% των ασθενών.[54] Έχουν αναφερθεί μυαλγίες, ραβδομυόλυση, ηπατίτιδα, οξεία παγκρεατίτιδα και θρομβοπενία σε άτομα που λάμβαναν εζετιμίμπη[55] Μερικοί ασθενείς που ανέπτυξαν ραβδομυόλυση ήταν σε μονοθεραπεία με εζετιμίμπη.[56] Μεταβολίζεται κυρίως στο έντερο και ήπαρ. Δεν έχουν αναφερθεί σημαντικές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που μεταβολίζονται από το σύστημα του κυτοχρώματος P450.[41,52,57] Η εζετιμίμπη χρησιμοποιείται σαν μονοθεραπεία σε περιπτώσεις μη ανοχής σε άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα και όταν απαιτείται μικρή μείωση της LDL-C. Ακόμη μπορεί να είναι ιδιαιτέρα χρήσιμη σε συνδυασμό με στατίνη για την αποφυγή αύξησης της δόσης της στατίνης (και την πιθανότητα αύξησης παρενεργειών) σε ασθενείς που δεν έφθασαν τους στόχους μείωσης της LDL-C, καθώς και σε ασθενείς με πολύ υψηλές τιμές LDL-C (π.χ. με οικογενή υπερχοληστερολαιμία) που δεν μπορούν να φθάσουν τους στόχους ακόμη και με πολύ υψηλές δόσεις στατίνης. Ασφαλής είναι και ο συνδυασμός με φαινοφιμπράτη.[58] Είναι διαθέσιμη σε δισκία των 10 mg, αλλά και σε σταθερό συνδυασμό με σιμβαστατίνη σε όλες τις δόσεις (ezetimibe 10 mg/simvastatin 10 mg–80 mg).[48] 5. Ωμέγα-3 λιπαρά οξέα (ω-3 ΛΟ) Τα ω-3 ΛΟ είναι απαραίτητα ΛΟ. Δεν συντίθενται στo σώμα, γιατί τα ένζυμα που απαιτούνται (desaturase enzymes) για τη προσθήκη του διπλού δεσμού στο CH3 άκρο των μορίων αυτών δεν υπάρχουν στα θηλαστικά.[59] Πλούσιες πηγές ω-3 ΛΟ, ιδιαιτέρως eicosapentaenoic acid (EPA 20:5n-3) και docosahexaenoic acid (DHA - 22:6n-3), αποτελούν τα ψάρια (σαρδέλες, κολιοί,

275

ρέγκες) και τα ιχθυέλαια αλλά μάλλον δεν καταναλώνονται σε επαρκή ημερήσια ποσότητα ικανή να μειώσει τα επίπεδα TG.[59] Εναλλακτικά μπορεί να δοθούν σαν συμπλήρωμα διατροφής σε μορφή καψακίων. Επιπλέον, συμπλήρωμα με ιχθυέλαια ενισχύει τη θεραπεία με φιμπράτες και σε μερικές περιπτώσεις δίνονται σαν πρώτης γραμμής φάρμακα. Έχουν αντιφλεγμονώδεις, αντιαρρυθμικές και αντιθρομβωτικές ιδιότητες. Τα ιχθυέλαια μειώνουν τα TG του πλάσματος, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία αναστέλλοντας την ηπατική σύνθεση των VLDL και των TG.[60] Έχουν δοσοεξαρτώμενη δράση και πολλοί ασθενείς μπορεί να χρειασθούν 2 gr έως 4 gr ημερησίως για να φθάσουν τους στόχους. Στη δόση των 4 gr ημερησίως, μειώνουν τα TG κατά 25% - 30%,[59,61] αλλά αυξάνουν την LDL-C κατά 5%-10%, ενώ έχουν μικρή δράση στην HDL-C.[59] Λαμβάνονται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, ανεξάρτητα φαγητού, όλη η δόση μαζί ή σε διαιρεμένες δόσεις. Επειδή όμως οι κάψουλες διαλύονται στο στομάχι και απελευθερώνουν το περιεχόμενό τους πολλοί ασθενείς αναφέρουν "fishy burp". Η λήψη τους πριν από τον ύπνο ή κατά την διάρκεια του γεύματος, η ψύξη τους, η εντεροδιαλυτή μορφής τους ελαχιστοποιεί ή περιορίζει το πρόβλημα αυτό.[62] Αν και υπάρχουν αντικρουόμενα αποτελέσματα της δράσης τους στον έλεγχο της γλυκόζης,[63,64] οι περισσότερες ενδείξεις δείχνουν ότι δεν αυξάνουν σημαντικά τα επίπεδα της γλυκόζης και της HbA1c.[65,66] Σε μια μεγάλη μελέτη που συμπεριέλαβε ασθενείς που επέζησαν από έμφραγμα μυοκαρδίου (n = 11.000), η προσθήκη ω-3 ΛΟ στη Μεσογειακή δίαιτα συνοδεύθηκε από μείωση κατά 20% της ολικής θνητότητας κατά την διάρκεια των 3.5 χρόνων της μελέτης.[67] Πρόσφατα η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία, συστήνει την χρησιμοποίηση 2 - 4 gr ημερησίως ω-3 ΛΟ για τη μείωση των TG.[68] Η λογική της συνδυασμένης θεραπείας Μακροχρόνιες κλινικές μελέτες με στατίνες έδειξαν σημαντική μείωση της καρδιαγγειακής θνητότητας (22%) και ολικής θμησιμότητας (13%).[69] Παρά την μεγάλη μείωση της LDL-C και τα εντυπωσιακά αποτελέσματα, υπάρχουν ασθενείς που είναι σε κίνδυνο αγγειακών συμβάντων (υπολειπόμενος κίνδυνος). Οι δυο πιθανές στρατηγικές για περαιτέρω μείωση του κινδύνου είναι (α) η επιπλέον μείωση των επιπέδων της LDL-C και (β) η αντιμετώπιση των άλλων διαταραχών των μειζόνων λιποπρωτεϊνών (π.χ. χαμηλή HDL-C, αυξημένα επίπεδα TG).

276

Πίνακας 1: ταξινόμηση των υπολιπιδαιμικών φαρμάκων ανάλογα με το μηχανισμό δράσης των Μείωση σύνθεσης / έκκρισης λιποπρωτεϊνών Αλλαγή μυϊκού μεταβολισμού Αύξηση κάθαρσης LDL-C (μέσω υποδοχέων)

Νικοτινικό οξύ, ω-3 λιπαρά οξέα Παράγωγα φιμπρικού οξέος Ρητίνες, στατίνες

Πίνακας 2. Δόσεις διαθέσιμων στατινών που απαιτούνται για επίτευξη 30–40% μείωση της LDL-C.[2] Atorvastatin lovastatin pravastatin simvastatin fluvastatin rosuvastatin atorvastatin

Δόση (mg/ημ) 10 40 40 20 – 40 40 – 80 5 – 10 80

277

% μείωση LDL-C 39 31 34 35 – 41 25 - 35 39 - 45 56

References 1. American Heart Association [AHA]. Heart disease and stroke statistics – 2005 update.

Dallas, Texas, US: AHA. 2. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults - Adult Treatment Panel III (ATP-III). Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Circulation 2002; 106:3143–421.

3. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Coordinating committee of the national cholesterol education program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004;44:720–32.

4. Davidson MH, Maki KC, Pearson TA, et al. Results of the National Cholesterol Education (NCEP) Program Evaluation Project Utilizing Novel E-Technology (NEPTUNE) II survey and implications for treatment under the recent NCEP Writing Group recommendations. Am J Cardiol 2005;96:556–63.

5. Worz CR, Bottorff M. Treating dyslipidemic patients with lipidmodifying and combination therapies. Pharmacotherapy 2003;23:625–37.

6. Davidson MH, Toth PP. Combination therapy in the management of complex dyslipidemias. Curr Opin Lipidol 2004;15:423–31.

7. Grundy SM, Ahrens EH, Salen G. Interruption of the enterohepatic circulation of bile acids in man: comparative effects of cholestyramine and ileal exclusion on cholesterol metabolism. J Lab Clin Med 1971;178:94–121.

8. Shepherd J, Packard CJ, Bicker S, et al. Cholestyramine promotes receptor-mediated lowdensity-lipoprotein catabolism. N Engl J Med 1980:302;1219–22.

9. Nestel PJ, Grundy SM. Changes in plasma triglyceride metabolism during withdrawal of bile. Metabolism 1976;25:1259–68.

10. Andrade SE, Walker AM, Gottlieb LK, et al. Discontinuation of antihyperlipidemic drugs – Do rates reported in clinical trials reflect rates in primary care settings? N Engl J Med 1995;332:1125–31.

11. Steiner A, Weisser B, Vetter W. A comparative review of the adverse effects of treatments for hyperlipidaemia. Drug Saf 1991;6:118–30.

12. Altschul R, Hoffer A, Stephen JD. Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man.

Arch Biochem Biophys 1955;54:558–9.

13. Grundy SM, Mok HYI, Zech L, et al. Influence of nicotinic acid on metabolism of cholesterol and triglycerides in man. J Lipid Res 1981;22:24–36.

14. Knopp RH, Ginsberg J, Albers JJ, et al. Contrasting effects of unmodified and timerelease forms of niacin on lipoproteins in hyperlipidemic subjects: clues to mechanism of action of niacin. Metabolism 1985;34:642–50.

15. Shepherd J, Packard CJ, Patsch JR, et al. Effects of nicotinic acid therapy on plasma high density lipoprotein subfraction distribution and composition and on apolipoprotein A metabolism. J Clin Invest 1979;63:858–67.

16. Backes J, Gibson CA. Effect of lipid-lowering drug therapy on smalldense low-density lipoprotein. Ann Pharmacother 2005;39:523–6.

17. Berge KG. Side effects of nicotinic acid in treatment of hypercholesteremia. Geriatrics 1961;16:416–22.

278

18. McKenney JM, Proctor JD, Harris S, et al. A comparison of the efficacy and toxic effects of sustained- vs immediate-release niacin in hypercholesterolemic patients. JAMA 1994;271:672–7.

19. Elam MB, Hunninghake DB, Davis KB, et al. 2000. Effect of niacin on lipid and lipoprotein levels and glycemic control in patients with diabetes and peripheral arterial disease: the ADMIT study: a randomized trial. JAMA 284:1263–70.

20. [CPI] The Committee of Principal Investigators. A co-operative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate. Br Heart J 1978;40:1069–118.

21. Fruchart JC, Brewer HB, Leitersdorf E. Consensus for the use of fibrates in the treatment of dyslipoproteinemia and coronary heart disease. Am J Cardiol 1998;81:912–17.

22. Grundy SM, Vega GL. Fibric acids: effects of lipids and lipoprotein metabolism. Am J Med 1987;86(Suppl 5B):9–20.

23. Knopp RH, Brown WV, Dujovne CA, et al. Effects of fenofibrate on plasma lipoproteins in hypercholesterolemia and combined hyperlipidemia. Am J Med 1987;83:50–9.

24. Blane GF, Bogaievsky Y, Bonnefous F. Fenofibrate: influence on circulating lipids and side effects in medium and long-term clinical use. In Fears R (ed). Pharmacological control of hyperlipidemia. Barcelona: JR Prous Sci Pub 1986; 187–216.

25. Vakkilainen J, Steiner G, Ansquer JC, et al. Relationships between low-density lipoprotein particle size, plasma lipoproteins, and progression of coronary artery disease.

Circulation 2003;107:1733–7.

26. Brown WV. Fenofibrate, a third-generation fibric acid derivative. Am Heart J 1987;83(Suppl 5B):1–2.

27. Hottelart C, El Esper N, Rose F, et al. Fenofibrate increases creatininemia by increasing metabolic production of creatinine. Nephron 2002;92:536–41.

28. Staffa JA, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med 2002;346:539–40.

29. Davignon J, Montigny M, Dufour R. HMG-CoA reductase inhibitors: a look back and a look ahead. Can J Cardiol 1992;8:843–64.

30. Bilheimer DW, Grundy SM, Brown MS, et al. Mevinolin and colestipol stimulate receptor-mediated clearance of low-density lipoprotein from plasma in familial hypercholesterolemia heterozygotes. Proc Natl Acad Sci U S A, 1983; 80:4124–8.

31. Arad Y, Ramakrishnan R, Ginsberg HN. Effects of lovastatin therapy on very-low-density lipoprotein triglyceride metabolism in subjects with combined hyperlipidemia: evidence for reduced assembly and secretion of triglyceride-rich lipoproteins. Metabolism 1992;41:487–93.

32. Asberg A, Hartmann A, Fjeldså E, et al. Atorvastatin improves endothelial function in renal-transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1920–4.

33. Backes J, Howard P, Moriarty P. Role of C-reactive protein in cardiovascular disease.

Ann Pharmacother 2004;38:110–18.

34. Rosenson RS, Tangney CC. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction. JAMA 1998;279:1643–50.

35. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin Across Doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;93:152–60.

36. Hsu I, Spinler SA, Johnson NE. Comparative evaluation of the safety and efficacy of HMG-CoA reductase inhibitor monotherapy in the treatment of primary hypercholesterolemia. Ann Pharmacother 1995;29:743–59.

279

37. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia. Circulation 2003;107:2409–15.

38. Bradford RH, Shear CL, Chremos AN, et al. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) study results. Efficacy in modifying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with moderate hypercholesterolemia. Arch Intern Med 1991;151:43–9.

39. Pasternak RC, Grundy SM, Smith SC, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. J Am Coll Cardiol 2002;40:568–73.

40. Nutescu EA, Shapiro NL. Ezetimibe: a selective cholesterol absorption inhibitor.

Pharmacotherapy 2003;23:1463–74.

41. Gagne C, Bays HE, Weiss SR. et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hyper-cholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90:1084–91.

42. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A, et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002; 106:1943-8.

43. Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ, et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-4.

44. Klett EL, Patel SB. Biomedicine. Will the real cholesterol transporter please stand up.

Science 2004;303:1149-50.

45. Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF, et al. Efficacy and safety of a potent new selective cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia.

Am J Cardiol 2002;90:1092-7.

46. Knopp RH, Gitter H, Truitt T, et al. Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor, on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J 2003;24:729-41.

47. Bays HE, Moore PB, Drehobi MA, et al. Ezetimibe Study Group. Effectiveness and tolerability of ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooled analysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209–30.

48. Bays HE, Ose L, Fraser N, et al. A multicenter, randomized, doubleblind, placebocontrolled, factorial design study to evaluate the lipidaltering efficacy and safety profile of the ezetimibe/simvastatin tablet compared with ezetimibe and simvastatin monotherapy in patients with primary hypercholeserolemia. Clin Ther 2004;26:1758–73.

49. Masana L, Mata P, Gagne C, et al. Long-term safety and tolerability profiles and lipidmodifying efficacy of ezetimibe coadministered with ongoing simvastatin treatment: a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled, 48-week extension study. Clin Ther 2005;27:174–84.

50. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001;345:1583–92.

51. Melani L, Mills R, Hassman D, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Eur Heart J 2003;24:717-28.

52. Davidson M, Garry T, Bettis R, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002;40(12):2125–34.

53. Gagné C, Gaudet D, Bruckert E. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2002;105:2469–75.

280

54. ZetiaTM (ezetimibe) package insert. Kenilworth, NJ: Merck/Schering- Plough, October 2002.

55. www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/ezetrol_hpc_e.html (Accessed on 3/15/05).

56. Rhabdomyolysis with ezetimibe. Med Lett Drugs Ther 2005;47:17.

57. Bauer KS, Kosoglou T, Statkevich P, et al. Ezetimibe does not affect the pharmacokinetics or pharmacodynamics of warfarin [abstract]. Clin Pharmacol Ther 2001;69:5.

58. Farnier M, Freeman MW, Macdonell G, et al. Efficacy and safety of the coadministration of ezetimibe with fenofibrate in patients with mixed hyperlipidaemia. Eur Heart J 2005;26(9):897-905.

59. Covington MB. Omega 3 fatty acids. Am Fam Physician 2004;70:133-40.

60. Harris WS, Ginsberg HN, Arunakul N, Shachter NS, Windsor SL, Adams M, et al. Safety and efficacy of Omacor in severe hypertriglyceridemia. J Cardiovasc Risk 1997;4:385-91.

61. Harris WS. N-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutr 1997;65:1645S-54S. 62. Harris WS. Fish oil supplementation: evidence for health benefits. Cleve Clin J Med 2004;71: 208-21.

63. Friedberg CE, Janssen MJ, Heine RJ, Grobbee DE. Fish oil and glycemic control in diabetes. A meta-analysis. Diabetes Care 1998;21:494-500.

64. Woodman RJ, Mori TA, Burke V, Puddey IB, Watts GF, Beilin LJ. Effects of purified eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids on glycemic control, blood pressure, and serum lipids in type 2 diabetic patients with treated hypertension. Am J Clin Nutr 2002;76:1007-15.

65. Connor WE, Prince MJ, Ullmann D, Riddle M, Hatcher L, Smith FE, et al. The hypotriglyceridemic effect of fish oil in adult-onset diabetes without adverse glucose control. Ann N Y Acad Sci 1993;683:337-40.

66. Farmer A, Montori V, Dinneen S, Clar C. Fish oil in people with type 2 diabetes mellitus.

Cochrane Database Syst Rev 2004;(1):CD003205.

67. GISSI-Prevenzione Investigators. (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico). Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999;354:447-455.

68. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ, for the American Heart Association Nutrition Committee. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease.

Circulation 2002;106:2747-2757.

69. Studer M, Briel M, Leimenstoll B, et al. 2005. Effect of different antilipidemic agents and diets on mortality. Arch Intern Med 165:725â&#x20AC;&#x201C;30.

281

Σύγχρονες οδηγίες για την αντιμετώπιση της υπέρτασης. Κλασσικά και νεότερα αντιϋπερτασικά φάρμακα Α. Αχείμαστος, Γ. Σ. Στεργίου Κέντρο Υπέρτασης, Γ’ Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Νοσοκομείο Σωτηρία, Αθήνα

ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Το καλοκαίρι του 2007 η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης (European Society of Hypertension), η Αμερικανική Ένωση για την Καρδιά (American Heart Association) και η Διεθνής Εταιρεία Υπέρτασης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (International Society of Hypertension - World Health Organization) δημοσίευσαν νέες κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της υπέρτασης. Το 2008 η Ελληνική Εταιρεία Μελέτης της Υπέρτασης επίσης διατύπωσε νέες Πρακτικές Κατευθυντήριες Οδηγίες για την Υπέρταση. Η διατύπωση νέων οδηγιών οφείλεται βέβαια στην δημοσίευση νέων δεδομένων που επιβάλλουν σημαντικές τροποποιήσεις στους διαγνωστικούς και θεραπευτικούς χειρισμούς στην κλινική πράξη. Η άμεση αξιοποίηση των νέων αυτών πληροφοριών μέσω της εφαρμογής των αναθεωρημένων κατευθυντήριων οδηγιών αναμένεται να προσφέρει αποτελεσματικότερη καρδιαγγειακή προστασία στα υπερτασικά άτομα. Εκτίμηση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου Τόσο οι Ευρωπαϊκές όσο και οι Αμερικανικές κατευθυντήριες οδηγίες του 2007 είναι γενικά πιο επιθετικές από τις παλαιότερες, τόσο ως προς την έναρξη αντιυπερτασικής θεραπείας όσο και τη ρύθμιση της υπέρτασης. Και στις δύο παραπάνω οδηγίες η στρατηγική παρέμβασης καθορίζεται από τον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Ασθενείς μεγάλου καρδιαγγειακού κινδύνου θεωρούνται άτομα με υπέρταση σταδίου ΙΙΙ, ή με ασυμπτωματική βλάβη οργάνων στόχων (υπερτροφία αριστερής κοιλίας, μικρολευκωματινουρία, αθηρωματική στένωση καρωτίδων, κλπ), σακχαρώδη διαβήτη, τουλάχιστον τρεις επιπρόσθετους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (π.χ. μεταβολικό σύνδρομο), ή εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (στεφανιαία νόσο, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, νεφρική βλάβη, διαλείπουσα χωλότητα, ανεύρυσμα αορτής) (βλέπε πίνακα 1). Η πρόταση της Ελληνικής Εταιρείας Μελέτης της

283

Υπέρτασης για την αξιολόγηση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου φαίνεται στο σχήμα 1 και στον πίνακα 2.

Πίνακας 1. Υπερτασικά άτομα με μεγάλο καρδιαγγειακό κίνδυνο

Τροποποίηση από κατευθυντήριες οδηγίες 2007 Ευρωπαϊκής Εταιρείας ΥπέρτασηςΕυρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας

Σχήμα 1. Προσδιορισμός του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου ανάλογα με το στάδιο της υπέρτασης και τη συνύπαρξη άλλων παραγόντων κινδύνου.

ΣΑΠ: συστολική πίεση, ΔΑΠ: διαστολική πίεση, ΒΟΣ: βλάβη οργάνων-στόχων *,#,+, βλέπε πίνακα 3.

284

Πίνακας 2. Παράγοντες που επηρεάζουν την πρόγνωση

Τροποποίηση από κατευθυντήριες οδηγίες 2007 Ευρωπαϊκής Εταιρείας ΥπέρτασηςΕυρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας

Έναρξη φαρμακευτικής θεραπείας - Στόχοι Σύμφωνα με τις νέες κατευθυντήριες οδηγίες έναρξη θεραπείας προτείνεται σε επίμονη αύξηση της αρτηριακή πίεσης πάνω από 140 mmHg η συστολική και/ή πάνω από 90 mmHg η διαστολική. Σε ασθενείς με μεγάλο καρδιαγγειακό κίνδυνο έναρξη θεραπείας προτείνεται σε χαμηλότερα επίπεδα αρτηριακής πίεσης (συστολική πάνω από 130 mmHg και/ή διαστολική πάνω από 85 mmHg). Όσο μεγαλύτερη είναι η αύξηση της αρτηριακή πίεσης τόσο μικρότερο πρέπει να είναι και το χρονικό διάστημα παρακολούθησης πριν την έναρξη θεραπείας. Η στρατηγική της Ελληνικής Εταιρείας Μελέτης της Υπέρτασης για την έναρξη θεραπείας με βάση τον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο φαίνεται στο σχήμα 2. Σε υπερτασικά άτομα με μικρό καρδιαγγειακό κίνδυνο στόχος της θεραπείας είναι η μείωση της αρτηριακής πίεσης κάτω από 140 mmHg η συστολική και κάτω από 90 mmHg η διαστολική, ή και χαμηλότερα όταν η θεραπεία είναι καλά ανεκτή (δηλαδή στις περισσότερες περιπτώσεις). Σε αρρώστους με μεγάλο καρδιαγγειακό κίνδυνο ο στόχος είναι χαμηλότερος (συστολική πίεση κάτω από 130 mmHg και διαστολική κάτω από 80 mmHg). Η επίτευξη 285

άριστης ρύθμισης της πίεσης είναι απαραίτητη για την αποτελεσματική προστασία από τα καρδιαγγειακά επεισόδια. Ανεπαρκής ρύθμιση συνεπάγεται μικρότερη προστασία.

Σχήμα 2. Απόφαση για έναρξη θεραπείας με βάση την αρτηριακή πίεση και το συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο

Υπολογισμός κινδύνου με βάση το σχήμα 1

Αντιυπερτασικά φάρμακα πρώτης γραμμής Στις Αμερικανικές, τις Διεθνείς και τις Βρετανικές κατευθυντήριες οδηγίες τέσσερις κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων προτείνονται ως θεραπεία πρώτης επιλογής: τα διουρητικά, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ), οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης και οι ανταγωνιστές ασβεστίου.

286

Παραδοσιακά φάρμακα όπως οι β-αποκλειστές δεν θεωρούνται πλέον θεραπεία πρώτης γραμμής, εκτός αν υπάρχει ειδική ένδειξη (π.χ. έμφραγμα μυοκαρδίου ή καρδιακή ανεπάρκεια). Στις Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες διατυπώθηκε μια πιο συντηρητική τοποθέτηση για τους β-αποκλειστές δίνοντας έμφαση στις δυσμενείς μεταβολικές επιδράσεις τους. Σύμφωνα με τις οδηγίες αυτές οι β-αποκλειστές, κυρίως σε συνδυασμό με θειαζιδικά διουρητικά, δεν πρέπει να χορηγούνται σε υπερτασικά άτομα με μεταβολικό σύνδρομο ή με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη, εκτός βέβαια αν υπάρχει απόλυτη ένδειξη για τη χορήγησή τους. Συνδυασμένη αντιυπερτασική θεραπεία Σε λιγότερες από το 50% των περιπτώσεων επιτυγχάνεται άριστη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης με τη χορήγηση ενός μόνο αντιυπερτασικού φαρμάκου. Στις περισσότερες περιπτώσεις χρειάζεται συνδυασμός δύο, τριών, ή συχνά και περισσότερων φαρμάκων. Στις νέες κατευθυντήριες οδηγίες έμφαση έχει δοθεί στον στρατηγικό ρόλο των συνδυασμών των αντιυπερτασικών φαρμάκων για την επίτευξη άριστης ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης. Η εφαρμογή συνδυασμένης θεραπείας έχει βέβαια ως κύριο στόχο τη μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Κάποιοι συνδυασμοί παρέχουν ισχυρότερο αθροιστικό αντιυπερτασικό αποτέλεσμα και άλλοι ασθενέστερο. Συνδυασμοί φαρμάκων με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης παρέχουν ισχυρό αθροιστικό αντιυπερτασικό αποτέλεσμα (π.χ. αποκλειστές του άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης με διουρητικό ή με ανταγωνιστή ασβεστίου). Αντίθετα, συνδυασμοί φαρμάκων με ομοιότητες στο μηχανισμό δράσης (π.χ. αναστολείς ΜΕΑ με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ή με β-αποκλειστές) παρέχουν μικρότερο αθροιστικό αντιυπερτασικό αποτέλεσμα. Βέβαια, κύριο κριτήριο για την επιλογή των συνδυασμών των αντιυπερτασικών φαρμάκων είναι η τεκμηριωμένη μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων με μεγάλες μελέτες επιβίωσης. Ένα επιπρόσθετο όφελος είναι ότι η κατάλληλη επιλογή των συνδυασμών μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο των ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων, δηλαδή η προσθήκη ενός δεύτερου φαρμάκου μπορεί να μειώσει τις παρενέργειες του πρώτου. Για παράδειγμα, οι αναστολείς ΜΕΑ και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης μειώνουν την υποκαλιαιμία που προκαλούν τα θειαζιδικά διουρητικά και το οίδημα που προκαλούν οι ανταγωνιστές ασβεστίου, οι β-αποκλειστές μειώνουν την ταχυκαρδία που προκαλούν οι διυδροπυριδίνες και τα διουρητικά περιορίζουν την αντισταθμιστική κατακράτηση νατρίου που προκαλείται από την δράση των αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων.

287

Στις περισσότερες περιπτώσεις προτείνεται σταδιακή έναρξη αντιυπερτασικής θεραπείας με ένα φάρμακο. Σύμφωνα με τις Ευρωπαϊκές και τις Αμερικανικές κατευθυντήριες οδηγίες έναρξη

αντιυπερτασικής

θεραπείας

μπορεί

να

επιχειρηθεί

με

συνδυασμό

δύο

αντιυπερτασικών φαρμάκων όταν η συστολική αρτηριακή πίεση είναι >20 mmHg ή διαστολική >10 mmHg πάνω από τον συνιστώμενο στόχο, κυρίως σε ασθενείς με μεγάλο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Οι σταθεροί συνδυασμοί αναστολέων ΜΕΑ ή ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης με διουρητικά είναι εξαιρετικά δημοφιλής και διαδεδομένη θεραπεία. Ο συνδυασμός διουρητικών με ανταγωνιστές ασβεστίου επίσης θεωρείται αποτελεσματικός, ενώ, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ο συνδυασμός διουρητικών με β-αποκλειστές πρέπει να αποφεύγεται κυρίως σε αρρώστους με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη. Στις Αμερικανικές κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της υπέρτασης σε ασθενείς με διαβήτη (American Heart Association - American Diabetes Association 2007) και στις αντίστοιχες Αμερικανικές οδηγίες για τη θεραπεία της υπέρτασης σε αρρώστους με νεφροπάθεια (National Kidney Foundation KDOQI Clinical Practice Guidelines 2007) προτείνεται έναρξη αντιυπερτασικής θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ ή ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης και στη συνέχεια προσθήκη διουρητικού ως δεύτερου φαρμάκου. Πρόσφατα κυκλοφόρησε ο πρώτος σταθερός συνδυασμός ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης με ανταγωνιστή ασβεστίου και τα επόμενα χρόνια αναμένονται και άλλοι παρόμοιοι συνδυασμοί. Ο συνδυασμός αυτός είναι επίσης αποτελεσματικός και ασφαλής και σε αρρώστους με διαταραχή της ομοιόστασης της γλυκόζης ίσως πλεονεκτεί συγκριτικά με τον συνδυασμό αποκλειστών του άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης με διουρητικά. Μια μεγάλη μελέτη (ACCOMPLISH) η οποία συγκρίνει τον συνδυασμό αναστολέα ΜΕΑ διουρητικό με συνδυασμό αναστολέα ΜΕΑ -ανταγωνιστή ασβεστίου βρίσκεται σε εξέλιξη. Ο

συνδυασμός

αναστολέα

ΜΕΑ

με

ανταγωνιστή

της

αγγειοτασίνης

παραμένει

αμφιλεγόμενος. Ο συνδυασμός αυτός παρέχει σημαντικό αθροιστικό αντιυπερτασικό αποτέλεσμα, αλλά όχι τόσο ισχυρό όσο ο συνδυασμός των φαρμάκων αυτών με διουρητικό ή με ανταγωνιστή ασβεστίου. Επίσης, ο συνδυασμός αυτός φαίνεται να παρέχει σημαντική αθροιστική αντιπρωτεϊνουρική δράση σε διαβητικούς υπερτασικούς με πρωτεϊνουρία. Μελέτες επιβίωσης σε αρρώστους με καρδιακή ανεπάρκεια έδειξαν επιπρόσθετη 288

καρδιαγγειακή προστασία, ενώ σε αρρώστους με καρδιακή ανεπάρκεια αμέσως μετά από έμφραγμα ο συνδυασμός δεν υπερείχε των μονοθεραπειών με ένα από τα δύο φάρμακα. Η χορήγηση του συνδυασμού αυτού σε αρρώστους με καρδιακή ανεπάρκεια χρειάζεται στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, της κρεατινίνης και του καλίου. Μέσα στο 2008 αναμένεται να κοινοποιηθούν τα αποτελέσματα μιας μεγάλης μελέτης επιβίωσης (ONTARGET) που συγκρίνει έναν αναστολέα ΜΕΑ με έναν ανταγωνιστή της αγγειοτασίνης και με τον συνδυασμό των φαρμάκων αυτών στην πρόληψη των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Σε πολλές περιπτώσεις οι συνιστώμενοι στόχοι δεν επιτυγχάνονται με διπλή αντιυπερτασική θεραπεία. Ο δημοφιλέστερος τριπλός συνδυασμός είναι αποκλειστής του άξονα ρενίνηςαγγειοτασίνης-αλδοστερόνης με θειαζιδικό διουρητικό και με ανταγωνιστή ασβεστίου. Κατά κανόνα η τριπλή θεραπεία χορηγείται σε μια πρωινή δόση με φάρμακα μακράς διάρκειας. Αν χρειαστεί προστίθενται περισσότερα φάρμακα με προτίμηση σε αυτά πρώτης γραμμής, συνήθως με δοσολογικό σχήμα πρωί και βράδυ και χρησιμοποιούνται μεγαλύτερες δόσεις. Άρρωστοι με ανθεκτική ή ιδιαίτερα δύσκολη υπέρταση χρειάζονται παραπομπή σε εξειδικευμένο ιατρείο για διερεύνηση και αντιμετώπιση.

289

Βιβλιογραφία 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

Mancia G, Guy de Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al.

The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2007; 25:11051187.

Rosendorff C, Black HR, Cannon CP, Gersh BJ, Gore J, Izzo JL Jr, Kaplan NM, et al.

Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease: A scientific statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research and the Councils on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention. Circulation 2007; 115:2761-2788.

World Health Organization- International Society of Hypertension. Prevention of Cardiovascular Disease Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk 2007. www.ish-world.com/documents/71665_71665_oms_int-retiration.pdf National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) and British Hypertension Society (BHS) Hypertension Guidelines 2006. Management of hypertension in adults in primary care www.nice.org.uk/CG034NICEguideline.

Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, Clark NG, Costa F, Eckel R, et al. American Heart Association; American Diabetes Association. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation 2007; 115:11426.

KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2007; 49:S12-S154.

Ruilope L, Kjeldsen S, de la Sierra A, Mancia G, Ruggenenti P, Stergiou G, Bakris GL, Giles TD. The kidney and cardiovascular risk Implications for management: a consensus statement from the European Society of Hypertension. Blood Press 2007; 16:72-79. Στεργίου Γ, Αβραμόπουλος Η, Ανδρεάδης Ε, Αχείμαστος Α, Βαρσαμής Ε, Βέμμος Κ, Βλαχάκος Δ, Ελισάφ Μ, Καρατζάς Ν, Μουντοκαλάκης Θ, Παπαδογιάννης Δ, Σιαμόπουλος Κ και Συμβουλευτική Επιτροπή. Πρακτικές Κατευθυντήριες Οδηγίες για την Υπέρταση 2008. Ελληνική Εταιρεία Μελέτης της Υπέρτασης. www.hypertension.gr.

Bakris G, Molitch M, Hewkin A, Kipnes M, Sarafidis P, Fakouhi K, et al; STAR Investigators: Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29:25922597.

Jamerson KA, Bakris GL, Wun CC, Dahlöf B, Lefkowitz M, Manfreda S, et al.

Rationale and design of the avoiding cardiovascular events through combination therapy in patients living with systolic hypertension (ACCOMPLISH) trial: the first randomized controlled trial to compare the clinical outcome effects of first-line combination therapies in hypertension. Am J Hypertens 2004; 17:793-801.

Teo K, Yusuf S, Sleight P, Anderson C, Mookadam F, Ramos B, et al; ONTARGET TRANSCEND Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET-TRANSCEND) trials. Am Heart J 2004; 148:52-61.

290

Αντιαιμοπεταλιακή Θεραπεία Γουδέβενος Ιωάννης Καθηγητής καρδιολογίας Ιατρικής σχολής Ιωαννίνων

Αφού τα αιμοπετάλια διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στη παθοφυσιολογία της αθηροθρόμβωσης είναι επόμενο ότι και η θέση των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων στην αντιμετώπιση των κλινικών συνδρόμων είναι κεντρική. Ο πίν 1 και το σχήμα 1 δείχνει τα αντιαιμοπεταλιακά που έχουμε σήμερα στη διαθεσή μας και το τι σχ τον τρόπο δράσης των αντίστοιχα Απ’ αυτά οι αναστολείς τουGP IIb/IIIa χρησιμοποιούνται σε ενδοφλέβια χρήση ενδονοσοκομειακά και στις περιπτώσεις που ο ασθενή θα υποβληθεί σε αγγειοπλαστική. Πίνακας. Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα για την αντιμετώπιση ασθενών με oξύ στεφανιαίο σύνδρομο Από του στόματος αντιαιμοπεταλιακά

Αναστολείς των υποδοχέων GP ΙΙb/IIIa

Ασπιρίνη Αρχική δόση 160-325mg και ακολούθως 75-100mg ημερησίως Κλοπιδογρέλη Δόση εφόδου 300mg(ή 600mg όταν απαιτείται άμεση έναρξη της δράσης) και ακολούθως 75mg ημερησίως Τριφλουσάλη (AFLEN) Διπυριδαμόλη Αμπσιξιμάμπη (Reopro) Επτιφιμπατίδη (Integrilin) Τιροφιμπάνη (Aggrastat) .

291

Κεντρικός ρόλος των ΑΜΠ στα ΟΣΣ Μηχανισμός πήξης

vWF, κολλαγόνο

Ρήξη πλάκας

Προπηκτική κατάσταση

TF

Αρχική ενεργοποίηση

Θρομβίνη Κλοπιδογρέλη ADP

ΑΜΠ

Παρατεταμένη ενεργοποίηση

Φλεγμονή Κυτοκίνη

TF

Λευκοκύτταρα Ρ-σελεκτίνη CD-40 ΑΜΠ

TxA2

GPIIb/IIIa

Θρόμβος

Συσσώρευση

Αναστολείς

Ασπιρίνη

Σχήμα 1.Λεζάντα. Ο τρόπος ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων(ΑΜΠ) και οι θέσεις αναχαίτησης της με τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα. Η παράλληλη πρόκληση φλεγμονής και ενεργοποίηση και του μηχανισμού πήξης μέσω της εξωγενούς οδού(ιστικός παράγων, tissue factor TF) δείχνουν το σημαντικό ρόλο που διαδραματίζουν στη δημιουργία του θρόμβου. Η ασπιρίνη εκτός από αναλγητική και αντιφλεγμονώδη δράση έχει και αντιαιμοπεταλιακή. Τα επίπεδα της στο αίμα φτάνουν στο μέγιστο σε 30-40 λεπτά μετά την κατάποση μη εντεροδιαλυτών δισκίων. Αντίθετα όταν τα δισκία είναι εντεροδιαλυτά τότε τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται σε 3 – 4 ώρες. Παρά το γεγονός ότι η κάθαρση του φαρμάκου από το αίμα είναι ταχύτατη (χρόνος ημίσειας ζωής 20-30 λεπτά) η αντιαιμοπεταλιακή δράση του φαρμάκου διαρκεί όσο και η ζωή των αιμοπεταλίων (7-10 μέρες) αφού η σύνδεση του φαρμάκου με την COX-1 των αιμοπεταλίων είναι μη αναστρέψιμη. Η δράση της ασπιρίνης αναστέλλεται από την δημιουργία νέων αιμοπεταλίων. Η αντιαιμοπεταλιακή δράση της ασπιρίνης οφείλεται στην μείωση της παραγωγής θρομβοξάνης Α2(ΤxA2) διαμέσου της μόνιμης αναστολής της κυκλοοξυγενάσης–1 (COX-1) των αιμοπεταλίων (4,5)(σχήμα2 ). Σχήμα 2 . Ο τρόπος με τον οποίο τo ένζυμο κυκλο οξυγενάση (COX-1) οδηγεί στη σύνθεση προσταγλανδινών και οι δράσεςι των.

(PGI2 Προστακυκλίνη από το ενδοθήλιο, ΤχΑ2

Θρομβοξάνη Α2 από τα αιμοπετάλια).

292

Αραχιδονικό οξύ COX-1

PGG2

PGI2

PGH2

ενεργοποίηση αιμοπεταλίων

αναστέλλει

αγγειακός τόνος

ευοδώνει

TxA2

πολλαπλασιασμός λείων μυϊκών ινών

Αιμοπετάλια

Ενδοθήλιο

Πρέπει να αναφερθεί ότι η ασπιρίνη σε μικρές δόσεις η ασπιρίνη δεν επηρεάζει την δράση της COX-1 των ενδοθηλιακών κυττάρων και επομένως την παραγωγή της προσταγλαδίνης Ι2 (PGI2), η οποία έχει ευεργετικές δράσεις. Έτσι η ασπιρίνη σε μικρές δόσεις δεν αυξάνει , δεν επηρεάζει την νεφρική λειτουργία και δεν μειώνει την αντιυπερτασική δράση των διουρητικών και των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Αντίθετα η αντιαιμοπεταλιακή δράση της ασπιρίνης μειώνεται όταν συγχορηγείται με ουσίες που σχετίζονται με τους διαφορετικούς μηχανισμούς αναστολής της COX-1. Έτσι φάρμακα τα οποία αναστέλλουν μη μόνιμα την COX-1, όπως η ιμπουπροφαίνη και η ναπροξένη, ανταγωνίζονται την ασπιρίνη αφού χρησιμοποιούν το ίδιο σημείο σύνδεσης στο μόριο της COX-1

και ανταγωνίζονται έτσι την μόνιμη αναστολή του ενζύμου από την ασπιρίνη.

Παρόμοια αλληλεπίδραση δεν παρατηρείται με τις κοξίμπες ή άλλα μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα τα οποία εμφανίζουν κάποια ειδίκευση για την COX-2, όπως η δικλοφαινάκη Η αντιαιμοπεταλιακή δράση της κλοπιδογρέλης οφείλεται στην δέσμευση του υποδοχέα P2Y12 για το ADP της μεμβράνης των αιμοπεταλίων, με αποτέλεσμα την αναστολή της ενεργοποίησής τους

293

ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ: ενδείξεις Το σχήμα 3 δείχνει τις δυνητικές παθήσεις που πρέπει να χορηγηθεί αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία και ο πίν 2 τη κατάταξη τους για την στρατηγική αντιμετώπισης Πίνακας 2. Κατάταξη παθήσεων για αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία. Πρωτογενής πρόληψη(ασυμπτωματικοί ασθενείς ή ψηλού κινδύνου) Στεφανιαίας νόσου(ασταθής στηθάγχη, έμφραγμα STEMI, Αγγειακών εγκεφαλικών- νόσου καρωτίδων Περιφερικής αρτηριοπάθειας Δευτερογενής πρόληψη(ασθενείς στην οξεία φάση ή με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο) Αντιμετώπιση οξείας φάσης Στεφανιαία σύνδρομα Αγγειακά εγκεφαλικά(μετά από ενδαρτηρεκτομή

ή

Stent στις καρωτίδςες Επεμβάσεις στα περιφερικά αγγεία(παρακάμψεις ή stent Ασθενείς με σταθεροποιημένη καρδιαγγειακή νόσο(γνωστό έμφραγμα Εγκεφαλικό, νόσος καρωτίδων, περιφερική Αρτηριοπάθεια ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ Τα δεδομένα από μετα-αναλύσεις υποστηρίζουν ότι η χορήγηση μικρών δόσεων ασπιρίνης 71-82 mg/ημέρα

μειώνουν τα καρδιαγγειακά επεισόδια σε άνδρες και ηλικιωμένες

γυναίκες(>65) και τα εγκεφαλικά στις γυναίκες. Οι οδηγίες της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας προτείνουν τη χορήγηση χαμηλών δόσεων ασπιρίνης (75-100mg/μέρα) σε ασθενείς με ετήσιο καρδιαγγειακό κίνδυνο μεγαλύτερο από 1%. Πρέπει να σημειωθεί ότι σε υπερτασικούς ασθενείς η δόση της ασπιρίνης πρέπει να είναι 80mg/μέρα και πρέπει να χορηγείται

όταν

κλοπιδογρέλης

η αρτηριακή πίεση είναι ρυθμισμένη. Ο συνδιασμός ασπιρίνης

δεν έδειξε να υπερέχει της ασπιρίνης

άτομα ψηλού καρδιαγγειακού

κινδύνου(σκέλος ασυμπτωματικών μελέτης CHARISMA βλ παρακάτω) Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2006;295:306-313.

294

Eldelman RS, Hebert PR, Weisman SM et al. An update on aspirin in the prιmary prevention of cardiovascular disease. Arch Intern Med 2003;163:2006-10 ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗς ΠΡΟΛΗΨΗ Οξέα στεφανιαία σύνδρομα(ΟΣΣ) Η ασπιρίνη θεωρείται ο ακρογωνιαίος λίθος στην αντιμετώπιση των ΟΣΣ τόσο στη οξεία όσο και στη χρόνια φάση. Οσο όμως και αν φαίνεται παράξενο η ακριβής δόση της και στις δύο φάσεις δεν είναι καλά γνωστή. Εχει βρεθεί ότι διαφορές στην αποτελεσματικότητα μεταξύ δόσεων 162 και 325 mg και με τις μεγαλύτερες αυξάνει ο κίνδυνος για αιμορραγία. Στις ΗΠΑ η συνήθης πραχτική είναι είναι 325 mg ημερα παρ ότι τα περισσότερα δεδομένα δείχνουν ότι αρκούν και 162 mg Παρά τη προστατευτική δράση της ασπιρίνης πολλοί ασθενείς συνεχίζουν να έχουν συμβάμματα παρά τη θεραπεία με ασπιρίνη. Η διάρκεια χορήγησης κλοπιδογρέλης(75 mg/ημερα)

για τις περιπτώσεις που δεν έχει

εμφυτευθεί stent είναι 14 ημέρες στα STEMI και για 1-9 μήνες για τα NSTEMI. Ασπιρίνη πρέπει να χορηγείται σ όλους τους ασθενείς χωρίς αλλεργία ή αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία ασπιρίνη 162-325 mg για ένα μήνα μετά από γυμνά stent και 6 μήνες μετά από τα επικαλυμμένα. Στη συνέχεια 75-162 mg ημερησίως εφόρου ζωής. Στην περίπτωση γυμνών stents(BMS) η κλοπιδογρέλη 75 πρέπει να χορηγηθεί για 1 μήνα τουλάχιστον και ιδανικα μέχρι 1 χρόνο. Αν έχει εμφυτευθεί επικαλυμμένο (DES) κλοπιδογρέλη 75 mg ημερησίως για ένα τουλάχιστο χρόνο Στις περιπτώσεις που η αγγειοπλαστική έχει γίνει σε STEMI η κλοπιδογρέλη πρέπει να χορηγηθεί για τουλάχιστον για 14 μέρες (ΙΒ) αλλά μπορεί και για 1 χρόνο ΙΙΑc. Σε μη προγραμματισμένες αγγειοπλαστικές συνιστάται δόση φόρτισης με 300 -600 mg κλοπιδογρέλης 6 ώρες τουλάχιστον πριν την επέμβαση. ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ Ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο Το όφελος της ασπιρίνης σ αυτή τη κατηγορία είναι αποδεδειγμένο. Πρόσφατη μετα-ανάλυση(6 μελέτες με 9.853 ασθενείς) εξέτασε την αξία της μικρής δόσης ασπιρίνη σ ασθενείς με σταθερή καρδιαγγειακή νόσο(έμφραγμα, στηθάγχη, εγκεφαλικό). Θεραπεία με ασπιρίνη 1000 ασθενών για 33 μήνες εκτιμήθηκε ότι μειώνει 33 καρδιαγγειακά συμβάντα, 12 μη θανατηφόρα εμφράγματα, 25 μη θανατηφόρα εγκεφαλικά και 14 θανάτους

295

αλλα και 9 μεγάλες αιμορραγίες. Η δόση της Ασπιρίνης που συνιστάται είναι 75-81 mg/ημέρα. Στη δευτερογενή πρόληψη η ασπιρίνη μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάμματα κατά 20% που σημαίνει ότι το 80% των συμβαμμάτων δεν προλαμβάνονται από την ασπιρίνη. Ετσι μελετήθηκαν η δράση άλλων φαρμάκων. Οι πιο μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες δευτερογενούς πρόληψης σ ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο είναι η CAPRIE και η CHARISMA. Η πρώτη τυχαιοποίησε 19 000 ασθενείς με πρόσφατο(<6 μήνες) έμφραγμα ή εγκεφαλικό και συμπτωματική περιφερική αρτηριοπάθεια σε ασπιρίνη(325 mg) και κλοπιδογρέλη(75 mg). Η κλοπιδογρέλη μείωσε σημαντικά τα καρδιαγγειακά συγκριτικά με την ασπιρίνη. Η μελέτη CHARISMA σχεδιάστηκε για να ερευνήσει την υπόθεση ότι «η μακροχρόνια χορήγηση του συνδυασμού ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης πιθανά να προσφέρει επιπρόσθετα της ενδεδειγμένης αγωγής μεγαλύτερο όφελος στην πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε σύγκριση με την χορήγηση μόνο της ασπιρίνης σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η μελέτη συμπεριέλαβε 15.603 ασθενείς οι οποίοι ήταν είτε υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου (πίνακες 3, 4) είτε ήταν ασθενείς με τεκμηριωμένη καρδιαγγειακή νόσο(παρόμοιοι με τους ασθενείς που τυχαιοποίησε η CAPRIE

σε ασπιρίνη και

κλοπιδογρέλη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε χαμηλή δόση ασπιρίνης(75-162 γ) και κλοπιδογρέλη(75 mg/ημέρα, είτε χαμηλή δόση ασπιρίνης και εικονικό φάρμακο. Το μέσο διάστημα παρακολούθησης ήταν 28 μήνες. Πρωταρχικά καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν ο θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή το μη θανατηφόρο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Στη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης καταγράφηκαν 1107 ασθενείς με κάποιο πρωταρχικό καταληκτικό σημείο. Τα επεισόδια αυτά δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων της μελέτης (534 [6,8%] περιστατικά στη ομάδα της κλοπιδογρέλης έναντι 573 [7,3%] στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, p=0,22. Αντίθετα ο κίνδυνος για εμφάνιση δευτερογενούς καταληκτικού σημείου (η πρώτη εμφάνιση οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου, καρδιαγγειακού θανάτου, νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη ή παροδικό ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή επέμβαση επαναγγείωσης των στεφανιαίων) ήταν στατιστικά χαμηλότερος στην ομάδα της κλοπιδογρέλης (16,7% έναντι 17,9% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, p=0,004). Επιπρόσθετα, στην ομάδα της κλοπιδογρέλης παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική αύξηση των μέτριων αιμορραγιών κατά GUSTO (αιμορραγίες που χρήζουν μετάγγισης) (2,1% έναντι 1,3%, p<0,001). Με βάση αυτά τα αποτελέσματα η μελέτη CHARISMA έδειξε ότι σε ασθενείς με έκδηλη αθηρωματική νόσο των στεφανιαίων, των 296

εγκεφαλικών ή των περιφερικών αγγείων(γνωστή σταθερή αθηροθρομβωτική νόσο) καθώς και σε ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για αθηροθρόμβωση η προσθήκη κλοπιδογρέλης στην αγωγή με ασπιρίνη δεν είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση του κινδύνου για μείζον καρδιαγγειακό σύμβαμα (. Πρέπει να σημειωθεί ότι όταν οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 12,153

«συμπτωματικούς»,

δηλαδή

ασθενείς

με

τεκμηριωμένη

καρδιαγγειακή

νόσο(δευτερογενής πρόληψη παρόμοιοι με τους ασθενείς της μελέτης CAPRIE)) και σε «ασυμπτωματικούς», 3284 δηλαδή ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου αλλά χωρίς τεκμηριωμένη καρδιαγγειακή νόσο(πρωτογενής πρόληψη), η ανάλυση των υποομάδων έδειξε ότι στους «συμπτωματικούς» ασθενείς η χορήγηση κλοπιδογρέλης είχε ως αποτέλεσμα την μείωση του πρωταρχικού καταληκτικού σημείου (6,9% έναντι 7,9% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, RR =.088, p=0,046), ενώ στους «ασυμπτωματικούς» ασθενείς παρατηρήθηκε αύξηση των καρδιαγγειακών θανάτων στην ομάδα της κλοπιδογρέλης (3,9% έναντι 2,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, RR =1.20, p=0,01) Ενας στους 3 ενήλικες παίρνει ασπιρίνη για πρόληψη καρδιαγγειακών συμβάντων. Τα τρέχοντα κλινικά δεδομένα υποστηρίζουν μακροχρόνια χορήγηση μικρών δόσεων ασπιρίνης της τάξης των 75-81 mg/ημέρα. Οι μεγαλύτερες δόσεις ούτε προφυλάσσουν περισσότερο αλλά και συνοδεύονται από αυξημένο κίνδυνο αιμορραγιών. Εχουν διατυπωθεί απόψεις ότι για τη πρόληψη των εγκεφαλικών ίσως χρειάζονται μεγαλύτερες δόσεις. Τα μέχρι τώρα δεδομένα για πρωτογενή πρόληψη των με ασπιρίνη δεν είναι πειστικά Campbell CL, Smyth S, Montalescot G, Steinhubl SR. Aspirin dose for the prevention. of cardiovascular disease. JAMA. 2007;297(18):2018-2024.

Berger JS, Brown DL, Becker RC. Low dose aspirin in patients with stable cardiovascular disease: ameta-analysis. Am J Med 2008;121:43-9 Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. JACC 2007;49:1982-8 ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ Στη οξεία φάση πρέπει να χορηγείται ασπιρίνη έγκαιρα και να συνεχίζει επ’ αόριστο. Ο κίνδυνος για υποτροπή εγκεφαλικών σ ασθενείς που επιβίωσαν εγκεφαλικού(μόνιμου ή παροδικού) κυμαίνεται μεταξύ 5 -15% το πρώτο χρόνο με το μεγαλύτερο κίνδυνο νωρίς μετά το οξύ συμβάν. Τα δεδομένα για το όφελος από τη χρόνια χρήση ασπιρίνης δεν είναι πολύ πειστικά και τα περισσότερα από μετα-αναλύσεος. Ο συνδιασμός ασπιρίνης- κλοπιδογρέλης δεν έδειξε να υπερτερεί

της κλοπιδογρέλης(μελέτη MATCH) και είχε περισσότερες

αιμορραγίες. Ο συνδιασμός ασπιρίνης διπυριδαμόλης έχει ρόλο αλλά χρειάζονται 297

περισσότερα δεδομένα. Tα αποτελέσματα της μελέτης PRoFESS που συγκρίνει κλοπιδογρέλη 75 mg με τον συνδιασμό ασπιρίνης 20 mg διπυριδαμόλης 200mg σε ασθεενίς με πρόσφατο ισχαιμικό εγκεφαλικό θα ανακοινωθούν φέτος.

Liao JK. Secondary prevention of stroke and transient ischemic attack. Is more platelet inhibition the answer? Circulation 2007;115:1615-21 Νόσος καρωτίδων Περίπου το 10% των ασθενών που εμφανίζονται με εγκεφαλικό έχουν σοβαρή στένωση σε μια καρωτίδα.Η ασπιρίνη 81-325 mg/ημέρα είναι πιο αποτελεσματική στη πρόληψη σε σχέση με >325/ημέρα

σε ασυμπτοματικούς και συμτωματικούς . Και εδώ η κλοπιδογρέλη

συνιστάται επι αλλεργίας ή δυσανεξίας στην ασπιρίνη. Μετα από αγγειοπλαστική με stent κοινή πραχτική στα περισσότερα κέντρα είναι να χορηγηθεί και κλοπιδογρέλη για 4 εβδομάδες.

Chaturvedi S, Yadav JS. The role of antiplatelet therapy in carotid stenting for ischemic stroke prevention. Stroke 2006;37:1572-7 Περιφερική αρτηριοπάθεια Η περιφερική αρτηριοπάθεια είναι νόσος των ηλικιωμένων αλλά μπορεί να βρεθεί και σε μικρότερες ηλικίες σε διαβητικούς και καπνιστές. Ασθενείς με τυπικά συμπτώματα διαλείπουσας χωλότητας συνιστούν το 20% των ασθενών με αντικειμενικά αποδεδειγμένα απόφραξη των αρτηριών. Οι ασθενείς με συμπτωματική περιφερική αρτηριοπάθεια διατρέχουν 15 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να πεθάνουν από έμφραγμα ή εγκεφαλικό. Μ ε άλλα λόγια 1 στους 4 θα πεθάνει μέσα στα επόμενα 2 χρόνια. Δεν υπάρχει τυχαιοποιημένη μελέτη που να δείχνει ότι η ασπιρίνη μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάντα σ αυτούς τους ασθενείς. Τα δεδομένα από μετα –αναλύσεις συνιστουν 160 -325 γ/ημέρα ασπιρίνη. Σε ανάλυση υποομάδες πληθυσμού από τη μελετη CAPRIE ίσως η κλοπιδογρέλη υπερέχει της ασπιρίνης. Ο συνδιασμός ασπιρίνης (72-165 mg) και κλοπιδογρέλης (75mg) συνιστάται (βλέπε συμπτωματικό σκέλος της μελέτης CHARISMA) Τέλος ο συνδιασμός αντιπηκτικής θεραπείας και αντιαιμοπεταλιακής δεν αποδείχθηκε καλύτερος στη πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων σ ασθενείς με περιφερική αρτηριοπάθεια και επιπλεον είχε αυξημένο κίνδυνο απειλητικών για τη ζωή αιμορραγιών(4% vs 1.2%)

298

Warfarin Antiplatelet vascular evaluation trial investigators. Oral antiplatelet and anticoagualant therapy and peripheral arterial disease. N Engl J Med 2007;357:217-27 ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Τα αντιαιμοπεταλιακά κυρίως η ασπιρίνη είναι και το πρώτο σε σειρά φάρμακο για εμφάνιση παρανεργειών που αναγκάζουν τον ηλικιωμένο να νοσηλευτεί. Η πιο συχνή επιπλοκή είναι οι αιμορραγίες συνήθως από το γαστρεντερικό.

Ολες οι δόσεις ασπιρίνης προκαλούν

αιμορργαία αλλά η συχνότητα τους αυξάνει όσο αυξάνει η δόση της ασπιρίνης. πίν 5

Πίνακας 5

Αιμορραγία και χορηγούμενες δόσεις ασπιρίνης: μελέτη CURE 1 χρόνος

παρακολούθηση Ασπιρίνη (δόση)

Κλοπιδογρέλη + Ασπιρίνη

Placebo + Ασπιρίνη

<100mg

2.6%

2.0%

100-200mg

3.5%

2.3%

>200mg

4.9%

4.0%

Η πιο σοβαρή αιμορραγία είναι η εγκεφαλική και η επιτπωσή της είναι 0.2 επεισόδια ανά 1000 ανθρωποέτη. Εκτός από τις αιμορραγίες άλλες συχνές παρενέργειες είναι δυσανεξία από το γαστρεντερικό και δερματικό εξάνθημα(κλοπιδογρέλη). Στη δεύτερη περίπτωση η κλοπιδογρελη μπορεί να αντικατασταθεί με τικλοπιδίνη. Ο κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας από τον συνδιασμό

ασπιρίνης κλοπιδογρέλης είναι

περίπου 2%/ετος. Το ποσοστό είναι συχνό και πολύ κοντά στο ποσοστό αιμορραγικού κινδύνου(2-3%/έτος) από τη χρήση βαρφαρίνης στη κολπική μαρμαρυγή. Περιπτώσεις που

οι ασθενείς υποβάλλονται σε χρόνια

αντιπηκτική αγωγή (κολπική

μαρμαρυγή, μηχανικές βαλβίδες) και πρέπει να προστεθεί και διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή(ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη) επειδή υποβλήθηκαν και σε αγγειοπλαστική με stent αποτελούν δύσκολα προβλήματα στη κλινική πράξη λόγω του αυξημένου κινδύνου για αιμορραγίες(συμβαίνουν στο 10% τω περιπτώσεων, σοβαρές στο 5% περίπου και συνήθως το πρώτο μήνα. ΔΙΑΚΟΠΗ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Πρόωρη διακοπή της

αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας προκαλεί επανανεργοποίηση των

αιμοπεταλίων και υποτροπή καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

299

Πριν από εγχείριση CABG η ασπιρίνη πρέπει να διακόπτεται

για 2-3 ημέρες και η

κλοπιδογρέλη για 5 ημέρες. Στις περιπτώσεις που έχει εμφυτευθεί BMS και πρέπει ο ασθενής να υποβληθεί σε μη καρδιακή εγχείρηση η διακοπή μπορεί να γίνει μετά 1 μήνα ενώ για τα DES μετά τον πρώτο χρόνο. Προσοχή στη διακοπή της κλοπιδογρέλης . Δεν διακόπτουμε για απλές επεμβάσεις (δόντια, καταρράκτη). Αν ο κίνδυνος για θρόμβωση στο stent είναι μεγάλος καλό είναι να διακόπτεται η ασπιρίνη μόνο σαν πρώτο βήμα ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ Η ΔΙΑΚΥΜΑΝΣΗ ΣΤΗΝ ΑΠΟΚΡΙΣΗ (response variability) ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΗ ΑΓΩΓΗ (ΑΣΠΙΡΙΝΗ ΚΛΟΠΙΔΟΓΡΕΛΗ ΚΑΙ ΤΑ ΔΥΟ) Η αντίσταση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή(ΑΑΑ) μπορεί να είναι κλινική και εργαστηριακή. Ως κλινική αντίσταση ορίζεται η αδυναμία της να προλαμβάνει υποτροπιάζοντα θρομβοεμβολικά

επεισόδια. Ως εργαστηριακή ή βιοχημική αντίσταση

ορίζεται η αδυναμία της να αναστείλει τις δοκιμασίες ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων και παραγωγή ΤΧΑ2 και των μεταβολιτών της. Η αντίσταση στη κλοπιδογρέλη ελέγχεται με τη μέθοδο VASP(δείκτης>50%). Τα κυριότερα αίτια αντίστασης είναι η κακή συμμόρφωση, η χορήγηση δόσεων που δεν είναι αποτελεσματικές, η συνύπαρξη νόσων ή καταστάσεων όπως το κάπνισμα, η αρρύθμιστη υπέρταση , η υπερχοληστερολαιμία, η κακή απορρόφηση από το πεπτικό, η παραγωγή ΤΧΑ2 από άλλες πηγές , η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, μέσω άλλων οδών εκτός της ΤΧΑ2 , ο αυξημένος ρυθμός παραγωγής ΑΜΠ ώστε να μην προλαβαίνουν να εκτεθούν στην ΑΑΑ, η συγχορήγηση φαρμάκων όπως τα μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη και γαστροπροστατευτικών(ομεπραζόλη). Η βιοχημική αντίσταση στην ΑΑΑ διαγιγνώσκεται με in vivo και ex vivo μελέτες. Η in vivo ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων τεκμηριώνεται με τον προσδιορισμό της θρομβοξάνης Β2 (ΤΧΒ2) τελικού και σταθερού μεταβολίτη της ΤΧΑ2 , στα ούρα και τον προσδιορισμό της pselectin στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων και στον ορό. Οι ex vivo μελέτες συσσώρευσης των αιμοπεταλίων περιλαμβάνουν την light optical και impedance aggregometry και τη μελέτη συσσώρευσης των αιμοπεταλίων με τον αυτόματο αναλυτή συσσώρευσης PFA_100 . Οι περισσότερες μελέτες για την αντίσταση στην ΑΑΑ διενεργούνται με τον αναλυτή συσσώρευσης PFA-100 διότι η εξέταση αυτή είναι εύκολη , γρήγορη, δεν απαιτεί απόλυτα εξειδικευμένο προσωπικό και έχει επαναληψιμότητα. Η συχνότητα ανίχνευσης του φαινομένου της ΑΑΑ παρουσιάζει σημαντική διακύμανση και κυμαίνεται από 5-56% στις διάφορες μελέτες. Αυτό συμβαίνει επειδή οι μέθοδοι ανίχνευσης 300

της ενεργοποίησης και της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων είναι περίπλοκες ,δαπανηρές και χρονοβόρες και δεν προσφέρονται για μελέτη μεγάλου αριθμού ασθενών. Η ΑΑΑ είναι ένα φαινόμενο με μεγάλη ποικιλομορφία και σημαντικές δυσκολίες στην εργαστηριακή διάγνωση επειδή δεν υπάρχει καθορισμένη και πρότυπη μέθοδος αναφοράς για τον έλεγχο της λειτουργικότητας των αιμοπετάλια. Οι ασθενείς με κλινική ΑΑΑ πρέπει να διερευνώνται ενδελεχώς για την ανεύρεση συνυπαρχόντων αιτίων που προδιαθέτουν σε θρομβοεμβολικά επεισόδια. Οσον αφορά τις μελλοντικές προοπτικές πρέπει να διενεργηθούν μελέτες

σε μεγάλο αριθμό ασθενών που να αποδεικνύουν την κλινική σημασία του

φαινομένου της ΑΑΑ.. Μένει επίσης να αποδειχθεί ότι η θεραπεία των ασθενών με ΑΑΑ με εναλλακτικά φάρμακα τροποποιεί την κλινική πορεία των ασθενών. Τελευταία αναφέρθηκαν επιτυχείς προσπάθειες απευαισθητοποίησης(desensitization) για την ασπιρίνη(όχι για την αναφυλαξία) και για τη κλοπιδογρέλη. Βέβαια όλα τα παραπάνω θα καταστούν δυνατά όταν θα υπάρχει διαθέσιμη μέθοδος ελέγχου της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων ώστε να ανιχνεύεται η ύπαρξη αντίστασης με αξιοπιστία και επαναλιψημότητα.

Mare AO, Fitzgerald DJ. Variable platelet response to aspirin and clopidogrel in atherothrombotic disease. Circulation 2007;115:2196-207 Papathanasiou Α, Goudevenos J, Tselepis DA. Resistance to Aspirin and Clopidogrel: Possible Mechanisms, Laboratory Investigation, and Clinical Significance. Hellenic J Cardiol 2007;48:352-63 Συμπεράσματα; H ασπιρίνη είναι μεν το πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο σόλο τον κόσμο αλλά

όχι και ασυνήθης αιτία για νοσηλεία. Η αποτελεσματικότητα της

και η

ασφάλεια ποικίλει σ ασθενείς και διάφορες παθήσεις. Η μεγάλη πρόκληση για το μέλλον είναι να καθορίσει την κατάλληλη μέθοδο που θα αναγνωρίσει τη κατάλληλη αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία στο κάθε ασθενή ξεχωριστά. Για να επιτευχθεί αυτό πρέπει να υπάρχει η δυνατότητα για ρουτίνα κλινική εκτίμηση της λειτουργίας των αιμοπεταλίων στη διάρκεια θεραπεία με ασπιρίνη ή άλλο αντιαιμοπεταλιακό και η συσχέτιση με τη κλινική έκβαση

301

Σχήμα 3. Παθήσεις στις οποίες η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία έχει πρωτεύοντα ρόλο

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗΣ ΣΤΗ ΜΕΛΕΤΗ CHARISMA ¾Άτομα > 45 έτη

+

ένα από τα παρακάτω: 2 μείζονες ΠΓ ή 1 μείζων και 2 ελάσσονες ή 3 ελάσσονες ΠΓ και/ή εγκεφαλική αγγειακή νόσος και/ή στεφανιαία νόσος και/ή περιφερική αγγειοπάθεια

302

Μείζωνες παράγοντες Κινδύνου Διαβήτης Διαβητική νεφροπάθεια Σφυροβραχιόνιος δείκτης(ΑΒΙ)<0.90 Ασυμπτωματική στένωση καρωτίδας >70% Παρουσία μιας τουλαχιστον αθηρωματικής πλάκας στις καρωτίδες Ελάσσονες Παράγοντες Κινδύνου Συστ Πίεση >150 mmHg παρά τη θεραπεία Πρωτογενής υπερχοληστερολαιμία Κάπνισμα >15 ημερησίως Ανδρας ηλικίας >65 ή γυναίκα >75 ετών Πίν 4. Κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη CHARISMA(ασθενείς ψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου)

303

Υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου Ελένη Μπιλιανού Η φιλοσοφία για τον τρόπο ζωής του κάθε ατόμου έχει κεντρικό ρόλο στον προσδιορισμό του καρδιαγγειακού του κινδύνου. Η διατροφική συμπεριφορά, η καπνιστική συνήθεια και η σωματική δραστηριότητα αποτελούν το τρίπτυχο που χαρακτηρίζει τον τρόπο διαβίωσης. Οι σύγχρονες οδηγίες για τον τρόπο ζωής στοχεύουν στην πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. Οι εν λόγω συστάσεις στηρίζονται σε μελέτες που έδειξαν ότι οι συνήθειες διαβίωσης σχετίζονται με την αθηροσκλήρωση και ότι συγκεκριμένες αλλαγές του τρόπου ζωής ωφελούν τους ασθενείς και μειώνουν τα καρδιαγγειακά συμβάματα. Οι μελέτες σε διαφορετικές εθνότητες και πληθυσμούς έχουν δείξει ότι συγκεκριμένα διαιτητικά πρότυπα και ορισμένες κατηγορίες τροφίμων μειώνουν τον κίνδυνο για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου.Χαρακτηριστικά παραδείγματα αποτελούν η Honoloulou Study, η μελέτη στους Pima Indians και η μελέτη των επτά χωρών. Οι υγιεινοδιαιτητικές τροποποιήσεις απευθύνονται κυρίως σε άτομα που πάσχουν από δυσλιπιδαιμία, υπέρταση, παχυσαρκία και σακχαρώδη διαβήτη, παθήσεις που αποτελούν ισχυρούς παράγοντες κινδύνου για την αθηρωματική νόσο. Στις μελέτες διατροφής και διαιτητικής παρέμβασης είναι δύσκολο να προσδιοριστούν με ακρίβεια και να δοσοποιηθούν τα επιμέρους διατροφικά στοιχεία όπως συμβαίνει αντίθετα με τα φάρμακα. Επίσης, δύσκολα σταθμίζονται άλλοι παράγοντες στη νοοτροπία για την υγεία, σε ατομικό και πληθυσμιακό επίπεδο, που επηρεάζουν τη διατροφή. Παρόλα αυτά έχει καθοριστεί ότι διατροφικά πρότυπα στα οποία κυριαρχεί η κατανάλωση ψαριών, πουλερικών και κρεάτων χωρίς λίπος, υγρών φυτικών ελαίων και γαλακτοκομικών με χαμηλά λιπαρά, ολόκληρων σιτηρών, φρούτων και λαχανικών,οσπρίων και ξηρών καρπών συνδέονται με χαμηλότερο κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα έως και 30%. Τα συγκεκριμένα τρόφιμα, καταναλώνονται κυρίως στις χώρες της Μεσογείου (Μεσογειακή διατροφή) και ουσιαστικά περιέχουν ουσίες σε κατάλληλες αναλογίες και με τέτοια μεταβολική οδό (κινητική) ώστε να ευνοούν το λιπιδαιμικό προφίλ, τα επίπεδα του σακχάρου στο αίμα και την αρτηριακή πίεση.

305

Η λιπιδαιμική παράμετρος που επηρεάζεται περισσότερο από τις διατροφικές τροποποιήσεις είναι η LDL-C (η χοληστερόλη της λιποπρωτεϊνης χαμηλής πυκνότητας). Τα επίπεδα της LDL-C στο πλάσμα σχετίζονται με: 1. Το ρυθμό παραγωγής των LDL (από τις VLDL) 2. Τη δραστικότητα των LDL υποδοχέων (LDLR) 3. Τη συγγένεια του σωματιδίου της LDL με τους LDLR . Ο αριθμός και η δραστικότητα των LDLR καθώς επίσης και ο ρυθμός παραγωγής των LDL εξαρτώνται από την προσφορά χοληστερόλης στο ηπατοκύτταρο από το έντερο και από το είδος των λιπαρών οξέων της τροφής. Όταν η περιεκτικότητα του ηπατικού κυττάρου σε χοληστερόλη είναι χαμηλή, ενεργοποιείται η μεταγραφή του γονιδίου του LDLR ώστε να αυξηθεί η πρόσληψη LDL-C από το πλάσμα. Αντίθετα, όταν το ηπατικό κύτταρο περιέχει μεγάλες ποσότητες χοληστερόλης, απαγορευτικό σήμα περνά

στον πυρήνα και η μεταγραφή του LDLR

μειώνεται. Στο ηπατικό κυτταρόπλασμα η ελεύθερη χοληστερόλη μετατρέπεται σε εστεροποιημένη μέσω του ενζύμου ACAT (Aκυλοακύλτρανσφεράση). Η αντίδραση αυτή είναι ιδιαίτερα σημαντική διότι το ηπατοκύτταρο «αισθάνεται» την περιεκτικότητα σε ελεύθερη χοληστερόλη για να αυξήσει την παραγωγή και δραστικότητα του LDLR. Επομένως, η ενεργοποίηση του ενζύμου ACAT έχει κεντρικό και σημαντικότατο ρόλο για τη διαθεσιμότητα του LDLR. Φαίνεται ότι τα λιπαρά οξέα είναι εκείνα που ρυθμίζουν την ενεργοποίηση του ACAT. Για παράδειγμα, το ολεϊκό οξύ (18:1 μονοακόρεστο, βρίσκεται κυρίως στο ελαιόλαδο) είναι το προτιμόμενο λιπαρό οξύ από το ACAT. Όταν το σικώτι εμπλουτίζεται με ολεϊκό οξύ, μέσω της τροφής, αυξάνεται η δράση του ACAT και η ελεύθερη χοληστερόλη εστεροποιείται. Μειώνεται επομένως το “pool”της ελεύθερης χοληστερόλης ώστε στη συνέχεια ενεργοποιείται ο μηχανισμός παραγωγής των LDLR με επακόλουθη μείωση της LDL-C στο πλάσμα. Αντίθετα, το παλμιτικό οξύ (16:0 κορεσμένο) προκαλεί μείωση της δράσης του ενζύμου ACAT και της εστεροποίησης της ενδοηπατικής ελεύθερης χοληστερόλης. Το γεγονός αυτό συνεπάγεται ελλάττωση των LDLR με συνοδό αύξηση των πλασματικών επιπέδων της LDL-C. Μέσα από πειραματικές μελέτες αποκτήσαμε τη γνώση ότι τα κορεσμένα λιπαρά οξέα με μικρή- μέση άλυσο υδρογονανθράκων (4:0, 6:0,8:0 και 10:0) οξειδώνονται ταχέως στο σικώτι σε acetylCoA και για το λόγο αυτό δεν προκαλούν αλλαγές στην περιεκτικότητα σε ελεύθερη και εστεροποιημένη χοληστερόλη του ηπατικού κυττάρου, ούτε μεταβάλλουν τη δραστικότητα του LDLR. Παρόμοια ουδέτερη δράση, έχει και το στεατικό οξύ (18:0). Τα 306

μακράς αλύσου κορεσμένα λιπαρά οξέα (12:0,14:0 και 16:0) μειώνουν τη δραστικότητα των LDLR και αυξάνουν τα επίπεδα της

LDL-C στο πλάσμα. Τα μονοακόρεστα με κύριο

εκπρόσωπο το ελαϊκό (18:1), όπως ήδη αναφέρθηκε, αυξάνουν σημαντικά τον αριθμό και τη δραστικότητα των LDLR και μειώνουν όπως εξάλλου και τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα την LDL-C στο πλάσμα. Οι επιδράσεις των λιπαρών οξέων ενισχύονται από την αυξημένη περιεκτικότητα σε χοληστερόλη της τροφής. Τα λιπαρά οξέα απαντούν στη φύση κυρίως υπό τη μορφή τριγλυκεριδίων και εκείνα που συχνότερα περιέχονται στις τροφές είναι το μυριστικό (14:0), το παλμιτικό (16:0), το στεατικό (18:0), το ολεϊκό (18:1) και το λινολεϊκό (18:2). Η κατανάλωση τροφίμων μεγάλης περιεκτικότητας σε κορεσμένα λίπη οδηγεί σε αύξηση της ολικής- , της LDL και της HDL χοληστερόλης και αύξηση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας. Εξάλλου χώρες στις οποίες καταναλώνεται κυρίως ζωικό λίπος χαρακτηρίζονται από υψηλή επίπτωση της στεφανιαίας νόσου. Αντίθετα λαοί που χρησιμοποιούν ελαιόλαδο σαν κύρια πηγή λίπους στη διατροφή τους, όπως οι μεσογειακοί, έχουν χαμηλότερη επίπτωση της αθηρωμάτωσης. Τα μονοακόρεστα λίπη, όπως ήδη αναφέρθηκε, μειώνουν τα επίπεδα της ολικής και της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα χωρίς ανάλογη μείωση HDL χοληστερόλης. Επίσης δεν οξειδώνονται εύκολα, συγκρινόμενα με τα πολυακόρεστα. Τα πολυακόρεστα λίπη διακρίνονται σε ω-3 (ο πρώτος διπλός δεσμός βρίσκεται στον τρίτο C) και ω-6 ( ο πρώτος διπλός δεσμός βρίσκεται στον έκτο C). Τα πρώτα αποτελούν συστατικό του λίπους των ψαριών αλλά απαντούν και σε ορισμένα πλατύφυλλα φυτά και έχουν ως κύριους εκπροσώπους το EPA και DHA. Η αγγειοπροστατευτική τους δράση είναι γνωστή από ετών, όταν διαπιστώθηκε ότι λαοί που καταναλώνουν κυρίως ψάρια στη διατροφή τους, όπως οι Εσκιμώοι, δεν εμφανίζουν στεφανιαία νόσο. Το όφελος αυτό προκύπτει από μηχανισμούς που προκαλούν μείωση των κοιλιακών αρρυθμιών, της αρτηριακής πίεσης, των τριγλυκεριδίων, της φλεγμονής και βελτίωση της δράσης των αιμοπεταλίων. Πιθανόν έχουν διαφορετική δράση στις διάφορες εθνότητες. Τα ω-6 λιπαρά οξέα απαντώνται στα φυτικά έλαια και έχουν ως κύριο εκπρόσωπο το λινολεϊκό οξύ. Τα ω-6 έλαια μειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη πιθανόν μέσω δράσης στους PPARγ και συνδέονται αντίστροφα με την εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2). Μειώνουν την ολική, LDL και HDL χοληστερόλη και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Το λινολεϊκό οξύ χρησιμοποιείται για τη σύνθεση του αραχιδονικού οξέος, πρόδρομο των προστακυκλινών και της θρομβοξάνης ΤΧ2. Παλαιότερα υπήρξε διχογνωμία για την ευεργετική τους δράση, εξ 307

αιτίας του γεγονότος ότι είναι πρόδρομα φλεγμονωδών μορίων. Στον άνθρωπο δεν βρέθηκε να αυξάνονται οι φλεγμονώδεις δείκτες μετά από αυξημένη χρήση ω-6. Πάντως το γεγονός προκάλεσε συζητήσεις για το αν θα πρέπει να συμμετέχουν στη διατροφή του ανθρώπου σε συγκεκριμμένη σχέση με τα ω-3. Πρόσφατες μελέτες όπως η OPTILIP έδειξαν ότι η σχέση ω-6/ω-3 δεν έχει καμμία βαρύτητα στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει η μετατροπή μέρους των cis ισομερών των ακόρεστων λιπαρών σε trans, κατά τη διαδικασία υδρογόνωσης των φυτικών ελαίων, για να μετατραπεί η μορφή τους από υγρή σε στερεά. Κατά την ίδια διαδικασία προκύπτει επίσης αύξηση της περιεκτικότητας σε κορεσμένα λίπη. Αυτή η μετατροπή συνοδεύεται από την απώλεια μέρους των ευεργετικών δράσεων των φυτικων ελαίων. Πρόοδοι στην τεχνολογία των τροφίμων έδοσαν τη δυνατότητα να μειωθεί η περιεκτικότητα των τροφών σε trans λιπαρά οξέα, μέσω βελτιώσεων στη μέθοδο υδρογόνωσης. Τελευταίως, τα προϊόντα στο εμπόριο περιέχουν μικρότερες ποσότητες trans λιπαρών. Τα εν λόγω λίπη αυξάνουν την ολική και την LDL χοληστερόλη και σε μεγαλύτερες ποσότητες μειώνουν την HDL χοληστερόλη. Τα trans λιπαρά οξέα προκαλούν σημαντική αύξηση των φλεγμονωδών δεικτών και του οξειδωτικού stress και μπορούν να προκαλέσουν ρήξη της αθηρωματικής πλάκας. Στις διατροφικές οδηγίες συστήνεται η αντικατάσταση στη δίαιτα των κορεσμένων και trans λιπαρών με μονο- και πολυακόρεστα λίπη. Μετά από ένα γεύμα προκαλείται φυσιολογική αύξηση των τριγλυκεριδίων και της γλυκόζης στο πλάσμα. Η μεταγευματική υπερλιπιδαιμία και υπεργλυκαιμία αναφέρεται ως παράγων «κρυφού» καρδιαγγειακού κινδύνου και συνδέεται με την ανάπτυξη και προώθηση της φλεγμονής και της αθηρωσκλήρωσης. Στοιχεία από επιδημιολογικές και κλινικές μελέτες ενοχοποιούν, για την εν λόγω μεταγευματική δυσμεταβολική κατάσταση, την πλούσια σε θερμίδες διατροφή με συστατικά που υφίστανται εύκολη και ταχεία πέψη και απορρόφηση. Πράγματι, οι μεταγευματικές εξάρσεις των επιπέδων της γλυκόζης και των λιπιδίων, είναι δυνατόν να προκαλέσουν την υπερβολική παραγωγή ελευθέρων ριζών, με επακόλουθη ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, φλεγμονή και αυξημένη λειτουργικότητα του συμπαθητικού. Οι ασθενείς με στεφανιαία νόσο ή αντίσταση στην ινσουλίνη, ακόμη και όταν δεν έχουν ιδιαίτερες διαταραχές των λιπιδίων νηστείας, εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων έως και 24 ώρες μετά από τη λήψη λιπαρών τροφών. Η υιοθέτηση σωστής διατροφικής συμπεριφοράς έχει την ικανότητα να αναστρέψει την ασύμφορη δυσμεταβολική κατάσταση και επί μακρόν να βελτιώσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

308

ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ Αποτελούν την κύρια πηγή ενέργειας για γρήγορη και έντονη άσκηση. Η γλυκόζη είναι το προτιμόμενο από τον εγκέφαλο συστατικό για τις ενεργειακές του ανάγκες. Όταν η τροφή είναι πλούσια σε επεξεργασμένους υδατάνθρακες και άμυλο προκαλείται έντονη μεταγευματική γλυκαιμία με επακόλουθη αύξηση της ηπατικής σύνθεσης τριγλυκεριδίων (ΤΓΛ) και λιποπρωτεϊνών VLDL. Στον άνθρωπο υπάρχει η δυνατότητα σύνθεσης ΤΓΛ από τη γλυκόζη (λιπογένεση) και οι διαδοχικές αντιδράσεις ρυθμίζονται από τις αλληλεπιδράσεις της ινσουλίνης και του γλυκαγόνου. Οι υδατάνθρακες της τροφής θα πρέπει να πρέρχονται κυρίως από τρόφιμα που περιέχουν σύμπλοκους υδατάνθρακες όπως φρούτα,λαχανικά και ολικής άλεσης δημητριακά. ΦΥΤΙΚΕΣ ΙΝΕΣ Πρόκειται για οργανικά στοιχεία που απαντούν σε φρούτα και λαχανικά, φύλλα, ρίζες, βλαστούς καθώς επίσης στους σπόρους και τα δημητριακά. Διακρίνονται σε διαλυτές ίνες στο νερό (πηκτίνη, κόμμεα κ.ά.) και αδιάλυτες (κυτταρίνη). Τα δημητριακά περιέχουν σε μεγαλύτερο ποσοστό διαλυτές φυτικές ίνες σε σύγκριση με τα άλλα τρόφιμα. Οι διαλυτές ίνες μειώνουν την απορρόφηση στο λεπτό έντερο και διασπώνται στο παχύ. Οι αδιάλυτες δεν διασπώνται και μειώνουν την απορρόφηση στο παχύ έντερο. Μεγάλες προοπτικές μελέτες έδειξαν μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας στα άτομα που καταναλώνουν φυτικές ίνες στη διατροφή τους διαλυτές ή αδιάλυτες.Φαίνεται όμως όπως προκύπτει από μια μεγάλη μεταανάλυση ότι το όφελος είναι μεγαλύτερο με τις διαλυτές ίνες. Ο τρόπος δράσης δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Πιθανόν ο προστατευτικός ρόλος των φυτικών ινών ασκείται μέσω δράσης στους παράγοντες κινδύνου. Μείωση των φλεγμονωδών δεικτών, της αρτηριακής πίεσης και του σωματικού βάρους, βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ και της δράσης της ινσουλίνης όλες ευνοϊκές δράσεις των ινών. Οι φυτικές ίνες μειώνουν το ρυθμό πέψης των υδατανθράκων και της απορρόφησής τους από το πεπτικό, ώστε να διατηρούνται πιο σταθερά τα επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα. Είναι, επομένως, η συμβολή τους ιδιαίτερης σημασίας στη θεραπεία καταστάσεων όπως η αντίσταση στην ινσουλίνη και ο ΣΔ2. Στις Αμερικανικές οδηγίες του Εθνικού Προγράμματος Εκπαίδευσης για τη χοληστερίνη (NCEP) συνιστάται η καθημερινή πρόσληψη 20-30 γραμμ. φυτικών ινών. ΦΥΤΙΚΕΣ ΣΤΕΡΟΛΕΣ - ΣΤΑΝΟΛΕΣ Στις οδηγίες για την υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου έχουν προστεθεί οι φυτικές στερόλες-στανόλες ως βοηθητικά μέσα για περαιτέρω 309

μείωση της ολικής και της LDL χοληστερόλης. Πράγματι, σε μελέτες που έχουν γίνει τα τελευταία 60 χρόνια, βρέθηκε ότι οι φυτικές στερόλες και οι στανόλες (υδρογονομένα προϊόντα των στερολών) μείωσαν την ολική χοληστερόλη 10% και την LDL-C έως 15%. Δρούν στο έντερο εμποδίζοντας την απορρόφηση της χοληστερόλης μέσω ανταγωνισμού για τη διεκδίκηση των ίδιων θέσεων στο εσωτερικό των μικκυλίων. Με τον τρόπο αυτό απορροφώνται οι φυτικές στερόλες στη θέση των ζωϊκών. Συνιστώνται σε δόσεις 1-3 gr ημερησίως όταν η δίαιτα δεν επαρκεί να μειώσει στο επιθυμητό τα επίπεδα των λιπιδίων. Η ΑΣΚΗΣΗ Βασικό στοιχείο στην υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση για την πρόληψη της αθηρωματικής νόσου, αποτελεί η σωματική δραστηριότητα. Οι οδηγίες αναφέρουν συνοπτικά ότι 30 λεπτά μέτριας άσκησης ημερησίως για τις περισσότερες ημέρες της εβδομάδας (κατά προτίμηση όλες), αρκούν για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου και του σακχαρώδη διαβήτη. Όσον αφορά όμως την πρόληψη της παχυσαρκίας, συνιστάται 60 λεπτών μέτρια άσκηση ημερησίως. Η άσκηση προκαλεί μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου στους υπέρβαρους, στους παχύσαρκους και τα φυσιολογικού βάρους άτομα και το όφελος είναι ανάλογο με την ένταση και τη διάρκειά της. Πληθυσμός 116.564 γυναικών από τη μελέτη Nurses ´ Health Study παρακολουθήθηκαν για 24 χρόνια για να εκτιμηθεί η παχυσαρκία και η φυσική δραστηριότητα σαν δείκτες της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και της θνητότητας από κάθε αιτία στις γυναίκες. Διακρίθηκαν σε τρεις ομάδες: με άσκηση < 1 ώρα ανά εβδομάδα, 1 – 3.4 ώρες ανά εβδομάδα και ≥ 3.5 ώρες εβδομαδιαίως. Ως προς το ΔΜΣ υπήρξαν επίσης τρεις ομάδες,

< 25, 25-29.9

(υπέρβαρες) και ≥ 30 (παχύσαρκες). Η μεγαλύτερη άσκηση συνδεόταν με χαμηλή καρδιαγγειακη και ολική θνητότητα, αλλά δεν μπόρεσε να ακυρώσει εντελώς τον κίνδυνο που συνδεόταν με το μεγαλύτερο σωματικό βάρος (διπλάσιος κίνδυνος σε σχέση με τις αδύνατες). Οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το αυξημένο σωματικό βάρος (ΔΜΣ ≥ 25) και συγχρόνως η χαμηλή συμμετοχή σε άσκηση ευθύνονται για το 31% των πρώϊμων θανάτων από κάθε αιτία, για το 59% των θανάτων από καρδιαγγειακά νοσήματα και για το 21% των θανάτων από καρκίνο σε μη καπνίστριες. Ιδιαίτερη σημασία αποκτά η άσκηση στο σακχαρώδη διαβήτη όπου φαίνεται να μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η εξέλειξη από το status της διαταραχής στην ανοχή της γλυκόζης προς το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μειώνεται σημαντικά (58%) μετά από άσκηση

310

2.5 ωρών την εβδομάδα. Σε μελέτη σε διαβητικούς βρέθηκε οτι η άσκηση μετά από δύο εβδομάδες μείωσε την HbA1c και ο βαθμός μείωσης σχετιζόταν με την ένταση της άσκησης. Σε πολλές μελέτες εκτίμησης της άσκησης σε διαβητικούς ακολουθήθηκε η συνότητα των τριών συνεδρειών ανά εβδομάδα. Αυτό ικανοποίησε πολλά από τα άτομα που συμμετείχαν στη μελέτη διότι προτιμούσαν λιγότερες και μεγαλύτερης διάρκειας συνεδρείες αντί για περισσότερες μικρότερης διάρκειας. Το όφελος που προκύπτει από την άσκηση (κάθε φορά) για την ευαισθησία στην ινσουλίνη δεν διαρκεί περισσότερο από 72 ώρες και για το λόγο αυτό συνιστάται να μην υπάρχουν περισσότερες από δύο συνεχείς ημέρες χωρίς φυσική δραστηριότητα. ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΑΠΟ ΤΟ NCEP Συνολικό λίπος

25%-35% του συνόλου των θερμίδων

κορεσμένα

< 7%

μονοακόρεστα

10%

πολυακόρεστα

20%

Υδατάνθρακες

50%-60%

Πρωτεΐνες

15%

Φυτικές ίνες

20-30 gr ημερησίως

χοληστερόλη

< 200 mg ημερησίως.

Η αντιμετώπιση των παραγόντων κινδύνου μέσα από την εφαρμογή των οδηγιών θα μειώσει και στη χώρα μας την επίπτωση της στεφανιαίας νόσου, όπως έχει ήδη συμβεί και σε άλλες χώρες.

311

ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ

CATAPANO A. Which one among these cells plays an important role in the organization of endothelial function/stabilization and angiogenesis and therefore could be an important target for a vascular therapy?

1)

Circulating monocytes

2)

Endothelial progenitors KDR+/AC133+

3)

Pericytes Tie2+

Which one among these affirmations is not true?

1)

The number of endothelial-Colony Forming Units (e-CFU) isolable in vitro

from every patient correlates positively with its vascular function and inversely with their Global Cardiovascular Risk.

2)

The number of endothelial-Colony Forming Units (e-CFU) isolable in vitro

from every patient is a index of the number of Endothelial progenitors KDR+/AC133+ 3)

The number of endothelial-Colony Forming Units (e-CFU) isolable in vitro

from every patient is a index of the angiogenic capacity present in every patient.

Endothelial Progenitors KDR+/AC133+ give rise to: 1)

All the cells present in the angiogenetic processes

2)

All the cells present in the vasculogenetic processes

3)

Only few cells present in the angiogenetic/vasculogenetic processes

KOENIG W.

1. Which of the following is called a biomarker? a) blood pressure b)coronary artery calcium c) QT-interval d) all of the above (this is the correct answer) 2. What is an application for biomarkers? a) early detection of subclinical disease b) monitoring of disease progression c) drug development d) all of the above (this is the correct answer) 3. What do ROC curves tell us? a) the relative risk for outcome associated with a specific variable b) ability of a model to distinguish events from non-events (this is the correct answer) c) the closeness of predicted probability to observed d) the probability to correctly reclassify subjects after adding a new variable to an established score 4. Which limitation of cardiovascular scores is not true? a) contains only a few cardiovascular risk factors b) do not work in all populations c) are most unreliable in those a highest risk (this is the correct answer) d) are not well accepted by physicians

NINIO E.

What do we call the phospholipases ?

1/lipids 2/enzymes 3/phospholipids

Diacylglycerol (DAG) is produced by?

1/phospholipase A2 (PLA2) 2/ phospholipase D (PLD) 3/ phospholipase C (PLC)

Inositol-trisphosphate (IP3) is produced by?

1/ phospholipase C (PLC) 2/ phospholipase D (PLD) 3/ PAF-acetylhydrolase (PAF-AH)

What is autotaxin ?

1/ phospholipase A2 (PLA2) 2/lysophosphatidylcholine-specific PLD 3/ phospholipase C (PLC)

What are the major mediators derived from arachidonic acid?

1/PAF 2/prostaglandins (PG) and leukotrienes (LT) 3/lysophosphatidic acid (LPA)

What does PAF-acetylhydrolase (PAF-AH) do?

1/cleaves arachidonic acid (AA) 2/ produces lysophosphatidic acid (LPA) 3/cleaves PAF and oxidized phospholipids

What is the main function of diacylglycerol (DAG)?

1/ to activate Protein kinase C (PKC) 2/ to activate PAF-acetylhydrolase (PAF-AH) 3/to cleave arachidonic acid (AA)

What are the sphingolipids?

1/metabolites of prostanoids 2/ metabolites of ceramides 3/ metabolites of sugars

Phospholipase A2 GX (PLA2GX) is: 1/secretory PLA2 2/calcium-independent PLA2 3/cytosolic PLA2

Phospholipase A2 G7 (PLA2G7) is: 1/ PAF-acetylhydrolase (PAF-AH) 2/secretory PLA2 3/cytosolic PLA2

Άθυρος Β. Α. Ποιος ορισμός του μεταβολικού συνδρόμου φαίνεται να έχει καλή συσχέτιση με τον πραγματικό καρδιαγγειακό κίνδύνο?

1. WHO 2. NCEP 3. IDF 4. AHA/NHLBI B. Ποια από τα παρακάτω φάρμακα φαίνεται ότι βοηθούν στην αντιμετώπιση της κοιλιακής παχυσαρκίας?

1. Ορλιστάτη 2. Σιμπουτραμίνη 3. Ριμοναμπάντη 4. Όλα τα παραπάνω 5. Κανένα από τα παραπάνω Γ. Με ποιο τρόπο δρα η ριμοναμπάντη?

1. Στο ΚΝΣ 2. Στους περιφερικούς ιστούς 3. Και στα δύο 4. Σε κανένα από τα δύο 5. Στην παρεγκεφαλίδα

Αλεξανδρίδης Θ.

1. Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 εμφανίζουν: a. Διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης b. Αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης c. Αντίσταση στην ινσουλίνη d. Διαταραχή της έκκρισης της γλυκαγόνης e. Όλα τα παραπάνω 2. Η αντίσταση στην ινσουλίνη αυξάνει σε όλες τις παρακάτω περιπτώσεις εκτός από μία: a. Με την ηλικία b. Με την αύξηση του υποδόριου λίπους c. Με την έλλειψη άσκησης d. Με διατροφή πλούσια σε κεκορεσμένα λίπη e. Στην κύηση f.

Στην εφηβεία

3. Η απόπτωση των β-κυττάρων μειώνεται σε όλες τις παρακάτω περιπτώσεις εκτός από μία: a. Θεραπεία με σουλφονυλουρίες b. Θεραπεία με μεγάλες δόσεις ασπιρίνης c. Θεραπεία με γλιταζόνες d. Απώλεια βάρους και άσκηση e. Θεραπεία με μετφορμίνη

Αχείμαστος Α.

1. Γυναίκα 80 χρονών παχύσαρκη με Σ.Δ. τύπου 2 είναι υπερτασική δυσλιπιδαιμική και έχει και χρόνια νεφροπάθεια (κρεατινίνη 1,8). Λαμβάνει άντιδιαβητικά, στατίνες, ηρεμιστικά και τριπλή αγωγή με α-ΜΕΑ & Θειαζιδικό διουρητικό & Ανταγωνιστή Ca. H πίεση της είναι σε ύπτια θέση 160/95 και σε όρθια 130/80. Αναφέρει συμπτώματα ορθοστατικής υπότασης. Πρώτος βασικός μας στόχος είναι: 1. Να αντιμετωπίσουμε την ορθοστατική υπόταση 2. Να διακόψουμε τα ηρεμιστικά 3. Να πετύχουμε πίεση σε ύπτια θέση <130/80 4. Να αξιολογήσουμε όλους τους παράγοντες κινδύνου και να δώσουμε προτεραιότητα ανάλογα με την επικινδυνότητα του καθενός 2. Άνδρας 58 χρονών διαβητικός διαπιστώνει ότι έχει και Α.Π. 155/85. Δεν είναι καπνιστής. Ο υπόλοιπος έλεγχος είναι αρνητικός.

Εκτός από την

αντιδιαβητική αγωγή το άτομο αυτό πρέπει ως αρχική θεραπεία να λάβει: 1. Διπλή αντιυπερτασική αγωγή και ασπιρίνη 2. Διπλή αντιυπερτασική αγωγή μόνο 3. Ένα αντιυπερτασικό και ασπιρίνη 4. Ένα αντιυπερτασικό μόνο 3. Άνδρας 65 χρονών λαμβάνει α-ΜΕΑ & Ανταγωνιστή του Ca στη μέγιστη δοσολογία και θειαζιδικό διουρητικό. Η Α.Π παραμένει σε επίπεδα >160/100. Έχει και υπερτροφία του προστάτου και περιφερική αγγειοπάθεια. Ως τέταρτο φάρμακο θα δώσουμε: 1. Β-αποκλειστή με περιφερική δράση (Καρβεντιλόλη) 2. Α1 περιφερικό αποκλειστή 3. Κεντρικό αντιαδρενεργικό (Μοξονιδίνη) 4. Αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης

Π Α Ν Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ι Ο Κ Ρ Η Τ Η Σ

Ερωτήσεις πολλαπλών επιλογών

Εμμανουήλ Γανωτάκης

1)

Σε ασθενή 48 ετών με ΣΝ, υπέρταση (ΑΠ 150/100mmHg) και TC: 210, LDL-C: 145, HDL-C: 30 και TG: 190mg/dl: 1.

2.

πρέπει να χορηγηθεί άμεσα υπολιπιδαιμική αγωγή για τη μείωση της LDL-C (<100mg/dl) πρέπει να χορηγηθεί υπολιπιδαιμική αγωγή, αλλά μετά τη ρύθμιση της υπέρτασης

3.

πρέπει να δοθούν υγιεινοδιαιτητικές οδηγίες για 6 μήνες

4.

πρέπει να χορηγηθεί υπολιπιδαιμική αγωγή εάν υπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου π.χ. κάπνισμα ο στόχος της αγωγής είναι η αύξηση της HDL-C

5.

2)

Σε ασθενή 60 ετών με υπέρταση (ΑΠ 150/100mm Hg) και LDL-C 160mg/dl: 1.

πρέπει να χορηγηθεί άμεσα υπολιπιδαιμική αγωγή με στόχο LDL <100mg/dl

2.

πρέπει να χορηγηθεί άμεσα υπολιπιδαιμική αγωγή με στόχο LDL <130mg/dl

3.

πρέπει να χορηγηθεί υπολιπιδαιμική αγωγή μετά 3 μήνες υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση με στόχο μείωση της LDL <160mg/dl

4.

η υπολιπιδαιμική αγωγή σε υπερτασικούς ασθενείς έχει ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση των εμφραγμάτων και των ΑΕΕ

3)

Σε ασθενή με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με TC 220mg/dl, LDL-C 150mg/dl, HDL-C 32mg/dl και TG 205mg/dl 1.

πρέπει να χορηγηθεί στατίνη με στόχο μείωση της LDL-C <100mg/dl

2.

πρέπει να χορηγηθεί φιμπράτη με στόχο μείωση των TG <150mg/dl

3.

ο βασικός στόχος της αγωγής είναι η αύξηση της HDL-C > 40mg/dl

4.

η διαβητική νεφροπάθεια είναι αντένδειξη για τη χορήγηση στατινών

4)

Η επιθετική υπολιπιδαιμική αγωγή σε ασθενείς με αθηρωματική νόσο: 1.

επιβραδύνει την εξέλιξη της αθηρωματικής νόσου

2.

μπορεί να οδηγήσει σε υποστροφή των αθηρωματικών βλαβών

3.

μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάντα

4.

αυξάνει την επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών

5.

α+β+γ

5)

Όσον αφορά τη μακροχρόνια ασφάλεια της υπολιπιδαιμικής αγωγής: 1.

η αύξηση των ηπατικών ενζύμων είναι η πιο σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια των στατινών

2.

η αγωγή πρέπει να διακοπεί όταν η CK αυξηθεί στις 520 IU/L (ΦΤ

3.

<190 IU/L) η αγωγή πρέπει να διακοπεί όταν παρατηρηθεί αύξηση των τρανσαμινασών: SGOT 75 IU/L, SGPT 90 IU/L (ΦΤ <40 IU/L)

4.

πρέπει να αναζητηθεί άλλο αίτιο αύξησης της CK σε ασθενείς με μικρή αύξηση της CK (<5 φορές τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές)

6)

Σε όλες τις παρακάτω ομάδες ασθενών αντενδείκνυται η χορήγηση στατινών, εκτός από: 1.

σε ασθενείς με χρόνια ενεργό ηπατική νόσο

2.

στην κύηση και γαλουχία

3.

σε ασθενείς με λιπώδη διήθηση του ήπατος και μικρή αύξηση των ηπατικών ενζύμων

4.

σε ασθενείς που εμφανίζουν μυαλγίες μετά τη χορήγηση στατινών

7)

Σε ασθενή πολύ υψηλού κινδύνου που μετά τη χορήγηση στατίνης (20mg/ημ) εμφανίζει LDL-C 120mg/dl: 1.

πρέπει να δοθούν υγιεινοδιαιτητικές οδηγίες

2.

πρέπει να χορηγηθούν υψηλές δόσεις του φαρμάκου (π.χ. 40mg)

3.

πρέπει να προστεθεί φιμπράτη

4.

μπορεί να προστεθεί ezetimibe

8)

Όλα τα παρακάτω που αφορούν τις στατίνες είναι σωστά, εκτός από: 1.

προκαλούν δοσοεξαρτώμενη μείωση των TG

2.

ο διπλασιασμός της δόσης προκαλεί διπλάσια μείωση της LDL-C

3.

έχουν πλειότροπες και μεταβολικές δράσεις

4.

προκαλούν μικρή αύξηση της HDL-C

Elevated LDL* Starting-dose statin

At LDL goal?

Yes

No

Is LDL with 10% of goal?

Yes

Maintain dose; periodically evaluate LFT (at least annually) check CPK if muscle symptoms develop

Increase to 80mg dose

No Add ezetimibe 10mg

At LDL goal?

Yes Maintain dose; periodically evaluate LFT (at least annually) check CPK if muscle symptoms develop

No Add ezetimibe 10mg

Davidson MH. Combination therapy for dyslipidemia: safety and regulatory considerations. Am J Cardiol. 2002;90:50K-60K

Σε ασθενή με υπερτριγλυκεριδαιμία ποια η αρχική θεραπεία; 1.

Μείωση TG

2.

Αύξηση HDL-C

3.

Μείωση non-HDL-C

4.

Μείωση LDL-C

5.

Αλλαγή μεγέθους LDL σωματιδίων

Ποιο από τα παρακάτω δεν είναι αποτελεσματικό στη μείωση των TG; 1.

στατίνη

2.

φιμπράτη

3.

νικοτινικό

4.

ρητίνη

5.

ωμέγα-3 λιπαρά οξέα

♀, 52 ετών, μη καπνίστρια, με ΣΔ τύπου 2 (αρρύθμιστο) και Υπέρταση από ηλικίας 41 ετών (σε συνδυασμό) και θετικό οικογενειακό αναμνηστικό για πρώιμη ΣΝ. Εργαστηριακά: Σάκχαρο: 135 mg/dL HbA1c: 7.0% Ουρία: 28 mg/dL Κρεατινίνη: 1.3 mg/dL ALT/AST: 23/20 U/L Non–HDL-C: 236 mg/dL Γενική ούρων: 1+ protein

TC: 278 mg/dL TG: 340 mg/dL HDL-C: 38 mg/dL LDL-C: 178 mg/dL Non–HDL-C: 236 mg/dL

Τι θα προτείνατε σαν πρώτης γραμμής θεραπεία προκειμένου να πετύχετε τό στόχο για την LDL-C; 1.

στατίνη

2.

φιμπράτη

3.

εζετιμίμπη

4.

ρητίνη

5.

Νικοτινικό οξύ

Επανεξέταση μετά από 6 εβδομάδες

Εργαστηριακά: Σάκχαρο: 130 mg/dL { HbA1c: 6.9% { TC: 162 mg/dL { HDL-C: 45 mg/dL { LDL-C: 68 mg/dL { TG: 248 mg/dL { non - HDL-C: 117 mg/dL Παρά το γεγονός ότι η LDL-C είναι στο στόχο (<70 mg/dL), τα TG και η HDL-C δεν είναι τα ιδανικά. Ανησυχείτε ιδιαίτερα για τα αυξημένα TG. {

Ποιο το επόμενο βήμα; 1.

Προσθήκη νικοτινικού οξέος

2.

Προσθήκη φιμπράτης

3.

Προσθήκη ωμέγα-3 ΛΟ

4.

Αύξηση της δόσης της στατίνης

Όπως φαίνεται από τις εργαστηριακές εξετάσεις (6 εβδομάδες αργότερα μετά την προσθήκη φιμπράτης στην στατίνη) όλοι οι παράγοντες κινδύνου (λιπίδια, σάκχαρο), είναι καλά ρυθμισμένοι Άσκηση: x3/εβδομάδα και έχει βελτιώσει αισθητά την διατροφή της Την συγχαίρετε: σάκχαρο: 98 mg/dL HbA1c: 6.9 % TC: 148 mg/dL HDL-C: 58 mg/dL LDL-C: 62 mg/dL TG: 142 mg/dL non - HDL-C: 90 mg/dL

Γεωργόπουλος Σ.

1. Ποιο από τα παρακάτω μόρια εμπλέκεται στην αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης; Α. ApoE B. ApoAI Γ. ApoB Δ. Κανένα από τα παραπάνω 2. Για το σχηματισμό της HDL δεν εμπλέκεται: Α. η apo AI B. η apoE Γ. o ABCAI Δ. και τα τρία παραπάνω 3. Ποια από τις παρακάτω απολιποπρωτεΐνες είναι παρούσα στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα; Α. η apoΑΙ B. η apoE Γ. η apoC Δ. Κανένα από τα παραπάνω

1

Γουδέβενος Ι. ¾

Οι ετήσιες πωλήσεις του Plavix στις ΗΠΑ είναι: 2 δις δολλάρια 4 δις δολλάρια 8δις δολάρια 10 δις δολάρια

¾

Σ ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο(ΕΜ, ΑΕΕ, ΠΑΝ) Η κλοπιδογρέλη συγκριτικά με την ασπιρίνη είναι: Καλύτερη Ισοδύναμη Κατώτερη

¾

Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (Ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη) σ όλους εκτός: 1. STEMI 2. NSTEMI 3.Stents 4. Γνωστή (σταθερή) καρδιαγγειακή νόσο ΕΜ, ΑΕΕ, ΠΑΝ

¾

Στη κολπική μαρμαρυγή η θεραπεία εκλογής είναι: 1. sintrom 2. Aσπιρίνη και κλοπιδογρέλη 3. Ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη και sintrom 4. Aσπιρίνη

¾

Μειονεκτήματα της κλοπιδογρέλης όλα εκτός: 1.Μετρια αντιαιμοπεταλιακή δράση 2.Καθυστεριμένη έναρξη δράσης 3.Σημαντική διακύμανση της δράσης 4.Πολλές παρενέργειες

Ελισάφ Μ. (Α) Όλα τα παρακάτω φάρμακα αυξάνουν τα επίπεδα των TRG, εκτός από: •

ταμοξιφαίνη

•

ατενολόλη

•

ιντερφερόνη

•

γλιταζόνες

•

χολεστυραμίνη

Όλα τα παρακάτω αυξάνουν τα επίπεδα της LDL CHOL , εκτός από: •

νεφρωσικό σύνδρομο

•

πρωτοπαθής χολική κίρρωση

•

χρόνια νεφρική ανεπάρκεια

•

υποθυρεοειδισμός

•

οικογενής υπερχοληστερολαιμία

Στην υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΙ υπάρχουν όλα τα παρακάτω , εκτός από: •

συσσώρευση λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων

•

παρουσία Ε2/Ε2

•

συνύπαρξη νοσήματος που επηρεάζει το μεταβολισμό των λιπιδίων

•

χοληστερόλη / τριγλυκερίδια ορού ≈ ½

•

τενόντια ξανθώματα

Ελισάφ Μ. (Β) Ποια ένζυμα / μεταφορείς επηρεάζουν το μεταβολισμό των HDL; •

CETP

•

LCAT

•

ABCA1

•

SRB1

•

LDL υποδοχείς

Όλες οι παρακάτω καταστάσεις συνοδεύονται από μείωση της HDL CHOL: •

Παχυσαρκία

•

Σακχαρώδης διαβήτης

•

Μεταβολικό σύνδρομο

•

Υπερτριγλυκεριδαιμία

•

Πολυγονική υπερχοληστερολαιμία

Σε

ασθενή

με

οικογενή

υπερχοληστερολαιμία

παρατηρηθούν όλα τα παρακάτω , εκτός από: •

τενόντια ξανθώματα

•

λιπαιμία στο βυθό

•

ξανθελάσματα

•

γεροντότοξο

•

στένωση αορτής

είναι

δυνατόν

να

Καραγιάννης Α. Α. Τα κύτταρα της πυκνής κηλίδας βρίσκονται: 1. Στο προσαγωγό αρτηρίδιο 2. Στο απαγωγό αρτηρίδιο 3. Στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο 4. Στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο 5. Στο ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle B. Το ποσοστό ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης, σε υπερτασικούς ασθενείς, είναι περίπου: 1. 10% 2. 20% 3. 30% 4. 50% 5. 60% Γ. Ποιο νατριουρητικό πεπτίδιο σχετίζεται καλύτερα με τη μάζα της αριστεράς κοιλίας της καρδιάς; 1. Το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο 2. Το εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο 3. Το C-νατριουρητικό πεπτίδιο 4. Η ουροδιλατίνη 5. Η αδρενομεδουλίνη

Κολοβού Γ.

1. Στην χημική σύσταση των HDL συμπεριλαμβάνονται τα παρακάτω εκτός από ένα. Α. Φωσφολιπίδια Β. Εστεροποιημένη χοληστερόλη Γ. Ελεύθερη χοληστερόλη Δ. Απολιποπρωτεΐνη (α) Ε. Τριγλυκερίδια 2. Στα παρακάτω νοσήματα συχνά παρατηρούνται χαμηλά επίπεδα της HDL χοληστερόλης στο πλάσμα εκτός από ένα. Α. Ετερόζυγη μορφή της έλλειψης της CETP Β. Έλλειψη της πρωτεΐνης ABCA1 Γ. Οικογενής έλλειψη του ενζύμου LCAT Δ. Παχυσαρκία Ε. Οικογενής συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία 3. Τα παρακάτω φάρμακα αυξάνουν την HDL χοληστερόλη στο πλάσμα εκτός από ένα. Α. Φαινοφιβράτη Β. Σιμβαστατίνη Γ. Ατενολόλη Δ. Ω-3 Ε. Νικοτινικό οξύ

Κοτσιφάκη Ε. Σημειώσατε τον ορθό συνδυασμό στις παρακάτω ερωτήσεις.

1. Η αθηρογόνος δράση των LDL: α. Επηρεάζεται από το μέγεθος και την πυκνότητα των LDL σωματιδίων. β. Είναι ανεξάρτητος από τον ρυθμό απομάκρυνσης τους από το ήπαρ. γ. Δεν επηρεάζεται από τον χρόνο παραμονής τους στον έσω χιτώνα. δ. Δεν επηρεάζεται από την υδρολυτική δράση ενζύμων. ε. Επηρεάζεται από την περιεκτικότητα τους σε πολυακόρεστα οξέα. στ. Επηρεάζεται από την φύση των πολυακόρεστων λιπαρών οξέων. ζ. Επηρεάζεται από το βαθμό αλληλεπίδρασης τους με τις πρωτεογλυκάνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας. η. Δεν επηρεάζεται από την παρουσία αντιοξειδωτικών ουσιών. θ. Επηρεάζεται από τις οξειδωτικές διαδικασίες που λαμβάνουν χώρα στα κύτταρα του αρτηριακού τοιχώματος.

1) α,ε,στ,ζ ,θ

2)β,γ,στ,ζ,θ

3)α,β,δ,ε,στ,

4)α,β,γ,ζ,θ

2. α. Η υπερέκφραση της 12/15 λιποξυγενάσης στα κύτταρα του αρτηριακού τοιχώματος επηρεάζει τον χρόνο παραμονής των LDL στον έσω χιτώνα αλλά όχι την οξειδωτική τους συμπεριφορά. β. Με την επίδραση της μυελοϋπεροξειδάσης σχηματίζονται ρίζες τυροσίνης οι οποίες παρουσία Η2Ο2 προκαλούν υπεροξείδωση των LDL. γ. Ο βαθμός οξείδωσης των LDL δεν επηρεάζει τον τρόπο πρόσληψης τους από τα κύτταρα στόχους. δ. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις ΝΟ, που σχηματίζονται μετά από επαγωγή της iNOase, παρουσία υπεροξειδικού ανιόντος σχηματίζουν υπερόξυνιτρώδες το οποίο προκαλεί οξείδωση των LDL. ε. Η φύση και η αναλογία των προϊόντων οξείδωσης στις οξειδωμένες LDL εξαρτάται από τις συνθήκες οξείδωσης και από την υδρολυτική δράση της PAF-AH.

στ. Η PAF-AH υδρολύει τα οξειδωμένα μόρια της oxPC με μεγάλη αλυσίδα ατόμων άνθρακα στην sn-2- θέση. ζ. Η υπερέκφραση των sPLA2s στο αρτηριακό τοίχωμα έχει ως αποτέλεσμα τον μικρότερο χρόνο παραμονής των LDL στον έσω χιτώνα. η. Η τροποποίηση των LDL από την sPLA2 δεν επηρεάζει την οξειδωτική τους συμπεριφορά. θ. Η οξειδωτική τροποποίηση του πρωτεϊνικού τμήματος των LDL είναι υπεύθυνη για την αναγνώρισή τους από τους CD36 εκκαθαριστές υποδοχείς. ι. Στην αναγνώριση των οξειδωμένων LDL από τους εκκαθαριστές υποδοχείς εμπλέκεται και το πρωτεϊνικό και το λιπιδικό τμήμα των LDL. 1) α,γ,ε,ι

2)β,δ,ε,ι

3)α,δ,ε,ι

4) β,δ,ζ,ι

3. α. Οι οξειδωμένες LDL επάγουν την έκφραση μορίων προσκόλλησης των μονοκυττάρων από τα κύτταρα του ενδοθηλίου. β. Οι oxLDL δεν ασκούν απ’ ευθείας χημειοτακτική έλξη στα μονοκύτταρα. γ. Δεν επηρεάζουν τη μετακίνηση των μακροφάγων στον έσω χιτώνα. δ. Οι οξειδωμένες LDL διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των μακροφάγων. ε. Προϊόντα οξείδωσης των LDL δεν εμπλέκονται στην μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό των λεΐων μυϊκών κυττάρων. στ. Τα φορτωμένα με χοληστερόλη μακροφάγα εκκρίνουν μεταλλοπρωτεϊνάσες οι οποίες προκαλούν ρήξη της πλάκας. ζ. Οι οξειδωμένες LDL δεν εμπλέκονται στην παραγωγή ιστικού παράγοντα από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. η. Οι οξειδωμένες LDL διεγείρουν την έκκριση ΝΟ από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. θ. Προϊόντα οξείδωσης των LDL προκαλούν απόπτωση και νέκρωση των κυττάρων του αρτηριακού τοιχώματος. ι. . Οι οξειδωμένες LDL διεγείρουν την παραγωγή αυτοαντισωμάτων τα οποία ανιχνεύονται τόσο στο πλάσμα όσο και στις αθηρωματικές πλάκες.

1) α,β,ε,στ,ι

2)α,γ,στ,θ,ι

3)α,δ,στ,θ,ι,

4)α,δ,ε,στ,ι

Mikhailidis D. 1] The levels of which of the following variables is affected by the fasting state? a) Serum LDL cholesterol level b) Serum HDL cholesterol level c) Serum triglycerides level d) Serum lipoprotein (a) level e) Serum apolipoprotein B level f) Serum apolipoprotein A-I level 2] Which of the following is NOT characteristic of Familial Hypercholesterolaemia? a) Raised serum LDL cholesterol level b) Raised serum HDL cholesterol level c) Relatives with raised serum LDL cholesterol levels d) Tendon xanthomas e) Corneal arcus at an early age (e.g. below 30 years old) f) Xanthelasmata 3] Which of the following is NOT a diagnostic criterion for the Metabolic Syndrome according to the most commonly used definitions? a) Serum HDL cholesterol b) Serum triglycerides c) Serum LDL cholesterol d) Waist circumference e) Fasting glucose f) Blood pressure

Νικολάου Β.

1) Ποια είναι η κυριότερη αιτία θανάτου παγκοσμίως ; α) η ΚΑΑ νόσος, β) οι λοιμώξεις , γ) νεοπλασίες, δ) ατυχήματα, βίαιοι θάνατοι.

2) Aσθενής ηλικίας 66 ετών με ιστορικό αρτηριακής υπέρτασης και δυσλιπιδαιμίας από δεκαετίας, πρώην καπνιστής (διέκοψε προ δεκαετίας), ΒΜΙ = 29, Σ = 96 mg/dl, ΑΠ = 140/90, Ch = 215 mg/dl, Tg = 145 mg/dl HDL = 52 mg/dl & LDL = 134mg/dl, Cr = 1 . Ο ασθενής αναφέρει από μηνός δύσπνοια στην προσπάθεια (<500 μέτρα σε ευθεία), χωρίς συνοδά συμπτώματα. Ποια είναι η πιθανή διάγνωση; α) ΧΑΠ, β) στηθάγχη προσπάθειας, γ) διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια, δ) συστολική καρδιακή ανεπάρκεια, ε) κανένα από αυτά.

3) Ο ανωτέρω ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε : α) δοκιμασία κοπώσεως σε τάπητα β) στεφανιογραφία, γ) triplex καρδιάς, δ) stress echo ε) όλα τα ανωτέρω.

Παναγιωτάκος Δ.

1. Ποιες έρευνες υπόκεινται στην πιθανότητα ύπαρξης αντίστροφης αιτιότητας; a. Ασθενών – μαρτύρων b. Συγχρονικές (Σ) c. Προοπτικές 2. Ο κίνδυνος για ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης αρχίζει να αυξάνει από a. 5 έτη b. 35 έτη c. 45 έτη 3. Ποια είναι η ετήσια επίπτωση Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου στην Ελλάδα; a. 5 / 10000 άτομα b. 23 / 10000 άτομα c. 250 / 10000 άτομα

Πίτσαβος Χ. – Σκούμας Ι.

1. Η πλειονότητα των ΟΣΣ, προέρχεται από αθηρωματικές πλάκες που προκαλούν: α. Στένωση του αυλού του στεφανιαίου αγγείου >90% β. Στένωση του αυλού του στεφανιαίου αγγείου >70% γ. Στένωση του αυλού του στεφανιαίου αγγείου <50% δ. τίποτα από τα παραπάνω

2. Το έμφραγμα χωρίς ανάσπαση του ST ( N-STEMI ) συνήθως οφείλεται: α. σε ρήξη της αθηρωματικής πλάκας και δημιουργία αποφρακτικού θρόμβου β. σε ρήξη της αθηρωματικής πλάκας και δημιουργία μη αποφρακτικού θρόμβου, εκ του οποίου φεύγουν συσσωματώματα αιμοπεταλίων και δημιουργούν εμβολή γ. σε σπασμό στην περιοχή ρήξης της αθηρωματικής πλάκας και απόφραξη του αγγείου δ. όλα τα παραπάνω ε. τίποτα από τα παραπάνω

3. Τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα οφείλονται συνήθως: α. σε διαχωρισμό στεφανιαίας αρτηρίας β. σε εμβολή στεφανιαίας αρτηρίας γ. σε σπασμό στεφανιαίας αρτηρίας δ. σε ρήξη ινώδους κάψας αθηρωματικής πλάκας ε. σε διάβρωση ή ενδοθηλιακή απογύμνωση της πλάκας στ. το δ και ε η. τα α και γ

4. Ποιο από τα παρακάτω δεν αποτελεί χαρακτηριστικό της ευάλωτης αθηρωματικής πλάκας : α. η αρνητική αναδιαμόρφωση με παχιά ινώδη κάψα β. η θετική αναδιαμόρφωση με μεγάλο λιπώδη πυρήνα και λεπτή κάψα γ. η διήθηση της ινώδους κάψας με φλεγμονώδη κύτταρα δ. η αυξημένη νεοαγγείωση της πλάκας

Τσελέπης Α. Α. Ο υποδοχέας-ιντεγκρίνη των αιμοπεταλίων αΙΙbβ3 (GPIIb/IIIa): 1. Κατά την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων αλλάζει διαμόρφωση και μετατρέπεται σε υποδοχέα υψηλής συγγένειας για το ινωδογόνο 2. Είναι κυρίως υπεύθυνος για τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων και τη δημιουργία του αιμοπεταλιακού θρόμβου 3. Συμμετέχει στην προσκόλληση των αιμοπεταλίων στον υπενδοθηλιακό χώρο 4. Διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ‘μέσα-έξω’ και ‘έξω-μέσα’ σηματοδότηση των αιμοπεταλίων 5. Όλα τα παραπάνω (Σωστή απάντηση) Β. Η προσκόλληση των αιμοπεταλίων στα ενδοθηλιακά κύτταρα έχει τα παρακάτω χαρακτηριστικά: 1. Προκαλεί φλεγμονώδη διέγερση στα ενδοθηλιακά κύτταρα όμοια με αυτή που παρατηρείται κατά την ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας. (Σωστή απάντηση) 2. Οδηγεί στην ενεργοποίηση του μηχανισμού πήξης και στο σχηματισμό θρόμβου 3. Οδηγεί στην ενεργοποίηση του μηχανισμού ινωδόλυσης 4. Τα 1 και 2 Γ. Τα μικροσωματίδια των αιμοπεταλίων (PMPs) 1. Είναι ένας ετερογενής πληθυσμός κυστιδίων με θετικά φορτισμένα φωσφολιπίδια στην επιφάνειά τους 2. Έχουν σημαντικές αντιπηκτικές ιδιότητες 3. Αποτελούν ένα μικρό ποσοστό < 10% του συνολικού πληθυσμού μικροσωματιδίων που βρίσκονται στην κυκλοφορία του αίματος 4. Διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας (Σωστή απάντηση)

.

Τσελέπης Α. Α. Τα χυλομικρά (CM) διαφέρουν από τις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) ως προς τα παρακάτω: 1. Έχουν μικρότερο μέγεθος και μεγαλύτερη πυκνότητα από τις VLDL 2. Συνδέονται στη λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL) η οποία υδρολύει τα τριγλυκερίδια 3. Περιέχουν την apoB-100 4. Βιοσυντίθενται στα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου και μεταφέρουν στο πλάσμα τα λιπίδια που προσλαμβάνονται με τις τροφές (Σωστή απάντηση)

Β. Τα μικρά-πυκνά σωματίδια της LDL (small dense LDL): 1. Προέρχονται από την υδρόλυση των πλούσιων σε τριγλυκερίδια VLDL2 2. H ύπαρξή τους συνδυάζεται με χαμηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων στο πλάσμα 3. Έχουν μεγαλύτερη συγγένεια για τον LDL υποδοχέα και καταβολίζονται γρηγορότερα σε σχέση με τα μεγάλα-μικρής πυκνότητας LDL σωματίδια 4. Η επικράτησή τους στο πλάσμα χαρακτηρίζει τον φαινότυπο Β και συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο για στεφανιαία νόσο. (Σωστή απάντηση)

Γ. Η λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL) συμβάλλει στο μεταβολισμό των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών στο πλάσμα, με τους εξής τρόπους: 1. Υδρολύει τα τριγλυκερίδια των χυλομικρών (CM) και των VLDL στο πλάσμα οδηγώντας στο σχηματισμό των λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων (remnants) (Σωστή απάντηση) 2. Υδρολύει τα τριγλυκερίδια των χυλομικρών (CM) και των VLDL ενδοκυττάρια μετά την πρόσληψή τους από τα κύτταρα του λιπώδη και του μυικού ιστού 3. Εμφανίζει δράση φωσφολιπάσης Α1, υδρολύοντας παράλληλα και τα φωσφολιπίδια των χυλομικρών και των VLDL 4. Διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη μετατροπή των IDL σε LDL στο πλάσμα